Manual Digestivo 2012 - 2

MANUAL FISIOLOGIA DIGESTIVA LOPEZ GASTON LOPEZ DE LUISE
FISIOLOGIA DIGESTIVA
DE LA FUNCION A LA MOLECULA INTRODUCCION A LA FISIOPATOLOGIA
Dr. LOPEZ GASTON. Alberto R. Dr. LOPEZ DE LUISE, Gustavo A.

EDICION 2012 4. EDICION
FISIOLOGIA DIGESTIVA
EDITOR-AUTOR: Dr. LOPEZ GASTON, Alberto R. Dr. En Medicina. Gastroenterlogo.
DOCENTE LIBRE CATEDRA DE FISIOLOGIA, FACULTAD DE MEDICINA, U.B.A.

Docente Semiologa, UDH, UBA. Docente Medicina B, UDH, UBA. Docente Semiologa, UDH, USAL. Docente Medicina II, UDH, USAL. Docente Medicina III, UDH, USAL Docente Postgrado Escuela gastroenterologa, USAL
Co-AUTOR: Dr. LOPEZ DE LUISE, Gustavo A.

Mdico. Gastroenterlogo Docente Fisiologia CATEDRA DE FISIOLOGIA, FACULTAD DE MEDICINA, U.B.A. Mdico Htal B. Rivadavia. Serv. Gastroenterologa. Docente Coordinador Curso Postgrado en Gastroenterologa, USAL.
Direccin: galopez@fibertel.com.ar glopez@intramed.net.ar
BUENOS AIRES - ARGENTINA
Registro Propiedad Intelectual 823.486
Febrero 2012. Segn marca la Ley.
MANUAL DE FISIOLOGIA DIGETIVA

Quiero dedicar este pequeo esfuerzo a los seres que ms quiero: mi esposa, mis hijos y mis nietitas La presente es una recopilacin y reescritura de muchos temas de Fisiologa y Fisiopatologa que considero son de fundamental importancia para nuestra profesin, tanto a nivel de grado como de post-grado y especializacin. He tratado de mantener un hilo conductor en su desarrollo que siguiera las pautas de un marco terico referencial: la Fisiologa digestiva no es ms que la expresin de una estructura universal representada por el concepto de sistemas, especialmente basado en la informtica y en el manejo de informacin que hace posible la integracin de funciones desde el nivel molecular hasta las supraestructuras. En el caso particular del aparato digestivo, no es posible concebir esta universalidad sin tener en cuenta (y muchas veces de manera prioritaria) las relaciones con los sistemas que manejan e integran informacin: el sistema Nervioso, el Sistema Endcrino, el Sistema Inmunitario, el mundo de las emociones y los afectos, los hechos histricos y la ineludible interaccin con el entorno socio-cultural. Visto de manera genrica, implica el enfrentamiento con las cuatro opciones del hombre como especie: el querer ser, el deber ser, el poder ser, y el ser. Todo ello dado en una situacin inescapable que es la vida. Y nada de ello le es ajeno al aparato digestivo que, al decir de las viejas escuelas psicoanalticas, por ser el sistema ms antiguo onto y filognico, posee una relacin tan estrecha con el campo de los sentimientos, vivencias y las expresiones emocionales, y tal vez el ms vulnerable. Hago esto en la seguridad de que es muy probable nunca aparecer como un texto impreso que pueda mostrarse en el anaquel de una Biblioteca. No es mi objetivo. S, en cambio, que me otorgue la posibilidad de poder acercarme a mis alumnos cuando ellos lo necesiten, y me dar por ms que satisfecho si entre lneas logran ver que lo escrito refleja las vivencias, experiencias, el trabajo, la dedicacin, en fin, la vocacin que ha sido faro y norte de mi vida luego de la familia: el conocimiento y la enseanza. Si no tuviera errores dejara de ser humano. Pero tengo la soberbia suficiente como para afirmar que cuanto ms penetro la selva ms oscuridad encuentro. Puedo asegurarles que aqu no termina todo. Porque nunca he podido olvidar la vieja cancin del Chacho Leguizamn: Cuando la muerte me encuentre, quiero que me encuentre vivo.
A. LOPEZ GASTON
(Estudiante por necesidad intelectual, docente por vocacin)
Buenos Aires, 2007.
PROLOGO A LA SEGUNDA EDICION.

La velocidad en el avance de los conocimientos y la necesidad de volcarlos con el fin de ponerlos al alcance del estudioso nos ha llevado a realizar esta nueva Edicin con la esperanza de que se puedan cubrir no slo las necesidades sino las expectativas de los estudiantes.
Se ha modificado la distribucin de los captulos con el fin de hacerlo ms operativo respecto de los programas vigentes en la Ctedra de Fisiologa de la UBA. Se han introducido nuevos conocimientos acerca de muchas de las funciones con la mxima actualizacin posible. Se han adicionado elementos complementarios que se presentarn en letra cursiva y en menor tamao, lo que indica su lectura no obligatoria por el estudiante genrico, pero que pueden resultar de sumo inters para el mismo o para el postgrado. Como siempre, en espera de que realmente signifique un mejoramiento y con la conviccin que se debe continuar andando el camino con la certeza de que todo es perfectible.
A. LOPEZ GASTON
Buenos Aires, 2010.
PROLOGO A LA TERCERA EDICION.

En esta tercera Edicin hemos introducido algunos cambios y actualizaciones que consideramos fundamentales. En primer lugar el reordenamiento de los captulos segn el desarrollo de los temas. Hemos actualizado muchos conceptos, algunos de fundamental importancia futura como el sensado de los nutrientes por el aparato digestivo y el efecto de los edulcorantes, que ya se plantea como un cambio de paradigma en el tratamiento de las enfermedades metablicas y en especial la DBT y la obesidad. Hemos adicionado lo referido a las funciones en los infantes, en particular lo relacionado a motilidad y secreciones que, como podr observar el lector, se encuentran
en letra ms pequea por lo que la lectura por el alumno de grado es opcional. Se han introducido cambios actualizados respecto de la secrecin de cido gstrico, solubilizacin y digestin de lpidos y algunos otros temas de menor relevancia. Como siempre, confiamos en la utilidad que todo esto pueda representar para el estudiante, no slo de grado sino de postgrado.
A. LOPEZ GASTON
Buenos Aires, 2011.
PROLOGO A LA CUARTA EDICION.

El conocimiento cientfico es un devenir vertiginoso en los tiempos que corren, en bsqueda de explicaciones (hiptesis) que nos permitan acercarnos a lo verosmil. La totalidad es inabarcable. Baste citar que sobre un punto de un conocimiento an debatido se publican ms de 12.000 trabajos por ao. De all la importancia de aprender a leer y analizar la calidad de un trabajo. En esta nueva Edicin hemos prcticamente rehecho el captulo de fenmenos elctricos en tubo digestivo, mejorado secrecin gstrica y fisiologa duodenal, reformateado digestin y absorcin de lpidos y otras actualizaciones no menos importantes. Hemos adicionado un captulo referido a la cronobiologa en la esperanza de que lo que hasta ahora estaba implcito se pudiera introyectar de manera explcita como forma de ver y enfocar a la Fisiologa y, en el caso del tubo digestivo, en todas sus funciones con el agregado de su integracin a otros sistemas. Veremos su aplicacin no slo para hechos fisiolgicos normales sino tambin las alteraciones que constituyen las bases fisiopatolgicas de muchas enfermedades funcionales y orgnicas. Siempre con la esperanza de cumplir el objetivo primario: ser til al alumno.
A. LOPEZ GASTON
Buenos Aires, 2012.
INDICE
CAPITULO 0 : INTRODUCCION- PROLOGO. Pg. 3 CAPITULO 1: Funciones del Aparato Digestivo- Pg 8. CAPITULO 2: Concepto de Sistemas operativos y programas de trabajo fisiolgico. Pg.16 CAPITULO 3: Sistemas Servocontrolados o Feedback. Pg 22. CAPITULO 4: Sistema Autonomo Digestivo. Pg 25 CAPITULO 5: Cronobiologa. Ritmicidad y fisiologa digestiva. Relojes centrales y perifricos. Pg. 52 CAPITULO 6: Modelo General de motilidad digestiva. Pg 73. CAPITULO 7: Motilidad general del tubo digestivo- Miofibroblastos . Pg. 99. CAPITULO 8: Deglucin. Pg 106. Deglucin en el infante, pg. 124. Motilidad en el infante pg. 126. CAPITULO 9: Fenmenos electro-mecnicos en tubo digestivo- Pg 131. CAPITULO 10: Clearance cido de Esfago y Reflujo gastroesofgico. Pg. 147 CAPITULO 11: Llenado y Vaciamiento Gstricos. Pg 156 CAPITULO 12: Defecacin y Continencia anal. Pg.167. Defecacin en Pediatra pg. 178. CAPITULO 13: Mecanismos Generales de Secrecin de agua y electrolitos. Pg. 179 CAPITULO 14: Secrecin Salival. Pg. 186. Funciones de la Saliva pg. 186. CAPITULO 15: Secrecin Gstrica. Pg. 193. El estmago en el infante pg. 219. CAPITULO 16: Fisiologa del Duodeno. Pg. 223. Pptidos reguladoresCAPITULO 17: Fisiologa y Secrecin Pancretica pg. 230. Secretina pg 240 y CCK. Pg. 241. Secrecin pancretica en el Infante pg. 242. CAPITULO 18: Fisiologa y Secrecin de Hgado y Vas Biliares. Pg 245. Ictericias Pg 255. Fisiologa de la Vescula Biliar 260. Sales Biliares. Formacin micelar Pg 271. CAPITULO 19: Sensado perifrico de nutrientes. Pg. 276. Staniocalcina pg. 294. Efecto Incretina 288. Sistema Cannabinoides pg. 289. CAPITULO 20: Unidad funcional Cripto-Vellositaria. Pg. 301. Intestinal Pg. 305 Reflejo Secretorio
. CAPITULO 21: Digestin y bsorcin de nutrientes. Pg. 311. Funciones del Intestino pg. 312 CAPITULO 22: Secrecin y absorcin de Agua y electrolitos en intestino. Pg. 346 CAPITULO 23: Barrera defensiva mucosa gastroduodenal. Pg. 360 CAPITULO 24: Inmunidad Digestiva. Pg. 392 CAPITULO 25: Nuseas, Arcadas y Vmitos. Fisiologa. Pg.450 CAPITULO 26: Stress. Pg. 455. CAPITULO 27: Factores Hematolgicos y aparato digestivo. Hierro, Vit. B12 y Acido Flico. Pg. 471.
CAPITULO 1
FUNCIONES DEL APARATO DIGESTIVO
El aparato digestivo puede ser considerado como un largo tubo muscular que se extiende desde la boca hasta el ano, en el cual descargan sus secreciones un cierto nmero de estructuras glandulares con funciones e importancia diferentes. El papel ms notorio y sobresaliente del aparato digestivo es el de permitir la degradacin y absorcin adecuada de los nutrientes que se incorporan obligadamente desde el mundo exterior. Adems, un hecho importante es que el hombre pertenece a una especie hetertrofa, es decir, es incapaz de sintetizar y almacenar energa a partir de la energa fotnica (como ocurre en las especies con clorofila), por lo que inexorablemente debe obtenerla a partir de la energa acumulada en los alimentos que ingiere. Podramos adelantar una definicin general sobre las funciones del aparato digestivo diciendo: La funcin ms importante es la de producir una transformacin fsica y qumica de los nutrientes tal como se los toma del mundo exterior con el fin de llevarlos al estado de partculas primarias (monosacridos, cidos grasos, glicerol, aminocidos, etc), dado que sta es la nica manera en que los mismos pueden atravesar la monocapa de clulas epiteliales del intestino que separa el exterior (luz del tubo) de nuestra interioridad.
Otras funciones importantes son:

1) Inmunitarias: El tubo digestivo se encuentra intensa y permanentemente agredido por sustancias antignicas y no antignicas. Entre los antgenos cabe mencionar a las protenas dietarias y los microorganismos que ingresan con los alimentos y la deglucin de saliva (bacterias, hongos, parsitos, virus, elementos orgnicos medioambientales, etc). Para hacer frente a estos agresores se ha desarrollado un complejo sistema defensivo con caractersticas diferentes a las de la reaccin inmune clsica. La reaccin ms importante (pero no la nica) es la expresada por la IgAs (Inmunoglobulina dimrica A secretoria, 2IgAs). La presencia de seales luminales para l-glutamato a travs de receptors que activan aferentes nerviosos y ciclooxigenasa en el duodeno, sugiere la presencia de sensores luminales. Estos quimiosensores ayudan a activar los mecanismos de defensa mucosos con el fin de poner en marcha los mecanismos defensivos de la mucosa y las respuestas fisiolgicas del tracto digestivo alto. Dado que las vas nerviosas son componentes del sistema quimiosensorial luminal, las investigaciones en este campo pueden ayudar a identificar nuevas molculas blanco en el tratamiento y prevencin de la injuria mucosa y la sensibilidad visceral. El Sistema Inmunitario digestivo es ms grande que todo el resto del sistema inmunitario en su conjunto. 2) Defensivas no inmunitarias: Los mecanismos agresivos no antignicos y algunos antignicos comprenden una amplia variedad de fenmenos tales como los efectos mecnicos, la abrasin, alcohol, aspirinas, microorganismos, los mismos alimentos, etc. Para controlarlos existen numerosos mecanismos defensivos no inmunolgicos tales como las barreras mucosas epiteliales, las propias secreciones glandulares (salival, gstrica, pancreticas, biliar, intestinal, etc), la motilidad (muy importante en el caso de los microorganismos!) y la propia flora intestinal colnica y bucal indgena, muy abundante, que se desarrol la como un proceso de adaptacin post-nacimiento genticamente predeterminado. 3) Regulacin del flujo sanguneo: La circulacin abdominal representa alrededor del 30 % de la descarga sistlica cardaca. Mecanismos locales, loco-regionales y centrales pueden producir un desplazamiento de hasta un tercio de ese volumen hacia y desde el aparato digestivo
como ocurre luego de las comidas, Stress, actividad fsica o en circunstancias de hipovolemia sistmica, respectivamente. 4) Regulacin hidro-electroltica:
A lo largo del tubo digestivo se movilizan diariamente alrededor de 15 litros de fludos y electrolitos si se suma lo que se ingiere con lo que se secreta. Cada sector tiene particularidades en el manejo de estos elementos. Como concepto general puede establecerse que los sectores distales completan la recuperacin (ya iniciada por los sectores proximales) del 99 % del agua y los electrolitos. El resto es eliminado por las materias fecales. Por lo tanto, en condiciones fisiolgicas el aparato digestivo no juega un rol significativo en la regulacin del medio interno, pero toma relevancia en situaciones anormales (vmitos, diarreas, formacin de un tercer espacio). Desde el ploro hasta el ano se puede establecer una estrecha analoga entre el tubo digestivo y los tbulos renales: el intestino delgado posee epitelios abiertos o leaky, mientras que el colon posee epitelios cerrados o tight, lo que permite modificar la concentracin de electrolitos por mecanismos hormonodependientes (sistema renina-angiotensina-aldosterona). Al carecer de sistemas de contracorriente y a diferencia del tbulo renal distal, no puede modificar la osmolaridad de los contenidos colnicos y, por lo tanto, de las materias fecales. Por esta razn, cuando aumenta la carga osmolar a eliminar por el ano debe aumentar el contenido de agua, y este fenmeno constituye uno de los mecanismos de produccin de diarrea.
5) Control del apetito y la saciedad: Seales mecnicas provenientes principalmente del estmago proximal (fundus motor), neurales y seales qumicas mediadas (en gran medida, pero no exclusivamente) por la Leptina regulan la saciedad en condiciones fisiolgicas. El factor ms importante es la CCK (control a corto plazo) El estmago y el intestino delgado son fuente y reservorio de la hormona del tejido graso, la Leptina, liberada en el tubo digestivo principalmente por la C.C.K. Leptina actuar sobre ciertos ncleos del hipotlamo (en particular el ncleo ventromedial, centro de la saciedad) que, a su vez, inhibir a los centros laterales (ncleos) del hipotlamo relacionados con la saciedad. Algunos de estos conocimientos an se encuentran en vas de investigacin o en el campo de las hiptesis. Hoy ya es un hecho demostrado que en el tubo digestivo existen relojes biolgicos semejantes al NSQ (Ncleo Supraquiasmtico), una de cuyas funciones es la regulacin y sincronizacin de las funciones, entre ellas el apetito y la saciedad y en el cual interviene la Melatonina central y perifrica como mediadora. Recientemente se ha demostrado la accin importante de la expresin, sntesis y liberacin de la apolipoprotena Apo-IV relacionada con la formacin de quilomicrones, con acciones centrales directas y regulatorias del control de la ingesta, al menos a corto plazo. El pptido PYY sera un importante controlador de esta sntesis adems de un regulador directo de la ingesta por va humoral y neural (Vago). Otro pptido involucrado es la Enterostatina, oligopptido formado por clivaje de la pro-colipasa y con acciones centrales. Muy recientemente se ha demostrado el rol preponderante que jugara el Pptido tirosina tirosina (PYY) liberado en el intestino delgado y grueso con acciones estimulatorias sobre el centro hipotalmico de la saciedad (ventromedial). A los mencionados como anorexgenos debe sumarse la importante accin del GLP-1 (Glucagon like peptide, o Entero-Glucagon), liberado por las clulas L del ileon, el colon y en mucho menor proporcin en los sectores proximales por estmulo
alimentario (azcares, lpidos y protenas, en ese orden de importancia), cosecretado con el PYY, que adems de estimular la secrecin de Insulina, inhibir al Glucagon y la apoptosis de clulas beta, posee acciones directas e indirectas sobre los centros de la saciedad hipotalmicos. La misma Insulina tiene efectos anorexgenos. Los efectos aparentes opuestos (aumento del apetito) son consecuencia de la hipoglucemia insulnica. Junto con la Insulina se libera Amilina, con funciones similares sobre la ingesta (orexgena, asociada con la obesidad). Pero no quedan dudas de que la hormona ms importante en la regulacin de la ingesta (anorexia) es la CCK, que acta tambin directamente en Hipotlamo, pero fundamentalmente a travs del Vago luego de integrarse en el Ncleo del Tracto Solitario, desde donde parten vas directas hacia el estriado ventral (ganglios de la base, centro de las motivaciones, adicciones y de las conductas placenteras) y el propio Hipotlamo (Ncleo Paraventricular, principalmente) Finalmente, se acaba de descubrir una hormona producida por el epitelio gstrico (clulas A), la Ghrelin, que llamativamente sera el agonista de los receptores R2 de la Hormona de crecimiento (GH), y que sera liberada en situaciones anticipatorias expresadas por el apetito. Descubierta en 1999, posee una variedad de funciones fisiolgicas y se encuentran junto al PYY, involucrada en la regulacin energtica . Presenta una conducta de secrecin circadiana y est ntimamente relacionada con los relojes biolgicos perifricos. (Captulo 5) Anormalidades en la expresin o secrecin de Ghrelin se sabe ahora que se encuentran involucradas en enfermedades relacionadas con el estilo de vida, tales como la obesidad- (KISHIMOTO I y col, 2012) Estimula la liberacin de la hormona de crecimiento induciendo la conducta alimentaria, la adiposidad y estimula la motilidad gastrointestinal. Su aumento evoca el deseo de comer, y la ingesta disminuye su secrecin hasta el nivel de saciedad, todo ello actuando a nivel de receptores neurales centrales. Es necesaria la digestin de grasas y de carbohidratos para lograr una supresin mxima de la secrecin de Ghrelin. Tambin recientemente se ha descubierto otra hormona, la OBESTATINA, que es cosecretada con la Ghrelin y se encuentra aparentemente relacionada tambin con el metabolismo energtico, pero es muy poco lo que se conoce acerca de la liberacin y regulacin. Es un pptido de 23 aminocidos codificado junto con la preproghrelin. Los hallazgos experimentales sugieren que la Obestatina jugara un rol importante en la modulacin del metabolismo de los lpidos ( su inyeccin prolongada disminuye casi la mitad de los triglicridos plasmticos), pero que no intervendra en la regulacin de la ingesta de alimentos o lquidos, en la regulacin del peso corporal ni en el depsito de grasas. (AGNEW A. y col., 2010) En su sntesis con la Ghrelin interviene la Ghrelin.O-acetiltransferasa, esencial para la acilacin de la Ghrelin, proceso que es derivado de las grasas dietarias. La acetiltransferasa acta como un sensor de nutrientes utilizando a los cidos grasos de cadena mediana como disparadores, con lo cual informa al cerebro que existe una determinada carga calrica en el estmago. De esta manera se ponen en marcha los sistemas efectores de respuesta como la optimizacin de la degradacin de nutrientes y las seales relacionadas con el crecimiento. Fisiolgicamente su rol ms importante sera el de informar al organismo el arribo de nutrientes. Existe una relacin funcional, ms all de su origen comn, con la Ghrelin, pero con funciones opuestas. Ambas son almacenadas en las mismas vesculas celulares. Obestatin se encuentra no solamente en el tubo digestivo (alto) sino que se la ha demostrado en el Bazo, la glndula mamaria, la leche de pecho y en el plasma. (GUALILLO O y col, 2006). Existen amplias evidencias que indican que la Obestatina juega un papel clave en los procesos metablicos en todas las especies, incluyendo al hombre. La Obestatina y el Ghrelin son regulados por la ingesta alimentaria y por el sistema colinrgico. Esta regulacin se encuentra alterada en los obesos. En el caso de la
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Ghrelin, no se observa una inhibicin de la hormona luego de la ingesta, lo cual condiciona mayor apetito. (JAKUBOWICZ D. y col, 2011) En el momento actual tiene aplicaciones teraputicas importantes en la obesidad mrbida. Con el uso de bandas fndicas no se ha observado una disminucin de la Leptina y de la resistencia a la Insulina, y un aumento concomitante de Ghrelin en correlacin con los beneficios de la ciruga. La situacin sera diferente en cirugas como Y de Roux o el by pass, donde se han encontrado alteraciones en la secrecin de GLP-1, Leptina y PYY (generalmente aumentos) en tanto que los niveles de Ghrelin se han encontrado significativamente descendidos. Los mecanismos an no han sido bien comprendidos. (gran parte de los resultados de la ciruga baritrica se deberan a la anulacin de la secrecin de esta hormona, pero tambin a una disminucin asociada de la absorcin de glucosa intestinal, muy importante en obesos diabticos. (STEARN y col). Ultimamente el problema parece estar un poco ms claro. Estudios detallados han demostrado que la remisin de la DBT que acompaa con tanta frecuencia a la obesidad, luego de la ciruga baritrica, est condicionada por un cambio en el perfil de las hormonas como consecuencia de la ciruga. Esas hormonas incluyen al GLP-1, el PYY, Ghrelin y oxintomodulina (Obestatina). Adicionalmente, el cambio en la cantidad de tejido adiposo luego de la ciruga influye en el nivel de las ADIPOKINAS, es decir, hormonas del tejido adiposo entre las que se encuentran como ms importantes la Leptina, la Adiponectina y la Resistina. (NALEPA P. y col, 2011) 6) Regulacin trmica: En esta funcin los sectores altos (boca, faringe, esfago) intervienen de dos maneras: a) los elementos ingeridos son isotermizados antes de llegar al estmago. Los mencionados sectores poseen una alta capacidad de enfriamiento o de calentamiento, siempre por vasodilatacin y cambios en el volumen y velocidad del flujo submucoso y mucoso; b) a travs del sistema circulatorio perinasal se comunica con centros del hipotlamo que regulan la temperatura corporal por mecanismos musculares y autonmicos. 7) Organo blanco de actitudes y conductas emocionales: En condiciones fisiolgicas es un fenmeno que cualquier persona experimenta frecuentemente. En condiciones patolgicas puede establecerse que ms de un tercio de la poblacin presenta sntomas continuos o intermitentes determinados por enfermedades llamadas funcionales (no se detecta lesin o rgnica que los justifique) u orgnicas (lesin detectable) que oscilan desde la lcera gastroduodenal (13 % de las personas, en algn momento de su vida) hasta ciertos tipos de cncer. El tubo digestivo es un efector muy importante en la respuesta de Stress agudo y crnico como se ver en otro apartado. 8) Control del crecimiento: Las hormonas digestivas actan como factores trficos generales hasta el tercer mes de embarazo. En ese primer perodo es posible encontrar clulas endcrinas digestivas desde el esfago hasta el ano y contribuyen al crecimiento general rpido del embrin-feto. (En momentos en que la hormona de crecimiento no juega ningn rol). A partir de ese momento se produce un retroceso de dichas clulas para ocupar las regiones definitivas que caracterizarn al feto maduro y, luego del nacimiento, al individuo en general. Luego del tercer mes (embrin) las clulas endcrinas digestivas con propiedades trficas actan regulando el crecimiento y diferenciacin de los sectores que se encuentran bajo la influencia de cada una de ellas (en un sector actan, generalmente, varias hormonas trficas). 9) Funciones metablicas: Son muy amplias. Slo mencionaremos a modo indicativo las funciones endcrinas del Pncreas que, a travs de sus principales hormonas (Insulina, Glucagon, Somatostatina, Polipptido Pancretico) ejercen funciones regulatorias no slo sobre el Pncreas excrino sino sobre todo el tubo digestivo. Las amplias y variadas funciones del Hgado que, adems de sus acciones metablicas generales acta en la regulacin de la secrecin de lpidos (en especial colesterol), fosfolpidos, Sales biliares, elementos catablicos a ser excretados como los pigmentos biliares, las fosfatasas alcalinas, etc; la estimulacin de la secrecin de Insulina por factores tales
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como la liberacin intestinal de Enteroglucagon (GLP-1) y el GIP que, adems de sus acciones sobre el propio tubo digestivo, actan en el control metablico de la glucosa en el Hgado y otros rganos, como el crecimiento seo, la produccin de gran nmero de Factores trficos y de crecimiento, los factores Insulino-like (Insulino-like growth Factor I, IGF-I), la regulacin cronortmica de nutrientes, en particular de la glucosa, la absorcin, regulacin y sntesis de factores regulatorios crticos como las vitaminas, por mencionar a los ms sobresalientes. Pero dos hormonas merecen una mencin especial como reguladores metablicos homeostticos: el GIP (Glucosadependient Insulinotropic Peptide) y el ya descripto GLP-1: ambos constituyen los factores Incretina ms importantes con acciones sobre el pncreas, el Hgado, todo el tubo digestivo y con acciones centrales. (PIRONE A. y col., 2011) 10)Existe una interaccin muy estrecha en muchas funciones digestivas, respiratorias y cardiovasculares. Ello se comprende si se tiene en cuenta que los tres sectores viajan por los mismos nervios (Glosofarngeo y Vago), hacen sinapsis en el Tracto Solitario, y los respectivos centros se encuentran intrincados e interactuantes entre el mencionado ncleo, el Ncleo Dorsal del Vago y el Ncleo ambiguo, vas de salida de los circuitos. 11)Regulacin en la excrecin renal de sodio: UROGUANILINA. Se trata de un pptido natriurtico de 16 aminocidos que se encuentra en altas concentraciones en el epitelio intestinal (FORTE LR y col, 2000). Existen evidencias que indican que el intestino sintetiza una prouroguanilina, precursor de la Uroguanilina, la que finalmente es liberada hacia los tbulos renales. En el rin es procesada a su forma activa.(MOSS y col, QUIAN X y col). Experimentalmente, la respuesta a la ingesta de altas dosis de sodio se bloquea en ratones nock-out para Uroguanilina. Esto ha permitido postular que la mencionada hormona sirve como un puente humoral entre el intestino y el rin, lo que producira natriuresis en respuesta a la ingesta de sodio con los alimentos.(FORTE LR y col, 2005) Para poder llevar a cabo las diferentes funciones enumeradas, el aparato digestivo cuenta con una serie de herramientas, propiedades o funciones que solamente por razones didcticas se estudian por separado. No se pueden imaginar actuando de manera independiente. Estas funciones o herramientas comprenden, principalmente, a la motilidad, la secrecin, la absorcin, la regulacin de la micro y macrocirculacin, los tejidos inmunitarios, los sistemas defensivos no inmunitarios, etc. Cada sector del aparato digestivo tiene asignadas funciones especficas. Puede establecerse que cada uno de ellos, regin o funcin, trabaja como un sistema integrativo. Como esquema conceptual se puede afirmar que las funciones se encuentran coordinadas en tiempo y espacio por un gran sistema controlador: el sistema neuro-endcrino, el que a su vez comprende dos subsistemas interactuantes: el sistema nervioso (central y perifrico visceral) y el sistema endcrino (general y propio del aparato digestivo). Hoy da es necesario adicionar otros dos sistemas regulatorios: el Inmunitario (general y local) y el psicosocial (sobre bases genticas, histricas, de personalidad, culturales, del entorno, etc), teniendo en cuenta en este ltimo caso, las estrechas interrelaciones entre la corteza cerebral y el sistema lmbico con el aparato digestivo a travs, principalmente, del sistema autonmico y de los ejes neuro-hipfisosuprarrenales.
BIBLIOGRAFIA ACONSEJADA:
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CAPITULO 2
CONCEPTO DE SISTEMAS, PROGRAMAS Y CONDUCTAS INTRODUCCION AL CONCEPTO DE HOMEOSTASIS
Podra decirse que el concepto de sistemas es una astuta abstraccin realizada a partir del anlisis del entorno complejo pero eficiente que nos rodea. Tal vez la razn de mayor peso para el planteo y estudio de este concepto en el rea informtica sea la necesidad de representar y emular por medios artificiales el comportamiento de una mquina natural altamente evolucionada: el hombre. Ya en los aos 50 los programas (hoy llamados genricamente software) de las mquinas tejedoras imitaban la actividad rudimentaria de realizar dibujos mezclando hilos distintos bajo patrones codificados previamente. De all en adelante el proceso de imitacin fue cada vez ms ambicioso y genrico, exigiendo en ese proceso evolutivo la especializacin de los programadores y el desarrollo de tcnicas y herramientas invariablemente ms complejas con el tiempo. De las rudimentarias mquinas de clculo con base electromecnica se pas a potentes ordenadores mejorados con la incorporacin de tecnologas adecuadas. Fue as que el logro de cierta independencia de trabajo oblig a los especialistas a chocar con la realidad: de millones de lneas de programa realizados durante los aos 50 a 70, difcilmente se llegaba a obtener resultado realmente til. De hecho, en los casos en que los programas funcionaban, stos adolecan de muchos problemas y, en el mejor de los casos no cumplan con la tarea designada de la forma esperada. Autocrtica mediante, los Ingenieros de Software hallaron tcnicas para planificar la construccin de programas mejorando en cierto grado los resultados. Pero la panacea esperada nunca lleg y la problemtica arrib a un nuevo punto de estancamiento mientras la tecnologa continuaba avanzando en todos los mbitos de la vida diaria, pretendiendo ocupar lugares para los cuales an no estaba completamente preparada. Los resultados no se hicieron esperar: frustracin, tecnofobia y grandes prdidas econmicas entre otros. Una vez ms se replante la solucin propuesta. Esta vez se reconoci la necesidad de ampliar la visin original ya que se sospech que las fallas no slo deban hallarse en los programas y su mtodo de construccin sino tambin en el entorno que los utilizaba. Se comprendi por primera vez que la insercin contextual del software es crtico y que su interaccin con el medio no es esttica: complejas reglas le establecen un dinamismo invisible. A partir de esto se supo que el problema central no se hallaba en el software sino en la informacin que maneja. Como consecuencia de esta nueva visin, la ampliacin del enfoque implic la incorporacin de otros mbitos del conocimiento adems de la matemtica, la lgica y la electrnica: estadstica, leyes, arte, sociologa y direccin de empresas son algunos ejemplos. Este enriquecimiento conceptual, ahora denominado enfoque de sistemas, trajo muchas ventajas y permiti mejorar la interaccin entre dos mundos: el real y el informtico. Actualmente podemos decir que la evolucin sobre estos conceptos contina bajo nuevos y distintos nombres, permitiendo reconocer las causas aparentes y ocultas en los fracasos del software del pasado y presente. En este camino que se est cursando se produjo un estrechamiento entre distintas disciplinas y la mutua alimentacin de tcnicas y conceptos que resultaron extrapolables en mbitos bastante dismiles. Sirva como ejemplo citar la incorporacin del concepto de neurona por parte de la informtica. Todo organismo vivo en estado de reposo mantiene una gran cantidad de funciones en condiciones mnimas necesarias para la conservacin de la vida. El conjunto representa una sumatoria de conductas locales que se integran en una conducta global del individuo. Se trata de un estado estacionario (steady state). Toda vez que acta un factor externo o interno (como los factores psicolgicos o una enfermedad) se hace
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necesario un cambio de conducta con el fin de adaptar las respuestas locales, regionales y globales a la nueva situacin, circunstancia que durar tanto como dure el factor que ha obligado al cambio de conducta (Es decir, cambiar para mantener la estabilidad, lo que en trminos modernos se traduce ms adecuadamente como cambiar para adaptarse; este principio se conoce genricamente como HOMEOSTASIS). Existen varios sitemas que se encargan de la integracin funcional adecuada al momento. Es probable que el ms importante sea el relacionado con la cronobiologa (al cual dedicaremos un captulo) adems de otros sistemas neurohumorales integradores que trabajan como una unidad entre los sectores centrales y los perifricos. Su ruptura se conoce como desincronizacin y es la madre de trastornos funcionales y orgnicos. ((KONTUREK PC y col., 2011) Todas las conductas estn basadas en el concepto de sistemas y de programas. Comencemos definiendo cada uno de estos dos conceptos: SISTEMA: Es un conjunto organizado de entes o estructuras, interrelacionados segn una ley o regla de formacin, con el fin de cumplir un objetivo que no podra ser alcanzado por ninguno de los entes funcionando aisladamente Todo sistema posee una serie de propiedades inseparables de sus objetivos tales como: 1) Alcanzar los fines y objetivos propuestos. Constituye la eficiencia del sistema. 2) Adaptarse al medio y a las situaciones en que ha de desenvolverse. Ello implica una estrecha relacin con el medio interno y externo. El sistema se encuentra capacitado para comunicarse con el medio externo. 3) Responder inequvocamente al modelo sobre el que ha sido constitudo. Cada vez que ocurre algo, el sistema responde de una misma forma y de manera inequvoca. (unvoca e inequvoca) 4) Permanecer integrado. Pase lo que pase, no se puede fragmentar el sistema sin que el mismo tienda a recomponerse, y se modifique hasta que no exista nada que justifique tal recomposicin. Al menos cuatro elementos caracterizan a un Sistema: 1) Estabilidad: Es la capacidad que tiene el sistema para conservarse estructuralmente apto para alcanzar el objetivo frente a factores o acciones externas al mismo. 2) Adaptabilidad: Es la capacidad que tiene un sistema para evolu cionar dinmicamente en funcin de su entorno. 3) Eficiencia: Es la cualidad por la cual el sistema arriba al ob jetivo con economa de medios y recursos. No obstante, es frecuente en los sistema biolgicos la existencia de circuitos redundantes, es decir, estructuras variadas que por diferentes vas y conexiones llegan al mismo objetivo. Implica una medida de seguridad. 4) Sinergia: Es la cualidad de un sistema por la cual la capacidad de ejecutar una accin o producir un efecto es mayor a la de sus componentes sumados individualmente. Los elementos que constituyen el sistema estn interrelacionados por una ley, y cada uno de los elementos forman un SUB-SISTEMA, que a su vez puede componerse de subsistemas, y as hasta llegar al tomo. En un sistema el lmite puede variar segn el conjunto de sub-sistemas que tome (para ejercer una accin determinada). De esta manera se crean niveles de jerarqua de un sistema. Existen sistemas que informan a otros sistemas, y existen sistemas que piden informacin. La existencia de sub-niveles tiene ventajas y desventajas: Ventajas de los sub-niveles: Resuelven problemas con economa, y tienen la posibilidad de conectarse con niveles ms superiores si las necesidades en la resolucin del problema as lo exigen.
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Desventajas de los sub-niveles: Absorben rudo al pasar al nivel superior. No existe comunicacin directa con el nivel superior mximo. Pero permiten interrelaciones que organizan circuitos (reflejos) que cumplen funciones per se sin sobrecargar de informacin irrelevante a los circuitos mayores, con roles de integracin ms global. Se establece de esta manera un procesamiento jerrquico de la informacin . Dentro del concepto general de sistema (y como un ejemplo de l) se encuentra el de sistema integrativo cuya caracterstica bsica es la de recibir informacin, analizarla, elaborar una respuesta y enviarla para modificar el estado de los efectores. Volveremos sobre el tema. Como se puede observar, el concepto es universal, vlido y aplicable en cualquier campo del conocimiento (biolgico, social, poltico, educacional, etc.). Una de las primeras ramas del conocimiento que la adopt fue la Lingstica. Hoy da prcticamente todas las ramas de las ciencias lo utilizan, aunque no de manera explcita. Analice cualquier trabajo y ver que el enfoque se basa sobre la mencionada teora de las comunicaciones. Analice un circuito neural o una funcin neural cualquiera. Analice un circuito hormonal. Analice la respuesta de una clula secretoria ante un estmulo. Analice las respuestas conductales de un individuo ante su entorno social. PROGRAMA: Es un conjunto de acciones organizadas en tiempo y espacio con el fin de cumplir un objetivo predeterminado. Es llevado a cabo por un sistema. Veamos el significado de cada trmino: 1) conjunto de acciones: se refiere a una determinada cantidad de hechos fisiolgicos o, lo que es lo mismo, a la sumatoria de una serie de funciones puestas en marcha para lograr el objetivo. 2) organizadas: Debe existir un sistema que integre adecuadamente a las funciones que se ponen en marcha, es decir, un director de orquesta, con el fin de lograr con eficiencia el objetivo. 3) en tiempo y espacio: Organizar en tiempo implica el concepto de sincrona (hechos que se producen al mismo tiempo) y metacrona o secuencia (indica el orden en que se sucedern las funciones). La organizacin espacial define y determina el o las reas-sistemas que intervendrn en la realizacin de la funcin. 4) lograr un objetivo: alcanzar el fin para el cual est diseado el sistema. Por lo dicho hasta aqu puede establecerse que homeostasis, programas de trabajo y conductas significan prcticamente lo mismo si se tiene en cuenta el objetivo final. Todas ellas estn en general genticamente predeterminadas pero es posible distinguir dos tipos diferentes de homeostasis, programas o conductas: 1) REACTIVAS: Las respuestas tienen como finalidad adaptar al sistema ante cualquier cambio que modifique el estado estacionario. Se las denomina a lazo cerrado porque duran tanto como dura el estmulo (excitatorio o inhibitorio). Se trata, como su nombre lo indica, de una reaccin ante dicho estmulo. Su eficiencia se basa en el principio de la retroalimentacin o feedback. 2) PREDICTIVAS: Son conductas o programas que estn preprogramados como en un circuito electrnico, y que se diferencian de las conductas reactivas porque, una vez que se ponen en marcha, no se detienen hasta haber completado el programa (o algn hecho lo hace fracasar o cambiar). Se llaman predictivas, precisamente, porque es posible predecir con antelacin cul ser el estado de una variable en un momento determinado. Se las denomina por ello respuestas a lazo abierto. Su eficiencia se basa en el concepto de cronoritmos, marcapasos o relojes biolgicos . En estos programas prefijados las conductas reactivas colaboran en el desarrollo del programa produciendo las adaptaciones necesarias para que el objetivo se logre.
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Destaquemos los conceptos ms importantes desarrollados hasta ahora: (Trate de definirlas conceptualmente) sistema. sistema integrativo. programa. organizacin tmporo-espacial. sistemas de control. conducta. homeostasis. estado estacionario. conductas u homeostasis reactivas. retroalimentacin o feedback. conductas u homeostasis predictivas. cronoritmos, marcapasos o relojes biolgicos. Para que sea posible la integracin de funciones es imprescindible que sus componentes se comuniquen. Esto se logra gracias a que, desde las organizaciones ms simples (como un canal) hasta las ms complejas y superiores (diencfalo, corteza cerebral) existe un permanente, variado e interactuante sistema de seales y de receptores de esas seales. Una seal es un mensaje, un cdigo de comunicacin, a travs del cual se establece una conversacin entre los componentes de un sub sistema o entre sistemas. Ante cualquier conocimiento nuestra estructura mental debe estar preparada para enfrentarlo con el esquema bsico de sistema, sealizacin, comunicacin, interpretacin, anlisis, sntesis, integracin, respuesta adecuada. Tal debe ser el objetivo bsico en la formacin de un mdico. Y tal debe ser la forma en que se aborda el estudio de cualquier disciplina. De all nuestra insistencia inicial sobre estos mecanismos fundamentales antes de introducirnos en los aspectos individuales de la fisiologa digestiva. Volvamos al concepto de sistema integrativo. Hemos adelantado que tiene 3 componentes fundamentales: 1) polo aferencial, 2) centro integrador, 3) polo eferencial. 1) El polo aferencial es el responsable de llevar informacin, un mensaje en cdigo, de las variaciones que han actuado sobre el sistema. Se trata simplemente de la rama sensorial del mismo. La sensorialidad, repetimos, tiene por objeto transmitir informacin codificada hacia los centros de procesamiento. Cul es la funcin ms importante del polo aferencial? Como se dijo, se estn manejando mensajes en cdigo. Pongamos un ejemplo: apoyamos el pulpejo de un dedo sobre un punto de la piel del antebrazo. Al ejercer presin se est codificando un mensaje con abundante informacin: sitio donde se ejerce la fuerza, intensidad de la misma, rea comprimida, duracin de la fuerza, variaciones en el tiempo. El mensaje est organizado, sin embargo, en un cdigo que no entiende el sis tema nervioso que actuar como sistema integrador. Por lo tanto, el cdigo mecnico deber transformarse en un cdigo que reconozca el sistema nervioso. Es la funcin que cumplen los mecanoreceptores. Transforman cada una de las caractersticas del mensaje en cdigo elctrico (topa, cdigo de intensidad, cdigo de frecuencia, adaptacin rpida, adaptacin lenta, etc) y de esta manera el mensaje es llevado al centro integrador. 2) Los centros de procesamiento o centros integradores, realizan la abstraccin de las propiedades del mensaje, lo interpretan, lo integran en su significado y elaboran una respuesta de adaptacin a la nueva situacin. Es lo que realizan, por ejemplo, las llamadas interneuronas. 3) La rama eferencial ser la encargada de conducir la respuesta en cdigo elctrico o qumico (estimulatoria o inhibitoria) hacia los efectores. Pero con muy pocas excepciones, los efectores no comprenden el mensaje. El polo eferencial, por lo tanto, debe realizar la transformacin del mensaje en un cdigo que pueda comprender el efector. En el ejemplo que estamos utilizando, la seal elctrica codificada llegar al sector pre-sinptico, liberar uno o varios mensajeros qumicos cuya interaccin constituye el mensaje, y este nuevo cdigo actuar sobre otra sinapsis o sobre el efector desencadenando la respuesta.
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En los programas predictivos, los centros (ms especficamente los relojes biolgicos) tienen grabadas las acciones y su secuencia. Desde all se activan las estructuras que organizarn el programa y lo enviarn a los efectores por el polo eferencial. Las conductas reactivas, como se adelantara, en esa situacin sirven para que el programa predictivo se realice con eficiencia. En todos los casos los programas estn prefijados. En muchos de ellos puede que no exista en apariencia un factor desencadenante externo. Un ejemplo tpico es el programa sueo. En este caso existen factores externos. Es la luz y hace que el hombre sea una especie fotoperidica. En otros existe un factor iniciador franco (miedo, hambre, deseo sexual, ayuno) pero en todos los casos, una vez puestos en marcha los programas no se detienen hasta el final, o bien cuando acta algn factor que lo detiene (por ejemplo, fracaso en la caza de la presa, huda ante un agresor, ingesta de alimentos). Existen tres grandes sistemas que manejan informacin. Cada uno de ellos de manera distinta segn el qu tienen que informar y el cmo lo deben hacer. Obviamente, las respuestas sern diferentes en calidad y cantidad. No obstante, los tres sistemas interactan permanentemente. Este concepto es fundamental. Los sistemas de procesamiento de informacin son: 1) Sistema nervioso; 2) Sistema endcrino; 3) sistema inmunitario. De lo dicho se destacan dos conceptos: 1) importancia de la transmisin correcta de los mensajes (SENSORIALIDAD), 2) importancia de los cronoritmos o relojes biolgicos. si el mensaje es incorrecto o sufre interferencias, el procesamiento ser errneo y la respuesta, incorrecta Tener en cuenta este concepto para cuando se enfoque la fisiopatologa de las llamadas enfermedades funcionales del tubo digestivo
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CAPITULO 3
SISTEMAS SERVOCONTROLADOS CONCEPTO DE FEEDBACK O RETROALIMENTACION.
Antes de continuar con otros temas, sera importante desarrollar sintticamente el concepto de feedbak o sistemas servocontrolados. Este concepto regir el desarrollo de los conceptos de cualquier naturaleza.
SISTEMAS SERVOCONTROLADOS
Cuando determinamos el nivel de glucemia en sangre, o la concentracin de una hormona, o cualquier otra expresin de una conducta, estamos determinando lo que en un sistema se denomina variable de salida. Ejemplo, 1 gr. de glucosa por litro de suero sanguneo. Si por cualquier circunstancia este aporte de glucosa a los tejidos resultara insuficiente (por ejemplo, porque aumenta la actividad fsica), la variable de salida, como expresin de la cantidad global de glucosa que llega a los tejidos para satisfacer sus demandas metablicas, resultara inadecuada y los niveles sanguneos descendern. Nos enfrentamos a lo que en Teora de Sistemas se llama error en la variable de salida. Inmediatamente se pondrn en marcha una serie de mecanismos cuyo objetivo ser el de mantener el nivel de glucemia (que habr descendido por la mayor demanda) y compensar el aumento del consumo. La existencia de Sistemas autocontrolados, feedback, retroalimentados o servocontrolados permite estos ajustes de manera rpida y eficiente, y la finalidad ser la de mantener una variable de salida adecuada o correcta (glicemia). En el esquema adjunto se detallan los componentes de un sistema servocontrolado. Describiremos de qu manera trabajan. Existe un set point o nivel de ajuste de la variable de salida, que en caso de la glucemia se encuentra en los tejidos y el diencfalo. Este es el que determina el nivel correcto, en todo momento, del nivel adecuado de glucemia. Lo chequea mediante sensores. El set point informa tanto al comparador como al controlador de los niveles correctos. Si el sensor detecta un cambio en la variable de salida respecto del punto de ajuste a travs del comparador (compara la variable de salida con el set point), ste informa inmediatamente al controlador. La misin del controlador ser la de actuar sobre los sistemas controlados bajo su dependencia con el fin de poner en marcha los mecanismos necesarios para que la variable de salida (ahora errnea) se ajuste nuevamente al set point normal pre-establecido. En el caso de la glucemia, los sistemas controlados regularn la liberacin de insulina, SST, glucagon, liplisis, gluconeognesis, glucogenlisis, etc. con lo cual aumentar la cantidad de glucosa disponible, lo que se manifestar por los niveles sanguneos de la misma. El disturbio en la variable de salida es corregido, y la consecuencia ser una variable de salida adecuada a las circunstancias. Este accionar del sistema es permanente, ya que las variaciones son constantes en los seres vivos, variando la velocidad de cambio y la intensidad-duracin de acuerdo con el fenmeno que est actuando.
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En el ejemplo particular que hemos presentado, el organismo se encuentra seteado para una glucemia promedio, variable dentro de estrechos mrgenes, en alrededor de 1 gr. por litro. Los sensores centrales y perifricos comparan de manera permanente el valor seteado con la variable de salida, que corresponde al nivel de glucemia (1 en el diagrama). Este valor sensado es comparado (Comparador, 2) con el valor de seteo pre-establecido: coinciden? SI, luego la variable de salida (nivel de glucemia) es la adecuada para el momento. El comparador, a su vez, es informado por el set point o valor seteado deseable para las condiciones fisiolgicas. El comparador informa al controlador (4, que en este caso corresponde especialmente a los centros dienceflicos) (5). La variable de salida es correcta? En ese caso se mantienen los mecanismos necesarios sin variantes. (steady state). La variable de salida es incorrecta? (por ejemplo, realizamos un ejercicio o acabamos de ingerir un alimento). En ese caso la variable de salida es incorrecta, hay un error que debe corregirse. En tal caso, el controlador, que posee el mane jo de una gran cantidad de mecanismos capaces de modificar el consumo, produccin, gluconeognesis, glucogenlisis, etc, pone en marcha a todos los sistemas controlados (7) cuyo objetivo es el de volver el nivel de glucemia a 1 gramo: si se consume en demasa, aumentando su produccin y frenando los sistemas hipoglucemiantes. Si existen valores en exceso, los mecanismos inversos. La consecuencia ser que el nuevo equilibrio se alcanzar durante la actuacin del factor disturbio, adecuando los niveles de g lucemia (8). La consecuencia final ser el mantenimiento de la variable de salida en condiciones adecuadas. Si la alteracin no produce adecuacin, la variable de salida ser errnea. Caso contrario, la variable de salida ser la corregida y correcta. Este principio de feedback que sostiene la teora de los sistemas retroalimentados es un concepto universal y aplicable a la inmensa mayora de los sistemas. Como ejercicio de
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aplicacin, tratemos de aplicarlo a un sistema hormonal, a una seal nerviosa o a cualquier sistema preparado para reaccionar por medio de una homeostasis reactiva. Por ejemplo, los cambios que se producen durante el ejercicio a nivel cardiovascular, respiratorio, neurolgico, hormonal, metablico, etc.
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CAPITULO 4
EL SISTEMA AUTONOMO DIGESTIVO
Tomando como base los conceptos de Programas y de Sistemas Servocontrolados haremos una breve resea sobre la estructura y organizacin del Sisitema Nervioso Autnomo que tiene bajo su comando la mayor parte del control regulatorio de las funciones del Tubo Digestivo. Si bien una de las caractersticas nicas y sobresalientes de este sistema es una gran autonoma respecto del SNC, no es posible concebirlo como un ente aislado sin dejar de tener en cuenta las ntimas conexiones con el SNC, los estratos intermedios de procesamiento, el Sistema Endcrino y las funciones emocionales y cognitivas que influyen permanentemente sobre el mismo, ms an teniendo en cuenta las implicancias en la fisiopatologa de muchas afecciones sumamente comunes. Enfrentaremos el estudio del Sistema Nervioso Autnomo (SNA) siguiendo un plan: conceptos generales, estructura de los plexos perifricos, receptores, neuronas aferenciales, aferencias neurales, niveles de procesamiento, centros y vas centrales, interconexin con otros sistemas, eferencias cerebroespinales, efectores y principales circuitos involucrados. A modo introductorio podramos adelantar: Receptores: salvo para los sentidos especiales (extero-propioceptivos) y hasta hace poco tiempo, no se conocan en el tubo digestivo receptores especializados. En el primer caso ello implica generalmente percepcin (conciencia): gusto, visin, audicin, tacto, termoalgesia, husos musculares, aparato tendinoso, posicin de los ojos, cabeza y cuerpo (propiocepcin), etc. No obstante, en los ltimos aos se han descubierto clulas del tipo brush cells (idnticas a las de las papilas gustativas linguales) a lo largo del tubo digestivo, con protenas receptoras especiales capaces de sensar dulces, amargos, cidos y umami (savorizantes) adems de las clulas endcrinas reconocidas como sensores desde hace varios aos. El tubo digestivo es sensible al estiramiento, la isquemia y la estimulacin elctrica, y estos estmulos son mayoritariamente inconcientes. Slo tres funciones reflejas son parcialmente concientes (en parte o exclusivamente somatosensoriales) tales como Deglucin, sensaciones gstricas de saciedad o plenitud y la Defecacin, hecho explicable por su complejidad estructural (deglucin), por su importancia regulatoria (saciedad) o socio-cultural (defecacin) similar a la miccin, y siempre dentro de ciertos lmites (compliance). El SNA tiene bajo su control: msculo liso, glndulas, miocardio. La jerarqua ms alta del sistema es el Hipotlamo, sector clave que interconecta, a su vez, con el Sistema Lmbico, el Sistema Endcrino, los cronoritmos y los programas conductales. El SNA es un sistema sensitivo y motor, pero estrictamente visceral. Casi todos los reflejos viscerales estn mediados por circuitos locales del tronco enceflico y la mdula espinal. A su vez, tales circuitos estn controlados por una red de ncleos y centros superiores de control autnomo ubicados en el tronco, el Hipotlamo y el prosencfalo, pese a lo cual son mayoritariamente involuntarios. El SNA tiene tres divisiones (o subsistemas) fundamentales: 1) Sistema Simptico, 2) Sistema Parasimptico, 3) Sistema Nervioso Entrico. Tiene mayor autonoma en comparacin con los otros dos sistemas respecto del SNC, y sus conexiones con el mismo son relativamente mnimas. Consta de neuronas motoras y sensitivas del tubo digestivo que median los reflejos digestivos. La relacin entre las vas simpticas y parasimpticas no es tan simple o independiente como primitivamente sugiriera Cannon hacia 1932. Ambas divisiones estn tnicamente
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activas y operan conjuntamente entre s y con el sistema motor con el fin de actuar coordinadamente regulando parte del comportamiento, tanto normal como de emergencia. Sobre estas bases Cannon propuso el concepto de homeostasis y de retroalimentacin, la importancia del Hipotlamo, la interconexin con las emociones (Sistema Lmbico) y las respuestas endcrinas. Centr su hiptesis en la respuesta simptica y en las conductas reactivas (Diferencia con Hans Selye 50 aos despus). ORGANIZACIN ANATOMICA DIFERENTE DE LOS TRES SUBSISTEMAS Bsicamente puede esquematizarse que los 3 subsistemas poseen una estructura antomo-funcional con 4 elementos sobresalientes: a) Neuronas sensoriales (polo aferencial del Sistema), b) Neuronas motoras (canalizadoras de los efectos, o polo eferencial del Sistema), c) Interneuronas: las que con sus numerosas fibras interconectan ambos polos con importantes funciones regulatorias y de procesamiento de la informacin. d) Organizacin tmporo-espacial, en estructuras que actan como unidades procesadoras-efectoras. Por ejemplo, en el tubo digestivo unas 60-80 neuronas forman una unidad de procesamiento (denominada Ganglin). La interconexin entre ellas asegura la organizacin temporal y espacial de las diferentes funciones reflejas. Un aspecto adicional que diferencia al SNA del Sistema Somtico es que las neuronas motoras (efectoras) se encuentran fuera del SNC (en los ganglios autnomos). Las fibras axnicas y dendrticas no poseen sitios postsinpticos especializados como las fibras autnomas (en su lugar, sitios activos con una concentracin alta de receptores y vesculas con neurotransmisores) pero poseen varicosidades con las mismas propiedades (por lo tanto, se trata tambin de una transmisin postsinptica multitpica) ubicada a lo largo de axones muy ramificados. Tampoco existe un contacto punto a punto como en el sistema neuro -somtico y el efector, lo que asegura un control ms difuso de las aferencias y eferencias. Dvidiremos al SNA en dos grandes sectores: SNA perifrico, SNA central, Y describiremos las caractersticas ms importantes de los 3 subsistemas. SISTEMA AUTONOMO PERIFERICO
1) SISTEMA SIMPATICO PERIFRICO: Comprende los 8 segmentos cervicales, los 12 dorsales y los 5 lumbares. Las aferencias parten de 3 puntos principales (principio general del SNA)
terminales nerviosas libres, amielnicas, que reaccionan o se inhiben por variaciones en la longitud muscular, por cambios de pH o isquemia tisular y por activacin o inhibicin de las clulas endcrinas,ubicadas en el subepitelio y en el resto de la pared, vas aferenciales acompaando a los nervios intercostales (de vasos arteriales, msculos lisos, glndulas no digestivas) y a los nervios esplcnicos, neurona sensorial en la que realizan sinaps is, es decir, hacen escala en los ganglios de la raz dorsal (clulas seudounipolares). Lo llamativo en tubo digestivo es que, a diferencia de otras vsceras, estas neuronas no constituyen la primera neurona sensorial. En el sistema gastrointestinal la primera neurona sensorial se encuentra en las paredes de las propias vsceras. Los aferentes viscerales espinales constituyen entre el 5 y el 10% de todas las fibras aferentes en las vas nerviosas dorsales torcicas y lumbares. La mayora de los aferentes viscerales pasan por los ganglios prevertebrales y paravertebrales en camino
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hacia la mdula espinal. Colaterales que viajan hacia los ganglios prevertebrales provenientes de las vsceras participan en la mediacin de reflejos autonmicos locales. Los aferentes espinales tienen sus cuerpos celulares en los ganglios de la raz dorsal a nivel de la mdula cervical, torcica y lumbar superior. Esos aferentes son predominantemente fibras C no mielinizadas y fibras A delta. Muestran sensibilidad a estmulos tanto mecnicos como qumicos. Los aferentes espinales mecanoreceptores se encuentran presentes predominantemente en las capas musculares, la capa serosa y el mesenterio del tubo digestivo. La inervacin de las diferentes vsceras muestra una considerable superposicin segmentaria en la mdula espinal, lo que probablemente explica la pobre localizacin viscerotpica de las sensaciones en el tracto digestivo. La convergencia de aferentes viscerales y espinales en el cuerno posterior de la mdula se piensa que es la base de la sensacin visceral referida hacia las estructuras somticas. La informacin visceral aferente especialmente en lo referido al dolor es transmitida proximalmente a lo largo de la mdula espinal por va de numerosos tractos, de los cuales el tracto espinotalmico y las columnas dorsales son las ms importantes. Las neuronas espinotalmicas laterales mediatizan los aspectos sensorio-discriminativos del dolor, mientras que las neuronas espinotalmicas mediales mediatizan los aspectos motivacionales-afectivos del dolor. Los segmentos medulares dorsal y lumbar (C8 a L2) presentan un engrosamiento en las astas posteriores constituyendo la columna Intermedio Lateral, relacionada con la funcin autonmica simptica (FIGURA 1)
FIGURA 1: Corte medular mostrando el asta intermediolateral En la siguiente figura es posible observar las variaciones de los segmentos medulares segn la altura considerada.(Figura 4-2)
FIGURA 4-2: variaciones de los segmentos medulares a diferentes niveles. sensoriales de las races dorsales (Figura 4-3)
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FIGURA 4-3: Organizacin postganglionares
anatmica
de
los
axones
simpticos
pre
Asta Posterior: Sus neuronas se encuentran relacionadas con la funcin sensorial. Se identificaban 3 ncleos: a) N. posteromarginal, b) N gelatinoso de Rolando, c) N. propio. Asta Intermedio-lateral: conteniendo neuronas preganglionares del sistema simptico. Sus axones forman las fibras preganglionares que abandonan la mdula por la raz ventral. En la mdula sacra no existe el asta intermediolateral, pero s una evaginacin dorsal del asta anterior o ventral en los segmentos S2 a S4 conteniendo neuronas preganglionares parasimpticos. Asta Ventral: contiene neuronas motoras multipolares y constituye el principal componente de la raz ventral. Zona intermedia: contiene el N. dorsal de Clarke y un gran nmero de interneuronas. (FIGURA 4-4)
FIGURA 4-4: Estructura clsica de un corte medular. Asta Intermediolateral. En los segmentos S1, S2-S4 aparece en la Lmina IX una columna suplementaria de neuronas , denominada Ncleo de ONUF, en el borde ms ventral del asta. Este ncleo se divide en dos grupos neuronales: dorsomedial: inerva a los msculos bulbo e isquiocavernosos. ventrolateral: inerva los esfnteres anal externo y uretral externo. Las neuronas motoras de la Lmina IX (rea motora medular) reciben aferencias directas de las races dorsales (para reflejos espinales) y de las vas descendentes relacionadas con el control motor. Contiene adems a las interneuronas conocidas como clulas de Renshaw (moduladoras del reflejo miottico). Dentro de la organizacin neuronal de la sustancia gris cabe destacar a los fines, a las neuronas autnomas en el asta intermediolateral (simptico) y las de los segmentos S2S4 (parasimptico) TRANSMISION DEL DOLOR: (Haz Espino-Talmico lateral): luego de penetrar por la raz dorsal las fibras hacen sinapsis en las Lminas I-VI. Ascienden luego de entrecruzarse, al N. Ventral Postero-lateral del Tlamo, y desde all, por la cola de la Cpsula Interna a la zona somatosensorial primaria. (FIGURA 4-5)
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FIGURA 4-5: Formacin, trayecto y terminacin del haz Espino-talmico lateral. Informacin visceral aferente adicional tambin es llevada por los tractos espinoreticular, espinomesenceflico y espinosolitario, los cuales hacen relay en la corriente cerebral para proyectarse en el bulbo (por ejemplo, ncleos del Tracto Solitario) y en el cerebro medio. Estas vas son responsables de la integracin del input sensorial y somtico proveniente de amplias reas del cuerpo, y permiten tambin que la informacin aferente sea codificada en los aferentes vagales con el fin de modular la informacin aferente codificada en los aferentes espinales. Desde el tlamo, la informacin sensorial pasa a la corteza insular, la corteza primaria somatosensorial y las reas prelmbica, lmbica e infralmbica de la corteza prefrontal mediana. Aunque se piensa que los aferentes espinales son slo vas de transmisin de la informacin nociceptiva hacia el SNC, la mayora de los aferentes tienen funciones de respuesta a estmulos que cubren tanto los rangos fisiolgicos como nociceptivos de estimulacin. Este hecho sugiere que la cualidad de la sensacin visceral puede depender de la intensidad de la descarga en las fibras aferentes viscerales espinales. Existen varias revisiones extensas sobre el rol de los aferentes viscerales en la mediacin de las sensaciones GI, tanto en salud como en la enfermedad. Es de inters destacar que algunas fibras aferenciales pueden desviarse hacia los ganglios motores eferenciales, permitiendo la integracin de circuitos reflejos cortos. (Por ejemplo, reflejos duodeno-gstricos, gastro-colnicos, etc) Desde el ganglio de la raz dorsal las fibras penetran con el nervio intercostal correspondiente en la mdula. Pueden hacer sinapsis en el asta posterior, (FIGURA 4-3) Todo lo que implique dolor o disconfort asciende por los cordones posteriores o, entrecruzndose, por el haz espinotalmico. Luego de su entrada en mdula las vas pueden seguir varios caminos: *ascender a centros superiores, *descender a centros inferiores (ambas por vas propioespinales), *cruzarse hacia las astas anteriores para hacer sinapsis con neuronas que forman la columna intermediolateral, muy desarrollada en los sectores torcicos y lumbares pero apenas esbozada en los sectores sacro-coxgeos parasimpticos. Las fibras que hacen sinapsis en la columna intermediolateral pueden provenir tambin de centros superiores (Bulbo, protuberancia, mesencfalo, Hipotlamo y cortezas). En cualquier caso, esta sinapsis marca la divisin entre sensorial y motor. Origina axones que saldrn de la mdula por los ramos comunicantes blancos, y harn una nueva sinapsis en los ganglios autonmicos simpticos. (FIGURA 4-3) Esta nueva sinapsis marca la divisin entre pre- y postsinpticas (ver imgenes). Por lo tanto, en el Sistema Simptico los ganglios simpticos motores se ubican en la cadena simptica prevertebral. Numerosas interconexiones verticales cierran circuitos de procesamiento regionales o locoregionales. Cada fibra simptica preganglionar hace sinapsis con varias neuronas postganglionares (relacin aproximada 1:10) lo cual permite la actividad coordinada de varios segmentos medulares.
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Los axones postganglionares dejan los ganglios por los ramos comunicantes grises. Acompaan un cierto trayecto a los nervios intercostales correspondientes para luego separarse y formar vas propias (o compartidas) hacia los rganos efectores. CARACTERISTICA ESTRUCTURAL BASICA DE LAS VIAS SIMPATICAS: las fibras preganglionares (presinpticas) son cortas, los ganglios simpticos se ubican lejos de los rganos efectores, las fibras (axones) postsinpticas son largas. EXCEPCIONES: Las fibras preganglionares que llegan a los ganglios paravertebrales pueden seguir varios destinos: Pueden terminar, como hemos visto, haciendo sinapsis en el ganglio simptico con una neurona excitatoria. Estas fibras postganglionares pasan a los nervios raqudeos por los rami comunicantes grises. Por esta va llegan a los efectores perifricos: msculo liso de los vasos sanguneos, glndulas sudorparas y msculos piloerectores. En el caso particular de las fibras que penetran en ganglios de la cadena simptica ubicados en la parte superior del trax, las mismas no hacen sinapsis en estos ganglios torcicos. Pueden ascender hacia los ganglios cervicales en donde hacen la sinapsis con neuronas excitatorias de dichos ganglios cervicales. El ms importante es el ganglio cervical superior, y desde all parte toda la inervacin simptica para cara, crneo y Sistema Nervioso Central. Las fibras postganglionares cervicales salen de los ganglios simpticos por los rami comunicantes grises y se incorporan a los nervios raqudeos cervicales. Por su parte, muchas fibras preganglionares que entran en los ganglios de la cadena simptica, parte inferior, desde el segmento dorsal inferior y los dos segmentos lumbares superiores de la mdula espinal siguen de largo sin hacer escala en los ganglios paravertebrales, hacia los ganglios de la cadena lumbar inferior y sacra, en donde hacen la sinapsis con neuronas excitatorias. Las fibras postganglionares salen de estos ganglios como rami comunicantes grises y se unen a los nervios raqudeos lumbares, sacros y coxgeos.
*Una cuarta posibilidad de fibras preganglionares que no hacen sinapsis en la cadena paravertebral dorsal es la de fibras que, formando los nervio esplcnico mayor, menor e inferior harn la sinapsis en los ganglios del plexo celaco (ganglio Celaco, ganglio Mesentrico Superior y Ganglio Mesentrico Inferior). Desde el dcimo y undcimo segmento las fibras que atraviesan los ganglios homnimos como preganglionares forman el nervio esplcnico menor que har la sinapsis en neuronas de la parte inferior del plexo celaco. Finalmente, cuando existe el nervio esplcnico inferior, las fibras del duodcimo segmento dorsal atraviesan el ganglio simptico respectivo sin hacer sinapsis formando el mencionado nervio, atraviesan el diafragma y hacen la sinapsis con neuronas excitatorias del plexo renal. Por lo tanto, todos los nervios esplcnicos estn formados por fibras preganglionares. Las fibras postganglionares respectivas se distribuyen en los msculos lisos y las glndulas secretoras viscerales. Algunas fibras preganglionares que viajan por el esplcnico mayor terminan directamente en la mdula suprarrenal, por lo que estas clulas pueden ser consideradas como neuronas excitatorias simpticas modificadas, y a la mdula suprarrenal como una estructura ganglionar.
2) SISTEMA PARASIMPATICO PERIFERICO:

Comprende el sector craneal y el segmento sacrocoxgeo medular. Los ncleos neurales preganglionares estn ubicados en varios ncleos del tronco (diferencia con el simptico, que no tiene ncleos centrales primarios) y en los segmentos sacros. Las caractersticas identificatorias y diferenciales con el Sistema Simptico son: axones preganglionares largos, las sinapsis ganglionares se realizan muy cerca del rgano a inervar o se encuentra dentro del mismo,
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las fibras postganglionares, por ende, son muy cortas
Los Ncleos PS del tronco enceflico comprenden: N. de Edinger-Westphal (asociado al III Par): msculo del iris. N. Salival superior, a glndula submaxilar y sublingual, N. Salival Inferior: a partidas. (asociado a IX Par o Glosofarngeo) N. Dorsal del Vago y N. Ambiguo (asociados a Facial, Glosofarngeo y Neumogstrico) Las fibras preganglionares hacen sinapsis en el ganglio correspondiente e inervan a sus respectivos efectores. En el caso particular del Vago (80% de sus fibras son sensoriales) sigue al X Par hasta los plexos ganglionares torcicos y abdominales, Hgado, Vescula y Pncreas. Algunas pocas fibras pueden desviarse hacia ganglios simpticos cerrando circuitos de procesamiento. Lo inverso no se ha podido demostrar. En cambio, las neuronas del Glosofarngeo preganglionares hacen sinapsis en los plexos cardacos, respiratorios y de esfago superior. En mdula Sacra las neuronas preganglionares PS ocupan el asta intermediolateral. Abandonan la mdula por las races ventrales y viajan con el Nervio Plvico, haciendo sinapsis en el plexo ganglionar plvico. Desde all se proyectan inervando al colon izquierdo, las vas urinarias y los genitales. En general la distribucin PS es ms limitada y las divergencias menores que en el Simptico (1:1 a 1:3)
SISTEMA NERVIOSO ENTERICO.

