Nuevos Anticoagulantes y Antiagregantes Plaquetarios de Inters en Cardiologa

Daniela Witker,1 Juan Carlos Prieto D.2 1 Alumna de Medicina , Facultad de Medicina, Universidad de Chile, 2 Profesor Asociado, Depto. Cardiovascular, Hospital Clnico, y Programa de Farmacologa Molecular y Clnica, Facultad de Medicina, Universidad de Chile,

A medida que se ha demostrado la importancia del proceso trombtico en los cuadros vasculares isqumicos, junto al mayor conocimiento de la fisiopatologa de los procesos de trombosis venosa, embolia pulmonar o embolia sistmica en presencia de fibrilacin auricular, ha sido obligatorio para los cardilogos conocer en profundidad la fisiopatologa de la hemostasia. La investigacin sobre nuevos anticoagulantes y antiagregantes plaquetarios no se detiene (Tablas 1 y 2). La presente revisin detalla el estado actual de los ensayos clnicos con estos nuevos medicamentos.

TABLA 2. CLASIFICACIN DE LOS NUEVOS ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS SEGN MECANISMO DE ACCIN. ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS Antagonistas del receptor de tromboxano A2 Antagonistas de PAR Antagonistas del receptor P2Y12 Tienopiridnicos Antagonistas del receptor P2Y12 No Tienopiridnicos Terutroban (S18886) SCH530348 E5555 Prasugrel Cangrelor AZD6140.

ANTICOAGULANTES
Inhibidores del factor Xa indirectos
Han pasado setenta aos desde que la heparina se utiliz en humanos por primera vez. Si bien de la heparina no fraccionada pasamos a las heparinas de bajo peso molecular y finalmente al pentasacrido, todas comparten la estimulacin de la antitrombina III como mecanismo de accin.
TABLA 1. CLASIFICACIN DE LOS NUEVOS ANTICOAGULANTES SEGN MECANISMO DE ACCIN. ANTICOAGULANTES Inhibidores del Factor Xa indirectos Fondaparinux Idraparinux Inhibidores del Factor X directos Inhibidores de trombina Rivaroxaban Apixaban Argatroban Melagatran y ximelagatran Dabigatran etexilato.

Fondaparinux
Es un pentasacrido que corresponde a la unidad mnima activa de la heparina, se une selectivamente a la antitrombina III y de esta manera inhibe indirectamente al factor Xa. Se administra por va subcutnea, posee un 100% de biodisponibilidad y su eliminacin es rena.(1) En estudios de fase III ha demostrado su utilidad en TVP y TEP, administrado en una dosis diaria de 7,5 mg en pacientes entre 50 y 100 kg.(2, 3) En pacientes con sndrome coronario agudo sin supradesnivel del ST se compar la administracin de fondaparinux 2,5 mg/da vs enoxaparina 1 mg/kg dos veces al da durante seis das. Se demostr que la frecuencia del end point primario acumulado de muerte, IAM, o isquemia refractaria evaluados a los nueve das despus de la inclusin, fue similar en ambos grupos (5,8% vs 5,7%). Fondaparinux produjo con menor frecuencia hemorragia significativa (2,2% vs 4,1%; OR = 0,52; p < 0,001). La evaluacin conjunta del end point primario ms hemorragia significativa, demostr un balance favorable a fondaparinux (7,3% vs 9%). La mortalidad evaluada a 30 das fue significativamente menor en el grupo fondaparinux (2,9% vs 3,5%; p < 0,02).(4)

Correspondencia: Dr. Juan Carlos Prieto Domnguez E mail: jprieto@med.uchile.cl

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Idraparinux
Corresponde a un pentasacrido sulfatado que estimula a la antitrombina III, y de esta manera inhibe al factor Xa. Su administracin es subcutnea y, debido a su vida media plasmtica de 80 horas, se administra una vez a la semana. Ha sido evaluado en pacientes con TVP en estudios fase III, y al compararlo ya sea con heparina no fraccionada o de bajo PM, no se encontraron diferencias significativas.(5) En pacientes con fibrilacin auricular con alto riesgo de tromboembolismo (edad sobre 75 aos, antecedentes de accidente vascular cerebral previo, etc.), se compar el uso de antagonistas de vitamina K vs idraparinux en una dosis de 2,5 mg subcutnea semanal. El end point principal del estudio incluy la aparicin de un nuevo accidente vascular cerebral o embolia sistmica. Si bien se program la inclusin de cerca de 6.000 pacientes, el estudio se detuvo precozmente debido a un exceso de hemorragia significativa en el grupo idraparinux (19,7 vs 11,3 por 100 pacientes-ao; p < 0,0001), especialmente en pacientes de mayor edad y en presencia de insuficiencia renal.(6)

Rivaroxaban se est evaluando, adems, en el tratamiento y prevencin secundaria de tromboembolismo venoso, prevencin de AVE en pacientes con FA y en prevencin secundaria de pacientes con sndrome coronario agudo. Como ventajas frente a los antagonistas de vitamina K se encuentra la ausencia de interaccin con alimentos y menor probabilidad de interacciones farmacolgicas.(8)

Apixaban
Apixaban es una pequea molcula que inhibe en forma selectiva y reversible al factor Xa. Se administra va oral, su biodisponibilidad es de 50%, con vida media de 9 a 14 horas, y su excrecin es 75% biliar y 25% renal.(9) Actualmente se evala su eficacia en la profilaxis de tromboembolismo pulmonar y trombosis venosa, en un estudio fase III que incluye 7.500 pacientes mayores de 40 aos hospitalizados por insuficiencia respiratoria aguda, falla cardiaca congestiva e infeccin. En este estudio se asigna de manera aleatoria enoxaparina o apixaban por un perodo de 30 das. El end point primario es muerte debida a tromboembolismo (Estudio ADOPT).(10) Tambin se encuentra en evaluacin clnica en fibrilacin auricular. En pacientes portadores de esta arritmia, y en quienes estaba descartado el uso de antagonistas de vitamina K, se seleccion a aquellos de mayor riesgo de embolia: antecedentes de AVE previo, edad mayor de 75 aos, antecedentes de diabetes e hipertensin, entre otros. Se compararn 5 mg de apixaban vs aspirina (81-324 mg) con el fin de evaluar la prevencin de embolismo sistmico o cerebral.(11)

INHIBIDORES DIRECTOS DEL FACTOR X

Las caractersticas generales de estos compuestos incluyen su administracin oral, la inhibicin directa del factor Xa tanto circulante como asociado a un trombo, junto a la ausencia de necesidad de control de laboratorio para la evaluacin de su efecto farmacolgico.