Tiene a su cargo la inervacin motora, secretora, absortiva y vascular del Tubo Digestivo, la Vescula y el Pncreas. Algunas particularidades le han otorgado la independencia que defienden la mayora de los autores: es remarcable el nmero de neuronas que lo forman (unos 2.000 millones, similar a la mdula espinal), posee una variedad amplia de tipos neuronales (ms de 100), similar al SNC, adems de los Neurotransmisores clsicos, se han identificado al menos 12 familias de neuropptidos (adems del Oxido Ntrico, ON) similares al SNC, forma unidades estructurales-funcionales de procesamiento ya precondicionadas, conocidas como gangliones, forma circuitos de procesamiento de informacin cuya complejidad oscila desde reflejos monosinpticos hasta programas tan complejos como el Complejo Motor Migrante (CMM). Pueden interrumpirse todas las comunicaciones con el SNC y las funciones se siguen cumpliendo (aunque algunos rganos y Sistemas son algo ms dependientes, tales como la secrecin gstrica y pancretica) o bien funciones con regulacin central importante (defeccin, miccin, deglucin). Como el SNC puede presentar dos tipos de conductas: reactivas: la respuesta est condicionada por los fenmenos intraluminales, como por ejemplo el Modelo Post-Ingesta. predictivas: es decir, manejadas por programas de trabajo (motores, secretores, vasculares, etc) que se encuentran impresos en los circuitos neuronales (como el Reflejo Peristltico o el CMM (motor-secretor) del mismo modo en que el SNC maneja programas como el sueo, la secrecin hormonal circadiana o pulstil, etc.) El SNE est formado bsicamente por dos plexos neuronales importantes y sus fibras: el plexo Mientrico o de Auerbach (entre ambas capas musculares) y el plexo submucoso de Meissner. La excepcin es el esfago (tanto el liso como el estriado) donde slo es posible identificar agrupaciones neuronales sin organizacin aparente en las capas musculares, que a diferencia del resto del tubo digestivo en general, no se organizan en dos capas salvo en los sectores medio-inferiores. Pero tanto por el tipo de neuronas
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como por la organizacin funcional son estrictamente equivalentes con los dos plexos identificables en los sectores ms bajos. La gran poblacin de gangliones nerviosos intramurales representa un set heterogneo de neuronas. La mayora de los otros ganglios autonmicos pertenecientes a otras vsceras son considerablemente ms simples en el sentido que se encuentran constitudos por poblaciones ms homogneas de neuronas que difieren en las proyecciones de sus largos axones, pero que estn organizados de una manera ms simple y uniforme. En trminos de tamao, las neuronas entricas varan en un rango muy amplio (como ocurre con las clulas granulares cerebelosos y las clulas de Purkinje). (Figura 4-6)
FIGURA 4-6: Ejemplo de clula neural del SNE. Mltiples prolongaciones de apariencia axonal (multipolares tipo Dogiel II) Entre ambos plexos neurofibrilares se han identificado, al menos, otros cuatro plexos constituidos por organizaciones de fibras que se intercomunican por varicosidades, sin cuerpos celulares, que actuaran igualmente como centros intermedios de procesamiento de informacin cerrando y organizando circuitos locales. Ambos plexos neuronales principales poseen, en principio, funciones diferentes pero se encuentran ntimamente intercomunicados. Ambos plexos contienen neuronas motoras que controlan al msculo liso y a las glndulas secretoras, y neuronas sensoriales que responden a la distensin y a los cambios qumicos, adems de numerosas interneuronas que procesan la informacin. Las fibras preganglionares PS se proyectan a los ganglios autnomos del estmago, el intestino delgado, el colon y el recto por los nervios Vago, Esplcnicos y Plvicos. Excepcionalmente pueden terminar en los efectores. Las fibras simpticas se originan principalmente, como se adelantara, en los ganglios paravertebrales (algunas pocas en los prevertebrales) y se proyectan a los plexos mientricos y submucosos (con las excepciones identificadas, en particular los nervios esplcnicos). La inervacin del esfago (y por ende la funcin deglutoria) es ampliamente dependiente del SNC. En la funcin deglutoria intervienen, al menos, 4 Pares craneales: Facial, Glosofarngeo, Neumogstrico e Hipogloso Mayor. Estos pares controlan el programa Deglucin integrado en el Bulbo, y los mecanismos de seguridad relacionados principalmente con la respiracin. El equivalente mientrico del esfago cumple funciones ms limitadas a procesos locales, como la intensidad de la contraccin segn el tamao del bolo, la frecuencia de las contracciones en funcin del intervalo entre degluciones y todos los fenmenos relacionados con la adaptacin del programa central a los fenmenos locales. No obstante, las propiedades bioelctricas de las membranas musculares estriadas, el contenido en isoformas de actina y miosina y la similitud en las estructuras neurofisiolgicas permiten una perfecta integracin funcional con los sectores de msculo liso, como una verdadera unidad funcional. Otro rgano bastante dependiente del SNC es el estmago, aunque en medida mucho menor que el esfago. Las consecuencias de la interrupcin de las comunicaciones con el SNC se observan claramente luego de la vagotoma troncular.(seccin de ambos troncos vagales a nivel del hiatus diafragmtico) La Homeostasis requiere de informacin hacia los centros superiores acerca del estado interno del cuerpo. Por ejemplo, gran parte de la informacin traco-abdominal alcanza niveles superiores por el Par X, en tanto que cabeza y cuello lo hacen en gran medida
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por el Glosofarngeo (IX Par). Por lo tanto, los Pares VII, IX y X transmiten informacin sensorial visceral y del gusto (funcin qumica sensitiva). Todas estas aferencias llegan al Ncleo del Tracto Solitario con su tropismo caracterstico. (FIGURA 4-7)
FIGURA 4-7: Componentes del nervio Vago y las reas inervadas. N. del Tracto solitario sobresaltado. El gusto confluye a la parte anterior del Ncleo, la informacin gastrointestinal a la parte media, las cardiovasculares a la zona caudomedial y las respiratorias a la caudolateral. (Figura 4-8)
FIGURA 4-8: Principales aferencias y eferencias del N del Tracto Solitario. Desde el N del Tracto Solitario se desprenden 3 vas principales de comunicacin: 1) algunas fibras constituyen directamente fibras preganglionares bulbares y de la mdula espinal, cerrando circuitos con los centros interpsitos (deglucin, cardiovascular y respiratorio) y con el Complejo Vagal Dorsal, A travs de ellas se realiza gran parte del control esofgico y gstrico. 2) otras fibras se proyectan a la Formacin Reticular bulbar lateral, y de all se proyectan a neuronas preganglionares. Por ejemplo, algunos de estos circuitos controlan el Vmito y el ritmo respiratorio (respuesta motora somtica con un importante componente autonmico y que depende de manera crucial de la informacin sensorial), 3) fibras eferenciales del N. del Tracto Solitario se dirigen a una amplia red de grupos neuronales cerebrales que se extienden desde la protuberancia y el mesencfalo hasta el Hipotlamo, la Amgdala y la corteza cerebral. Esta red coordina las respuestas autonmicas y las integra en los patrones de conducta en ejecucin. (FIGURA 8) Existen respuestas viscerales rpidas y lentas. En trminos generales, todo el SNA controla respuestas viscerales y oculares. Algunas de las respuestas son rpidas, como las oculares. Otras, como las secreciones glandulares o las respuestas gastrointestinales en general a una comida, son mucho ms lentas. Tal como se anticipara algunas funciones estn sometidas a un doble control: autnomo y somtico (por ejemplo, deglucin, defeccin y miccin).
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REFLEJOS GLANDULARES: las glndulas nasales, lacrimales, salivales y muchas gastrointestinales se encuentran bajo control autonmico. El PS estimula con mayor potencia a las glndulas ubicadas en el tracto digestivo alto (boca, estmago, pncreas). Las secreciones glandulares de las porciones inferiores se encuentran en gran parte bajo control del Sistema Nervioso Entrico. En trminos generales puede establecerse que la actividad simptica disminuye las secreciones, y estimula algunas motoras (vasoconstriccin) e inhibe otras (estmago) dependiendo del receptor adrenrgico involucrado. Un ejemplo de excepcin estimulatorio secretorio simptico es el salival: el estmulo simptico produce una secrecin salival muy rica en protenas (enzimas) y pobre en agua. De all la sensacin de boca seca bajo situacin de stress. REFLEJOS GASTROINTESTINALES: La funcin gastrointestinal est controlada por muchos reflejos autnomos. Algunos difunden de aferencias de los sistemas Simptico y Parasimptico (secrecin gstrica) mientras que otros estn fundamentalmente bajo control local del SNE. Un ejemplo de ello es el peristaltismo (Reflejo Peristltico) Precisamente, pondremos como ejemplo organizativo el Reflejo Peristltico, que permite adems sentar el concepto de lo que podemos denominar unidad funcional. (Pg. 52)
SISTEMA AUTONOMICO CENTRAL

Las vas autonmicas descendentes se originan principalmente en Hipotlamo. Siguen una va polisinptica y estn dispersas de manera difusa en el funculo anterolateral de la mdula. Se proyectan en neuronas de la columna intermediolateral. La lesin a nivel medular T1 o por encima produce el Sindrome de Bernard-Horner. La funcin ms importante del Sistema Autnomo Central es la de coordinar la funcin autnoma. En definitiva, las funciones autnomas deben coordinarse entre s y con las necesidades conductales generales en cada momento. Esta coordinacin depende de un conjunto de estructuras finamente interconectadas, ubicadas en tronco y procencfalo formando una red autnoma central. Un componente clave, como se ha descripto, es el Ncleo del Tracto Solitario (NTS), que recibe a los Pares VII, IX y X. Como se ha visto tambin forma circuitos directos en tronco y mdula (por ejemplo, regulacin de la secrecin gstrica y la frecuencia cardaca), y circuitos con la formacin reticular ventrolateral bulbar a travs del cual controla la presin sangunea. Finalmente, la conexin con centros superiores permite el control de la respuesta endcrina y conductal (importancia del Hipotlamo). El flujo sensitivo de salida visceral desde el NTS (Ncleo del Tracto Solitario) es transmitido al procencfalo por el Ncleo Parabraquial (importante en las respuestas al sabor y otras sensaciones viscerales). Se ubica por delante del Pednculo Cerebeloso superior, entre la sustancia nigra y el ncleo interpeduncular del mesencfalo y enva afrencias al Hipotlamo y la Sustancia Gris Periacueductal, al complejo del Ncleo Amigdalino, al Tlamo Sensitivo Visceral y a las cortezas. A su vez, recibe conexiones desde las mismas zonas. (Figura 4-9)
FIGURA 4-9: Ubicacin del Ncleo Parabraquial en Mesencfalo. Corte a nivel del Tubrculo Cuadrigmino Posterior (o Colculo Inferior) La Sustancia Gris Periacueductal rodea al acueducto de Silvio en el Mesencfalo. Recibe aferencias del N. Parabraquial, del N. del Tracto Solitario y del Hipotlamo, Se proyecta
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hacia la formacin reticular bulbar donde coordina respuestas conductales (por ejemplo lucha, huda, redirecciona flujos sanguneos y es modulador del dolor) (Figura 4-10)
FIGURA 4-10: Sust. Gris Periacueductal en Mesencfalo a nivel de los Tubrculos Cuadrigminos Superiores El Complejo Amigdalino desempea una funcin especial en la regulacin de los componentes autnomos de las respuestas conductales condicionadas. Aferencias provenientes de cortezas y del Tlamo al Ncleo lateral basal de la Amgdala (va de entrada) reciben informacin autonmica general, en tanto que el Ncleo central amigdalino recibe aferencias del Sistema autnomo central. El N. Amigdalino constituye el punto de integracin de respuestas conductales con las autnomas. Esta importante funcin ha llevado a algunos investigadores a considerar a la Amgdala como el nivel jerrquico ms alto del Sistema autnomo (en lugar del Hipotlamo). Un ejemplo de este papel integrador lo constituye el condicionamiento clsico al miedo. Las fibras amigdalinas se proyectan principalmente al Hipotlamo y al Bulbo. Zonas viscerales del Tlamo y la Corteza sensitiva visceral (Lbulo de la Insula) reciben aferencias viscerales directas del N. Parabraquial. Las reas viscerales Talmicas se ubican en un ncleo de clulas pequeas adyacentes al complejo ventral posterior (sensitivo somtico) llamado Ncleo ventral posterior parvocelular. Desde aqu enva fibras hacia la corteza del Lbulo de la Insula donde existe un mapa representativo de los rganos internos (homnculo visceral sensorial). Las sensaciones gastrointestinales se sitan hacia la porcin posterior. Desarrollaremos el tpico ms adelante. Es de destacar que existe una corteza autonmica representada en el Lbulo de la Insula. Se proyecta sobre la corteza temporal vecina constituyendo el sector sensorial con representacin tpica (homnculo sensorial visceral, en general no bien definido estructuralmente). La porcin posterior se extiende sobre la corteza temporal posterior y la occipital; Interacciona con una porcin del extremo anterior del cuerpo calloso (Area Infralmbica): es la regin motora visceral, con representacin tpica configurando tambin un homnculo (motor visceral). Ambas zonas se proyectan hacia el N. Amigdalino, el Hipotlamo, la Sustancia Gris Periacueductal, el N. Parabraquial, el N. del Tracto Solitario y la formacin reticular del Bulbo. Hemos visto que desde la corteza cingulata anterior se generan cambios fisiolgicos perifricos. Este estado emocional corporal, se sostena, es ledo por la corteza somatosensorial para generar la actividad neural subyacente a los sentimientos. Sin embargo, hoy sabemos que este esquema hay que modificarlo , porque no es la corteza somatosensorial la que lee las emociones corporales, sino una zona aledaa a la corteza somatosensorial: la regin parietotemporal, denominada nsula dorsal o corteza insular dorsal. Esta regin cortical genera en el hombre la actividad neural subyacente a los sentimientos activando, a su vez, a la nsula anterior derecha. Es decir, la nsula anterior del hemisferio no dominante. Este es el concepto moderno que nos permite saber que la lectura del estado emocional corporal es realizada por la corteza interoceptiva localizada en esa nsula dorsal (va de entrada) y, a su vez, una representacin o meta-representacin en la nsula anterior (va de salida), que es la que genera el feeling, esa sensacin de felicidad o desagrado, de sufrimiento o de goce que acompaa a las emociones. Todo ello puede ser tambin generado por la evocacin. Este procesamiento, que puede tambin pasar por el cuerpo o no, se llama procesamiento as if (como si). Gracias a l, el individuo evoca lo que le produjo la emocin a travs de un proceso de memoria y vuelve a tener el sufrimiento o goce que corresponde al sentimiento primario, aqul que hizo la impronta, lo que fij el sentimiento primordialmente. (Figura 4-11)
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FIGURA 4-11: Vista lateral del hemisferio cerebral derecho disecado para mostrar el lbulo de la Insula. (de Snell)
La re-presentacin interoceptiva que se lateraliza a la nsula anterior derecha se corresponde con la habilidad de percibirnos como una entidad fsica separada. El rol integral de la nsula anterior derecha en los sentimientos que percibimos es la base de las percepciones de nosotros mismos que forman parte de la conciencia reflexiva. Esta lectura de las emociones es ms que la conciencia sensorial bsica del entorno en otros animales. Es fundamental para generar una imagen fsica sentida de nuestro propio cuerpo. Los hombres somos, entonces, seres sintientes y pensantes y, por ende, somos capaces de leer los sentidos y los pensamientos. Y esto posee una extensa continuidad tanto autobiogrfica como cognitiva. Esta memoria histrica autobiogrfica es fundamental para sentirnos a nosotros mismos como personas individuales, para percibir lo que incluyen los distintos aspectos que conforman nuestras respectivas subjetividades. La emocin (proceso homeosttico o adaptativo), por lo tanto, impulsa o induce conductas en relacin a estmulos cognitivos o sensoriales tales como la temperatura, la sed, el hambre, el dolor, la conducta sexual y muchas otras situaciones ms. Los aferentes homeostticos generan tanto la sensacin como la conducta apropiada para restaurar la condicin de equilibrio. De dnde provienen los estmulos no cognitivos? Los somatosensoriales y somatomotores son bien conocidos. Los que no se conocan bien eran los circuitos autonmicos. Las proyecciones de las neuronas de la lmina I del asta posterior de la mdula son las vas aferentes de la homeostasis. Estas clulas pueden proyectar fibras, en la mdula o en el tallo cerebral, a los grupos de neuronas catecolaminrgicas, al ncleo parabraquial, a la sustancia gris periacueductal (va catecolaminrgica dorsal, descripta en el epgrafe referido a la amgdala), al ncleo del tracto solitario (que recibe la actividad aferente parasimptica) y se conectan fuertemente con el hipotlamo y la amgdala (en el caso del parasimptico a travs de una va directa tracto solitario-hipotlamo). Estas proyecciones son las vas aferentes del sistema autnomo que nunca se haban descubierto sino hasta hace poco tiempo. Se conocan bien los circuitos de salida pero cmo entraba entonces la informacin? Se sabe ahora que la informacin entra por las fibras C y la lmina I. Esto constituye la rama aferente largamente buscada del sistema autnomo. La lmina I recibe tambin modulaciones descendentes que provienen del tallo cerebral y de la corteza, y que no slo funcionan en situaciones de emergencia sino de manera continua. Aqu tambin se comprueba, como en muchas otras neuroactividades, que el proceso es continuo.
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CORTEZA CINGULATA ANTERIOR (C.C.A.): (Figura 4-12) Corresponde a la porcin anterior de la circunvolucin supracallosa. Envuelve por delante a la rodilla del cuerpo calloso y porcin dorsal anterior de la misma. Es una zona con amplia heterogeneidad funcional segn se constata en los estudios de mapeo con fMRI. La CCA posee una complicada y variada respuesta de activacin a los estmulos experimentales a travs de muestras clnicas y no clnicas. La CCA es de gran importancia en el dolor visceral. Existe convergencia de vas nociceptivas, afectivas y viscero-motoras, todo lo cual convierte a esta corteza en el sitio principal del eje cerebro-digestivo en la generacin de los sntomas, por ejemplo, del SII (Sindrome de Intestino Irritable). Estas funciones se encuentran alteradas en la mayora de tales pacientes. Hemos visto que la amgdala descarga respuestas sobre la corteza cingulata. A su vez, la descarga de la corteza cingulata anterior impacta sobre los ncleos autonmicos simpticos y parasimpticos, ya que la amgdala se conecta a travs de dicho ncleo para generar estados emocionales corporales. Es lo que va a determinar la aparicin de hipertensin, taquicardia, sudoracin, palidez, rubor y todas las otras respuestas neurovegetativas.
Figura 4-12: En verde, resaltada la corteza cingulata. En amarillo, el resto de la circunvolucin supracallosa y la circunvolucin del hipocampo. (de Snell) Tambin actuar sobre el sistema motor para inducir las facies de miedo, de alegra, de amor, de odio, etc., o sea, las expresiones faciales de los sentimientos. Y activa el sistema neuroendcrino-pptdico, esencialmente el eje HHS, que genera un estado emocional corporal. La CCA ha sido dividida en 4 zonas o subregiones que poseen citoarquitectura, conexiones y funciones propias. 1) rea infralmbica o rea infragenual (rea 25 de Brodman) 2) reas perigenuales: reas de Brodman 24 y 32. 3) reas mediocinguladas: reas 24 y 32 de Brodman 4) rea cingulata medioanterior Queda por determinar si esta regin mediocingulada y perigenual, que muestra activacin en algunos estudios de dolor en pacientes, corresponde a una regin funcionalmente diferente, ubicada en la porcin rostral de la CCA (reas 24 y 32 de Brodman) 1) rea infralmbica o 25 de Brodman (o rea infragenual): es primariamente una corteza de control visceromotor con proyeccin a los ncleos pontinos y a los ncleos autonmicos medulares. Los cambios visceromotores son evocados mediante estimulacin elctrica de las reas 24 y 25 e incluye:
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aumento en la frecuencia cardaca, aumento de la frecuencia respiratoria, incrementos en la presin arterial. Outputs hacia centros de modulacin del dolor, En general: outpus hacia los centros autonmicos
2) Las reas perigenuales 24 y 32 se identifican con las respuestas afectivas a una amplia variedad de estmulos. Estas regiones tienen elevados flujos sanguneos cuando las mujeres sanas pasan por experiencias de tristeza, en tanto que la estimulacin elctrica de estas zonas en monos y en humanos produce miedo, placer o agitacin. Tambin se ha comprobado una disminucin del metabolismo basal de las cortezas perigenuales y prefrontal en pacientes con depresin, se ha demostrado tambin una disminucin en la activacin perigenual en pacientes con Stress post-traumtico y en pacientes con historia de abuso. Al igual que la regin infralmbica o infragenual, las reas perigenuales tienen inputs hacia la modulacin del dolor y a los centros autonmicos. Recientemente se ha demostrado la activacin de este rea con la estimulacin del esfago distal. En los pacientes con SII, Mayer y col. han demostrado una mayor activacin de esta regin. 3) La corteza mediocingulata (o dorsal) tiene outputs hacia el sistema esqueletomotor. Es la parte de la CCA que se activa repetidamente en los estudios de mapeo en el dolor somtico. Adems de los estmulos nocivos, la corteza mediocingulata ha sido activada por medio de muchas tareas de estimulacin cognitiva, las que son consideradas mejor como seleccin de respuestas. 4) Regin cingulata medioanterior: es la regin rostral de la CCA. Se encuentra localizada entre las regiones perigenuales y mediocingulada. Se ha comprobado que los cambios en la actividad en estas regiones cerebrales se correlacionan con las tasas subjetivas de displacer a estmulos somticos dolorosos. Recientemente se ha demostrado una activacin de esta zona con la estimulacin del esfago proximal. NUCLEO DEL TRACTO SOLITARIO: Ya hemos visto su ubicacin. Se trata de una columna celular que se extiende paralela por dentro del Ncleo Motor Dorsal del Vago llegando hasta la porcin inferior de la protuberancia. Posee dos divisiones (ya consideradas): a) Rostral (relacionada con el gusto, principalmente), y b) Caudal: en relacin con la sensorialidad cardiovascular, respiratoria y digestiva. La mayor parte de la informacin llega con el X par desde las paredes de las vsceras digestivas hasta la mitad del colon transverso. (figuras 4-12 y 413) Las neuronas de origen del Vago que transportan informacin desde las vsceras se encuentran en el ganglin inferior (plexos intramurales), penetran en el Bulbo como Fascculo Solitario y hacen sinapsis en el N del Tracto Solitario. Las neuronas de la porcin caudal emiten axones que informan sobre el estado de las vsceras a muchas reas del cerebro, y estn involucradas en el control reflejo de las vsceras. Una de las comunicaciones ms importantes la hace con el N. Motor Dorsal del Vago (parasimptico preganglionar, que incrementa por ejemplo la motilidad digestiva), y con las columnas de clulas laterales de la Mdula (Columna Intermediolateral; simptico preganglionar que, por ejemplo, inhibe a la motilidad digestiva),
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N TRACTO SOLITARIO
SOLITARIO
N AMBIGUO
FIGURA 4-13: ESTRUCTURA BULBAR A NIVEL 3 (CORTE OLIVAR)
NIVELES JERARQUICOS DE PROCESAMIENTO. La informacin simptica y parasimptica est sujeta a procesamiento en diferentes niveles de las respectivas vas. Estos niveles incluyen el procesamiento a nivel de los propios ganglios, circuitos medulares, estructuras superiores del SNC como el tronco cerebral, tlamo, diencfalo-hipotlamo, sistema lmbico, corteza insular. De esta manera no solamente se modula la informacin aferencial y las respuestas, sino que son la base para la organizacin de circuitos reflejos y de integracin cortos y largos, y posibilita la integracin con otros sistemas con estructuras similares tales como el somtico sensorial y motor, y el sistema neuroendcrino. 1) NIVEL 1; Procesado de informacin a nivel de ganglios autonmicos: Como se adelantara, en los ganglios simpticos y parasimpticos existe un importante procesado de la informacin neural. Tener en cuenta, tambin, que varias hormonas (esteroides, trofinas hipofisarias, hormonas tiroideas) afectan la actividad de los ganglios simpticos. Por ello deben considerarse a los ganglios como pequeos cerebros autonmicos. Las sinapsis ganglionares no son simples estaciones de relevo sino verdaderos centros de procesamiento. Por ejemplo, en los ganglios cervicales superiores simpticos es posible observar 4 tipos de potenciales luego de la estimulacin preganglionar. En el caso que estamos considerando como ejemplo, los ganglios cervicales superiores, los eferentes postganglionares simpticos desde la cadena paravertebral (primer segmento de la cadena) inervan adems a la glndula pineal, eminencia media, neuro- y adenohipfisis y glndulas tiroides y paratiroides afectando la secrecin hormonal de esas regiones. Se constituyen as en centros de integracin de informacin neural y endcrina ubicados fuera del SNC, es decir, verdaderos pequeos cerebros neuroendcrinos. Se sabe que la seccin de fibras nerviosas motoras de un msculo esqueltico hace que las fibras se tornen supersensibles luego de completarse la degeneracin walleriana. El mismo efecto se observa en los efectores autonmicos. Existen causas tanto precomo postsinpticas: a) presinapsis: la sinapsis desnervada pierda la capacidad de recaptar al neurotransmisor, con lo que aumenta el efecto (supersensibilidad presinptica); b) postsinapsis: aumenta la sntesis de receptores, los que se dislocan y dispersan por toda la superficie (supersensibilidad postsinptica. Ver placa neural y desnervacin). El efecto opuesto se llama subsensibilidad, y se observa por administracin de agonistas (fosforilacin de las molculas del receptor). NIVEL 2: Procesamiento de informacin a nivel de la mdula (reflejos autonmicos espinales):
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MANUAL FISIOLOGIA DIGESTIVA LOPEZ GASTON LOPEZ DE LUISE En analoga con el sistema motor (motoneurona ), las neuronas de los ganglios eferenciales simpticas y parasimpticas constituyen en principio la va final comn del SNA. Pero la homologa no es tan estricta (por ejemplo, poca informacin intermetamrica). En realidad la interconexin principal se hace en las neuronas preganglionares de la columna intermedio lateral de la mdula. Es all en donde se realiza la integracin de las aferencias segmentarias espinales con las influencias descendentes de niveles superiores. Las conexiones entre aferentes y eferentes autonmicos en la mdula, asta intermediolateral, se denominan Arco reflejo autonmico, y constituye la base estructural-funcional de los reflejos segmentarios (cutneo-viscerales, vscerocutneos, viscero-somticos, vscero-viscerales). No existe comunicacin directa entre aferente y eferente (monosinapsis). Se interpone una sinapsis intermedia (interneurona) o el ganglio, con lo cual se facilitan los efectos modulatorios de los reflejos autonmicos. La organizacin espinal del sistema simptico (tomado como ejemplo) tiende a ser segmentaria o metamrica (reflejos intestino-intestinales, cardio-cardacos, de evacuacin vesical, etc.). Un ejemplo tpico de organizacin segmentaria: la inflamacin de la vescula biliar o la apendicitis: contractura muscular (activacin de motoneurona , es un reflejo de defensa), enrojecimiento de la piel del dermatoma (vasodilatacin cutnea). 3) NIVEL 3: Procesamiento de informacin en el Tronco cerebral: El principal centro de control autonmico en el tronco del encfalo es el ncleo del Tracto Solitario. Es la va de entrada de aferencias que viajan por los pares craneales IX y X. (Los aferentes y eferentes de los otros pares craneales involucrados con la visin, secrecin lagrimal, secrecin salival, se organizan en los ncleos protuberanciales y mesenceflicos correspondientes). Alrededor de este ncleo se encuentran numerosas estructuras neuronales que no constituyen ncleos verdaderos, por lo que se los denomina centros: vasomotor, respiratorio, cardiorregulatorio, vasopresor, etc. (recordar que por el Vago viajan tambin fibras aferenciales provenientes de los corpsculos carotdeos vasopresores y de otros receptores de alta y baja presin, de receptores bronquiales y viscerales en general). Las eferencias se realizan principalmente por el Ncleo dorsal del Vago y por el Ncleo Ambiguo. La eficacia del mecanismo regulatorio bulbar es notoria si se la compara con los reflejos espinales. En el animal descerebrado (seccin a nivel de los tubrculos cuadrigminos anteriores del mesencfalo) se conserva el control de la perfusin de manera normal, por ejemplo con los cambios de posicin del cuerpo. Existe una organizacin viscerotpica en todos los ncleos mencionados. Desde esta zona clave bulbar se proyectan eferencias hacia el ncleo comisural, desde donde parten eferencias que conectan con centros superiores e inferiores. Toda esta organizacin tiene como objetivo desarrollar programas homeostticos. Muchos de los conocimietos actuales en este tpico se han logrado a travs de las investigciones realizadas en Stress. Incluiremos en algunos pasajes circuitos y respuestas en tales situaciones, ya que si bien esta respuesta es en gran parte neurohormonal, la participacin autonmica central es muy evidente y crucial. El grupo de clulas neuronales preganglionares constituyen la salida (output) en la rama efectora de las respuestas autonmicas. Estas neuronas colinrgicas ubicadas en el bulbo y en la mdula espinal se activan, por ejemplo, durante casi todos los tipos de respuestas que tienen influencia en los flujos de salida simpticos o parasimpticos. Las neuronas preganglionares parasimpticas se encuentran localizadas en el bulbo y (en una menor proporcin) en la mdula espinal sacra. En el bulbo forman los grupos celulares del ncleo dorsal motor del Vago y los ncleos salivatorios superior (VI par) e inferior (IX par). Adems, las clulas se distribuyen difusamente en la porcin caudal del bulbo y forman un arco celular entre el ncleo dorsal del Vago y el ncleo Ambiguo.
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Las neuronas simpticas forman una lnea celular longitudinal en la mdula torcica y primeras lumbares, en la porcin lateral de la sustancia gris, conocida como columna intermediolateral (IML). Las seales hacia ambos tipos de neuronas preganglionares (simpticas y parasimpticas) llegan a travs de dos proyecciones neuronales estrictamente organizadas: circuitos cortos (reflejos) y circuitos largos (modulatorias).
1)Circuitos cortos parasimpticos:

Los circuitos cortos aferentes a las neuronas preganglionares parasimpticas del ncleo dorsal del Vago se originan en neuronas medulares o sensoriales craneales (tanto somato- como viscerosensoriales) Algunas de estas seales (como las respiratorias) alcanzan directamente a las clulas preganglionares (reflejos monosinpticos), pero la gran mayora de los inputs estn interconectados con neuronas sensoriales en el ncleo del Tracto Solitario (NTS). Las fibras eferentes de los circuitos cortos parasimpticos alcanzan a las clulas ganglionares (en los ganglia vegetativos o intramurales) a travs del nervio Vago.
2) Circuitos largos parasimpticos:

Adems de los inputs al ncleo motor dorsal del Vago, las seales sensoriales ascienden desde el ncleo del Tracto Solitario hacia la corriente cerebral (ncleo parabraquial), las reas hipotalmica y lmbica, constituyendo la rama ascendente del circuito largo. Tambin se activan neuronas noradrenrgicas y adrenrgicas ubicadas en y alrededor del NTS. Los circuitos aferentes largos al ncleo dorsal motor del Vago (rama descendente del circuito) se originan en ncleos de las reas lmbicas, hipotalmicas y de la corriente cerebral, en parte de manera directa, y en parte a travs de relays con neuronas ubicadas en regiones cerebrales tales como el hipotlamo lateral, ncleos de la base de la estra terminalis, ncleos parabraquiales y la sustancia gris periacueductal. 3) Circuitos cortos simpticos: Las fibras aferentes de los circuitos cortos hacia las neuronas preganglionares simpticas medulares, ubicadas en el asta intermediolateral, se originan en las clulas ganglionares de la raz posterior, con un relay en las interneuronas de las astas posteriores. Los eferentes preganglionares dejan la mdula espinal a travs de las vas ventrales y terminan sobre las clulas ganglionares simpticas localizadas en los ganglios simpticos perifricos o en los rganos inervados (clulas ganglionares intramurales).
4) Circuitos largos simpticos:
SISTEMAS AMINERGICOS CENTRALES.

Las neuronas cerebrales adrenrgicas, noradrenrgicas y serotoninrgicas se encuentran involucradas en el procesamiento central de las respuestas autonmicas, siendo la respuesta Stress en donde mejor se puede apreciar su participacin. El rol de las neuronas dopaminrgicas es controvertido en este aspecto. Las neuronas catecolaminrgicas de la corriente cerebral reciben inputs somatosensoriales directamente desde la mdula espinal y de las neuronas sensoriales trigeminales, as como tambin inputs viscerosensoriales provenientes del NTS. Su activacin es estresorespecfica: ciertos estresores tales como la inmovilizacin o los estmulos dolorosos las activan rpidamente y de manera sustancial, mientras que otros estresores pueden tener slo una influencia menor. 1) Neuronas que sintetizan norepinefrina: Las neuronas ubicadas en las porciones ventrolateral y dorsomedial del bulbo son las principales fuentes de terminales nerviosos noradrenrgicos dirigidos al hipotlamo y al sistema lmbico. Adems de
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stas, clulas noradrenrgicas ubicadas en el Locus Coeruleus contribuyen tambin a la organizacin central de la respuesta autonmica, especialmente en el Stress. La lesin de grupos celulares catecolaminrgicos de la corriente cerebral o de sus fibras ascendentes bloquean o reducen los cambios inducidos por el Stress en el eje HPA. a) El grupo celular noradrenrgico A1 lo constituyen las clulas noradrenrgicas ms caudales en el bulbo ventromedial. Se encuentran organizadas topogrficamente desde el nivel de unin mdula-bulbo hasta el nivel del rea postrema. Los axones de estas clulas, formando la banda noradrenrgica ventral, ascienden hacia el cerebro anterior e inervan principalmente a las estructuras hipotalmicas y lmbicas. La ms alta densidad de terminales noradrenrgicos se encuentra en la subdivisin parvocelular del Ncleo Paraventricular, que contiene la mayora de las neuronas sintetizadoras de CRH. b) Las clulas noradrenrgicas A2 se encuentran presentes en el bulbo dorsomedial, parcialmente en el ncleo del Tracto Solitario, pero un cierto nmero de clulas noradrenrgicas se encuentran dispersas en los ncleos vecinos. Las fibras noradrenrgicas ascendentes provenientes de estos grupos celulares se unen con la banda NA ventral y participan en la inervacin noradrenrgica del hipotlamo neuroendcrino. c) Las neuronas del Locus Coeruleus aumentan dramticamente su actividad en respuesta a ciertos estmulos estresantes. La corteza cerebral, el cerebelo y los ncleos de la base son los principales destinos de estas neuronas, pero participan tambin en la inervacin noradrenrgica del hipotlamo y de la mdula espinal. El Locus Coeruleus se encuentra involucrado en: 1) la conduccin de las seales de Stress hacia las reas anteriores del cerebro, y 2) en la organizacin de las respuestas de Stress. (FIGURA 4-14 )
Figura 4-14: Sistema noradrenrgico de proyeccin difusa originado en el locus coeruleus. Alcanza reas muy extensas y distantes del SNC. El Locus Coeruleus es, probablemente, el ncleo que con mayor rigor cumple el requisito para ser considerado el origen de un sistema de modulacin difusa, ya que un nmero relativamente escaso de neuronas proyecta de manera muy amplia a un gran nmero de reas corticales y subcorticales. Interviene en el alerta y la vigilancia, dirigido a mantener el estado de atencin filtrando al mismo tiempo informacin sensorial que puede ser distractora. Tambin inteviene en actividades fsicas englobadas en respuestas intensas ante estmulos con un alto contenido personal; emociones de diverso tono, tanto aversivo (ira o agresin) como gratificante (afecto), estmulos estresantes, etc. En estas respuestas se implican ncleos enceflicos que regulan respuestas del Sisitema Nervioso Autnomo. Una de las conexiones ms relevantes es la establecida con el N. Paraventricular del Hipotlamo: factores particularmente estresantes estimulan las vas que parten del Locus Coeruleus (LC) por el haz telenceflico ventral hacia amgdala, de all y por Hipotlamo lateral al N Paraventricular, donde se produce la liberacin de CRH. Este pptido pertenece a la categora de pptido comando, denominacin que implica que puede actuar como hormona
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o como neurotransmisor. Como hormona libera ACTH. Como neurotransmisor se conecta especialmente con el Locus Coeruleus aumentando la liberacin de catecolaminas cerrando un crculo de alimentacin mutua. CRH adems, puede ser liberado como NT en bulbo, en los ncleos del complejo vagal dorsal iniciando respuestas autonmicas, y an puede seguir de largo por el asta intermediolateral hasta mdula sacra, poniendo en marcha determinados reflejos. Del mismo modo, la liberacin de catecolaminas en el LC o fibras descendentes pueden tener un recorrido similar, activando centros bulbares (principalmente cardiovasculares), respiratorios y digestivos, y/o descender por mdula a distintos niveles. (Ver Sistema Lmbico) 2) Neuronas que sintetizan Epinefrina: Las neuronas adrenrgicas se encuentran en la porcin media del bulbo ventrolateral. Una poblacin separada de neuronas dan origen a una proyeccin larga ascendente dirigida hacia el hipotlamo endcrino, mientras que otras se proyectan hacia la mdula espinal para inervar neuronas simpticas preganglionares en la columna intermediolateral. Las fibras ascendentes se unen a la banda noradrenrgica ventral. Los axones provenientes de estas neuronas adrenrgicas se unen tambin a la banda noradrenrgica ventral y participan en la inervacin adrenrgica del hipotlamo y del sistema lmbico. (Figura 4-15)
FIGURA 4-15: Ncleos bulbares adrenalnicos y noradrenalnicos. 3) Neuronas serotoninrigicas: Se encuentran en la corriente cerebral inferior (ncleos del rafe) y en los ncleos dorsomediales del hipotlamo. Los ncleos del rafe rostral se proyectan al hipotlamo y a las regiones lmbicas, mientras que las neuronas dorsomediales participan en la inervacin de la glndula pituitaria. Las neuronas serotoninrgicas en el rafe magnus y en el rafe pllidus (bulbo rostral ventromedial) se proyectan hacia la mdula espinal. Las clulas que sintetizan TRH, Sustancia P y Serotonina en el rafe oscuro (y probablemente en el rafe plido) inervan al bulbo dorsomedial, incluyendo al ncleo motor dorsal del Vago y a los ncleos del Tracto Solitario. Las neuronas serotoninrgicas reaccionan sensiblemente a ciertos estmulos (restraint o
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inmovilizacin, fro, dolor), tal como se ha podido demostrar observando el aumento de la activacin del c-fos
4) Neuronas no catecolaminrgicas en la corriente cerebral. a) Bulbo: El bulbo ventromedial contiene neuronas Stress-sensibles tirosina hidroxilasa negativas. Estn presentes en los ncleos reticulares laterales y peritrigeminales. Estas ltimas neuronas constituyen el rea termosensible bulbar, y responde al Stress por fro mediante la rpida activacin del c-fos. En el bulbo dorsomedial, las neuronas del NTS son los receptores principales de primer orden de aferentes vagales y glosofarngeos, las que transportan seales viscerosensoriales (baroreceptores, respiratorias, gastrointestinales, gustativas, etc.) hacia el SNC. Adems de neuronas catecolaminrgicas, el NTS contiene una variedad de neuronas peptidrgicas con proyecciones hipotalmicas y lmbicas. Estas fibras ascendentes forman la rama ascendente de los circuitos largos. Algunas de las neuronas del NTS funcionan como relay que transfiere seales viscerosensoriales directamente hacia neuronas preganglionares autonmicas (circuito corto) y catecolaminrgicas. Las clulas en el bulbo ventromedial (neuronas conteniendo serotonina, TRH y Sustancia P en el rafe magnusparagigantocelular y ncleos reticulares magnocelulares) se proyectan hacia la mdula espinal, tanto a las astas posteriores como a la columna intermediolateral. Pueden no recibir de manera directa seales nociceptivas. Los estmulos dolorosos son transportados desde la mdula espinal por el tracto espinomesenceflico, inicialmente a la sustancia gris periacueductal. Desde aqu, las neuronas sintetizadoras de enkefalinas y dinorfinas se proyectan hacia abajo, al bulbo ventromedial y desinhiben interneuronas GABArgicas (Sistema Inhibidor Descendente) Las neuronas que contienen serotonina, TRH y Sustancia P, activadas, inervan a las interneuronas inhibitorias del asta posterior (conteniendo principalmente enkefalinas), las que pueden bloquear o reducir la modulacin del dolor agudo. (Figura 4-16)
FIGURA 4-16: Sistema serotoninrgico originado en los ncleos del Rafe, se proyectan extensamente a todo el SNC y a la Mdula espinal. b) Regin pontina: Las neuronas en el ncleo parabraquial (medial, lateral y KollikerFuse) pueden jugar importantes roles como estaciones intermedias que son moduladas tanto por fibras ascendentes como descendentes. Los ncleos parabraquiales laterales son el sitio principal para el relay de informacin viscerosensorial proveniente del NTS hacia el cerebro. El ncleo parabraquial recibe tambin informacin neuronal directa proveniente de la mdula espinal y del ncleo espinal del trigmino. c) Cerebro medio: Las columnas celulares de la sustancia gris periacueductal se encuentran involucradas en los cambios conductales, autonmicos y antinociceptivos. Estas neuronas responden a varios estmulos (principalmente estresores) con la activacin del c-fos. Se han acumulado considerable cantidad de datos que resaltan la inhibicin central de la sustancia gris para el dolor a travs de la activacin de neuronas en el bulbo ventromedial rostral. Las neuronas en las columnas lateral y ventrolateral de la sustancia gris periacueductal se proyectan a las neuronas preganglionares bulbares simpticas (Ncleo ambiguo y ncleo dorsal
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motor del Vago) as como a las neuronas viscerosensoriales del NTS. Otras estructuras mediocerebrales como el culliculo (tubrculos cuadrigminos) y los cuerpos geniculados pueden participar en la organizacin de respuestas para estmulos especficos estresantes (pticas, audiognicas). d) Tlamo. Los ncleos de la lnea media y los ncleos intralaminares del tlamo se encuentran fuertemente involucrados, especialmente en los mamferos, en los mecanismos nociceptivos y sus respuestas autonmicas. Las fibras del tracto espinoreticulotalmico terminan all, desde donde las seales nociceptivas son transferidas a las reas de la corteza lmbica (cingulata, piriforme, corteza entorinal). Esas neuronas influyen sobre las respuestas conductales ante ciertos estmulos estresantes. Los otros ncleos sensoriales talmicos (ncleos talmicos ventrales posteriores), que reciben seales nociceptivas a travs de las fibras espinotalmicas, trigminotalmicas y del lemnisco medial, representan el relay subcortical para el reconocimiento discriminativo y topogrfico de las seales sensoriales que terminan en la corteza somatosensorial. Las neuronas de los ncleos talmicos de la lnea media responden al Stress con una rpida activacin del c-fos. En varias condiciones experimentales, an las intervenciones ms suaves como el manipuleo y las inyecciones de solucin salina pueden estimular la activacin del c-fos en los ncleos talmicos de la lnea media. e) Hipotlamo Neuro-endcrino. Casi todos los ncleos hipotalmicos mediales participan en la organizacin de respuestas a algunos estmulos y estresores. Los ncleos paraventricular, arcuato y preptico medial se proyectan tanto a la eminencia media (output neurohumoral) como a los centros autonmicos de la corriente cerebral y de la mdula. (Output neuronal). Las fibras descendentes pueden terminar sobre neuronas preganglionares autonmicas de manera directa, o bien pueden ejercer sus efectos a travs de la corriente cerebral por neuronas catecolaminrgicas. Otros ncleos, como el ventromedial, dorsomedial, perifornical y supramamilar, contienen neuronas que responden a los estresores con proyecciones intrahipotalmicas en especial. Las neuronas neurosecretorias magnocelulares en los ncleos paraventricular, supraptico y magnocelular accesorio son sensibles a los estresores que influyen sobre la homeostasis acuosa y electroltica. Varios inputs que mediatizan Stress convergen sobre neuronas de las subdivisiones parvocelulares del ncleo Paraventricular. Estas neuronas, que sintetizan y liberan CRH y Vasopresina (ADH), representan el origen de una va final comn para la regulacin neurohormonal de la liberacin de ACTH-corticoesterona. El hipotlamo lateral puede ser considerado como formado por una combinacin de fibras ascendentes y descendentes entre el hipotlamo medial, el sistema lmbico y el Sistema Nervioso Autnomo, con centenares de interneuronas. Casi todas las fibras conductoras de Stress penetran en el hipotlamo por esta rea lateral. Estas fibras y un porcentaje importante de fibras mediales hipotalmicas aferentes y eferentes hacen relay en este punto. (Figuras 4-17 a 4-19)
HIPOTALAMO
FIGURA 4-17: Ubicacin del Hipotlamo
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FIGURA 4-18: Vista frontal de los ncleos del Hipotlamo
Figura 4-19: Vista lateral del los ncleos del Hipotlamo f) Sistema lmbico: Tanto las estructuras corticales como subcorticales lmbicas se encuentran involucradas en las respuestas a muchos estmulos y al Stress. Las reas subcorticales incluyen a la amgdala, el septum, habnula y estructuras relacionadas, mientras que la corteza lmbica est formada por la formacin hipocmpica (hipocampo, girus dentado, subiculum) y las cortezas entorinales, piriforme, prelmbica, intralmbica y cingulata. Una gran variedad de respuestas conductales estn organizadas por el sistema lmbico. De acuerdo con ello, las reas lmibicas reciben input neuronal proveniente de la corriente cerebral y de neuronas espinales vscero- y somatosensoriales (rama ascendente de los circuitos largos), y desde all se proyectan hacia la corriente cerebral y a las neuronas preganglionares espinales autonmicas (rama descendente en los circuitos largos). Por las proyecciones hacia el hipotlamo, las reas lmbicas pueden influr la actividad del sistema neuroendcrino hipotlamo-pituitaria. Los ncleos centrales de la amgdala ocupan una posicin especial en la organizacin de las respuestas de Stress. Estos ncleos, con sus 4 subdivisiones, contienen varios tipos de neuronas peptidrgicas (CRH, SST, neurotensina, enkefalina, galanina) y respectivos receptores. Reciben inputs de la corriente cerebral y del hipotlamo, y se proyectan desde esas regiones directamente a travs de los ncleos de la base de la estra terminalis. Los targets hipotalmicos son el ncleo Paraventricular y las clulas en y entre los ncleos arcuato y ventromedial. Una porcin significativa de las proyecciones a la corriente cerebral-mdula espinal de la amgdala central y de los ncleos de la base de la estra terminalis hacen relay en el ncleo parabraquial. El septum constituye una interface entre el hipocampo y el hipotlamo. Entre otras conexiones neuronales hipocmpicas, las proyecciones aferentes supramamilaresseptum medial-hipocampo y las proyecciones eferentes hipocampo-septum lateralNPV son activadas con frecuencia por diferentes estmulos especiales. Las regiones de la corteza lmbica son sensibles al Stress, especialmente si el estresor excede el umbral nocivo. Esas regiones estn conectadas neuralmente (directamente o a travs de las neuronas entorinales) con el hipocampo, y son responsables de las respuestas motivacionales y conductales relacionadas con el Stress.
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NIVELES JERARQUICOS DE PROCESAMIENTO AUTONOMICO. La informacin simptica y parasimptica est sujeta a procesamiento en diferentes niveles de las respectivas vas. Estos niveles incluyen el procesamiento a nivel de los propios ganglios, circuitos medulares, estructuras superiores del SNC como el tronco cerebral, tlamo, diencfalo-hipotlamo, sistema lmbico, corteza insular. De esta manera no solamente se modula la informacin aferencial y las respuestas, sino que son la base para la organizacin de circuitos reflejos y de integracin cortos y largos, y posibilita la integracin con otros sistemas con estructuras similares tales como el somtico sensorial y motor, y el sistema neuroendcrino.
1) Procesado de informacin a nivel de ganglios autonmicos:

Como se adelantara, en los ganglios simpticos y parasimpticos existe un importante procesado de la informacin neural. Tener en cuenta, tambin, que varias hormonas (esteroides, trofinas hipofisarias, hormonas tiroideas) afectan la actividad de los ganglios simpticos. Por ello deben considerarse a los ganglios como pequeos cerebros autonmicos. Las sinapsis ganglionares no son simples estaciones de relevo sino verdaderos centros de procesamiento. Por ejemplo, en los ganglios cervicales superiores simpticos es posible observar 4 tipos de potenciales luego de la estimulacin preganglionar: a) Poptencial Exitatorio postsinptico rpido (PEPS rpido): es el que genera el potencial de accin en las neuronas ganglionares. El neurotransmisor es la Ach actuando sobre receptores nicotnicos. b) Hiperpolarizacin lenta o Potencial Inhibitorio Postsinptico lento (PIPS lento): unos 2 segundos de duracin, inducidos por Dopamina desde interneuronas catecolaminrgicas. c) Despolarizacin lenta (PEPS lento): 30 segundos de duracin, producido por Ach sobre receptores M1, d) Hiperpolarizacin lenta tarda: por liberacin de neuropptidos del tipo LHRH, GABA y otros presentes en los ganglios simpticos. En el caso que estamos considerando como ejemplo, los ganglios cervicales superiores, los eferentes postganglionares simpticos desde la cadena paravertebral (primer segmento de la cadena) inervan adems a la glndula pineal, eminencia media, neuro- y adenohipfisis y glndulas tiroides y paratiroides afectando la secrecin hormonal de esas regiones. Se constituyen as en centros de integracin de informacin neural y endcrina ubicados fuera del SNC, es decir, verdaderos pequeos cerebros neuroendcrinos. Se sabe que la seccin de fibras nerviosas motoras de un msculo esqueltico hace que las fibras se tornen supersensibles luego de completarse la degeneracin walleriana. El mismo efecto se observa en los efectores autonmicos. Existen causas tanto precomo postsinpticas: a) presinapsis: la sinapsis desnervada pierde la capacidad de recaptar al neurotransmisor, con lo que aumenta el efecto (supersensibilidad presinptica); b) postsinapsis: aumenta la sntesis de receptores, los que se dislocan y dispersan por toda la superficie (supersensibilidad postsinptica. Ver placa neural y desnervacin). El efecto opuesto se llama subsensibilidad, y se observa por administracin de agonistas (fosforilacin de las molculas del receptor). 2)Procesamiento de informacin a nivel de la mdula (reflejos autonmicos espinales): En analoga con el sistema motor (motoneurona ), las neuronas de los ganglios eferenciales simpticas y parasimpticas constituyen en principio la va final comn del SNA. Pero la homologa no es tan estricta (por ejemplo, poca informacin intermetamrica). En realidad la interconexin principal se hace en las neuronas preganglionares de la columna intermedio lateral de la mdula. Es all en donde se realiza la integracin de las aferencias segmentarias espinales con las influencias descendentes de niveles superiores. Las conexiones entre aferentes y eferentes autonmicos en la mdula, asta intermediolateral, se denominan Arco reflejo autonmico, y constituye la base
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estructural-funcional de los reflejos segmentarios (cutneo-viscerales, vscero-cutneos, viscero-somticos, vscero-viscerales). No existe comunicacin directa entre aferente y eferente (monosinapsis). Se interpone una sinapsis intermedia (interneurona) o el ganglio, con lo cual se facilitan los efectos modulatorios de los reflejos autonmicos. La organizacin espinal del sistema simptico (tomado como ejemplo) tiende a ser segmentaria o metamrica (reflejos intestino-intestinales, cardio-cardacos, de evacuacin vesical, etc.). Un ejemplo tpico de organizacin segmentaria: la inflamacin de la vescula biliar o la apendicitis: contractura muscular (activacin de motoneurona , es un reflejo de defensa), enrojecimiento de la piel del dermatoma (vasodilatacin cutnea). A diferencia de las motoneuronas somtica, como se adelantara, las clulas ganglionares autnomas slo reciben una restringida proyeccin intermetamrica. Aunque en el caso de la cadena medular simptica las neuronas ganglionares pueden recibir influencias ascendentes y descendentes de otras metmeras (a travs del tronco simptico), es en la columna intermediolateral de la mdula, localizacin de las neuronas preganglionares autnomas, y no en los ganglios simpticos, donde se realiza la integracin de las aferencias espinales segmentarias con las influencias superiores descendentes. Los somas de las neuronas autnomas preganglionares de la columna intermediolateral son ms pequeos y numerosos que los de las motoneuronas . Las conexiones aferentes y eferentes espinales reciben el nombre de genrico de arco reflejo autnomo como ya se ha visto. En el reflejo cutneo -visceral el aferernte primario proviene de la piel, y el eferente es el sistema simptico que inerva a una vscera determinada. Cuando los aferentes provienen de una vscera (reflejos vscerocutneos) la salida eferente puede ser tanto simptica como como somtica. Por lo tanto, existen al menos tres sinapsis entre las neuronas aferentes y eferentes autnomas, ya que no hay conexin directa entre la neurona visceroceptiva aferente y la neurona preganglionar de la columna intermediolateral. Adems existe una sinapsis ganglionar. La presencia de sinapsis interpuestas facilita las influencias moduladoras sobre los reflejos autnomos. La organizacin espinal del sistema simptico tiende, de este modo, a ser segmentaria o metamrica. Las neuronas preganglionares de un segmento medular determinado establecen contacto con los aferentes viscerales aferentes que entran a la mdula a ese nivel. En cietos rganos esta particularidad est muy acentuada: aferentes del corazn o de los rganos de excecin establecen contactos sinpticos a nivel segmentario con neuronas preganglionares simpticas y parasimpticas que inervan a los mismos rganos (reflejos intestino-intestinales, cardio-crdacos, de evacuacin vesical, defecacin, etc). As como la inflamacin de una vscera (apendicitis) produce enrojecimiento y calentmiento de la piel, la inversa, es decir, la estimuacin de termoreceptores cutneos produce una inhibicin refleja de la motilidad en las vsceras inervadas por el mismo segmento espinal a travs de las neuronas espinales correspondientes. Esto explica el efecto anti clico de la aplicacin de una bolsa de agua caliente sobre la piel del abdomen. La mdula espinal aislada es capaz, luego de la recuperacin del shock espinal, de mantener una serie de reflejos autnomos simples. Por ejemplo, la estimulacin de las metmeras correspondientes desencadena la miccin o la defecacin.
3) Procesamiento de informacin en el Tronco cerebral:

El principal centro de control autonmico en el tronco del encfalo (Bulbo) es el ncleo del Tracto Solitario (Ver Pg. 24). Es la va de entrada de aferencias que viajan por IX y X par. (Los aferentes y eferentes de los otros pares craneales involucrados con la visin, secrecin lagrimal, secrecin salival, se organizan en los ncleos protuberanciales y mesenceflicos correspondientes). Alrededor de este ncleo se encuentran numerosas estructuras neuronales que no constituyen ncleos verdaderos, por lo que se los denomina centros: vasomotor, respiratorio, cardiorregulatorio, vasopresor, etc. (recordar que por el Vago viajan tambin fibras aferenciales provenientes de los corpsculos carotdeos vasopresores y de otros receptores de alta y baja presin, de receptores bronquiales y viscerales en general). Los diferentes centros autnomos que participan en la regulacin de
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rganos y sistemas (cardiovascular, respiracin, funcin gstrointestinal, iccin, defecacin) no estn definidos con precisin. Los arcos reflejos medulares (simpticos y parasimpticos) estn sujetos a influencias inhibitorias y excitatorias del tronco enceflico. Un ejemplo es la participacin de los centros bulbares en el control circulatorio. La formacin reticular de la porcin ms caudal del bulbo es el lugar de origen de la actividad basal de las fibras simpticas perifricas vasomotoras y cardacas. La eficacia del mecanismo regulador es notable, si se lo compara con con el espinal. El ejemplo se observa en el animal descerebrado, en que se mantienen, por ejemplo, los mecanismos adaptativos circulatorios. Es la diferencia con las secciones medulares altas (por ejemplo, T1). La adaptacin vascular es muy dbil, y slo el corazn mantiene su funcin gracias a las conexiones por va del Vago. Como se ha dicho, el principal centro de control autonmico en el tronco del encfalo es el Ncleo del Tracto Solitario. Este ncleo es el sitio de relevo para las aferencias provenientes del gusto y las vsceras generales del aparato digestivo, y recibe las aferencias del cuerpo carotdeo y las viscerales generales de bronquios y pulmones. La forma en que el N. de Tracto Solitario modula la funcin autnoma es doble: a) por circuitos reflejos originados en aferentes vagales (viscerales (corazn, pulmn, tracto digestivo), que terminan vscerotpicamente en distintas regiones del ncleo, donde se hayan las neuronas que proyectan descendentemente a la porcin motora del sistema autnomo; b) a travs de programas homeostticos que comprenden la transmisin autnoma a niveles superiores e inferiores del sisterma. Por ejemplo, numerosos aferentes viscerales terminan en el ncleo comisural (Ver Nervio Vago), que proyectan tanto a porciones inferiores del tronco enceflico como a la amgdala, ncleo Paraventricular del Hipotlamo y ncleo de la Stra Terminalis. Desde esto ncleos existen conexiones recprocas hacia el Tracto Solitario y hacia los sitios motores del sistema nervioso autnomo (columna intermedio lateral, N. Dorsal del Vago). Las eferencias bulbares hacia la periferia se realizan principalmente por el Ncleo dorsal del Vago y por el Ncleo Ambiguo. La eficacia del mecanismo regulatorio bulbar es notoria si se la compara con los reflejos espinales. En el animal descerebrado (seccin a nivel de los tubrculos cuadrigminos anteriores del mesencfalo) se conserva el control de la perfusin de manera normal, por ejemplo con los cambios de posicin del cuerpo. Existe una organizacin viscerotpica en todos los ncleos mencionados. Desde esta zona clave bulbar (N. del Tracto Solitario) se proyectan eferencias hacia el ncleo comisural, desde donde parten eferencias que conectan con centros superiores e inferiores. Toda esta organizacin tiene como objetivo desarrollar programas homeostticos. El procesamiento a niveles superiores ya se ha descripto al tratar Sistema Autnomo Central.
NERVIO VAGO (X Par)

Es un nevio mixto que contiene fibras aferetnes y eferentes, se vincula con cuatro ncleos bulbares. Los componentes eferentes lo hacen con dos ncleos bulbares. 1) NUCLEO DORSAL DEL VAGO: es una columna de clulas dorsolaterales o laterales respecto del N del Hipogloso, se extiende en sentido rostral y caudal un poco ms all del N del Hipogloso. Los axones de las neuronas de esta colmna siguen una direccin ventrolateral en el bulbo y surgen de la superficie lateral de ste entre la oliva inferior y el pednculo cerebeloso inferior. Los axones que provienen de este ncleo son fibras parasimpticas preganglionares que conducen impulsos efeentes viscerales generales a las vsceras del trx y el abdomen. Las fibras postganglionares surgen de los ganglios terminales situados en las vsceras del trax y el abdomen. El N. Dorsal del Vago recibe fibras de los ncleos vestibulares por lo quela estimulacin vestibular excesiva (cinetosis) produce nuseas, vmitos y un cambio de la frecuencia cardaca, 2) NUCLEO AMBIGUO: se lo conoce tambincomo ncleo ventral del Vago. Es una columna de clulas situada casi a la mitad entre la oliva inferior y el ncleo del fascculo espinal del trigmino. Los axones de este ncleo siguen un curso dorsomedial, giran y surgen por la supeficie lateral entre la oliva inferior y el pednculo cerebeloso inferior. Estos axones transportan impulsos viscerales
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eferentes especi8ales a los msculos bronquiomricos de la faringe y laringe. Adems del Vago, el N Ambiguo contribuye con fibras eferentes a los nervios glosofarngeo y accesorio (XI par) Los componentes aferentes del Vago se relacionan con dos ncleos bulbares: a) Ncleo del Fascculo espinal del Trigmino. Este ncleo recibe aferentes somticos generales del oido externo, el meato auditivo externo y la superficie externa de la membrana timpnica. Las neuronas de origen de estas fibras se hallan en el ganglio suerior (yugular) del Vago. El componente aferente general somtico del Vago es pequeo y su ganglio posee pocas neuronas. b) Ncleo Solitario: Recibe dos tipos de fibras viscerales aferentes: 1) Fibras aferentes viscerales generales, que conducen sensaciones generales de faringe, laringe, trquea y esfago, adems de torcicas y abdominales. 2) Fibras viscerales aferentes especiales: estas fibras conducen sensciones gustativas de la regin de la epiglotis. Las neuronas que originan estos dos grupos de fibras se localizan en el ganglio inferior o Ganglio Nodoso. Los axones centrales de estas neuronas penetran en la superficie laeral del Bulbo y se proyectan en el Tracto Solitario. Ya hemos visto que existe una organizacin tpica de las aferencias en este ncleo. Hacia atrs, ambos ncleos solitarios se unen para formar el Ncleo comisural del Vago. El Tracto Solitario recibe tambin fibras del Glosofarngeo (en particular las relacionadas con el gusto) y del Facial. (Figura 4-20)
FIGURA 4-20: Componentes del Nevio Vago y estructuras y estructuras inervadas.
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BIBLIOGRAFIA PARCIAL RECOMENDADA

Afifi AK, Bergman RA. Neuroanatomia Funcional. Edit. McGraw Hill. 2a. Edicin. Mxico. 2005 Blackshaw LA, Brookes SJ, Gruid, Shemann M. Sensory Transmission in the gastrointestinal tract. 2007, Neurogastroenterol Motil. Jan 19 (1 Suppl):1-19. Pack Karel, Palkovits M. Estresor specificity of central neuroendocrine responses: Implications of Stress-related disorders. 2001, Endocrine Reviews 22 (4):502-48. (REVIEW) Tresguerres J.A.F. Fisiologa Humana. 3. Edicin. Edit. McGraw-Hill-Interamericana. Madrid. 2008.
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CAPITULO 5
CRONOBIOLOGIA RITMICIDAD Y FUNCIONES DIGESTIVAS
Una de las caracteristicas sobresalientes de la naturaleza es su carcter rtmico e incluye una enorme cantidad de fenmenos que involucran a la vida misma. Los ritmos biolgicos son esenciales para una salud normal. A travs del curso de la evolucin humana, los homnidos fueron expuestos a perodos alternantes de luz y oscuridad cada 24 horas. Este perodo evolucionario que en los humanos puede haber durado 3 millones de aos o ms, permiti a las especies tomar ventajas del ciclo luzoscuridad con el fin de ajustar su fisiologa y sincronizarla con el medio ambiente predominante luz-oscuridad. Para tomar ventajas sobre esta informacin los vertebrados, incluyendo a los homnidos, evolucionaron una serie de clulas neuronales con el fin de monitorear el medioambiente fotoperidico y de ajustar las funciones generales, orgnicas y celulares de acuerdo a las circunstancias. Este par de clulas respondedoras a la luz se encuentra localizado en el rea preptica, por delante del Hipotlamo y por encima del quiasma ptico. El NSQ (Ncleo Supraquiasmtico) orquesta todos los ritmos circadianos conocidos en los vertebrados, y se la reconoce como reloj biolgico maestro o generador rtmico central. El propsito de regular los ciclos luz-oscuridad es el de ajustar con mayor precisin la actividad del marcapaso circadiano central, es decir, al NSQ (Ncleo Supraquiasmtico), al ritmo de 24 horas. Esta sincronizacin requiere la percepcin por parte de clulas ganglionares de la retina, fotosensibles, altamente especializadas (se las conoce como clulas amcrinas, son fotosensibles pero no part icipan en la visin de los objetos). Por los tanto, la regulacin del NSQ no se interconecta sobre las clulas fotoreceptoras convencionales de la retina (conos y bastones). Las clulas amcrinas involucradas en la sincronizacin del reloj neural representan slo un pequeo porcentaje del total (1-2% del total de la poblacin celular ganglionar, y contienen su propio fotopigmento: La Melanopsina. MELANOPSINA. La Melanopsina es una protena, adems, especializada porque no responde de la misma manera a las longitudes de onda de la luz sino ms especficamente en el rango de los azules (alrededor de 460-480m de longitud de onda). Los axones de las clulas amcrinas, ms que proyectarse al ncleo geniculado y otros centros visuales convergen su informacin, aunque no exclusivamente, al Ncleo Supraquiasmtico (NSQ). Los axones de estas neuronas, viajan por el nervio ptico hasta el nivel del quiasma ptico donde se dividen y divergen para penetrar en el ncleo supraquiasmtico donde hacen contacto sinptico con neuronas reloj. Esta es la va conocida como Tracto Retino-Hipotalmico, al cual el ciclo luz-oscuridad ajusta en su actividad a cerca de 24 horas en lugar de dejarlo correr libremente en un perodo variable de ms o menos 24 horas. EL NUCLEO SUPRAQIASMTICO. El conjunto de clulas pareadas (es decir unas que responden a la luz y otras que lo hacen en la oscuridad) ubicadas en el NSQ muestran una actividad intrnseca de actividad elctrica que no es precisamente de 24 horas de duracin, tal como se adelantara. Aunque variable de un individuo a otro, el perodo oscila entre 23 y algo ms de 25 horas. Si este ritmo no se ajustara al ciclo de las 24 horas aproximadas, la fisiologa del organismo podra rpidamente encontrarse fuera de fase con el tiempo medioambiental, es decir, el organismo estara disregulado o cronoalterado. Este fenmeno se constata en los novidentes y al fenmeno o ritmo de desincronizacin se lo llama free running (corrida libre). Es lo que se observa tambin en los vuelos transmeridianos (al menos 3 meridianos, y se lo conoce como jet lag) o en individuos encerrados en cavernas profundas en ausencia de cualquier elemento que pueda
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conectarlo con la realidad del tiempo. En las personas ciegas esta desincronizacin puede ser corregida con la administracin de Melatonina. (ERREN TC y col., 2009) La actual bibliografa cientfica se encuentra repleta de investigaciones que aportan datos sobre los mecanismos moleculares que controlan la regulacin de los ritmos circadianos desde neuronas en el Ncleo Supraquiasmtico o generador circadiano maestro. Virtualmente cualquier funcin cicla de una manera muy regular durante cada perodo de 24 horas. Se considera que tales ritmos son consecuencia de la actividad del Ncleo Supraquiasmtico (NSQ) el que a travs de medios neurales o humorales regula a los relojes intrnsecos que posiblemente poseen todas las clulas del organismo. Estos ritmos optimizan las funciones de las clulas y por lo tanto previenen o disminuyen la incidencia de patologas. Dado que estos eventos cclicos son esenciales para mejorar la fisiologa celular, es imperativo que el NSQ proporcione a los osciladores celulares perifricos con las claves adecuadas del tiempo. Dado que el ciclo de 24 horas es el input primario al reloj circadiano central, es obvio que las alteraciones en el medio ambiente fotoperidico (por ejemplo exposicin a la luz durante la noche) podra causar alteraciones en la funcin del NSQ, el que posteriormente podra pasar esta informacin inapropiada a las clulas de la periferia. Hasta este momento estamos viendo que existe un reloj master y que potencialmente cualquier clula del organismo posee las condiciones para ser un reloj biolgico, pero en principio subordinado al central. Veremos que dentro de lo cierto del concepto existen detalles que terminan estableciendo una determinada jerarqua. Un ritmo circadiano que transfiere informacin al organismo acerca del momento del da o de la noche es el ciclo de la Melatonina, la que siempre se encuentra en bajas concentraciones durante el da y en altas concentraciones durante la oscuridad. Su origen central se encuentra en la glndula pineal. Otra fuente importante de Melatonina es el tracto digestivo, producida en las clulas entero-endcrinas digestivas luego de la ingesta de comidas conteniendo triptfano. Esta regin produce grandes cantidades de la indolamina o Melatonina cuya funcin ms sobresaliente sera actuar como antioxidante y proteger al tubo digestivo y al Hgado de una variedad de noxas, en particular bacterias y toxinas que se introducen con cada comida y con cada deglucin de saliva. Como veremos, se han identificado otros rganos con las mismas propiedades de marcapasos, como el tejido adiposo, el corazn, el msculo y otros. Las consecuencias de las alteraciones del ciclo de la Melatonina con su correspondiente cronodisrupcin, as como las alteraciones de la Melatonina digestiva se han asociado con una variedad de patologas, incluyendo a las del aparato digestivo. (WELCH DK y col. 2010).
EL RITMO PINEAL DE LA MELATONINA.

La glndula pineal es uno de los rganos que recibe input neuronal del NSQ a travs de la inervacin simptica. Por lo tanto los axones de las neuronas marcapaso en el reloj central se proyectan, entre otros sitios al ncleo paraventricular del Hipotlamo tambin. Las fibras de esas neuronas descienden a travs de la corriente cerebral probablemente sin hacer contacto sinptico con otras clulas hasta que las mismas llegan a las neuronas del asta intermediolateral de la mdula cervical y torcica superior. Estas neuronas constituyen el simptico preganglionar. Luego de hacer sinapsis en la mdula cervical los axones presinpticos o preganglionares dejan la mdula espinal por los ramos comunicantes blancos y pasan hacia la cadena simptica por cuyas fibras llegan al ganglio cervical superior donde se hace la sinapsis final. Los axones de las neuronas postgaglionares abandonan la cadena por los ramos comunicantes grises, y acompaan a los vasos sanguneos hacia la glndula pineal. Recordar que TODA la inervacin simptica perifrica dirigida a cabeza y cuello se origina en este sector medular, y que desde el ganglio cervical superior se distribuyen por todo el SNC acompaando a la vasculatura pertinente, En la glndula pineal las fibras postganglionares terminan en estrecha proximidad de los pinealocitos, las clulas productoras de Melatonina de la glndula. Durante la oscuridad el NSQ enva un impulso neural que produce una descarga de noradrenalina desde los terminales postganglionares, cerca de los pinealocitos. Las catecolaminas actan en primer lugar sobre receptores convencionales adrengicos sobre la membrana de los pinealocitos. Esta accin culmina en una serie de eventos moleculares que induce la
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accin relacionada con la noche u oscuridad, tanto en la sntesis como en la liberacin de la hormona. La Melatonina es una protena con funciones endcrinas, parcrinas y autcrinas. Est involucrada en la regulacin de mltiples funciones incluyendo el control del tracto digestivo tanto en condiciones fisiolgicas como fisiopatolgicas. Dado que el tubo digestivo contiene hasta 400 veces ms Melatonina que la glndula pineal, pone en evidencia la importancia potencial de esta hormona en el control del aparato digestivo. La Melatonina ejerce sus funciones a travs de tres tipos de receptores llamados Melatonina-1 (MT1), MT2 y MT3. Estos receptores se pueden encontrar en el tubo digestivo, y su participacin en la regulacin ha quedado demostrada para la motilidad, la secrecin, la absorcin, la inmunidad y otras funciones, tanto por trabajos bsicos como clnicos. El hecho de que se mantengan los niveles plasmticos de Melatonina luego de la reseccin de la glndula pineal demuestra claramente que la misma es sintetizada localmente en el tubo digestivo y, por lo tanto, implica su importancia fisiolgica. En humanos se ha demostrado la presencia de enfermedades funcionales y estructurales en casos de disbalance de la Melatonina, como por ejemplo la enfermedad por reflujo gastroesofgico, la lcera gastroduodenal, el sindrome de intestino irritable, enfermedades funcionales motoras, el cncer digestivo y en alteraciones metablicas. BUBENIK y col (1974) fueron los primeros en demostrar la presencia de Melatonina en el tubo digestivo. En los mamferos la Melatonina muestra una distribucin notoriamente diferencial en distintas regiones del tubo digestivo: los niveles ms elevados se encuentran en el recto y el colon y los ms bajos en yeyuno e ileon. Esta distribucin desigual ha sido confirmada en los humanos. Se ha demostrado su presencia en las secreciones. Finalmente, se ha demostrado su presencia en la bilis aunque su origen no es claro. La Melatonina es sintetizada en las clulas entero-cromafines a todo lo largo del tubo digestivo. En estas clulas es el sitio desde donde el triptfano alimentario aumenta los niveles sanguneos de Melatonina ya que este AA es un precursor crucial en la sntesis de la hormona. Una pequea parte de la Melatonina detectada en el tubo digestivo se origina en la glndula pineal a partir de la acumulacin de las fuentes circulantes, en particular en los sectores inferiores y se piensa que este almacenamiento podra actuar como reservorio en los periodos nocturnos. No obstante, los niveles digestivos son independientes de la produccin pineal. Como hecho interesante cabe destacar que en cualquier momento del da o de la noche el tubo digestivo contiene, como se anticipara, al menos 400 veces ms Melatonina que la glndula pineal. No se ha podido demostrar la existencia de secreciones cclicas foto peridicas en contraste con la glndula pineal. En las ratas diabticas se ha demostrado una disminucin de la Melatonina en el Pncreas, pero no en el colon. EDAD: Las concentraciones de Melatonina varan con la edad. El pico mximo se encuentra en el nacimiento y luego declina a valores estables hacia los 21 aos. El descenso es ms pronunciado en colon, yeyuno e ileon y mucho menor en estmago No obstante hay un repique en edades ms avanzadas. Estas variaciones se originan en el tubo digestivo y no en la glndula pineal. La restriccin alimentaria aumenta los niveles de Melatonina lo cual respalda el concepto de que la Melatonina juega un rol en la regulacin de la digestin y en la ingesta alimentaria. (CHU-QUI CHEN y col, 2011). La asociacin de los receptores para clulas amcrinas, el NSQ el sistema nervioso perifrico y la glndula pineal se puede observar diagramada en la Fig. 1. Varios estados fisiolgicos y eventos patolgicos se producen con mayor frecuencia en momentos particulares del da, demostrando una ritmicidad biolgica. Melatonina es la principal
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Fig. 1: Las conexiones neurales entre la retina y la glndula pineal son similares en todos los mamferos, includo el hombre. Ver descripcin en el texto. (de Tresguerres, Tratado de Fisiologa) hormona regulatoria del ritmo circadiano. La induccin en la sntesis de Melatonina pineal nocturna est acompaada por una rpida descarga de indolaminas desde los pinealocitos hacia los capilares que la perfunden as como al tercer ventrculo. La zona de la glndula pineal es uno de los 5 sitios del SNC en los cuales no se desarrolla la barrera hematoenceflica de all la facilidad de su pasaje al LCR y sus potenciales acciones sobre otros sectores del SNC. Como consecuencia, a medida a medida que aumenta la produccin de Melatonina se incrementan los niveles de indolaminas en estos fludos. Por lo tanto los ritmos circadianos de Melatonina se encuentran ntimamente relacionados con el medio ambiente predominante luz-oscuridad. La interrupcin bilateral en cualquier punto entre el NSQ y la glndula pineal destruye el ritmo de Melatonina circadiano y torna a la glndula pineal fisiolgicamente inepta. Como se mencionara anteriormente, los pulsos de luz durante la oscuridad producen un error de informacin que debe enviarse al NSQ. A su vez las neuronas reloj pasan esta informacin a los pinealocitos por la compleja va ya descripta, con lo cual cesa la sntesis y liberacin. Esto se traduce en una rpida cada en la Melatonina circulante en un momento en que debera estar elevada. Como consecuencia, este disturbio del ciclo de la Melatonina circulante es transmitido a todas las clulas de la periferia, produciendo estas clulas informacin equivocada sobre el momento del da. Como consecuencia, este disturbio en el ciclo circadiano de la Melatonina se extiende a todas las clulas en la periferia, transfiriendo a las mismas informacin sobre el momento equivocado del da y contribuyendo a la cronodisrupcin y a la fisiopatologa de algunas enfermedades funcionales y orgnicas. CMO SE COMUNICA EL NSQ CON LOS ORGANOS-BLANCO? La estimulacin del NSQ por la Melatonina pone en marcha la maquinaria gentica cuya consecuencia es la liberacin de un mensajero hormonal: la Prokinecitina, de reciente identificacin. Se han clonado tanto las variantes de la familia (dos: PK1 y PK2) y sus respectivos receptores centrales y perifricos. El timing circadiano proveniente del NSQ es un componente crtico en la regulacin del sueo siendo sta la accin ms conocida del mencionado ncleo. La experiencia ha demostrado una interaccin esencial entre las seales circadianas y los procesos homeostticos que regulan el sueo. La Prokinecitina (PK2) es un elemento esencial en estos procesos. Se ha propuesto y demostrado que es una molcula de salida que regula la conducta circadiana motora y otras funciones. Por lo tanto, la PK2 es la seal informativa de salida de todo el circuito, aunque no sera la nica teniendo en cuenta las comunicaciones neurales y los potenciales neurotransmisores involucrados. El ritmo molecular de PK2 en el NSQ es controlado primordialmente por ciclos (loops) circadianos transcripcionales/translacionales, pero tambin est controlado por la luz. Los efectos despolarizantes de la PK2 sobre las neuronas que expresan el receptor PKR2 puede representar un mecanismo posible en el rol regulatorio de la PK2 en los ritmos circadianos. (ZHOU QY y col, 2005). CHENG y col.(2005) han demostrado que el ritmo molecular de la PK2 en el NSQ se encuentra regulado tanto por los relojes circadianos como por la luz. PK2 es predominantemente controlada por los relojes circadianos endgenos, en tanto que la luz juega un rol modulatorio. Pero ciertos estudios indicaran que la luz puede inducir la expresin de PK2 independiente del oscilador circadiano. (CHENG MY y col, 2005) La Parokinecitna 2 (PK2) y su receptor (PKR2) pueden jugar roles importantes en la transmisin de la informacin circadiana rtmica desde el NSQ hacia rganos blanco neurales ubicados ms abajo. La expresin de los genes de PK2 y PKR2 comienzan a ser detectables luego del tercer da del nacimiento y alcanza niveles fisiolgicos luego del quinto al sptimo da. Recientes estudios demuestran que la maquinaria molecular del reloj central madura muy lentamente durante el perodo prenatal. En cambio los receptores son detectados en cualquier lugar y momento. La aparicin evolutiva de la expresin de PK2 y su actividad rtmica reflejara el proceso de maduracin de la maquinaria molecular de los relojes centrales. (JI Y y col, 2009)
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Slo despus de la invencin de la luz artificial la alternancia regular luz-oscuridad se vio seriamente alterada. El uso comn de la luz artificial luego del comienzo de la oscuridad proporciona al sistema circadiano gran cantidad de informacin errnea, a la cual responde. Con relacin a la inferencia de la elevacin nocturna de la Melatonina, la presencia de luz durante el perodo nocturno normal tiene dos consecuencias principales: Cuando los perodos de luz diaria son prolongados durante la noche, o cuando el perodo de oscuridad es terminado prematuramente por exposicin temprana de la luz durante la maana, el perodo nocturno de produccin de Melatonina se acorta. Adems, si durante la noche los individuos son expuestos de manera aguda a la luz, esta seal fotnica hace que las clulas (receptores) amcrinas suspendan la produccin de Melatonina pineal. En ambas situaciones (extensin de la luz en el perodo oscuro o exposicin aguda de luz durante la noche), el sistema circadiano se ve alterado y la produccin y secrecin de Melatonina se encuentra comprometida. Por consecuencia, lo que ha sido denominado como mal uso de la luz en realidad ha tornado a los seres humanos deficientes en Melatonina (cuando la luz es extendida en la noche) o cuando causa ritmos perturbados de Melatonina (cuando la luz es extendida durante la noche) o la misma altera el ritmo de Melatonina (cuando la luz se produce bruscamente durante la noche) todo lo cual proporciona informacin incorrecta circadiana a todas las clulas capaces de leer el mensaje de la Melatonina. Y muchas clulas (probablemente todas las clulas) lo hacen. RITMOS CIRCADIANOS Y TUBO DIGESTIVO. Los ritmos circadianos y estacionales son un rasgo fundamental de todos los seres vivos. Los ritmos biolgicos son los responsables de la ingesta alimentaria diaria; los perodos de hambre y saciedad estn controlados por un marcapaso central ubicado en el ncleo supraquiasmtico del Hipotlamo (tal como hemos visto) y se comunica con los tejidos por va de comunicacin bidireccional neuro-hormonal. (MAZZOCOLI NI y col, 2011). Las bases moleculares del timing circadiano en el tracto digestivo involucra circuitos interconectados transcripcionales-translacionales que culminan en la expresin rtmica y la actividad de un conjunto de relojes genticos y sus hormonas relacionadas. De manera interesante se ha demostrado que los relojes en el TGI (Tracto Gastrointestinal) son responsables de la actividad peridica de sus varios segmentos y del trnsito en toda su extensin. Tales relojes se alojan preferencialmente entre las capas musculares longitudinal y circular en clulas intersticiales especiales que presentan la caracterstica de mantener potenciales de membrana inestables (como se ver en detalle al tratar onda lenta). El ritmo de ondas lentas es un ejemplo clave y tienen bajo su control a varios segmentos del TD: en estmago con unos 3 c.p.m., en el yeyuno e ileon con frecuencias entre 12 y 7 c.p.m., y el colon con 12 c.p.m. El CMM (Modelo Motor de Ayuno) comienza en el estmago (y an en el EEI) y se moviliza a lo largo del estmago e intestino delgado, produciendo ondas peristlticas cuando la actividad elctrica en espigas se sobrepone a las ondas lentas (potencial en meseta o equivalente segn la zona y en funcin de los potenciales de membrana en relacin con los umbrales elctricos y mecnicos). Las hormonas digestivas tales como el Ghrelin y la Motilina estn involucradas en la generacin y caractersticas de los CMMs en tanto que otros pptidos reguladores como la Gastrina, Ghrelin, CCK y Serotonina participan en la generacin de espigas sobre las ondas lentas en su porcin meseta produciendo actividad motora, peristalsis o segmentacin. De manera complementaria pero aparentemente no menos importantes, una hormona como la MELATONINA, producida por clulas neuroendcrinas de la mucosa gastrointestinal, juega un rol importante en el accionar de los relojes biolgicos internos en relacin, por ejemplo, con la ingesta alimentaria (hambre y saciedad) y con los ritmos mioelctricos. La fuente principal de esta hormona, como es sabido, se encuentra en la glndula pineal durante el ciclo luzoscuridad. Por lo visto hasta aqu es posible distinguir dos grandes cerebros rtmicos: a) El reloj maestro central en el NSQ, b) El reloj DIGESTIVO, principalmente gstrico, parcialmente subordinado al central. En ambos casos la hormona involucrada es la Melatonina, con aferencias-eferencias neurales y hormonales.
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Este fenmeno parece ser una codificacin del ciclo medioambiental luz-oscuridad, que maneja cdigos fotnicos que son utilizados por el organismo para la organizacin tanto circadiana como estacional (y las otras variables que hemos visto: ultradianos, infradianos, minutadas, etc). La actividad motora y secretora as como el ritmo de proliferacin celular tanto en el tubo digestivo como en el Hgado, est sujeta a numerosos ritmos circadianos mediatizados por clulas autonmicas y algunas enterohormonas (Gastrina, Ghrelin y Somatostatina). La disrupcin de la fisiologa circadiana debido a trastornos del sueo o a trabajos con turnos rotatorios puede conducir a varias enfermedades gastrointestinales tales como el SII (Sindrome de Intestino Irritable), el RGE (Reflujo Gastroesofgico) o la enfermedad ulcerosa pptica por mencionar las ms frecuentes. (hasta un 35% de la poblacin general las padecen, salvo la lcera que en la mayora de los pases ronda el 15 %). Adems, la disrupcin circadiana acelera el envejecimiento y promueve la tumorgnesis en el Hgado y el tracto digestivo. La identificacin de las bases moleculares y el papel de la Melatonina en la regulacin de los ritmos circadianos permiten a los investigadores y a los clnicos un acercamiento a las enfermedades gastrointestinales desde una perspectiva cronobiolgica. Los estudios clnicos han demostrado que la administracin de Melatonina mejora los sntomas en el SII y en el RGE. Adems, los propios estudios de KONTUREK y col. (2011) indican que la Melatonina protege de manera significativa a la mucosa gastrointestinal, y posee fuertes efectos protectores sobre el Hgado en pacientes con Esteatohepatitis no alcohlica (Hgado graso de origen no alcohlico). Recientemente se ha postulado que la disrupcin de la regulacin circadiana puede conducir a la obesidad a travs de las modificaciones en los esquemas de alimentacin. Y veremos otros fenmenos metablicos relacionados con las clulas , la resistencia a la Insulina y las dislipemias, flagelo que afecta a ms del 52 % del la poblacin occidental con un costo superior a los 50 mil millones de dlares al ao. La rotacin de la tierra alrededor del sol y sobre su propio eje determina ciclos de luz y oscuridad de 24 horas, y se constituye en el factor medioambiental dominante que afecta a los seres vivos. Los organismos han desarrollado la capacidad de predecir a tales ciclos, y han evolucionado con el fin de restringir su actividad al da o a la noche-da o a la noche. Los ritmos circadianos son ritmos generados de manera endgena que se producen con una periodicidad aproximada de 24 horas, y juegan un rol fundamental en la supervivencia y evolucin de la vida. Los sistemas de timing circadiano regulan los ritmos diarios de la fisiologa y las conductas permitiendo a los organismos anticiparse a los cambios peridicos en el medio ambiente y desarrollar importantes mecanismos adaptativos. Adems, los ritmos circadianos permiten una utilizacin ptima de la energa y la reproduccin. Prcticamente todos los aspectos de la fisiologa humana (ciclos sueo-vigilia, temperatura corporal, secrecin de hormonas, etc) se encuentran organizadas en ritmos de 24 horas. Sin embargo, los estilos de vida modernos pueden con frecuencia disrumpir los ritmos circadianos. Se considera que esta disfuncin de los ritmos circadianos puede constituirse en un factor importante en la generacin de trastornos del sueo, enfermedades digestivas, sindrome metablico, inflamacin y an cncer.
RELOJES OSCILATORIOS CENTRALES Y PERIFERICOS.