Rivaroxaban
Es un inhibidor directo del FXa de administracin oral que acta inhibiendo tanto la actividad del FXa, ya sea libre o asociado a un trombo, como la actividad de protrombinasa. Esto lleva a una disminucin de la generacin de trombina. Se administra va oral con alta biodisponibilidad, un rpido inicio de accin, farmacocintica predecible que no requiere monitoreo. En el estudio RECORD 2 demostr ser efectivo y bien tolerado en la prevencin de tromboembolismo venoso en 618 pacientes que haban sido sometidos a ciruga ortopdica electiva de prtesis de cadera. Se administr una dosis diaria de 5, 10, 20, 30 o 40 mg (seis a ocho hrs despus de la ciruga) versus una dosis subcutnea de 40 mg de enoxaparina El end point primario fue la incidencia de trombosis venosa profunda, determinada con venografa bilateral, embolia pulmonar y muerte, el que se observ en 14,9%, 10,6%, 8,5%, 13,5%, 6,4% de las dosis respectivas de rivaroxaban y 25,2% en los tratados con enoxaparina. En cuanto al riesgo de hemorragia, se present en 2,3%, 0,7%, 4,3%, 4,9%, 5,1% (segn dosis de rivaroxaban) y 1,9% de los tratados con enoxaparina. Estos resultados determinaron la seleccin de la dosis de 10 mg/da, para ser evaluada en el estudio RECORD 3.(7)
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INHIBIDORES DE TROMBINA
La trombina es una proteinasa esencial en la cascada de la coagulacin y que adems posee una potente accin proagregante plaquetaria. En su molcula se identifican tres sitios activos: el sitio cataltico, exositio 1 y exositio 2. En el sitio cataltico reside su actividad de proteinasa, la que cataliza la separacin de las cadenas de fibringeno, originando monmeros de fibrina. El exositio 1 une ligandos aninicos como fibringeno, trombomodulina y sustancias exgenas como la hirudina. Adems, es el sitio que activa al receptor plaquetario para trombina (PAR), que induce la agregacin plaquetaria. El exositio 2 es el sitio de unin de la heparina. La hirudina fue el primer antitrombnico directo ensayado en cuadros coronarios agudos. Es una molcula grande que bloquea tanto el sitio cataltico como el exositio 2 de la trombina. Si bien era eficaz en reducir la incidencia de complicaciones isqumicas, la alta tasa de complicaciones hemorrgicas determin la suspensin de su evaluacin clnica.
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Argatroban
Es un inhibidor directo, monovalente, de bajo PM y reversible de la trombina. Actualmente se evala su efecto anticoagulante en un estudio fase III abierto, no controlado, en que se incluyen pacientes que han presentado trombocitopenia inducida por heparina. Se administra en infusin continua en dosis de 0,7 g/kg/min. A diferencia de los otros inhibidores directos de trombina, se metaboliza en el hgado, por lo que no requiere ajuste de dosis en insuficiencia renal.(12) En Chile, el nico antitrombnico comercializado actualmente para tratar a estos pacientes es la bivaluridina.

Actualmente se desarrolla un estudio fase III que evala la prevencin a largo plazo de la recurrencia de tromboembolismo venoso. En 1.800 pacientes con antecedentes de trombosis venosa profunda sintomtica o TEP que fueron tratados durante seis a 18 meses con antagonistas de vitamina K, se asignar aleatoriamente placebo o dabigatran.(16) Adems se est comparando dabigatran etexilato vs warfarina en 18.000 pacientes con fibrilacin auricular no valvular. El objetivo primario del estudio es demostrar la prevencin de AVE y embolia sistmica.(17)

ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS
En la Figura 1 se muestran los sitios de accin de los principales antiagregantes plaquetarios de reciente introduccin.

Melagatran y ximelagatran
El melagatran es un inhibidor directo y reversible de la trombina, de administracin intravenosa o subcutnea. Ximelagatran es su prodroga que es administrada va oral, tiene una biodisponibilidad de 20% y eliminacin renal. Despus de evaluar los datos de seguridad de los ensayos clnicos, la investigacin con ximelagatran se detuvo el ao 2006 debido a hepatotoxicidad.

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE TROMBOXANO A2

El tromboxano A2 es considerado uno de los agonistas ms potentes de la activacin plaquetaria. El receptor de tromboxano se encuentra acoplado a una protena G, la que al activarse con su agonista, a travs de una cascada de amplificacin, activa las plaquetas.(18)

Dabigatran etexilato
Es una prodroga de administracin oral, que se transforma en dabigatran e inhibe de manera reversible y especfica la trombina.(13) Su absorcin se reduce 20% a 25% en pacientes que ingieren inhibidores de bomba de protones.(14) La mayor parte de su excrecin ocurre va renal, y su vida media es de 8 a 10 horas en monodosis y aumenta a 14 a 17 horas tras mltiples dosis.(15)

Terutroban S18886
Es el nico antagonista del receptor de tromboxano que contina en evaluacin clnica, despus que otras molculas han sido descartadas por problemas de seguridad y eficacia. Su vida media es de seis a 10 horas.(19) Actualmente no hay informacin disponible sobre el desarrollo de ensayos clnicos con terutroban.