El sistema de relojes es complejo y est constitudo por un reloj circadiano central (master clock) ubicado en el ncleo supraquiasmtico del Hipotlamo anterior, y por osciladores perifricos que no son totalmente autnomos. (fig 2)
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Fig. 2: representacin esquemtica del reloj central supraquiasmtico y de los relojes perifricos digestivos. Los relojes circadianos son coordinados por la luz y por los alimentos. El NSQ coordina a la mayora de los ritmos diarios. El reloj maestro est formado por mltiples clulas individuales con propiedades de osciladores circadianos los que cuando son sincronizados generan conductas de salida que regulan los ritmos. Adems, en tejidos perifricos como el tubo digestivo, el Hgado, el msculo o el tejido adiposo tambin se han demostrado tales relojes. El NSQ enva seales a los osciladores perifricos para evitar el descontrol de los ritmos circadianos en los tejidos perifricos. Esta tarea puede realizarse por va neuronal o por factores humorales circulantes (OHDO S. y col, 2010). El NSQ no oscila exactamente en 24 horas. Por lo tanto se hace necesario coordinar a estos marcapasos circadianos con los ciclos externos diarios de luzoscuridad y otros factores socio-culturales. La luz es la seal ms poderosa en la regulacin del NSQ. La seal fotnica es percibida por la retina y transmitida por va del tracto retino-hipotalmico al NSQ. (DO MT, 2010) Adems de la luz, los alimentos actuando desde el tubo digestivo, y la disponibilidad de metabolitos, representan otros importantes y poderosos sincronizadores tanto para los relojes centrales como perifricos (FROY O. y col, 2010). RELOJES MOLECULARES. BASES MOLECULARES DE LA CRONOBIOLOGIA. Las observaciones experimentales sugieren con fuerza que existe una ligazn funcional entre nuestros relojes funcionales y la motilidad colnica que tomaremos como principal ejemplo. En realidad la relacin abarca a todas las funciones. Las bases moleculares de los ritmos biolgicos se piensa que se apoyan en los llamados genes reloj. Estos factores de transcripcin comprenden elementos positivos del reloj (CLOCK) y Bmal1, cuyos productos proteicos CLOCK y Bmal1 se dimerizan en el citoplasma y estimulan la transcripcin de elementos negativos tales como period1-3 (PER1-3) y CRYPTOCROMO 1-2 (Cry1-2) en el ncleo. Los productos gnicos Per y Cry, a su vez, son trasladados al citoplasma, se oligomerizan y retroalimentan (feedback) para inhibir las acciones de los dmeros CLOCK y Bmal1 (BELL-PEDERSEN, 2005). Ampliaremos los conceptos. Fisiolgicamente, el marcapaso central se encuentra localizado como ya se ha visto en el NSQ del Hipotlamo. Su destruccin anula los ritmos, y el transplante en ncleos
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lesionados restituye a los mismos. Este hecho indica que el marcapaso central controla a todos los dems eventuales relojes. Sin embargo, los genes reloj se expresan rtmicamente en los tejidos perifricos tambin. KIM y col. (2010) han comprobado que los genes reloj se encuentran expresados en las clulas epiteliales y en neuronas del plexo mientrico. Pero han demostrado tambin que simultneamente es posible identificar transcriptores que se expresan rtmicamente cuyos genes incluyen algunos que son fundamentales en la regulacin de la motilidad colnica tales como neuronas conteniendo Oxido Ntrico sintetasa. Sobre esta base los autores han propuesto la hiptesis de que el colon puede poseer capacidades relacionadas con el tiempo que permiten la adaptacin fisiolgica de la motilidad colnica a los estmulos medioambientales y a los eventos fisiolgicos en el organismo. Los mismos autores demuestran que la respuesta contrctil de las fibras circulares persiste a la accin de la acetilcolina en condiciones in vitro, es decir, sin necesidad de la influencia del reloj central an en ausencia de Per 1-3 en tanto no se destruya ms de uno de ellos. La clave en la comprensin del sistema circadiano fue el descubrimiento de los mecanismos moleculares del reloj circadiano (molecular clock). Los mecanismos moleculares subyacentes a los ritmos circadianos son concebidos como una serie de circuitos moleculares interconectados, involucrando la transcripcin rtmica de genes relojes y a las interacciones de las protenas que esos genes codifica n. En un modelo simplificado esos genes reloj comprenden elementos positivos tales como Bmail1, cuyos productos proteicos se dimerizan, penetran en el ncleo y estimulan la transcripcin de elementos negativos (Per1, Per2 y Per3) y de criptocromo (Cr y 1 y Cry2). Los productos proteicos de estos genes (Per1-3, Cry1-2), a su vez, se oligomerizan y suprimen la actividad del complejo Bmail1.
En aos recientes se han identificado numerosos anillos (loop) circuitales (maquinaria reloj molecular) que participan en la generacin de los ritmos circadianos intracelulares. Un importante nmero de receptores nucleares tales como REV-ERB, ROR o PPAR interactan estrechamente con los anillos circadianos feedback.
La regulacin de los genes reloj por receptores nucleares hace que los relojes se tornen respondedores a numerosas hormonas circulantes (por ejemplo cortisol, estrgenos), a nutrientes circulantes (por ejemplo derivados de cidos grasos) y al estado celular Redox (relacin NADH/NAD). Los receptores nucleares son reconocidos actualmente como una llave intermediaria entre la maquinaria reloj molecular y un amplio nmero de circuitos fisiolgicos. (Fig. 3). Repitamos los conceptos bsicos. Tales mecanismos han sido ya dilucidados en gran parte. Cada neurona en el NSQ posee la necesaria maquinaria molecular como para generar la ritmicidad circadiana. Los relojes neuronales incluyen a las protenas CLOCK y BMAL1, las que al activarse se dimerizan y posteriormente se unen a la regin promotora especfica de los GENES Per y Cry conduciendo a su transcripcin rtmica. Una vez que se produce la translacin, las protenas. Per y Cry forman tambin dmeros que se translocan al ncleo en donde suprimen el acople entre CLOK y BMAIL1 . Esta situacin suprime futuras transcripciones de los genes Per y Cry. Otros relojes regulados por GENES son infludos tambin por la maquinaria molecular intrnseca, lo cual contribuye a la generacin de la ritmicidad circadiana. Las fluctuaciones en las neuronas del reloj central son comunicadas por via neural u hormonal a todos los tejidos perifricos cuyas clulas poseen tambin relojes moleculares (FARNELL y col, 2011; KLERMAN EB Y COL, 2001; HANFIN y col, 2007). Por esta va el marcapaso central (es decir, el NSQ) regula la ritmicidad circadiana en todos los tejidos perifricos. Cuando los osciladores perifricos se desordenan en su relacin con el reloj central, la disrupcin (cronodisrupcin) es la consecuencia. Con el fin de mantener los ritmos celulares en sincrona con el reloj central, el sistema necesita la entrada regular de informacin desde las neuronas-reloj. Cuando el medio ambiente fotoperidico es perturbado artificialmente (por ejemplo, exposicin nocturna a la luz), el marcapaso circadiano central recibe informacin inadecuada para ese momento, produciendo una supresin en la secrecin de Melatonina y la disrupcin de los ritmos circadianos.
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FIGURA 3: Algoritmo de la activacin de los genes-reloj. Presentacin simplificada de las asas feedback circadianas. El ciclo comienza con la formacin de CLOCK-BMAL heterodmera en el citosol que inicia la transcripcin de los genes per-, cry-, rora- y revErba en el ncleo. PER y CRY posteriormente inhiben la transcripcin (Loop 1), REVERBA inhibe la transcripcin de BMal, mientras que RORA activa Bmal (Loop 2)
An a fuer de ser redundantes, repetiremos algunos conceptos y los complementaremos con hallazgos clnicos y experimentales recientes.
La industria farmacutica ha creado decenas de slogans dirigidos a los millones de personas que sufren de anormalidades en las evacuaciones intestinales. En ltima instancia tales slogan reconocen que los hbitos intestinales siguen un ritmo. Los individuos sanos tienen evacuaciones intestinales durante el da, y rara vez durante la noche. Por otro lado se acepta que la disrupcin de los ritmos diarios, tal como ocurre en los trabajos con horarios rotativos o en los viajes transmeridionales, pueden conducir a sntomas gastrointestinales como distensin abdominal, sensacin de meteorismo, dolor abdominal, diarrea o constipacin. Creemos que el problema es mucho ms complejo, como desarrollaremos en fisiologa de la evacuacin intestinal y la continencia. Estas observaciones sugieren una correlacin funcional entre los ritmos diarios y la fisiologas gastrointestinal. Existen factores externos como la luz por ejemplo, que condicionan los biorritmos y las conductas. Los ritmos biolgicos pueden ser generados tambin por los llamados genes reloj, grupo de genes que gobiernan los ritmos circadianos de 24 horas. El requisito clave para aceptar que un ritmo es circadiano es la demostracin de que el ritmo persiste bajo condiciones constantes (por ejemplo, continuar con un ritmo de 24 horas aunque se interrumpa la relacin con la luz ambiental) demostrando de esta forma la existencia de un mecanismo time-keeping endgeno. Las bases moleculares de los ritmos biolgicos estn formadas por los llamados genes reloj y sus productos. REPETIMOS: Los genes-reloj participan en dos ciclos (loops) feedback interrelacionados de transcripcin-translacin. (fig. 1). En la primera asa los genes CLOCK y Bmal1 inician el ciclo formando un heterodmero que moviliza la expresin de los genes de perodo (Per1, Per2 y Per3) y los genes Cryptocromo (cry1 y cry2) cuyos productos proteicos a posteriori inhiben la actividad de CLOCK y Bmal1. En la segunda asa, CLOCK/Bmal1 movilizan la expresin de Rev-erbox y Rora, un tipo de receptores hormonales nucleares, cuya oposicin mutua en sus acciones sobre el promotor de Bmal1 produce un ritmo de 24 horas en la transcripcin de Bmal1. Las oscilaciones consecuentes en la actividad de CLOCK/Bmal1 da origen a la ritmicidad circadiana. El mecanismo ms directo por el cual los genes reloj movilizan la expresin de los genes circadianos es a travs de la regulacin de la actividad de los relojes controlados por genes. Los genes reloj pueden tambin de manera indirecta movilizar la expresin de los genes circadianos a travs de la regulacin de la actividad promotora de los genes controlados por relojes, los que a su vez regulan la transcripcin de otros genes ubicados ms abajo en la cadena en momentos especficos del da. Por lo tanto, al
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tiempo que regulan su propia actividad, las protenas de los genes reloj pueden regular tambin la transcripcin de genes ms bajos en la cascada. El reloj central marcapaso se encuentra ubicado en el hipotlamo, en el NSQ, el cual recibe seales fotnicas por la va retino-hipotalmica Ya lo hemos visto. Es el paradigma imperante hasta el momento. Sin embargo, actualmente se ha hecho claro que la mayora de los tejidos perifricos contienen genes funcionales reloj tambin. Dado que estos genes reloj perifricos no pueden percibir la luz, el NSQ se comunica con los tejidos perifricos por vas neurales u hormonales, aunque el mecanismo preciso de interaccin a travs del cual el reloj central informa a los relojes perifricos no se conoce.(se postula que la ms importante es la Prokinecitina, como se viera) Los relojes perifricos pueden ser movilizados por otros estmulos tales como la restriccin de alimentos, independientemente del reloj central. Las lesiones del NSQ suprimen todos los ritmos conductales, fisiolgicos y bioqumicos. Sin embargo, en ausencia del NSQ la conducta anticipatoria asociada al alimento as como los ritmos en los genes reloj perifricos pueden ser controlados por la alimentacin pautada en el tiempo. Veremos brevemente a continuacin algunos hechos clnicos que demostraron por primera vez la presencia de ritmos biolgicos y algunos datos experimentales que comprobaron que tales ritmos son controlados por genes relojes, y a continuacin algunos aspectos relacionados con la fisiopatologa de afecciones sumamente frecuentes como el Sindrome de Intestino Irritable, la parlisis gstrica, trastornos metablicos como el sindrome de resistencia a la Insulina y patologas asociadas, el Hgado graso no alcohlico y algunas otras manifestaciones que pueden llegar a inclur al mismo cncer. A modo de ejemplo nos referiremos en particular a los fenmenos motores del colon. En principio veremos algunos hechos puntuales en cada rgano que insinuaron los fenmenos rtmicos. ESTOMAGO: La medicin del tiempo de vaciamiento gstrico maana y noche demostr que, en sujetos normales, el tiempo medio de vaciamiento de slidos es ms rpido durante la maana. Esta diferencia no se observ para lquidos. INTESTINO DELGADO: Mediante el uso de cpsulas radiotelemtricas se demostraron diferencias en los tiempos de trnsito del CMM durante el da (ms rpido) que durante la noche (ms lento) COLON: Los estudios en humanos han demostrado que la actividad intestinal colnica es menor antes del tiempo de cada comida y prcticamente nulo durante el sueo. Ya lo hemos considerado. El todo se activa notoriamente luego del despertar y de una comida (hasta 3 veces) (Ritmos sueo-vigilia y ayuno-ingesta del colon). RECTO: AUWERDA y col (2001) estudiaron la alta complejidad de la motilidad rectal, que bsicamente se caracteriza por diferentes modelos de fluctuaciones regulares de presin con una frecuencia entre 3 y 5 cpm (individuos sanos y ambulatorios). El nmero de complejos motores rectales fue significativamente menor durante el sueo, al igual que la amplitud de las presiones de contraccin. La ingesta constituye un estmulo importante en el aumento de toda esta actividad. Por lo tanto los cambios en la motilidad parecen producirse a todo lo largo del tracto digestivo. Falta la confirmacin fehaciente de que se trata de ritmos circadianos. En las ltimas pocas dcadas se han logrado identificar muchos componentes moleculares de los relojes. Sin embargo, antes de la identificacin de los relojes moleculares ya se haban caracterizado varios procesos rtmicos en el tracto digestivo incluyendo la motilidad (recordar que el CMM fue descubierto en 1907), las tasas de absorcin (mayores durante el da, y en algunos casos como la glucosa, en horas de la maana), en la actividad mucosa enzimtica (en condiciones basales coincidiendo con las fases del CMM, de all la denominacin de Complejo Motor-Secretor) y en la secrecin cida gstrica (pico circadiano a las 3-4 am, y otro secundario a las 10-11 Hs. am) Es probable que la zona ms estudiada haya sido el colon. En 2007 dos grupos independientes presentaron una visin abarcativa de la expresin de los genes reloj en el colon de los roedores. (HOOGERWERF y col, (2007), SLADEK y col, 2007) Ambos grupos demostraron la expresin de Per2 y Bmal1 en las clulas epiteliales del colon distal de la rata, ms especficamente en las criptas. HOOGERWERF demostr adems la presencia de ambas protenas en el plexo mientrico, sitio importante de sntesis de
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neurotransmisores y de coordinacin de la motilidad colnica. A posteriori se confirm su presencia en el plexo mientrico humano. LOS GENES RELOJ SE EXPRESAN DE MANERA RITMICA EN EL COLON. Los modelos de expresin de los genes reloj en los tejidos individuales son generalmente investigados por reaccin de cadena polimerasa en cualquier tejido obtenido a intervalos regulares en perodos de 24 horas. De esta forma resulta difcil determinar la participacin individual de los plexos y las clulas epiteliales, pero no obstante se ha demostrado que ambas trabajan en fase. Los atributos de los ritmos circadianos bajos (infra N.S.Q.) incluyen su capacidad de persistir bajo condiciones constantes (por ejemplo, en ausencia de luz) y su capacidad de ser sincronizados o reseteados por estmulos medioambientales tales como el momento de la alimentacin. Por lo tanto, la ritmicidad debe estudiarse en ausencia de ambos sincronizadores. En ausencia de luz (y alimentos) los ritmos persisten aunque su intensidad disminuye dramticamente. El reloj colnico puede desacoplarse y funcionar de manera independiente del reloj central Se ha establecido que la restriccin alimentaria es el principal sincronizador de la expresin de los genes reloj en los tejidos dentro y fuera del tubo digestivo. Por lo tanto la expresin gnica en respuesta a la restriccin de alimentos se produce de manera independiente del reloj central. El mismo efecto se observa con las dietas hipocalricas. Ello hace suponer que la expresin en el NSQ se encuentra modulada por estmulos metablicos. Adems, se ha demostrado que pptidos hormonales como el VIP y neuronales como la Oxido Ntrico Sintetasa (nNOS), de gran importancia en la motilidad del colon, presentan una franca actividad rtmica circadiana. (DAMIOLA F y col. 2000) Pese a la aparente cierta independencia de los relojes perifricos con el NSQ, la activacin por acetilcolina es mayor al comienzo de la oscuridad, y queda demostrado que los efectos inhibitorios en la situacin inversa est controlado por inhibidores neurales como la Oxido Ntrico Sintetasa. Esta es la base de la menor actividad, tambin, motora durante el reposo. EN RESUMEN: los hechos descriptos sugieren que los genes reloj en las neuronas del plexo mientrico controlan directa o indirectamente la transcripcin de un conjunto de genes colnicos (por ejemplo, nNOS y VIP) que a su vez controlan la motilidad colnica. Los cambios rtmicos de la nNOS condicionan un efecto predominantemente inhibitorio sobre el msculo liso del colon durante las fases de inactividad y un descenso en la inhibicin durante la fase activa de la actividad motora del colon. Las alteraciones en estos procesos de sincronizacin explican la posibilidad de aparicin de sntomas como ya se ha mencionado. Tal como se adelantara existen dos tipos de relojes segn el elemento coordinador: a) Osciladores controlados por la luz, b) Osciladores controlados por los alimentos.
OSCILADORES AJUSTADOS POR LOS ALIMENTOS.

En todos los mamferos se observan fluctuaciones diarias en el despertar del NSQ y en la actividad anticipatoria relacionada con las comidas (llamada actividad anticipatoria alimentaria). Esta actividad depende de un sistema timing circadiano llamado osciladores controlados (FEO, food entrainable oscillators). La actividad de est os Zeitgerber (sincronizadores) precede al momento de las ingestas y promueve las conductas alimentarias (MISTLBERG RE,1994; LANDRU GJ. y col. 2007). La localizacin del FEO es an materia de debate, pero estudios recientes sugieren que se encuentra en el estmago. (LE SAUTER J. y col., 2009). Las clulas de las glndulas oxnticas coexpresan Ghrelin (un pptido importante orexgeno que estimula la ingesta alimentaria), y protenas reloj circadianas tales como PER1 y PER2. La expresin de PER1, PER2 y Ghrelin es rtmica en el ciclo luz-oscuridad, pero permanece constante en el perodo de oscuridad en un rgimen de alimentacin ad libitum. Resulta interesante el hecho de que en ausencia de PER1 y PER2, el Ghrelin ya no se expresa de manera rtmica. Todos estos resultados apuntan hacia un rol importante del estmago en la regulacin del timing de las comidas, promoviendo el inters anticipatorio e induciendo la conducta alimentaria. Algunas formas de obesidad han sido asociadas con una disregulacin de la ingesta alimentaria, incluyendo al Sindrome de ingesta nocturna
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(NES) y las sobrealimentaciones compulsivas. (GOEL N. y col, 2009) Adems, se ha demostrado que el sistema de timing central que regula el ritmo de la Melatonina se encontraba en fase retardada, similar a lo observado para el caso de la Leptina. Por lo tanto, el NES puede tener su centro de anormalidad en los sistemas de ritmos circadianos de la periferia (estmago, Hgado) y/o del SNC (por ejemplo Ncleo Supraquiasmtico). REGULACION DE LOS OSCILADORES CENTRALES Y PERIFERICOS POR LA MELATONINA. La Melatonina, producida en la glndula pineal resincroniza al NSQ proporcionndole informacin acerca del ciclo luz-oscuridad desde el tracto retino-hipotalmico. La Melatonina es tambin esencial para la regulacin de las funciones rtmicas en tejidos blanco perifricos del reloj central. Estudios previos sugieren con fuerza que la Melatonina juega no solamente un rol importante en la resincronizacin entre el reloj maestro central y los relojes perifricos sino que posee adems importantes efectos antioxidantes. Por otro lado, el NSQ moviliza la sntesis de Melatonina por la va del sistema nervioso simptico. Las concentraciones de Melatonina en sangre siguen un ritmo diario con altos niveles durante la noche. Esa es la razn por la cual se la llama la hormona de la oscuridad. Los seres humanos son los nicos seres que de manera voluntaria alteran sus perodos de actividad hacia momentos inadecuados del da, forzando de manera anormal el alineamiento entre su perodo de actividad y sus relojes circadianos internos. Esta es la razn por la cual la disrupcin de los ritmos circadianos puede tener efectos negativos tanto en el corto plazo (fatiga, insomnio) como en el largo plazo (aceleracin del envejecimiento, desarrollo de cnceres, enfermedades inflamatorias y funcionales). CONSECUENCIAS DE LOS DISTURBIOS EN LOS RITMOS DE LA MELATONINA Y ALTERACIONES DE LOS RITMOS CIRCADIANOS. Tal como se adelantara, la extensin de la luz del da en la noche con el uso de luz manufacturada o, de manera inversa, la exposicin a la luz tempranamente en la maana luego del amanecer, acorta el intervalo nocturno y por lo tanto reduce la cantidad total de Melatonina sin cambios sustanciales en los ritmos, es decir, niveles sanguneos bajos durante el da y valores elevados durante la noche. Por lo tanto, el mensaje circadiano que la Melatonina imparte a las clulas a travs del organismo bajo tales condiciones no se pierde. No obstante, existe una disminucin en la cantidad total de Melatonina generada (deficiencia relativa de Melatonina) durante cada perodo de 24 horas, al menos en base a los niveles de Melatonina. En estos casos presumiblemente la cronodisrupcin no amerita ser considerada, pero la cantidad disminuda de Melatonina probablemente si deba tomarse en consideracin. An independiente de la deficiencia relativa de Melatonina que se produce cuando la noche se acorta la consecuencia es la duracin acortada del sueo. El sueo prolongado es un rasgo importante de una fisiologa ptima durante las horas de vigilia. La consecuente falta de sueo que es la resultante se presume que posee efectos negativos en esos individuos y que una de las consecuencias es un impacto significativamente negativo en la eficacia del trabajo y la productividad con costos multimillonarios en la economa anual de los pases desarrollados. Adems, los efectos sobre la salud de un sueo inadecuado constituyen tambin un tema importante. Todo apunta a que el no poder alcanzar una cuota apropiada de sueo, especialmente cuando se extiende en el tiempo, puede conducir a una fisiologa alterada y a una salud comprometida lo cual, por supuesto, impacta en la calidad de vida. El sueo prolongado es un rasgo importante de una fisiologa ptima durante las horas de vigilia. La consecuente falta de sueo que es la resultante se presume que posee efectos negativos en esos individuos. Adems, los efectos sobre la salud de un sueo inadecuado constituyen tambin un tema importante. Adicionado a cualquier alteracin fisiopatolgica que se puede desarrollar como consecuencia de la disminucin de los intervalos de sueo, debe tenerse en cuenta la deficiencia asociada de Melatonina que se produce como consecuencia de la extensin de los perodos de luz diurna. Dadas las mltiples funciones de la Melatonina (PARADIES G y col. 2010; JOU MG y col 2010) y el hecho de que ella y sus metabolitos
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luchan contra los radicales libres y el dao molecular que los mismos producen, la disminucin de la Melatonina asociada con das artificialmente alargados podra aumentar el dao oxidativo en las clulas. El control de los radicales libres que se produce como consecuencia del metabolismo celular normal, especialmente en las mitocondrias, es esencial para el mantenimiento de una correcta salud. La Melatonina es un antioxidante polifactico que, an a niveles fisiolgicos, se une a los radicales libres y especies txicas relacionadas, es decir, intermediarios reactivos de oxgeno y nitrgeno con el fin de detoxificarlos y evitar que produzcan dao. La reduccin del perodo noche-da y la disminucin de manera consecuente de la cantidad de Melatonina pineal a lo largo del da es, en algn sentido, parecido a lo que ocurre con la edad avanzada. A medida que un organismo envejece la produccin de Melatonina disminuye por la menor produccin nocturna de la misma. La disminucin de esta molcula protectora permite que los radicales libres, que se sabe aumentan su produccin a una tasa ms rpida con la edad y en clulas funcionando en condiciones menos ptimas, aumentan sus efectos deletreos. Se ha demostrado que a los animales a los cuales se administra Melatonina extra disminuyen ciertamente la acumulacin de radicales libres y sus eventuales daos celulares. Se piensa que esto podra evitar o retardar el desarrollo de estados de enfermedad. La hiptesis es que el paralelismo entre el envejecimiento y la prolongacin de la exposicin a la luz del da produce de manera similar dao por radicales libres. Una consecuencia de este hecho es que los procesos de enfermedad relacionados con la produccin de radicales libres o stress oxidativo que generalmente son ms comunes en edades avanzadas pueden aparecer en edades ms tempranas de la vida. Esto se ha demostrado experimentalmente en animales. La interrupcin de los perodos de oscuridad con exposiciones agudas no solamente disminuye rpidamente la sntesis de Melatonina pineal sino que disminuye sus niveles de concentracin en sangre. Ello condiciona cronodisrupcin (ERREN TC y col, 2009). Las variaciones en los niveles de Melatonina son una expresin de la actividad del NSQ, lo cual hace obvio que la exposicin a la luz durante los perodos de oscuridad produce una prdida importante de alineamiento entre el marcapaso circadiano central y los relojes celulares perifricos. Esto crea una situacin que puede conducir al malfuncionamiento a nivel celular y tisular. Ciertamente, la cronodisrupcin ha condicionado un gran polo de atraccin investigativa en la ltima dcada. Al parecer estados de enfermedad tan diversos como el sindrome de resistencia a la Insulina y la depresin psicolgica pueden ser la consecuencia de esta falta de alineamiento en los relojes (BRON R y col, 2009; HILL SM y col, 2009). Una de las enfermedades que ms se ha discutido al respecto es el cncer. Las alteraciones en los ritmos circadianos debido a cronodisrupcin puede ser la consecuencia de un polimorfismo gentico, desincronizacin del entorno (trabajos con horarios rotativos, restriccin del sueo, desincronizacin conductal) o por envejecimiento fisiolgico. Estudios recientes indican que la disrupcin del sistema circadiano es un factor contributorio importante en un gran nmero de condiciones patolgicas significativas que incluye: desrdenes en el sueo, cncer, enfermedades digestivas y hepticas (inflamatorias y funcionales) y an de sndrome metablico. Existen evidencias que indican que la cronodisrupcin afecta al eje cerebro-digestivo contribuyendo a la patognesis de importantes enfermedades gastrointestinales tales como la enfermedad por reflujo gastroesofgico, dispepsia gstrica, lceras ppticas, enfermedades inflamatorias intestinales, sndrome de intestino irritable y otras. El tracto digestivo desarrolla varios ritmos biolgicos. Las oscilaciones circadianas afectan a importantes funciones claves del tubo digestivo (Tabla 1) tales como la motilidad, el mantenimiento y reemplazo de las barreras protectoras, la inmunidad y la produccin de enzimas. Los cambios en los ritmos circadianos debidos a trabajos rotatorios o a vuelos transmeridionales se asocian con frecuencia con sntomas gastrointestinales tales como dolor abdominal, constipacin y diarrea. Todos estos sntomas se asemejan a los observados en pacientes con enfermedades funcionales intestinales (dispepsia, intestino irritable, etc).
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Tabla 1: Alteraciones digestivas en la desincronizacin. Principales funciones gastrointestinales afectadas por los osciladores circadianos. Motilidad digestiva Secrecin cida gstrica Mantenimiento y restauracin de la barrera mucosa protectora Produccin de enzimas digestivas Transporte de nutrientes en Intestino Delgado Sistema Inmunolgico del Intestino Delgado. En trminos de asociacin entre ritmos circadianos y motilidad colnica tomada como ejemplo es posible sacar las siguientes conclusiones en base a estudios previos: 1) la motilidad colnica se encuentra bajo la influencia del control circadiano (mxima motilidad durante el da y mnima durante la noche); 2) en el tracto digestivo se han identificado componentes de los relojes moleculares; 3) los neurotransmisores expresados en el plexo mientrico (por ejemplo el VIP) han sido identificados en el reloj maestro del SNC; 4) existen fuertes evidencias epidemiolgicas de que las alteraciones en la motilidad colnica debidas a la disrupcin de los relojes moleculares (trabajos rotativos, vuelos transmeridionales) pueden tener un fuerte impacto en las funciones gastrointestinales. En las ltimas dos dcadas se han identificado varios componentes de los relojes moleculares en el tubo digestivo. Antes de la identificacin de los relojes moleculares fueron identificados varios procesos rtmicos caractersticos en el tubo digestivo, incluyendo la motilidad, la proliferacin celular, las tasas de absorcin y los ritmos de secrecin de enzimas. La identificacin de un reloj molecular en el tubo digestivo, especialmente en el plexo mientrico dio origen a un nmero importante de estudios en este campo. HOOGERWERF y col han demostrado la presencia de expresin rtmica en relojes genes tales como Per2 en el plexo mientrico y en las clulas epiteliales (HOOGERWERF WA y col, 2010). A partir de tales observaciones propusieron un modelo de regulacin circadiana de la motilidad colnica. De acuerdo con este modelo, la expresin rtmica de los genes reloj en las neuronas del plexo mientrico modulan la motilidad colnica a travs de la transcripcin directa e indirecta de genes controlados por los relojes, tales como la acetilcolina transferasa y la xido ntrico sintetasa neuronal. La transcripcin de estas enzimas conduce a la liberacin rtmica de acetilcolina y de xido ntrico, los que a su vez pueden aumentar la actividad motora del colon. La transcripcin directa controlada por relojes puede ser mediatizada por elementos del tipo E-box (elementos cortos de DNA que se unen a los factores de transcripcin CLOCK-BMAIL1) (Fig.3, pg. 60). PRINCIPALES FUNCIONES AFECTADAS POR LOS RITMOS CIRCADIANOS. ESPECIAL REFERENCIA A TUBO DIGESTIVO. Es ideal que cada vez que enfrentamos el estudio de una funcin digestiva (motora, secretora, absortiva, circulatoria, defensiva, inmunitaria, etc.) tengamos en cuenta todo lo que hemos considerado en cronobiologa y que tratemos de usarlo como marco terico referencial y organizacin nosolgica. En este sentido su uso es similar a los desarrollados en los Captulos 2 y 3 (concepto de sistemas, programas y de feedback) La importancia de la relacin entre los relojes digestivos y la motilidad colnica se apoya en estudios clnicos que demuestran un incremento de los desrdenes en la motilidad colnica debido a la disrupcin de los ritmos circadianos. Por ejemplo en los trabajadores con horarios rotatorios el sntoma ms frecuente fue el dolor, independiente de la calidad del sueo. Dado que la Melatonina no es la nica hormona que regula los ciclos sueo-vigilia pero muestra muchos efectos positivos sobre el sistema nervioso gastrointestinal sensibilizado o mnimamente inflamado, hace que esta hormona represente una sustancia interesante candidata a ciertos tratamientos como por ejemplo para el
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sindrome de intestino irritable. Los estudios experimentales en animales han demostrado que la Melatonina posee efectos regulatorios sobre la motilidad intestinal. Es posible que la Melatonina ejerza sus acciones a travs del sistema simptico central y del sistema parasimptico. Uno de los grandes impactos ha sido la relacin entre los ritmos y el envejecimiento. Con respecto a esto, se han observado los siguientes hechos: 1) cambios relacionados con la edad en el reloj maestro, tales como la expresin disminuda de neuropptidos como el VIP y la AVP, lo cual condiciona una reduccin en la amplitud de la actividad elctrica circadiana y la prdida de la capacidad de respuesta a la Melatonina en el SNC; 2) cambios relacionados con la edad en la sincronizacin (disminucin de la sensibilidad a la sincronizacin por la luz y los alimentos, disminucin en los niveles plasmticos de Melatonina); 3) alteraciones en los genes reloj debido a la edad (expresin reducida de algunos genes reloj importantes tanto en el SNC como en los relojes perifricos); 4) produccin de alteraciones funcionales debido a la edad y a la neurodegeneracin del plexo mientrico (degeneracin colinrgica). Tal como se mencionara anteriormente el proceso de envejecimiento est determinado por neurodegeneracin diferenciada del plexo mientrico (degeneracin colinrgica) a travs de especies reactivas de oxgeno y de nitrgeno, as como a alteraciones en los procesos protectores y regenerativos. Las consecuencias de esta neurodegeneracin podran condicionar la disrupcin de los osciladores circadianos en el tracto digestivo, conduciendo al desarrollo de alteraciones funcionales digestivas. Dado que los antioxidantes juegan un rol clave en la iniciacin y promocin de alteraciones en la motilidad colnica relacionadas con la edad, la Melatonina, como fuerte antioxidante que es, puede representar un candidato promisorio en la prevencin y tratamiento de las alteraciones de la motilidad. Adems del envejecimiento existen evidencias a partir de modelos experimentales de DBT de que esta enfermedad metablica puede conducir a alteraciones en la motilidad gastrointestinal debido a cambios en la expresin de los genes relojes Periodic (Per). El interjuego entre los genes relojes y el tracto digestivo en los pacientes con DBT es de gran importancia clnica, ya que es sabido que la DBT retarda el vaciamiento gstrico y altera el tiempo de trnsito colnico. Adems, otros estudios indican que la DBT altera no solamente a los relojes digestivos sino tambin a los relojes del Hgado y a los relojes centrales. Las alteraciones en los relojes circadianos digestivos pueden tener efectos sobre la integridad de la mucosa gastrointestinal. Existen evidencias que indican que la disrupcin de los osciladores circadianos podran tener un impacto directo e indirecto (por va de la Melatonina y de otros factores humorales) sobre las funciones protectoras de la mucosa gastrointestinal y la proliferacin celular. Adems de la Melatonina, el Ghrelin puede contribur a la curacin de la lcera gastroduodenal. Los relojes circadianos se encuentran relacionados con los ritmos diurnos de factores citoprotectores de la mucosa tales como la protena humana trefoil TFF2. Esta protena protege a la mucosa del dao y apoya su reparacin. Sin embargo, el ritmo diurno de trefoil se ve sifnificativamente atenuado en las personas aosas. Los ritmos ciarcadianos afectan a los cambios secretorios, en particular de la secrecin gstrica. Tambin afecta el comportamiento del EEI y su relacin con la enfermedad por reflujo. Los relojes circadianos pueden jugar un rol fundamental en la fisiologa del Hgado por va de la regulacin del metabolismo de los cidos grasos y de los glcidos y por lo tanto representan un puente importante entre la cronodisrupcin y desrdenes metablicos tales como la obesidad y la enfermedad por hgado graso. Finalmente, los ritmos circadianos pueden afectar la actividad fisiolgica del intestino delgado. Algunos transportes parecen estar bajo control circadiano. La inervacin vagal parece mediar las variaciones diurnas que parecen estar bajo control circadiano. La inervacin vagal mediara las variaciones diurnas en el transporte de ciertos nutrientes, y en ello contribuiran las variaciones hormonales condicionadas por los mismos nutriente y los cronoritmos. Otro hecho importante demostrado es la potencial relacin con la produccin de cncer digestivo. Las alteraciones en los ritmos circadianos debido a cronodisrupcin puede ser la consecuencia de un polimorfismo gentico, desincronizacin del entorno (trabajos con horarios rotativos, restriccin del sueo, desincronizacin conductal) o por
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envejecimiento fisiolgico. A modo ampliatorio nos referiremos brevemente a algunos aspectos cronobiolgicos. Nos dedicaremos con mayor extensin a los aspectos motores que, junto a la secrecin, son los tpicos ms estudiados. La importancia de la relacin entre los relojes digestivos y la motilidad colnica se apoya en estudios clnicos que demuestran un incremento de los desrdenes en la motilidad colnica debido a la disrupcin de los ritmos circadianos. Por ejemplo en los trabajadores con horarios rotatorios. Los estudios experimentales en animales han demostrado que la Melatonina posee efectos regulatorios sobre la motilidad intestinal. Uno de los grandes impactos ha sido la relacin entre los ritmos y el envejecimiento como ya se ha desarrollado. (especies reactivas de oxgeno y de nitrgeno), as como a alteraciones en los procesos protectores y regenerativos. Las consecuencias de esta neurodegeneracin podran producir la disrupcin de los osciladores circadianos en el tracto digestivo, conduciendo al desarrollo de alteraciones funcionales digestivas. Dado que los antioxidantes juegan un rol clave en la iniciacin y promocin de alteraciones en la motilidad colnica relacionadas con la edad, la Melatonina, como fuerte antioxidante que es, puede representar un candidato promisorio en la prevencin y tratamiento de las alteraciones de la motilidad. Adems del envejecimiento existen evidencias a partir de modelos experimentales de DBT de que esta enfermedad metablica puede conducir a alteraciones en la motilidad gastrointestinal. Las alteraciones en los relojes circadianos digestivos pueden tener efectos sobre la integridad de la mucosa gastrointestinal. Existen evidencias que indican que la disrupcin de los osciladores circadianos podran tener un impacto directo e indirecto (por va de la Melatonina y de otros factores humorales) sobre las funciones protectoras de la mucosa gastrointestinal y la proliferacin celular. Los ritmos circadianos afectan a los cambios secretorios, en particular de la secrecin gstrica. Tambin afecta el comportamiento del EEI y su relacin con la enfermedad por reflujo. Los relojes circadianos pueden jugar un rol fundamental en la fisiologa del Hgado por la va de la regulacin del metabolismo de los cidos grasos y de los glcidos y por lo tanto representan un puente importante entre la cronodisrupcin y desrdenes metablicos tales como la obesidad y la enfermedad por hgado graso. Finalmente, los ritmos circadianos pueden afectar la actividad fisiolgica del intestino delgado. Algunos transportes parecen estar bajo control circadiano. La inervacin vagal parece mediar las variaciones diurnas que parecen estar bajo control circadiano. La inervacin vagal mediara las variaciones diurnas en el transporte de ciertos nutrientes, y en ello contribuiran las variaciones hormonales condicionadas por los mismos nutrientes y los cronoritmos. Los movimientos del intestino humano se producen generalmente durante el da y rara vez durante la noche lo cual sugiere un rol de un reloj biolgico en la regulacin de la motilidad colnica. Las investigaciones han develado los mecanismos moleculares y fisiolgicos de las funciones peridicas por reloj en el cerebro, pero en lo referente a la periferia es bastante menos lo que se conoce. KIM y col. realizaron una investigacin con el fin de determinar si los genes reloj tales como Per1 y Per2 modulan los cambios rtmicos en la motilidad colnica para lo cual utilizaron ratas nockout. Agregaron adems cepas de ratas nockout para Oxido Ntrico sintetasa (nNos) con el fin de estudiar los cambios rtmicos subyacentes en la capa circular. Observaron entre otras cosas la desaparicin de la ritmicidad en las rata Per1 y Per2 nockout. Los resultados obtenidos sugieren que los ritmos en la motilidad colnica se encuentran modulados tanto por genes reloj como por procesos inhibitorios mediados por nNos, lo cual sugiere una conexin de estos dos mecanismos. El modelo utilizado en la experiencia demuestra que los ritmos diarios en las presiones producto de la contractilidad muscular y la consecuente habitual eliminacin de materias fecales requiere de la presencia de genes reloj y de la participacin de nNos. La periodicidad es un rasgo fundamental de la vida, y es un proceso que abarca desde las eubacterias hasta los seres humanos, y comprende desde procesos como el sueo y el despertar hasta la alimentacin y las funciones gastrointestinales. En general la gente sana presenta movimientos intestinales durante el da, frecuentemente despus del despertar o de una comida. Otro hecho importante demostrado es la potencial relacin con la produccin de cncer digestivo como ya se ha mencionado.
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RECEPTORES DE MELATONINA EN ILEON Y COLON. La Melatonina ejerce algunas de sus acciones fisiolgicas mediante la activacin de receptores de membrana. De acuerdo a sus propiedades farmacolgicas han sido clasificados como Mel1A, Mel1B y Mel1C. Dos de ellos han cambiado recientemente su nominacin (1B y 1C) y se los conoce como MT1 y MT2. Ambos pertenecen a la familia de receptores acoplados a la protena G con estructura 7DTM. En el caso de los MT1 producen inhibicin de AMPc y activacin se la Foafolipasa C. Pese a pertenecer a subfamilias, su activacin pone en marcha cascadas de activacin intracelular muy diferentes. La MT3 posee poderosas acciones antioxidantes. Los receptores de Melatonina despliegan variaciones especficas segn los tejidos involucrados Se ha demostrado la presencia de alta afinidad por los sitios de unin en las membranas, por ejemplo del hipotlamo, el bulbo, cerebelo, corteza parietal y el estriado en las ratas. Lo interesante es que la densidad de unin presenta variaciones dependientes del momento del da y de las condiciones fisiolgicas, incluyendo a la edad. Adems, existe un grupo de receptores nucleares de Melatonina. Pertenecen a otra subfamilia con 3 subtipos (, , ) codificados por diferentes genes. Melatonina puede interactuar con otras protenas intracelulares tales como calmodulina, calreticulina o tubulina. Las acciones perifricas son ms amplias aunque menos comprendidas. Juegan un papel significativo en la regulacin de la motilidad gastrointestinal (excitatorios o inhibitorios segn las concentraciones), la secrecin intestinal, el sistema inmune y en la liberacin de pptidos involucrados en el balance energtico como el PYY. Tiene acciones protectoras antiinflamatorias gracias a su poder antioxidante. Tiene acciones regulatorias sobre el tono vascular sanguneo.
BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA
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CAPITULO 6
MODELO GENERAL DE MOTILIDAD LA UNIDAD FUNCIONAL MOTORA MARCAPASOS DIGESTIVOS CELULAS DE CAJAL
Si bien la unidad contrctil es la fibra muscular, las actividades musculares digestivas se encuentran regidas por un fenmeno complejo que constituye la verdadera unidad funcional motora: el REFLEJO PERISTALTICO. Esta unidad funcional tiene tres componentes estructurales: 1) El msculo liso. 2) El Sistema Nervioso Entrico (SNE) 3) Clulas intersticiales de Cajal Cuando un estmulo (luminal, parietal, neural, humoral) acta sobre un sector muscular, ste se contrae al mismo tiempo que se relaja el segmento que se encuentra por delante. En el instante siguiente el sector contrado se relaja, y el sector relajado se contrae. Si la excitacin queda limitada a un pequeo sector, se produce una contraccin nica. Si la propagacin ordenada se extiende por trayectos ms o menos largos, se produce propulsin o peristalsis. Si son excitados varios puntos separados se producen contracciones mltiples no coordinadas, tpico de la motilidad de mezcla. Si la contraccin es permanente se origina la actividad tnica. El reflejo peristltico es algo ms que un reflejo: Es un programa de trabajo. Se basa en la interaccin entre tres elementos como queda dicho: 1) las clulas intersticiales de Cajal (marcapasos); 2) el msculo liso; 3) El S.N.E.
EL CAMINO HACIA LAS CELULAS DE CAJAL COMO MARCAPASOS. MIOFIBROBLASTOS SUBEPITELIALES INTESTINALES
Uno de los principales desafos en la inmunofisiologa gastrointestinal es el de definir a las clulas mucosas y los mediadores solubles cuya accin integrada modulan la absorcin, secrecin, motilidad, flujo sanguneo digestivos, fenmenos metablicos como la secrecin de Insulina y fenmenos conductales como la regulacin de la ingesta alimentaria. Estos conceptos tienen una inmensa significacin no slo para el conocimiento profundo de la fisiologa digestiva sino tambin para la comprensin de la etiologa molecular de la inflamacin. El tema a desarrollar se refiere al conocimiento de las caractersticas y funciones de las clulas generalmente conocidas como fibroblastos pericrpticos o miofibroblastos subepiteliales. Los miofibroblastos son miembros de una familia de clulas fenotpicamente polimrficas que poseen caractersticas estructurales, biosintticas, antignicas y funcionales comunes tanto con los fibroblastos del tejido conectivo como con las clulas musculares lisas. Ambos tipos celulares mencionados en ltimo lugar, adems de los macrfagos, son postulados como progenitores de los miofibroblastos. Los miofibroblastos representaran, probablemente, slo un punto en una continuidad de posibles fenotipos que dichas clulas pueden tomar en diferentes estados fisiolgicos o patolgicos. La injuria celular, la inflamacin y las neoplasias se encuentran
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frecuentemente asociadas con la activacin de miofibroblastos. Las citokinas y los factores de crecimiento (componentes de la matriz extracelular), molculas de adhesin (adhesinas), mediadores lipdicos, neurotransmisores y el estiramiento fsico pueden promover las transiciones fenotpicas. Por lo tanto, los autores se refieren a todos los miembros de estas familias celulares de manera colectiva como clulas yuxtaparenquimatosas (JPC, juxtaparenchymal cells), independientemente de su estado fenotpico prevalente, y en reconocimiento de su proximidad fsica y sus interacciones conocidas o putativas con las clulas parenquimatosas. Los datos provenientes de investigaciones empleando cultivos de clulas de Ito, clulas mesangiales y fibroblastos intersticiales de pulmn han proporcionado luz acerca de los mecanismos moleculares a travs de los cuales las JPC pueden actuar sobre la inmunofisiologa mucosa intestinal. Las clulas mencionadas son componentes de una trama o red de sealamiento autcrinos, parcrinos y yuxtcrinos que ejercen efectos profundos sobre la fisiologa tisular y sobre la fisiopatologa. Las citokinas, los factores de crecimiento, los pptidos hormonales, las molculas matriciales extracelulares, los mediadores lipdicos, los radicales de oxgeno y el Oxido Ntrico son importantes efectores moleculares en esas tramas informacionales. Dado que la activacin de las JPC in vivo se correlaciona con la infiltracin de leucocitos y con la iniciacin y progresin de la fibrosis heptica, glomerular y pulmonar, es posible que las JPC jueguen tambin funciones efectoras similares. Estos miofibroblastos subepiteliales son miembros, como se adelantara, de una familia de clulas relacionadas fenotpicamente y que los autores han llamado clulas yuxtaparenquimatosas (JPC). Conocidas y reconocidas desde hace unos 30 aos, el rol de las clulas yuxtaparenquimatosas en la funcin de la mucosa an sigue siendo un enigma. Dada su ubicacin estratgica en la interfase entre el epitelio y la lmina propria, las clulas yuxtaparenquimatosas pueden modular la transferencia de informacin entre estos compartimentos tisulares y jugar un rol pivotal en la inmunofisiologa. La potencialidad como stem cells muestra dos propiedades importantes; a) la posibilidad de originar varias lneas celulares diferentes incluyendo a las clulas de Cajal; b) ante determinados estmulos pueden modificar rpidamente su fenotipo hacia otros tipos celulares. La informacin disponible en este momento conduce al concepto de la existencia de una unidad integrada epitelial-mesenquimal que muestra una proliferacin celular coordinada y una diferenciacin desde la base hacia la superficie (en las criptas colnicas del conejo, al menos.) En la rata y el ratn podra existir una relacin ms compleja entre las JPC y las clulas epiteliales. Los ltimos datos indican que las kinticas de proliferacin de las JPC y las epiteliales son independientes, y que responden de manera diferente a los ritmos ayuno-ingesta y a los ritmos circadianos. Sin embargo son probables las interacciones entre epitelio y el mesnquima en la mucosa intestinal adulta. Las capas organizadas de CIC (Clulas Intersticiales de Cajal, o Interstitial CAJALs Cells, ICC) se encuentran asociadas con plexos neuronales en la interfase entre las capas musculares longitudinales y circulares, y en la superficie submucosa de la capa muscular circular del intestino. Al igual que las JPC, las ICC son clulas altamente pleomrficas. Muestran una extensa morfologa estrellada ramificada y, por la va de las Gap Junctions con las clulas vecinas forman una trama sincicial integrada. Las ICC desarrollan tambin Gap Junctions con los msculos lisos, y presentan contactos sinpticos con varicosidades neuronales en los plexos submucosos y mientricos. Las ICC muestran oscilaciones en los potenciales de membrana y en los niveles intracitoslicos de calcio, y juegan un papel fundamental en la generacin de la ritmicidad elctrica intestinal. Tambin podran servir como mecanoreceptores sensoriales al estiramiento, respondiendo a la distensin de la pared del intestino, o participar en la neurotransmisin no adrenrgica-no colinrgica inhibitoria (No A No C a travs principalmente del Oxido Ntrico). Forman parte de los relojes biolgicos perifricos (como el msculo, el tejido graso, el hgado, etc) (KONTUREK y col., 2011) Los estudios morfolgicos e inmunocitoqumicos demostraron que las CIC muestran numerosas similitudes con las JPC. Tal identidad sugiere que las mencionadas clulas forman una unidad bidireccional que mediatiza flujos de informacin e integracin de informacin entre las capas mucosas, submucosas y musculares del intestino. Resulta interesante, en estos estudios originales, que Cajal tambin describi las propiedades tintoriales de las CIC en la lmina propria. (alrededor del ao 1893).
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La JPC y las CIC pueden formar parte de una va de comunicacin crucial para la coordinacin del transporte de iones y la motilidad en el intestino. Las interconexiones entre las clulas de Cajal en las capas musculares intestinales longitudinales y circulares apoyan su compromiso en la comunicacin vertical no-neuronal a travs de la pared intestinal, operando tal vez en paralelo con las fibras nerviosas que se proyectan desde los ganglios mientricos hacia los ganglios de la submucosa y dentro de la mucosa. La anafilaxis intestinal se acompaa de una excitabilidad modificada y una alteracin en la transmisin sinptica en las neuronas mientricas, y de patterns alterados de motilidad en los msculos lisos. El impacto de la inflamacin intestinal sobre la funcin de las Clulas Intersticiales de Cajal an no ha sido completamente investigado, aunque es mucho lo que se ha avanzado en los ltimos aos. Ha habido gran cantidad de especulaciones acerca de las funciones de las CIC desde su descubrimiento hace ms de 100 aos. Ha resultado difcil estudiar estas clulas bajo condiciones naturales, pero se ha logrado gran cantidad de informacin sobre las funciones de las CIC a partir de modelos genticos con prdida de funciones en las vas de sealamiento relacionadas con el Kit. Primeramente se descubri que la va Kit (un receptor tirosin kinasa) era vital para el desarrollo y mantenimiento del fenotipo de las CIC en el msculo gastrointestinal. En animales heterocigotos en los que existe una prdida parcial de funciones en los receptores Kit o en los ligandos Kit, las CIC no se desarrollan en varias regiones del tracto digestivo, pero no se producen cambios significativos en las capas de clulas musculares ni en el SNE en ausencia de estas clulas. Gracias a estos modelos hoy resulta claro a partir de tales estudios que las CIC sirven: 1) como clulas marcapaso generando el ritmo elctrico espontneo del tubo digestivo conocido como onda lenta; 2) como vas de propagacin de las ondas lentas que hace que grandes reas de la musculatura puedan ser subordinadas a una frecuencia marcapaso dominante; 3) actuar como mediadores de las seales neurales excitatorias colinrgicas o inhibitorias nitrrgicas provenientes del SNE; 4) como receptores de estiramiento que actan modulando los potenciales de membrana y la frecuencia de las ondas lentas. (SANDERS KM y col., 2007) Desde 1998, con el descubrimiento del c-KIT (Fig. 5-1) se ha podido avanzar significtivamente en la comprensin de las clulas subepiteliales. Hoy se sabe que los miofibroblastos derivan de una stem cell (clula madre) que bajo la acin de sustancias qumicas y genes inmediatos tempranos tienen la capacidad de modificar rpidamente su fenotipo. Dentro del complejo problema que significa el tema, dos puntos nos intersan por el momento: la evolucin a las clulas de Cajal (CIC) y la produccin de los Tumores estromales digestivos (TED). La prevalencia de estos tumores es relativamente baja (1 a 2 %) pero han despertado inters no slo por su mecanismo de produccin, sino por la posibilidad de su tratamiento con ciertas drogas de alta eficacia (Initimab). Como se adelantara, 1998 signific un hito, partiendo de la observacin de que estas neoplasias mostraban semejanzas histopatolgicas con las clulas de Cajal. Estas clulas, como se sabe, actan de enlace entre las fibras musculares y los procesos neuronales. El c-Kit es un receptor de membrana que constituye una Tirosin kinasa (TKR, Receptor de Proteinkinasa). Intrviene en el crecimiento y desarrollo celulares. La expresin de TKR se puede evidenciar determinando el antgeno CD117 (marcador de la proteina cKit). Durante la sealizacin celular normal Kit se une a su ligando, conocido como Factor de Clula Troncal (SCF) o conocido tambien como factor Steel. La unin al ligando agrupa a dos molcula de Kit, a partir de lo cual se produce una cascada de activacin. Se forma un homodmero con estos dos receptores KIT, lo cual determina una fosforilacin cruzada de residuos crticos de tirosina ubicados en los dominios intracelulares de KIT (Figura 5-1). Forman una familia de canales conocida como TRPV.
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FIGURA 5-1: Esquema estructural de Steel, c-KIT y Tirosin-Kinasa Se activan as las vas de transduccin de las seales post-KIT. El efecto fisiolgico de la activacin normal de KIT inducida por el ligando es la estimulacin controlada de la proliferacin celular y el aumento de la supervivencia celular (antiapoptosis). Veremos la importancia que se ha comenzado a imputar a este receptor en la conduccin del calcio y la generacin de las variaciones elctricas rtmicas tpicas de las ondas lentas y los potenciales de accin. De esta forma, la activacin descontrolada podra conducir al desarrollo de tumores estromales. HIROTA y col. reconocieron este mecanismo potencial, los que con su trabajo reforzaron las semejanzas biolgicas esenciales entre los TED y las CIC. Ambos tipos celulares expresan la TKR de KIT. Se postula que ambos tipos celulares comparten una clula precursora comn. La TKR y el SCF contribuyen decididamente al desarrollo y mantenimiento de las clulas normales de Cajal y de otras, tales como melanocitos, eritrocitos, clulas germinales y los mastocitos. Aunque se sigue investigando el origen, todo apunta a las clulas madre que expresan el antgeno CD-34, a partir de las cuales se desarrollan no slo los tumores, sino las CIC. Los TED muestran antgeno CD-117 positivo en ms del 95% de los tumores. Estos receptores son conocidos como TRPV, familia con varios subtipos.
1) CLULAS INTERSTICIALES DE CAJAL

La motilidad gastrointestinal es un proceso complejo que involucra a varios tipos celulares tales como las neuronas entricas que pueden sensar los contenidos del tracto digestivo, integrar la informacin y desarrollar un modelo motor adecuado; las clulas intersticiales de Cajal (CIC) que transducen los inputs del SNE desde sus neuronas motoras y generan una ritmicidad elctrica intrnseca; y las clulas musculares que pueden interpretar e integrar una gran cantidad de inputs y desarrollar respuestas contrctiles adecuadas. Los grandes avances en el conocimiento del tema se han logrado, luego del uso de los mtodos tradicionales, con los modelos genticos que han generado una nueva era al clarificar las bases fisiolgicas de las funciones y han permitido crear nuevos modelos de enfermedad permitiendo aumentar nuestro conocimiento y comprensin de ciertos mecanismos fisiopatolgicos. En la actualidad sabemos que las CIC generan las ondas lentas elctricas que establecen las bases de los modelos motores de peristalsis y segmentacin en los rganos digestivos. Los conceptos generales se desarrollarn en el Captulo 5 al tratar sobre Cronobiologa. Las CIC forman una red de conexiones de baja resistencia con el msculo liso por va de las gap junctions, al tiempo que las despolarizaciones de las ondas lentas conducen las seales hacia las fibras musculares lisas. Las ondas lentas son oscilaciones de los potenciales de membrana que cambian las probabilidades de los canales de calcio voltaje dependientes independientes y otras corrientes catinicas desde un punto en el que existe una escasa entrada de calcio por estos canales hasta un punto en que la entrada de calcio desencadena un acoplamiento entre excitacin-contraccin. Por lo tanto, las ondas lentas organizan la actividad contrctil de los msculos en una serie de contracciones fsicas. Estas ondas son propagadas tambin de manera activa en la trama de CIC de manera tal que la actividad marcapaso espontnea de una gran cantidad de CIC puede llegar a
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constitur un frente de onda con capacidad de organizar modelos de actividad contrctil. La fuerza de las contracciones intestinales puede variar desde actividades apenas perceptibles (como ocurre en el potencias rpido inicial o leading contraction) hasta contracciones poderosas que pueden llegar a oclur la luz del rgano. La fuerza de contraccin es controlada ms all de la organizacin fsica originada en las ondas lentas a travs de seales provenientes del SNE: fibras colinrgicas comunicadas con las fibras musculares actan como excitadoras, y fibras liberadores de xido ntrico como inhibidores, todo a travs de las CIC que forman estrechas conexiones sinpticas (ver ms adelante acerca de las teoras de las relaciones), Los inputs neurales pueden influr sobre la frecuencia de las ondas lentas, de manera tal que los inputs a travs de las CIC pueden alterar los modelos bsicos de contraccin. Las CIC han sido asociadas tambin con las respuestas de estiramiento de los msculos por lo cual parecen jugar un rol sensorial. Las clulas intersticiales de Cajal (CIC) son protagonistas importantes en la sinfona de la motilidad gastrointestinal. Juegan un rol significativo en la peristalsis normal del tubo digestivo. Son los marcapasos de los msculos digestivos. La ausencia, disminucin en nmero o la alteracin en la integridad de esta trama celular puede tener efectos dramticos en la motilidad gastrointestinal. Pese a representar slo el 5 % de las clulas de la tnica muscular, no obstante juegan un rol de muy alta significacin fisiolgica. (SANDERS KM y col, 2006; ORDOG T y col, 2004) Las funciones principales reconocidas actualmente para las CIC son: 1) Generadoras del R.E.B. (Ritmo Elctrico Bsico) 2) Mecanoreceptores sensoriales, 3) Neurotransmisin No A- No C inhibitoria. (nitrrgica inhibitoria) En 1893, ao del la muerte de Charcot y de la publicacin del primer trabajo de S. Freud (en honor a su maestro, y el trabajo preliminar sobre la Histeria en colaborcin con P. Breuer) la genialidad e incontrastable capacidad cientfica de Ramn y Cajal utilizando una simple tcnica de tincin como el Azul de Metileno y estudiando la musculatura del intestino delgado identific un conjunto de clulas en varias localizaciones de la pared, generalmente monocapas, que tomaban la coloracin argentafin. Su intuicin (como en muchas otras reas) y en base a solamente estudios histolgicos, postul que se trataba de neuronas modificadas, y que con seguridad deban jugar algn rol controlador de las funciones intestinales y a las que llam clulas intersticiales. El desarrollo tecnolgico permiti demostrar muchos de los aciertos del investigador espaol. A partir de las dcadas del 70 se identificaron histolgicamente y neurofisiolgicamente a estas clulas, que pasaron a llamarse Clulas intersticiales de Cajal (CIC). No se trataba de neuronas modificadas (aunque tiene ciertos elementos estructurales neurales) sino clulas musculares especializadas derivadas de una clula madre comn, los miofibroblastos (que ya hemos tratado). Identificadas, como se dijo, por coloraciones no especficas, el gran adelanto fue la electrofisiologa y la microscopa ultraestructural. Pero reafirmemos que el avance ms sobresaliente fue la identificacin en 1998 del anticuerpo c-KIT (receptor tirosinkinasa) que permiti no slo el desarrollo sino identificar varios fenotipos con funciones aparentemente diferentes. Se sabe ahora con certeza (fueron muy discutidas) que la actividad marcapaso nace en un tipo celular especial llamado CELULAS INTERSTICIALES DE CAJAL. (HUANG X y col, 2010; CHENG LK y col, 2010). Es posible distinguir 3 zonas de agrupamiento o plexos de CIC: ICC-MY (entre ambas capas musculares, la ms importante y generadora de las ondas lentas y el ritmo elctrico), ICC-MI (entre las fibras de la capa circular, actan como propagadores de la ICC-MY) y las ICC-SM (ubicadas en la submucosa: controlan las funciones del epitelio y la submucosa en ntima comunicacin con las ICCMY, y generadoras del ritmo elctrico en el colon). Las tres forman una red de alta conductancia al igual que con las fibras musculares. Se encuentran escasas uniones Gap (diferencia con las fibras musculares donde las Gap son muy abundantes) y escasas entre las ICC y las fibras musculares. La abundancia de las uniones Gap sera una ventaja funcional pues de lo contrario no hara posible la extensin de la excitacin por grandes trayectos (hasta 2 mm), Las ICC contienen abundantes mitocondrias perinucleares y cercanas a la membrana plasmtica. Las mitocondrias estn en relacin
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cercana con el retculo sarcoplasmtico (o Retculo endotelio) donde se sabe se almacena principalmente el calcio intracelular. Durante muchos aos se pens que la actividad de las ondas lentas era una conducta intrnseca de las fibras musculares lisas hasta que se demostr que la actividad era generada por las CIC y que luego se propagaban al sincicio muscular. Por lo tanto se hizo evidente que las CIC posean mecanismos capaces de generar espontneamente actividad elctrica rtmica que siempre preceda a la actividad motora. Los potenciales marcapaso se originan en las CIC-MY. A modo de adelanto diremos que a pesar de que hay seales de voltaje-dependencia del calcio, la movilizacin de calcio NO es voltaje dependiente. En cambio, y coincidiendo con el agotamiento del calcio intrnseco, existen corrientes catinicas que SI son voltaje dependientes. Los mismos elementos estn presentes en el origen del potencial diastlico o comienzo de la onda lenta. En resumen, el mecanismo inicial en la generacin de la onda lenta an no ha sido plenamente dilucidado. Una hiptesis afirma que el mismo se inicia con una liberacin endgena de calcio y la activacin de canales de cloro-calcio dependientes y sugiere que una conductancia catinica no selectiva regulada negativamente por el calcio intracelular es responsable de la corriente marcapaso. Esto requiere un manejo del calcio por las mitocondrias, ntimamente relacionadas con el sarcoplasma. Pero la velocidad de propagacin es mucho mayor que la corriente de calcio, que es voltajeindependiente. De all que se necesitara una corriente no selectiva catinica voltajedependiente. La clave en la propagacin es el mantenimiento de niveles adecuados de 3PI, que SI depende del voltaje de la membrana. La liberacin de ON aumenta el intercambio del potasio y la estabilizacin de la membrana (repolarizacion). Volviendo a las propiedades estructurales puede establecerse que las clulas de Cajal forman monocapas que se organizan en varios niveles: entre ambas capas musculares, sobre la capa de fibras circulares y en los sectores ms externos de la capa circular. Es muy difcil diferenciarlas de otras clulas vecinas musculares por las tcnicas histolgicas, pero toman las coloraciones de plata al igual que las neuronas. Por esta razn Ramn y Cajal (su descubridor en 1893) las consider como neuronas modificadas y supuso que deban jugar algn papel en la regulacin de la funcin motora. Slo recientemente se ha confirmado la naturaleza real de estas clulas. No se trata de neuronas modificadas sino de fibras musculares modificadas derivadas de los miofibroblastos, ambas de origen mesenquimal. Pero mientras las fibras musculares lisas poseen una gran cantidad de elementos contrctiles, las CIC los presentan en escasa cantidad pero contienen abundantes mitocondrias, abundante reticuloendoplsmico y gran cantidad de canales en las membranas. Son clulas alargadas de fino citoplasma, un gran ncleo oval y procesos de tipo dendrtico. Dos a cinco procesos dendrticos se dividen a su vez en procesos dendrticos secundarios y terciarios. (FAUSSONE-PELLEGRINI MS y col., 2005). Sus propiedades electrofisiolgicas particulares le permiten a ctuar como marcapaso. Son el origen de las ondas lentas, llamadas as por la baja frecuencia de produccin y su larga duracin (HIRST GD y col, 2004). Estas mismas propiedades determinan la frecuencia mxima de ciclacin en un determinado sector: 3 en estmago, 12 en duodeno, 7 en ileon, (siempre por minuto: son fenmenos elctricos lentos) etc. Se han demostrado a todo lo largo del tubo digestivo. Recientemente se ha aceptado que existen, al menos, dos tipos de clulas de Cajal: 1) las que actan como los marcapasos; 2) las que distribuyen hacia las clulas musculares la estimulacin o la inhibicin. Se trata de clulas con mltiples prolongaciones protoplasmticas, lo que le permite cumplir su funcin. En el caso de las clulas Marcapaso, reciben inervacin inhibitoria del SNE y a travs de las prolongaciones se comunican especialmente con el otro tipo de clulas de Cajal: las que distribuyen la seal elctrica a un cierto nmero de fibras musculares lisas. El resto de las clulas musculares lisas no alcanzadas de manera directa por las clulas de Cajal, son estimuladas (o inhibidas) por conduccin efptica, es decir, por movilizacin de calcio entre clulas por los conexones (Ver Medios de comunicacin entre las clulas). CAJAL, (1906), al referirse a las clulas intersticiales por l descubiertas deca: .......En fin, la periferia de los ganglios de Auerbach, as como los intersticios entre los paquetes de fibro-clulas, contienen infinidad de corpsculos fusiformes o estrellados
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descubiertos por nosotros merced al Azul de Metileno. Tales elementos..... constituyen plexos de hebras varicosas cuyas relaciones con las fibras musculares no hemos podido establecer.... ) La JPC y las CIC pueden formar parte de una va de comunicacin crucial para la coordinacin del transporte de iones y la motilidad en el intestino. Las interconexiones entre las clulas de Cajal en las capas musculares intestinales longitudinales y circulares apoyan su compromiso en la comunicacin vertical no-neuronal a travs de la pared intestinal, operando tal vez en paralelo con las fibras nerviosas que se proyectan desde los ganglios mientricos hacia los ganglios de la submucosa y dentro de la mucosa. La anafilaxis intestinal se acompaa de una excitabilidad modificada y una alteracin en la transmisin sinptica en las neuronas mientricas, y de patterns alterados de motilidad en los msculos lisos. Parece haberse demostrado que la edad afecta el nmero y el tamao de las CIC, lo que explicara la mayor susceptibilidad a las alteraciones motoras con el envejecimiento. (GOMEZ-PINILLA PJ y col., 2010) La prdida de las CIC puede contribur a muchas patologas motoras observadas. La identificacin del c-KIT (el proto-oncogen que codifica al receptor Tirosin kinasa Kit) ha permitido identificar no solo el desarrollo sino tambin la proliferacin desordenada que conduce a los tumores estromales. Actualmente, las CIC han sido identificadas en una amplia variedad de tejidos musculares lisos; el desafo es saber si estas clulas cumplen funciones equivalentes o nuevas funciones en rganos fuera del tubo digestivo. (Vescula, aparato urinario, aparato reproductivo). Por lo tanto, la presencia de CIC no se encuentra restringda al tracto digestivo. Se las ha identificado en la vejiga, en la unin ureteroplvica (KUVEL M y col, 2011), los vasos deferentes, la prstata, el pene, la glndula mamaria, el tero, el pncreas, los vasos sanguneos (como por ejemplo la vena Porta) y en la vagina y Trompa de Eustakio. Se piensa que algunas de estas clulas poseen acciones de marcapasos (como en la vena Porta, en los linfticos y en la prstata), pero no sera esa la function en las arterias, el tero (donde tiene efectos inhibitorios) o en la vejiga. No obstante, en las trompas aseguran una motilidad coordinada para la movilizacin de los ovocitos y los espermatozoides. Keith (descubridor del ndulo sinusal) las reconoci como una trama de clulas musculares marcapasos. Hasta 1960 fueron sumamente discutidas. En ese ao, la ultramicroscopa pudo identificar rasgos caractersticos, pero adems, la posibilidad de evolucionar a fibroblastos o clulas de Schwann. Hoy se piensa en la potencialidad (demostrada) de plasticidad, transdiferenciacin y su importancia en la apoptosis, circuntancias que explicaran ciertas patologas. Las celulas de Cajal varan en su forma y ordenamiento segn la localizacin, lo que ha permitido identificar varios subtipos o fenotipos. Se sabe que son necesarios varios factores para el desarrollo y mantenimiento. Tienen un origen comn con las fibras musculares (mesenquimatoso, clulas fibromesenquimales). El destino fenotpico depende del protooncogen c-KIT que codifica a la Tirosinkinasa, fenmeno que ya se desarrolla antes del nacimiento. En estmago, por ejemplo, varan de cardias a ploro. La misma distribucin se observa en delgado y colon. Varan en la inervacin de los esfnteres, y para mejor expresarlo, en cualquier Zona de Alta Presin (ZAP) que acta como tal an cuando el esfnter carezca de representacin anatmica. Todas las CIC, pese a sus diferencias zonales, poseen una serie de caractersticas comunes ultraestructurales: a) abundantes mitocondrias, b) filamentos intermedios, c) segn la localizacin y la especie, presenta caractersticas de msculo liso tales como membrana basal, caveolas, cisternas superficiales y cuerpos densos. Un hecho muy importante es la relacin entre los rasgos ultraestructurales y la dependencia del receptor c-KIT. El desarrollo y diferenciacin de las CIC dependen del comportamiento de este antgeno receptor, a tal punto que determina acciones fisiolgicas y fenotipos, y cuya alteracin conduce, probablemente, a enfermedes motoras (Gastroparesia, Hipertrofia Congnita de Ploro, SOCI (Seudo Obstruccin Crnica Intermitente), Enfermedad de Hirschprung, ileo postoperatorio, Acalasia, ciertas formas de constipacin crnica, etc). La prdida de las CIC (generalmente por desdiferenciacin) produce disfuncin motora. En la DBT, por ejemplo, faltan factores que condicionan al c-KIT. La disminucin de la Insulina o del IGF-1(Insulin Grow Factor) produce alteraciones de factores que expresan a las Stem Cells y la alteracin en los factores de crecimiento y los mediadores de la inflamacin
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disminuyen o anulan el desarrollo de las CIC. La produccin de Oxido Ntrico en estas circunstancias produce la muerte o la desdiferenciacin de las CIC. Bsicamente se trata de una clula alargada con la caracterstica de poseer numerosas prolongaciones citoplasmticas que hacen contacto con las fibras musculares. Como se adelantara, estas clulas forman parte de la unidad estructural-funcional motora. Posee en su membrana receptores para Ach, con forma de 7 dominios transmembrana, que al interactuar con el agonista activa a la Fosfolipasa C y desencadena la cascada de segundos mensajeros formados principalmente por el 3PI, el DAG y el calcio liberado de la propia membrana durante la activacin. La activacin del receptor permite la entrada de calcio extracelular, y el todo en conjunto modifica una serie de genes inmediatos tempranos cuya consecuencia es el cambio de potencial de membrana y la generacin de una seal elctrica. (Ver ms adelante) Se ha discutido acerca de si las terminales nerviosas del SNE se ponen en contacto con las CIC. La primera hiptesis fue la que sostena que las fibras nerviosas no hacen un contacto sinptico tpico como en el SNC. Las prolongaciones axonales contienen ndulos peridicos en donde se concentran los mecanismos celulares de la transmisin (canales de sodio, potasio, calcio, ATP, etc) y que al contactarse con los receptores de las CIC liberan neurotransmisores (Ach, Vip, Oxido Ntrico de acuerdo a las circunstancias) produciendo una reaccin de tipo sinptico. El impulso generado por esta interaccin (Potenciales post sinpticos excitatorios o inhibitorios) determina la transmisin del impulso hacia clulas vecinas a travs de las gap junction (uniones de hendidura), las que al abrirse permiten el pasaje de calcio y la estimulacin consecuente. Se ha demostrado la existencia de una protena especfica que permite esta transmisin (llamada transmisin efptica): la Conexina 43, que por la accin en cascada del calcio ingresado activa protenas fosforilantes como la CAM A. Un hecho controvertido es la manera en que el neurotransmisor interacta con los receptores de las CIC. Actualmente existen evidencias de que las uniones neuroefectoras son mucho ms complicadas que la simple terminacin del nervio sobre las fibras musculares. Las CIC llenan ese vaco, y se sabe que la inervacin colinrgica y nitrrgica son la consecuencia de la activacin de receptores especficos que al fosforilarse desencadenan una cascada de seales a travs de las CIC. No existe neurotransmisin funcional en ausencia de esas clulas. Recientemente se ha establecido que los terminales nerviosos en el esfago, el intestino delgado y el estmago contienen miembros de receptores, protenas de fusin, de la familia de N-etilmaleimide o conocidos tambin como SNARESs, los que se encuentran involucrados en la liberacin de neurotransmisores desde estos terminales nerviosos. SNAREs actan en el almacenamiento de vesculas en la membrana presinptica, en la fusin de las neurovesculas y en la libercin de neurotransmisores en el espacio sinptico Algunas de las SNAREs identificadas incluyen a la sinaptotagmina, sintaxina y a SNAP-25. Cada una de estas protenas tiene un rol especfico en la neurotransmisin. En lo referido al mecanismo de la neurotransmisin existen dos hiptesis cuyo eje gira en torno de la pregunta de cmo la liberacin del NT interacta con el receptor activando extensiones de decenas de micrones en la clula efectora: a) la teora de la liberacin tipo sinapsis, que no explicara la extensin de la excitacin; b) la teora de la Transmisin por volumen, en la que el neurotransmisor es liberado desde la nudosidad al espacio intersticial, actuando de manera parcrina sobre numerosos receptores de CIC. (Figura 5-2 )
FIGURA 5-2: tipos de transmisin propuestos
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Hasta el momento se han atribudo 4 funciones bsicas a las CIC en las zonas de contracciones fsicas: a) actan como marcapaso, generando potenciales rtmicos peridicos (Ondas lentas) cuya frecuencia vara segn la regin, dentro de un rgano, entre diferentes rganos y an en un mismo nivel, en las dos capas musculares (colon), b) origina y controla la transmisin neural por impulsos desde el SNE y hacia el msculo liso, c) controla la excitabilidad muscular lisa subyacente a travs de modificaciones en los potenciales de membrana mediante cambios en las ondas lentas, d) acta como sensor, reactivo al estiramiento (mecanoreceptor) a travs de cambios en los potenciales de membrana que son transmitidos a las vas autonmicas aferenciales. (vagales y sacras) Las ondas lentas tienen dos componentes importantes. No obstante, al da de hoy an se desconocen muchos hechos asociados con el rol de los canales en relacin con los diferentes componentes de la onda lenta. Los potenciales unitarios son generados en las CIC-IM por la liberacin de calcio a partir del 1,4,5 inositol trifosfato (IP3) desde almacenamientos operados por receptores. La estimulacin de nervios colinrgicos y la activacin de receptores M3 postunin activaran a la Fosfolipasa C, lo cual aumenta la produccin de IP3. Al aumentar los niveles de IP3 se promovera la liberacin de calcio operados por receptores IP3 desde almacenamientos intracelulares. (EDWARDS FR y col). Desarrollaremos el tema con mayor detalle.
2) MSCULO LISO
La faringe y el 1/3 superior del esfago contienen msculo estriado. En el resto del tubo digestivo el msculo liso se organiza, en general, en dos capas: longitudinal externa y circular interna. Las capas musculares circulares y longitudinales difieren entre s tanto en la ultraestructura como en los mecanismos de control neural. a) CAPA LONGITUDINAL: Es pobre en nexos de unin intercelulares. Las respuestas contrctiles estn mediadas casi exclusivamente por la liberacin neural de acetilcolina (Ach). Contiene 10 veces ms receptores colinrgicos muscarnicos que el resto del tubo digestivo. No presenta potenciales post-sinpticos inhibitorios. Recibe muy escasa inervacin inhibitoria. b) CAPA CIRCULAR: Es muy rica en nexos de unin. Posee escasos receptores colinrgicos muscarnicos. Es relativamente poco sensible a la Ach. El aporte nervioso principal proviene de neuronas intrnsecas (plexos submucosos y mientricos) inhibitorias.
La capa circular posee dos propiedades fisiolgicas fundamentales que deben tenerse en consideracin para comprender y explicar su control neural: 1) es un sincicio elctrico; 2) posee mecanismos marcapasos miognicos. 1) La musculatura lisa circular, desde el esfago hasta el esfnter anal interno, se comporta como un sincicio elctrico (NO es un sincicio histolgico). Las propiedades sinciciales son conferidas por los nexus intercelulares a travs de las membranas
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plasmticas de las fibras musculares contiguas. Los nexus funcionan como vas intercelulares para la conduccin de la excitacin entre las clulas adyacentes. El nexus es la base de los 4 niveles de organizacin sincicial en el msculo: a) b) c) d) las fibras individuales, los fascculos musculares, las bandas musculares, el msculo en su totalidad. a) Las fibras musculares individuales estn elctricamente acopladas por los nexus. b) Fascculos. Varios centenares de fibras musculares individuales se encuentran particionadas por el perimisio en fascculos de aproximadamente 100 micrones de dimetro. Estos fascculos se ramifican y anastomosan con otros fascculos musculares. Representan la unidad elctricamente excitable ms pequea de la capa muscular. c) Bandas musculares: se forman por unin de varios fascculos. De aproximadamente 1200 micras de dimetro, se encuentran separadas de otras bandas por tejido conectivo. Seran las unidades contrctiles que pueden ser controladas neuralmente. (Por lo tanto: el fascculo es la unidad mnima de excitabilidad elctrica, y las bandas musculares la unidad contrctil mnima que puede ser controlada por el S.N.E. y realizar un programa de trabajo: el reflejo peristltico). c) Msculo: El msculo en su totalidad muestra propiedades sinciciales elctricas como resultado del acoplamiento elctrico entre las bandas musculares. En ausencia de todo control nervioso, las propiedades sinciciales permiten la dispersin de la excitacin en todas direcciones. Este fenmeno hace que cuando se aplica un estmulo en cualquier punto de un segmento intestinal, por ejemplo, se produzca una contraccin a todo lo largo de dicho segmento. Gracias a la organizacin sincicial elctrica, el S.N.E. puede coordinar las descargas de espigas elctricas que se generan en una gran poblacin de fibras musculares. Con ello se produce una contraccin muscular coordinada. 2) Mecanismos marcapasos miognicos: La segunda propiedad funcional fundamental de la capa circular es que la excitacin organizada de las clulas musculares (acopladas elctricamente) se origina en mecanismos marcapasos miognicos (Clulas Intersticiales de Cajal). Las ondas lentas (ver ms adelante) se originan en un grupo de clulas especializadas de alta excitabilidad (marcapaso) desde donde se propagan en sentido circunferencial en un mismo instante (propagacin en fase), y en el eje longitudinal (de manera sucesiva, es decir, fuera de fase). En ausencia de control neural el msculo circular es altamente excitable y reactivo al marcapaso, por lo que cada onda lenta es reemplazada por un potencial de accin o espiga que produce una contraccin sincrnica, multidireccional, no organizada.
3) SISTEMA NERVIOSO ENTERICO (S.N.E.) (Ver AUTONOMO DIGESTIVO)