Figura 1. Esquema que representa el sitio de accin de nuevos antiagregantes en la superficie de una plaqueta. PAR (protease activated receptor): receptor para trombina. TXA2: receptor para tromboxano. P2Y12: receptor para ADP.

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ANTAGONISTAS DE PAR
La trombina activa a las plaquetas a travs del receptor PAR (protease-activated receptor), principalmente el tipo PAR1, por lo que representa un blanco de accin antiplaquetaria. Los frmacos antagonistas de PAR1 en estudio son los SCH530348 y E5555.

SCH530348
En 1.600 pacientes programados para angioplastia coronaria electiva, se demostr en un estudio fase II que SCH530348 determin menor incidencia de eventos isqumicos y muerte, sin que aumentara el riesgo de hemorragia.(20) Esto ltimo se explicara porque la trombina mantiene indemne su rol como factor de coagulacin, y slo se afecta el receptor para trombina situado en la superficie plaquetaria. Se deben esperar los resultados de los estudios fase III actualmente en curso para confirmar si SCH530348 mejora la evolucin de los pacientes coronarios sin que aumente el riesgo de hemorragia. Actualmente se est evaluando este antiagregante en las siguientes situaciones clnicas: En pacientes con sndrome coronario agudo sin supradesnivel ST sometidos a terapia estndar, se evaluar si la adicin de SCH530348 mejora la evolucin en relacin al placebo.(21) En prevencin secundaria, se evaluar en 20.000 pacientes con manifestaciones clnicas de ateroesclerosis, si la adicin de SCH530348 a la terapia estndar (aspirina y clopidogrel) es capaz de reducir la incidencia de IAM y AVE (TRA- CER 2 P- TIMI 50).(22)

E5555
Los estudios disponibles con E5555 corresponden a dos estudios clnicos fase II en los que se evalan los eventos clnicos y los cambios en marcadores biolgicos y de inflamacin vascular en pacientes con SCA sin supradesnivel ST.(23, 24)

al receptor P2Y12, se metaboliza en el hgado y tiene una significativa menor latencia de accin que clopidogrel. En pacientes sanos se compar la administracin oral de 60 mg de prasugrel con 300 mg de clopidogrel. Despus se administr ADP en dosis de 5 y 20 micromol/L y se midi la agregacin plaquetaria en un agregmetro y las concentraciones de los metabolitos activos de cada frmaco. Al administrar 20 micromol/L de ADP, el tiempo promedio que tard en alcanzarse el 20% de la inhibicin plaquetaria fue de 30 minutos para prasugrel y de 1,5 hora para clopidogrel.(27) En pacientes coronarios tratados con aspirina, se compar el grado de inhibicin plaquetaria con prasugrel vs clopidogrel con las siguientes dosis de carga y mantencin: prasugrel, 40 mg/5 mg; 40 mg/7,5 mg; 60 mg/10 mg; 60 mg/15 mg; o clopidogrel, 300 mg/75 mg. Despus de cuatro horas se agregaron 20 micromol de ADP y se midi el grado de agregacin plaquetaria. Los niveles de inhibicin de la agregacin plaquetaria alcanzados por todas las dosis de prasugrel fueron significativamente mayores que clopidogrel (60,6% y 68,4% vs 30,0%).(28) En el estudio TritonTIMI 38 se incluy a pacientes con sndrome coronario agudo con indicacin de angioplastia, en los que se administr prasugrel por va oral (60 mg de dosis inicial y 10 mg de mantencin) o clopidogrel (300 mg dosis de carga y 75 mg/da de mantencin) durante seis a 15 meses. El end point primario de muerte por causa cardiovascular, IAM no fatal y accidente cerebrovascular ocurri en el 12,1% de los tratados con clopidogrel versus 9,9% con prasugrel. Por otra parte, el riesgo de hemorragia fue mayor en el grupo tratado con prasugrel (2,4% vs 1,8%; p = 0,03) en relacin a los tratados con clopidogrel. En cuanto a la mortalidad global, no hubo diferencias significativas entre ambos grupos.(29)

Antagonistas del receptor P2Y12 no tienopiridnicos

Dentro de esta familia de antagonistas de P2Y12 se encuentran cangrelor y AZD6140, los cuales poseen una estructura qumica muy diferente a los tienopiridnicos. Ambos son antiagregantes reversibles y no requieren activacin heptica para ejercer su accin.