El S.N.E. (especialmente el plexo mientrico) est organizado como un sistema integrativo en tres sectores: a) el sistema aferencial; b) el centro integrador; y c) el sistema eferencial. a) El sistema aferencial es el polo sensorial, es decir, el que capta las seales generadas por estmulos intrnsecos o extrnsecos. b) El sistema integrador: formado principalmente por las neuronas internunciales (interneuronas) de los plexos intramurales. c) El sistema eferencial: o neurona motora (por ser la efectora de la respuesta), que conduce la respuesta organizada hacia los efectores musculares, modificando la conducta de los mismos. Estructuralmente, como es sabido, el SNE se organiza primariamente en plexos: mientrico y submucoso. Antiguamente se consideraba al SNE como una simple conexin en el sistema nervioso parasimptico donde se transferan los impulsos de las
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fibras preganglionares a las postganglionares sin modificarlas. Se tomaba al SNE como una simple prolongacin del nervio Vago. Hoy se sabe que consiste en un gran nmero de neuronas sensoriales, integradoras y motoras. La integracin de los movimientos gastrointestinales se realiza en gran parte en el SNE. Este est constitudo por una serie de redes de ganglios que se comunican entre si por una red de fibras nerviosas que forman el plexo primario y que se encuetra distribudo por todo el tubo digestivo. En el plexo submucoso slo hay un plexo primario. Pero en el plexo mientrico hay ramificaciones ms pequeas que se comunican entre si: es el plexo secundario. Finalmente, se puede apreciar una red an ms fina y que constituye el plexo terciario. Ya hemos visto en otro sector la manera en que se dispersa la seal, a diferencia de la placa somtica motora. (pg. 56). Existen diferencias regionales en la organizacin que trataremos de resumir: ESOFAGO: El pexo mientrico contiene relativamente pocos ganglios. Hay sobre todo gruesos fascculos que recorren todo el esfago. En la capa longitudinal se encuentran largos y delgados axones. En la circular las fibras nerviosas se extienden en general alrededor del esfago. Las fibras musculares circulares no son inervadas directamente por las fibras, sino indirectamente por interneuronas. En el plexo submucoso se encuentra una considerable cantidad de fibras nerviosas, pero faltan los ganglios. Posiblemente estas fibras nacen en los ganglios del plexo mientrico. ESTOMAGO: En el plexo mientrico del fundus hay relativamente pocos ganglios, y los plexos secundario y terciario estn poco desarrollados. En el antro, en cambio, hay una gran cantidad de ganglios grandes y una red bien desarrollada. Aqu el plexo contiene los llamados fascculos shunt, que se extienden desde el esfago hasta el estmago. Pueden ser fibras del nervio Vago que dispone as adems de la inervacin directa del estmago- de una va secundaria. El plexo submucoso del estmago contiene relativamente pocos ganglios. Se han encontrado leves diferencias en la forma de distribucin de las CIC entre el fundus y cuerpo: mayor cantidad de procesos en el fundus, una mayor densidad de las mismas en la submucosa del fundus. (HYO-YUNG YUN) PANCREAS: Recientes estudios utilizando c-kit como marcador de CIC han demostrado su presencia en las paredes de los conductos principales excretores del pncreas. Sus conocidas funciones marcapaso explicaran las contracciones peristlticas espontneas previamente observadas. Las CIC ubicadas alrededor de los vasos arteriales tambin modifican la motilidad de los conductos. (WANG XY) INTESTINO DELGADO: El plexo mientrico del intestino delgado se puede comparar con el del antro: muchos ganglios y una red densa. Se observa un plexo secundario y terciario bien desarrollados. La estructura sigue ms o menos igual por todo el trayecto del intestino delgado. El plexo submucoso del intestino delgado est bien desarrollado (acorde con su importante funcin absortiva). Se pueden distinguir dos capas: una red inmediatamente por debajo de la muscularis mucosa (El plexo de Meissner en sentido restringido) y otra red ms externa pegada a la capa muscular circular. Las dos redes comunican entre s. Adems de los plexos mientrico y submucoso en el intestino delgado se encuentran una serie de redes menores de clulas nerviosas que se ubican en la serosa y no contienen ganglios. INTESTINO GRUESO: Se puede comparar con el del intestino delgado. La densidad de los ganglios disminuye en sentido distal. En el recto hay pocos ganglios, y las redes secundarias y terciarias estn poco desarrolladas. En la parte distal del colon se encuentran fascculos shunt que salen del plexo plvico. Como en el esfago se trata de una especie de atajo que coordina el transporte de las heces. El plexo submucoso del intestino grueso tiene dos capas, pero es menos denso que el del intestino delgado. Ya veremos en otro sector que el plexo mientrico se encuentra poco o nada desarrolado estructural y funcionalmente, y que el principal centro procesador colnico es el plexo submucoso.
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La interaccin muscular-neural se puede resumir diciendo que las acciones motoras coordinadas en tiempo y espacio son la consecuencia de MODELOS DE TRABAJO impuestos por el S.N.E., a travs de la activacin y/o inhibicin de circuitos neurofuncionales prefijados (es decir, programas de trabajo grabados en el S.N.E.). El S.N.E. funciona con el objeto de controlar el sincicio elctrico muscular, de por s altamente excitable. Las propiedades funcionales del msculo circular presuponen un mecanismo de control neural que vigila permanentemente al mismo con el fin de lograr la coordinacin del modelo de trabajo. Los nervios excitatorios no pueden controlar la dispersin de la excitacin generada en el sincicio muscular. Cuando se destruye al S.N.E. la excitabilidad del msculo se incrementa enormemente, lo que indica que los nervios excitatorios no pueden controlar la reactividad del msculo a los mecanismos marcapaso. Por lo tanto, la capacidad de respuesta del msculo a un marcapaso y la dispersin de la excitacin en el sincicio se basan en la INHIBICION NEURONAL del msculo (recordar que la capa circular recibe mayoritariamente inervacin inhibitoria). El mecanismo de control neural inhibitorio explica: (TAKAKI M y col, 2010) a) por qu razn cada onda lenta que, como veremos, es el momento de mxima excitabilidad de la fibra muscular, no gatilla siempre una espiga (el msculo desnervado se contrae permanentemente y de manera incoordinada, pero siempre que se conserven las clulas de Cajal), b) por qu una onda lenta, cuando se dan las condiciones, no genera una espiga o potencial de accin de mxima intensidad, con mxima contraccin muscular (es decir que, por a) y b) no responde a la ley del todo o nada), c) por qu razn se puede controlar la direccin y la longitud de la propagacin elctrica y motora dentro del sincicio, segn el modelo de trabajo que se est ejecutando (mezcla, propulsin, vmito, etc.) d) por qu diferentes rganos pueden regular el vaciamiento de los contenidos en otro rgano contiguo, modificando el grado de coordinacin entre ambos. El ejemplo ms tpico es el vaciamiento gstrico en el duodeno (ver Coordinacin antro-ploro-duodenal). El tipo de transmisin neuro-muscular que se encuentra en el tubo digestivo es especial para el control neural de un sincicio muscular: a) no existen uniones neuromusculares especializadas como en la musculatura estriada. La liberacin no puntual de los neurotransmisores en zonas donde existen muchos axones pertenecientes a un nmero relativamente pequeo de neuronas produce una accin difusa sobre gran nmero de fibras musculares. b) Dado que las fibras musculares estn elctricamente acopladas, las corrientes elctricas inducidas por los neurotransmisores al actuar sobre una fibra inervada pueden propagarse a fibras vecinas, que no reciben inervacin directa (transmisin efptica) Los nervios entricos tienen una funcin modulatoria difusa, a diferencia de lo que ocurre en la musculatura esqueltica. En resumen: cmo interactan los tres componentes del sistema?: Las fibras musculares lisas no generan actividad elctrica por s, pero son altamente reactivas a las seales del marcapaso (Clulas de Cajal). Estos dos elementos, sin la influencia del S.N.E. se encuentran altamente excitados y son incapaces de coordinar funciones motoras en tiempo y espacio (es decir: no pueden generar trabajo til o lo que es lo mismo, un modelo de trabajo o programa motor). El S.N.E. es el centro coordinador (centro integrativo) que a travs de la inhibicin de las Clulas de Cajal en mayor o menor medida y de la regulacin del acople elctrico genera los programas reactivos y predictivos segn las necesidades. Cuando la inhibicin es mxima se observan slo ondas lentas. Cuando la inhibicin es mnima se observan espigas. Cuando el acople es mximo se genera peristalsis. Cuando el acople es mnimo se observan ondas de mezcla o incoordinacin motora entre sectores.
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MOTILIDAD DIGESTIVA- ORIGEN DE LA ACTIVIDAD ELCTRICA. La motilidad gastrointestinal, por lo visto hasta el momento, es un proceso complejo que involucra a varios tipos celulares tales como las neuronas entricas que pueden sensar los contenidos del tracto digestivo, integrar la informacin y desarrollar un modelo motor adecuado; las clulas intersticiales de Cajal (CIC) que transducen los inputs del SNE desde sus neuronas motoras y generan una ritmicidad elctrica intrnseca, y las clulas musculares que pueden interpretar e integrar una gran cantidad de inputs y desarrollar respuestas contrctiles adecuadas. Los grandes avances en el conocimiento del tema se han logrado, luego del uso de los mtodos tradicionales, con los modelos genticos que han generado una nueva era al clarificar las bases fisiolgicas de las funciones y han permitido crear nuevos modelos de enfermedad permitiendo aumentar nuestro conocimiento y comprensin de ciertos mecanismos fisiopatolgicos. En la actualidad sabemos que las CIC generan las ondas lentas elctricas que establecen las bases de los modelos motores de peristalsis y segmentacin en los rganos digestivos. Las CIC forman una red de conexiones de baja resistencia con el msculo liso por va de las gap junctions, al tiempo que las despolarizaciones de las ondas lentas conducen las seales hacia las fibras musculares lisas. Las ondas lentas son oscilaciones de los potenciales de membrana que cambian las probabilidades de los canales de calcio voltaje dependientes, voltaje independientes y otros canales (sodio, cloro, potasio) desde un punto en el que existe una escasa entrada de calcio por estos canales hasta un punto en que la entrada de calcio desencadena un acoplamiento entre excitacin-contraccin, Por lo tanto, las ondas lentas organizan la actividad contrctil de los msculos en una serie de contracciones fsicas. Estas ondas son propagadas tambin de manera activa en la trama de CIC de manera tal que la actividad marcapaso espontnea de una gran cantidad de CIC pueden llegar a constitur un frente de onda con capacidad de organizar modelos de actividad contrctil. La fuerza de las contracciones intestinales pueden variar desde actividades apenas perceptibles (como ocurre en el potencias rpido incial o leading contraction, Pg. 109) hasta contracciones poderosas que pueden llegar a oclur la luz del rgano. La fuerza de contraccin es controlada ms all de la organizacin fsica originadas en las ondas lentas a travs de seales provenientes del SNE: fibras colinrgicas comunicadas con las fibras musculares actan como excitadoras, y fibras liberadoras de xido ntrico como inhibidores, todo a travs de las CIC que forman estrechas conexiones sinpticas (ver ms adelante acerca de las teoras de las relaciones). Los inputs neurales pueden influr sobre la frecuencia de las ondas lentas, de manera tal que los inputs a travs de las CIC pueden alterar los modelos bsicos de contraccin. Las CIC han sido asociadas tambin con las respuestas de estiramiento de los msculos por lo cual parecen jugar un rol sensorial. Veamos con algn detalle ms profundo las caractersticas electro-motoras de ciertas zonas representativas del tubo digestivo. ACTIVIDAD MOTORA GASTRICA: La primera descripcin escrita sobre actividad motora gstrica fue hecha por WEPFER en 1697. Poco se avanz hasta las observaciones de BEAUMONT sobre Alexis Smith a comienzos de los 1800. Las contracciones peristlticas pueden ser dbiles y continuar as en todo su trayecto, o bien puede comenzar dbil y terminar con poderosa fuerza. Las contracciones gstricas dependen de fenmenos elctricos. El primer registro en estmagos mamferos con electrodos cutneos fue hecha por ALVAREZ en 1920, sobre un paciente y utilizando el recientemente inventado galvanmetro de cuerda de Einthoven para uso cardiolgico. En 1923 RICHTER confirm los resultados anteriores, pero adems hizo una interesante observacin: encontr que cada contraccin que pasaba sobre el estmago expuesto se acompaaba de una serie de cambios de potencial constitudos por dos fenmenos fsicos rpidos seguidos por un potencial ms lento y prolongado. Con los registros extracelulares es posible encontrar una serie de fenmenos elctricos que son universalmente aceptados. Sus caractersticas elctromecnicas varan segn la zona gstrica en consideracin. (Figura 5-3) Con la reciente tcnica de mapeo de alta resolucin se han logrado grandes avances (O GRADY G. y col, 2010)
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Figura 5-3: Obsrvese que la forma de las ondas lentas y los potenciales de accin varan segn la zona del estmago estudiada. Igualmente, se muestra la actividad tnica del fundus gstrico. Analcense en la ordenada derecha los potenciales de membrana a los cuales se producen los fenmenos segn el rea. El fundus y la porcin proximal del estmago no presentan potenciales espontneos elctricamente rtmicos (ondas lentas). La forma se caracteriza por una serie de cambios de potencial rpidos que en conjunto tienen un aspecto trifsico. El potencial rpido es seguido por una inclinacin lenta en direccin negativa que culmina en un lento cambio del potencial en la direccin. Las seales se propagan circunferencialmente alrededor del estmago, y ms lentamente en direccin axial hacia la unin gastroduodenal. En la porcin media y distal del cuerpo y en el antro proximal toma la forma de una deflexin negativa pequea pero prolongada por una onda positiva. En los ltimos 2 a 3 cm la configuracin vuelve a ser trifsica. El estmago se divide en tres regiones: fundus, cuerpo (proximal, medio y distal) y antro. Las regiones son distinguibles funcional y elctricamente. Las clulas musculares del fundus son elctricamente silentes en cualquier parte, sin actividad elctrica espontnea. El potencial de membrana en reposo es de aproximadamente -48 mV. Las clulas circulares del cuerpo medio tienen un potencial de membrana en reposo de unos -60 mV. En contraste con el fundus, las fibras musculares lisas del cuerpo medio generan un potencial de accin espontneo constitudo por varias fases de polarizacin: un cambio rpido intracelular de potencial desde lo negativo a lo positivo seguido de una repolarizacin parcial que termina bruscamente con otra rpida despolarizacin pero algo ms pequea que la primera. Siguiendo a la repolarizacin parcial de este segundo cambio del potencial de membrana, el potencial permanece ms positivo para finalmente moverse lentamente hacia un potencial ms negativo. El potencial sostenido positivo junto con la fase lenta de repolarizacin se denomina potencial plateau. La duracin median es de 6 segundos. Luego del potencial de accin, cuando se restablece el mximo del potencial de reposo, el potencial de membrana intracelular de manera espontnea cambia muy lentamente hacia un valor ms positivo. Este cambio de potencial se denomina potencial diastlico o potencial marcapaso porque cuando alcanza un umbral de voltaje crtico inicia otro potencial de accin (Umbral elctrico). Obsrvese que el potencial de membrana al cual se inicia el potencial de accin es de
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alrededor de -57 mV. En comparacin, el potencial de membrana de reposo del fundus es de -48 mV, y en esta regin nunca se observa actividad espontnea. Tanto en la regin corporal media como proximal, los potenciales de accin son siempre precedidos de un potencial diastlico o marcapaso. Es la zona marcapaso de todo el estmago, por lo que tiene la mayor frecuencia de ciclacin. Desde el cuerpo medio hacia el antro los potenciales de accin cambian de forma. (Fig. 5-3) A todo lo largo del resto del cuerpo los potenciales de accin estn constitudos por un cambio rpido inicial en el potencial intracelular que, luego de una repolarizacin parcial, origina un potencial plateau. En la regin antral proximal, cerca de la incisura angularis (antro oral) los potenciales son similares a los observados en la porcin caudal del cuerpo, sin diferencias entre ambas regiones. Los potenciales intracelulares registrados en la regin muscular cerca del esfnter intermedio (engrosamiento de la capa circular a unos 2 a 3 cm proximales a la unin gastroduodenal) muestran cambios con respecto a las porciones ms proximales del cuerpo. Los potenciales de accin en esta regin tienen una despolarizacin rpida incial y un potencial plateau con oscilaciones sobrepuestas al potencial plateau. Cada oscilacin puede dar lugar a una despolarizacin en espiga. Ya en este punto la frecuencia de oscilacin de ondas lentas en tiras musculares aisladas es de 0.5 por minuto (en comparacin con los 3 cpm del marcapaso central) Las capas circulares del anillo pilrico tienen el potencial de reposo intracelular ms negativo (alrededor de -75 mV) y los potenciales de accin ms prolongados (20 a 25 segundos). Los potenciales en espiga y las oscilaciones se producen durante el potencial plateau. Mencionaremos 5 puntos que apuntan a las diferencias regionales en la actividad elctrica del estmago:
1) existen dos gradientes de orientacin opuesta en la magnitud de los potenciales intracelulares de membrana. Proximal al sitio marcapaso principal los potenciales se hacen menos negativos, mientras que distal al mismo los potenciales se hacen ms negativos. Los potenciales decrecientes entre el cuerpo medio y el fundus explican la actividad elctrica espontnea en el fundus (actividad tnica). Se ha demostrado que la despolarizacin parcial del msculo a valores de -53 mV suprimen la despolarizacin rpida inicial, y que una despolarizacin cercana a -50 mV suprime la produccin del potencial plateau. Este hecho estara condicionado por una inactivacin de los canales voltaje-dependientes generadores de los potenciales de accin. Esto indicara que la despolarizacin inicial y el potencial plateau, representantes de flujos de canales inicos, perteneceran a canales con diferentes dependencias de los voltajes dado que se inactivan a diferentes potenciales. La similitud entre los potenciales de membrana en reposo en el fundus y en el cuerpo en niveles en que los mecanismos de potenciales de accin son completamente inactivados sugiere que los potenciales ms positivos del fundus disminuyen la excitabilidad elctrica del fundus y minimizan la dispersin de los potenciales de accin desde el cuerpo subyacente. Por el contrario, la hiperpolarizacin del fundus experimental da lugar a la aparicin de potenciales de accin. Estos hechos refuerzan la hiptesis de que la ausencia de potenciales de accin en el fundus se debe a la inactivacin de las corrientes inicas responsables de la generacin de los potenciales de accin (calcio, potasio y sodio). Un segundo punto a resaltar es que proximal a la parte media del cuerpo las tasas mximas de los potenciales rpidos son ms lentas y ms pequeas en amplitud. En la parte ms proximal del cuerpo se observa un potencial de oscilacin sinusoidal. En contraste, el incremento en el gradiente de los potenciales entre la parte medial del cuerpo y la unin gastroduodenal explica la tasa ms rpida de cambios en los potenciales, la ms extensa propagacin de los voltajes y la ms rpida propagacin de los voltajes. Aunque la capa muscular desde el cuerpo medio hasta la unin gastroduodenal posee la capacidad de automaticidad elctrica, slo las clulas musculares de una pequea regin del cuerpo medio genera un potencial marcapaso espontneo antes de cada potencial de accin. No se conoce bien la razn por la cual dispara el potencial de accin sin un potencial marcapaso previo. Puede estar relacionado con los niveles del potencial de membrana, ya que es posible producirlo en el antro descendiendo artificialmente el potencial de reposo. No se conoce la naturaleza del mecanismo subyacente a la produccin del potencial marcapaso. Estudios experimentales han demostrado la existencia de diferencias en las propiedades elctricas de las fibras musculares localizadas en diferentes profundidades de la capa muscular del antro. Por ejemplo, las capas musculares por debajo de la capa circular tienen potenciales de alrededor de -73 mV, contrastando con los prximos a -64 mV en las capas musculares cercanas a la submucosa. Adems, la tasa mxima de elevacin del potencial rpido son ms rpidas y la amplitud de este potencial y del potencial plateau son mayores en las capas musculares localizadas inmediatamente por debajo de la capa longitudinal. Finalmente, las preparaciones de capa circular generan potenciales de accin espontneos.
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Es posible establecer una relacin entre los cambios de potencial de membrana y los fenmenos mecnicos. Existe un potencial de reposo a partir desde el cual se dispara el potencial rpido marcapaso (UMBRAL ELECTRICO). Llegado a cierto nivel de potencial de membrana durante el componente rpido se produce una contraccin (UMBRAL MECANICO). Luego de una repolarizacin leve y transitoria se produce el potencial plateau con las caractersticas regionales que hemos visto. Pequeos cambios en los potenciales producen grandes cambios en la intensidad de la contraccin. La primera onda de contraccin subyacente al potencial elctrico rpido ya haba sido observada por CANNON hacia 1923. No es registrable por la manometra convencional. El potencial plateau y su expresin mecnica (cuando est presente) es la que puede observarse a simple vista y es registrable por manometra convencional (u otros mtodos de registro motor). Por lo tanto los potenciales de reposo en el Fundus se encuentran muy cerca del umbral mecnico. An ms, generalmente es ms positivo que el umbral. La consecuencia funcional es que el Fundus se encuentra en actividad tnica en reposo. Los niveles de calcio intracelular se encuentran por encima de los niveles necesarios para activar los filamentos contrctiles. Los aumentos de tono se producen por mecanismos voltajedependient.es (al igual que las disminuciones). Gracias a la proximidad del potencial de membrana intracelular con el umbral mecnico se dan las condiciones para sus funciones adecuadas: RESERVORIO. Una breve descarga de los nervios inhibitorios produce la relajacin receptiva. Una estimulacin de nervios excitatorios producir despolarizacin, contraccin con aumento de la presin intraluminal, como ocurre por ejemplo durante el perodo postingesta permitiendo la movilizacin de alimentos hacia sectores distales. En el msculo corporal los potenciales de membrana en reposo son ms negativos que el umbral mecnico. Si bien un pequeo aumento de tensin aparece a unos -55 mV, el potencial de membrana debe movilizarse unos 10 mV hacia el umbral mecnico para observar cambios de tensin significativos. Bajo estmulo se sobrepasa el umbral mecnico, tanto la despolarizacin rpida como el potencial plateau. Por lo tanto, ambos potenciales producen una contraccin. Dado que el potencial plateau se produce inmediatamente despus de una despolarizacin inicial con un potencial intracelular ms positivo que el umbral mecnico y que permanece por encima de dicho umbral durante varios segundos, se produce una mayor y ms prolongada segunda contraccin. Durante la digestin los cambios en la amplitud de los potenciales plateau producen cambios en la amplitud de las contracciones peristlticas en el cuerpo. In vivo la segunda contraccin condicionada por el potencial plateau se corresponde con la contraccin en anillo vista durante la radiologa y la endoscopa. En virtud de la estrecha proximidad entre el potencial de membrana en reposo y el umbral mecnico junto a la capacidad de generar potenciales de accin espontneos, el msculo del cuerpo rene las condiciones para cumplir adecuadamente sus funciones: regular la capacidad del estmago proximal, mezclar generosamente los contenidos y movilizar los mismos hacia el antro. Estas funciones son realizadas por contracciones fsicas sobrepuestas a contracciones tnicas. La actividad tnica disminuye en sentido distal. En el msculo antral los valores de los potenciales de membrana durante el reposo son unos 30 mV ms negativos que el umbral mecnico. En condiciones normales es improbable que las concentraciones fisiolgicas de las sustancias excitatorias y las tasas de activacin fisiolgica de los nervios excitatorios produzcan una despolarizacin sostenida de 30 mV o ms. En consecuencia, el msculo antral normalmente no muestra actividad tnica en respuesta a la estimulacin excitatoria. La amplitud de las contracciones antrales depende del tiempo en que el potencial plateau se encuentra por encima del umbral mecnico. Las caractersticas de acoplamiento electromecnico de esta zona la hace propicia para sus funciones: mezclar, triturar y propulsar. ACTIVIDAD ELECTRICA DEL INTESTINO DELGADO: Los movimientos segmentarios o pendulares son los predominantes en el intestino delgado. Las primeras descripciones escritas fueron hechas por BEAUMONT y por BUSCH en seres humanos, a travs de una fstula gastrocutnea producto de una herida por arma de fuego. La mxima frecuencia de las contracciones segmentarias se encuentra en el duodeno respecto del ileon. (11 y 8 c.p.m. en humanos respectivamente) Este gradiente motor se correlaciona con un gradiente elctrico similar. El gradiente
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elctrico y sus constituyentes (la onda lenta) se observa siempre, an en ausencia de contracciones. Esta disociacin potencial electromecnica fue descubierta por BERKSON, PUESTOW Y BOZLER ya en los ao 1923 usando galvanmetro de cuerda. La Noradrenalina suprime la actividad motora pero no la elctrica. BOZLER estableci que el origen de los potenciales elctricos eran de origen miognico y no neural como se sostena. Tambin postul que la organizacin elctrica tena una base sincicial. Segn dicho autor existe un continuo elctrico basado en la existencia de una baja resistencia intercelular ms que en comunicaciones estructurales reales, es decir, un sincicio histolgico. Estas comunicaciones a las que llamaron nexus fueron definidas como una regin de la membrana plasmtica donde se fusionan las membranas y no existe lquido intercelular. La conduccin clula a clula se hace a travs de estas zonas nexus o de baja resistencia, organizacin que asegura la sincrona funcional. Los nexus son conocidos hoy como gap junction o uniones de hendidura. El espacio intercelular en las gap junction est atravesado por protenas canales. Iones y molculas pequeas menores de 20 A pueden pasar libremente de una clula a otra condicionando un acoplamiento elctrico y metablico. Los canales pueden estar abiertos o cerrados. Las uniones de hendiduras son abundantes en la capa circular del antro gstrico, intestino delgado y colon, pero se las encuentra excepcionalmente en la capa longitudinal muscular del antro y delgado, y estn ausentes en el fundus. Por lo tanto, el acoplamiento elctrico se hace por otras vas. La simultaneidad circular de las ondas elctricas asegura la actividad en anillo. Tambin se ha demostrado que la actividad en espiga se produce slo sobre una limitada porcin de la onda lenta. En este sentido la actividad elctrica es rtmica y la mxima frecuencia de contracciones est limitada a la frecuencia de los potenciales plateau. Tanto en perros como en humanos la forma de la onda lenta vara de una zona a otra del intestino siendo la variacin mxima en el leon. En esta zona hay perodos en los cuales no se reconoce actividad elctrica. Cuando est presente tiene forma sinusoidal. Las diferencias en la amplitud de las ondas lentas y la localizacin de las espigas en la onda lenta parecen representar diferencias en la sincronizacin entre las poblaciones de msculo liso. Como se ha visto en otra seccin, las frecuencias de ciclacin similares se extienden por extensiones variables, cada vez ms cortas en sentido distal. La integracin funcional entre dos mesetas de distinta frecuencia sera dificultosa. Este hecho asegurara que la extensin de la propagacin de las ondas estuviera bien controlada: largas extensiones en duodeno-yeyuno, cortas extensiones en ileon con velocidades de propagacin de los contenidos mucho ms lenta que en los sectores proximales. Otro dato a destacar es que las ondas lentas marcapaso nacen en las CIC entre ambas capas musculares (con excepcin del colon donde nacen en la submucosa), se propagan hacia ambas capas musculares, en particular la circular, de manera electrotnica, para luego propagarse por la musculatura tambin por clulas de Cajal, pero de manera regenerativa dentro de su meseta de ciclacin (KENTON M, 2006). COMO SE GENERAN LOS FEN0MENOS ELECTRICOS DE LOS POTENCIALES?. CANALES INVOLUCRADOS. Constituye uno de los problemas no totalmente resueltos aunque algunos principios fundamentales ya se han consolidado. Hemos visto que la forma de los potenciales puede variar de una zona a otra, an dentro de un mismo rgano y entre una capa y otra de la musculatura. Se podran resumir brevemente los hechos consolidados: 1) La actividad elctrica es un fenmeno peridico, rtmico, generado por las CIC. 2) Su forma puede variar en funcin de los potenciales de membrana. 3) Esta variacin se relaciona con la distancia entre los potenciales de reposo y los potenciales de membrana que llamamos umbrales (potencial diastlico. umbral elctrico y umbral mecnico). 4) Los potenciales pueden representar variaciones espontneas o condicionadas por factores neurales, hormonales, humorales (inflamacin) o mecnicos. 5) La forma y secuencia de los potenciales determina los diferentes tipos de motilidad (tnica, fsica, de segmentacin o mezcla y propulsivos). 6) El SNE no genera los potenciales pero los controla permanentemente, en particular la intensidad (no responden a la ley del todo o nada).
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7) No se sabe exactamente qu factores determinan la cronoritmicidad, pero es

seguro que se relaciona con el comportamiento temporal de ciertos canales. (Ver Cronobiologa, pg.51) Los potenciales se generan en un subtipo de CIC, pero stas son clulas muy lbiles que pueden cambiar rpidamente su frecuencia, su forma, su fenotipo hasta su desaparicin estructural o funcional (modificaciones en los canales, disponibilidad de iones a ambos lados de la membrana) condicionando alteraciones motoras de variable importancia (desde trastornos relativamente simples como el retardo del vaciamiento gstrico o ciertos tipos de constipacin hasta la parlisis total o la seudoobstruccin u obstruccin verdadera como el megaesfago, la hipertrofia congnita de ploro o la Enfermedad de Hirschprung (RO S. y col, 2010) 8) La actividad cronortmica es parte del concepto general de los relojes biolgicos que, como es sabido, tienen su reloj central en los ncleos supraquiasmticos del Tlamo. Un ejemplo tpico es la sincrona que se establece entre la entrada en Fase REM de sueo y el comienzo de una Fase III del CMM en el duodeno. Pero existen relojes marcapasos parcialmente dependientes del centrl pero con capacidad de autosincronizarse, como es el ejemplo tpico de los relojes gstricos regulados por la comida y otros factores neurales y humorales. Un hecho a resaltar es que la misma Melatonina, pero mayoritariamente local, juega un rol importante. 9) Existe un gradiente de frecuencia y duracin de los potenciales a todo lo largo del tubo digestivo, lo cual permite adaptar las funciones de cada sector. 10) El calcio extra e intracelular es un elemento pivotal en la generacin de los fenmenos elctricos. El primer paso consiste en la formacin del potencial diastlico: elevacin del potencial de reposo, lentamente, hasta un valor de potencial de membrana variable segn la zona, llamado umbral elctrico. Uno de los puntos conflictivos se refera a la participacin del calcio en la iniciacin de la onda: se sostena que el fenmeno dependa de canales voltaje-dependientes. Hoy da se ha demostrado que la iniciacin no es voltaje dependiente. No obstante, para la interpretacin holstica operativa debe existir alguna corriente catinica paralela voltajedependiente. Entre tales cationes se encuentran el sodio y el potasio. La corriente marcapaso que genera la onda lenta se debe inicialmente a una conductancia catinica voltaje-independiente no selectiva en las CIC an no completamente identificada. Este hecho ha sido parcialmente dilucido por PARSON y col. Aldescubrir y describir las propiedades de lo que se llamaban canales de alta conductancia y que los autores denominaron Maxi canales aniones teniendo en cuenta la conductancia, subconductancias, inactivacin voltaje y tiempo-dependencia de la inactivacin. El principal hallazgo de estos investigadores fue que los mencionados canales no son estrictamente canales de cloro sino que poseen permeabilidad para otros iones como el sodio. (PARSON SP y col, 2011) El clsico canal 4 asociado al potencial receptor transitorio (TRPC que ya hemos tratado, ver pg. 57) se ha sugerido como un candidato molecular para los Canales Catinicos No Selectivos (NSCC) responsables de la actividad marcapaso. Ciertos autores demuestran que los canales TRPC4 desarrollan ondas lentas y sugieren que podran ser un componente esencial de los NSCC activados por estimulacin muscarnica. Los candidatos ms firmes son, sin embargo, los TRPC7 sobre la base de estudios histoqumicos. (BYUNG JOO K. y col. 2006; el mismo grupo lo confirma en el 2009 sobre la base de estudios histoqumicos). La conductancia voltaje-dependiente presente en el msculo liso es incapaz de generar ondas lentas. Por lo tanto se vuelve a la paternidad de las CIC. (WARD SM y col.). Se tiende a aceptar que el factor iniciador del potencial diastlico sera el sodio. Existen varios subtipos de canales de sodio que actan en varios momentos de la produccin de la onda lenta o el potencial de accin. Durante el potencial de reposo algn subtipo/s no entraran totalmente en estado inactivo por lo que lentamente se permite la entrada de sodio y la despolarizacin lenta del potencial diastlico. Existen, como se ha dicho, varios subtipos de canales de sodio que condicionan corrientes catinicas durante la activacin. La mutacin de algunos
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componentes (por ejemplo el R7GC del canal Na 1.5) altera la produccin de ondas lentas y clnicamente cuadros del tipo seudoobstruccin crnica intermitente.(YONG CHENG POH y col. 2012). Podra establecerse la secuencia de esta tapa diciendo: POTENCIAL DE REPOSO ENTRADA DE SODIO + CORRIENTES CATINICAS VOLTAJE-DEPENDIENTES + ENTRADA DE CALCIO POR CANALES NO VOLTAJEDEPENDIENTES DESPOLARIZACIN LENTA (POR EJEMPLO DE -80 A -50 Mv) LLEGADA AL UMBRAL ELCTRICO EN EL POTENCIAL DE MEMBRANA RAPIDA DESPOLARIZACION GENERANDO EL POTENCIAL RAPIDO o POTENCIAL UNITARIO o COMPONENTE PRIMARIO. Todas las CIC examinadas hasta la fecha generan una descarga progresiva de potenciales despolarizantes espontneos llamados potenciales unitarios. Son la consecuencia de la liberacin de calcio desde depsitos internos y de la activacin directa o indirecta de un conjunto de canales inicos selectivos en las membranas de las CIC. En las CIC-MY gstricas, luego de cada potencial marcapaso la descarga de los potenciales unitarios se produce a una tasa muy baja, y aumenta gradualmente en frecuencia hasta que la sumatoria de las descargas alcanza el umbral del componente primario. El msculo liso gastrointestinal es una trama de bandas musculares unidas por tejido conectivo. El rango de los potenciales de membrana de reposo en las fibras musculares oscila entre -40 y -80 mV. Las fibras musculares digestivas tienen una relacin de conductancia del sodio mayor que la de potasio en relacin con el msculo esqueltico. Durante la despolarizacin, la fase ascendente es producida por la entrada de calcio o de sodio y calcio a travs de canales voltaje dependientes. El balance entre el influjo de sodio y calcio y la salida de potasio por canales activados por calcio es el responsable de la fase plateau. (ATA AKIN y col., 2002) El componente primario despolariza a la trama de CIC-MY, lo que conduce a una tasa de descarga aumentada cuya suma origina el componente en meseta o plateau del potencial marcapaso. A medida que termina cada marcapaso, decae la descarga de los potenciales unitarios a un bajo nivel y el ciclo se repite.
Potencial Plateau (si sobrepasa el umbral Mecnico) Potencial Rapido o Unitario
Potencial diastlico
La generacin del potencial plateau depende como se adelantara, de los potenciales rpidos. El calcio juega un rol fundamental. Pero a diferencia de lo que ocurre con el calcio (tanto canales L como T, DIXON RE y col., 2011) en el componente rpido inicial que es predominantemente de origen exgeno, en el potencial plateau se origina en la liberacin desde el Retculo Sarcoplasmtico luego de la activacin de la Fosfolipasa y del 3PI. (EDWUARDS D. y col. 2005) Para la liberacin final existe una bomba que es fundamental para producir el potencial, llamada SERCA. SERCA es una bomba ATPasa ubicada en el Retculo Sarcoplasmtico dependiente de calcio. Puede estar en dos
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estados: abierto (E1) o cerrado (E2). La apertura es activada y estabilizada por la unin con el ATP. El calcio hace la unin entre lo estructural y lo bioqumico. Es necesario y suficiente para el SERCA alcanzar el ordenamiento geomtrico necesario para la activacin de la hidrlisis del ATP. La hidrlisis del ATP se encuentra ntimamente relacionada con el transporte del calcio. (ESPINOZA-FONSECA LM y col., 2011; WARD SM y col.) Ultimamente se est investigando con cierta intensidad la participacin de canales de cloro activados por calcio en la generacin de los fenmenos elctricos. (ZHU MH y col. 2009). Se han hecho muchos intentos para tratar de identificar las conductancias responsables de la corriente marcapaso y las ondas lentas, pero el mecanismo preciso an es material de discusin. Algunos investigadores encontraron que las CIC expresan una corriente especializada de onda lenta. Los anlisis demostraron que esta corriente se deba a una conductancia selectiva para el cloro. Las CIC expresan ANO1, que es un canal de cloro activado por calcio. Las corrientes de ondas lentas no son voltajedependientes, pero un proceso voltaje-dependiente secundario se encuentra subyacente a esta corriente. Sus hallazgos demuestran un rol de la conductancia al cloro activada por el calcio en la gnesis de la onda lenta originada en las CIC y son consistentes con la hiptesis de que ANO1 participa en la actividad marcapaso. CIRCUITOS INTEGRATIVOS INTERNUNCIALES: En algunas partes del cerebro, tales como el cerebelo, se ha logrado establecer un esquema claro de las conexiones sinpticas entre distintos tipos celulares. El esquema se relaciona con los mecanismos de procesamiento de la informacin. En cambio, es poco lo que se conoce acerca del S.N.E. Por tal razn, slo es posible trazar lneas generales sobre los mecanismos que tienen lugar en los circuitos integradores del tubo digestivo. Es lo que haremos con el modelo general de motilidad (el reflejo peristlti co). Con la descripcin previa estamos en condiciones de definir operativamente al MODELO GENERAL DE MOTILIDAD (REFLEJO PERISTALTICO). Puede ser definido como el programa motor ms elemental que es capaz de ejecutar un trabajo con sentido fisiolgico. Para ello se necesita una cantidad de fibras musculares (el equivalente a las bandas musculares, aproximadamente 1 mm de msculo liso) y una cantidad de neuronas de diferentes categoras que actan como una unidad de procesamiento de informacin (el ganglin, que contiene alrededor de 70 -80 neuronas). Estos elementos constituyen una unidad motora considerada desde el punto de vista funcional. Los circuitos de las unidades motoras pueden activarse por estmulos que actan: 1) desde la luz; 2) desde las propias neuronas del S.N.E.; 3) desde fuera del tubo digestivo. Pongamos por ejemplo un bolo alimenticio en la luz y veamos la interaccin neuromuscular en la unidad funcional motora: el estmulo luminal activa sensores mucosos, submucosos, musculares y neuronales poniendo en marcha varios circuitos organizados: 1)Por delante del estmulo: a) contraccin colinrgica (muscarnica) del msculo longitudinal. Como consecuencia, el tubo se acorta y aumenta el dimetro. b) activacin simultnea de un circuito inhibitorio sobre el msculo circular, con liberacin de neurotransmisores inhibitorios (como VIP, NPY, GABA, enkefalinas, Galanina, Oxido Ntrico, etc.) que tienen como neurotransmisor final comn al xido ntrico. CONSECUENCIA: creacin de una cmara de baja presin, relajacin receptiva del segmento distal al estmulo. 2)Por detrs del estmulo: a) relajacin del msculo longitudinal, por un mecanismo inhibitorio en el que interviene tambin el xido ntrico. b) contraccin del msculo circular por la accin de la Ach potenciada por otros pptidos reguladores tales como la CCK, Sustancia P, Motilina, etc.
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CONSECUENCIA: contraccin propulsiva del segmento proximal al estmulo (creacin de una cmara de alta presin por detrs del bolo). (Figura 5-3)
FIGURA 5-3: Esquema del Modelo General de Motilidad Peristltica. RESULTADO FINAL: el bolo se desplaza en sentido cfalo-caudal, hecho que suprime la estimulacin de los sensores correspondientes a dicha unidad motora. La unidad queda desactivada. Lo que ocurra en el momento siguiente depender del sector (ejemplo el esfago) o del programa que est desarrollndose en ese momento. Si se activan muchas unidades motoras de manera secuencial (deglucin, peristalsis en general) se producir una motilidad peristltica o propulsiva con movilizacin del bolo por trayectos de longitud variable. La activacin elctrica siempre se hace en sentido distal, pero la direccin en que se mueve el bolo depender del interjuego de las cmaras de presin creadas. Lo dicho significa que el reflejo peristltico siempre tiene direccin cfalo-caudal en condiciones fisiolgicas. El nmero de unidades activadas sucesivamente, la activacin simultnea de unidades separadas, o la activacin no simultnea de unidades separadas generarn motilidad propulsiva, de mezcla o de retropulsin, respectivamente. En estos dos ltimos casos la intensidad de las contracciones son diferentes (recordar que las respuestas no responden a la ley del todo o nada, tanto desde el punto de vista motor como elctrico). La movilizacin peristltica de un bolo se produce an en ausencia de inervacin extrnseca. Ello indica que la actividad contrctil durante la peristalsis depende de la presencia de circuitos integradores intactos en el S.N.E., y que se produce independientemente de seales provenientes del S.N.C. Durante la ejecucin del reflejo peristltico los receptores sensoriales intramurales alimentan a los circuitos integradores con informacin de parmetros tales como el tamao del bolo, la tasa y direccin del movimiento del bolo, etc. Los circuitos integradores procesan la informacin sensorial y generan la salida de flujos de informacin organizados, tanto excitatorios como inhibitorios, dirigidos a la musculatura. El S.N.E. y la musculatura, repetimos, constituyen la unidad funcional requerida para la actividad motora fisiolgica. El tubo digestivo se caracteriza por presentar modelos estereotipados de actividad motora. La conducta motora de un sector determinado puede ser iniciada y modulada por la informacin sensorial, pero la secuencia estereotipada de eventos motores puede continuar sin la seal sensorial. La motilidad se organiza en base a programas de trabajo. No es una conducta basada en arcos reflejos. Con las excepciones de la deglucin, el vmito y la defecacin, todos los programas motores son manejados por el plexo mientrico. Las tres funciones exceptuadas se manejan con programas integrados en centros especiales ubicados en el S.N.C. En estos casos el S.N.E. cumple funciones modulatorias. Por ejemplo, durante la deglucin los circuitos locales adaptan la fuerza y la velocidad de la propulsin segn la caracterstica de lo deglutido. Como ejemplos de programas integrados en el propio tubo digestivo se pueden citar: el reflejo peristltico, la motilidad de mezcla, la motilidad propulsiva, la funcin de reservorio del fundus gstrico, la coordinacin antro-ploro-duodenal, etc. Como se ve, existen programas que funcionan dentro de otros programas ms complejos. El caso ms tpico es la actividad
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motora gastro-intestinal, y en particular del intestino delgado. En este sector la actividad motora se desarrolla sobre la base de dos grandes modelos o programas motores, condicionados por el estado digestivo intraluminal: el MODELO POSTPRANDIAL, donde predominan los movimientos de mezcla o segmentacin, y el MODELO DE AYUNO o INTERDIGESTIVO. La caracterstica de este ltimo modelo es la repeticin cclica de ciertos fenmenos elctricos y motores, y que caracterizan al Complejo Motor Migrante (C.M.M.). Las seales sensoriales provenientes del propio tubo digestivo, las hormonas circulantes y ciertos comandos provenientes del S.N.C. son los mecanismos por los cuales pueden ser seleccionados los programas de motilidad. (Figuras 5-4 a 5-7)
FIGURA 5-4: Ejemplo de clula neural del SNE. Mltiples prolongaciones de apariencia Axonal (multipolares tipo Dogiel II)
FIGURA 5-5: Otro ejemplo de neurona del SNE y sus prolongaciones. Las flechas Indican plexos secundarios (centros de procesamiento), las bandas indican plexos terciarios (centros de procesamiento) y los asteriscos indican con flechas tractos sinpticos con clulas Intersticiales marcapasos o clulas de Cajal.
FIGURA 5-6: Clula de Cajal con mltiples prolongaciones (Tipo Dogiel II). La flecha indica el soma. Los asteriscos el contacto con las fibras musculares lisas.
FIGURA 5-7: Otra imagen de clula de Cajal. Las flechas indican sus
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prolongaciones protoplasmticas haciendo sinapsis con las fibras musculares lisas. SIEMPRE que se considere una funcin o propiedad del tubo digestivo, se debe partir de una premisa fundamental: en qu momento de su actividad se encuentra? PERIODO DE REPOSO (Ayuno) o PERIODO POST-INGESTA?
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CAPITULO 7
MOTILIDAD DEL TUBO DIGESTIVO GENERALIDADES
La motilidad es una propiedad funcional del msculo. Las fibras musculares pertenecen a la categora de tejido excitable, entendindose por tal a cualquier tejido que, bajo condiciones de estimulacin, es capaz de producir trabajo. A esta categora pertenecen tres tipos de tejidos: 1) el tejido nervioso, 2) las clulas secretorias de cualquier naturaleza, 3) el tejido muscular. Conceptualmente el aparato digestivo puede considerarse como un largo tubo muscular que se extiende desde la boca hasta el ano en el cual desembocan varios tipos glandulares: salivales, gstricas, Hgado, Pncreas, glndulas intestinales. Este tubo muscular se encuentra formado por dos capas de msculo que se diferencian no slo por la direccin de sus fibras sino por sus diferentes propiedades electrofisiolgicas y por ende, de su funcionalidad. Estas dos capas conceptuales son: 1) capa longitudinal externa, 2) capa circular interna Establecidas las bases generales, indiquemos ahora las excepciones: 1) la boca, faringe y tercio superior de esfago, formadas por msculo estriado, somtico, 2) los dos tercios proximales del cuerpo del estmago, regin en la que aparece una tercera capa muscular: la capa oblicua, que se ubica profundamente y le otorga propiedades particulares a esta zona (reservorio con actividad tnica) 3) la capa longitudinal del colon, que a diferencia del resto del tubo, no ocupa toda la circunferencia del mismo sino que se agrupa en las tres cintillas coli. Esta disminucin aparente morfolgica no le quita, en absoluto, importancia funcional, 4) los esfnteres anatmicos, caracterizados por una ordenacin particular de las fibras circulares y propiedades electrofuncionales particulares que les permiten cumplir con sus funciones especficas: controlar la comunicacin entre dos cavidades contiguas. Cualquier sector muscular del tubo digestivo puede encontrarse en dos situaciones de actividad diferentes, incluyendo a todos los estados intermedios: a) contrado, b) relajado. Ambos estados, a su vez, pueden estar condicionados por dos tipos de control neuromuscular: a) contraccin: activa (recibe inervacin tnica que lo mantiene en tal estado, como ocurre por ejemplo en el Esfnter Esofgico Superior ( EES) por accin de motoneuronas del Ncleo Dorsal de Vago y del Ncleo ambiguo), pasiva: la contraccin es mantenida por propiedades electrofisiolgicas del msculo en cuestin, como ocurre con el Esfnter Esofgico Inferior. Es decir, su origen es puramente miognico aunque pasible de ser regulado desde el exterior por factores neurales o humorales.
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b) relajacin:
activa: el msculo se relaja por estimulacin neural directa, como ocurre con el Esfnter Esofgico Inferior (EEI) y el Esfnter anal interno (EAI), pasiva: la relajacin es producto de la suspensin de la estimulacin neural activa, como ocurre en el EES.
Pero debe tenerse en cuenta que este esquema simplista contraccin-relajacin es mucho ms complejo desde el momento en que no se pueden dejar de lado otros factores interactuantes o condicionantes tales como la accin de pptidos reguladores (hormonas), secreciones parcrinas, interleukinas, secreciones inmunocompetentes, propiedades tensioelsticas del propio msculo, etc. El estado final depende, bsicamente, de 3 elementos: contenido (o ausencia) de estmulos qumicos intraluminales, funcin del Sistema Nervioso Entrico (SNE), y acciones modulatorias neuro-endcrino-inmunitarias del Sistema Nervioso Central (SNC) y perifrico no entrico. Cmo se puede medir la actividad de un msculo que rodea a una cavidad? Existen varios mtodos, de los cuales mencionaremos por ahora solamente dos: 1) Registrando las variaciones de presin que se producen en la luz de la cavidad en estudio por efecto de las contracciones y relajaciones del msculo. Se realiza colocando uno o ms sensores separados por distancias prefijables en la luz. El procedimiento se llama Manometra. Segn la ubicacin de los sensores, si los mismos se encuentran a un mismo nivel orientados de manera axial permite estudiar las presiones en cuatro direcciones opuestas que se producen, por ejemplo, en un esfnter. Si los sensores estn fijos a una determinada altura, se miden las presiones respectivas en ese punto. Si los sensores se desplazan se puede medir, adems, la longitud y forma (Pull trought). Si los sensores se encuentran separados entre s por una distancia predeterminada (por ejemplo, 5 cm), es posible medir variaciones simultneas en diferentes puntos, o el desplazamiento de una onda de contraccin. 2) Colocando electrodos que registran la actividad elctrica de una fibra o grupo de fibras en uno o ms puntos, utilizando un electrodo de referencia en otro lugar del organismo. Se trata de la Electromiografa (intra o extracelular, segn el sitio en que se coloque el electrodo activo). Permite medir las variaciones en las diferencias de voltaje transmembrana. La seal intracelular es ms pura, en tanto que la extracelular es ms sucia y registra seales (rudo) provenientes de otras fibras o de otras estructuras vecinas, cercanas (por ejemplo neuronas) o alejadas (por ejemplo, movimientos respiratorios, actividad cardaca).
Mediante la Manometra y la Electromiografa se pueden detectar dos tipos principales de actividad muscular: 1) actividad tnica: manomtricamente se registra una presin intraluminal superior a la tomada como cero de referencia (atmsfera). Se observa en los rganos que actan como reservorios (estmago proximal, colon descendente, sigmoide y ampolla rectal), la presin basal normal de la cavidad abdominal (entre 4 y 6 mmHg) y en la zona de los esfnteres cuando los mismos estn contrados. Est condicionada por un estado de contraccin semipermanente de las fibras musculares. Por electromiografa veramos que las fibras contradas presentan una diferencia de potencial transmembrana cercana o por encima de -25 mV (ms positivo, ms excitable el sistema). Cuando la fibra se relaja para recuperarse (perodo refractario absoluto y relativo) la diferencia de potencial se hace mximamente negativo, luego comienza a ascender pero, al llegar a un cierto nivel de potencial se encuentra con su umbral mecnico por lo que nuevamente se contrae (ver ms adelante). El hecho de que no todas las fibras lo hagan de manera simultnea en la actividad tnica) determinan ese estado de contraccin
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semipermanente. Este fenmeno produce los incrementos intraluminales de presin que, por supuesto, es mximo en los esfnteres contrados. 2) Actividad fsica: Manomtricamente se observa que la onda de presin parte de una lnea de base, se eleva hasta un mximo y luego desciende hasta la lnea de base. Electromiogrficamente corresponde a un potencial de accin. Dentro de este tipo de actividad, a su vez, se pueden distinguir dos variantes: a) Con sensores colocados a diferentes distancias, se detectan ondas que se producen simultneamente o casi simultneamente. En tubo digestivo estas ondas no responden a la ley del todo o nada por lo que es posible detectar al mismo tiempo ondas de diferentes intensidades. Si se piensa que cada una de ellas est generando una zona de alta presin variable, los gradientes de presiones variarn segn dichas intensidades. Por lo tanto, la resultante es una actividad de mezcla. Corresponde, precisamente, a la llamada motilidad de mezcla.(Salvo durante las nuseas, las arcadas y el vmito en los que se invierte la propagacin elctrica, siempre existe una propagacin cfalo-caudal de las seales, cualquiera sea el tipo de motilidad fsica generado) b) Con la misma disposicin de sensores, una segunda posibilidad es que se detecten ondas de presin que son registradas de manera secuencial por cada sensor, generalmente en sentido cfalo-caudal. Corresponde a una onda propagada o propulsiva; su objetivo es, precisamente, crear un gradiente continuo de presiones en sentido distal, continuo y progresivo, cuya consecuencia ser la propulsin del contenido. Corresponde a la motilidad propulsiva o peristltica.
Qu tipo de motilidad caracteriza a cada sector del tubo digestivo? Es indudable que el tipo de motilidad caracterstico de cada sector debe adecuarse, en condiciones normales, a la funcin que cumple el mismo. Veamos a grandes rasgos y en sentido proximal-distal esta afirmacin: 1) Boca: El tiempo bucal de la ingesta cumple una doble funcin: producir una transformacin fsica de los nutrientes por accin mecnica de las piezas dentarias (cortar por los incisivos, desgarrar por los caninos, triturar por los molares) al tiempo que se humecta o insaliva el bolo por la secrecin salival con el fin de otorgar una determinada consistencia al mismo para ser deglutido, actuando la lengua como paleta movilizadora y mezcladora. Si prestamos atencin a los movimientos que efectuamos durante esta tarea, veremos con claridad que se trata de motilidad de mezcla. Cuando las condiciones estn dadas en mayor o menor medida, pero suficientes, se toma la decisin de deglutir. En realidad, y salvo excepciones, si bien esta toma de decisin es conciente y voluntaria, se transforma en un acto automtico. Toda la estructura bucal cambia su actitud e inicia los movimientos preparatorios para la deglucin. La lengua juega un rol fundamental al actuar como pala impulsora del bolo comprimiendo su punta sobre el paladar duro y formando una cuchara receptora y conductora en su dorso. El movimiento en secuencia de este esquema operacional empuja al alimento hacia las fauces iniciando el tiempo orofarngeo de la deglucin. Por consecuencia, la boca ha cambiado su motilidad de mezcla por motilidad propulsiva, y constituye el primer paso (voluntario y reversible) de la deglucin. En su lugar, la motilidad se ha convertido en motilidad propulsiva. Este tipo de motilidad bucal es el predominante a lo largo del da si se tiene en cuenta que cada 50 segundos en promedio se deglute alrededor de 1 ml. de saliva y aire, situacin que se interrumpe solamente de manera voluntaria (y por cortos perodos) y, en .particular, durante la fase No REM del sueo (sueo delta, aproximadamente 1 deglucin por hora)). Esta situacin se debe tener muy en cuenta cuando nos referimos a la presencia de reflujo gastroesofgico (Ver Clearance cido y Reflujo). 2) Faringe: Es una zona clave compartida por la va respiratoria y la va digestiva. Se comunica con varias cavidades con funciones comunes a ambas vas en
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muchos casos: la nariz, boca, laringe y esfago. La mayor parte del tiempo funciona para la va respiratoria. En la va digestiva forma parte del programa Deglucin. Por lo tanto, si bien todava es una regin somtica, voluntaria y conciente con posibilidades de reversibilidad de la direccin de los elementos deglutidos, es una funcin automatizada y su motilidad predominante es la propulsiva, eventualmente retrgrada, pero nunca de mezcla. 3) Esfago: Su funcin es la de transportar los elementos deglutidos desde la boca hasta el estmago. Por lo tanto, slo puede tener motilidad propulsiva. Hasta el sexto mes de vida pueden encontrarse contracciones simultneas (es decir, de mezcla) por lo que la presin hidrosttica de los alimentos predominantemente lquidos resulta el mecanismo clave en el traslado. En algunos gerontes puede encontrarse tambin de manera permanente o intermitente esta motilidad de mezcla por involucin muscular predominantemente (Presbiesfago). Los radilogos llaman ondas terciarias a este tipo de motilidad. Fuera de estas dos situaciones (infancia y senescencia) siempre son patolgicas (como en el Espasmo Esofgico Difuso y en ciertos trastornos inespecficos funcionales u orgnicos de la motilidad esofgica). Su consecuencia, salvo en la infancia y por las razones descriptas, es la sensacin de atascamiento (Disfagia), aunque ello est condicionado por la frecuencia y la intensidad de las ondas simultneas. El factor propulsivo es la gravedad. 4) Estmago: Como ocurre con otras funciones, desde el punto de vista motor el estmago se divide en dos grandes zonas: a) Zona proximal: comprende el fundus anatmico y la mayor parte del cuerpo gstrico. Coincide con la presencia de la capa oblicua y es el sector de reservorio de los elementos ingeridos. Por lo tanto slo tiene motilidad tnica aunque sufre variaciones de volumen que acompaan a las fases del C.M.M. (Complejo Motor Migrante o Modelo de Ayuno) b) Zona distal o antro-pilrica: comprende la regin antral y el ploro (vertiente gstrica). Comienza en la zona ocupada por el marcapaso gstrico (descubierto por Hinder en 1977), unos 5 cm por debajo de la unin gastroesofgica, cara posterior, al que le sigue una zona de transicin electromecnica de varios centmetros hasta la zona antral. Si bien es una zona importante de mezcla, el nico tipo de motilidad que tiene este sector distal del estmago es propulsiva. Su intensidad es de tal magnitud que genera un gran flujo turbulento en la luz. La funcin ms importante es la de trituracin. La intensidad de las contracciones es funcin del tamao y consistencia de los contenidos, lo que significa que los alimentos blandos o lquidos se acompaan de escasa o nula motilidad. La onda propulsiva nacida en la parte media se propaga en sentido distal disminuyendo progresivamente el dimetrode la luz hasta llegar a unos 2 mm en el ploro. Este es el fenmeno que, en el perodo digestivo, determina el tamao de las partculas que pasarn al duodeno. Todos estos fenmenos son miognicos generados en los marcapasos, con excepcin del esfago Pese a poseer Clulas Intersticiales de Cajal que, como se ver son los marcapasos del tubo digestivo). 5) Intestino Delgado: Si bien existen diferencias cuali y cuantitativas entre los sectores proximales y distales, en trminos generales puede establecerse que este sector, digestivo y absortivo nutricional por excelencia, presenta motilidad de mezcla y motilidad propulsiva. Las caractersticas y el predominio de uno de ellos, en un momento determinado y en un sector dado depender, como veremos, de la naturaleza de los contenidos (lo que significa estar en ayunas o en perodo post-ingesta y, dentro de ste, de la caracterstica qumica de los nutrientes) 6) Colon: Desde un punto de vista funcional es posible dividir al intestino grueso en dos sectores y una zona de transicin entre ambas: a) colon derecho: comprende en particular al ciego y el colon ascendente. Fsico-qumicamente se comporta como una gran cmara de
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fermentacin. La motilidad predominante es la de mezcla, junto con movimientos propulsivos que la mayor parte del tiempo son de corta extensin (Haustra-haustra, interhaustras). b) Colon izquierdo: formado por una parte variable del colon transverso, el colon descendente y el colon sigmoideo. Dado que es en gran medida el rgano de reservorio de las materias fecales fuera del reflejo defecatorio, muestra motilidad tnica, pero a diferencia del estmago, se asocia con motilidad de mezcla y motilidad propulsiva (unos 2 c.p.m. que aumentan durante la defecacin hasta 12-15 c.p.m.). Es ms quieto que el colon derecho. La mayor actividad coordinada (propulsiva) se observa al ponerse en marcha la dinmica defecatoria. Dos o tres veces al da se organizan movimientos de propulsin de larga extensin y que ocupan ms de la mitad del intestino grueso. Son llamadas contracciones en masa, permiten la comunicacin de los sectores derechos con los izquierdos, y no necesariamente culminan en la defecacin. La motilidad del colon tiene una serie de caractersticas que se irn viendo durante el desarrollo de otros tpicos. Pero se dejan claramente establecidos algunos concepto fundamentales: a) El colon no participa en el CMM (Complejo Motor Migrante, ver Fenmenos electromecnicos). Si participara sera necesario defecar cada 90 minutos (Fase III) mientras estemos en ayunas, o lo evitaramos comiendo de manera permanente con el fin de mantener el Modelo Postingesta. b) Varios factores afectan el grado de actividad del colon y, con ello, la frecuencia y caracterstica de las defecaciones: sedentarismo o actividad fsica, alimentacin pobre en fibras, factores psicolgicos (en particular en las mujeres, que por razones de educacin evitan baos extraos, etc.). Pero hay 2 ciclos que son predominantes: A1) CICLO INGESTA-AYUNO: Durante los ayunos prolongados la actividad colnica va disminuyendo hasta desaparecer. Si es muy prolongado pueden llegar a desaparecer las ondas lentas tambin (Lo que nunca ocurre en estmago distal y en intestino delgado). Pero a los pocos minutos de comer alimentos digeribles se activa significativamente la actividad y puede culminar en defecacin (hbito de evacuar el intestino 15 a 30 minutos despus de las comidas) A2) CICLO SUEO-VIGILIA: A medida que se entra en el programa sueo disminuye la actividad colnica hasta desaparecer, incluyendo las ondas lentas si el sueo es prolongado. En pocos minutos luego del despertar la actividad colnica se incrementa notoriamente. (Hbito de evacuar al despertar o poco despus). Por ello, toda evacuacin que se produce durante el sueo, en particular en la primera parte del mismo, es patolgica. Puede decirse que el colon duerme con nosotros, lo que no ocurre con el resto del tubo, que continuarn con sus programas de ayuno o postingesta segn la situacin (con la excepcin lgica del esfago). La experimentacin parece demostrar que los sectores proximales se pueden afectar de manera independiente en ciertas patologas. As lo muestra la experiencia de SOON JOO KIM, que en las ratas diabticas observa retardo en el trnsito proximal, menor sensibilidad al estmulo colinrgico y mayor sensibilidad a la inhibicin por xido ntrico, nada de lo cual se observa en el colon distal. Sera el causal de los frecuentes trastornos intestinales que se dan en la DBT (SOON JOO KIM y col, 2011; KIM SJ y col, 2011) c) Recto: contrariamente a lo pensado en general, el rea rectal no es reservorio de materias fecales. Permanece vaca la mayor parte del tiempo, y se llena al ponerse en marcha la dinmica defecatoria. En ocho de cada 10 veces en que se hace un tacto rectal, el sector se encuentra vaco o con restos muy escasos de materias fecales. Se transforma en reservorio cuando se pone en marcha el reflejo defecatorio. Si se decide efectivizar la funcin, el recto se ir llenando de materias fecales y comenzar su funcin de reservorio. De acuardo con el grado y velocidad de distensin se pondrn en marcha circuitos reflejos vsceroviscerales, vscero-somticos y somto-somticos que despertarn
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sensaciones perceptuales (los estmulos llegan a las cortezas sensoriales) y fenmenos mecnicos que culminarn en la evacuacin. Pero si por cualquier circuntancia se toma la decisin de no evacuacin, las materias fecales se acumularn en el recto que, gracias a su capacidad de compliance modificar todos los reflejos mencionados. La motilidad predominante es la propulsiva y se manifiesta durante la dinmica defecatoria (o la expulsin de gases). La alteracin o la ausencia de los modelos motores descriptos genricamente implica, en la mayora de los casos, el condicionamiento de una situacin patolgica. Estos cambios pueden deberse a numerosas causas que pueden sintetizarse en dos grandes grupos: a) orgnicas, es decir, con lesiones evidenciables (por ejemplo una obstruccin o una peritonitis); b) funcionales, es decir, en ausencia de lesiones evidenciables por los mtodos convencionales de estudio (las llamadas enfermedades funcionales como la parlisis gstrica o el Sindrome de Intestino Irritable). La constipacin puede pertenecer a una de las dos categoras, y ser desarrollada en un apartado especial (Ver Fenmenos electro-mecnicos).
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BIBLIOGRAFIA PARCIAL RECOMENDADA.

Hinder R; Kelly K. Human gastric pacesetter potential. Am J Surg 1977; 133:29-33. Kim SJ, Park JH, Song DK, Park KS, Lee JE, Kim ES, Cho KB, Jang BK, Chung WJ, Hwang JS, Kwon JG, Kim TW. Alterations of Colonic Contractility in Long-term Diabetic Rat Model. 2011, J Neurogastroenterol Motil. 2011 Oct;17(4):372-80. . Scacchi Pablo y col. Manual de Fisiologa Digestiva. 8. Edicin. Buenos Aires. Argentina. 2009 Sun Joo Kim, Jae Hyung Park, Dae Kyu Song, Kyung Sik Park, Jeong Eun Lee, Eun Soo Kim, Kwang Bum Cho, Byoung Kuk Jang, Woo Jin Chung, Jae Seok Hwang, Joong Goo Kwon, and Tae Wan Kim. Alterations of Colonic Contractility in Long-term Diabetic Rat Model 2011, J Neurogastroenterol Motil. 2011 October; 17(4): 372380. Tresguerres J.A.F. Fisiologa Humana. 3. Edicin. Edit. McGraw-Hill-Interamericana. Madrid. 2008. Valentich JD, Powel DW. Intestinal subepitelial immunophysiology 1994, Current Opinion in Gastroenterology 10:645-51 myofibroblasts and mucosal
Wingate D.L. Backwards and forwards with the migrating complex. Dig Dis Sci 1981; 26:641-66.
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CAPITULO 8 DEGLUCION
La deglucin es el proceso por el cual el alimento pasa de la boca al estmago, atravesando el esfago.
Consideraciones generales:
La deglucin constituye un programa de trabajo motor, perfectamente coordinado en tiempo y espacio, llevado a cabo por el sector superior del tubo digestivo incluyendo a la boca. Es realizado, sin embargo, por estructuras de diverso origen y naturaleza: sistema nervioso central y perifrico (este ltimo equivalente en esfago al Sistema Nervioso Entrico), msculos estriados y lisos, cartlagos, etc. integrado y controlado principalmente en el centro rombenceflico o bulbar de la deglucin, con mltiples aferencias y eferencias. Este centro se ubica, groseramente, entre el Ncleo del Tracto Solitario y el Ncleo dorsal del vago. Se superpone, al menos en una proporcin significativa, con otros centros importantes: el centro respiratorio y los centros cardiovasculares. Junto al vmito y la defecacin, es uno de los tres programas ejecutados por el tubo digestivo con la direccin del S.N.C. ( nivel III). Clsicamente, la deglucin ha sido separada en tres fases: 1) Oral o automtica (voluntaria, consciente y automtica); 2) Oro-farngea y 3) Esofago-gstrica (Estas dos ltimas son involuntarias y reflejas). Dado que la deglucin es un proceso fisiolgico que tiene por objeto el transporte de los alimentos desde un sitio a otro, desde un punto de vista motor siempre se trata de motilidad propulsiva (en condiciones normales). El hecho fisiolgico de la co-utilizacin de segmentos iniciales del tubo digestivo por parte del aparato respiratorio en los animales superiores, hace que tengan crucial importancia los mecanismos de seguridad para evitar la broncoaspiracin o la salida de los elementos deglutidos por la nariz. Un individuo normal deglute, durante las horas de vigilia unas 70 veces por hora (aproximadamente una cada 50 segundos); durante el sueo esta cifra desciende a 7 0 menos por hora, y durante una comida puede alcanzar las 190-200 degluciones por hora, lo cual implica que continuamente estamos deglutiendo. Fuera de la deglucin de alimentos, las razones ms importantes para este hecho es mantener hmeda la faringe, las vas respiratorias altas (en especial las cuerdas vocales) y asegurar permanentemente un buen clearance cido de esfago. Durante la ingesta, la propulsin de los nutrientes deglutidos hace que sean trasladados desde la boca al estmago.
FIGURA 7-1: Estructura anatmica del esfago y sus relaciones con la va respiratoria (nasofaringe e hipofaringe)
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FIGURA 7-2: Imagen endoscpica normal del esfago inferior DESCRIPCIN DEL PROCESO DE LA DEGLUCIN: ORGANIZACIN NEURAL PERIFRICA: Las porciones superiores hasta la unin del tercio superior con el tercio medio (aproximadamente) estn constitudas por msculo estriado y responden a las inervaciones somticas centrales que veremos ms adelante. El esfago superior contiene neuronas no organizadas pero que son equivalentes al plexo mientrico de los sectores lisos. El resto, msculo liso, con sus dos capas tpicas, presenta los dos plexos clsicos: el plexo mientrico (entre las capas longitudinal y circular) y el plexo submucoso aunque con una organizacin menos precisa que en los sectores distales.
FIGURA 7-3: Representacin de los dos plexos neurales Intraparietales. La imagen corresponde a Intestino delgado, pero es totalmente aplicable al esfago, tanto estructural como funcionalmente (al menos en gran parte) 1) Fase oral o voluntaria. La etapa voluntaria de la deglucin tiene lugar en la boca, donde el alimento es masticado (mezcla y trituracin) y humectado con la saliva. El objetivo es disminur fsicamente el tamao particulado (cuando es necesario), mezclar los alimentos con la Amilasa salival y la Lipasa lingual (que actuarn realmente en el estmago), y humedecer el bolo para su mejor deglucin. Cuando se toma la decisin (recordar que es un movimiento voluntario, conciente, pero automatizado), la boca cambia el tipo de actividad motora: de una motilidad de mezcla durante la masticacin, pasa a motilidad propulsiva gracias a la participacin de una serie de estructuras altas entre las que sobresale la propia accin de la lengua (efecto pistn). El bolo es transportado hacia la hendidura de la mitad de la lengua que forma una cuchara en su porcin posterior. La boca se cierra por aproximacin de los labios, y la parte anterior de la lengua es desplazada suavemente hacia atrs y hacia arriba, comprimiendo el bolo contra la parte anterior del paladar duro primero, y la pared posterior de la faringe a continuacin, lo que se lleva a cabo, como se dijo, por la decisin voluntaria de deglutir y a travs de la
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contraccin de los msculos estilogloso e hipogloso. El paladar blando se eleva por accin de los msculos palatinos del velo, cerrndose as la nasofaringe (mecanismo de seguridad). Los msculos constrictor farngeo medio e inferior estrechan la hipofaringe a medida que la epiglotis cierra la faringe. Debe dejarse constancia que la epiglotis no es esencial en esta maniobra, como se comprueba en los operados por cncer de esa zona en los que reseca la epiglotis). Estas funciones deben tenerse muy en cuenta en los pacientes que han sufrido un ACV (Accidente Cerebro-vascular): el lado paralizado de la lengua disminuye su presin, hecho que condiciona disfagia y probabilidades de broncoaspiracin. (HIROTA N, 2010) A partir de entonces el proceso de la deglucin deja de ser voluntario y se convierte en reflejo.
2) Fase farngea.
La etapa farngea es un acto complejo que necesita de la accin de varios msculos. Una vez que el bolo se encuentra en la faringe se produce la estimulacin de los mecanoreceptores aferentes (conocidos como Corpsculos de Pomerenke) situados alrededor de la abertura de la faringe y de los pilares de las fauces, enviando impulsos hacia el centro bulbar de la deglucin. Tambin participan segmentos superiores de la mdula espinal. Esta estimulacin controla la secuencia involuntaria de la deglucin, inhibiendo al mismo tiempo el centro respiratorio bulbar por lo que se interrumpe la respiracin. La integracin de estas funciones excluyentes estaran comandadas e integradas en el ncleo Parabraquial (ubicado bilateralmente por delante de los pednculos cerebelosos superiores). Del mismo modo se produce una inhibicin de los centros de la tos y del vmito, interrumpindose tambin la masticacin. Los pliegues palatofarngeos quedan tirantes en su cara interna, impidiendo el paso de bolos grandes. Las cuerdas vocales se cierran, se cierra el vestbulo larngeo como veremos, y la epiglotis gira hacia atrs y hacia abajo, cerrando la laringe a medida que el bolo desciende (como se dijo, la epiglotis no es esencial como mecanismo de seguridad). Es normal que pese a todo, una muy pequea cantidad de lquido o alimento penetre en la laringe, elementos que son eliminados, luego del paso del bolo, por una onda propulsiva del vestbulo larngeo. El msculo genihioideo desplaza al hueso hioides y la laringe hacia arriba y adelante (Muy importante! pues hace que la entrada del vestbulo larngeo, de una forma circular, se aplaste transformndose en una hendidura horizontal (mecanismo de seguridad). Este movimiento puede comprobarse palpando el cartlago cricoideo durante la deglucin. Una vez que la va respiratoria est protegida, se inicia una contraccin peristltica (que en realidad comenz en la boca) a nivel del msculo constrictor superior de la faringe con lo cual se acerca hacia el paladar blando y termina cerrando y aislando a la va nasal y contribuye al cierre de la nasofaringe (mecanismo de seguridad). Esta onda peristltica es conducida hacia abajo a una velocidad de 9 a 25 cm/s. Durante estos sucesos y desde el inicio de la deglucin el esfnter esofgico superior se relaja, permitiendo el paso del bolo y cerrndose despus que pasa la onda peristltica, que progresa hacia el esfago superior a una velocidad mucho ms lenta de 3 a 4 cm/s. Todas estas ondas, coordinadas en tiempo y espacio, repiten el modelo general de motilidad: contraccin por detrs del bolo y relajacin receptiva por delante. El alimento es empujado hacia el esfago superior. La zona del esfago superior, la faringe y la laringe, involucradas en los fenmenos de deglucin y otros reflejos, es sumamente compleja tanto anatmica como funcionalmente. Se han identificado 3 tipos de receptores: 1) de tensin mucosa, 2) de superficie mucosa, 3) de fuerza muscular. Al menos tericamente, se encuentran involucrados 4 nervios: el Larngeo superior, el nervio Recurrente, el Glosofarngeo y el Vago, pero todas las experiencias indican que los numerosos reflejos farngeo-esofgicos desaparecen con la vagotoma. Sobre bases experimentales se han identificado, al menos, 7 reflejos principales: Reflejo de cierre del EES (Esfnter Esofgico Superior) (EUCR), Peristalsis secundaria (2P),
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Reflejo de relajacin del EES (EURR), Reflejo de cierre de Glotis (EGCR), Reflejo de elevacin del Hioides (EHDH), Reflejos esfago-esofgicos (EECR). Reflejo de eructo (EB) adems del reflejo de la deglucin primaria, integrativo de la mayora de los reflejos parciales enumerados. Si bien el tipo de receptor de inicio del reflejo en particular puede variar, existe una combinacin variable entre ellos, y el todo se encuentra coordinado tmporo-espacialmente en el centro de la Deglucin bulbar. Es interesante observar que diferentes agrupaciones de reflejos pueden trabajar independientemente de los otros, como veremos. Ya DUTY en la dcada de los 50 haba establecido que el centro de la deglucin presentaba agrupaciones neuronales que formaban subsistemas del programa en tres estados que podan independizarse: a) estado voluntario o bucofarngeo; b) estado faringo-esofgico; c) estado esfago-gstrico.
FIGURA 7-4: Relacin temporal entre deglucin y EES.
FIGURA 7-5: Fenmenos motores durante la deglucin normal.
Todos los reflejos esofgicos mencionados pueden ser activados por la distensin. Pero los efectos dependen de la tasa o velocidad de distensin y no del volumen. (que s determina la intensidad de la contraccin esofgica y la extensin activada del mismo). La distensin rpida activa a receptores mucosos, en tanto que la distensin lenta activa receptores musculares. Un rasgo fundamental es la activacin ordenada, secuencial, en tiempo y espacio, de los diferentes reflejos. En el caso de la deglucin, la secuencia es conocida. En ciertos casos, cuando la distensin es muy rpida, la activacin de los receptores mucosos produce la relajacin del EES, la peristalsis secundaria del esfago y el cierre de la glotis junto con la elevacin del Hioides: es el reflejo tpico del eructo. En el vmito la secuencia es parecida, formando parte de una extensa y compleja organizacin somato-autonmica tpica del programa Vmito. En este tipo de reacciones actan los receptores de adaptacin rpida. Las distensiones lentas originan el cierre del EES y la peristalsis secundaria. Pese a que se ha controvertido frecuentemente, se acepta que tanto la peristalsis primaria como secundaria necesitan de la presencia luminal de un bolo, aunque sea pequeo (como la deglucin de aire y saliva). Son mediadas por receptores de adaptacin lenta. Las alteraciones en la dinmica motora condiciona los sndromes funcionales conocidos: Acalasia, Esfago en cascanueces, Espasmo esofgico difuso, Trastornos inespecficos. Entre todos los reflejos deglutorios altos mencionados, 3 son los esenciales: a) el movimiento de la lengua contra el paladar (efecto pistn) ;b) la elevacin del hioides y la laringe (el primero y muy importante); c) la relajacin receptiva de la faringe al inicio del reflejo. Siempre se insista en la importancia de la contraccin farngea, pero los estudios radiocinegrficos han resaltado el rol secundario de este fenmeno y la
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importancia crucial de los 3 primeros. La alteracin de alguno de ellos produce una forma particular de Disfagia, llamada Disglucia (Disfagia alta)
3) Fase esofgica.
La etapa esofgica comprende el transporte del bolo a travs de todo el esfago por accin de la peristalsis normal (continuacin coordinada que comenz en la boca y sigui por la faringe), hecho que dura entre siete y diez segundos. Cuando las ondas contrctiles se inician despus de una deglucin y progresan por todo el esfago (llegan al estmago), se habla de peristalsis primaria efectiva. Si la peristalsis se agota en el esfago superior se llama peristalsis primaria inefectiva. Si las ondas se inician sin deglucin previa o ms de 10 segundos despus de la deglucin, como consecuencia de la distensin del esfago por el bolo alimentario estancado (o de manera espontnea), se producen las ondas peristlticas secundarias (generalmente entre el tercio superior y medio del esfago). Constituye un mecanismo importante para desalojar por completo los alimentos tragados o el material del reflujo gastroesofgico. Las contracciones terciarias son ondas contrctiles no peristlticas que aparecen de forma espontnea o despus de una deglucin. Son siempre patolgicas, pues representan una motilidad de mezcla en un rgano de trnsito. Este tipo de ondas son muy poco frecuentes en el sujeto normal (sano). EL SUSTRATO ANATMICO Y FUNCIONAL: Msculos estriados: En la deglucin estn implicados ms de 28 msculos estriados, pero si se tiene en cuenta la opinin de algunos autores y se incluye a la masticacin, este nmero aumenta. El nombre e inervacin de estos msculos se cita ms adelante. Faringe y esfnter esofgico superior: El esfnter faringo-esofgico esfnter esofgico superior (EES) est compuesto en su parte posterior por las fibras transversas del msculo cricofarngeo, y en la porcin anterior por el cartlago cricoides. Es asimtrico como todos los esfnteres. Participan tambin en su formacin fibras circulares del esfago. Las principales funciones del EES consisten en: impedir el paso de aire al esfago durante la inspiracin; facilitar el paso de los alimentos al cuerpo esofgico, impedir el paso de material regurgitado o refludo desde el estmago (o del mismo cuerpo esofgico) a las vas respiratorias. Durante el reposo el EES se mantiene en estado de contraccin tnica como consecuencia de la descarga constante de potenciales de accin motores (Glosofarngeo y Vago), que se anulan por inhibicin neural en el curso de la deglucin (fibras No-adrenrgicas No-colinrgicas que liberan, principalmente, Oxido Ntrico y VIP), producindose entonces la relajacin (Es decir, contraccin o cierre neural, y apertura neural). La presin de reposo del EES es asimtrica (de acuerdo a su forma), presentando los mayores valores en el eje antero-posterior. La porcin de menor longitud pero la ms gruesa es la que mayor presin intraluminal genera, como ocurre, por ejemplo, con el EEI y los esfnteres anales. En la deglucin el EES se relaja brevemente antes (menos de un segundo) de la llegada de la onda farngea peristltica permitiendo al bolo alimenticio (o simplemente saliva y aire) penetrar en el esfago, y luego participar de la onda peristltica que viene de la faringe. La relajacin tiene una duracin de dos a cuatro segundos, volviendo posteriormente el esfnter a su presin de reposo. Se postula que tanto la apertura tarda como el cierre precoz son condicionantes de la formacin de divertculos por pulsin en la hipofaringe (Divertculo de Zenker). El cierre del esfnter se asocia con una serie de impulsos nerviosos y potenciales de accin en el msculo cricofarngeo. Cuerpo esofgico En trminos sencillos, visto al esfago en sentido anatmicofuncional, el tercio superior es msculo estriado, el tercio medio una mezcla de estriado y liso, y el distal, slo
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msculo liso. Su inervacin y control se describen en conjunto ms adelante (aunque ya se han adelantado algunos aspectos). La onda de contraccin del EES se contina en el cuerpo esofgico y se propaga en sentido distal hasta el esfnter esofgico inferior (EEI). En estado de reposo la musculatura del esfago carece del tono, siendo la presin intraesofgica similar a la intratorcica. El msculo estriado solo se contrae durante la deglucin (salvo una o dos veces por hora) permaneciendo inactivo en el estado de reposo. Est inervado por nervios motores que proceden de los ncleos vagales, con accin colinrgica excitatoria, actuando a travs de receptores nicotnicos en los ganglios intramurales, igual que los msculos somticos, y muscarnicos en el msculo efector. La peristalsis en este tramo superior est condicionada por una serie de impulsos procedentes de neuronas motoras cuyos cuerpos celulares estn en el Ncleo dorsal del Vago (dcimo par craneal) y cuyos axones (fibras presinpticas) inervan directamente las clulas del msculo esqueltico en la boca, y desde los plexos intramurales en el resto. La actividad peristltica primaria implica al msculo esqueltico y liso del esfago trabajando en forma coordinada, con contracciones secuenciales del msculo longitudinal y circular (existe un perfecto acople entre la musculatura estriada del tercio superior, monocapa, y los dos tercios inferiores con sus dos capas) Ello gracias a las propiedades mioelctricas del estriado que funciona al mismo ritmo que el msculo liso medio e inferior). El control de la peristalsis en el msculo liso del esfago es complejo y no se conoce completamente. Pero se sabe que las neuronas cuyo soma se encuentra en el ncleo dorsal del vago, terminan estableciendo conexiones sinpticas con las clulas ganglionares del plexo mientrico, entre la capa muscular circular y la longitudinal. La velocidad de propagacin de las ondas peristlticas en el cuerpo esofgico proximal es de 3 a 3,5 cm /s, aumentando distalmente a 5 cm /s y reducindose posteriormente a 2 cm /s en los 2-3 ltimos centmetros. Esta velocidad de propagacin se afecta por la temperatura de los lquidos, en el sentido de hacerse ms lenta con los fros y de aumentar con los calientes. Por otra parte, la peristalsis esofgica se altera e incluso desaparece si los intervalos entre degluciones son inferiores a 10 s, lo que sugiere la existencia de un perodo refractario en la respuesta muscular. En esta situacin el esfago se transforma en un tubo en toda su extensin y la fuerza propulsiva es la presin hidrosttica y la gravedad. (Ejemplo, tomar agua con tragos seguidos). Es el mecanismo de deglucin de un lactante en quien todava no se ha consolidado la peristalsis normal (importancia de la posicin del bebe durante la mamada). Las ondas reaparecen al finalizar el ltimo trago, y aumentan de amplitud si los perodos entre degluciones aumentan de 5 a 15 s. Esfnter Esofgico Inferior (EEI): Constituye una regin especializada del msculo liso esofgico. Funciona como un verdadero esfnter funcional. Durante muchos aos se neg su existencia anatmica hasta que en 1976 la patloga suiza Libermann-Meffert, cambiando el sistema de fijacin de las piezas, demostr fehacientemente su existencia, detall su estructura y la coincidencia con los fenmenos motores registrados por manometra. Se mantiene cerrado con una contraccin tnica autogenerada (miognica), para abrirse o relajarse en la deglucin de manera activa por inervacin colinrgica, que termina liberando Oxido Ntrico y VIP como inhibidores de la contraccin del esfnter. Lo mismo ocurre durante el vmito para permitir el paso del bolo, durante el eructo o espontneamente. Es la base del Reflujo Gastroesofgico (Fisiolgico y Patolgico). A pesar de tener una presin menor que el EES (20 a 50 mmHg, contra los 80 del superior), constituye en condiciones normales una eficiente barrera antireflujo. Se abre a los dos a tres segundos de iniciada la deglucin. Permanece abierto por unos 6 segundos y luego vuelve a su presin inicial. La presin de reposo del EEI es asimtrica (como ya se ha visto anteriormente al hablar de los esfnteres en general), presentando mayores presiones en la regin posterior e izquierda que en el resto. (Comienza en esfago y se contina con las fibras circulares del estmago). La porcin ms alta llega a la curvatura menor del estmago. La porcin postero-izquierda es la de menor extensin, la ms gruesa y la que genera las ms altas presiones manomtricas. La porcin anterior (curvatura menor del estmago) se extiende por trayectos ms
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largos desde el esfago y hasta varios centmetros sobre la curvatura menor, es ms delgada y las presiones son menores. CONTROL NERVIOSO DE LA DEGLUCIN Las diferentes fases de la deglucin y la coordinacin entre las contracciones farngeas, esofgicas y el fundus gstrico (como veremos) estn controladas por el centro de la deglucin. Este rea, situada en la Formacin reticular del bulbo y parte de la protuberancia, entre el polo anterior del ncleo del nervio facial y el polo posterior de la oliva inferior, constituye el centro rombenceflico de la deglucin. Est formado por dos mitades, una en cada lado del tronco, e integra y coordina los estmulos aferentes procedentes de otras reas tales como los ncleos de los nervio trigmino (V), facial (VII), glosofarngeo (IX), vago (X) e hipogloso mayor (XII), as como del ncleo ambiguo y crtex cerebral. La va de entrada al sistema es el ncleo del tracto solitario. Los centros integradores son los centros y ncleos mencionados. De all parten vas descendentes (hacia la mdula) y ascendentes. Son de gran inters las conexiones ascendentes: el ncleo parabraquial, el sistema lmbico, el Hipotlamo y la corteza cerebral, especialmente el lbulo frontal, la corteza parietal, el lbulo de la Insula (corteza autonmica visceral), la corteza cingulata (parte anterior de la circunvolucin del cuerpo calloso). Por otra parte interacciona con otras reas cerebrales y medulares que intervienen en la respiracin, masticacin, tos, estornudo, vmito, arcada y eructo, que deben ser inhibidos durante la deglucin. El esquema siguiente ilustra el sistema integrativo (reflejo) de la deglucin.
CENTROS CORTICALES DE LA DEGLUCION
RECETORES PERIFERICOS N. Trigmino, rama maxilar superior N. Glosofarngeo N. Vago (Larngeo superior, ramas esofgicas.
CENTRO ROMBENCEFALICO DE LA DEGLUCION ORGANIZACIN BULBAR Masticacin Arcada Nuseas Vmitos Tos Eructos RESPIRACION
NUCLEOS MOTORES
V VII IX X XII
MUSCULOS
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Una vez que el centro rombenceflico de la deglucin se activa, se lleva a cabo todo el programa de la deglucin por entero o slo en parte. La activacin es inducida por impulsos aferentes que proceden del crtex cerebral (deglucin voluntaria) y de los receptores perifricos de la boca y de la faringe ( deglucin refleja). El centro cortical de la deglucin recibe informacin del rea contralateral y de los receptores perifricos de la orofaringe y de la laringe. Estos receptores perifricos estn conectados por una parte con el centro cortical ipsilateral (conciencia de la accin) a travs de la protuberancia y el tlamo (el Tlamo medial es el centro autonmico), y por otra con el centro rombenceflico de la deglucin en el bulbo mediante sinapsis inteneuronales. Los impulsos del crtex al centro bulbar de la deglucin siguen una va ipsilateral a travs de la cpsula interna y el rea subtalmica. En condiciones normales la existencia de un bolo en la orofaringe estimula los receptores tctiles perifricos de la base de la lengua, amgdalas, pilares anteriores y posteriores, paladar y pared posterior de la faringe, que a travs del nervio glosofarngeo (IX) y la segunda rama del nervio trigmino (V), alcanzan el crtex ipsilateral (parte conciente y voluntaria) y el centro rombenceflico de la deglucin. El nervio larngeo superior sigue las mismas vas, pero su papel en el mecanismo de la deglucin es secundario. Asimismo, de la pared esofgica pueden partir estmulos hacia el centro rombenceflico y activar las ltimas fases de la deglucin, lo que constituye la peristalsis secundaria. RESUMAMOS LOS PUNTOS MS IMPORTANTES: 1) La deglucin tiene por objeto llevar los alimentos desde la boca al estmago. 2) Se divide en 3 fases segn donde est ubicado el bolo. 3) La primera fase (orofaringea) es voluntaria, generalmente automatizada, reversible, y conciente. 4) Durante la ejecucin del programa se debe organizar la onda peristltica (incluyendo a la boca) y deben desaparecer todos los sistemas valvulares (EES, EEI) 5) Se deben poner en marcha los mecanismos de seguridad que impiden el reflujo hacia la laringe y las fosas nasales. 6) Si la onda peristltica sigue a una deglucin y llega al estmago, se habla de peristalsis primaria efectiva. 7) Si la onda que sigue a una deglucin se agota en mitad del esfago (generalmente por el tamao pequeo del bolo) se habla de peristalsis primaria incompleta. 8) Si la onda se origina en el propio esfago (espontneamente o por estancamiento del bolo) se habla de peristalsis secundaria. 9) Las ondas terciarias son siempre patolgicas, y representa una motilidad de mezcla en un rgano propulsivo. 10) La integracin principal se realiza en el centro de la deglucin, ubicado en bulbo. 11) Pero el estmulo inicial puede partir de la pared del mismo esfago (receptores polimodales). No obstante, la seal es llevada al bulbo y la accin es controlada por el centro de la deglucin. 12) El equivalente del plexo mientrico en el esfago se limita a adaptar la fuerza de contraccin y la velocidad de conduccin, de acuerdo al tamao y consistencia del bolo. 13) Veremos a continuacin, al describir la manometra esofgica y la deglutografa, la secuencia de eventos y la importante participacin del estmago.
Cmo podemos estudiar la motilidad del esfago? Numerosos procedimientos permiten estudiar algunos fenmenos relacionados con la deglucin. Por ejemplo, Potenciales evocados y, en particular, la Resonanacia Magntica Funcional y el PET. Estos dos ltimos, especialmente la Resonancia, son de reciente aplicacin. (a partir del ao 2000 aparecen los primeros trabajos). La utilidad ms importante es la de poder estudiar los circuitos de activacin en el Sistema Nervioso Central. Sin embargo, los dos mtodos que se utilizan habitualmente son:
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1) La Video Deglutografa minutada. 2) La Manometra esofgica. 1) La Video Deglutografa es un procedimiento que, mediante la ingesta de una sustancia radiopaca y un equipo de Rayos que graba por Video de manera continua, permite estudiar los tiempos oral, orofaringeo y los sistemas de seguridad. Tiene indicacin formal en la disglucia (alteraciones en la primera fase de la deglucin) y luego de haber descartado enfermedades locales que puedan producirla.E:\VIDEO_TS 2) La Manometria esofgica. Permite estudiar todo el resto de la deglucin. Se puede realizar con electrodos de estado slido o con sistema perfundido de 4, 6 u 8 canales. (Por razones de costo de los sensores se utiliza el sistema perfundido). El estudio manomtrico comprende dos fases o tipos de registros, segn se tome en reposo absoluto en ausencia de toda actividad deglutoria (MANOMETRIA PASIVA o ESTATICA) o durante el transcurso de los fenmenos motores que acompaan a la deglucin (MANOMETRIA DINAMICA). Por razones didcticas sern descriptas separadamente. ELECTROMANOMETRIA PASIVA. El objetivo es graficar las presiones intraluminales y sus variaciones espontneas durante el reposo, de los distintos segmentos. Registra los siguientes fenmenos: 1- Presin de reposo del fundus gstrico. 2- Presin de reposo del Esfnter Esofgico Inferior. 3- Longitud de la ZAP inferior. (Zona de Alta Presin). En Fisiologa se denomina ZAP a una zona que genera alta presin durante el reposo. Es el esfnter fisiolgico, para diferenciarlo de los esfnteres anatmicos. La distincin entre esfnter anatmico y fisiolgico es puramente funcional. Coincide en general con los esfnteres anatmicos, pero existen zonas de alta presin en ausencia de estructuras anatmicas relevantes como ya hemos visto al tratar el E.E.I, salvo sus propiedades electrofisiolgicas que le permiten actuar coordinadamente con las estructuras que separa). La situacin inversa est representada por el esfnter pilrico como se ver al desarrollar la fisiologa del vaciamiento gstrico. 4- Longitud del segmento intra-abdominal de la ZAP inferior. 5- Ubicacin de la distancia a la Arcada Dentaria Superior (A.D.S.), del P.I.R. (punto de inversin respiratoria, es decir, cuando se atraviesa el diafragma y se pasa de la cavidad abdominal, presin positiva durante la inspiracin, y se penetra en la cavidad torcica, presin negativa durante la inspiracin). 6- Longitud del segmento intratorcico de la ZAP inferior. 7- Aumento reflejo de la presin de reposo de la ZAP luego de la compresin graduada abdominal. 8- Variaciones de las presiones del cuerpo del esfago producidas por los movimientos respiratorios. 9- Presencia de peristalsis secundaria o de ondas terciarias. 10- Ubicacin de la ZAP superior (EES) respecto de la Arcada Dentaria Superior. 11- Longitud de la ZAP superior. 12 Presin de reposo del E.E.S. en sus cuatro caras. El ensamble de catteres se introduce por la boca hasta que los extremos se encuentran en el estmago. Se determina la presin de reposo del fundus gstrico. A continuacin se comienza a retirar lentamente el conjunto mientras se registran los trazados. Para estos tipos de registro pasivos sera suficiente con un slo catter de registro. Podrn observarse una serie de oscilaciones sincrnicas con los movimientos respiratorios sobre y por debajo de una lnea de presin imaginaria que corresponde a la presin del fundus. Estas ondas son positivas en la inspiracin y producidas por los aumentos de presin intra-abdominal con cada descenso del diafragma; y negativas durante la espiracin, por el mecanismo inverso. (lo inverso de lo que ocurre en el trax) Al llegar a los 40 cm. contando desde la A.D.S. se detecta una elevacin brusca de la presin que se mantiene en valores medios constantes, pero con oscilaciones
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respiratorias de igual naturaleza que las mencionadas en el fundus (Es la ZAP que identifica al EEI), y representa la porcin del esfnter ubicada por debajo del diafragma (Sector intra-abdominal del esfnter). La presin normal de la ZAP en reposo vara segn el momento del ayuno en que se registra (en correspondencia con las fases del CMM). En general se encuentra por encima de los l0 mm Hg. (rango normal: 10 a 50 mm Hg.). La ZAP inferior tiene una extensin promedio de 3 cm. De ellos, 2 cm se encuentran en el abdomen, y el resto en la cavidad torcica (mediastino posterior). Si se contina retirando lentamente el catter a lo largo de la ZAP llegar un momento en que las ondas respiratorias se invierten: en concordancia con cada inspiracin se producir una onda negativa en lugar de la positiva. Se denomina PUNTO DE INVERSION RESPIRATORIA (PIR) y corresponde al nivel en que se atraviesa el hiatus diafragmtico, separando la porcin del esfnter ubicada dentro del abdomen de la ubicada en el trax. La onda negativa peridica es la expresin de las presiones negativas intratorcicas durante la inspiracin. Se contina retirando el catter. Una vez sobrepasada la ZAP, las presiones intraluminales caen bruscamente: se ha penetrado en el cuerpo del esfago. El grfico muestra oscilaciones alrededor de la lnea del 0: positivas en la espiracin (+5 mmHg.) y negativas en la inspiracin (-5 mm Hg.). Pueden registrarse ondas peristlticas espontneas secundarias, y ondas terciarias aisladas. Al llegar a los 20 cm. de la arcada se registra otra ZAP: es el EES, cuya longitud es de alrededor de 2 a 2.5 cm. La presin de reposo vara entre 40 y 80 mm Hg. Cuando el catter supera la ZAP superior se penetra en la hipofaringe, cuyas presiones corresponden a la atmosfrica, difciles de determinar, y que no se toman en cuenta salvo para marcar el momento de una deglucin. ELECTROMANOMETRIA ACTIVA. El objetivo es graficar de manera simultnea y a diferentes alturas del esfago, las variaciones de las presiones condicionadas por la deglucin. El nmero de sectores estudiados vara con la capacidad del polgrafo (3 a 8 canales). Esta capacidad es la que determina a priori los posibles lugares a estudiar. Supngase el caso de contar con un polgrafo de 8 canales (con sus respectivos catteres). Los orificios terminales podrn ser colocados, entonces, en el EES, cuerpo (3 catteres), EEI y el fundus gstrico. Los dos canales restantes se utilizan para registrar las degluciones (sensor del cuello) y los movimientos respiratorios (neumotacgrafo). El ensamble de catteres se fija en la posicin deseada. (Figura 7-6)
FIGURA 7-6: Comparacin entre la radiografa de esfago con sustancia de contraste, y la manometra, para mostrar las coincidencias y los tiempos de trnsito.
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Se instruye al paciente para que degluta 5 ml. de agua, lo que crea las condiciones de actividad motora que caracterizan al estudio y asegura una peristalsis primaria efectiva. Mediante esta metodologa es posible analizar los siguientes fenmenos: 1: Comienzo de la onda farngea. 2: Momento y grado de relajacin del EES. 3: Intensidad y duracin de la onda peristltica en el esfago. 4: Velocidad de propagacin de la onda peristltica. 5: Momento y grado de relajacin del EEI. 6: Momento de la relajacin del fundus gstrico. 7: Presencia de ondas peristlticas secundarias. 8: Presencia de ondas patolgicas. Al comenzar la deglucin (seal tomada por el sensor del cuello) se observar que se relajan casi simultneamente ambos esfnteres y el fundus. (Figura 7-7)
FIGURA 7-7: trazado mostrando la onda farngea y el comportamiento del EES luego de una deglucin. A medida que el bolo progresa se van registrando las ondas peristlticas en el catter esofgico superior, medio e inferior en forma secuencial, pudindose calcular la velocidad de propagacin de la onda conociendo la distancia entre los orificios de los catteres y la velocidad de corrida del papel inscriptor. La velocidad de propagacin normal de la onda es de 3 a 4 cm. por segundo. Las ondas peristlticas del esfago poseen una presin mxima que oscila alrededor de los 40 a 60 mm Hg. Se considera que por encima de 80 mm Hg son probablemente patolgicas, y por encima de 120 casi seguramente patolgicas. La compresin del abdomen, mientras se registran los trazados manomtricos del EEI, produce una elevacin paralela de la presin del mismo. La relacin de incrementos entre la presin abdominal y el EEI debe ser 1:1. La presin del abdomen se eleva mediante un manguito similar al utilizado en la toma de la presin arterial en el brazo. Se rodea el abdomen con un mango ancho y se insufla progresivamente hasta presiones de 120 mm Hg mientras se observa el comportamiento manomtrico del EEI. Cuando el bolo lquido llega al estmago, la ZAP inferior retoma valores normales de reposo. Por su parte, la ZAP superior debe haber vuelto a las condiciones de reposo inmediatamente despus de que ha pasado la cola del bolo. A continuacin se hace un listado de valores normales aproximados correspondientes a una manometra de esfago (Combinada, ACTIVA y PASIVA). FUNDUS GASTRICO: Presin de reposo: 6 a 12 mm Hg. Debe caer a 0 durante la R.R.R. (Relajacin receptiva refleja) ESFINTER ESOFAGICO INFERIOR: Extensin de la ZAP inferior: 3 cm.
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Extensin de la ZAP inferior intra-abdominal: 1.5 a 2 cm. P.I.R.: 38 a 40 cm. de la arcada dentaria superior. Extremo distal de la ZAP: 40 cm de la A.D.S. Presin de la ZAP en reposo: 10 a 40 mm Hg. Relajacin de la ZAP en la deglucin: mayor del 95% de la presin de reposo. Compresin abdominal: Relacin de incrementos de la presin abdominal-ZAP=1:1.
CUERPO DEL ESOFAGO: Presin de las ondas peristlticas: 40 a 80 mm Hg. Velocidad de propagacin de la onda: 3.5 cm/seg. Presencia de ondas secundarias o simultneas: No superior al 10-15% ESFINTER ESOFAGICO SUPERIOR: - Ubicacin promedio: 22 cm. de la A.D.S. Presin de reposo de la ZAP superior: 50 a 80 mm Hg. Relajacin con la deglucin: 100% En los esquemas siguientes se muestran ejemplos de registros manomtricos normales. RECORDAR MUY ESPECIALMENTE: Cuando se inicia el programa deglucin y el bolo estimula a los mecanoreceptores o corpsculos de Pommerenke, en el trazado manomtrico se observan los siguientes fenmenos, casi simultneos (el bolo recin est comenzando a salir de la boca para ingresar a la faringe). Se ha activado el programa en el centro bulbar. Estos fenmenos son: 1) 2) 3) 4) Relajacin del EES, Organizacin de la peristalsis propulsiva, Relajacin del EEI, Relajacin del Fundus gstrico. Este ltimo tiene por objeto impedir que al ingresar el bolo (y no interesa su tamao) disminuye la presin intraluminal del estmago. Este fenmeno se llama Relajacin Receptiva Refleja
FIGURA 7-8: trazado manomtrico y onda peristltica mostrando la propagacin normal luego de una deglucin, y la relajacin del EEI.
FIGURA 7-9: trazado mostrando la onda esofgica luego de una deglucin, la relajacin del EEI y la relajacin de fundus gstrico (RRR)
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FIGURA 7-10: Trazados manomtricos comparndolas con lo normal: Acalasia, cascanueces o nutcraker
en ciertas enfermedades del esfago, Espasmo Esofgico Difuso y Esfago en
FIGURA 7-11 : imagen endoscpica de un trastorno Motor primario de esfago: se observan contracciones esofgicas simultneas. ESFINTER ESOFAGICO INFERIOR REFLUJO GASTROESOFAGICO Hemos dicho que la funcin fundamental de los esfnteres es la de controlar la comunicacin entre dos cavidades contiguas. Tericamente slo deberan abrirse cuando reciben seales de la necesidad de su apertura, por lo cual estn integrados en circuitos de control funcional con los sectores vecinos y con centros superiores. La mayora, sin embargo, pueden relajarse fuera de tiempo permitiendo un cierto grado de reflujo cuyos limites, en general, estn fijados convencionalmente. Ello ocurre con la coordinacin antro-ploro-duodenal y, en particular, con el EEI. Este esfnter es un ejemplo de escasa representacin anatmica y gran representacin funcional. Est formado por un sector especializado de las fibras circulares del esfago y por parte de la musculatura gstrica, constituyendo una unidad funcional. Como todos los esfnteres, tiene una estructura anatmica y funcional asimtrica: la porcin ms amplia se encuentra sobre el borde derecho, curvatura menor, y se estrecha sobre el borde izquierdo y la curvatura mayor del fundus. Las zonas ms anchas tienen menor presin. Se encuentra fijado por un manguito (membrana de Laimer-Bertelli), formado por la fascia transversalis en el abdomen y por la fascia endotorcica en Trax. Como el amortiguador de un coche, permite desplazamientos del esfago hacia la cavidad torcica hasta unos dos cm. ante los aumentos de presin intraabdominal (o en arcadasvmitos) evitando las efracciones de la mucosa contra el hiatus. Tiene una longitud total aproximada de 3 cm, de los cuales al menos la mitad se encuentra en la cavidad Torcica. El otro elemento de contencin muy importante es el pilar izquierdo del diafragma, que lo cruza por delante. En condiciones normales presenta un cierre tnico de origen miognico, y se relaja por inervacin activa (inervacin presinptica por Gaba, inhibicin activa con ON como producto final postsinptico). Varios factores humorales y neurales pueden aumentar su tono (por ejemplo, Gastrina, Cannabinoides), al igual que inhibirlo (distensin del fundus gstrico, CCK, estrgenos, progesterona, etc). Es normal
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que en ciertos momentos del da se relaje espontneamente fuera del programa Deglucin (en particular luego de las comidas). Se ha fijado pH 4 como el lmite convencional por debajo del cual se dan las condiciones para la lesin histolgica del epitelio esofgico. La suma de tiempo normal con pH menor de 4 no debe superar el 6 a 7% en 24 horas. Por encima de esa cifra se habla de reflujo patolgico en contraposicin con el reflujo fisiolgico. Los reflujos normales ms frecuentes suelen asociarse con el eructo, acompaado o no por lquido cido (salvo en la primera hora postprandial, en el que el buffer alimentario hace que el pH del refluido se encuentre en alrededor de 5). La presencia de cido en esfago inferior despierta un reflejo que aumenta la secrecin de bicarbonatos salivales y el nmero de degluciones, hecho que se suma al mecanismo normal de clearance cido. Para ello es necesario que exista peristalsis primaria completa, ya que la peristalsis secundaria realiza un clearance de volumen pero sin capacidad de neutralizar a los protones adheridos al epitelio. Aunque no existen cifras fehacientes, se calcula que un 35% de la poblacin general presenta reflujo en algn momento de su vida, con sntomas por perodos mayores de 3 meses, y ms de 3 veces por semana (Pirosis o manifestaciones extraesofgicas del mismo). Adems de su potencialidad patognica produce mala calidad de vida. La alta demanda y la potencialidad patognica sigue siendo una preocupacin permanente en invetigadores y mdicos en general. El reflujo potencialmente ms peligroso es el nocturno (ausencia de degluciones en las primeras 2 a 4 horas de sueo delta o profundo), y las complicaciones ms sobresalientes son las broncopulmonares (por reflejo o por broncoaspiracin) y las lesiones de faringe, laringe, boca y dentadura. Aunque no es tenido an muy en cuenta, son importantes las alteraciones en la circulacin coronaria (cuando existe patologa previa). Los factores ms frecuentes de reflujo son los excesos alimentarios de cualquier naturaleza, las grasas, la obesidad o sobrepeso (no demostrado fehacientemente), el embarazo, la ingesta de caf, el tabaco entre los factores ms importantes a tener en cuenta. El reflujo se determina por la pHmetra ambulatoria de 24 horas. El reflujo detectado por radiologa carece de valor diagnstico. La impedancimetra esofgica permite diferenciar el reflujo lquido y el gaseoso, pero no determina el pH del refludo. La manometra slo permite determinar la presin del EEI, las relajaciones inadecuadas, la determinacin del fenmeno conocido como Cavidad Comn, que se manifiesta como un aumento de la presin intraesofgica en el momento del reflujo, y los cambios en la motilidad secundarios a las alteraciones de las neuronas parietales por el refluido. Es posible medir el tiempo de clearance cido (tiempo de modificacin del pH esofgico luego de una carga cida hasta superar pH5). La enfermedad por reflujo gastroesofgico es producida por un control desordenado de la barrera antireflujo gastroesofgica. Esta barrera est formada principalmente por el esfnter Esofgico Inferior y por la crura diafragmtica (pilar izquierdo) como ya se adelantara. Ambas estructuras se relajan transitoriamente para permitir el pasaje del bolo o la saliva deglutida y ello durante la peristalsis esofgica (Ver Deglucin). Del mismo modo, se producen breves relajaciones antecediendo a los episodios de reflujo (fuera de un programa deglutorio), situacin conocida como Relajacin Transitoria Inapropiada del EEI (TELSR, Transitory Esophageal Lower Sphincter Relaxation, por las siglas en ingls). En condiciones normales estas relajaciones breves y fuera de tiempo permiten la salida de gases, con o sin el acompaamiento de cierta cantidad de contenido gstrico que, no superando el nivel preestablecido convencionalmente de un tiempo no mayor del 5.5% en 24 Hs con pH menor de 4, se considera fisiolgico. Por ahora se podra adelantar que la enfermedad por reflujo est condicionada por la frecuencia de las relajaciones inadecuadas y por la naturaleza del refludo. Las relajaciones transitorias son mediadas por una va vago-vagal cuyo circuito es iniciado por los receptores de tensin de la musculatura gstrica. Las aferencias vagales son procesadas en el bulbo principalmente donde se maneja el programa central generador de la relajacin. Este programa tiene tres salidas principales: 1) activacin breve de neuronas vagales hacia el EEI, donde se activan motoneuronas entricas inhibitorias y producen la relajacin del esfnter, 2) supresin de la peristalsis esofgica, 3) supresin de la estimulacin de los pilares del diafragma. El origen del reflejo se encontrara en los terminales de los receptores de tensin ubicados en el fundus gstrico actuando como neurotransmisor presinptico el Gaba B.
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Estos fenmenos, segn Blackshaw, han sido demostrados tanto en experimentos animales como en humanos. Si se agregan los efectos similares de los antagonistas metabotrpicos de Glutamato tipo 5 (mGluR5), agonistas Gaba y antagonistas mGlu se explica la razn por la cual estas molculas son actualmente blanco de investigaciones en bsqueda de un tratamiento que impida las relajaciones transitorias inadecuadas del EEI y la concomitante enfermedad por reflujo. As presentado suscintamente el mecanismo bsico de la enfermedad por reflujo, no obstante persisten an en la actualidad algunas contradicciones y propuestas de hiptesis que pasan fundamentalmente por tres puntos bsicos: a) factores condicionantes; b) problemas relacionados con: 1) fisiopatologa, 2) dao eventual del esfago y sntomas extraesofgicos, 3) frecuencia y mecanismo de produccin de sntomas. De Giorgi y col. afirman que la enfermedad por reflujo es un proceso multifactorial en el cual pueden intervenir no slo la Relajacin transitoria inadecuada del EEI (TELSR) sino otras anormalidades relacionadas con cambios en la presin del EEI, situacin que permite la llegada en primera instancia del refludo gstrico conteniendo pepsinas, cidos biliares, enzimas pancreticas y protones. Por ello enumera como factores fisiopatolgicos: a) Hernia Hiatal, b) retardo del Vaciamiento gstrico, c) alteraciones en el clearance cido de esfago y, por supuesto, d) la TELSR. Mucho es lo que se ha publicado y dicho acerca de la Hernia Hiatal (HH) como condicionante de reflujo. Se acepta que la Hernia como causal debe reunir, al menos, dos condiciones: a) ser de tamao suficiente (en general hablamos de Hernias mayores de 5 cm) teniendo en cuenta lo demostrado ya a principios de la dcada de los 80 (pruebas de banco y pruebas clnicas) demostrando que la altura del esfnter per se no es un condicionante de reflujo en tanto se mantenga normal la estructura cardioesofgica de la membrana de Laimer-Bertelli con una insercin mnima de 1.5 cm intraabdominal (fsicamente trasductor de la presin intraabdominal que actuar como complemento en el control de la presin del EEI); b) desestructurar la anatoma de la unin cardioesofgica (generalmente por los procesos inflamatorios sobreagregados). En general se acepta que la Hernia Hiatal no es un factor a tener en cuenta salvo situaciones especiales (Fermn Mearin, comunicacin personal, 2008). En esta situacin, la HH condiciona una serie de alteraciones autonmicas agregadas tales como cambios en la presin del fundus gstrico, tironeamiento del esfnter y alteraciones del clearance cido de esfago con el consecuente aumento del tiempo de contacto cido del esfago con el refludo gstrico. El retardo del Vaciamiento Gstrico ha sido extensamente estudiado, y es motivo frecuente de medicacin prokintica en la enfermedad por reflujo. Las cifras de alteracin son sumamente variables. Por ejemplo, Emerenziani y Sifrim lo encuentran en un 33%. En nuestra experiencia con alimentos slidos llega al 67 %. Una escuela francesa demostr por scintigrafia que la alteracin en la distribucin intragstrica se producira especialmente en el fundus, hecho confirmado en estudios recientes, situacin que aumentara la presin por distensin en esa zona con la consecuente relajacin inadecuada refleja del EEI. Existe una correlacin entre la relajacin postprandial del fundus, adecuacin por aumento de los contenidos, con aumento de la tensin) y el nmero de TELSR, y entre el vaciamiento gstrico proximal y la exposicin cida del esfago, aunque hay estudios que demuestran lo contrario, es decir, TELSR en vaciamientos gstricos rpidos, y que an la retencin gstrica proximal disminuye el nmero de episodios de reflujo. Emerenziani y Sifrim demuestran que cuanto ms lento es el vaciamiento gstrico ms alto llega el cambio de pH en el esfago y la extensin proximal del reflujo.
Trataremos de analizar algunos aspectos clnicos y fisiopatolgicos que han acompaado a estos ltimos cambios. Uno de los grandes adelantos ha sido la identificacin mediante tcnicas de estudio de genes inmediatos tempranos (c-fos) de los circuitos centrales y perifricos en los cuales se encuentra involucrado el Gaba-B (inhibidor neural presinptico por excelencia). BLACKSHAW y col. han determinado las sinapsis en las cuales se identifican los receptores para este neurotransmisor (Ver Complejo Dorsal del Vago). Como puede apreciarse en la Figura 7-12, el GABA es liberado en la comunicacin con el Ncleo del Tracto Solitario y el N. Dorsal del Vago, desde donde viaja su informacin inhibitoria hacia las neuronas intramurales del esfago y el techo gstrico. Sera responsable finalmente de los episodios de relajacin inadecuada del EEI condicionante del reflujo (FIGURA 7-12).Quede claro que el GABA acta como neurotransmisor presinptico. Los TLESR son coordinados por un programa central en respuesta a inputs aumentados provenientes de los mecanoreceptores gstricos vagales, y se exteriorizan por la activacin intensa y abrupta de neuronas preganglionares que conectan con neuronas entricas inhibitorias en el EEI. Viene a cuenta recordar que este
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esfnter se encuentra tnicamente cerrado en situacin de reposo por contracciones miognicas, y que su relajacin final (an en las inadecuadas) se realiza por la liberacin de Vip y Oxido Ntrico (ON), este ltimo como inhibidor neurotransmisor final. Por lo tanto, GABA. B acta como neurotransmisor presinptico. El ON deriva del aminocido arginina por accin de la ON-sintetasa, con 3 ubicaciones principales: a) sinapsis neurales como neurotransmisor, sobre receptores NMDA; b) sobre msculo liso, como inhibidor; c) en el sistema Inmune. Un dato interesante es que es inhibido por la hemoglobina y el azul de Metileno (actuando sobre la ON sintetasa) lo cual permite explicar, por ejemplo, la rpida llegada de sangre desde el estmago al recto (frecuentemente en unos 20 minutos) luego de una hemorragia digestiva alta. En la Figura 7-13 se muestran los caminos metablicos en la sntesis y accin del ON.
FIGURA 7-12: Esquema simplificado que muestra la proyeccin Vagal mecanoreceptora al SNC y ncleos involucrados en la coordinacin central de las relajaciones inadecuadas del EEI.
OXIDO NITRICO: L- Arginina ONS Guanidina Citrulina RELAJACION MUSCULAR VASODILATACION ACTIVACION DEL SIST. INMUNE
N + O (Previo O2 y OH-) Salida de K+ Salida de Ca++
ON Guanilato ciclasa GMPc ACCIONES BIOLOGICAS
FIGURA 7-13: Va de sntesis y acciones del Oxido Ntrico. Durante muchos aos se pens que los aumentos de presin intraesofgica durante las relajaciones transitorias del EEI, denominados Cavidad Comn, constituan un marcador de reflujo y eran condicionadas por la entrada del refludo en el esfago. TIPNIS y col. han tratado de investigar la gnesis de los mencionados aumentos de presin utilizando simultneamente manometra multicanal de estado slido, pHmetra, impedanciometra y ecografa intraluminal; demuestran tres hechos relevantes: a) los cambios en la impedanciometra se correlacionaron con los episodios de reflujo en el esfago inferior (15 cm de la unin) en el 89% de los casos, b) los cambios de presin atribubles a la Cavidad Comn (CC) en todos los casos se registraron a los 15 cm de la unin, c) mientras la expansin del reflujo por impedancia se hizo de manera retrgrada, los cambios de presin fueron simultneos durante la manometra. La Cavidad Comn precedi en todos los casos a los episodios de reflujo, y la ecografa detect una estrecha correlacin entre la misma y una contraccin de la capa longitudinal del esfago. Esta disociacin entre impedanciometra y ecografa durante la CC hacen proponer a los autores la hiptesis de que la CC no estara condicionada por el reflujo
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sino por una contraccin anormal de la capa longitudinal, y an lo precedera. PANDOLFINO y col. utilizando impedancia y radioscopa con marcadores fijos intraesofgicos encontraron, luego de una comida, 79% de reflujos asociados con TLESR y 84% asociado a CC. Interesante el hecho observado de un acortamiento del esfago durante el reflujo (coincidente con Tipnis). Pero este trabajo comprobaba observaciones de otros autores: la relajacin del EEI poda o no acompaarse de la llegada del reflujo y las presiones a los sensores. Adems, comprobaron que una proporcin significativa de relajaciones no se asociaron con TLERS sino con microeructos (reflujos areos), y que las relajaciones generalmente eran anticipatorios del reflujo. Encontraron otro hecho llamativo que confirmara la observacin de TIPNIS: 88% de los reflujos mostraron CC, pero slo algunos fueron detectados por la pHmetra, hecho sobre el cual llaman especialmente la atencin (acortamiento de la capa longitudinal). ( FIGURA 7-14)
FIGURA 7-14: Trazado mltiple comparando los hallazgos de la manometra y la impedancimetra. Obsrvese la simultaneidad de las ondas de presin (CC, contraccin de la longitudinal) con respecto a la progresin retrgrada de la impedancimetra (flecha ascendente oblicua). Pero ms llamativo es an lo observado por otros autores que comprueban que an en condiciones normales el EEI puede fallar en su apertura, producirse reflujo y ocurrir en situaciones incluyendo a la Acalasia. Por su parte, BRADENOORD y col. encuentran tambin que no todas las relajaciones transitorias se acompaan de reflujo (en controles sanos) y no encuentran diferencias entre reflujo lquido o gases y no reflujo en cuanto a la duracin de los episodios de TLERS, siempre ms frecuentes luego de las comidas. Otra comprobacin llamativa ha sido la de IWAKIRI y col, quienes no encontraron diferencias significativas en el nmero de TLERS entre controles y pacientes. La diferencia se encontrara en la altura a la que llegara el refludo (generalmente faringe) y las alteraciones secundarias en el clearance cido del esfago. El aumento de contracciones secundarias aumentara el defecto en el clearance, el tiempo de contacto cido y el dao consecuente. En definitiva parecen refutar la teora ampliamente aceptada de los TLERS como alteracin autonmica causal. Un fenmeno asociado a los episodios de RGE es el aumento del nmero de degluciones en la unidad de tiempo. Este hecho fue observado a principios de la dcada de los 70 y confirmado por nosotros en el mismo perodo. Se interpret en su moment o como un mecanismo de defensa: la retrodifusin de protones en esfago activa los circuitos de la deglucin primaria con intervencin de quimioreceptores polimodales cuyo objetivo es doble: a) producir el clearance de volumen (pero el pH permanece bajo por los protones adheridos a la superficie del epitelio ms los protones ya retrodifundidos al estrato espinoso); b) llegada del buffer alcalino (80% bicarbonatos) que es el que realmente neutraliza a los protones residuales (procesamiento central, clearance cido de esfago). Recientemente ha sido confirmado por varios autores. Hemmink, dems, comprueba que el aumento en las degluciones primarias incrementa los episodios de apertura del EEI (como parte del reflejo deglutorio), pero que en general condiciona la salida de aire desde el fundus. Otra investigacin de estos mismos autores observa que los reflujos de aire son ms frecuentes en pacientes que en sujetos control.
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Pese a aceptarse mayoritariamente que el factor condicionante del RGE son los TLESR por distensin gstrica y procesamiento anormal en los centros bulbares, resulta indudable que el mismo se acompaa de otros fenmenos motores y sensoriales que haran ms compleja la interpretacin de los eventos autonmicos y las posibilidades de lesin. Veremos suscintamente lo que no hemos visto y analizado hasta ahora. Se sabe desde hace 30 aos que la esofagopata por reflujo produce alteraciones en el clearance cido. Los avances tecnolgicos han permitido el hallazgo de fenmenos motores asociados al
RGE. As, por ejemplo: a) La apertura del EEI puede comenzar despus que se ha iniciado el reflujo. b) La presencia de refludo en esfago inferior aumenta no slo las ondas primarias sino las secundarias. Estas son consideradas infrecuentes e insuficientes como mecanismo defensivo (slo realizan clearance volumtrico) y se las interpreta como una alteracin del clearance favorecedor del dao epitelial (o de los sntomas). c) Schneider y col aceptan que la causa ms frecuente de RGE son los TLERS en sujetos normales, y mayoritariamente en pacientes, pero llaman la atencin sobre la produccin de ondas motoras esofgicas anormales de tipo retrgrado (a las que denominan EMRs). Se manifiestan en la manometra como contracciones simultneas, pero no seran diferentes que en los controles, con la diferencia que los pacientes presentan mayor nmero de TLERS, y desarrollan un modelo animal de experimentacin. No obstante, dejan el tema abierto acerca de la interpretacin fisiopatolgica y sus posibles consecuencias. d) Varios autores encuentran que dao y sntomas dependeran ms de la altura que alcanza el refludo (faringe) y de las alteraciones del clearance. e) No todos los TLERS se acompaan de reflujo. El tipo de relajacin es el mismo en reflujo lquido, de gas o no reflujo. A ello agregamos que el reflujo puede no superar los 2 cm de la unin an cuando la CC se detecte a 15 cm de la misma ( ya comentado). f) Algunos investigadores estudian el comportamiento del EES: el 84% de las relajaciones coinciden con la C.C. Es probable que el comportamiento del cuerpo condicione el comportamiento del EESuperior. En general coincide con microeructos. g) La distensin del fundus acorta la longitud del EEI y permite su apertura inadecuada. Esta situacin ha sido principalmente demostrada en la obesidad y en nios con asfixia perinatal (En nios normales el mecanismo sera el mismo que en los adultos, es decir, los TLERS). h) Varias lneas de opinin (incluyendo el Consenso de Montreal) sostienen que la NERD (Esofagopata por reflujo no erosiva) podra constitur una variedad particular de la esofagopata por reflujo. Adems de la ausencia de lesiones demostrables por endoscopa y que las caractersticas fisiopatolgicas bsicas son similares, lo que las diferencia es la frecuente resistencia a los tratamientos con Inhibidores de la Bomba. Se postula que en estos casos estara ms involucrada la alteracin en la percepcin central (Ver Sistema Lmbico). i) Se insiste en la importancia actual del Sistema Cannabinoide como probable causal de los TLERS, tema que desarrollaremos por separado. j) Parece haber consenso en que la motricidad (y sus alteraciones) son el producto final de un complejo sistema nervioso (extrnseco e intrnseco), que incluye marcapasos miognicos (clulas de Cajal) y sus capas musculares.
DEGLUCION EN EL INFANTE.
INFORMACION DE LA EMBRIOLOGA Y ASPECTOS FUNCIONALES: El tracto gastrointestinal aparece por primera vez a la 4 semana de gestacin como un tubo endodrmico hueco que se extiende desde la boca hasta la cloaca. La porcin ms proximal de este hueco formar el esfago, rodeado por mesodermo que al condensarse constituir la musculatura y la submucosa. El endodermo tubular prolifera hasta prcticamente obliterar la luz. la 8 semana se recanaliza. El epitelio del esfago que al principio se presenta como una capa columnar simple (caracterstica del endotelio inicial en todo el tubo digestivo) atraviesa un perodo transitorio de ciliacin en la semana 11 y adquiere su caracterstica estratificada final alrededor de la semana 28. Los neonatos an conservan algunos parches de epitelio columnar ciliado, pero desaparecen rpidamente luego del nacimiento. El msculo esofgico tiene dos orgenes: la porcin superior contiene principalmente msculo estriado proveniente del arco branquial caudal, en tanto que la musculatura lisa inferior proviene del mesodermo esplcnico. A la 8 semana de vida fetal el esfago es tan largo como el estmago. Gradualmente se hace ms corto en proporcin hasta alcanzar unos pocos milmetros en el feto a trmino. Posteriorme aumenta su longitud en los aos iniciales hasta llegar a una longitud final de 3 a 6 cm. (En el adulto es de unos 25 cm). La porcin superior del esfago del neonato se encuentra a nivel de las vrtebras C4-C6 mientras que el inferior alcanza la T9. Estos niveles se hallan unas dos vrtebras ms altas que en el adulto. La deglucin intrauterina de lquido amnitico comienza entre las 11 y 17 semanas de gestacin. Se ha demostrado que el volumen deglutido aumenta de 2 a 16 ml por da hacia la semana 20 hasta alcanzar los 450500 ml por da en la semana 23 o en el feto a trmino. Al final del embarazo el lquido amnitico es reemplazado aproximadamente cada 3 horas. Las dificultades en la deglucin son una causa de polihidramnios. Aunque el feto es capaz de succionar a la 11 semana intratero, los mecanismos efectivos de succin no se desarrollan antes de la semana 35. En los primeros das luego del nacimiento en un infante a trmino la succin efectiva y la deglucin es en general poco efectiva. A medida que se producen los cambios hacia una ingestin de slidos en una dieta variada, los reflejos de succion pueden ser reprimidos. La succin de elementos no nutritivos se desarrolla primero y se cracteriza por su velocidad excediendo generalmente las dos succiones por segundo, lo cual representa una proporcin doble de la observada con los elementos nutritivos. En su forma ms inmadura la succin de elementos nutritivos se produce en cortos episodios seguidos por una breve suspensin de la respiracin y un acto deglutorio que es seguido por una peristalisis esofgica incoordinada. En el infante a trmino en pocos das se alcanza un patrn maduro de deglucin con
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secuencias prolongadas de succin rtmica. Ya en este momento los nutrientes son transportados a travs de la faringe, deglutidos y propulsados hacia el estmago con una peristalsis normal. Hasta el tercer mes de vida los slidos colocdos en la boca son forzados por la lengua contra el paladar y son deglutidos o forzados a salir de la boca. A medida que el infante madura los slidos son reconocidos, transportados selectivamente hacia la parte posterior de la faringe y deglutidos. La deglucin asociada con la succin desaparece con el tiempo, pero puede reinstaurarse. El plexo de Auerbach aparece ya en las primeras semanas de la vida embrionaria. A las 13 semana en promedio se desarrolla el plexo submucoso de Meissner. Los cuerpos celulares de los ganglia (agrupaciones neurales que funcionan como unidades estructural-funcionales) se encuentran interconectados por fibras amielnicas de nervios intrnsecos y extrnsecos. La mayora de esas fibras neurales son procesos de neuronas intrnsecas, aunque es posible identificar algunas fibras vagales y unas pocas fibras simpticas. Algunas fibras simpticas inervan la vasculatura sangunea. Todas contribuyen a la motilidad gastrointestinal. En el recin nacido ya se encuentran cantidades pequeas de fibras musculares en la unin gastroesofgica con capacidad de generar fuerzas de cierre muy significativas, y con el incremento de la edad aumenta en fuerza y espesor, hacindose progresivamente ms sensible a los estmulos neurales y humorales. La anatoma de la unin gastroesofgica es diferente en el infante en relacin con la niez y la edad adulta. En los infantes la anatoma precisa vara considerablemente, pero en general los msculos crurales (pilares) son fuertes y bien desarrollados formando un tnel hiatal oblicuo que envuelve al esfago inferior. El msculo esfinteriano, como se ha visto, no posee un gran desarrollo estructural como el que se encuentra en animales que pasan la mayor parte del tiempo en posicin horizontal (gatos y perros, por ejemplo). Son las propiedades de longitud-tensin lo que lo diferencia netamente del cuerpo suprayacente. El esfnter es mantenido en posicin por la membrana freno-esofgica (o ligamento de Bertelli, ya visto) y el fundus gstrico por el ligamento de Gregoire. Si observamos los fenmenos deglutorios desde un recin nacido maduro hasta el 3 al 5 mes podemos identificar hechos fisiolgicos evolutivos que sobre bases genticas, maduracin y aprendizaje oportuno van desde la succin hasta la masticacin adulta, con los consecuentes cambios en los reflejos deglutorios. Luego del 2 a 4 dia de nacido, en promedio, el neonato afina el reflejo deglutorio en cuanto a coordinacin y fuerza. La caracterstica fundamental (y llamativa para quien no est en tema) es que el bebe respira mientras succiona. Cada 4 o 5 succiones realiza el movimiento deglutorio con la suspensin obvia de la respiracin. En los intervalos entre cada deglucin, el elemento succionado se acumula en la parte posterior de la lengua que va creando una concavidad receptiva hasta que se produce la deglucin, cerrada hacia la faringe por el contacto del paladar blando y la epiglotis.
Ya al tercer mes comienza a desarrollar los fenmenos que culminarn en la masticacin, pero sin perder el reflejo deglutorio. En cada etapa hay, por lo tanto, un perodo de aprendizaje, que en realidad es una puesta a punto de un programa fijado genticamente. Veremos suscintamente las caractersticas normales y algunas eventuales alteraciones. Como se ha visto, el aparato deglutorio est constitudo por un simple tubo que se ensancha en su porcin superior con el objeto de formar cavidades. Dicho tubo se divide en una porcin inferior destinada a los alimentos (esfago) y otro tubo destinado a la respiracin (es decir, la trquea). Cada una de las cavidades formadas cumple funciones relacionadas con la alimentacin (por ejemplo, la cavidad oral, las vallculas o senos gloso-epiglticos, los senos piriformes), o con la respiracin (por ejemplo, las cavidades nasales). Cada sistema contiene una serie de vlvulas que modifican la configuracin del sistema o desarrolla mecanismos de proteccin. Las vlvulas formadas por los labios y la lengua mantienen a los alimentos dentro de la boca antes de la deglucin. La vlvula formada por el cricofarngeo en el extremo superior del esfago aisla al aire del tubo digestivo durante la respiracin. La vlvula formada por el paladar blando mantiene a los alimentos deglutidos fuera de las vas nasales durante la deglucin. Las vlvulas formadas por las cuerdas vocales falsas y verdaderas y la epiglotis impiden la entrada de alimentos en las vas areas. Por lo tanto, los sistemas alimentario y respiratorio comparten una porcin de la faringe ubicada entre la lengua y la entrada a la laringe hasta la entrada en el esfago. Dado que existe un sector compartido entre ambos sistemas, las vlvulas contribuyen a desarrollar la funcin deseada (deglucin o respiracin) y protejen a cada uno de ellos cuando se realiza la otra funcin. Durante la respiracin las vlvulas se abren para permitir la entrada de aire en la nariz, la laringe y la trquea, al tiempo que impiden el pasaje del aire hacia el esfago y el tracto digestivo alto. Durante la deglucin las vlvulas se abren para permitir que el alimento penetre en el tracto digestivo e impiden que los mismos pasen hacia la nariz y la laringe. Durante la deglucin el objetivo del sistema es el de movilizar a los alimentos hacia el sistema digestivo y evitar su entrada en el rbol respiratorio. Ya hemos visto en detalle el rol que juegan en la boca los labios y la lengua, la relajacin primaria de la faringe (recepcin) y la contraccin sucesiva de los constrictores farngeos cuando los alimentos han dejado la boca (inicio de la peristalsis, aunque la actividad de la boca durante la deglucin puede considerarse como un movimiento propulsivo peristltico), la elevacin del paladar blando hasta contactar a la faringe en contraccin aislando a la cavidad nasal, la elevacin del hueso hioides y la epiglotis
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(esta ltima no esencial en edades mayores) cerrando al vestbulo larnge al tiempo que la elevacin del hioides es parte del estmulo gatillo para la apertura del E.E.S.; el papel protector de los pliegues ariepiglticos y las cuerdas vocales verdaderas y falsas que al contraerse bloquean pequeas cantidades de elementos deglutidos que pueden aspirarse, situacin que es completada por movimientos peristlticos del propio vestbulo larngeo, la apertura y cierre del E.E.S., la onda propulsiva del esfago, la relajacin del E.E.I. y del fundus gstrico. Durante la respiracin el objetivo del sistema es la movilizacin eficiente del aire dentro de las vas areas y aislarlo del sistema digestivo. Para ello se relaja el paladar blando permitiendo que el aire penetre en la nariz y descienda hacia la laringe; las cuerdas vocales verdaderas y falsas permanecen relajadas y el E.E.S. se mantiene contrado aislando al sistema digestivo. Un hecho importante: el nio no es una miniatura anatmica del adulto!!!! Existen diferencias significativas entre el infante perinatal, el infante mayor, el nio y el adulto. Estas diferencias incluyen: La cavidad oral es pequea en el recin nacido y se encuentra totalmente ocupada por la lengua,
debido a un maxilar inferior pequeo y levemente retrado; El recin nacido posee un conjunto de placas (estructuras de contencin) en las mejillas que contribuyen a dar estabilidad durante la succin (por ejemplo orbiculares de los labios, buchinadores, maseteros); E l paladar blando y la epiglotis se encuentran en contacto durante el reposo, lo cual proporciona una vlvula adicional en la regin posterior de la cavidad bucal; La laringe y el hioides tienen una ubicacin ms alta en el cuello, lo que permie el cierre de la base de la epiglotis y proporciona una proteccin adicional a las vas areas; Las trompas de Eustaquio del infante corren ms horizontalmente desde el odo medio hacia la nasofaringe. En los nios mayores y en el adulto adquieren una direccin vertical.
La alteracin o ausencia de eventos coordinados tal como se han descripto condiciona fenmenos de disfuncin deglutoria en el infante. La ausencia del reflejo deglutorio deja una va area desprotegida. Si el reflejo de la deglucin no es disparado por el movimiento hacia atrs del bolo o por la intencin de deglutir la va area permanece abierta y sin mecanismos de proteccin. El E.E.S. permanece cerrado impidiendo la entrada de alimentos en el esfago, al tiempo que acopla sus acciones a las de las vas respiratorias. El retardo en la puesta en marcha del reflejo de la deglucin coloca a las vas areas en una situacin de riesgo. Las dificultades en los circuitos sensoriales, la organizacin deficiente del bolo oral, y los problemas en los timings y la coordinacin de los movimientos pueden hacer que parte del bolo penetre o permanezca en la faringe durante los perodos de apertura de la va area. Esta situacin condiciona el riesgo de aspiracin antes, durante o despus de que el reflejo deglutorio ha sido disparado. Las pequeas cavidades formadas por las vallculas y los senos piriformes pueden servir como retenedores de porciones del bolo. Este fenmeno puede retardar la entrada del aire. Dado este retardo, la observacin puede hacer creer que el bolo ha sido deglutido. La entrada en el vestbulo larngeo o en la va area se puede exteriorizar por tos o ahogo luego de 3 o 4 pequeas degluciones. El uso compartido de la faringe por el sistema respiratorio y el digestivo aumenta el riesgo de aspiracin en nios cuyo aparato respiratorio se encuentra comprometido por alguna patologa. Infantes y nios con dificultades respiratorias primarias (por ejemplo sindrome de distress respiratorio o displasia broncopulmonar) con frecuencia protegen su respiracin vulnerable mediante la inhibicin central del reflejo de la deglucin o bien por una negacin voluntaria a deglutir. Esto es posible observarlo an cuando el nio se encuentre con respiracin asistida o con la administracin de oxgeno. Las diferencias anatmicas en el infante crean sistemas de proteccin adicionales y sistemas de aprendizaje que es posible no se encuentran presentes en los infantes mayores o en nios con disfuncin severa de la deglucin. Veamos algunos ejemplos: La pequea cavidad oral infantil condiciona abundantes estmulos sensoriales a la lengua
proporcionando informacion sobre las relaciones espaciales y los movimientos que se estn produciendo en la boca. Este hecho apoya la menor coordinacin neurolgica en el infante pequeo. Cuando un infante o nio se ha desarrollado anatmicamente pero sin un desarrollo comparable neurolgico, la coordinacin alimentaria evolutiva se encuentra ausente en lo referido a los sistemas de coordinacin ya en la infancia temprana. Las placas de succin proporcionan una estabilidad adicional al paladar y proporcionan un modelo de succin ms eficiente a medida que el infante gradualmente desarrolla la coordinacin del maxilar
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inferior, los labios, las mejillas y la lengua dirigido a integrar con eficiencia la ingesta oral. Cuando un infante mayor se encuentra en la etapa inicial del desarrollo de la coordinacin de la succin como correspondera a un recin nacido, las placas de succin pueden estar disminudas o ausentes. Por lo tanto, en la tarea de coordinacin se encuentra ausente el apoyo anatmico del cual dispone el neonato. Cuando el paladar blando y la epiglotis crecen lejos uno de otro por lo que pierden el contacto, el nio pierde una vlvula que le ayuda a mantener a los alimentos en la boca hasta que se inicia la deglucin farngea. Los infantes mayores o los nios con pobre control oral del bolo pueden presentar una cada del alimento sobre el dorso de la lengua hacia las vallculas o las vas areas antes de que se dispare el reflejo de la deglucin. La va area posee menos proteccin anatmica a medida que el hioides y la laringe descienden durante la evolucin hacia la posicin adulta y no tiene una proteccin directa por parte de la epiglotis. Pero ya hemos dicho que este rgano no es esencial como elemento de proteccin en el adulto. Dado que los infantes jvenes menores de 4 a 6 meses poseen una proteccin adicional de las vas respiratorias tal como hemos adelantado, el cierre incompleto de la va area o an la parlisis parcial de los pliegues vocales pueden no resultar significativamente evidentes. Cuando la anatoma ya no puede proporcionar proteccin adecuada para un mecanismo de deglucin adecuado se puede producir tos, ahogo o aspiracin importante. La posicin horizontal de las trompas de Eustaquio coloca al infante en un riesgo aumentado para la infeccin del odo medio como consecuencia de lquidos o alimentos que refluyen por las vas mencionadas desde la nasofaringe.
Antes de continuar con los dems sectores del tubo digestive haremos unas breves apreciaciones acerca del desarrolllo de los marcapasos. Las CIC expresan el receptor ckit, del tipo tirosinkinasa, receptor indispensable para el desarrollo y la actividad espontnea de marcapaso. A partir de modelos murinos se ha propuesto que las CIC no se desarrollan hasta despus del nacimiento, pero hallazgos recientes indican que el ckit se expresa tempranamente en la vida embrionaria. No obstante, en el humano han quedado algunas dudas que parecen despejarse en un trabajo en humanos utilizando inmunohistoqumica para c-kit, tanto en prematuros como en nacidos a trmino o con edades gestacioales entre 13 y 41 semanas sin patologa gastrointestinal.Se pudo demostrar que la inmunoreactividad para c-kit se encuentra presente ya a las 13 semanas de gestacin asociada principalmente con el plexo mientrico Entre las semans 17-18 hasta el nacimiento forman una capa continua alrededor del ganglio mientrico No obstante y como veremos, este hecho no se correlaciona estrictamente con las capacidades funcionales. (WESTER T y col.) La persistencia del tipo de deglucin infantil luego de la denticin es considerada como un defecto en la deglucin. Esta condicin ha sido atribuda a movimientos de succin sin propsitos de nutricin (chupete), el uso de mamaderas, la respiracin oral o anormalidades anatmicas. Por radiologa se ha encontrado una distancia aumentada de ms de 5 mm entre el hioides y el plano mandibular. (MACHADO JUNIOR AJ)
MOTILIDAD GASTRICA EN EL INFANTE:

La actividad motora gastrointestinal comienza a las 26 semanas de vida fetal y termina su coordinacin en la semana 33. En general la musculatura del tracto digestivo se encuentra ordenada en 3 capas, incluyendo a la muscularis mucosa. Como se ha visto, la actividad gastrointestinal depende de la interaccin de 3 factores generales: a) las propiedades contrctiles miognicas del msculo liso; b) los reflejos viscerales que pueden iniciar o modificar los movimientos intrnsecos; c) la accin de varias hormonas gastrointestinales secretadas en ciertas regiones de la mucosa y transportadas por la circulacin y que regularn las funciones del estmago, pncreas, vas biliares e intestino. La presin de reposo en el cuerpo y el fundus gstrico es igual a la presin intraabdominal. Tanto la tolerancia a la alimentacin gstrica como la presin gstrica y antral aumentan con la edad gestacional. Luego del nacimiento slo se observa un leve aumento de la presin con la llegada de un alimento. Esto se debe a la Relajacin Recepetiva Refleja iniciada en la faringe y coordinada por el centro bulbar, como se ha visto en el adulto. Las degluciones repetidas producen una sumacin en la inhibicin del tono en la mitad superior del estmago. La distensin gstrica es el nico factor regulatorio del vaciamiento gstrico que no es inhibitorio. A partir del tercio distal del estmago se observa con claridad la divisin en perodo digestivo y fase de reposo, caracterizada por el fenmeno cclico del C.M.M. En los nios muy chicos la propagacin, velocidad y duracin de la Fase III es ms lenta y de mayor duracin. En cuanto al vaciamiento gstrico no existe acuerdo sobre la importancia de la edad
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postnatal ni en la posicin durante la ingesta. La osmolaridad no sera un factor determinante, aunque los lquidos isotnicos se vacan mas rpidamente que los hipotnicos o hipertnicos. Los lpidos se evacuan ms rpidamente que los hidratos de carbono y las protenas. Quedan interrogantes por dilucidar, tales como las razones por las cuales la leche materna se evacua mas rpidamente que los preparados maternizados a pesar de su mayor contenido en grasas. Tampoco se ha dilucidado la importancia de la gravedad en la velocidad de vaciamiento. En los infantes pretrmino, en quienes los volmenes que se administran son pequeos y donde la respuesta endcrina a los alimentos enterales se encuentran poco desarrollados, se podra anticipar que la actividad postprandial podra ser insuficiente. El infante pretrmino es incapaz de succionar alimentos de manera eficiente hasta las 34 semanas de gestacin como consecuencia de una incapacidad de coordinar las fases oral, farngea y esofgica de la deglucin. A medida que madura la deglucin y la succin, la motilidad esofgica muestra un desarrollo progresivo desde ondas de tipo terciario (importancia de la posicin durante la alimentacin en este perodo ya que la progresin depende mayormente de la presin hidrosttica) hacia contracciones peristlticas cada vez mejor coordinadas. Estos cambios estaran condicionados por la maduracin neurolgica. En los infantes muy inmaduros la liberacin directa de los alimentos en el estmago generalmente es insuficiente, al tiempo que existe un retardo en el vaciamiento gstrico que conduce a la distensin abdominal, alteraciones respiratorias y aumento en el reflujo gastroesofgico con el consecuente riesgo de aspircin. MOTILIDAD DEL INTESTINO DELGADO EN EL INFANTE: Los modelos motores intestinales no se encuentran an bien desarrrollados en los infantes prematuros. Como es sabido las cluas marcapasos identificadas en el intestino delgado como Cluas Intersticiales de Cajal y asociadas con el plexo de Auerbach cointribuyen a la genercin de los movimientos peristlticos. En recin nacidos se obsrvan potenciales de acin que son irregulares en frecuencia y amplitud. La actividad predominante en ms de la mitad de los casos es de quiescencia. 6 horas despus del nacimiento aparece la actividad de ondas lentas con frecuencias y amplitud regulares ya con una fase plateau bien definida. A las 2 horas del nacimiento es posible identificar a las CIC con Azul de Metileno pero los rasgos ultraestructurales no se encuentran an completamente desarrollados. Ya a las 48 horas se identifica una trama completa de CIC que cubren al plexo de Auerbach. Puede resumirse diciendo que ya a las 6 horas del nacimiento se puede observar una actividad de ondas lentas y que alcanza su pleno desarrollo al 2 dia de nacimiento. Ya hemos visto que el c-kit aparece tempranamente durante la gestacin. MOTILIDD DE COLON- RECTO EN EL INFANTE: Se ha estudiado el modelo regional y transmural de distribucin de las clulas de Cajal en el colon humano normal mediante tcnics de hist oqumica utilizando anticuerpos anti c-kit. La distribucin transmural de las clulas marcapaso fue constante a todo lo largo del colon. La densidad de las CIC fue significativamente mayor en el plexo mientrico ms que en la capa circular o la longitudinal. En el recto la distribucin transmural fue mayor an. En cuanto a la distribucin regional y a nivel del plexo mientrico el colon transverso present una densidad significativamente mayor en comparacin con el colon derecho y el izquierdo. Estos modelos de distribucin estn de acuerdo con la hiptesis acerca del rol de las clulas Intersticiales como marcapasos colorectales, intermediarios del control neural de la actividad muscular y coordinadores de la misma actividad muscular colorectal. La mayor densidad se encontr en el colon transverso, plexo mientrico, zona que ha sido propuesta como la regin marcapaso comando por excelencia. (HAGER y col) (El tema se completar en el captulo sobre Defecacin y continencia anal)
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CAPITULO 9
FENOMENOS ELECTRO-MECANICOS EN EL TUBO DIGESTIVO
En los captulos anteriores han quedado una serie de interrogantes tales como: 1) Qu significa Estar en ayunas o estar en perodo post-ingesta? 2) Cmo se generan los fenmenos motores? 1) PERIODO DE AYUNO: Comienza cuando se han absorbido alrededor del 95% de los alimentos ingeridos. Implica que los alimentos han sido digeridos y absorbidos en su mayora, y el tubo digestivo, especialmente el estmago y el intestino delgado, entran en perodo de reposo o Perodo de Ayuno. Pese a no haber elementos para digerir o absorber, el reposo o ayuno se caracteriza por una secrecin basal de las paredes de estmago, intestino delgado y de las glndulas anexas (Pncreas, Hgado). La motilidad presenta una serie de caractersticas en este perodo que describiremos y analizaremos ms adelante. A diferencia del perodo post-ingesta, el Modelo de Ayuno es un programa predictivo, es decir, las actividades elctricas y motoras (su consecuencia) se encuentran grabadas en los circuitos del Sistema Nervioso Entrico (SNE), no depende de fenmenos intraluminales, y se repite indefinidamente mientras dure el ayuno. 2) PERIODO POST-INGESTA: Comienza a los pocos segundos de la ingesta de cualquier sustancia digerible (salvo soluciones hipotnicas como glucosa al 5%). Es un programa reactivo, es decir, los fenmenos motores y secretores dependen de los contenidos intraluminales. Las sustancias no digeribles son retenidas en el estmago si han sido ingeridas con otros alimentos mientras stos se preparan y se evacuan. Si son ingeridas aisladamente, no rompen el modelo de ayuno. En cualquiera de los dos ltimos casos son evacuadas del estmago durante el perodo de ayuno por la Fase III del Complejo Motor Migrante (CMM) (ver ms adelante) FENMENOS ELECTRO-MECANICOS: Si se coloca un electrodo (o varios) junto con un sensor de manometra en el esfago durante el perodo de reposo o no deglucin, veremos que slo se registra elctricamente el potencial de reposo, es decir, alrededor de 80 mV. La manometra demuestra que no hay contracciones, aunque algunas se pueden dar de manera espontnea en condiciones normales. Este potencial de reposo se eleva (se hace positivo hasta +30mV) cuando se deglute o existen contracciones intraluminales. Las variaciones de presin intraesofgica durante el reposo sigue las presiones intratorcicas (+ 5mmHg durante la espiracin mxima, -5mmHg durante la inspiracin). Por lo tanto, se comporta como un msculo estriado aunque dos tercios sean msculo liso (Fenomenos electromanometricos esperados: deglucin = onda de presin = Potencial de accin) Si se colocan los electrodos en los esfnteres esofgicos (EES y EEI), durante el reposo (cierre tnico) podrn observarse tanto los fenmenos elctricos como los manomtricos. (Figura 8-1)
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FIGURA 8-1:Registro de presin intraluminal del EEI durante el estado de reposo (esfnter tnicamente cerrado). Las divisiones al pie representan 1 minuto. El trazado sera similar en el EES, aunque con mayor presin, al igual que los trazados elctricos. Si se colocan los electrodos en el estmago distal se ver un fenmeno que es nico desde el marcapaso gstrico hasta el recto (salvo en algunos tipos de neuronas): El potencial de reposo (muy variable, pero digamos -85 mV) comienza espontneamente a hacerse ms positivo (se eleva la curva): se llama pendiente. Cuando el potencial llega, por ejemplo, a -75 mV, se dispara un potencial rpido que llega a unos -35 mV. La pendiente ha alcanzado el umbral elctrico disparador del potencial rx<<pido, pero no se produce contraccin (con el rgano en reposo). A continuacin hay una leve repolarizacin, nueva despolarizacin y finalmente una pendiente descendente que llega a los -90 mV (hierpolarizacin). Luego el potencial tiende a elevarse lentamente hasta alcanzar los valores de reposo. (Figura 8-2) Este fenmeno autogenerado, miognico, espontneo, se llama onda lenta, y representa una sensibilizacin transitoria, peridica y espontnea de las clulas musculares.
FIGURA 8-2: esquema mostrando los componentes de la Onda lenta, las variaciones de potencial de membrana en cada momento, todo en funcin del tiempo. 1) potencial de reposo a la izquierda. 2) umbral elctrico (definido como V de membrana en el cual se dispara el componente rpido, 3) componente rpido de la onda lenta, 4) repolarizacin transitoria y leve, 5) segundo componente de la despolarizacin, 6) repolarizacin, 7) umbral mecnico (V a la que se dispara un potencial de accin) 8) perodo de hiperpolarizacin, parte del perodo refractario absoluto, 9) vuelta al potencial de reposo.
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10) Veemos ms adelante que entre el potencial de reposo y el umbral elctrico existe otro potencial ascendente que lleva el potencial de la membrana hasta el umbral elctrico (es el potencial diastlico) El fenmeno de onda lenta se observa en todo el tubo digestivo con excepcin, como se dijo, del esfago, los esfnteres y la porcin proximal del estmago (Fundus motor). Nunca desaparece en estmago ni en intestino delgado. Puede desaparecer en colon con ayunos muy prolongados o con sueos muy prolongados. Si continuamos la observacin (con el electrodo en el antro gstrico) veremos que esta onda lenta se repite cada 20 segundos y dura unos 4-6 segundos. No se manifiesta por contracciones. Lo dicho fija un Ritmo Elctrico Bsico (REB) o frecuencia de ciclacin de 3 ciclos por minuto. (repeticin cclica de las ondas lentas) (Figura 8-3)
FIGURA 8-3: REB. Obsrvese que la forma y los potenciales varan segn la zona del estmago estudiada. Igualmente, se muestra la actividad tnica del fundus gstrico. Cmo se explican los fenmenos elctricos en la onda lenta? Por ciertas propiedades de la membrana, en particular el comportamiento de algunos canales inicos. LA PERISTALS DIGESTIVA ES CONTROLADA POR GRAN CANTIDAD DE MECANISMOS COOPERATIVOS. La necesidad de simplificar puede seguir caminos en el deseo de ver al tubo digestivo como un simple y perfecto diseo experimental cuando en realidad los mecanismos de control son el resultado de cambios acumulados a lo largo de millones de aos que han llevado a sistemas de control complementarios y sobrepuestos. La actividad motora gastrointestinal es crtica para la vida. Desde un punto de vista evolutivo es por lo tanto comprensible que se hayan desarrollado varios mecanismos diferentes y sobrepuestos con el fin de lograr movimientos de propulsin y mezcla. Por ejemplo, la peristalsis del esfago es dirigida por el centro bulbar de la deglucin, pero
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la seccin del Vago produce inmediatamente vas alternativas de movimientos propulsivos: mecanismos neurales entricos esofgicos generarn una actividad motora peristltica, y cuando este mecanismo es bloqueado, mecanismos miognicos pueden controlar la peristalsis de manera similar. La expresin de una notable variedad de modelos motores, inequvocamente adecuados para cada rgano digestivo, se produce a travs de la cooperacin de nervios sensoriales y motores, clulas musculares lisas, clulas intersticiales de Cajal (C.I.C.) y factores endcrinos y parcrinos asociados con glndulas secretorias, clulas secretorias mucosas y la flora bacteriana digestiva. La expresin de los variados modelos motores no es generalmente la consecuencia de acciones independientes de diferentes sistemas de control, sino ms bien de estmulos especficos con un dominio variable sobre uno o ms de los sistemas de control. Se acepta hoy da que los mecanismos de control motor digestivo no han sido diseados a partir de la sustitucin de otros sino que se han desarrollado a lo largo del tiempo mediante la adicin de sistemas de control suplementarios a los ya existentes como una ventaja adaptativa para las especies. Los diferentes sistemas de control motor tienen identidad estructural pero se encuentran interconectados; la evolucin, a travs de la seleccin natural ha aumentado la variedad interna de los sistemas de control o la diferenciacin funcional, todo lo cual conduce a un nivel ms alto de control. La presencia de mltiples sistemas sobrepuestos de control tiene la obvia ventaja de que la lesin de cualquiera de los sistemas no conduce obligatoriamente a la parlisis intestinal, lo cual podra llevar a la muerte. MODELOS MOTORES PERISTALTICOS. Siguiendo la lnea de HUIZINGA (HUIZINGA MD Y COL, 2006), peristalsis es definida como el modelo motor gastrointestinal que involucra la oclusin parcial o total de la luz que moviliza los contenidos en direccin anal, propiciando adems en muchas oportunidades fuertes funciones de mezcla. Pero tal definicin prejuzga la existencia de un bolo luminal. El reflejo peristltico fue definido y descripto por BAYLISS y STARLING en 1899 y que tomaremos como ejemplo de programa motor es slo una forma especfica de peristalsis, organizada y controlada por el SNE en respuesta a la presencia de un bolo en la luz en el cual se observa una contraccin por detrs del bolo y una relajacin por delante. Sin embargo, en el tubo digestivo humano la mayor parte de la actividad motora no se relaciona con la presencia de un bolo luminal. Todos los movimientos peristlticos involucran la contraccin de la capa circular en paralelo con un influjo de calcio en la fibra muscular lisa a travs de canales voltajedependientes y de la liberacin de calcio desde los depsitos intracelulares. Por lo tanto, la despolarizacin muscular que permite la apertura de los canales de calcio es el gatillo primordial para la actividad contrctil. En primer lugar, las CIC condicionan la despolarizacin rtmica de la mayor parte de la musculatura digestiva lo cual acerca peridicamente a las clulas musculares cerca del umbral para la entrada de calcio. Los tres mecanismos principales por los cuales se puede desarrollar una mayor despolarizacin que lleva al potencial de membrana por encima de los umbrales de los canales de calcio y la consecuente contraccin son la distensin muscular, la neurotransmisin excitatoria o la inhibicin por neurotransmisin inhibitoria. La distensin o el estiramiento de la fibra muscular. La distensin o el estiramiento del msculo liso puede producir la despolarizacin muscular directa mediada por canales inicos sensibles al estiramiento, los que pueden movilizar el potencial de membrana de la fase plateau de las ondas lentas por encima del umbral de activacin de los canales de calcio de tipo L, lo que lleva a la contraccin rtmica a la frecuencia de las ondas lentas. La distensin tambin produce activacin de nervios sensoriales intrnsecos o extrnsecos con subsecuente activacin de neuronas motoras. La propagacin de las contracciones gobernadas por la actividad marcapaso de las ondas lentas es debida a la propagacin activa de las ondas lentas hacia clulas vecinas ms distales, y fuerza cada clula subsecuente a que oscile a la misma frecuencia. Ejemplos notorios de modelos motores dominados por los marcapasos de ondas lentas son las contracciones peristlticas del antro y el duodeno. Las contracciones propulsivas en la frecuencia del marcapaso gstrico de ondas lentas arrastra los contenidos hacia el ploro; algunos contenidos pueden escapar hacia el duodeno, mientras que el resto vuelve hacia el cuerpo y fundus. Este es un ejemplo de actividad
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contrctil peristltica en el que se movilizan los contenidos en direccin anal y tiene tambin una fuerte funcin de mezcla. El ploro no posee actividad de ondas lentas por lo que se constituye en una barrera elctrica entre los sistemas marcapasos de ondas lentas entre el estmago y el duodeno. Una vez que el alimento penetra en el duodeno, la distensin produce una actividad motora caracterizada por contracciones peristlticas a la frecuencia del marcapaso de ondas lentas del duodeno. Aunque la distensin puede producir actividad peristltica sin ayuda de la excitacin neural, bajo la mayora de las circunstancias el SNE puede producir excitacin de la musculatura que se relaciona con la fuerza de contraccin. Otro ejemplo de sistemas de control colaboradores es la actividad motora intestinal del ayuno. El llamado Complejo Motor Migrante (CMM) consiste en una banda de excitacin neural intrnseca que viaja lentamente a travs del estmago y el intestino. Durante esta actividad una seccin del tubo digestivo es excitada tnicamente, y en este sector de la musculatura se produce peristalsis controlada por las ondas lentas. Por lo tanto existen en este caso dos niveles de ritmicidad y propagacin: a) la banda de excitacin se propaga lentamente a lo largo del intestino orquestado por un modelo generador que se sita en el SNE, y que produce una activacin secuencial de secciones de los rganos en direccin anal; b) en la seccin que es excitada se producen ondas lentas. Este es un ejemplo en el cual varios sistemas de control estn colaborando pero todava so distinguidos con facilidad. Por supuesto y en condiciones normales, los sistemas de control Vagal y hormonal pueden influir sobre el CMM. Adems de la peristalsis controlada por las ondas lentas, la actividad motora peristltica puede ser generada por modelos iniciadores en el Sistema Nervioso Central (el caso ms notorio es la motilidad esofgica), y el SNE puede generar peristalsis independiente de los sistemas generadores marcapasos de ondas lentas. Esto puede ocurrir evocando el reflejo clsico o por modelos generadores del SNE, siendo los movimientos en masa del colon un ejemplo. Aunque ampliaremos el tema ms adelante, estableceremos algunos principios que ayudarn aintegrar los conceptos. La actividad rtmica es generada en las Clulas Intersticiales de Cajal de las cuales se han descripto tres grupos entre los ms importantes:
a) b) c) CIC-MI: ubicadas entre la capa muscular longitudinal y la circular, CIC-MY: distribudas entre las fibras de la capa circular, CIC-SM: localizadas en la submucosa. Controla los fenmenos del epitelio, pero en colon se constituyen en las principales zonas marcapaso.
PAPEL DE LAS C.I.C. EN LA PERISTALSIS. Varios subtipos de CIC juegan un rol en el control motor gastrointestinal. Ha sido un fascinante descubrimiento el descubrir cmo las CIC se encuentran integradas con otros sistemas con el fin de mezclar y transportar los contenidos intestinales. Abundantes evidencias han demostrado que las CIC son el origen de las ondas lentas marcapasos, an cuando algunos investigadores como SARNA SK han cuestionado su importancia como generadoras y propagadoras sobre la base de que las fibras musculares lisas pueden mostrar actividad oscilatoria elctrica en ausencia de CIC. El hecho de que la actividad oscilatoria elctrica pueda encontrarse presente en ausencia de las clulas marcapaso primarias sera una manifestacin de la existencia de mltiples mecanismos integrados para la mezcla y propulsin de los alimentos. Resulta claro que la peristalsis es tan importante que explicara la existencia de varios mecanismos complementarios y cooperativos en un mismo sitio. Cuando las CIC estn daadas o ausentes, o en respuesta a estmulos especficos, otros sistemas de control pueden tornarse dominantes tales como los generadores de modelos del SNE y/o sistemas de control intrnsecos a las clulas musculares lisas. Actualmente tiende a aceptarse que las clulas musculares lisas poseen actividad marcapaso latente. Pero las clulas musculares no generan actividad marcapaso cuando estn aisladas, cosa que si hacen las CIC. En la regin gastroploroduodenal existe continuidad en la musculatura, pero hay discontinuidad en la trama de clulas marcapasos de Cajal, lo cual demostrara que las CIC son el sistema marcapaso dominante. Esta organizacin permite la existencia de sistemas controladores completamente independientes en estmago y duodeno. En ausencia del sistema de control marcapaso primario, in vivo, los nervios entricos y las clulas musculares lisas y/o las tramas secundarias de CIC pueden trabajar juntas con el
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fin de crear actividades rtmicas elctricas y motoras, lo cual demuestra la existencia de sistemas que pueden organizar propulsin en ausencia de la clula marcapaso primaria. Iniciada la onda lenta en la CIC se propaga activamente hacia las capas musculares. El gradiente del potencial de membrana se piensa que est condicionado por gradientes en las propiedades de los canales inicos y/o el Monxido de Carbono. La propagacin activa indica que las clulas musculares poseen todos los canales para regenerar a una onda lenta bajo despolarizacin y consecuente contraccin fsica. NATURALEZA DE LA PROPAGACION DE LAS ONDAS LENTAS. Es posible estudiarla mediante un ordenamiento de electrodos o bien por los movimientos del calcio y sus variaciones intracelulares, tanto en sentido circunferencial como longitudinal. En el sitio en que se inician las ondas lentas la propagacin elctrica y el movimiento de calcio se hace en todas direcciones. A posteriori las caractersticas de las fibras musculares hacen que las seales se propaguen con mayor velocidad en el sentido del eje de la misma. Pero un hecho interesante es que ambos fenmenos (elctricos y de calcio) se originan en fuentes celulares diferentes. La idea de que las ondas lentas pueden propagarse solamente por cortas distancias no es correcta. La trama de CIC es continua en un rgano dado, por lo que las ondas lentas se pueden propagar por toda la longitud del rgano. Luego de una comida la distensin o los contenidos especficos pueden originar la aparicin de actividad marcapaso ectpica. Esta onda ectpica puede colisionar contra la onda lenta normal con direccin anal, razn por la cual se interrumpe la propagacin normal. La propagacin de las ondas lentas se pueden estudiar tambin analizando las imgenes de los movimientos del calcio. La iniciacin de una onda lenta en la s CIC, es decir, la activacin de los canales de calcio que generan el comienzo del componente rpido inicial de la onda lenta, se asocia con una liberacin rtmica de calcio desde el Retculo Endoplasmtico. Parte de la onda posterior se asocia con el influjo de calcio a travs de canales de calcio del tipo NO-L., probablemente un tipo de canal voltaje dependiente de tipo T. Cuando se ha generado la onda lenta, la misma se propaga activamente, es decir, de manera REGENERATIVA como un fenmeno elctrico. La despolarizacin recibida por CIC consecutivas en el proceso de propagacin producir la activacin de los canales de calcio tipo T produciendo la entrada de calcio. NATURALEZA DE LAS ONDAS PROPAGADAS DE LOS POTENCIALES DE ACCION Y DE LAS CONTRACCIONES. Los potenciales de accin siguen a las ondas lentas en el tiempo. Un potencial de accin que sigue a una onda lenta excita un rea limitada denominada rea de espiga. Los potenciales de accin varan en nmero y en intensidad, todo lo cual se asocia con la fuerza de la contraccin. Las caractersticas de la propagacin de los potenciales de accin son muy diferentes de las de las ondas lentas. Los potenciales de accin en un rea de espiga pueden propagarse en cualquier direccin sobre el rea limitada de despolarizacin. Una onda lenta en propagacin puede estar asociada con un variado nmero de potenciales de accin; ello depende de la despolarizacin experimentada por la musculatura mientras la onda lenta se propaga sobre la fibra. Las contracciones asociadas con este tipo de generacin de potenciales de accin son los disparadores de las contracciones peristlticas, las que pueden ser muy breves (conduciendo primariamente a actividad de mezcla) o de larga duracin ( condicionando la propulsin de los contenidos cuando la fuerza de contraccin es lo suficientemente fuerte como para oclur la luz). Pero las ondas lentas no son la nica fuente de contracciones. Se han demostrado contracciones generadas en el propio SNE. Existen ejemplos en los que una excitacin intensa del SNE supera a la propagacin fsica de la onda lenta. Otro ejemplo son las contracciones en masa del colon que son controladas por modelos generados en el SNE. La pendiente se produce porque, a diferencia de otros msculos, durante el reposo los canales de sodio no se cierran completamente. A medida que sigue saliendo sodio se llega al umbral elctrico al aumentar la negatividad interna de la membrana. En este punto se abren los canales de sodio voltaje dependientes y se genera el componente rpido. Al llegar al extremo superior se abren canales tempranos de potasio (repolarizacin parcial), pero tambin condicionados por la dependencia del voltaje de membrana, se abren los canales de calcio (entrada) y de cloro (salida) (segunda despolarizacin). La pendiente descendente depende de la apertura de canales de
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potasio voltaje dependientes y su entrada en la clula (compensando la salida de sodio). La apertura de canales tardos de potasio explica la hiperpolarizacin final, volviendo nuevamente al potencial de reposo y luego a la prxima pendiente por el comportamiento de los canales de sodio ya descripto. El comportamiento en cada sector depende de las propiedades elctricas de sus membranas. La frecuencia de ciclacin est condicionada y controlada por los marcapasos. Qu son los marcapasos? Zonas musculares con la frecuencia de ciclacin ms alta del sector (ondas lentas ms frecuentes). El marcapaso gstrico se encuentra en la cara posterior a unos 5 cm por debajo de la unin esfago-gstrica. Esta zona cicla a 3 ciclos por minuto. Si se hace la experiencia de seccionar el antro gstrico y colocar un electrodo en cada una de las zonas, se ver que la regin por encima del corte cicla a 3 c.p.m., mientras que por debajo del corte cicla a 2 c.p.m. Qu ha ocurrido? A medida que nos alejamos en direccin al ploro cada grupo muscular es un marcapaso, pero con frecuencia de ciclacin progresivamente descendente. El marcapaso con frecuencia ms elevada toma el comando por debajo de la seccin. Si seguimos seccionando el antro, cada sector tendr una frecuencia menor hasta llegar, por ejemplo, a 1 c.p.m.en la zona pilrica. En cada sector aislado de la influencia del marcapaso central por las secciones, toma el comando de ese sector el marcapaso de ms alta frecuencia. Eso significa que existen innumerables marcapasos. Porqu con el estmago intacto la frecuencia es 3 c.p.m.? Porque es la zona de ms alta frecuencia de ciclacin y se comporta como marcapaso central. Qu es un marcapaso? Es un sector muscular que rene al menos 4 condiciones (pensar en el ndulo sinusal y el ndulo aurculo-ventricular): 1) la zona marcapaso genera los impulsos elctricos, 2) es capaz de propagarlo a sectores distales, 3) es la zona de ms alta frecuencia de ciclacin, 4) al propagarse incorpora en su propia frecuencia a todos los marcapasos de ms baja frecuencia, como se vi en la experiencia de seccionar el antro gstrico. Qu ocurre en el resto del tubo digestivo (desde el ploro hasta el ano)? En la segunda porcin del Duodeno (en seres no rumiantes) o en la tercera o cuarta (en los rumiantes) se encuentra un marcapaso con una frecuencia de ciclacin de 1214 c.p.m. Esto significa que en situaciones de mximo acople elctrico entre antro y duodeno, 1 seal gstrica se acoplar cada 4 seales duodenales. Esta frecuencia se propaga unos 50 cm para caer a 11 c.p.m. Esta frecuencia se propagar durante unos 30 cm del yeyuno, donde nuevamente caer a 10 c.p.m., y as, por extensiones cada vez ms cortas se llega al leon en donde la frecuencia de ciclacin es de 7 c.p.m. (Esto es conocido como mesetas de frecuencias de ciclacin). Se deben al agotamiento del marcapaso anterior y el surgimiento de un nuevo marcapaso. Y nos muestra que las propiedades electro-musculares de los sectores yeyunales proximales son diferentes a las ileales distales. La velocidad de propagacin tambin difiere: 6 cm. en duodeno-yeyuno, 2 cm en leon. En colon las cosas son bastante diferentes: la mayor parte del tiempo predomina la motilidad de mezcla con algunos movimientos peristlticos cortos o muy cortos (inter haustras). Ello se debe a que predomina el desacople elctrico entre los marcapasos, lo que hace que existan simultneamente decenas de marcapasos con frecuencias diferentes. En un mismo nivel del colon, un marcapaso en la capa longitudinal puede estar ciclando a 20 c.p.m., y en la capa circular otro a 7 c.p.m. Cuando hay necesidad de generar movimientos propulsivos cortos o ext ensos (como en las contracciones en masa, es decir, que se extienden por ms de la mitad del colon), el SNE es el encargado de acoplar (as como de desacoplar) a los marcapasos. Aunque no est aceptado por todos, se afirma que en condiciones normales hay un ritmo de ciclacin de base de 3 c.p.m., y que en situaciones como el Intestino Irritable, la frecuencia bsica predominante es de unos 5 c.p.m. Individualmente los marcapasos colnicos tienen frecuencias diferentes que oscilan entre 3 a 35 c.p.m. Ya hace un tiempo que se ha demostrado que el EEI participa de estos fenmenos, de manera tal que en la Fase III es cuando mayores presiones de reposo tiene, y las menores en la Fase I o de quietud. (las diferencias tensionales entre fases puede llegar a
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40 mmHg). Tambin se ha demostrado que algunos frentes de actividad o Fase III comienzan en el EEI. (Figura 8-4)
FIGURA 8-4: Variaciones del presin del EEI segn la Fase en que se encuentra el estmago. Las mayores presiones correspoden a la Fase III. Las menores a la Fase I. Del mismo modo, mediante el uso de una aparato especial que trabaja en condiciones isobricas (presin constante) llamado BAROSTATO electrnico (permite medir variaciones de volumen) se ha demostrado que el Fundus gstrico (con actividad tnica) tiene variaciones peridicas del volumen en relacin con la Fase en que se encuentra el estmago durante el modelo de ayuno. Sus alteraciones se relacionan con trastornos o sntomas funcionales (Dispepsia) y con el Reflujo Gastroesofgico . Es posible el registro de los fenmenos elctricos mediante 3 procedimientos: 1) colocando electrodos en la superficie de la mucosa (registro extracelular) 2) colocando el electrodo dentro de la fibra muscular (registro intracelular) 3) colocando electrodos en la superficie de la piel. Este mtodo se ha utilizado hasta ahora solamente en estmago, y se lo conoce como Electrogastrografa. (Figura 8-5)
FIGURA 8-5: Tcnica de la Electrogastrografa y sitio de Colocacin de los electrodos de superficie. Se trata en general de seales elctricas de baja intensidad (unos 500 microvoltios) y lentos, con mucho ruido de fondo (seales agregadas). Este ruido debe ser filtrado buscando la frecuencia predominante, que ser la frecuencia del REB. Es por ello que , luego de la adquisicin de los datos de voltaje (alrededor de 30 muestras por segundo) se realiza un procesamiento matemtico conocido como FFT o Transformada rpida de Fourier. En bloques de 1 minuto se grafica una curva espectro poder, y con varias curvas en una falsa 3D se construye una corrida espectral donde se muestran las frecuencias predominantes. (Figura 8-6)
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FIGURA 8-6: FFT en diferentes circunstancias. (corrida espectral). La imagen superior es normal, y muestra una frecuencia predominante de 3 c.p.m. (Estmago, normal) La imagen media muestra un trazado irregular con varias frecuencias predominantes en diferentes momentos, aunque predominan las frecuencias menores de 3 c.p.m. (Bradigastria). La imagen inferior muestra una frecuencia predominante de ms de 7 c.p.m. (Taquigastria) El rango normal es de 3 a 6 c.p.m. Tanto valores mayores como menores a los lmites, producen paralizacin gstrica. SI en el momento en que se est produciendo una onda lenta (mximo de excitabilidad de membrana) acta un factor capaz de producir una rpida despolarizacin de las membranas musculares (distensin, neurotransmisor u hormona), la despolarizacin de reposo no se detiene antes del umbral mecnico sino que contina hacindose menos negativa, pasa por el 0 y se hace positiva en unos 20 mV: se ha producido un potencial de accin, y su consecuencia mecnica es la contraccin muscular. A diferencia de otros potenciales de accin, estos potenciales no responden a la ley del todo o nada. La forma de expresarse un potencial de accin es variable segn la regin: como una espiga tpica, por un aumento en la amplitud de la onda lenta (aumenta el rea subtendida a la curva), espiculados sobre la onda lenta, etc. Bsicamente, estos fenmenos elctricos generan dos tipos de actividad motora: a) el componente rpido d origen a una contraccin suave de amplitud constante llamada leading contraction; b) la segunda onda elctrica o plateau, si supera el umbral mecnico, genera una onda ms prolongada e intensa de amplitud variable coincidente con esta fase plateau de la onda lenta, la llamada trailing contraction. El incremento en la fuerza est en directa relacin con los aumentos del potencial plateau por encima del umbral mecnico. (Ver Vaciamiento Gstrico)(Figuras 8-7 y 8-8)
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FIGURA 8-7: Potencial de accin: distintas formas de manifestarse
FIGURA 8-8: Otros aspectos de los potenciales de accin. Toda vez que se producen alteraciones en la frecuencia de los marcapasos se producen alteraciones motoras como, por ejemplo, parlisis gstrica. Alteraciones en la propagacin o generacin de seales electro-motoras en intestino delgado pueden producir un cuadro clnico que simula una obstruccin (Seudo obstruccin crnica). En la Fig. 4 se puede observar cmo se dilata el intestino por la obstruccin. La falta de acople entre zonas o marcapasos, o una zona que trabaja de manera diferente al resto, generan una situacin equivalente a atar al intestino con una cinta.
FIGURA 8-9: Dilatacin intestinal en un paciente que ha debido ser operado por una Seudo obstruccin crnica agudizada. En qu consisten los Modelos de trabajo En ayunas y Post -ingesta? Sugerimos repasar lo visto en Modelo General de Motilidad Digestiva y en Motilidad del Tubo Digestivo. En esos apartados se ha visto la unidad motora, los componentes neurales, clulas de Cajal y clulas musculares, y la manera de interactuar. Ya hemos definido al principio los Modelos. Ahora se los va a describir. 1) Modelo de Ayuno: Una vez que se ha completado la absorcin del 95% de los alimentos ingeridos comienza en el sector comprendido entre el marcapaso gstrico y el leon terminal, un modelo cclico muy caracterstico, que se repetir tanto tiempo como dure el ayuno. El Modelo pertenece a la categora de
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programa predictivo, lo que significa que es un programa que se encuentra impreso en el SNE y que no depende de factores intraluminales ni externo s (aunque esto ltimos pueden modularlo). Los ciclos se repiten cada 90 minutos, y los nacidos en estmago tardan unos 90 minutos en llegar al leon terminal. La independencia de factores externos, principalmente centrales, es cierta durante la vigilia. Durante el sueo existe una franca tendencia al acople con los relojes centrales de forma tal que es frecuente que al comienzo de una Fase REM del sueo coincida con el inicio de una Fase III en el duodeno. Se caracteriza por la existencia de, al menos, 3 Fases bien diferenciables llamado Complejo Motor Migrante (CMM) : Fase I, Fase II y Fase III (puede haber una Fase IV inconstante, que es la inversa de la Fase II) a) Fase III (o frente de actividad): se observan ondas motoras con su mxima intensidad y mxima frecuencia posibles en un lugar determinado. (3 en estmago, 12 en duodeno, 7 en ileon terminal). Elctricamente se observa que todas las ondas lentas son potenciales de accin. Es el momento de mximo acople elctrico entre sectores y marcapasos, por lo que el 100% es actividad propulsiva. Dura entre 5 y 10 minutos, y ocupa alrededor del 5% del total del ciclo. Se lo llama frente de actividad por la intensidad de los fenmenos elctricos y mecnicos, y se lo toma como referencia inicial en cualquier estudio de motilidad digestiva. El 70 % nace en el marcapaso gstrico. El 100 % nace o pasa por duodeno, y no todos llegan al ileon terminal (lo que permite el 6 8 crecimiento de flora intestinal del orden de 10 a 10 . Se acepta que la funcin ms importante es la de evitar el sobrecrecimiento bacteriano en 5 zonas consideradas estriles como el estmago y el yeyuno (10 bacterias por ml.). Adems, moviliza en poco tiempo volmenes importantes de fludos. El colon NO participa del CMM. (Figura 8-10). Coincide con el pico mximo de secrecin de la hormona Motilina. (ZIETLOW A)
FIGURA 8-10: Registro manomtrico de la Fase III del C.M.M. b) Fase I o fase de quiescencia: A continuacin del frente de actividad se instala un perodo llamado de quietud o quiescencia. No se observan ondas de contraccin, y elctricamente todas las ondas son ondas lentas. Ocupa alrededor del 60% del ciclo. No se conoce su funcin. Coincide en estomago con los picos mximos de secrecin de Ghrelin, asociada con la sensacin de hambre.
Ghrelin se encuentra involucrada en muchos procesos biol{ogicos que oscilan entre la regulaci{on del apetito y la liberacin de hormona de crecimiento hasta la regulacin de la motilidad y los procesos de secrecin. No tiene una distribucin homognea a lo largo del tubo digetivo, y esta distribucin de pende de las especies y de la edad del animal. Se la encuentra entre el estomago y el ciego. En todas las regiones se la encontr asociada a la Cromogranina A. En el fundus se colocaliza con la Bomba H-K ATPasa de all que sus clulas productoras sean mas abundantes en las regiones oxinticas. Su cantidad se relaciona con las ingestas. (VITAL y col, 2012)
Vet Res Commun. 2012 Jan 27. [Epub ahead of print]
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c) Fase II o polifsica: Luego de la quietud comienzan a observarse algunas ondas manomtricas de contraccin de distinta amplitud (de all su nombre), las que van aumentando de frecuencia a medida que se avanza en la Fase. Ocupa hasta un 30 % del ciclo. Elctricamente, por lo tanto, se registran ondas lentas alternando con espigas o equivalentes coincidentes con cada contraccin. La coordinacin entre sectores an es pobre. Finaliza bruscamente con la aparicin del frente de actividad o Fase III. No se conoce bien su funcin. (SJOVALL H) De esta manera, el Modelo de Ayuno se caracteriza por la secuencia ad infinitum de Fase I Fase II Fase III Fase I Fase II Fase III. El frente de actividad ocupa algunos centmetros y avanza progresivamente en sentido distal. Indica que a medida que avanza, el SNE hace que ese sector sea liberado (de all la mxima frecuencia e intensidad); en la Fase I la inhibicin del SNE sobre las clulas de Cajal es mxima (sin afectar a la onda lenta), y durante la Fase II comienza a liberarse esa zona de manera progresiva. De all que en los registros simultneos con varios sensores en diferentes puntos, se muestre el desplazamiento en el tiempo de la Fase III. Cuando llega al leon o un poco antes, est naciendo otra Fase III. (Figura 8-11)
FIGURA 8-11: Registro de 3 ciclos de actividad, desde el esfago hasta el leon. Si se traza una vertical desde la primera Fase III (antro) se podr deducir qu ocurre en el mismo momento en diferentes niveles. LES: EEI, Antrum: antro gstrico, SI: distancia de la ubicacin en el intestino delgado a partir del ploro. 2) Periodo Postprandial: Como se adelantara, pocos segundos despus de una ingesta de elementos digeribles se interrumpe el programa de ayuno y es reemplazado por un programa reactivo, irregular, sin fases, condicionado en su frecuencia y amplitud por los contenidos intraluminales. Por ejemplo, si lo ingerido es una solucin o elementos triturados con dimetros menores de 2 mm, el antro no muestra aumento de actividad, y los fenmenos en el resto dependern de los volmenes y caractersticas qumicas. (Ver Vaciamiento Gstrico. Trataremos de graficar con una secuencia de imgenes, las caractersticas y progresin tmporo-espacial de los fenmenos electromecnicos que hemos descripto.
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FIGURA 8-12: Registro manomtrico simultneo de los fenmenos motores. A la izquierda el Modelo de Ayuno con sus tres fases. A la derecha, el Modelo Postingesta polifactico.
FIGURA 8-13: Supongamos un sensor fijo (hombre parado) ubicado en la segunda porcin duodenal. Est viendo solamente las vas (quietud= Fase I). Espera el pasaje de un tren que por razones tcnicas ha enganchado la mquina al final de la formacin. Los primero que ver pasar son los vagones, de distintas formas y tamaos (Fase polifactica= Fase II). Finalmente aparece la mquina, toda fuerza y energa (Frente de actividad= Fase III). Al terminar de pasar la mquina volver a ver las vas, en espera de otro tren (vuelta a la Fase I)
FIGURA 8-14: Supongamos una vista area del camino que recorre y recorrer el tren: Se pueden observar las torres de observacin (sensores), y el tren. Podemos observar que cada torre registra simultneamente en un mismo momento diferentes aspectos del fenmeno (representados por ondas lentas y espigas en la parte izquierda de la va). De acuerdo a lo visto, se encuentran graficadas las tres fases del C.M.M.)
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5 6 7 FIGURA 8-15: Supongamos ahora un C.M.M. que durar 90 minutos. La Fase I 55; la Fase II 25; y la Fase III 10. La figura 1 es una vista tomada a los 2 minutos de haber comenzado una Fase III en Duodeno y su propagacin al estmago. El observador duodenal est viendo pasar la mquina, y la zona en blanco representa el rea que ha entrado en Fase III. La figura 2 muestra el avance a los 6 minutos; el sensor duodenal ver pasar la mquina todava otros 4 minutos. La figura 3 est tomada a los 14 minutos: el sensor duodenal hace 4 minutos que slo est viendo las vas (Fase I). Deber esperar 51 minutos para comenzar a ver los vagones del nuevo tren (Fase II). La figura 4 est tomada a los 30 minutos: la Fase III se encuentra en yeyuno medio, y el sensor duodenal slo ve la Fase I. Faltan 35 minutos para que en duodeno aparezcan los vagones del nuevo tren. La figura 5 est tomada a los 60 minutos. La regin ileal ha entrado en Fase III, y por detrs se encuentra la Fase I. La figura 6 est tomada a los 80 minutos o algo ms: la Fase III que vimos nacer est terminando en la unin ileocecal, y en duodeno ya hace 25 minutos que el sensor est viendo pasar los vagones o Fase II de un nuevo ciclo, por lo que ya comenzar a ver la mquina o nueva Fase III. La figur a 7 reitera el registro manomtrico del Modelo de ayuno. No todas las funciones del C.M.M. son comprendidas. En la actualidad puede establecerse lo siguiente: 1) La Fase III o frente de actividad permite: a) movilizar importantes volmenes de fludos, b) durante esta fase se movilizan las sustancias no digeribles, c) como se adelantara, evita la adherencia bacteriana y torna estriles las zonas en las que se produce, d) la actividad de la vescula biliar y la vas biliares se acoplan a esta Fase, Los rpidos movimientos coordinados impiden la acumulacin inadecuada de sales biliares durante el ayuno en intestino delgado. 2) La Fase II tiene una actividad in crescendo desde la quietud, actuando como mezclador y preparador de la Fase III. Las secreciones basales comienzan a incrementarse ( de all que se habla de ciclos Motor-Secretor). 3) La Fase I es desconocida en cuanto a su funcin. Coincide con el mnimo de sereciones basales.
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CAPITULO 10
CLEARANCE ACIDO DE ESOFAGO
El esfago se encuentra tapizado por un epitelio poliestratificado semejante a la piel y con notorias diferencias con respecto a la mucosa que tapiza, por ejemplo, al estmago. Este tipo de epitelio esofgico es mucho ms vulnerable a la agresin fsica o qumica. Ejemplos de ello son el cido clorhdrico, las enzimas proteolticas y las sales biliares. El Esfnter Esofgico Inferior (EEI) tiene la misin principal de evitar el reflujo del lquido gstrico. Como se ha visto en DEGLUCION, este esfnter se encuentra controlado por el centro de la deglucin; su funcin (como la de cualquier esfnter) es regular la comunicacin entre dos cavidades contiguas. Al menos en teora, debera abrirse solamente durante la deglucin para dar paso al bolo ingerido o, simplemente, saliva y aire. Se sabe que los contenidos luminales tienden a seguir los gradientes de presin. En el caso del estmago-esfago, el gradiente favorece el pasaje desde el estmago al esfago. La presin intrabdominal es de unos 6-10 mmHg, en tanto que la presin del esfago vara con los cambios de presin intratorcicos, hasta -5 mmHg en inspiracin. Durante la deglucin, el programa hace que el EEI se abra unos 6 segundos antes de que llegue el deglutido. En este corto perodo es normal que se produzca reflujo cido que es rpidamente controlado por la misma onda peristltica. Por lo tanto, en condiciones fisiolgicas normales, y al menos en teora, el EEI debera abrirse solamente durante la deglucin. Pero esto no es enteramente cierto: el esfnter tiene episodios de relajacin espontnea con el consecuente reflujo, varias veces durante el da. Cmo se pueden estudiar los fenmenos pHmtricos? Existen dos formas de hacerlo: 1) colocando un sensor de pH en los ltimos 5 cm del esfago y determinando mediante el registro de seales elctricas los episodios de reflujo, su nmero, su duracin, etc, durante perodos cortos de tiempo (por ejemplo, 4 horas). Es un mtodo que ha cado en desuso por su inexactitud. 2) mediante una tcnica llamada pHmetra ambulatoria de 24 horas, y que consiste en colocar uno o ms electrodos de pH (por ejemplo, 1 en faringe,1 en EES, 3 en esfago, 1 en EEI y 1 en fundus gstrico), lo que puede asociarse a la manometra ambulatoria de 24 Hs: en ambos casos los sensores almacenen la informacin en una memoria auxiliar que luego es procesada por computacin y software adecuados. (figura 9-1) Es el mtodo de eleccin en la actualidad. La pHmetra ambulatoria permite determinar varias cosas:
a) nmero de episodios de reflujo en 24 Hs, siempre que tengan una duracin de 10 o ms segundos, b) duracin del episodio de reflujo ms prolongado. Es normal que pueda haber hasta 2 episodios por da que duren 5 o ms minutos. Ms frecuencia es patolgico. Esto nos da una idea clara del llamado clearance cido de esfago, que es la capacidad que tiene el esfago de desembarazarse de una carga cida
REPETIMOS: clearance cido de esfago es la capacidad que tiene el esfago de desembarazarse de una carga cida. Finalmente, nos permite determinar cunto tiempo se encuentra en contacto la mucosa esofgica con un pH de 4 o menor. Arbitrariamente y por convencin se
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acepta el pH de 4 o menos como el pH potencialmente capaz de daar el epitelio esofgico. Pero debe tenerse en cuenta que el dao es funcin no slo del pH bajo, sino del tiempo total diario que, sumando todos los episodios de reflujo, el esfago es sometido a la agresin cida (o alcalina o mixta). Se acepta como normal hasta un 7% del tiempo en el da, en que el pH es inferior a 4. Adems, es frecuente que el material refludo contenga enzimas pancreticas activadas y sales biliares, todas muy agresivas para el esafago. Hoy se sabe que las lesiones del esfago son proporcionales al tiempo de reflujo. La mejor determinacin se realiza con la pHmetra ambulatori (Holter de pH) (Figura 9-1)
FIGURA 9-1: Equipamiento de la pHmetra ambulatoria de 24 Hs. Cul es la causa del reflujo patolgico? Existen algunas situaciones causales de reflujo patolgico tales como: sobrepeso y obesidad, tabaquismo, comidas ricas en grasas, Hernias Hiatales grandes o muy desestructurantes de la anatoma del cardias, enfermedades inflamatorias como la Esclerodermia, embarazo, comidas copiosas, ciertos medicamentos, etc. El mecanismo ms frecuente (superior al 95% de los casos) es la conocida como Relajacin inapropiada del EEI es decir, el esfnter se relaja durante el reposo sin que el programa deglucin se haya puesto en marcha. Las causas probablemente sean principalmente locales (como se ver ms adelante), y relacionadas con disfuncin del fundus o alteraciones mioelctricas del propio esfnter. Cmo se vera un trazado prolongado de pH normal y uno patolgico? Mostramos a continuacin registros de ambos casos. (Figura 9-2)
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FIGURA 9-2: Registro prolongado normal. Dos cosas a resaltar observando la Fig. 9-2: a) Durante el sueo prcticamente no existen episodios de reflujo en condiciones normales. Resulta muy importante en situaciones patolgicas, ya que las fases del sueo juegan un papel condicionante: supongamos que hubo un episodio de reflujo cuando el individuo estaba entrando en sueo. Durante el sueo Delta no hay casi deglucin. Cuando comienza a predominar el sueo REM se dan las degluciones que clarean el refludo. Mientras tanto puede el pH permanecer bajo durante 3 o 4 horas con el dao pertinente. b) Durante el da, los episodios de reflujo se producen mayoritariamente luego de las comidas (cuando los pH habitualmente estn por encima de 5 gracis a la accin buffer de los alimentos, y ello durante la primera hora potprandial). Pero en condiciones patolgicas pueden aparecer en cualquier momento y situacin, sobre todo cuando existen factores eventuales que afectan el cierre del esfnter tales como el caf, el tabaco, el stress, etc. Debe tenerse muy en cuenta que el refludo cido puede daar rganos vecinos tales como la faringe, cuerdas vocales, laringe y bronquios. Y esto an en ausencia de sntomas que pudieran atriburse al esfago. Mostramos a continuacin trazados patolgicos incluyendo a la Relajacin inadecuada del EEI: (Figura 9-3)
FIGURA 9-3: En rojo se observa la cada de la presin en el EEI (relajacin inadecuada). Es normal que la presencia de pH bajo en esfago distal despierte un reflejo deglutorio que es la base del CLEARANCE ACIDO DE ESFAGO, como veremos ms adelante. Ese reflejo est ausente (como se adelantara), durante el sueo Delta, y slo se manifiesta, en general, durante el sueo REM. Durante la vigilia se produce habitualmente con cada episodio de reflujo.
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FIGURA 9-4: Trazado superior con predominio de episodios de reflujo durante el da. El trazado inferior muestra reflujo nocturno (durante el sueo) muy importante. Cmo se defiende el esfago del pH cido por reflujo gastroesofgico? Varios mecanismos posibles: 1) La peristalsis esofgica per se: arrastra el lquido cido, pero quedan gran cantidad de protones adheridos a la superficie epitelial. Es decir, se ha producido el CLEARANCE DE VOLUMEN (pero no el Clearance Acido). Si estamos controlando el pH veremos que el pH no asciende pese a haberse evacuado todo el lquido cido. 2) El esfago, como el estmago y en general todas las mucosas, presenta mecanismos de seguridad. En el caso del esfago, una leve capa de moco (despreciable si se la compara con estmago o intestino), pero el factor fundamental se encuentra en las clulas de la Capa granulosa. Se trata de un + + contratransportador H : Na que toma los protones retrodifundidos a travs de la capa estratificada, los cambia por sodio, y posteriormente entrega de manera controlada los protones a la circulacin sangunea. Si bien es un mecanismo importante, dista mucho de ser suficiente. Cul es, entonces, el mecanismo ms importante? Es el Clearance cido de esfago que ya se ha mencionado antes. Recordaremos la definicin: Clearance cido de esfago es la capacidad que tiene el esfago de desembarazarse de una carga cida. Veamos algunas situaciones experimentales que permitirn deducir los mecanismos y sus componentes: a) Si colocamos un electrodo en esfago inferior, y luego se instilan 15 ml de una solucin 0.10N de cido clorhdrico, veremos que el pH ha descendido a 1.3 aproximadamente. Aspiramos la saliva (como lo hara la boquilla de un odontlogo) y se podr observar que an cuando degluta (motricidad peristltica conservada) el pH no se modifica por largo tiempo (menos de una unidad cada 10 minutos). b) En la misma situacin que en la experiencia anterior, si aspiramos la saliva y la reemplazamos por agua, el pH tampoco se modificar. c) Si ahora aspiramos la saliva pero la reemplazamos por la deglucin de una sustancia alcalina (por ejemplo, HO Na 0.13N) se podr observar que con cada deglucin el pH comienza a elevarse hasta llegar a lo normal previo en unos 6 a 12 minutos. Qu ha pasado cuando aspiramos la saliva?: an conservando la motilidad el pH no se modifica porque se est aspirando el buffer salival. Slo se ha provocado el Clearance de Volumen. El reemplazo por agua tampoco cambia el comportamiento del pH, pues siendo el HCl un cido fuerte, se necesitaran grandes cantidades de agua para dilur lo suficiente. Cuando la reemplazamos por HO Na 0.13N (similar a la saliva) el comportamiento es normal. Se hace evidente que para que el clearance sea correcto, deben estar presentes dos condiciones:
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a) Que haya suficiente buffer salival. Dado que el pH sigue bajo por los protones adheridos al epitelio, se explica porqu un lcali dbil como el bicarbonato puede modificar tanto el pH. b) Que exista una peristalsis normal, propulsiva y primaria, que lleve el buffer hasta el extremo inferior del esfago, que es la zona ms afectada con el reflujo. Cmo es posible estudiar el Clerance (fuera de la pHmetra)? A travs de un mtodo simple que se utiliz durante mucho tiempo para estudiar los fenmenos motores y del comportamiento cido en el esfago, hasta que fue reemplazado por la pHmetra prolongada de 24 Hs. Vimos que en este procedimiento, el nmero de episodios de reflujo mayores de 5 minutos o el episodio ms largo, eran los indicadores del estado del clearance del esfago. Con algunas limitaciones respecto de la pHmetra, el test consiste en: a) colocar un electrodo de pH y un tubo o catter (por ej. PC 150) adosado al electrodo, 5 cm por encima del EEI. b) Colocado el set en el esfago terminal, se instilan 15 ml de HCl 0.1 N (que se corresponde con las concentraciones de protones en el estmago, en ayunas). Veremos que el pH basal del esfago, que oscila en 6.5 unidades de pH, cae bruscamente a 1.3. c) Se indica al paciente que haga una deglucin aislada y nica cada 30 segundos (20 segundos mnimo) bajo nuestra indicacin. La razn es que de esta manera se est seguro que la onda peristltica lleg al estmago. Como se ha visto anteriormente (Deglucin), la onda tarda unos 10 a 12 segundos en hacer el trayecto. Si se iniciara otra onda antes de que terminara la anterior, la onda que se est iniciando anula a la que est en marcha, y la que est en marcha anula a la que se inicia, con lo cual el esfago se transforma en un tubo rgido cuya nica fuerza de propulsin es la gravedad. d) En cada deglucin se ver que el pH se incrementa. e) Normalmente, son necesarias 12 degluciones (6 minutos) como mximo para que el pH llegue o supere 5 (lmite convencional). Ms de 12 degluciones es anormal. f) Hemos hecho una pequea variante experimental al mtodo descripto: que cada deglucin peridica indicada por el operador est precedida por la administracin de 5 ml. de agua con el fin de asegurar, en lo posible, una peristalsis primaria efectiva. (Fig. 9-5)
CLEARANCE ACIDO DE ESOFAGO pH HCl 0.1N 15 ml
7
6
Lmite a alcanzar
Limite de dao
3 2 1 0 1 Degluc. 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 No
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RESULTADO: 4 DEGLUCIONES = NORMAL FIGURA 9-5: Trazado de una prueba de clearance Obsrvese que en la pHmetra ambulatoria prolongada se tenan en cuenta los episodios de reflujo de 5 o ms minutos como medida del clearance. Esto, precisamente, equivale aproximadamente a 12 degluciones como en el test que estamos describiendo. Cules son las consecuencias en el epitelio poliestratificado del esfago cuando el tiempo de contacto con pH inferior a 4 supera lo normal durante tiempo prolongado?: La inflamacin de grado diverso llamada Esofagitis por reflujo. La nica forma de hacer diagnstico es mediante una Video Endoscopa Digestiva Alta (V.E.D.A., Endoscopa) con toma de biopsias mltiples. (Fig. 9-5)
FIGURA 9-5: Visin endoscpica del esfago inferior, obtenida por V.E.D.A. Grados de lesin.
(Enfermedad de Barret es una forma de esofagitis que se caracteriza por una metaplasia (reemplazo) del epitelio poliestratificado del esfago por mucosa intestinal. Se relaciona con una mayor incidencia de cncer (adenocarcinoma) de esfago)En todo el mundo Occidental se calcula que alrededor del 35% de la poblacin general sufrir sntomas relacionados con el reflujo gastroesofgico durante ms de 6 meses, promedio 3 veces por semana, en algn momento de la vida. De all la importancia del estudio y comprensin del tema considerando la alta frecuencia como motivo de consulta mdica. Precisamente, respecto de la presencia de sntomas puede hacerse una distincin importante:
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1) existen pacientes sintomticos con pruebas de Reflujo normales: Se la conoce como Reflujo Fisiolgico Sintomtico) (Importancia de la sensopercepcin visceral !!!) 2) pacientes sintomticos con valores de pHmetra anormales: Reflujo Patolgico. 3) Pacientes sin sntomas esofgicos en quienes se demuestra lesin por endoscopa, o se manifiestan por una complicacin (hemorragia, estenosis, tos, disfona, etc.)
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CAPITULO 11
LLENADO Y VACIAMIENTO GASTRICO
Nuestra ingesta se encuentra formada por una amplia variedad de sustancias que se diferencian por: a) grado de digestibilidad (sustancias digeribles Vs no digeribles), b) consistencia fsica (lquidos, papillas o alimentos particulados mayores de 2 mm de dimetro) c) constitucin qumica (agua, glcidos, lpidos, protenas, etc) El llenado del estmago es similar para cualquiera de ellos con algunas variaciones respecto del agua o las soluciones isoosmticas (por ejemplo, glucosa al 5%). El estmago no modifica a las sustancias no digeribles (por ejemplo, fibra vegetal) y modifica de manera no significativa a las sustancias digeribles: formacin de una emulsin a partir de lpidos y por accin de la lipasa salival; muy limitada degradacin de protenas por accin de la Pepsina, y degradacin parcial de los polisacridos derivados del almidn (hasta las llamadas Dextrinas lmites) por accin de la Amilasa salival. Este conjunto junto con la mezcla de secreciones es conocido como Quimo gstrico. Un dato importante: el estmago no modifica la osmolaridad de lo ing erido siempre y cuando se respete una condicin bsica: el tamao de las partculas digeribles. 1) Llenado Gstrico: Ya se ha visto en Deglucin que al ponerse en marcha el programa se produce una relajacin del Fundus gstrico llamada Relajacin Receptiva Refleja. Esto se controla desde los centros nerviosos bulbares y, en principio, no toma en cuenta el tamao ni las caractersticas de lo ingerido. El estmago se prepara para recibir algo cuyo volumen ignora, y el objetivo es el de anticiparse a eventuales incrementos de la presin intraluminal. Al finalizar la deglucin el fundus tiende a retornar a su volumen y presiones anteriores, por lo que las variaciones reales del volumen del fundus depender del volumen de lo ingerido. Mecanoreceptores locales determinarn la longitud final de las fibras (es decir el volumen) para adaptarse a la nueva situacin. Ya queda definido que el sector gstrico que acta como reservorio es el Fundus motor (rea variable, pero amplia, condicionada por la presencia de la capa muscular oblicua, la ms profunda). Se hace la aclaracin porque el Fundus anatmico, el Fundus motor y el Fundus secretor no coinciden. (Figura 10)-
FIGURA 10-1: Esquema del estmago mostrando los dos sectores principales del estmago motor: el Fundus o sector reservorio, y el antro o Sector peristltico. Con fines didcticos es conveniente agregar un rea muy especial: la regin antro-ploroduodenal, que jugar un rol fundamental en la evacuacin.
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Si se controla la presin intraluminal del fundus durante el llenado se observar una curva sinusoidal: desde las presiones de reposo (6 mmHg) se produce una elevacin inicial rpida, por ejemplo, a 10 o 12 mmHg. A continuacin se produce una meseta durante la cual el volumen sigue aumentando sin que aumente ms la presin. Se trata de la adaptacin tpica de los rganos de depsito. (a este fenmeno se lo llama compliance) Cuando el volumen ingerido ha alcanzado un cierto nivel (por ejemplo 1200 ml) se agota la compliance y la presin intraluminal se eleva rpidamente. En este momento se puede aliviar la situacin mediante el eructo, o se produce dolor o vmitos. Se repite que este fenmeno de llenado no depende de la naturaleza de lo ingerido, y es controlado por reflejos locales y loco-regionales (plexo mientrico y ganglios prevertebrales. Mecanoreceptores polimodales como va aferente al sistema, y eferentes provenientes del SNE que modifican los potenciales de membrana de las fibras musculares del Fundus condicionando su longitud). Ya desde el principio de la ingesta comienza el segundo fenmeno relacionado con la evacuacin gstrica: a) si lo ingerido es agua o sustancias hipo o isoosmolares, son evacuadas rpidamente sin participacin motora del antro. Es suficiente el gradiente de presiones entre el fundus y el duodeno. Si el estmago estaba en Modelo de Ayuno, ste no se interrumpe. b) Si lo ingerido son soluciones hiperosmolares pero de tamao menor de 2 mm de dimetro, el estmago intenta evacuarlas inmediatamente. En realidad, la velocidad con que lo har estar condicionada por la osmolaridad, y es el duodeno el que determina la velocidad con la cual desea ser llenado. (Efecto Enterogastrona). El duodeno puede sensar la osmolaridad, y posee una capacidad limitada para recibir contenidos gstricos. Equivale a decir que, en estos casos, la velocidad de vaciamiento de sustancias digeribles, no particuladas, depende del freno duodenal sobre la motilidad (y secrecin). Se calcula que el duodeno puede recibir y manejar sin consecuencias hasta unas 12 Kcal por minuto. Si la ingesta fuera, por ejemplo, de dulce de leche o de helado de chocolate (1400 mOsm/Kg de agua), el estmago intentara evacuarlos inmediatamente. Las consecuencias seran muy importantes dados los cambios microcirculatorios y los secretorios que se produciran hacia la luz duodenal (Sindrome Dumping). Si el estmago estaba en Modelo de Ayuno, lo cambiar inmediatamente (segundos) al Modelo Post-ingesta. c) Si lo ingerido son alimentos con partculas mayores de 2 mm de dimetro, deber producirse la trituracin antral hasta llegar al tamao adecuado. A medida que se va alcanzando, los alimentos se van evacuando. De qu depende este comportamiento? El control de la evacuacin de alimentos digeribles no depende del Ploro como sera lgico pensar (semejante esfnter anatmico!!). El alimento es entregado de manera controlada del fundus al antro. All se genera una onda de contraccin peristltica que aumenta en profundidad a medida que se dirige al ploro. Cuando llega al mismo, y sin importar si el esfnter anatmico est abierto o semicerrado) el orificio que deja la onda concntrica es de unos 2 mm. Lo que mide menos pasar al duodeno, lo que supera ese dimetro volver atrs pudiendo llegar hasta el Fundus nuevamente. En estos casos tanto durante la entrega al antro motor como el reflujo desde el antro, el fundus o rea de almacenamiento necesitar una nueva adaptacin: es la Relajacin Adaptativa Refleja, como ya se ha descripto. El volumen evacuado por unidad de tiempo depende igualmente de la carga calrica evacuada, y es regulada por el duodeno (Efecto enterogastrona) (Figura 10-2) (Ver Fisiologa del Duodeno, pg. 189) Cmo se entiende el efecto triturante de una onda propulsiva o peristltica? La intensidad de la onda es tal que genera un flujo turbulento que altera fsicamente las partculas (maceradas). Por lo tanto, queda definido el mecanismo de evacuacin en funcin del tamao de las partculas en el caso en que las mismas sean digeribles.
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FIGURA 10-2: Esquema mostrando el efecto triturante de la motilidad antral y la evacuacin. Todo lo descripto tiene su representacin en los fenmenos elctricos y mecnicos, como se muestra a continuacin. Por lo tanto, queda muy en claro que la funcin ms importante del antro gstrico es la trituracin. No interviene en forma directa en la evacuacin, al menos de manera sustancial. Como ocurra con los lquidos, una vez alcanzado el tamao particulado adecuado es suficiente el gradiente de presiones fundus-duodeno. d) Si lo ingerido son elementos no digeribles, no se interrumpe el Modelo de Ayuno, es evacuado del estmago durante la Fase III del C.M.M., y no interesa mayormente el tamao (Importante en situaciones como el tragarse una moneda: el tratamiento es......ayuno) Cmo se entiende la coordinacin antro-ploro-duodenal (APD) como factor regulador de la evacuacin gstrica de elementos digeribles? La anatoma pilrica resulta muy particular, al igual que su fisiologa. Tiene forma triangular, con una zona de confluencia en la porcin superior (nodo) y dos bandas que se abren a medida que descienden. Se ha demostrado por electrofisiologa que la porcin proximal al estmago se comporta como parte del msculo gstrico antral, en tanto que la porcin distal lo hace como parte del duodeno. Por lo tanto, la mayor parte del tiempo el ploro muestra una funcin dependiente de los sectores adyacentes. Cuando la primera onda pequea y rpida (recordar que hay un potencial bifsico separado por una meseta) se produce en el sector gstrico del esfnter, ste se cierra, y la segunda onda determina el dimetro y completa el gradiente de presiones transpilrico que permite el pasaje de partculas de un tamao determinado. Si las condiciones de evacuacin no estn dadas (por ejemplo, alta osmolaridad del contenido gstrico, o alto contenido en lpidos, sensados por el duodeno) el SNE desacopla las conexiones elctricas de la zona, haciendo que cada sector se contraiga independientemente (es decir, sin coordinacin peristltica) retardando la evacuacion. Esta accin es llevada a cabo fundamentalemente por el sensado duodenal de las propiedades de lo evacuado. El mecaniso fisiolgico del vaciamiento gstrico se basa en la teora de los potenciales de accin. La base de la hiptesis es la accin potenc ial y los dos componentes de la contraccin fsica. La primera contraccin fsica de los dos componentes es producida por la despolarizacin de los potenciales de accin (Componente rpido de la onda lenta o leading contraction) y no vara en amplitud, mientras que la segunda contraccin fsica es producida por el potencial plateau y depende de este potencial (trailing contraction). Un dato importante es el tiempo entre ambas ondas de contraccin fsica (promedio 3 segundos) (Figura 10-3). La hiptesis sostiene que el vaciamiento gstrico se produce entre ambos potenciales de accin. Los estudios cineradiogrficos en perros parecen confirmar esta hiptesis (Figura 10-4). La hiptesis establece que las contracciones de dos componentes y el intervalo de tiempo entre la primera y segunda contraccin fsica definen la secuencia de hechos que gobiernan el cierre pilrico, la contraccin antral terminal y, por lo tanto, el vaciamiento gstrico. En el primer cuadro de la Fig. 10-4 se observa una contraccin peristltica. La
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doble flecha indica la probable ubicacin de la segunda contraccin fsica de los dos componentes de la contraccin fsica. La primera contraccin fsica es demasiado dbil para ser detectada en cualquier parte del estmago, con excepcin del cono antral terminal.
Contraccin nnn
Figura 10-3: Teora de la dos contracciones: en a) potenciales de accin espontneos, en b) el potencial plateau.
Figura 10-4: Secuencia cineradiogrfica de las contracciones antrales y pilricas. Las flechas blancas indican la direccin de la sustancia baritada. Las flechas dobles indican la probable ubicacin de la contraccin peristltica (P) y localizacin del potencial plateau del potencial de accin. El cierre del ploro en el cuadro 6 se produce antes de la contraccin completa del msculo antral terminal. La contraccin del antro terminal se completa en el cuadro 9, 3 segundos despus del cierre del ploro. El ploro se abre en el cuadro 12, 7 segundos despus de su cierre. La primera contraccin fsica cierra el ploro porque la luz del ploro es mucho ms estrecha que la luz en el antro terminal. La contracin profunda se encuentra en el potencial plateau. La obliteracin del antro es completa en el cuadro 9, 3 segundos desps del cierre pilrico. Este lapso se corresponde perfectamente con el lapso entre el primero y segundo pico de la contraccin fsica de los dos componentes. A medida que el msculo antral comienza a relajarse y el antro comienza a llenarse de contenido gstrico (cuadros 9 a 12) el anillo pilrico permanece cerrado debido a que el potencial plateau lo est atravesando. Durante unos 7 segundos, por lo tanto, el duodeno queda separdo del antro. Segn esta teora, el primer potencial producto de la despolarizacin rpida tiene por objetivo el cierre del ploro. El rol fisiolgico del segundo potencial creado por el plateau es el de crear un gradiente de presiones a travs del ploro, y propulsar y mezclar los contenidos gstricos consecuencia de estos gradientes. Debe tenerse en cuenta que si los alimentos son ingeridos licuados (es decir, en ausencia de partculas de ms de 2 mm) no se observan potenciales de accin, es decir, no hay prcticamente contracciones, y los elementos son evacuados con los gradientes
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Fundus-duodeno en tanto y en cuanto exista correcto acople elctrico entre el estmago y el duodeno. Las variaciones en el potencial plateau a travs del ploro, por lo tanto, condicionan las variaciones en los contenidos gstricos evacuados. Pero esta teora no deja de lado la importancia de la actividad del duodeno subyacente, ya que sus contracciones pueden crear cmaras de presin que condicionan el vaciamiento (expresin electro-motora del efecto Enterogastrona). De acuerdo a la Ley de Poisson, la evacuacin sera de unos 2 ml/minuto. No obstante, se acepta que la regulacin del tono muscular en el ploro debera estar muy finamente controlada como para ser considerado un determinante principal del vaciamiento gstrico. Por lo tanto, los gradientes de presin y el tamao del esfnter no parecen ser buenos reguladores del vaciamieto gstrico. Durante la digestin el contenido del fundus no es lquido, y el fundus y el cuerpo proximal no participan de la peristalsis. El tono activo empuja a los contenidos slidos desde el fundus y el cuerpo proximal hacia el estmago distal. En el cuerpo el cotenido es pastoso con alta viscosidad. En el antro el contenido es una suspensin de partculas slidas en una solucin acuosa cida. Durante la digestin, las ondas peristlticas no son oclusivas. La capa circular acerca las paredes y permite la mezcla. El orificio central del antro es menor que el orificio central del cuerpo. Cuando el contenido gstrico es atrapado entre las contracciones del antro y el ploro cerrado, se producir retropulsion de los contenidos hacia el cuerpo nuevamente. Por lo tanto estarn en condiciones de ser evacuadas partculas con dimetro menor a dos mm, generalmente 1 mm. Las alterciones en los ritmos elctricos (disrritmia) son la base de la dismotilidad (taquigastria, bradigastria o arritmia para las formas irregulares). Siempre se las encuentra en antro cuando estn presentes (marcapasos ectpicos de alta o baja frecuencia). Ya hemos mencionado nuestra experiencia al respecto con la Electrogastrografa. Slo en un 8% de sujetos control hemos encontrado alteraciones menores de taquigastria de corta duracin (< del 8% del tiempo de registro). La NASA fue una de las primeras instituciones que estudi el problema y utiliz (an utiliza) a la Electrogastrografa en los astronautas, tanto en la seleccin, los entrenamientos, como en los viajes, ya que permite detectar los trastornos rtmicos que se relacionan con las nuseas y vmitos generados por los giros a altas velocidades que simulan la aceleracin. Recientemente, HOCKE M. y col. utilizando un sistema detector magntico tridimensional han demostrado la presencia de movimientos peridicos de marcadores magnticos pequeos en el estmago humano en la frecuencia tpica de las ondas lentas induce una respuesta motora que no tiene la suficiente potencia o fuerza como para ser detectados por los mtodos convencionales como la manometra. Estas ondas ya haban sido observadas y propuestas por CANNON en 1923. Correponderan, de acuerdo a los conocimientos actuales, a las leading contraction que hemos descripto anteriormente. Para que se produzca coordinacin APD debe haber acople elctrico entre los 3 sectores, a cargo del SNE. Aunque no se encuentra completamente definido, la hiptesis ms aceptada respecto al fenmeno acople es el efecto pndulo: una serie de pndulos ubicados a cierta distancia, en reposo, son activados sucesivamente cuando se hace oscilar al primero de la fila y acta sobre el segundo, y as sucesivamente. Esta activacin se puede suspender de acuerdo a las necesidades, lo que implica desacople. Si las condiciones no estn dadas o se llega al lmite de tolerancia del duodeno, las seales hormonales y neurales desacoplan la regin, y hacen que el duodeno se contraiga por su lado y el estmago (con motilidad disminuda por tratarse de un efecto enterogastrona) por el suyo. (Figura 10-5)
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FIGURA 10-5: Correlacin entre actividad elctrica y mecnica del antro y el duodeno. Prestar atencin en la relacin entre los potenciales de accin del antro y el duodeno, al igual que las relaciones de las ondas de contraccin entre ambos fenmenos: existe una coordinacin antro-ploro-duodenal. Cmo se puede estudiar el vaciamiento gstrico? Existen varios mtodos, pero el ms utilizado (no nico) es determinando las curvas de 111 vaciamiento con Cmara Gamma y el uso de sustancias radioisotpicas: In (Indio 111) 99 para lquidos, y Tc (Tecnecio 99) para slidos. Dada la frecuencia diferente entre ambos istopos, es posible estudiar simultneamente el vaciamiento lquido y slido. Pero el ms importante es el vaciamiento de slidos.
FIGURA 10-6: Foto mostrando el equipo de cmara gamma durante la medicin del tiempo de vaciamiento. La tcnica bsica consiste en preparar una comida de unas 250 Cal que incluye clara de huevo. Se marca con el istopo. Se lo hace ingerir al paciente y se toman imgenes cada 10 minutos hasta los 120 o 180 minutos (segn el caso). Se contabilizan las cuentas radioisotpicas en cada imagen, y con ello se traza una curva. Sobre ella se calcula el valor del tiempo medio de vaciamiento (cada laboratorio debe hacer sus propios controles) que generalmente oscila alrededor de los 120 minutos.(Figuras 10-6 y 10-7)
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FIGURA 10-7: Determinacin del rea de inters de las emisiones gamma, en donde se realizarn las mediciones de cuentas isotpicas. La forma y pendiente de las curvas de vaciamiento varan segn la naturaleza de lo ingerido. En el caso de slidos existe una fase inicial (inconstante) en meseta, conocida como Fase LAG. Se piensa que es el tiempo necesario para triturar los primeros elementos en condiciones de ser evacuados. A continuacin la curva es de tipo exponencial semilogartmica. En el caso de los lquido, la curva es lineal y proporcional (depende del volumen a evacuar, por lo que es muy rpida al principio y se enlentece despus). (Figura 10-8) La trituracin antral tiene por objetivo transformar una fase slida en una fase lquida. Por esta razn, la parte final de la evacuacin de un alimento slido es igual a la de un lquido.
FIGURA 10-8: Diferentes tipos de curva de vaciamiento, segn las caractersticas de lo ingerido. El mtodo es de suma utilidad en el estudio de algunas patologas que alteran el vaciamiento gstrico, como se puede observar en los grficos siguientes. (Dispepsia, Diabetes y Anorexia Nerviosa) (Figuras 10-9, 10-10 y 10-11)
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FIGURA 10-9: vaciamiento alterado en la la Dispepsia. Comparacin con una curva normal. (La alteracin es para slidos)
FIGURA 10-10: Alteracin en la Diabetes (comparacin con curvas normales, tanto para slidos como lquidos)
FIGURA 10-11: Curva alterada de vaciamiento de slidos en una paciente con Anorexia Nerviosa. En 1982 comenzamos a estudiar el vaciamiento gstrico con la tcnica de Impedancia (Variaciones de una onda radial al atravesar un cuerpo con un dimetro determinado). Ello nos permita analizar los tiempos de vaciamiento gstrico para lquidos. Pero si se observa la figura adjunta (Figura 10-12) se podr observar que existen variaciones peridicas en el trazado; desde la lnea de base, aumento brusco que corresponde al momento en que se ingiere un lquido isosmtico, declinacin por vaciamiento hasta la lnea de base. Tomando la altura del incremento inicial, es posible establecer sobre el eje
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de las abscisas (tiempo) el tiempo medio de vaciamiento. Lo interesante del caso es que estas variaciones peridicas evidentes en el trazado corresponden a variaciones semejantes en el dimetro del estmago, es decir, contracciones (leves). Analizadas matemticamente con la Transformada Rpida de Fourier arroja una frecuencia predominante de 3 c.p.m., es decir, la frecuencia de oscilacin del marcapaso gstrico. Estas oscilaciones se pueden observar en los trazados en ayunas, con lo cual pensamos que por este mtodo es posible identificar las contracciones del tipo leading contraction que hemos descripto.
Figura 10-12: Trazado de Impedanciometra en la medicin del tiempo de vaciamiento gstrico de lquidos. Pueden observarse oscilaciones peridicas que corresponden a contracciones gstricas en la frecuencia del R.E.B. La flecha seala el perodo de ayuno, donde persisten las contracciones basales. En la actualidad se utiliza la impedancia para identificar en esfago los tipos de reflujo (lquidos o areos).
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CAPITULO 12
FUNCIONES DE COLON-RECTO- DEFECACION Y CONTINENCIA
An cuando ya nos hemos referido en otros sitios, haremos un esquema bsico de las funciones ms importantes del colon para referirnos finalmente a las funciones defecatorias. FUNCIONES DEL COLON-RECTO. 1) El colon presenta dos sectores electromotores diferentes /proximal y distal) y una zona transicional. 2) Colon derecho: predominio de la motilidad de mezcla. 3) Es una cmara de fermentacin. Bacterias en el orden de 10 13. 4) No tiene funciones digestivas directas. 5) Hidroliza carbohidratos por va fermentativa, y no enzimtica como en Intestino Delgado. 6) Consecuencia: Forma Aniones Orgnicos de bajo Ph y alta 0smolaridad. a) Absorbe agua y sodio, b) Retiene agua y electrolitos en la luz y condiciona el volumen de las materias fecales. 7) Forma y absorbe Acidos Biliares terciarios (Acido Ursodesoxiclico). 8) Secreta bicarbonatos y compensa la secrecin de cloro en Ileon. 9) Secretan hormonas que controlan las secreciones regionales y altas, al igual que la motilidad. (Ileal break) 10) Balance colnico de potasio= 0 11) Absorbe 15 a 25% del agua y electrolitos (pH colon derecho francamente cido) 12) Colon izquierdo: Menor motildad. Tipos propulsivo, de segmentacin y fsica. 13) Tiene canales regulados por la Aldosterona. Pero no incide fisiolgicamente en la Volemia sistmica. 14) Digestin bacteriana de las protenas residuales exgenas y endgenas. 15) Controla gran parte de los circuitos relacionados con la mecnica defecatoria. 16) pH final entre 6 y 7. 17) Tiene representacin cortical, como el estmago (en particular el recto). 18) Producto final MATERIAS FECALES: Peso promedio 150 grs., Na 3 Meq/da; Cl 3 mEq/da; K 10 mEq/da; Anin Orgnico 12 mEq/da. 19) Gran secrecin de hormonas que controlan preedominanteente a los sectores superiores, adems de los locales (PYY, GLP-1, Neurotensina, Melatonina, SST) 20) Es parte de los reflejos biolgicos sincronizados por los alimentos. 21) Por ello produce Melatonina, que depende ms de la ingesta que del ciclo luzoscuridad. 22) La actividad colnica est bsicamente regulada por dos ciclos: ayuno-ingesta y sueo-vigilia. 23) EL COLON DUERME CON NOSOTROS 24) Si no comemos, no defecamos o la misma es irregular y escasa 25) En reposo (es decir sin sensacin defecatoria) en el 90% de los casos el recto est vaco. El sector de depsito es el colon sigmoideo y parte del colon descendente.
FISIOLOGIA DE LA CONTINENCIA RECTO-ANAL Y DE LA DEFECACION La regin recto-anal, junto a la vejiga urinaria, constituyen emuntorios (rganos de excrecin de restos) que tienen la particularidad de ser controlados voluntariamente dentro de ciertos lmites como una adaptacin social-cultural de fundamental importancia para la convivencia. Si bien la dinmica de la zona recto-anal se encuentra regulada por circuitos autonmicos complejos (mayoritariamente inconcientes) las
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funciones despiertan sensaciones perceptibles por la corteza en condiciones fisiolgicas. El otro rgano con esta propiedad es el estmago al manifestar las sensacin de saciedad. El resto de los rganos digestivos no poseen representacin conciente en condiciones fisiolgicas. La evacuacin de materias fecales tiene una enorme implicancia psico-socio-cultural, circunstancia que explica la elevada frecuencia de alteraciones de esta funcin en ausencia de lesiones orgnicas. Con estas premisas in mente describiremos: a) las estructuras participantes en la continencia y en la respuesta dinmica de la defecacin; b) los circuitos de procesamiento de la informacin (aferencias, centros de procesamiento, eferencias); c) mecanismo de la continencia anal; d) la dinmica evacuatoria (defecacin). ESTRUCTURAS ANATOMICAS. Estn representadas por componentes viscerales y somticos. 1) COLON IZQUIERDO- COLON SIGMOIDE: Se ha visto que el colon izquierdo tiene propiedades electromotoras diferentes a las del colon derecho. Las ms importantes son: a) tiene actividad tnico-fsica. La actividad tnica (similar al fundus gstrico) crea una presin intraluminal mayor que la atmosfrica. Es caracterstica de los rganos de reservorio y se observa con mayor intensidad en el colon sigmoideo. En efecto, el segmento de reservorio de las materias fecales es, principalmente, el sigma y no la ampolla rectal como se piensa habitualmente. El contenido es blando y amorfo. La actividad fsica est representada por el predominio de contracciones propulsivas sobre las de mezcla. b) la actividad peristltica vara a lo largo del da (propiedad que en gran medida comparte con el colon derecho). El colon tiene actividad cclica, pero estos ciclos son variables y dependen de dos factores principales: 1) sueo-vigilia: durante el sueo la actividad colnica disminuye progresivamente. Si se prolonga, puede llegar a desaparecer toda la actividad motora y an el R.E.B. (cosa que nunca ocurre en el estmago distal y en el intestino delgado). Esa es la razn por la cual, en condiciones normales, no existen evacuaciones nocturnas y la ampolla rectal permanece prcticamente vaca. Lo mismo ocurre en los pacientes en coma. Por otro lado, cuando una persona despierta con necesidad evacuatoria siempre es palolgico. En los primeros minutos luego de despertar se intensifica notoriamente la actividad motora-peristltica del colon, y ello explica la razn por la cual muchos individuos tienen el hbito de evacuar su intestino dentro de la primera media hora de haberse levantado. 2) ayuno-ingesta: Durante el ayuno disminuye la actividad motora hasta llegar a desaparecer si el mismo se prolonga (incluyendo al R.E.B., como en el sueo). Los pacientes que no comen no tienen evacuaciones intestinales o bien se encuentran muy disminudas. Un error muy frecuente de observar en muchos mdicos es el empecinamiento en provocar evacuaciones intestinales en pacientes que slo reciben suero por vena o se encuentran en coma, por miedo a un bolo fecal cuando han pasado 7 a 10 das sin defecaciones. Si se realiza el tacto rectal en estas circunstancias se podr comprobar que la ampolla rectal est pcticamente vaca o vaca. Si no existe actividad colnica eficiente no se puede despertar la dinmica defecatoria. No se debe forzar una situacin fisiolgica normal. Tener en cuenta que esto puede durar un mes (y an ms) si se mantiene la enfermedad de base y la conducta alimentaria. La alimentacin intravenosa no modifica el Modelo de ayuno ni la inercia colnica. La intoxicacin fecal es en la actualidad un mito cultural, aunque fue sostenido por la medicina durante cientos de aos. Luego de una comida la actividad colnica se intensifica sustancialmente por 3 mecanismos: a) reflejos nerviosos gastro-colnicos. Se inician a los pocos minutos del comienzo de la ingesta y es mxima en los primeros 30 minutos. Este mecanismo explica el hbito de evacuar luego de las comidas. b) circuitos hormonales, en particular de la C.C.K. Esta hormona tiene efectos estimulatorios sobre la motilidad intestinal, especialmente del colon (diferencia con lo que ocurre en el estmago por el efecto enterogastrona). Es mxima entre la primera y segunda horas luego de la comida; c) estmulo directo del ciego por la llegada de los primeros restos alimenticios. Comienza alrededor de las 4 horas despus de comer. 2) UNION RECTO-SIGMOIDEA:
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Existe un sector de colon sigmoideo ubicado a unos 12 cm. del ano y de unos 2-3 cm de extensin que acta como un mecanismo esfinteriano regulando la comunicacin entre el sigma y el recto.No tiene representacin anatmica. Luego de las comidas aumenta notoriamente su actividad electro-motora durante la primera hora. 3) RECTO: Anatmicamente tiene dos sectores: a) segmento recto, el ms alto. Se comunica por arriba con el colon sigmoide. b) segmento ampular o ampolla rectal. Es el sector ms bajo, acompaa al hueso sacro en su curvatura y se contina por debajo con el canal anal formando un ngulo (ngulo recto-anal) que en condiciones de reposo (no defecacin) oscila en los 80-90 grados con su apertura orientada hacia atrs (ver esquema). Volveremos sobre este tema, ya que es fundamental en la continencia y en la dinmica defecatoria. Una de las propiedades funcionales ms importantes es la compliance, es decir, la capacidad de aumentar su volumen sin aumentos significativos de las presiones intraluminales (igual que en el fundus gstrico). (Ver curva presin-volumen) 4) ESFINTER ANAL INTERNO: Es un anillo muscular liso que representa el extremo distal de la capa circular del colon. Tiene inervacin autonmica (S.N.E.), se encuentra en la unin recto-anal, y permanece contrado durante el reposo. 5) ESFINTER ANAL EXTERNO: Es un esfnter formado por msculo estriado, voluntario, con inervacin somtica (nervio pudendo, rama anterior) que se contina hacia la pelvis con el msculo elevador del ano y los msculos del piso pelviano. En reposo permanece relajado. Se contrae reflejamente cuando aumenta la presin intra-abdominal o se estimula la piel del ano, y de manera voluntaria cuando se debe controlar la continencia. 6) EL PISO PELVIANO: Est formado por una faja muscular que ocupa todo el orificio pubo-isquio-sacro. El ms importante es el msculo elevador del ano. Este msculo tiene dos haces importantes: a) haz pubo-coxgeo; b) haz puborectalis. Este haz nace en el pubis, se extiende hacia el recto, lo rodea por su cara posterior y vuelve para insertarse nuevamente en el pubis. En reposo se encuentra contrado, y es precisamente este msculo el que mantiene el ngulo recto-anal. Tambin rodea a la vagina, y forma el esfnter externo de la vejiga. (Ver esquema) INERVACION 1) INERVACION SENSORIAL: El recto posee receptores polimodales para estiramiento, compresin y temperatura. Las vas aferentes pertenecen al sistema nervioso autnomo y al somtico. El primer Nivel pertenece al Sistema Nervioso Entrico, es decir que la informacin sensorial hace generalmente y en la mayora de los casos sinapsis con neuronas del plexo mientrico. Desde all viajan hacia la segunda neurona sensorial por el parasimptico sacro (plexo plvico o sacro) que se encuentra en el ganglio de la raz posterior (mdula sacra). La tercera escala se encuentra en las astas posteriores y columna intermedio lateral. Por las vas propioespinales o somato-viscerales viaja hacia el tronco, tlamo, hipotlamo, sistema lmbico y corteza cerebral. La mayora de los reflejos se integran en el tronco cerebral y son inconcientes. Cuando se alcanzan ciertos lmites (gases, defecacin) la seal llega a la corteza y permite la representacin conciente de un hecho fisiolgico. Por mecanismos no bien conocidos, la mucosa rectal en su sector proximal al canal anal puede diferenciar y hacer conciente los contenidos gaseosos, lquidos y slidos. El segundo tipo de percepcin sensorial es el dolor. En este caso la informacin penetra por la mdula lumbar y viaja por los haces espinotalmico, espino reticular y espino mesenceflico. Un tercer tipo de percepcin est representada por la sensibilidad somtica. Corresponde a msculos del piso, peritoneo y piel del canal y perianal. Viajan por el nervio pudendo.
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2) CENTROS DE PROCESAMIENTO: a) PRIMER NIVEL DE PROCESAMIENTO: Plexo mientrico (S.N.E.) b) SEGUNDO NIVEL DE PROCESAMIENTO: Plexos pre y paravertebrales. c) TERCER NIVEL DE PROCESAMIENTO: Desde mdula hasta corteza cerebral. Como se dijo, la mayor parte de la actividad se realiza de manera inconciente por circuitos que se integran en el S.N.E., los plexos pre-paravertebrales, la mdula y el tronco cerebral. Existe un centro integrador muy importante de los reflejos segmentarios y las vas que comunican con los centros superiores: Segmento 2-3 sacros, los mismos que para la miccin. Cuando se lesiona la mdula por encima de estos niveles se pierde la representacin conciente y el control voluntario, y slo permanecen intactos los reflejos segmentarios. 3) EFERENCIAS MOTORAS: a) desde el S.N.E. b) desde la mdula por el parasimptico sacro (plexo sacro) c) desde la mdula por el nervio pudendo. TIPOS DE CIRCUITOS (o Reflejos) Teniendo en cuenta las vas y centros descriptos, se pueden establecer 3 tipos de reflejos: 1) Reflejos vscero-viscerales: Las aferencias, los centros y las eferencias son totalmente autonmicas. 2) Reflejos vscero-somticos: Las aferencias son autonmicas, los centros son autonmicos y somticos, y las eferencias son somticas. 3) Reflejos somato-somticos: las aferencias, centros y eferencias son somticas. (Ver al final) MECANISMO DE LA CONTINENCIA. Debemos distinguir dos circunstancias: 1) la continencia en reposo, es decir, cuando no existe respuesta dinmica de defecacin. 2) la continencia voluntaria destinada a controlar (evitar) la defecacin. 1) Continencia en reposo: En ausencia de cualquier factor que aumente la presin intra-abdominal los factores ms importantes de la continencia estn representados por: a) baja actividad motora del colon, b) actividad regulatoria del esfnter recto-sigmoideo. c) compliance rectal (en caso de que la ampolla recibiera materias fecales que, como se dijo, no es lo habitual) d) contraccin del haz pubo-rectalis del elevador del ano, que forma un ngulo agudo recto-anal. e) contraccin tnica del esfnter anal interno. Si existe algn factor que aumente la presin intra-abdominal (tos, risa, gritar, esfuerzo fsico) se producen fenmenos mecnicos y reflejos que aseguran la continencia: a) el aumento de la presin abdominal cierra an ms el ngulo recto-anal. b) se activa un reflejo vscero-somtico que contrae de manera refleja al esfnter anal externo. 2) Continencia voluntaria: Si se pone en marcha la defeccin, y dado que se trata de un fenmeno fisiolgico con representacin cortical, se puede controlar la defecacin de manera voluntaria contrayendo el piso pelviano, en particular el esfnter anal externo (El esfnter interno se relaja transitoriamente, como veremos al considerar la defecacin). Esta contraccin se puede mantener por unos pocos segundos (40 a 90 segundos), pero d el tiempo suficiente para que el recto adapte la compliance y desaparezca (al menos transitoriamente) la sensacin defecatoria. Si la compliance se agota se
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relajan todos los sistemas valvulares esfinterianos (interno y externo) y la continencia es imposible. MECANISMO DE LA DEFECACION. Se la llama respuesta dinmica de la defecacin y se caracteriza por la puesta en marcha de varios circuitos nerviosos que condicionan cambios en las estructuras anatmicas. Previamente describiremos los fenmenos que se producen cuando el recto se dilata, y completaremos el concepto de compliance rectal. El siguiente experimento se utiliza en la prctica toda vez que se desea investigar la dinmica de la continencia y de la defecacin en los pacientes con problemas evacuatorios (incontinencia, diarrea, constipacin). (Ver esquema, trazados manomtricos y electromiogrficos). El objetivo es poder estudiar la sensorialidad, la integracin de los centros y la respuesta efectora (inhibitoria y estimulatoria). Dispositivo utilizado: 1) baln de muy baja compliance, de ltex, fijado en ambos extremos a 10 cm. de distancia. Ser colocado en la ampolla rectal y se utilizar para la insuflacin de aire. 2) un set rgido que posee orificios a 2, 5 y 7 cm. del extremo distal. Cada orificio se comunica con un tubo fino de polietileno (catter). Se utilizarn para ser perfundidos con agua destilada desde una bomba de perfusin de baja compliance. 3) Todos los catteres se comunican, a su vez, con sensores de presin que registran los cambios de presin en cada sector del sistema, transformando la energa mecnica en una seal elctrica. 4) Estos sensores se comunican con una plaqueta anlogo-digital dentro de una computadora con un programa especial que grafica las seales en cada canal. Con el paciente acostado en posicin decbito lateral izquierdo se coloca el set de manera tal que: a) el baln de ltex quede ubicado en el recto y se utilice para insuflar volmenes progresivos de aire y se puedan registrar los cambios de presin intrabaln, b) el orificio ms proximal (en sentido cfalo-caudal) quede ubicado en la zona de alta presin en reposo, correspondiente al esfnter anal interno, c) los restantes orificios distales queden ubicados en la zona del esfnter externo. Con el paciente respirando normalmente se constata: a) presin rectal sin insuflacin: unos 12 mmHg. b) zona de alta presin correspondiente al esfnter anal interno, c) el esfnter anal externo se encuentra relajado. Se comienza a insuflar aire en el baln rectal a una velocidad de 10 ml por segundo, y se comprueba: a) que aumenta la presin rectal (leve), b) al llegar a los 20 ml se relaja el esfnter anal interno (Reflejo inhibitorio recto-anal, R.I.R.A.) durante unos 5 segundos, c) se contrae el esfnter anal externo (Reflejo estimulatorio recto-anal, R.E.R.A.) d) si la insuflacin se mantiene sin variar los volmenes, se estabiliza la presin intrarectal, se contrae el esfnter interno y se relaja el esfnter externo. e) Si se contina la insuflacin rectal (desinflando el baln luego de cada marca, volviendo a inflar pero incrementando los volmenes en escalas de 20 ml) se observa que la presin intrarectal hace una meseta o se eleva muy poco, representando la capacidad de compliance de la pared al adaptarse a volmenes crecientes sin aumentar la presin. f) la relajacin del esfnter interno (R.I.R.A.) es cada vez ms prolongada. g) cuando se llega a cierto volmen la presin intrarectal aumenta bruscamente y (por ejemplo 250 ml y una presin de 45-60 mmHg) el esfnter interno ya no se recupera, se relaja el esfnter externo u el pubborectalis, y el paciente no ya puede controlar la sensacin de defecacin. Se agot la compliance rectal.
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La percepcin sensorial por parte del paciente se correlaciona, en condiciones normales, con los fenmenos mecnicos que se han descripto. Se conocen como umbrales: a) con volmenes de alrededor de 30 ml. de aire (aumento de unos 6 mmHg por encima de la presin basal del recto) aparece la primera sensacin o umbral de percepcin (generalmente sensacin de gas rectal). b) durante la meseta (compliance estable) no se percibe nada. c) cuando se quiebra la meseta y comienza a aumentar rpidamente la presin aparece la sensacin de defecacin o umbral defecatorio. d) si se contina la insuflacin aumenta la sensacin defecatoria, todava controlable. e) cuando la presin se eleva a unos 50 a 60 mmHg la sensacin se hace incontrolable (se relajan los dos esfnteres) y puede aparecer dolor o disconfort (umbral de dolor). Todos los fenmenos descriptos en la prueba son los que se producen normalmente en el fenmeno de la dinmica evacuatoria: 1) el colon, generalmente estimulado por los factores ya descriptos (despertar, comer, actividad fsica) presenta contracciones peristlticas (frecuentemente las llamadas contracciones en masa) que movilizan materias fecales pastosas desde el sigma hacia la ampolla rectal, 2) la ampolla se va distendiendo (como ocurra con el baln) hasta que aparece la sensacin defecatoria, 3) el esfnter interno se va relajando y el externo se contrae, al principio de manera refleja y finalmente de manera voluntaria, 4) si se decide la evacuacin se relaja el piso pelviano (desaparece el mecanismo de vlvula del ngulo recto anal), se relaja voluntariamente el esfnter externo (y el puborectalis) y la presin ejercida por el sigma-recto expulsa las materias fecales, 5) las materias fecales toman la forma definitiva en el momento de pasar por el canal anal (el ejemplo ms grfico es el de la churrera), 6) slo al final de la expulsin (y no siempre es necesario) se contrae la prensa abdominal (maniobra de Valsalva, descenso del diafragma y contraccin de la pared abdominal). La contraccin de la prensa abdominal puede ser utilizada al principio para enclavar las materias fecales en el canal anal. Este mecanismo es comparable en todo a la miccin. 7) si la evacuacin debi ser retardada por cualquier razn, la compliance rectal adapta las presiones a los volmenes y desaparece la sensacin de evacuar (durante minutos u horas). En estos casos las materias fecales quedan almacenadas en la ampolla rectal en donde sufren un proceso de reorientacin de las partculas con respecto al contenido de agua (siguen siendo isoosmolares) tomando el aspecto de duras y an de heces caprinas. Todo lo que se aparte de lo descripto en cuanto a sensaciones, forma y consistencia del contenido fecal no es fisiolgicamente normal. La frecuencia defecatoria diaria es un hecho variable entre los individuos. Depende de factores culturales, genticos y alimentarios. Se considera normal entre 3 deposiciones por da hasta 3 deposiciones por semana, pero se deben tener en cuenta las caractersticas organolpticas de las materias fecales. Siempre son isoosmticas con el plasma, el 80% es agua, y del resto seco la tercera parte son bacterias intestinales. a continuacin se muestran algunas imgenes normales y otras que corresponden a una patologa funcional muy particular ( y muy frecuente !!!!!!!) : hablamos de la disfuncin de piso pelviano o contraccin paradojal de puborectalis de lo cual hablaremos en otro apartado. (Figuras 11-1 a 11-12)
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FIGURA 11-1: Pelvis sea
FIGURA 11-2: Msculos parietales del piso pelviano
FIGURA 11-3: Vista lateral del piso pelviano en la mujer.
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FIGURA 11-4: Estructura anatmica de la regin recto-anal
FIGURA 11-5: Equipo utilizado para realizar la Defecografa.
FIGURA 11-6: ngulo recto-anal normal, en reposo, segn se ve en la defecografa.
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FIGURA 11-7: defecograma normal durante la contraccin voluntaria del ano.
FIGURA 11-8: comparacin, por defecografa, del ngulo recto-anal durante la defecacin y en reposo
FIGURA 11-9: otra imgen defecogrfica normal durante la evacuacin intestinal.
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FIGURA 11-10: Electromiografa de puborectalis en situaciones normales y en la contraccin paradojal de puborectalis. Se puede observar que, en condiciones normales, aumentan las descargas durante la contraccin voluntaria, en reposo existe una actividad de base, y durante la defecacin desaparecen las espigas. En la contraccin paradojal o disfuncin de piso pelviano se observa un incremento en las espigas de descarga muscular (como si estuviera contrayendo voluntariamente)
FIGURA 11-11: Trazado manomtrico normal en una contraccin peristltica en masa del colon. Los nmeros indican la ubicacin de los sensores de manometra. Se llaman en masa porque se extienden por ms de la mitad del colon.
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FIGURA 11-12: trazado manomtrico de colon segn las distancias indicadas, mostrando el trazado de motilidad de mezcla. ESTUDIO PROCTODINAMICO Hemos denominado as al conjunto de procedimientos que permiten. 1) Determinar los umbrales sensoriales a la primera sensacin, sensacin defecatoria y disconfort, con la distensin de un baln en el recto. Se miden los volmenes, la presin intrabaln y la Tensin de pared. Se utilizan 3 modelos: a) Distensin en rampa: insuflacin progresiva a 10 ml/seg. b) Distensin fsica: se insuflan volmenes de 5 en 5 ml, desinflando entre una y otra distensin. c) Distensin Isobrica: se distiende el baln con presiones conocidas y predeterminadas, por ejemplo, con incrementos de 5 mmHg. Es el ms sensible de los tres. 2) Investigar la integridad y comportamiento de los distintos reflejos: a) vscero-viscerales (RIRA= Relajacin Inhibitoria recto-anal). Ausente en el Megacolon Congnito o Enf. de Hirschprung.(Figura 11-14) b) Vscero-somticos: simultneamente con la inhibicin del EAI durante la distensin rectal, se produce una contraccin refleja del EAE (RERA = Reflejo Estimulatorio Recto-anal) c) Somato-somticos: se estimula la piel perianal y se produce la contraccin del EAE. (RPA = Reflejo Perineo-anal) 3) Eventualmente se pueden colocar tres o ms sensores de presin en sigma y colon descendente para registrar la motilidad colnica. Necesita un aparato de endoscopa para la colocacin del set de sensores. Recordar que la mayor parte del tiempo el colon presenta una actividad elctrica y motora aparentemente anrquica. (FIGURA 11-13)
FIGURA 11-13: Actividad elctrica anrquica del colon.
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FIGURA 11-14: Registro del RIRA, que como se puede observar, presenta un umbral de distensin para producirse, y es ms intensa y prolongada la relajacin a medida que aumentan los volmenes de distensin. Si se contina, se agota la compliance rectal y el esfnter ya no se recupera. Lo mismo ocurre con el RERA, pero en sentido inverso. Cuando ambos esfnteres son incapaces de recuperarse se produce la incontinencia de materias fecales. (Prdida de la capacidad de continencia, tanto refleja como voluntaria).
ASPECTO PEDIATRICO: Cul es el mecanismo de aprendizaje del control de