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR P2Y12

En la superficie plaquetaria se encuentran tres receptores para ADP: P2Y12, P2Y1, P2X1. Las tienopiridinas actan inhibiendo el receptor P2Y12, que normalmente induce la agregacin plaquetaria mediante la disminucin de los niveles de AMPc.(25)

Cangrelor
Es un antagonista competitivo, de administracin intravenosa. Su estructura qumica difiere radicalmente de las tienopiridinas (Figura 2). El estado estacionario se alcanza a los 30 minutos de infusin en voluntarios sanos, y se restablece el 60% de la agregacin plaquetaria basal despus de una hora de finalizada la infusin.(30) En estudios fase II se ha evaluado cangrelor en dos situaciones diferentes de pacientes con sndrome coronario agudo sin SDST.
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Antagonistas del receptor P2Y12 tienopiridnicos Prasugrel

Prasugrel es una molcula que se diferencia qumicamente de clopidogrel en bsicamente dos residuos; flor y un grupo ster.(26) Es una prodroga que inhibe en forma irreversible
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En primer lugar, en 200 pacientes con indicacin de angioplastia coronaria y tratados con aspirina y heparina, se asignaron aleatoriamente diferentes dosis de cangrelor (1, 2 o 4-g/kg por minuto) vs placebo durante 18 a 24 horas previo a la intervencin. El end point primario incluy incidencia de hemorragias mayores o menores durante la primera semana, lo que se registr en el 13% del grupo cangrelor y 8% del grupo placebo (p = ns). En un segundo estudio, en un nmero similar de pacientes programados para angioplastia se asign de manera aleatoria cangrelor (4 microg/kg por minuto) o abciximab. El end point primario incidencia de hemorragias mayores o menores durante la primera semana se present en el 7% con cangrelor y 10% con abciximab (p = ns). La incidencia a 30 das de muerte, IAM o nueva angioplastia fue similar entre los grupos cangrelor y abciximab (7,6% vs 5,3%, respectivamente).(31)

AZD6140
AZD6140 es un inhibidor del receptor P2Y12 de adminis-

tracin oral y vida media de 12 horas. Su farmacocintica, farmacodinamia y seguridad fueron evaluadas en pacientes con ateroesclerosis que reciban de base aspirina y que fueron randomizados a AZD6140 o clopidogrel.(32) En el estudio DISPERSE-2 se compararon dos dosis de AZD6140 vs clopidogrel en pacientes con sndrome coronario agudo sin supradesnivel ST. El end point primario riesgo de hemorragia mayor o menor despus de cuatro semanas se present en el 8,1% de los tratados con clopidogrel, mientras que la incidencia fue de 9,8% y 8,0% con AZD6140 en 90 mg y 180 mg, respectivamente. No se observaron diferencias en la incidencia de hemorragia.(33) AZD6140 demostr seguridad y tolerancia similares a clopidogrel, pero dado su carcter reversible podra ser una alternativa cuando se requiere una ciruga inmediata tras la suspensin del medicamento. Actualmente se est iniciando el reclutamiento de 18.000 pacientes mayores de 18 aos, de ambos sexos, que ingresan por dolor precordial y diagnstico de sndrome coronario agudo (Estudio PLATO).(34)

Figura 2. Estructura qumica de dos antagonistas de ADP tienopiridnicos (ticlopidina y clopidogrel) comparados con un no tienopiridnico (cangrelor).

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