la defecacin? Los estmulos iniciales son genticos y generan conductas de respuesta instintivas, inconcientes e icontrolables. A medida que el infante madura se hacen cada vez ms concientes las sensaciones defecatorias, sensaciones que dejadas en corrida libre activan coordinadamente los numerosos reflejos que intervienen y se procesan primitivamente a nivel medular (principalmente relajacin muscular pelviana). La educacin externa condiciona finalmente la conveniencia del momento, lugar y circunstancia de la evacuacin (control de la retencin. Importancia del proceso Memoria-Aprendizaje)). Desde hace ms de 100 aos se sabe que la zona perineal encierra un alto contenido hednico con su expresin emocional relacionada con el placer (y el displacer). Este proceso de aprendizaje, que tiene lugar en la etapa en la que el nio comienza a dejar sus paales, es un aprendizaje operativo (hbito) al cual se suma un aprendizaje explcito con base en la memoria evoctiva que termina formando parte del primero aparentemente por un mecanismo de habituacin: un determinado estmulo recto-anal es percibido y reconocido como inofensivo y determina que la respuesta sea moderada en menos. Los circuitos de aprendizaje se consolidan desde los sistemas de conduccin sensorial medular aumentando la transmisin sinptica primero y por cambios estructurales despus, hacia centros superiores que a su vez fijan los circuitos de procesamiento involucrando principalmente al sistema lmbico (hipocampo), corteza cingulada , corteza sensorial primaria, lbulo prefrontal, tronco cerebral y cerebelo. La consolidacin de los circuitos centrales se realiza igualmente por un aumento en la eficiencia sinptica y se perpetan genticamente por cambios estructurales que involucran a las sinapsis y al nmero de conexiones dendrticas. Pero este proceso de aprendizaje puede sufrir numerosas perturbaciones que tienden a perdurar durante toda la vida.
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CAPITULO 13
MECANISMOS DE SECRECION DE AGUA Y ELECTROLITOS
MECANISMOS GENERALES DE SECRECION Y ABSORCION CONSIDERACIONES GENERALES.

La comunicacin entre partes de una clula, entre clulas y entre sistemas, y la forma en que lo hacen es de fundamental importancia. Hoy en da se est dejando de lado el concepto clsico de mecanismos endcrinos y neurcrinos, y se caracterizan los mecanismos de acuerdo a la forma de actuar la sustancia mensajera. Sirva de ejemplo el endcrino: est quedando de lado el concepto clsico de hormonas (comunicacin por sustancias liberadas por glndulas endcrinas clsicas) pues existe gran cantidad de sustancias que pueden actuar de esta manera sin pertenecer al concepto clsico (interleukinas, Leptinas, Angiotensina II, algunos neurotransmisores, Interferones, etc). En su lugar, se tiende a clasificar a los sistemas de comunicacin por los mecanismos de accin como se mencionan ms adelante. Una misma sustancia puede actuar por varios mecanismos al mismo tiempo. Un ejemplo de ello es el CRH (Corticotrophin Releasing Hormone, hipotalmica), que puede actuar como hormona, como neurotransmisor y como sustancia parcrina. O la Gastrina, que puede actuar por mecanismo endcrino, neurcrino, parcrino, excrino y autcrino. En estos casos se habla de mecanismo preferencial de accin en un determinado circuito. Los sistemas pueden comunicarse, a nivel molecular, de varias formas diferentes. Los resumiremos brevemente. 1) En las superficies celulares existen molculas especficas que al ponerse en contacto determinan y condicionan el comportamiento intercelular. De all el nombre de adhesinas. Intervienen, por ejemplo, en la regulacin del crecimiento y difrenciacin celulares. (Figura 12-1)
FIGURA 12-1: Comunicacin intercelular por molculas adhesinas 2) Por un sistema de protenas tubulares (conexones) que al unirse y activarse actan como un canal por donde se movilizan iones, especialmente calcio. Es frecuente en la transmisin neural y en la llamada conduccin efptica en las fibras musculares lisas. El factor condicionante ms importante son las variaciones de los potenciales de membrana y permite la propagacin de la excitacin en sistemas donde no existe comunicacin punto a punto neural y muscular como ocurre en el msculo estriado y s en el liso. Histolgicamente corresponde a las uniones de hendidura o gaps. (Figura 12-2)
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FIGURA 12-2: Uniones de hendidura o Gaps. 3) Por canales voltaje-dependientes. La llegada de un potencial de accin determina que se abran canales inicos. Por ejemplo, en la transmisin neural, y el ion movilizado suele ser, tambin, el calcio. (Figura 12-3)
FIGURA 12-3: Canales voltaje-dependientes. 4) En algunos casos, la protena receptora se relaciona directamente con el canal, por lo que al interactuar el agonista con el recetor se activa el canal con movilizacin de iones. Los canales ms frecuentes de este tipo son los relacionados con la tirosin kinasa. Ejemplos de ello son los receptores celulares de Insulina y del Factor de Crecimiento Epidrmico (FCE). (Figura 12-4)
FIGURA 12-4: Activacin de canales tirosina kinasa. 5) Son muy frecuentes los sistemas de activacin relacionados con la protena G. La estructura fundamental es la presencia de 3 componentes: a) un receptor de superficie que se une al agonista; b) un sistema intermedio que transcribe la informacin; c) un sistema enzimtico cataltico que, en este caso es la adenilato ciclasa que, al actuar, genera un segundo mensajero (AMPc). Habitualmente la
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MANUAL FISIOLOGIA DIGESTIVA LOPEZ GASTON LOPEZ DE LUISE protena receptora es de tipo 7 dominios transmembrana, como se muestra en las figuras. (Figura 12-5)
FIGURA 12-5: Seales por protena G - AMPc. 6) Una estructura y accin similares de la protena G, pero asociada con un sistema enzimtico que es una fosfolipasa. Los segundos mensajeros son mltiples y diferentes. (Figura 12-6)
FIGURA 12-6: Activacin por protena G y enzima Fosfolipasa. 7) Finalmente, se muestra un sistema en el que los receptores que reconocen al agonista se encuentran ya no en la superficie como en los casos anteriores, sino en el citosol o el propio ncleo. Ejemplos de ello son las hormonas esteroideas y la hormona tiroidea. (Figura 12-7)
FIGURA 12-7: Activacin de receptores intracelulares.
MODELOS GENERALES:
El estudio e investigacin de numerosos sistemas motores, secretorios y absortivos ha conducido al concepto de que existe un modelo general base en motilidad, secrecin y
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absorcin (que puede ser real o simplemente operativo), modelos que sufren algunas modificaciones secundarias con el fin de adaptarse a una funcin en una regin especfica. Referente a motilidad se sugiere ver Modelo General de Motilidad. Veremos ms adelante que en lo que hace a la absorcin existen, al menos dos sistemas o Modelos generales y algunos especiales. Los modelos generales se refieren a la absorcin de sustancias hidrosolubles y a las liposolubles. Un modelo especial, por ejemplo, es la absorcin de la Vit. B12 o de las Sales Biliares. En la Secrecin existen, igualmente, dos modelos base o generales: 1) el de secrecin de protenas; 2) el de secrecin de agua y electrolitos. Todas las protenas son sintetizadas y secretadas siguiendo un modelo base comn. No nos referiremos a ellas. En el caso de la secrecin de agua y electrolitos,se ha propuesto igualmente un Modelo General pero que no se cumple en todos los casos. Si el concepto es correcto, el sistema operativo debera poder permitir explicar cualquier secrecin (neutra, cida, alcalina) en cualquier parte del organismo. El Modelo fue descubierto primeramente en glndulas de colon y de intestino delgado. (se lo llam Modelo de Silva, su descubridor) Luego se comprob que todos los epitelios y mucosas utilizan modelos similares, adaptado al tipo de secrecin. Pero debe aclararse desde ya, que las modificaciones surgen, en general, en las etapas finales del proceso secretorio, como veremos, y algunas variantes en la membrana basolateral. La ntima relacin que existe entre los mecanismos de absorcin y secrecin hace difcil la consideracin por separado de ambos procesos. Desde un punto de vista general, las clulas del organismo pueden secretar sobre la base de 6 mecanismos fundamentales. (Figura 12-8). Los mismos son: 1) EXOCRINO: Los productos son vertidos hacia el medio exterior. Por ejemplo: saliva, jugo gstrico, pancreticos, etc. 2) ENDOCRINO: Las secreciones son vertidas en la circulacin general y actan a distancia de manera muy amplia. 3) PARACRINO: Los productos son liberados en el espacio intersticial y actan sobre membranas vecinas. 4) NEUROCRINO: La secrecin de un terminal neural acta en la membrana postsinptica. 5) NEUROENDOCRINO: Cuando el terminal nervioso libera el transmisor directamente en la sangre (como ocurre, por ejemplo, en el sistema hipotlamohipofisario con las hormonas liberadoras). El eje Hipotlamo-Hipofisrio es el ejemplo ms representativo, tanto en la adenohipfisis como en la neurohipfisis. Tambin ocurre cuando un neurotransmisor es liberado en grandes cantidades, superando la capacidad de remocin sinptica del mismo, puede pasar a la circulacin general; o bien 6) AUTOCRINO: La secrecin acta sobre la misma clula que la produce, modulando su propia accin. Es considerado actualmente uno de los mecanismos de comunicacin intercelular regulatorio ms importante.
FIGURA 12-8: Clasificacin de las secreciones segn el mecanismo de accin
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En el aparato digestivo se encuentran los 6 tipos de secrecin arriba sealados. Prcticamente todas las clulas epiteliales que tapizan el tubo digestivo tienen la capacidad de secretar protenas, y agua y electrolitos. Predomina uno u otro tipo de secrecin segn el tipo celular considerado. Sin embargo, clsicamente, cuando se habla de secreciones del tubo digestivo nos referimos a la secrecin excrina. Hoy no se puede tener una visin tan limitada del concepto si se considera que el tubo digestivo es origen de varias sustancias proteicas reguladoras que actan a nivel sistmico. EJEMPLOS DE SECRECION DE AGUA Y ELECTROLITOS: Conducto estriado de la glndula salival (CO3H-) Clulas parietales del estmago (HCl) Clulas superficiales gstricas (CO3H-) Glndulas antro-pilricas (CO3H-) Criptas intestinales (Cloro) Clulas ductulares del pncreas (CO3H-) Clulas ductulares de las vas biliares (CO3H-) EJEMPLOS DE SECRECION PROTEICA: Clulas acinares de las glndulas salivales. Clulas mucoides del cuello gstrico. Clulas superficiales del estmago. Clulas principales del estmago. Glndulas ploro-antrales. Clulas caliciformes del intestino delgado y del colon.
Tener en cuenta: las clulas que secretan protenas tambin secretan agua y electrolitos. Este fenmeno es fundamental para dilur a las protenas y lograr la isoosmolaridad. Un ejemplo tpico: la Secretina es un pptido regulador (hormona) que produce secrecin de agua y electrolitos en los conductillos pancreticos a travs de receptores VIP-Secretina. Los mismos receptores se encuentran tambin en las clulas acinares del pncreas, secretoras de protenas. Analizaremos los mecanismos de secrecin de agua y electrolitos.
CONCEPTOS GENERALES SOBRE SECRECION Y ABSORCION El El compartimiento intracelular mantiene un equilibrio hidro-salino y elctrico propio,
El compartimiento intracelular mantiene un equilibrio hidro-salino y elctrico propio, diferente del resto de los compartimientos orgnicos. Ello es posible gracias a la existencia de numerosos sistemas tales como las membranas fosfolipdicas, los transportadores inicos y las caractersticas estructurales-funcionales de las uniones estrechas. Las clulas del epitelio digestivo son clulas polarizadas. Significa que una de las superficies se contacta con el medio luminal y el resto de las membranas lo hace con el medio interno, aisladas entre s por las uniones estre chas. De esta forma la clula debe hacer frente a las permanentes influencias de las propiedades inicas, osmticas y elctricas de los contenidos de la luz, y a las estimulaciones variadas provenientes del espacio intercelular. El equilibrio de la clula se basa en dos principios fundamentales: 1) el principio del equilibrio elctrico; 2) el principio de la isotonicidad. Existe un flujo permanente bidireccional de fludos y electrolitos a nivel de las membranas. En el epitelio digestivo este flujo toma particular relevancia. Se denomina influjo a la entrada de sustancias desde la luz al interior de la clula. Eflujo es la salida en sentido contrario. Se llama flujo neto al balance entre influjo y eflujo.
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Cuando el balance es mayor para el ingreso se habla de absorcin neta. En el caso contrario se trata de secrecin neta (o simplemente secrecin). Los movimientos transmembranosos responden en general a ciertas leyes fsicas, y dependen de gradientes de concentracin, presin osmtica, solubilidad en la membrana, gradientes electroqumicos, tamao molecular, carga elctrica, energa de hidratacin de las partculas, etc. Pero en muchos casos son necesarios sistemas especiales que permitan el cumplimiento de esas leyes teniendo en cuenta la baja solubilidad en la membrana de la mayora de los iones y otros solutos. Finalmente, ciertos movimientos se realizan contra esas leyes generales, pero respetando las leyes termodinmicas de la cintica enzimtica (transportes activos). Sobre esta base es posible esquematizar los mecanismos involucrados en el transporte a travs de las membranas en los siguientes grupos: 1) DIFUSION SIMPLE: Se realiza preferentemente a travs de la va paracelular. Las uniones estrechas juegan un rol fundamental. 2) DIFUSION FACILITADA: Incluye dos importantes sistemas:
a) Co-transporte (Synport): transloca dos o ms especies inicas en el mismo sentido. Por ejemplo, Cl:Na, cotransporte 2Cl-Na-K basolateral. b) Contra-transporte (Antiport): Transloca dos especies inicas en sentido contrario. Por ejemplo: Cl:CO3H, Na:H.
3) TRANSPORTE ACTIVO: Protenas transportadoras activadas por enzimas y que utilizan iones como sustrato. Es el caso de las ATPasas (Na+:K+, Ca++, K+:H+). 4) TANSPORTE POR CANALES: Se trata de protenas que, segn las circunstancias de activacin, pueden encontrarse abiertas o cerradas. Se distinguen dos sub-tipos: a) Canales voltaje-dependientes: las vas se activan segn los cambios en los campos elctricos circundantes. Por ejemplo: canales de Cl-, Ca++, Na+, K+, etc. b) Canales activados por enzimas: implica la fosforilacin de la protena-canal por kinasas especficas. Por ejemplo: Ca++. El agua se mueve fcilmente siguiendo gradientes osmticos secundarios a los desplazamientos de los iones, bajo la necesidad de mantener el principio de la isotonicidad intracelular. La magnitud de los movimientos inicos e hdricos es tal, que basta con mencionar que una clula puede movilizar 100 veces su propio volumen en un segundo. El agua se mueve mayoritariamente por la va paracelular (un 80%). Una proporcin (alrededor del 20%) lo hace por va transcelular. En este proceso intervienen protenas llamadas aquoporinas que engolfan al agua y permiten que atraviese la membrana fosfolipdica. Todas las clulas del tubo digestivo secretan y absorben. Es el predominio de una u otra funcin lo que define a una clula como secretoria o absortiva. Las necesidades de alta eficiencia explican la frecuente agrupacin de tipos celulares preparadas para secretar productos con acciones especficas y en ambientes topogrficos determinando la formacin de glndulas. Si bien un mismo tipo celular puede cumplir ambas funciones, existe una franca tendencia a separarlas sobre la base de una regionalizacin. Es lo que ocurre, por ejemplo, en las glndulas oxnticas del estmago respecto al epitelio superficial, y en las criptas intestinales respecto a la vellosidad. En otros casos se dan ambas funciones simultneamente, aunque predominando la secrecin (glndula salival, conductos biliares) o la absorcin (vescula biliar). (Figura 12-9)
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FIGURA 12-9: Importancia universal de un potencial modelo general Pueden establecerse, como se adelantara, elementos comunes como canales de cloro, potasio, la bomba Na;K basolateral, la va paracelular, pero no suficientes para constituirse en un modelo operativo universal. Veremos los respectivos mecanismos al considerar cada glndula en particular.
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CAPITULO 14
SECRECION SALIVAL
SALIVA es el producto de secrecin de 3 pares de glndulas principales que rodean la cavidad bucal (Partidas, Submaxilar y Sublingual) y numerosas glndulas pequeas en casi toda la cavidad bucal llamadas Glndulas salivales accesorias. La secrecin diaria vara en relacin con factores emocionales y la frecuencia, tipo y cantidad de alimentos.
FUNCIONES PRINCIPALES DE LA SALIVA:

1) Volumen de secrecin promedio: 1.500 ml/da. 2) Secrecin de agua, electrolitos (bicarbonatos) y protenas. 3) Produce humectacin del bolo alimenticio hasta una consistencia que permita su deglucin. 4) Importante funcin de la lengua y los dientes. 5) La boca puede actuar como rgano de mezcla y trituracin, o como rgano propulsivo-peristltico. 6) Secreta Amilasas. La lipasa es de origen lingual (Glndulas de Von Ebner). 7) Secreta enzimas proteolticas (Ej. Lizosima) pero que no actan sobre los nutrientes sino sobre bacterias. 8) Mantiene gracias a la humedad, las protenas bactericidas y la deglucin automatizada cada 50 segundos de saliva y aire, una flora indgena. 9) El cambio de esta flora es la causa ms frecuente de Halitosis (mal aliento). 10) Su alto contendo en bicarbonatos es parte del clearance cido de esfago. 11) Humecta a las cuerdas vocales: importante papel en la fonacin normal. 12) Secreta la Protena S, que en medio cido (estmago) se unir a la Vitamina B12. 13) Aunque no relacionado directamente con la secrecin salival, es fundamental tener en cuenta que cada deglucin con o sin nutrientes permite la apertura de la trompa de Eustaquio con lo cual se mantiene permanente el volumen de aire en el odo medio esencial para la transmisin de los sonidos. Este aire se reabsorbe continuamente por lo que debe renovarse cada minuto. Los tres tipos de glndulas salivales no tienen iguales caractersticas: a) Las Partidas, ubicadas en la rama ascendente del maxilar inferior con su prolongacin retroauricular, tiene como conducto excretor al conducto de Stennon (desembocadura a la altura del segundo molar superior) y una secrecin hidroelectroltica abundante con escasas protenas (glndula serosa). Secretan el 70 % de la saliva, cifra que vara tambin segn los factores actuantes. b) Las glndulas Submaxilares ubicadas en el ngulo del maxilar inferior, conducto excretor el Conducto de Warthon. Tiene un tipo de secrecin mixto: agua, electrolitos y protenas. c) Glndulas Sublinguales: ubicadas en el piso de la boca, por fuera de las encas y predominando alrededor del frenillo de la lengua. Posee numerosos orificios de desage hacia la porcin anterior. Secretan saliva muy viscosa, rica en protenas y pobre en agua y electrolitos. UNIDAD ESTRUCTURAL-FUNCIONAL: el SALIVON (Figura 13-1) Si bien se trata de una glndula, la unidad funcional est formada por varios elementos: 1) el Adenmero: glndula tubular compuesta, formada por 3 sectores: a) el acino, compuesto de clulas secretoras de tipo seroso, seromucosas o mucosas. Por fuera estn rodeadas de clulas
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mioepiteliales que contribuyen a la contraccin y eyeccin de los contenidos. Son responsables de la llamada secrecin o saliva primaria. Presentan receptores para neurotransmisores como adrenrgicos, kalikrenas, bradicininas, Ach y otros. b) el conducto intercalar: formado por epitelio cilndrico simple, de corta extensin, es el intermediario entre el acino y el conducto estriado. c) el conducto estriado: formado por clulas epiteliales cilndricas conteniendo abundantes mitocondrias que le dan el aspecto de estriaciones. Estas caractersticas reflejan la intensa actividad secretoria de agua y electrolitos que constituyen la saliva secundaria. La mezcla con la saliva primaria acinar a la cual modifica, formar la saliva mixta o final que llegar a la luz de la cavidad bucal. Todas las secreciones confluyen por los conductos interlobulillares e interlobares hacia los grandes conductos colectores (Stennon, Warthon y mltiples de las glndulas sublinguales). Las regiones ms cercanas al adenmero estn cubiertas por un epitelio seudoestratificado, que se hace estratificado en los sectores ms distales (y gruesos). 2) El plexo vascular peri adenmero: Las arteriolas aferentes irrigan primeramente al sector ductular estriado, dividindose en numerosas ramas SISTEMA PORTAL INERVACION 3) 4) 5)
ACINO
C. INTERCALAR
CONDUCTO ESTRIADO
FIGURA 13-1: Diagrama del SALIVON envolviendo al sector. Luego se unen en 3 o 4 arteriolas y se dirigen hacia el acino ramificndose nuevamente. Por lo tanto, se trata de un sistema portal. La circulacin, en consecuencia, tiene una direccin inversa a la que presenta la secrecin salival. Esta distribucin vascular, junto con las propiedades de los endotelios, crean las condiciones para generar un sistema contracorriente similar al encontrado en el nefrn, y explica ciertas propiedades de la saliva como su hipotonicidad respecto del plasma. Tener en cuenta que la existencia de tal sistema contracorriente no obliga a la existencia de un sistema intersticial de presiones osmticas graduales necesario para darle a las secreciones caractersticas como las mencionadas. (Recordar el Sistema Portal como ejemplo, o el sistema portal Hipotlamo-adenohipofisario). 6) Los plexos nerviosos provenientes del Sistema Nervioso Autnomo, tanto simptico como parasimptico. Tienen una doble accin: a) estimulacin de los sistemas secretorios (acinar y ductular), b) modificacin de los flujos de irrigacin, con lo cual regula de manera indirecta las secreciones. El volumen secretorio es muy variable segn los condicionantes. Pueden llegar a secretar hasta 3 litros, lo que significa que una glndula en perodo de estimulacin puede secretar saliva equivalente a su peso en menos de 3 minutos. Por la descripcin del adenmero puede establecerse a priori las posibles acciones de cada componente: a) el acino se caracteriza por la secrecin primaria de una saliva isosmtica con el plasma, de pH neutro, con iguales concentraciones plasmticas de iones con excepcin del potasio que es algo superior, aunque puede descender en casos de estimulacin mxima por agotamiento celular del mismo. Su principal
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producto de secrecin son protenas. Esta secrecin constituye, como se adelantara, la secrecin salival primaria. Los receptores acinares ms importantes son para Ach y nor-adrenrgicos. Ambos, paradjicamente, estimulan la secrecin acinar: Pese a esta estimulacin de dos sistemas aparentemente antagnicos, los resultados finales son diferentes: bajo estimulacin colinrgica la saliva es rica en protenas, pero aumenta relativamente ms la secrecin de agua y electrolitos (boca hmeda). Bajo estimulacin adrenrgica aumenta solo la secrecin acinar, por lo que se acompaa de boca seca (tpico de las situaciones de stress). Junto a la secrecin proteica predominante (y como se ver en pncreas, aunque por mecanismo algo diferente) el acino tambin secreta agua y electrolitos, necesarios para la dilucin de la secrecin viscosa proteica. b) El sistema ductular, en especial el conducto estriado, tiene como funcin primaria la secrecin de agua y bicarbonatos. Se trata por lo tanto de una secrecin alcalina. Cules son los mecanismos celulares de tal secrecin? La activacin de los receptores de membrana ductular (VIP, Ach, ambos neurales; recordar que las glndulas salivales no tienen regulacin hormonal) produce activacin de segundos mensajeros que permiten la apertura de canales de cloro, principalmente luminales. Esto condiciona el movimiento de sodio por va paracelular atrado inicialmente por la negatividad luminal del cloro. La activacin celular modifica los potenciales de membrana activando protenas voltaje-dependientes. Desde un punto de vista operativo el epitelio acta para reabsorber sodio en intercambio por potasio (que en realidad es secretado predominantemente por canales o por un contratransportador H:K). El sodio puede absorberse tambin acompaando al cloro. Pero el mecanismo ms destacable es la activacin de un contratransportador Cl:CO3H-. El sustrato de esta protena es el cloro. De all que cuanto mayor es la secrecin de cloro mayor el intercambio y la secrecin de bicarbonatos (secrecin especular en funcin del flujo (Figura 13-2).
FIGURA 13-2: Secrecin en espejo de cloro y bicarbonatos. Es consecuencia del intercambio entre ambos iones en la membrana luminal. Las concentraciones de sodio y potasio se mantienen constantes . La energa para la absorcin del sodio es mantenida por el gradiente disipativo generado por la bomba basolateral Na:K ATPasa con lo cual se mantiene una baja concentracin intracitoslica de sodio y alta de potasio. El sodio puede entrar en la clula desde la luz ya sea por un antiport Na:H o por canales de sodio a favor de gradientes. Como vemos, el Cloro puede entrar por el antiport mencionado o por canales de cloro. Pero a partir de los trabajos de SILVA y col. (1977-1978) llam la atencin la alta concentracin de cloro intracelular en glndulas como las intestinales y las salivales. Esto llev al descubrimiento de la protena cotransportadora 2Cl:Na:K, activada por segundos mensajeros, que utilizaba la fuerza disipativa del sodio creado por la otra bomba, y la posibilidad de secrecin de cloro hacia la luz. (Figura 13-3). De all que a partir de estos descubrimientos se postulara la existencia de un modelo general de secrecin de agua y electrolitos para todos los epitelios estudiados. Tal afirmacin no result ser totalmente cierta. Por ejemplo, no se demostr la existencia de tal cotransportador en las clulas gstricas.
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Figura 13-3: Modelo esquemtico de la secrecin de cloro en las clulas salivales y que sirvi de base para la propuesta de un Modelo General de Secrecin de agua y electrolitos por todos los epitelios. Los protones que llegan a la luz en intercambio con sodio pueden ser recapturados hacia el citosol por el antiport K:H, todo lo cual conduce a un intercambio electroneutro de potasio por sodio entre la luz y el citosol. La consecuencia secretoria final es un lquido alcalino en donde ms del 80% son bicarbonatos. (Figura 13-4).
FIGURA 13-4 : PROCESO FINAL EN LA SECRECIN HIDROELECTROLTICA, DONDE DEBE DESTACARSE EL INTERCAMBIO Cl:CO3HMientras tanto, en la membrana basolateral el sodio deja la clula por la bomba y el cloro por canales voltaje dependientes. El potasio penetra en la clula por la bomba y el cotransportador y sale de la misma ya sea por canales voltaje dependientes o por el antiport con H ya mencionado. Existe en la membrana basolateral un antiport Na:H (al igual que en la luminal). La entrada de protones al citosol modifica el pH intracelular, se activa la Anhidrasa carbnica y se pone en marcha la sntesis de bicarbonatos. Desde el punto de vista elctrico, las uniones estrechas en las clulas ductulares pertenecen a la categora de cerrado o tight. Composicin de la Saliva: 99% es agua, y el resto est representado por componentes orgnicos e inorgnicos. La proporcin de cada uno es funcin del flujo de secrecin. Sern mencionados slo los ms importantes y destacados: a) Componentes orgnicos: Las protenas son las ms abundantes e importantes: unos 300 mg %. Predominan la Mucina, Amilasa salival, lisozima, Protena R y IgAs. Contiene adems protenas filtradas desde la sangre, tales como IgG, IgM, lipoprotenas, aglutingenos del Sistema ABO y Lewis, glucosa y otros. Merece destacarse al Cortisol (esteroide no proteico), dado que refleja las concentraciones plasmticas y puede utilizarse para su determinacin. b) Componentes inorgnicos: adems del agua, sodio, cloro y potasio, contiene tiocianatos, yoduros, fosfatos, sulfatos y algunos gases disueltos. Fases de la Secrecin Salival: Como las secreciones gstricas y pancreticas (en realidad para todas las secreciones digestivas) cabe distinguir 3 fases segn dnde se encuentre el alimento: a) Fase ceflica: responde a estmulos condicionados y no condicionados (olor, visin, audicin, pensamientos). b) Fase Bucal: alimento en la boca, acta por dos mecanismos: estmulos mecnicos y por la accin sobre las papilas gustativas. c) Fase Gastrointestinal: los alimentos ya en el tubo digestivo pueden producir cambios. Lo mismo ocurre con algunos irritantes y el reflejo nauseoso. Entre los
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irritantes merece especial mencin el reflujo gastroesofgico, en particular cido, asegurando un clearance adecuado (ver clearance cido de esfago). En realidad, corresponde ms a estmulos nerviosos centrales actuando desde los centros del Vmito y activacin autonmica (Ver Nuseas, Arcadas y Vmitos). Receptores, Vas y Centros involucrados: Los receptores, como se adelantara, pueden ser mecnicos y qumicos. Las Vas aferenciales (desde receptores bucales, farngeos y epiglotis) corresponden a los pares V, VII, IX y X. Los Centros de procesamiento: Simpticos y parasimpticos: Los simpticos provienen de las astas laterales de la mdula cervical C2 a C6. Los parasimpticos llegan a los centros salivatorios superior (para regulacin de glndulas submaxilar y sublingual) e inferior (para regulacin de partidas) en bulboprotuberancia. Existe una profusa comunicacin con centros superiores (hasta Hipotlamo, Sistema Lmbico y corteza cerebrales primarias, secundarias y de asociacin) e inferiores (bulbares y medulares). Las Vas Eferenciales simpticas: desde los centros medulares, la informacin se unifica en el ganglio cervical superior, y desde all, y acompaando a la vasculatura arterial, llegan a las respectivas glndulas. Toda la inervacin simptica de la cabeza tiene este origen. Las Vas eferenciales parasimpticas (preganglionares) llegan a los efectores por la cuerda del tmpano y el glosofarngeo. FUNCIONES DE LA SALIVA: Las funciones de la saliva no son esenciales para la vida, pero s para la calidad de vida. Son numerosas. Las ms importantes son: 1) Hidratacin del bolo: funcin conocida como Insalivacin. Permite hidratar al bolo para su mejor deglucin, y mezclar las enzimas salivales (y linguales como la Lipasa), 2) Digestin enzimatica: La saliva contiene slo una enzima digestiva: la amilasa salival. Dado el corto tiempo de permanencia en la boca, su principal accin se realiza en el estmago mientras el pH intragstrico se lo permite. 3) Accin bactericida: Es normal que exista flora bacteriana en la boca, pero dentro de ciertos lmites y de cierto tipo de bacterias. Esto se logra con la deglucin de saliva y agua cada 50 segundos y por la accin de ciertas enzimas bactericidas (Ejemplo, la Lisozyma). Cuando este equilibrio se altera se produce desarrollo bacteriano que otorgan al aliento el olor desagradable. Es la causa ms frecuente de Halitosis (mal aliento) 4) Funciones Gustativas: Las papilas gustativas perciben los gustos cuando las partculas estn en solucin. 5) Funciones relacionadas con la Fonacin: Humedecen a las cuerdas vocales y zonas vecinas, facilitando la fonacin, en particular el timbre y el tono. 6) Acciones Buffer: Adems de las acciones bucales descriptas, la saliva es uno de los componentes claves del Clearance cido de esfago. Para ello existen sustancias como los fosfatos, sulfatos y protenas, pero el ms importante por mucho es el bicarbonato. 7) Produccin de factores trficos: como el Factor de Crecimiento Epidrmico (FCE), el ms importante en el tubo digestivo superior. 8) Otras acciones se han descubierto en algunas especies animales, pero no se han demostrado en el hombre.
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FIGURA 13-5: Histologa de la glndula Partida: Glndula serosa. Envuelta en conectivo y trabeculada. T= Trabculas; Lo= subdivisin en Lobulillos; BV= Vasos sanguneos; iD= conductillos intralobulillares; CT= Tejido Conectivo; Ac = acinos.
FIGURA 13-6: Glndula Sublingual. Glndula Mixta (sero-mucosa). MA = Acinos Mucosos; N= ncleos sobre la basal. En el citosol se observan abundantes grnulos de secrecin mucosa almacenados. SD= Semiluna de clulas serosas. Muchas clulas serosas le forman una semiluna a los acinos mucosos. CT = tabiques de tejido conjuntivo.
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FIGURA 13-7: Imagen de la glndula sublingual a mayor aumento, donde se muestra con mayor detalles lo descripto en la Fig. 13-6
FIGURA 13-7: Glndula submaxilar. Mixta sero-mucosa. A diferencia de la sublingual, predomina la secrecin serosa. SA = acinos serosos; MA= acinos mucosos; D= conductos. CT= tabiques conjuntivos que la dividen en lbulos y lobulillos. En el recuadro se observan las diferencias entre las clulas serosas (SD) y las mucosas.
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CAPITULO 15
FISIOLOGIA DEL ESTOMAGO
Las funciones del estmago son mltiples y variadas. Sin embargo, tal vez dos de sus funciones sean realmente sobresalientes del conjunto: la secrecin de HCl y la funcin de reservorio. ANATOMIA FUNCIONAL DEL ESTMAGO Es posible vivir sin cido. Pero la presencia de cido gstrico hace que el 35 % de la poblacin tenga problemas relacionados con el cido en algn momento de la vida. La prdida de la funcin de reservorio (que en condiciones normales permite una entrega programada de alimentos primero a la regin antral y luego al duodeno) es relevante por los sntomas que produce y por las alteraciones digestivas-absortivas que condiciona su ausencia (es lo que les ocurre a los gastrectomizados parciales o totales). Las funciones secretorias del estmago se encuentran, salvo excepciones, regionalizadas, por lo que dependen de la estructura histolgica. Ya se ha visto que existen dos reas bien definidas motoras: la superior o fundus reservorio, y la distal o antro propulsivo. Del mismo modo, existen al menos 3 zonas histolgicas que definen la secrecin: 1) el epitelio superficial: monocapa mucosa que produce principalmente moco, bicarbonatos y es un elemento clave en la barrera mucosa defensiva gastroduodenal, aunque no el ms importante. Tapiza a toda la superficie del estmago. 2) Regin secretora de cido, o regin oxntica, definido por las glndulas del mismo nombre, y que tiene como clulas sobresalientes a las parietales y principales, (Regin fndica) 3) Regin secretora de mucus, definido por las glndulas mucosas antrales (Regin antral) y subcardiales. (Figura 14-1)
FIGURA 14-1: diagrama del estmago secretor: rea fndica o secretora proteica y cida (superior). Area antral o secretora alcalina (distal) Tal como se adelantara y viera en motilidad, las reas secretoras no coinciden con las reas motoras, an cuando se utilizan los mismos nombres (fundus, antro)
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FIGURA 14-2: Representacin de las reas funcionales segn la histologa de las glndulas. Las glndulas gstricas estn constitudas por 3 zonas: la cripta, tapizada de clulas mucosas y superficiales; el cuello y el cuerpo glandular propiamente dicho. La cobertura celular del cuello y del cuerpo de la glndula, como se dijo, vara segn el rea considerada: clulas mucosas en antro, clulas mucosas y algunas clulas parietales, principales y endcrinas en fundus. (Figura 14-2)
FIGURA 14-3: Coloracin especial mostrando la capa de moco que tapiza a la superficie, formando parte de la barrera defensiva.(Ver Barrera defensiva Mucosa) La secrecin de moco es sumamente importante y voluminosa. Posee numerosas propiedades fisiolgicas que luego se vern. (Figura 14-3
FIGURA 14-4: ultramicrofotografa mostrando la entrada a las criptas gstricas, con B, clulas superficiales.
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FIGURA 14-5: Ultramicrofotografa mostrando el epitelio superficial y la secrecin de moco
FIGURA 14-6: Endoscopa normal del cuerpo gstrico. Se observan los pliegues tpicos irregulares (rectos en curvatura menor, confluyentes a la curvatura Mayor). La zona estrecha al fondo corresponde a una contraccin gstrica naciente, que se desplazar hacia el ploro.
FIGURA 14-7: imagen endoscpica normal de laregin antro-pilrica. El orificio negro del fondo indica una onda de contraccin que ha llegado al ploro.
FUNCIONES SOBRESALIENTES DEL ESTOMAGO:

a) Secrecin de cido clorhdrico (Tema central de este captulo) b) Secrecin de enzimas proteolticas: los pepsingenos, activados a Pepsina, producen el ataque en las uniones peptdicas con aminocidos aromticos, (tirosina, fenilalanina) los que quedan en libertad. El resto de la cadena peptdica es evacuada en forma de oligolipptidos de variada longitud de cadena. Captulo 21) c) Secrecin de Factor Intrnseco, pieza fundamental en la absorcin de Vitamina B12. (Captulo27) d) Condiciona, por el pH cido, la separacin de la Vit. B12 de las protenas alimentarias que la protegen, y su unin con la Protena R secretada por las glndulas salivales. (Captulo 27) e) Secrecin de Vit. C, que acta como elemento controlador en la transformacin previa de algunas sustancias, f) Mantenimiento de un nivel muy bajo de bacterias: los elementos ingeridos, incluyendo a la saliva, contienen enormes cantidades de bacterias. La motilidad (CMM, Fase III) y en mucho menor medida el pH cido, destruyen a dichas bacterias y convierten al estmago en un rgano asptico (menos de
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g) h)
i) j) k)
l)
m)
n)
o)
1000 colonias por ml). Las bacterias que sobreviven atraviesan el yeyuno y 13 recolonizan el leon y, en especial, el colon, hasta un orden de 10 bacterias por ml. Se dice que las que han sobrevivido son bacterias cido resistentes, pero la esterilidad y las caractersticas de las bacterias residuales dependen principalmente de la motilidad gastrointestinal. Lactobacilus L y Casei son las ms abundantes. No obstante, las bacterias Coli (anaerobios facultativos) son las predominantes finalmente, y constituirn el 80 % de las bacterias intestinales. (Captulo 9) Coagulacin de la leche (funcin del pH y las pepsinas. Se lo conoca como Fermento Lab). Regulacin de la sensacin de apetito y saciedad: secrecin de GhRelin y Obestatin, reflejos vagales por distensin, mecanoreceptores, Leptina. El estmago y el recto son los nicos rganos que tienen representacin cortical conciente de sus funciones. Digestin parcial de los polisacridos derivados del almidn, por accin de enzimas salivales.( Captulo 21) Digestin parcial de los lpidos dietarios, por accin de la lipasa lingual. Absorcin minima de algunos lpidos parcialmente hidrolizados. (Captulo 21) Oxidacin del Hierro (de Ferroso a Frrico), consecuencia del bajo pH. La forma frrica es insoluble, y deber ser transformada en forrosa para su absorcin, lo cual se produce por una enzima de las microvellosidades del duodeno (ferritasa). El pH juega un rol importante junto a factores quelantes como la Vitamina C. (Captulo 27) Control de la llegada programada de alimentos (segn el volumen, pH, osmolaridad, etc) al duodeno. En realidad, el control evacuatorio depende del Efecto Enterogastrona. Como se ha visto, es el duod eno el que regula esta funcin del estmago. (Captulo 11) Control de la excrecin renal de sodio por liberacin de una pro-hormona, PRO-UROGUANILINA, luego de la ingesta de sodio. La pro-hormona es activada en los propios tubulos renales a UROGUANILINA, y sus acciones son similares a las del FAN. Por lo tanto es posible hablar de un eje Digestivo-Renal.(Ver tratados respectivos) Maneja los cronoritmos perifricos digestivos, por lo que es considerado un reloj cronortmico semejante al NSQ hipotalmico. Depende parcialmente del reloj central, pero su principal Zeiberg (sincronizador) es el mismo alimento o su ausencia. Posee una concentracin de Melatonina ms de 400 veces superior a la glndula pineal, pero no depende del ciclo luz-oscuridasd. Controla la ritmicidad circadiana, ultradiana y estacional del tubo digestivo, incluyendo la secrecin de hormonas digestivas, la sensibilidad a hormonas extradigestivas (estrgenos, cortisol), la motilidad, las secreciones y la microcirculacin, siempre referido a las respectivas actividades cronortmicas ( el ejemplo ms tpico es el Ghrelin). (Captulo 5) Posee una organizacin estructural-funcional inmunitaria que la diferencia sensiblemente del resto del tubo digestivo (en donde toma el nombre de MALT (Multiple Associated Lynfoid Tissue). La transformacin patolgica de la estructura inmunitaria gstrica en estructura MALT es ndice de enfermedad crnica y puede derivar en tipos especiales de cnceres (Linfoma Malt) (Captulo 24).
SECRECION Y REGULACION DE LA SECRECION CLORHIDRICO: MECANISMO CELULAR DE LA SECRECION DE ACIDO
DE
ACIDO
Deben distinguirse dos conceptos: Secrecin gstrica no es lo mismo que contenido gstrico. Se habla de Contenido gstrico al lquido que es posible aspirar desde el estmago, y representa una mezcla de secrecin gstrica, saliva, reflujo duodenal, restos alimentarios, etc. Secrecin gstrica representa el conjunto de elementos producidos por el propio estmago. El lquido gstrico normal es transparente, viscoso, de pH variable segn el momento en que se determina; en ayunas el pH oscila alrededor de 1.5 a 2. En el perodo postingesta (y dentro de la primera hora de una comida normal) el pH es de alrededor de 5. Durante
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el ayuno el volumen de secrecin cida es mnimo, mientras que en el postingesta la secrecin es mxima. Cuando describamos la regulacin cida se comprender esta paradoja aparente entre volumen y pH. El jugo gstrico puede estar teido de verde de diferentes tonalidades, y refleja reflujo biliar que, dentro de ciertos lmites (al igual que el reflujo esofgico y para el cual existe un mecanismo de clearance similar basado en la evacuacin gstrica) es normal. Aparte de las variaciones de secrecin condicionadas por el ayuno y la ingesta, existe un ritmo circadiano de secrecin con dos picos. El ms importante se produce a las 4 de la madrugada aproximadamente. El segundo pico es variable, de menor intensidad, y se produce aproximadamente a las 10 de la maana. Existen, adems, variaciones ultradianas en relacin con las fases del C.M.M.: mxima secrecin basal en Fase III, mnima secrecin basal en Fase I. (por estas variaciones conjuntas es que se habla de ritmo Motor-Secretor) La secrecin de HCl es uno de los fenmenos ms interesantes del organismo: a nivel de la superficie luminal de la clula parietal el pH es de 0.8. Esto representa un gradiente de concentracin de ms de 2 millones de veces con respecto a la concentracin de protones en la sangre (pH 7.38). Ya en la luz, esta secrecin primitiva es parcialmente diluda por el resto de las secreciones, de manera tal que el pH del lquido libre en la luz es de alrededor de 1.2 a 2, como ya se adelantara. Es lgico pensar que una concentracin tan alta de protones en un cido fuerte necesita sistemas regulatorios muy estrictos para evitar consecuencias negativas. Es un ejemplo de procesamiento paralelo (adems de jerrquico) de la regulacin de una funcin. El volumen de secrecin diaria es variable y depende de factores centrales (emociones, apetito), ayuno e ingesta. En promedio puede establecerse en unos 1500 ml/da. Un concepto de aplicacin prctica es que: a) cuando se coloca una sonda nasogstrica y se aspira su contenido en una sola vez, el volumen no debe exceder los 100 ml, el color debe ser viscoso transparente o teido con bilis y no debe contener alimentos de 12 o ms horas de ingeridos. b) Si el volumen es mayor, de color borra de caf y con restos de alimentos de 12 o ms horas, est indicando un trastorno motor del vaciamiento. c) El dbito diario (vol. por unidad de tiempo) de una sonda nasogstrica es un concepto clave en el diagnstico y control de los problemas motores, en especial parlisis u obstruccin. Esencial en el control-tratamiento de un obstrudo (por ejemplo, en ploro por una lcera o un cncer) o un operado: no debe superar los 50 a 100 ml. de lquido claro por dia. Es el mejor medio de control y evaluacin de un leo (parlisis) postoperatorio o por obstruccin. En las primeras 24 a 72 Hs de cualquier operacin abdominal es normal que se produzca una parlisis digestiva generalizada con dbitos altos (hasta 1300 por da) y color oscuro (proliferacin bacteriana). Por lo tanto, adems del volumen el color sigue siendo muy importante. Cuando el dbito diario llega a los 150 ml/24 horas y su aspecto es transparente y claro, indica que la motilidad se ha normalizado y es momento de pinzar la sonda 24 horas antes de extraerla. Desde el puno de vista fisiolgico es posible distinguir 5 elementos estructurales claves: a) clulas principales, b) clulas parietales, c) clulas mucosas, d) clulas endcrinas, e) terminaciones nerviosas y sus neuropptidos.
a) Clulas principales:
Se ubican en la regin oxntica, y preferentemente en las porciones altas de la glndula y cuello. Son grandes, contienen grnulos de zimgeno (secretora de protenas) y un importante sistema ribosmico y retculo endoplasmtico. Secretan Pepsingenos (pro-enzimas). Los estmulos son el Vago (en realidad, terminales del SNE que estructural y funcionalmente podran ser consideradas como las fibras postganglionares del Vago) por estmulo colinrgico, los nutrientes intraluminales y la distensin. Posee receptores CCK-A, PACAP (ver ms adelante), M1, M3, M5, y de SST.
b) Clulas parietales u oxnticas:
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Igualmente, se localizan en la regin oxntica (a la que dan su nombre) y tienden a ubicarse en las porciones medias y el fondo de los conductos glandulares. Son clulas relativamente pequeas, intensamente acidoflicas debido al elevado contenido en mitocondrias, y su aspecto histolgico vara sustancialmente segn se encuentre en reposo o activadas. Posee numerosos receptores de membrana que controlan su funcionamiento: algunos inhibitorios, otros estimulatorios. Algunos hormonales, otros neurales y, tal vez los ms importantes, los que canalizan acciones parcrinas. Secretan Factror Iintrnseco relacionado con la absorcin de Vitamina B12.
FIGURA 14-8: Clula parietal en reposo (izquierda) y en el mximo de estimulacin (derecha). Las zonas rojizas corresponden a membrana luminal incrementada hasta 10 veces por la confluencia de tbulos y vesculas. Existen por lo tanto (y lo adelantamos) 3 sistemas importantes de control: a) endcrino, b) neural, c) parcrino. Durante el reposo la clula parietal se caracteriza por la presencia de enorme cantidad de vesculas y de microtbulos que ocupan gran parte del citoplasma y no tienen comunicacin con la superficie luminal. Se lo llama Sistema de Tbulo-Vesculas (Sistema TV). Representan segmentos de membrana luminal. En consecuencia contienen las herramientas de la ltima fase del proceso secretorio que identifica a las clulas secretoras de protones: canales de cloro, canales de potasio y Bomba Protn-Potasio. Se encuentran inactivas, es decir, que las vesculas que forman no son secretoras de HCl. No obstante puede coniderarse que la bomba protnica est activable pero que no acta porque le falta el sustrato, es decir, el potasio, cuyos canales se encuentran cerrados, en estado no funcionante. Cuando se produce el acople con los estmulos secretorios en la membrana basolateral, entre las numerosas funciones de los segundos ++ mensajeros formados (AMPc, 3PI, Ca ) se produce la activacin de un complejo proteico SNARE y del citoesqueleto apical que involucra a los filamentos de actina y miosina que completan la translocacin del sistema TV hacia los microtbulos y, el conjunto, busca contactarse con la membrana luminal. Cuando lo hacen, una enzima proteoltica degrada la zona de contacto, y las vesculas y microtbulos pasan a formar parte de la membrana luminal. Recin en este momento comienzan a secretar cido; se abren los canales de cloro, se abren los canales de potasio. El potasio luminal es el sustrato de la Bomba protn-potasio por lo que se produce la activacin de la misma, la captura de parte del + potasio y el intercambio con el H . El Cloro, en presencia de agua formar HCl. Los cambios morfolgicos entre una clula en reposo y una clula parietal estimulada es dramtico: los hechos ms sobresalientes son la desaparicin del sistema TV y, luego de su incorporacin a la membrana luminal, el aumento de sta en unas 6 a 10 veces. El fin de la secrecin cida se asocia con la internalizacin citoslica de la bomba (y los canales), proceso que es mediado por la subunidad beta de la bomba. (Figura 14-8) Se han demostrado varios receptores y ligandos en las clulas parietales, algunos estimulatorios y otros inhibitorios: Receptores estimulatorios: a) CCK-B , antiguamente llamados receptores de Gastrina. b) Histamina, del tipo H2. Son los ms importantes. (Figura 14-9) c) Muscarnicos M1, M3 y M5. Los M3 son considerados los receptores neurales ms importantes. (Figura 14-10) d) No es segura la existencia de receptores para el ligando PACAP (Pituitary Adenilato Cyclase Activating Peptide) sobre las clulas
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parietales, pero es fundamental sobre las ECL. (Enterocromafin like) Se trata de un nuevo miembro de la familia VIP/Glucagon-Secretina. Es liberado por las terminales nerviosas. Se lo ha demostrado en varios sectores del tubo digestivo. En pncreas estimula la entrada de calcio en las clulas acinares y parece acoplarse tanto a la adenilato ciclasa como a la Fosfolipasa C. Se ha constitudo en uno de los factores ms importantes en la estimulacin de la secrecin de HCl (a travs de la estimulacin, como se dijo, de las clulas ECL y la consecuente liberacin de Histamina). Posee adems (como el VIP) potentes acciones vasodilatadoras (inhibidor muscular) (Mu-Xin Wei y col, 2010) Receptores inhibitorios: d) Somatostatina (de clulas D abiertas de antro y clulas cerradas periparietales: ambas con accin parcrina) e) Prostaglandinas.
FIGURA 14-9: Receptor H2. Estructura de tipo 7 dominios transmembrana. Secuencia de AA.
Figura 14-10 : Receptores M3 en la clula parietal La SST es un poderoso inhibidor de la clula parietal, y puede liberarse en terminales nerviosos (accin neurcrina) o desde las clulas D cerradas cercanas a las clulas parietales (accin parcrina) o abiertas del antro (tambin con accin parcrina). Es un potente inibidor de la sntesis y liberacin de Gastrina (en antro) y de Histamina (en fundus).
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citosol
Polo efector
receptor
Figura 14-11: Estructura bidimensional de la Bomba H:K. Esta formada por dos subunidades: , con 10 dominios transmembrana (a diferencia de 7, que es lo ms frecuente), y . Tal como se muestra, posee 3 zonas con respecto a la membrana celular: superficial, interacta con el agonista y se encuentra en la cadena ; transmembrana (para ambas cadenas), e intracitoslico, polo efector, corresponde principalmente a la cadena .
FIGURA 14-12: Otro esquema estructural de la bomba protn-potasio ATPasa
FIGURA 14-13: Modelo general de la bomba H:K y sus diferentes dominios.
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FIGURA 14-14: activacin de las bombas en el Sistema TV luego de su incorporacin a la membrana luminal.
FIGURA 14-15: Mecanismos compensatorios en la membrana basolateral. Como se puede apreciar, responden al modelo operativo del Modelo General de Secrecin de agua y electrolitos, aunque esto no ha sido demostrado en algunos trabajos experimentales. Siguiendo el principio general universal, luego del acople agonista-receptor para los estmulos que no pueden atravesar la membrana se ponen en marcha los segundos mensajeros. En la clula parietal, si bien el calcio puede actuar de manera directa y activar segundos mensajeros intracelulares, la mayora de los estmulos (excitatorios o inhibitorios) actan a travs de Protena G por adenilato ciclasa o por Fosfolipasa C. (Figuras 14-11 a 14-16)
FIGURA 14-16 : Segundos mensajeros en la regulacin de la funcin de la clula parietal. c) Clulas Mucosas: Predominan en las glndulas antrales, pero se las encuentra en todo el estmago. Cumple varias funciones (protectoras, receptoras, inmunitarias, por ejemplo), pero la ms importante se relaciona con el sector superficial de la barrera defensiva mucosa, junto con el bicarbonato secretado por las mismas clulas epiteliales superficiales.
d) Clulas Endcrinas:
La mucosa gstrica posee una rica variedad de clulas endcrinas en proporciones variables segn el tipo y la regin considerada. En la regin antral representan hasta el 20% de las clulas de la glndula (indiferenciables por las coloraciones comunes) y alrededor del 1 a 2 % de la regin fndica. Se han identificado, hasta el momento, al menos 7 tipos diferentes de clulas endcrinas: 1) Clulas parecidas a las EC, pero que secretan Histamina. De all el nombre ECL (Entero Cromafin Like). Son una pieza clave en el sistema secretorio de HCl. Fueron observadas por primera vez por Heidenhain en 1870, y las describi como un tercer tipo de clula en forma de elementos pequeos ovales adheridas a la superficie externa de las glndulas...... La descripcin en 1971 de las clulas
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conteniendo Histamina, diferentes de las clulas que contienen Serotonina, ubicadas en el fundus gstrico, constituye el primer reconocimiento preciso de las clulas ECL en la poca actual. Si bien se encuentran cerca de la luz glandular, no toman contacto con la luz. Presentan receptores CCK-B, PACAP, M1, M3 y M5, SST, NP Y, PYY, Galanina . Pero con el fin de facilitar el estudio, se recomienda retener a los inhibidores (SST, endcrino parcrino; Galanina, neural) y algunos estimuladores importantes de la liberacin de Histamina: CCK-B (de una hormona, la Gastrina), PACAP y M3 (neurales). Cuando la clula es estimulada, activa el sistema Histidino Decarboxilasa intracelular el que, a partir de la Histidina forma Histamina. Los efectores ms importantes son: los receptores H2 en la clula parietal (segundo mensajero AMPc), y receptores en los procesos neurales (con consecuente aumento en la secrecin neural de Ach y PACAP). Se considera en la actualidad que la accin ms importante de la Gastrina es la estimulacin de las ECL y no del receptor en la clula parietal.(Figura 14-17)
FIGURA 14-17: Receptores de las clulas ECL. Tal como se detalla en el texto, se demuestra la influencia neural estimulatoria: PACAP, M3; Inhibitoria; Galanina, SST y NPY, y las influencias neuroendcrinas: estimulatorias: Gastrina, PACAP, e inhibitorias: (algunas no indicadas en el diagrama): PYY, SST . Las clulas EC tpicas del intestino delgado, secretoras de Serotonina, se encuentran tambin en el cuerpo gstrico, pero sus funciones son complementarias y no bien comprendidas. 2)Clulas liberadoras de Somatostatina (D). La SST puede liberarse por va neural o por dos tipos de clulas D: a) las ubicadas preferentemente en el antro junto a las clulas G a las cuales inhibe. Son clulas abiertas, por lo que lo que ocurre en la luz del estmago es el factor regulador ms importante. Esos factores son el pH, calcio, aminas y aminocidos aromticos. Adems son reguladas por mecanismo neural (Ach y CGRP, Calcitonin gen related peptide) y parcrino (la Gastrina vecina, a la cual a su vez mantiene controlada); b) las ubicadas en cercana de las clulas parietales, ya mencionadas, cerradas, no infludas por los fenmenos intraluminales, pero con receptores para varias hormonas liberadas principalmente en duodeno-yeyuno. Esto indica que, al menos en una proporcin importante, son las clulas efectoras finales del Efecto Enterogastrona dado que la CCK y SST inhiben la secrecin (El Efecto Enterogastrona produce inhibicin de la motilidad gstrica con lo cual regula la velocidad de vaciamiento, y la secrecin de HCl). En el fundus contiene adems receptores para Gastrina, hoy conocidos como receptores CCK, pero de tipo -A o -1, con alta afinidad por la CCK pero muy baja para Gastrina (ms de mil veces), lo cual permite comprender el franco efecto secretante de la Gastrina al predominar el efecto CCK-B estimulatorio. Resumiendo: receptores CCK-A son inhibitorios, receptores CCK-B (de Gastrina) son estimulatorios. 3)Clulas A: semejantes a las homnimas del Pncreas (). Se sabe que secretan un pptido similar al Glucagon (Hoy conocido como GLP-1, Glucagon Like Peptide-1) pero que es inhibidor del Glucagon (la misma sustancia es producida en mayores cantidades en ileon y colon: antiguamente se lo denominaba Enteroglucagon). Pero el descubrimiento ms reciente se refiere a la secrecin de la Ghrelin (u hormona del
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apetito, y relacionada con la Hormona de crecimiento, GH, y la Obestatina, cosecretada con la anterior); es el ligando de los receptores tipo 2 de la GH. Las mismas clulas, como se adelantara, generan otra hormona orexgena, la Obestatina. 3)Clulas P: contiene grnulos semejantes a las clulas endcrinas pulmonares. Se encuentran tanto en el antro como en la regin oxntica, pero se desconocen todava sus propiedades biolgicas. 4)Clulas X: distribudas tambin en todo el estmago, pero al momento actual, al igual que con las clulas P, se desconoce su accin. 5)Clulas G: son clulas productoras de Gastrina, ubicadas en el antro, y abiertas a la luz. Pertenecen a la familia CCK con la cual presenta grandes similitudes. No obstante, como se ha visto, sus acciones sobre la secrecin cida son opuestos. La regulacin de ests clulas es parcrino (por clulas D= SST), neurcrino (por liberacin neural de GRP = Gastrin Releasing Peptide, neurotransmisor) y por relacin con elementos luminales actuando en sentido contrario a como lo hacen con las clulas D antrales (pH, AA, calcio, distensin). Esto significa que cuando se activa una de ellas se inhibe la otra. En la dupla antral D:G, cuando se inhibe a la clula D se libera a la G y se secreta Gastrina. (Figuras 14-18 a 14-21)
FIGURA 14-18: Similitud estructural entre la Gastrina, la CCK y la Cerulena.
FIGURA 14-19: Inmunofluorescencia mostrando densidad de clulas G en la regin antral.
FIGURA 14-20 : Clula G antral en la que se indicanlos factores luminales y basolaterales que la activan e inhiben. El calcio, si bien tiene accin tpica, acta principalmente a travs de la membrana basolateral.
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FIGURA 14-21: Clula G y todos los factores luminales y basolaterales que la activan e inhiben. 6)Mast cells: Los mastocitos son clulas sanguneas que se fijan en el intersticio y juegan un rol muy importante en la inmunidad. Durante muchos aos se los consider como fuente de Histamina en el proceso secretorio gstrico. Los grnulos contienen principalmente Histamina, y posee receptores de superficie para Gastrina y para Ach (son clulas inervadas). Experimentalmente se observ que si se degranulan con ACTH previamente a su estimulacin disminuye significtivamente el dao mucoso bajo ciertas circunstancias de agresin. La Histamina juega un rol pivotal en la lesin de la microcirculacin mucosa, punto de partida condicionante de la lesin. Hoy da se le ha quitado importancia desde el punto de vista fisiolgico en lo referido a la secrecin de HCl. No es una clula endcrina clsica, pero se comporta como estructura endcrina, y su mecanismo de accin es parcrino. Se ubican en proximidades de las clulas parietales en una proporcin de un mastocito por cada cinco clulas parietales. Su importancia se dara en los procesos patolgicos relacionados en particular con la inflamacin. 7) Elementos neurales: El estmago se encuentra inervado por el Sistema Nervioso Autnomo y por aferencias y eferencias somticas que permiten tener conciencia de sensaciones fisiolgicas como la saciedad y el apetito, adems de sensaciones eventualmente dolorosas o que producen disconfort (sensacin molesta que no alcanza el nivel o umbral del dolor). El Simptico proviene de los nervios esplcnicos (son fibras preganglionares) que hacen su sinapsis ganglionar en los plexos periviscerales en lugar de hacerlo en la cadena simptica paravertebral. Parece estar relacionado con la regulacin del flujo sanguneo mucoso. Se piensa que podra estimular a las clulas ECL en la liberacin de Histamina, pero en general se est de acuerdo en que la inervacin simptica parece jugar un papel menor en la regulacin de las funciones gstricas. El Parasimptico proviene de la inervacin por el Vago (X par) y juega un rol fundamental en la regulacin de la secrecin (estimulacin). Como regla bsica retener que los sectores digestivos altos se encuentran bajo el control del Vago, en tanto que los sectores distales son ms territorio del SNE. Cuando se habla de terminales vagales inervando clulas secretorias, en realidad no se habla de terminales vagales realmente. El Vago no termina en los efectores, sino que lo hace en el SNE. Lo que se considera terminal Vagal, por lo tanto, corresponde a fibras del plexo mientrico (o del submucoso, muy relacionado con los fenmenos de las clulas mucosas). Estas fibras se relacionan ntimamente con las estructuras del antro y con el complejo del rea oxntica. Los neurotransmisores (y neuromoduladores) son numerosos. Se podran mencionar, entre los ms importantes: Ach, SST, serotonina, Galanina, NP Y, PACAP, VIP, GRP, en su mayora ya indicados previamente. Un dato a tener en cuenta para comprender luego el circuito estimulatorio de la secrecin es que los terminales nerviosos poseen receptores especialmente para Histamina y Gastrina. Este tipo de regulacin hetercrina potencia la liberacin del neurotransmisor, especialmente Ach y PACAP. Para facilitar el recuerdo de los receptores en las diferentes estructuras podemos simplificar diciendo: salvo las clulas parietales que poseen los 3 receptores
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fundamentales: Gastrina (o receptores CCK-B), Histamina y Ach, las dems clulas y estructuras que intervienen en el circuito (clulas ECL, Mastocitos () y terminales nerviosos) contienen receptores para la sustancia que no producen con el agregado en la actualidad del PACAP. No obstante algo debe quedar muy en claro: el estmulo ms importante era considerada la Gastrina, actuando sobre las ECL mediante la liberacin de Histamina. El estmulo nervioso per se no produce secrecin gstrica significtiva actuando directamente sobre la clula parietal. (pero s sobre las ECL por intermediacin del PACAP, principalmente, siendo hoy considerado como probablemente el ms importante). Cmo se organizan estructural y funcionalmente los circuitos secretorios y sus elementos regulatorios? La comprensin del funcionamiento y regulacin de la secrecin gstrica comienza organizando a las estructuras descriptas en dos grandes reas: 1) La regin antral, que actuara como principal polo aferente del sistema integrativo y formado por 3 estructuras principales: a) Las clulas G o productoras de Gastrina (componente endcrino). Clulas abiertas ubicadas preferentemente en antro gstrico. b) Las clulas D o productoras de STT: estas clulas presentan numerosas prolongaciones protoplasmticas que toman contacto con las clulas G dejando un estrecho espacio entre sus membranas similar a una sinapsis neural. Son las controladoras inhibitorias de la produccin de Gastrina y las ms importantes en este sentido, c) Terminales nerviosos del SNE (mal llamadas terminales vagales), que controlan a ambos tipos celulares por neurotransmisores diferentes (Ach y CGRP para las clulas D, GRP o Gastrin Releasing Peptide para las clulas G). 2) La regin oxntica, que actuara como el polo eferencial del sistema secretor de cido. Est formado por un complejo de estructuras histolgicas y bioqumicas: a) b) c) d) e) f) Las clulas parietales, Las clulas ECL, Las clulas D cerradas, Los mastocitos (de mnima o nula importancia fisiolgica) Los terminales nerviosos (mal llamados terminales Vagales), Un sistema bioqumico intercelular constitudo por la enzima Histidino decarboxilasa (diferente del intracelular, ya descripto), que produce Histamina cuando, luego de una estimulacin prolongada, se agotan o disminuyen significativamente las fuentes citolgicas de Histamina.
3) Los mecanismos de accin de los diferentes elementos que actan como seales son: a) b) c) d) e) Endcrino, Neurcrino, Parcrino. Excrino. Autcrino.
4) Origen de los estmulos; a) intraluminales, b) sistmicos sanguneos, c) nerviosos centrales y perifricos. Un hecho a tener siempre en cuenta: cualquiera fuere el origen del estmulo, siempre terminan actuando los 3 sistemas: endcrino, parcrino y neurcrino. Significa que siempre se activarn (o se inhibirn), al menos, los 3 receptores de membrana de las
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clulas parietales considerados como los ms importantes, aunque actualmente se sabe que no es tan as. (por ejemplo, la accin ms importante de la Gastrina sera, como ya se ha dicho, la liberacin de Histamina por las ECL y no el receptor CCK-B parietal). Las clulas G y D antrales son abiertas, por lo tanto sus acciones dependen en gran medida de lo que ocurre en la luz gstrica. El factor ms importante es el pH actuando desde la luz gstrica, adems y con importancia menor, de los pptidos, el calcio y la distensin. Resulta, por lo tanto, importante conocer el mecanismo de sensado del cido, concepto aplicable a todo el tubo digestivo y a las variaciones del pH intersticial. SENSADO DEL ACIDO: Akiba y col. han demostrado que el dixido de carbono es sensado por la anhidrasa carbnica ecto- y citoslica, por los transportadores inicos en las clulas epiteliales, y por va de sensores cidos ubicados sobre los aferentes nerviosos del tubo digestivo, en particular duodeno y estmago. Todo el organismo se encuentra de manera permanente en lucha contra la produccin metablica de cidos orgnicos del metabolismo intermedio (en condiciones normales, unos 500 mEq por da), situacin que es controlada por los sistemas buffer de manera inmediata con el fin de mantener el pH intracelular (siempre elctricamente neutro) y el pH extracelular y sanguneo, direccionados hacia los dos sistemas controladores finales de procesamiento autonmico (homeostasis): uno rpido (el respiratorio) y otro ms lento (el rin). En el caso del tubo digestivo, dos elementos pueden alterar el equilibrio protnico hacia la acidosis; a) participacin del sistema en alteraciones generales (acidosis diabtica) o locales, como en la inflamacin y la isquemia; b) la produccin en estmago de unos 150 mEq por da de protones en solucin disueltos en el jugo gstrico que alteran el equilibrio, pero ahora en la luz. Todas estas condiciones son manejadas por una compleja trama de mecanismos controladores del cido. A modo introductorio podramos decir que las desviaciones fisiolgicas de los valores del pH extracelular son monitoreados por sensores mltiples que se expresan en las clulas epiteliales y en neuronas sensoriales. Para ello existen canales sensibles inicos que son activados por la acidificacin moderada, mientras que las alteraciones severas son controladas por canales del subtipo vanilloid (capsaicino sensibles). Existen tambin otros tipos de canales inicos purinoceptores y canales de dos poros con dominios de potasio que son igualmente sensibles a las alteraciones del pH extracelular. En Diciembre de 1823 William Prout present en la Royal Society of London el trabajo fundacional On the nature of acid and saline matters usually existing in the stomach of animals. A partir de ese momento se sabe que el estmago es una fuente altamente productora de cido hacia la luz en el tubo digestivo superior. Ello constituye uno de los fenmenos ms caractersticos y nicos en el organismo si se tiene en cuenta que la clula parietal produce una secrecin de protones (medido en su superficie) de un pH de alrededor de 0.8 (unos 155 mEq por litro de concetracin) que en su camino a la luz va siendo dbilmente diludo hasta un pH que, en ayunas, ronda 1.5. Ello significa que se establece como ya adelantramos un gradiente de concentraciones de protones de unas 6 unidades de pH entre la luz y el medio interno (pH 7.38) o su equivalente, una diferencia de concentraciones del orden de 1 a 2.5 millones de veces entre ambos. Este enorme gradiente nico explica la tendencia permanente del protn a retrodifundir. La mayora de los tejidos se desintegraran rpidamente si se vieran expuestos a semejante concentracin cida. El potencial autoagresivo del HCl es controlado por una elaborada trama de mecanismos defensivos (barrera defensiva con sus componentes pre, intra y postepiteliales) y por la compartamentalizacin geogrfica anatmica de la regin esfago-gastro-duodenal. Ambas estrategias requieren un sistema de control estricto en el cual las neuronas quimiosensibles juegan un rol pivotal. Los sensores cidos son importantes no slo para controlar la secrecin y acciones del cido gstrico luminal sino tambin para detectar la acidosis tisular consecuencia, por ejemplo, de la isquemia, la infeccin, el crecimiento de tumores malignos y los trastornos del trnsito digestivo. El perfil de pH en la luz del tracto digestivo muestra valores diferentes segn el sector. Los picos de pH se encuentran en el estmago y en el colon derecho. Mientras que la secrecin de HCl y bicarbonatos son los principales determinantes del pH intraluminal gstrico, en el colon proximal los determinantes fundamentales son la produccin de bicarbonatos y de aniones orgnicos. Estas son sustancias que pertenecen a la categora de cidos grasos de cadena corta (3 carbonos), voltiles, osmticamente muy activos, monovalentes con una carga cida libre,
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producidos por la degradacin bacteriana de los hidratos de carbono que no han sido digeridos y/o absorbidos en el intestino delgado. Otro producto, pero derivado de la degradacin proteica, es el amonio. (Figura 14-22)
FIGURA 14-22: Dos tipos de programas que aseguran la homeostasis en esfago, estmago y duodeno. Cada tipo de programa se encuentra bajo el control de sensores cidos (SA), actuando sobre neuronas sensoriales. La acidosis gastrointestinal se puede producir como consecuencia de una variedad de condiciones patolgicas que incluyen situaciones como el shock y la sepsis. Tomado el problema en conjunto, la cada del pH extracelular parece ser un principal marcador de muchos procesos fisiopatolgicos que no se limitan a las potenciales acciones adversas del cido intraluminal. Por lo tanto, el sensado adecuado del cido resulta esencial para el mantenimiento de la homeostasis en el tracto digestivo (tanto intraluminal como intersticial), en tanto que un sensado inadecuado del cido intraluminal podra contribur a alteraciones inflamatorias y ulcerativas de la mucosa y a sindromes dolorosos abdominales. La secrecin cida gstrica a concentraciones tan agresivas requiere un estrecho control en cuanto a su produccin y de acuerdo a las necesidades. El cido puede ser sensado directamente a travs de sensores cidos, o por va de mediadores indirectos formados en respuesta a la acidificacin luminal. El principal inhibidor regulatorio de la secrecin cida es el propio incremento de la acidez intraluminal. En otras palabras, el principal factor de control de la secrecin cida es el pH intraluminal. Un descenso de pH por debajo de 3 tiene una influencia inhibitoria importante en la secrecin de HCl y de Gastrina. A pH 1 la secrecin se suprime totalmente. El principal mediador de esta inhibicin feedback es la Somatostatina, la que por va parcrina o endcrina inhibe la funcin de la clula parietal. Recordemos que en la mucosa gstrica existen dos tipos de clulas D productoras de Somatostatina: las antrales, abiertas, con prolongaciones citoplasmticas que hacen sinapsis con las clulas G (inhibicin directa, parcrina), y las corpofndicas de la zona oxntica, cerradas, 1 cada 5 a 6 clulas parietales, que liberan SST por otros mecanismos diferentes al pH intraluminal (accin directa, parcrina, parte del efecto enterogastrona). Por ello es importante analizar el mecanismo por el cual el protn intraluminal es sensado por la clula D. Existen evidencias de que la actividad de las clulas D es controlada indirectamente por neuronas aferentes primarias cido-sensibles. La acidificacin intraluminal estimula terminales nerviososos en la lmina propria y produce una liberacin local de CGRP (Calcitonin gen related peptide, de origen gentico comn con la Calcitonina pero con funciones totalmente diferentes). CGRP estimula a las clulas D y de esta forma inhibe la secrecin liberando SST. Por lo tanto Ach inhibe a las clulas D antrales, en tanto que CGRP tiene las acciones opuestas.
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Las altas concentraciones y volmenes de HCl son tiles fisiolgicamente slo en el estmago. All cumplen varias funciones que, aunque no vitales, son importantes en la medida en que conozcamos algunas de las mismas: a) Los pepsingenos son ativados en la luz gstrica por dos mecanismos: 1) por pH bajo, que rompe la unin con el pptido seal y deja en libertad el sitio cataltico; 2) la pepsina formada realiza el mismo trabajo (activacin autocataltica). No obstante existen pepsingenos que pueden activarse a pH superiores a 5. b) Produce la coagulacin de las protenas, proceso de desnaturalizacin que rompe las estructuras cuaternarias y terciarias, pero mantiene la secuencia primaria aminoacdica. Ello facilita la degradacin enzimtica de uniones peptdicas, principalmente en las que intervienen aminocidos aromticos. c) Para poder absorberse en duodeno, el hierro debe transformars de ferroso a frrico. Esta accin oxidante es pH dependiente y necesita de sustancias quelantes como el cido ascrbico. d) La Vitaina B12 ingresa principalmente con los alimentos crneos protegida de la accin bacteriana por sustancias proteicas propias del alimento. En las glndulas salivales se secreta la protena S, pero para que se produzca la unin con la vitamina necesita de pH cido. Por lo tanto, el medio cido gstrico permite la liberacin de la vitamina y la unin con la protena S. Es sabido que las clulas parietales gstricas secretan el Factor Intrnseco pero a ese nivel no interacta con la B12. Por lo tanto, abandonan el estmago el complejo Vit.B12Protena S y separdamente el Factor Intrnseco (FI). Para que la vitamina se una al FI necesita de dos factores: 1) degradacin enzimtica proteoltica de la protena S por las enzimas pancreticas; 2) pH alcalino, que lo encuentra precisamente en la segunda porcin duodenal. Luego de la unin viajarn juntos hasta el leon terminal donde un receptor especfico permitir el ingreso a la clula ileal de un complejo B12+FI+parte del receptor de membrana. e) De manera permanente ingresan con la saliva y los alimentos enorme cantidad de bacterias. La gran mayora no resisten los bajos pH por lo que son destrudas (aunque el factor ms importante de esta esterilizacin es la motilidad). En general slo sobreviven mnimas cantidades de bacterias anaerbicas facultativas rsistentes al cido, pese a lo cual su nmero es tan pequeo que no supera las 1000 colonias por ml y hace del estmago un rgano asptico. Estos microorganismos sobrevivientes viajarn hasta el leon terminal y el colon, 12 donde el ecosistema permite su sobrecrecimiento hasta niveles de 10 colonias por ml. (es el principio en la fabricacin de Yogur: seleccin de este tipo de bacterias para la fermentacin lctea). No obstante lo dicho, tener en cuenta que el factor ms importante en la destruccin bacteriana es la motilidad: donde existe Fase III del CMM no hay crecimiento bacteriano (con la excepcin descripta). Cumplidas sus funciones gstricas, el protn es evacuado con el resto del contenido hacia el duodeno, donde ya no es til. Por el contrario, debe ser rpidamente neutralizado, hecho que se produce en la primera porcin duodenal (es el punto de neutralizacin crtica). El pH a comienzos de la segunda porcin duodenal es superior a 7. No obstante, los protones son titulados y constituyen la seal aferencial para poner en marcha los mecanismos neuroendcrinos secretorios y protectores de esta regin, que incluye a la hiperemia (importancia de las prostaglandinas) y la secrecin de bicarbonatos. Volveremos sobre el tema. Cmo se defiende el esfago de las acciones del cido gstrico? Dos mecanismos fundamentales: 1) La funcin del EEI: la llegada de protones al esfago inferior aumenta la presin de cierre del esfnter y desencadena peristalsis secundaria. Si el cido llega a sectores del tercio superior o ms, se pone en marcha un segundo mecanismo motor: peristalsis primaria con el efecto clerance cido que ya hemos considerado. Precisamente, estos fenmenos se encuentran alterados en la esofagopata por reflujo. 2) Los protones retrodifundidos atraviesan la capa superficial del epitelio esofgico (capa estratificada no cornificada) y llegan a la capa intermedia (estrato espinoso) donde se encuentran las clulas esofgicas metablicamente activas. Los protones son captados por intercambio con sodio, combinados con CO 2 y
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H20, neutralizados, y de esta forma enviados al medio interno pasando por el espacio extracelular. La capa basal es puramente reproductiva. Pero en este camino toman contacto con terminales nerviosos libres polimodales o con neuronas especiales llamadas silentes (para activarse deben ser estimuladas primero qumicamente) con receptores especficos que inician circuitos centrales de informacin. Una alteracin en el procesamiento de estos circuitos es el que conduce a la hipersensibilidad central y a la provocacin de pirosis (sensacin quemante retroesternal) hecho que puede producirse an con magnitudes de reflujo dentro del rango de lo fisiolgico (Pirosis funcional). El esfago no posee glndulas secretoras, salvo en sus extremos, por lo que no se puede hablar de barrera mucosa superficial (como en estmago y en duodeno). El cido estimula terminales nerviosos que viajan al N. del Tracto Solitario (se suprime por Vagotoma) y luego a centros superiores. No es afectado por la seccin simptica. La irritacin mucosa conduce, finalmente, a la hiperalgesia. Cmo se defiende el duodeno de la carga cida? El duodeno se encuentra continuamente expuesto a los protones evacuados desde el estmago. El mantenimiento de la integridad mucosa (y de otras funciones, como la de los fosfolpidos y las sales biliares) depende estrictamente del sensado y de la puesta en marcha de mecanismos protectores. A diferencia de la mucosa gstrica, la mucosa duodenal es altamente permeable al agua y a los iones (epitelio leaky). Como consecuencia, la exposicin del duodeno al cido estimula varios mecanismo defensivos tales como el engrosamiento de la capa glicoproteica (glicoclix), la secrecin de bicarbonatos (el epitelio duodenal secreta 10 veces ms bicarbonatos que el estmago por unidad de voumen tisular, adems del proveniente de las vas biliares y del pncreas) y aumento del flujo snguneo (removedor de los gradientes). Los sensores cidos son tanto mucosos como submucosos. Los sensores superficiales estn representados por las clulas epiteliales y las clulas endcrinas (especialmente clulas S, de Secretina), y los submucosos por los terminales libres quimiosensibles (polimodales) provenientes del SNE. Una consecuencia fundamental, adems de otras que analizaremos, es la secrecin de prostaglandinas (productoras de gel, bicarbonatos y reguladoras vasoactivas). Se ha postulado que uno de los mecanismos de sensado es la disminucin del pH intracelular por la retrodifusin, lo cual inhibe a los contratransportadores Na-H de tipo 2 y 3 (NHE2 o NHE3). Este cambio intracelular es seguido por una captacin activa de bicarbonatos desde la sangre por la membrana basolateral mediante el co-transortador Na-CO3H- y por la formacin de bicarbonatos a partir del CO2 por accin de la anhidrasa carbnica. El bicarbonato as formado es extrudo al medio interno o, principalmente, por la va apical a la luz, por medio de canales aninicos. Sin embargo, parecen existir evidencias firmes de que las clulas epiteliales sensan ms la PCO2 que el pH, y este hecho podra explicarse por la razn de que la superficie epitelial no se expone directamente al cido, sino que est separada de la luz por la capa de glicoprotenas + que retienen bicarbonatos. El exceso de H se combinara con el bicarbonato secretado conduciendo a la formacin de CO2 y H2O. Como se sabe, el CO2 difunde muy rpida y fcilmente por las membranas fosfolipdicas, es hidratado por la anhidraa carbnica, se forma CO3H que abandona la clula por va basolateral va + contratransporte aninico (3Na : 1CO3H ). Cmo se hace el sensado a nivel molecular? Dese hace varios aos se sabe que las neuronas sensoriales reaccionan a la acidificacin del medio ambiente, lo que condujo a la hiptesis de la existencia de + receptores de H especficos. El cido excita a neuronas sensoriales que se proyectan al tracto digestivo, probablemente por una accin directa sobre las propias neuronas, aunque no se se ha podido descartar la existencia de factores neuroactivos liberados + por los H en los tejidos. La primera posibilidad es soportada por el descubrimiento de neuronas aferentes primarias que ocupan los aferentes simpticos (Ganglio de la raz dorsal) y sectores del ganglio nodoso (va vagal) que expresan canales catinicos con capacidad de actuar como sensores cidos moleculares. Adems de estas neuronas sensoriales extrnsecas existen tambin neuronas primarias que se originan en el SNE y que alimentan circuitos nerviosos entricos necesarios para procesar la informacin necesaria para el control de las funciones digestivas. Estas neuronas son sensibles
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tambin a la acidosis tisular (inflamacin, isquemia) y sistmica. Las evidencias experimentales demuestran que la sensibilidad cida aferencial no es producto de una nica molcula. Existe una redundancia de sensores moleculares cidos, lo que habla de la importancia fisiolgica del control estricto del pH. Algunos de los canales cido sensitivos se encuentran up-regulados en la inflamacin gastrointestinal y en la hiperalgesia. Las experiecias indican que los Potenciales de Receptor Transitorios (TRP) de los canales inicos de Vanilloid (TRPV) de tipo 1 juegan un rol importante como sensores cidos de seales que condicionan la hiperemia mucosa en el duodeno en respuesta a la acidificacin luminal. Dado que los TRPV1 se encuentran localizados sobre terminales nerviosos en la lmina propria por detrs del epitelio, la seal cida intraluminal debe transducirse a travs del epitelio. Esta va transepitelial involucra la difusin de CO2 + hacia la clula epitelial, hidratacin del H y CO3H , acidificacin intracelular y salida del + H por va basolateral por contratransportdor de tipo 1 (NHE1). Como consecuencia disminuye el pH intersticial, lo cual activa a los terminales nerviosos que poseen TRPV1, lo que a su vez libera un potente pptido vasodilatador, el CGRP. Hasta el momento se han identificado al menos 4 estructuras moleculares que actan como canales inicos sensores de cido: (Figura 14-23) 1) ASICs (Acid-sensing ion channels) 2) TRPVs (Transitory Receptor Potentials Vanilloid) 3) P2X (Ionotropic purinoceptor ion channels). 4) KCNK (Acid-sensitive two-pore domain potassium channels)
FIGURA 14-23: Representacin topogrfica en la membrana de los 4 tipos de sensores cidos . ASICs: Pertenecenen a la familia de canales inicos cido sensibles, no voltaje dependientes, epiteliales, de tipo canales catinicos. Los miembros de esta familia son codificados por 3 genes diferentes. La topologa tpica de estos sensores es la presencia de dos dominios transmembrana y un asa extracelular larga. Los canales funcionales se constituyen con diferentes subunidades de ASICs para formar canales homo- o heteromultimricos que difieren en su sensibilidad al pH. ASIC1 y ASIC2 estn ampliamente distribudos en el sistema nervioso, en tanto que ASIC3 estn restringidos a las neuronas primarias aferentes (ganglio nodoso y Ganglio de la raz dorsal, que en el caso del estmago representan alrededor del 80% de neuronas reactivas) No obstante, en ratas nock out se demuestra que estos sensores no actuaran como sensores en los estmagos normales, rol que cupliran los ASIC2. En cambio su participacin es muy importante en los procesos iflamatorios como la gastritis. (hipersensibilidad al cido). Lo mismo ocurre en las enfermedaes inflamatorias del colon. Los ASICs jugaran un rol en la mecanosensibilidad: la lesion de los ASIC1 aumenta la mecanosensibilidad, la de los ASIC2 es variable, y la de los ASIC3 disminuye la mecanosensibilidad. Ello lleva a pensar que los cambios en el pH tienen implicancia en las alteraciones motoras. TRPVs.: Estos sensores han evolucionado de un muy antiguo aparato celular que responda a la temperatura, tacto, sonido, osmolaridad, pH y a varios mensajeros qumicos. Entre todos los tipos de estos canales, solo los TRPV1 y TRPV4 resonden a la acidosis. Estructuralmente se caracterizan por poseer 6 dominios transmembrana, y un asa de reentrada entre los dominios 5 y 6. Como con otros canales TPRV se piensa que operan como canales no selectivos con alta permeabilidad para el calcio. (Fig. 14-23). A diferencia de los ASCIs, que responden con cambios pequeos de pH, TRPV1 y TRPV4 reaccionan cuando el pH intersticial es inferior de 6. El protn interacta con un dominio
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extracelular, en tanto que el vanilloid y los agonistas del cido araquidnico lo hacen en dominios intracelulares del canal. Ms que en los cambios luminales, estos receptores se activaran en los procesos inflamatorios, relacionados o no con aquellos. (homeostasis, hipersensibilidad, dolor). No obstante, TRPV1 juega un rol importante en la hiperemia secundaria a la acidificacin luminal del estmago y duodeno. Tomada en conjunto esa informacin, todo parece indicar que estos receptores participan en la transmisin y en el condicionamiento de la hipersensibilidad. (up-regulation en Esofagitis, enfermedad inflamatoria intestinal con dolor, hipersensibilidad rectal y urgencia defecatoria) P2X (Ionotropic purinoceptorion channels): Son canales purnicos de membrane que se activan por unin con el ATP. Se organizan como homo o heteromultimeros; estructuralmente todas las subunidades de P2X se caracterizan por un asa polipeptdica larga extracelular entre dos dominios transmembrana. Se distribuyen en neuronas sensoriales espinales y vagales. Son activados principalmente por cambios en el pH extracelular. KCNK: (Acid-sensitive two-pore domain potassium channels). Poseen 4 segmentos transmembrana, dos asas formando aros y una gran regin de unin extracelular entre el dominio transmembrana 1 y la primera asa formadora de poro. Es una familia con varios miembros (TWIK, TREK, TALK, TRAAK, TASK) EN RESUMEN: El sensado del cido es de capital importancia en la homeostasis gastrointestinal debido a que existen amplias variaciones en los pH intraluminales a lo largo del canal alimentario, y la supervivencia celular depende del mantenimiento de un adecuado pH intracelular dentro de un estrecho rango fisiolgico. Esto es llevado a cabo por una trama elaborada de mecanismos que controlan el pH intra y extracelular, en la que una estructura redundante juega un rol crtico. En el sector proximal, los detectores de cido sobre las clulas epiteliales y las neuronas sensoriales controlan los programas de defensa mucosa y los programas motores de acuerdo al pH intraluminal y al pH intersticial. Para alcanzar estos objetivos existe una cantidad de sensores cidos moleculares que controlan un amplio rango de pH desde lo cido a lo alcalino. Aunque los canales ASICs y TRP son activados por desviaciones en el pH extracelular, las alteraciones dependientes de P2X purinoceptores y de los canales KCNK modulan la excitbilidad celular, la sensibildad y las funciones. Casi todos ellos se ubican en las neuronas sensoriales primarias que inervan al tubo digestivo, y se piensa que son de importancia tanto en la salud como en la enfermedad. Algunos sensores cidos se comportan como polimodales nociceptores capaces de detectar otras modalidades diferentes de la cida (ASICs y TPRV1 en mecanosensorialidad). Hemos visto que intervienen en la hipersensibilidad, hiperalgesia y dolor, de all su importancia en los procesos inflamatorios. Volviendo al sensado cido en estmago, queda establecido que existen, al menos, dos tipos de clulas endcrinas abiertas que son pH-dependientes (al tiempo que interactuantes): las clulas D antrales liberadoras de SST, y las clulas G, productoras de Gastrina. Hemos visto cmo funcionan las clulas D controlando a las clulas G. En cuanto a estas ltimas debe recalcarse que son una llave reguladora de la secrecin cida gstrica. Los estudios con reaccin de cadena polimerasa reversa de cultivos de clulas aisladas han demostrado que las cluls presentan receptores para estmulos neurales, hormonales, bacterianos, glucosa fermentada, aminocidos y receptors luminales de tipo proteina G acoplada, adems de receptors para dulces-amargos y la protena G -gustducine (pg. 229). El segundo mensajero es el AMPc. La liberacin de Gastrina es estimulada por sucralosa, cafena, lipopolisacridos de Salmonellas y la capsaicina (principio activo del aj PP) liberadora de vanilloid. El Helicobacter pylori tiene un poder de estimulacin muy bajo. En resumen puede establecerse que las clulas G son sensores luminales que muestrean quimiosensibilidad y cuya secrecin es regulada por factores neurales, hormonales, luminales y mecnicos a travs de la protenkinasa A. (AMPc) Como ocurre con muchas otras funciones del Tubo Digestivo, se debe tener siempre en cuenta el perodo de actividad en el cual se encuentra: Ayuno o Postingesta. Supongamos que el estmago se encuentra en ayuno. El pH (bajo) y la ausencia de estmulos como el calcio, los aminocidos aromticos y la arginina hace que la ausencia
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de estos factores intraluminales acte sobre las clulas antrales G y D, abiertas. Tal como se vi, esta situacin producir una activacin de las clulas D que, por accin parcrina, inhibir a las clulas G. Faltarn, adems, estmulos centrales neurales que, habitualmente, acompaan a la ingesta. La disminucin de la Gastrina circulante disminuir el estmulo sobre las ECL y sobre los terminales nerviosos. Habr mucho menor secrecin de Histamina y de Ach-PACAP, por todo la cual la clula parietal estar muy poco estimulada y la secrecin de protones ser mnima: esto explica la razn por la cual, en ayunas, el pH est muy bajo en la luz (ausencia de sistemas buffer en la luz) y el sistema productor se encuentra frenado. Supongamos ahora que se ingiere una comida mixta. El pH bajo ser rpidamente neutralizado por las protenas del alimento, con capacidad buffer. El pH se elevar. Las clulas pH-sensibles del antro percibirn falta de cido y se iniciar todo el proceso del circuito para aumentar la produccin del mismo: las clulas D son inhibidas, se quita el freno a las clulas G, quienes liberan la Gastrina almacenada y aumenta la sntesis y liberacin de nueva Gastrina. La actividad neural generalmente est aumentada, por factores locales (distensin) y centrales (factores emocionales y motivacionales que acompaan a la ingesta, parte de la Fase ceflica). El aumento de Gastrina circulante producir estimulacin importante de las clulas ECL con liberacin de Histamina. Tanto Gastrina como Histamina tendrn una accin potenciadora en la liberacin de Ach, que ya se encontraba aumentada por las mismas razones que en el antro, y el conjunto actuar sobre las clulas parietales. La interaccin con los respectivos receptores pondrn en marcha a los segundos mensajeros (AMPc para Histamina, Protena G 3PI para Gastrina y Ach), los que iniciarn todo el proceso descripto de la activacin estructural-funcional de la clula parietal. La activacin simultnea de dos sistemas diferentes de segundos mensajeros es un fenmeno muy generalizado: asegura un procesamiento paralelo de una informacin y, otra consecuencia, es la interaccin entre productos de la cadena de activacin, lo que potencia el efecto (mayores resultados con menor gasto). Lo brevemente descripto aqu respalda la afirmacin previa de que siempre se activan todas las seales, cualquiera sea el origen del estmulo. El pH post ingesta permanece alto (alrededor de 5.5) tanto tiempo como dure la disponibilidad de buffer alimentario. El estmago est secretando al mximo. Cuando el buffer se agota, comienza a aumentar el cido libre y, con ello, a disminur el pH intraluminal. Esto hace que el sistema antral comience a frenarse hasta que se alcanzan las condiciones de estimulacin intraluminal del ayuno, en que el sistema est mximamente frenado con pH muy bajos y mnima produccin de protones. EN RESUMEN: Respecto de los mecanismos moleculares de la secrecin puede establecerse que la activacin por agonistas de las mencionadas clulas por los segundos mensajeros, pone en marcha la movilizacin del sistema TV tal como se adelantara. En el momento en que las membranas de este sistema pasan a formar parte de la membrana luminal se activan los canales de cloro con la corrspondiente secrecin (activacin por segundos mensajeros), se activan los canales de potasio (voltaje dependientes) con la correspondiente secrecin, la movilizacin de sodio paracelular y el movimiento de agua paracelular y transcelular. (Figura 14-24)
Figura 14-24 : principales mecanismos inicos durante la secrecin cida por la clula parietal. El potasio es el sustrato de la bomba Protn:potasio, por la cual se produce un intercambio de iones hidrgeno o hidronio (H3O+) por el potasio. Existe una va de conductancia para el potasio y el cloro asociada en forma estrecha con la bomba de protones. El potasio se recicla en su mayor parte, mientras que el cloro se secreta junto con el cido. El HO- que queda despus de eliminar el H3O+ se convierte en bicarbonato por mediacin de la Anhidrasa Carbnica, y se intercambia por cloro en la membrana basolateral (contratransportador Cl:CO3H-). Es probable que exista un cotransportador bicarbonato:sodio en la membrana basolateral (no representado en la figura), el cual
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eliminara el exceso de bicarbonatos acumulados en la clula parietal. (Marea alcalina sistmica luego de una comida). Este bicarbonato sistmico puede ser eliminado por las clulas epiteliales supeficiales o por el rin. Ya se ha visto que, como en las funciones motoras, durante el ayuno se producen variaciones ultradianas (cada 90 minutos) y circadianas. Las primeras dependen del SNE y su programa Ayuno (de all que se hable de ciclo Motor -Secretor), y las circadianas de los relojes biolgicos. Dentro de los sistemas regulatorios, es clsica la divisin en tres Fases, segn en donde se encuentre el alimento: 1) FASE CEFLICA: El alimento an no ha entrado en el tubo digestivo. Es ms, puede que ni siquiera est presente. Esta fase tiene por estmulos a) reflejos condicionados (olor, vista, sonido), b) reflejos no condicionados (pensamiento, sensacin de hambre). Se originan en la corteza cerebral, se procesan en las cortezas secundarias y de asociacin, particularmente en el Sistema Lmbico (contenido emocional). Por la corriente cerebral es estimulado el complejo del Ncleo Dorsal del Vago, y por el X par se distribuye ampliamente (desde las glndulas salivales hasta el colon, incluyendo a las glndulas anexas como el pncreas). El estmulo llega al estmago: en el antro estimula a las clulas G por el neurotransmisor GRP (Gastrin Releasing Peptide) y produce la liberacin de Gastrina almacenada e inicia la sntesis de nueva Gastrina; sobre las clulas D libera Ach e inhibe a estas clulas, con lo que le quita el freno a las G. En la regin oxntica, adems de la llegada de Gastrina, las vas nerviosas liberan Ach que estimula a las clulas parietales (receptores M3) y a las ECL liberando Histamina con intermediacin de PACAP que, como hemos visto, potencia la accin neural (hoy se lo considera el estmulo neural ms importante). La Histamina estimula muy especialmente a los receptores H2 de la clula parietal. Se ha activado todo el sistema, aumenta la produccin de protones (accin preparatoria para una eventual ingesta, que comprende adems a la motilidad, la secrecin de enzimas y la inmunidad). Por lo tanto, la Fase ceflica es estimulatoria. 2) FASE GSTRICA: La llegada de alimentos digeribles al estmago produce la neutralizacin cida del ayuno y se inician los fenmenos que hemos visto anteriormente. La Fase gstrica es estimulatoria. 3) FASE INTESTINAL: A medida que los nutrientes son evacuados a duodeno-yeyuno, comienza la activacin de circuitos neurales y endcrinos; se liberan numerosos pptidos reguladores (hormonas) tales como CCK, Secretina, GIP, Motilina, PYY, Enteroglucagon (GLP-1), Neurotensina, etc. que actuando sobre el sistema efector oxntico producen la inhibicin de la motilidad y de la secrecin (efecto enterogastrona, regulador de la evacuacin gstrica). La fase intestinal es Inhibitoria. La magnitud de la inhibicin es funcin del volumen y tipo de nutrientes, adems del cido) Los dems aspectos de la secrecin (sobre todo enzimtica y la relacionada con la Vit. B12) se vern en otros apartados. Se ampliarn algunos datos referidos a la Bomba Protn:Potasio BOMBA PROTON-POTASIO Y SECRECION DE ACIDO CLORHIDRICO RESUMEN. La bomba protn-potasio ATPasa se ubica en la membrana luminal de las clulas parietales. Consta de dos subunidades: una mayor o alfa, y una menor o beta con una porcin intracitoslica mayoritaria, una porcin ubicada en la membrana lipdica, y un pequeo porcentaje haciendo protrusin en la luz. Es dependiente de Mg y activada por la presencia de potasio. La activacin por fosforilacin intercambia dicho in por protones derivados del agua, creando, con gasto de energa (2 Moles de ATP por un Mol de cido) un gradiente cercano a los 2 millones con respecto al medio interno. Junto a la activacin de los canales de conductancia de cloro y potasio, la bomba se activa inmediatamente antes de iniciarse la secrecin. Es inhibida por los llamados
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benzimidazoles sustitudos de manera irreversible, por lo que toda secrecin es bloqueada cualquiera sea la va de activacin al menos unas 16 horas (tiempo de recambio de la bomba). Una de las caractersticas sobresalientes de la funcin gstrica es la secrecin de HCl. Las concentraciones a las cuales esta sustancia es secretada constituye uno de los gradientes de concentracin ms elevados en todo el organismo (ms de 2 millones de veces con respecto al medio interno). Puede establecerse groseramente que la vida es absolutamente posible sin la secrecin de cido (como ocurre de hecho en alrededor del 30 % de la poblacin especialmente aosa), pero su presencia condiciona con suma frecuencia una variedad de enfermedades relacionadas con el cido que abarca a ms del 35 % de la poblacin en algn momento de la vida. Por ejemplo, la esofagopata por reflujo, algunas formas de Dolor Torcico no caridognico, la Pirosis, ciertas gastritis crnicas, la lcera gastroduodenal, por mencionar las ms habituales. De all la importancia del estudio de esta funcin y, en particular, del elemento productor final: la bomba protn potasio. Esta bomba fue descubierta por Forte y col. en los aos 70 (1975-1976), y signific un profundo cambio en las concepciones fisiolgicas (como en su momento lo fue el descubrimiento de los antagonistas de los receptores H2). Ms all de los conocimientos funcionales a los que di lugar, es innegable el gran aporte que signific en la comprensin de la fisiopatologa y, en particular, en los tratamientos de esas afecciones luego del descubrimiento de los inhibidores de la bomba de protones. Las clulas parietales de la regin oxntica del estmago (cuerpo y fundus) secretan protones (o iones hidronium H3O+) dentro del jugo gstrico contra un enorme gradiente de concentraciones que ronda la proporcin 2 millones:1. Los iones cloruros que los acompaan son secretados contra un gradiente qumico y gradiente elctrico (aunque ste es transitorio). Por lo tanto, la secrecin de HCl por las clulas parietales es un proceso activo dependiente de gasto de energa. Dado que la membrana luminal de las clulas parietales y de otras clulas epiteliales gstricas son prcticamente impermeables a los protones y al cloro, la mayor parte de la secrecin permanece en la luz del estmago y slo una pequea proporcin tiene capacidad de retrodifundir (pero suficiete para producir gran dao). De all la importancia de la barrera mucosa defensiva gastroduodenal. Los iones hidronium son generados en las clulas parietales a partir del agua. Los HO intracitoslicos remanentes se combinan con el CO2 formando iones bicarbonato por accin de la anhidrasa carbnica y catabolizada por el Zinc. Estos iones bicarbonato son intercambiados por cloruros en la membrana basolateral. Este proceso se realiza muy rpidamente y se encuentra a cargo de un intercambiador muy especfico, el SCL 267, miembro de una familia de intercambiadores aninicos. El pH intracelular prcticamente no se alcaliniza. El exceso de bicabonatos en la circulacin sistmica es el que crea la marea alcalina durante la primera hora de una comida, y este desequilibrio del estado cido-base es regulado por el rin. Una porcin alcalina es secretada por las clulas superficiales contribuyendo a la barrera mucosa gastroduodenal. Por su parte, los iones H son intercambiados por potasio en la membrana luminal en relacin 1:1, en un proceso electroneutro catalizado y energizado por la bomba protn-potasio ATPasa mediatizada por una fosforilacin intermedia de la enzima. El cloro es transportado dentro de los canalculos de las clulas parietales junto con el potasio a travs de canales de conductancia independientes por un proceso estrechamente relacionado con el accionar de la bomba protnica. Por lo tanto, el resultado neto de la secrecin es la eliminacin de protones a una concentracin de unos 150 mEq (o mMol) equivalente a un pH de 0.8, en tanto que el potasio es parcialmente reciclado, siendo su concentracin luminal de 10 a 15 mMol por litro. No obstante, la concentracin de protones en la luz es menor debido a la dilucin por otras secreciones y a la neutralizacin por bicarbonato epitelial. Cuando se estimula la secrecin cida se produce una gran transformacin morfolgica de las clulas parietales. El sistema TV (tbulo-vesculas) muy abundante en el citoplasma de las clulas en reposo, disminuye o desaparece al tiempo que la superficie luminal aumenta 6 a 10 veces y se hacen presentes microvellosidades prominentes. Existen evidencias de que las conductancias de la bomba y de los canales de cloro y potasio aumentan inmediatamente antes de que se inicie la secrecin de cido. La
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Cimetidina y la atropina bloquean la transformacin morfolgica de las clulas parietales, cosa que no ocurre con los bloqueantes de la bomba de protones. La bomba H+ K+ ATPasa proporciona la energa necesaria para activar el bombeo de protones. Es una bomba dependiente de la presencia de Magnesio y se encuentra solamente en las membranas apicales de las clulas parietales dentro del estmago.(ya hemos visto que todos los epitelios poseen esta bomba pero con diferente capacidad funcional). Es fosforilada y defosfosforilada secuencialmente. Est formada por dos unidades polipeptdicas: 1) una gran unidad subcataltica alfa, con 1033 aminocidos, que es la porcin que reacciona con el ATP, 2) una subunidad ms pequea beta, de alrededor de 290 aminocidos. La mayor parte de la bomba se encuentra en el citosol, un 15% en la membrana apical, y el 5% restante protruye en la luz. La subunidad alfa cruza a la membrana apical unas 10 veces, en tanto que la subunidad beta la cruza solamente una vez. La bomba es inhibida por antagonistas covalentes tales como los benzimidazoles sustitudos (Omeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, raveprazol, esomeprazol). MECANISMO DE ACCION DE LOS INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES (PPIs o IBP). Los benzimidazoles sustitudos son prodrogas sulfxidas que, en pH bajo (pKa alrededor de 4) se concentran unas 1000 veces en los canalculos secretorios de las clulas parietales (con pH menor de 1), donde son protonados a sus formas activas, sulfonamidas catinicas. Estas reaccionan covalentemente con los grupos sulfidrilos de los residuos cistena en los dominios luminales de la subunidad alfa de la bomba, y especialmente con el residuo 813. Como consecuencia de la formacin de cisteinil sulfonamidas se bloquea la expulsin del protn y la recaptacin del potasio. Dado que la bomba activada es la etapa final en el proceso de secrecin cida, los inhibidores de la bomba bloquean la secrecin de cido estimulada por cualquier va. Cuando se inhibe la secrecin de H+ aumenta el pH gstrico y consecuentemente los niveles de gastrinemia. La hipergastrinemia aumenta la secrecin de Histamina por las clulas ECL. A travs de la estimulacin de los receptores histamnicos H2 de las clulas parietales aumenta el RNAm para la subunidad alfa de la bomba. Este hecho representa un intento de restaurar (up-regulation) la secrecin cida.
ACCION DE LA HISTAMINA CONCEPTO DE P.C.M. Si a un individuo normal se le perfunde por la vena, de manera continua, una solucin de Histamina, al mismo tiempo que se mide la secrecin de cido por el estmago en forma de dbito (volumen por unidad de tiempo) se podr observar: Si la solucin contiene, por ejemplo, 0.01 mg. de Histamina base por Kg de peso corporal y por hora, aumenta rpidamente la cantidad absoluta de HCl secretado con respecto a la secrecin basal, alcanzando una meseta secretoria. Si se aumenta la concentracin a 0.02 mg. de peso corporal, se observar que se incrementa nuevamente la cantidad de cido secretado, alcanzandose una nueva meseta. Se aumenta a 0.03 mg/Kg: nuevo incremento y nueva meseta. Incremento a 0.04 mg/Kg: nuevo incremento y nueva meseta. Incremento a 0.05 mg/Kg: NO se observa aumento de la secrecin cida. Incremento a 0.06 mg/Kg: la meseta se mantiene.
Cmo se explica? A medida que se ha ido aumentando la cantidad de histamina perfundida se han ido poniendo en funcionamiento mayor cantidad de clulas parietales, con sensibilidad diferente. Al alcanzar cierto nivel de perfusin TODAS las clulas parietales han sido puestas en funcionamiento, por lo que no es posible aumentar la secrecin. CONCLUSIONES: 1) No todas las clulas parietales tienen la misma sensibilidad a las concentraciones vecinas de histamina.
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2) La cantidad de histamina perfundida a partir de la cual no es posible aumentar la secrecin, y que ha puesto en funcin a todas las clulas parietales, nos transmite la informacin indirecta del NUMERO DE CELULAS PARIETALES que contiene el estmago. Ms precisamente, la MASA DE CELULAS PARIETALES (P.C.M.). 3) La P.C.M. es una funcin del peso corporal (terico). 4) La P.C.M. es menor en la mujer (menor masa muscular). Estas propiedades de la histamina han dado las bases para su utilizacin en la investigacin clnica, como prueba de estudio. Marks y Cards (1960) pudieron establecer, sobre bases experimentales, que la cantidad mxima de cido secretado era una funcin de la masa de clulas parietales, para lo cual utilizaron una ecuacin matemtica (anlisis de la ecuacin cuadrtica) y con ello la relacin, tambin, de la masa parietal con el peso corporal magro. Con ello sentaron las bases para el uso como estudio clnico de la Histamina.
TEST DE HISTAMINA MAXIMA Es una prueba utilizada en la clnica para explorar la capacidad secretoria de HCl luego de la administracin de una nica dosis de histamina, a razn de 0.04 mg/Kg de peso corporal. La tcnica consiste en: 1) Intubacin nasogstrica con una sonda de calibre adecuado, multiperforada en los ltimos centmetros. 2) Se aspira todo el contenido gstrico (Muestra en ayunas). Vol menes mayores de 150-200 ml. indican un trastorno en la evacuacin gstrica, y ms an si se aspiran restos de alimentos que han sido ingeridos 12 o ms horas antes de que se inicie la prueba. No se debe continuar. 3) A continuacin se aspira (por jeringa y por sifn) toda la secrecin que se produce durante 1 hora. Constituye la muestra basal que, al menos tericamente, debera representar la secrecin espontnea de cido en ausencia de estmulos. Esta condicin no se cumple por:
a) Situacin psicolgica de prueba del paciente (accin vagal). b) Estmulo (leve) directa por la misma sonda, sobre la mucosa.
2) Luego de la muestra basal se inyecta la histamina por va intramuscular o subcutnea. Media hora antes se administra un anti-histamnico que bloquea a los receptores H1, pero no a los H2, y con lo cual se amortiguan o suprimen los efectos secundarios de las altas dosis de histamina.
4) Se recoge toda la secrecin estimulada durante una hora (muestra estimulada). 5) En las 3 muestras obtenidas (BASAL, AYUNO y ESTIMULADA) se realizan las siguientes determinaciones: 1= medicin del volumen. 2= determinacin por titulacin de la concentracin de HCl, en mEq. por litro. 3= determinacin del pH. 4= En las muestras basal y estimulada se calcula el DEBITO HORARIO, en mEq, de cido secretado. (Volumen x concentracin / 1000). El dbito representa la cantidad absoluta de mEq de cido secretada por el estmago en una hora, en condiciones basales y estimualdas. 5= presencia de bilis. 6= presencia de mucus visible. 217
7= presencia de sangre. 8= cualquier otra observacin pertinente.

VALORES NORMALES: DEBITO HORARIO BASAL (BAO) (Basal Acid Output) : 0 a 5 mEq/hora. DEBITO HORARIO ESTIMULADO (MAO) (Maximal Acid Output) : 10 a 24 mEq/hora. En la mujer los valores son algo menores. VALOR CLINICO DE LA PRUEBA: Es til en el diagnstico presuntivo y en la orientacin teraputica de ciertas enfermedades: 1) DEBITO BASAL ALTO: Se observa en un 30-40% de los pacientes ulcerosos duodenales (6 a 10 mEq/hora). En un 60-70% de los sindromes Hipergastrinmicos (en especial en el Gastrinoma o Sindrome de Zollinger-Ellison, que es un tumor funcionante productor de Gastrina). Basal superior a 10 mEq/hora. 2) VOLUMENES BASALES ELEVADOS: Sospecha de hipergastrinemia. Probable retencin gstrica (trastorno motor u obstruccin). 3) DEBITO ESTIMULADO ALTO: Se observa en alrededor del 70% de los ulcerosos duodenales. 4) DEBITOS BASAL Y ESTIMULADOS ELEVADOS: Con escasas diferencias entre ambos: indica que las clulas parietales ya estn estimuladas casi al mximo. Sospecha de tumor funcionante de gastrina o de otra situacin que aumenta la gastrina en forma permanente. 5) DEBITO ESTIMULADO MENOR DE 10 mEq/hora: Indica atrofia parcial de las criptas corpo-fndicas, por inflamacin crnica con destruccin pertinente de las clulas parietales (Gastritis Atrfica). Dbito 0: indica atrofia severa o total. Por ejemplo, en la Anemia perniciosa (Atrofia gstrica + ausencia de factor intrnseco). PENTAGASTRINA Como es sabido, el tetrapptido terminal de las hormonas de la familia Gastrina constituye el mun funcional (reconocimiento del receptor y accin especfica). El resto de la molcula potencia la accin pero no es imprescindible. En dicha familia se incluyen: Gastrina. CCK-Pz. Bombesina. Cerulena.
Ya se ha mostrado al principio la similitud estructural entre ellas, especialmente en los 4 ltimos aminocidos que son los que actan como mun de reconocimiento y mun funcional . El tetrapptido est formado por los siguientes A.A.: Triptofano. Metionina. Asparginina. Fenilalanina.
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Se ha sintetizado una hormona con esa misma secuencia y el agragado de un quinto aminocido: beta-Alanina. Es la PENTAGASTRINA, y posee la misma potencia que el pentapptido del producto natural. Se la utiliza como prueba diagnstica en reemplazo de la histamina, evitndose de esta manera los efectos secundarios indeseables. Los resultados son similares.
GASTRINA Pptido regulador perteneciente a la familia Gastrina-CCK. Presenta varias formas moleculares: G 34 (BIG GASTRINA), G 17, G 14 (MINI GASTRINA) entre otras. Es producida y almacenada en las clulas G del antro y duodeno-yeyuno. En el pncreas se han identificado solamente en la vida fetal. La vida media es de unos 5 minutos para la G 17 y 40 minutos para la G 34. Se metaboliza en los lechos vasculares. CELULA PRODUCTORA: Clulas G: del ANTRO, cuerpo gstrico y duodeno. ESTIMULO LIBERADOR: a) INTRALUMINAL: pH Distencin gstrica. Ca++. AA aromticos. b) BASOLATERAL: * VAGO (Bombesina o GRP). Ca++ - Aminocidos. MECANISMO DE ACCION: Endcrino. OTROS MECANISMOS DE ACCION: Autcrino (hormona trfica), Excrino, Parcrino, Neurcrino. ORGANOS BLANCO: 1) Clulas parietales. 2) Mastocitos. 3) Clulas ECL. 4) Plexo Mientrico (neuro-modulacin). ACCIONES PRINCIPALES: 1) SECRECION DE ACIDO CLORHIDRICO. 2) ACCION TROFICA GASTRICA. REGULACION DE LA GASTRINA: 1) Interaccin Clulas D: Clulas G en antro. 2) Los estmulos disminuyen la secrecin de SST y aumentan la sntesis y liberacin de Gastrina. Los inhibidores: actan en sentido contrario. Los mecanismos de estimulacin e inhibicin pueden actuar: DESDE LA LUZ: Variaciones del pH. En MEMBRANA BASOLATERAL: GRP (Gastrin Releasing Peptide).
OTROS ORGANOS BLANCO Y ACCIONES SECUNDARIAS: 1) PANCREAS:
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CELULAS PP : aumenta secrecin de PP. CELULAS beta : Accin INCRETINA. CELULAS ACINARES : secrecin enzimtica.
2) VIAS BILIARES: CELULAS DUCTULARES : secrecin de agua y electrolitos.
3) MUSCULO LISO: EEI : modula en (+) la contraccin de reposo. ESTOMAGO : modula en (+) la peristalsis.
EL ESTOMAGO EN EL INFANTE.
No se sabe si el estmago fetal tiene capacidad de secretar cido, y en ese caso, si realmente lo hace, al igual que la pepsina. La presencia de pepsina y de clulas parietales bien desarrolladas en el embarazo a trmino al menos tienen el potencial de secretar. El contenido gstrico en el neonato es neutro o levemente alcalino. Este hecho es debido al lquido amnitico deglutido por el feto ms que una incapacidad de secretar cido ya que se encuentra una fuerte secrecin de cido luego de la aspiracin gstrica. En el feto a trmino se ha descripto una elevacin sustancial de la secrecin cida un da despus del nacimiento hasta alcanzar un pico similar al encontrado en el nio de 3 aos de edad, luego de lo cual se produce una declinacin rpida dos das despus del nacimiento. En principio se haba planteado la hiptesis de que el pico inicial era condicionado por la gastrina o la histamina transferidas por la madre de manera espontnea durante el trabajo de parto, Sin embargo, la comprobacin de que los niveles de gastrina srica en el feto a trmino es de origen fetal no apoya tal hiptesis. La secrecin basal (BAO) es elevada en los das 1 y 2 luego del nacimiento, y un dato interesante es que estos valores no pueden ser elevados por inyeccin de pentagastrina. Se ha demostrado que los infantes pretrmino tienen una funcin gstrica menos dearrollada que el feto a trmino y que secretan menos cido. En cualquier circunstancia puede establecerse que a partir del 3 o 4 da la secrecin es normal y suficiente, aunque los valores basales y estimulados son inferiores, por ejemplo, a los infantes de 4 aos. Los nios nacidos por cesrea presentan una secrecin en los dos primeros das significativamente mayor que los nacidos por vas naturales. Se ha demostrado que estos neonatos tienen una mayor deglucin de lquido amnitico, por lo que se aconseja la aspiracin gstrica luego de la cesrea para evitar el efecto rebote hipersecretor y ante la eventual posibilidad de vmitos con broncoaspiracin. El incremento es progresivo y se correlaciona con el aumento de la masa corporal. Este hecho permite explicar la razn por la cual el incremento es muy superior en los pretrmino que en los nacidos a trmino, teniendo en cuenta que en el momento del nacimiento los valores son inferiores, y que entre el 3 y 5 mes los prematuros han igualado la curva peso-estatura de los nacidos a trmino. Otro mito recientemente descalificado es el de que, siendo el estmago lo suficientemente normal en el momento del nacimiento, no hay motivos para mofificar la alimentacin cuya digestin dependa del estmago. En las figuras 14-25, 14-26 y 14-27 se pueden observar los trazados de monitoreo gstrico en infantes pretrmino, sujetos a nutricin parenteral total.
FIGURA 14-25: Monitoreo intragstrico de 4 dias en un infante a las 28 semanas.
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FIGURA 14-26: Monitoreo intragstrico de 4 dias en un infante a las 32 semanas.
FIGURA 14-27: Monitoreo intragstrico de 4 das en un infante a las 37 semanas.
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CAPITULO 16
FISIOLOGIA DEL DUODENO
El duodeno ocupa una situacin anatmica estratgica: se comunica con estmago por arriba, con yeyuno por debajo, y recibe el desage de dos grandes glndulas anexas: Hgado y Pncreas. (Figura 15-1) Desde un punto de vista funcional, cuando se habla de regin duodenal en realidad se est hablando del duodeno anatmico y el yeyuno hasta extensiones variables del ngulo de Treitz. Un simple tubo de unos doce cm de longitud (de all su nombre duodenum = doce) se transforma en una zona de altsima complejidad, especialmente regulatoria, ya que es el duodeno el que integra a la evacuacin gstrica condicionndola a la capacidad funcional del Hgado y el pncreas, el timing de degradacin enzimtica en la luz intestinal, y la capacidad absortiva del yeyuno-ileon. Por ello, la mejor comparacin es la de un centro de coordinacin e integracin muy complejo motor, secretor y absortivo, y los sistemas de comunicacin son neuro-endcrinos. Los centros de procesamiento residen principalmente en el SNE (tanto en los programas reactivos: el modelo post-ingesta, como los predictivos: el C.M.M.) Participan adems de manera muy activa centros de procesamiento medulares, tronculares centrales, cognitivos, lmbicos y autonmicos. Es un claro ejemplo de procesamiento paralelo y procesamiento jerrquico de informacin. La estructura histolgica del duodeno es muy similar a la del yeyuno, con excepcin de las glndulas de Brnner. Esa es la razn por la cual las biopsias de duodeno han reemplazado a las biopsias de yeyuno en enfermedades tales como la Enfermedad Celaca, teniendo en cuenta la facilidad de su obtencin (por Endoscopa digestiva alta) (Figuras 15-1 a 15-6)
FIGURA 15-1: Esquema anatmico de las cuatro porciones duodenales: se muestra de arriba abajo: el ploro, bulbo duodenal, segunda porcin o vertical, con la sobrelevacin correspondiente a la papila de Vater en el lado interno, la tercera porcin u horizontal, y la cuarta porcin o ascendente que culmina en el ngulo de Treitz o duodeno-yeyunal. El duodeno enmarca a la cabeza del pncreas.
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FIGURA 15-2: Vellosidades duodenales, totalmente similares a las yeyunales. Corresponde a una estructura normal. Son los elementos histolgicos (entre muchos otros) que se alteran en la Enteropata por Gluten o Enf. Celaca. (Atrofia vellositaria)
FIGURA 15-3: vista de las microvellosidades con un aumento de 12 veces, en una muestra de biopsia sumergida en agua donde se observan las vellosidades normales flotando en el lquido. Una imagen similar con menor resolucin se puede observar con una lupa luego de extrada la muestra.
FIGURA 15-4: Ultramicrofotografa mostrando una clula mucosa expulsando moco, factor muy importante como elemento defensivo (Importancia mayor que en estmago. Ver Barrera defensiva Gastroduodenal).
FIGURA 15-5: Imagen amplificada de una vellosidad, mostrando las depresiones que quedan luego de que una clula goblet ha eliminado el mucus.
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FIGURA 15-6: ultramicrofotografa mostrando los lmites poligonales de las clulas superficiales, y las depresiones correspondientes a las criptas normales (izquierda) y a una clula mucosa eliminando mucus (derecha hacia arriba). Dentro de las numerosas funciones que cumple esta zona, nos pareci adecuado elegir 10 de las mismas, con lo cual creemos que ser suficiente para comprender la importancia funcional del rea duodeno-yeyunal alto. 1) Regula su propia velocidad de llenado: Ya se ha visto que el estmago puede identificar dos propiedades de los alimentos: a) si son digeribles (en cuyo caso utiliza el programa Post ingesta y, de ser as, b) el tamao particulado. Si lo ingerido es digerible y el tamao particulado ya es el adecuado (no necesita triturarlo) no toma en cuenta la osmolaridad ni la carga calrica y trata de evacuarlo inmediatamente al duodeno. Si la osmolaridad fuera muy alta (por ejemplo, dulce de leche) o la carga calrica muy elevada (por ejemplo, alto contenido en grasas o de hidratos de carbono) el duodeno no podra adecuarse, ya que como controlador de la zona, la misma se vera superada. Por ello puede regular la velocidad a la cual quiere ser llenado. Es el nico rgano del tubo digestivo que tiene esta propiedad. Cmo lo hace? La llegada de nutrientes activa circuitos neurales y hormonales. Por ejemplo, se libera CCK, Secretina, GIP, Motilina y, ms distalmente, PYY, Enteroglucagon (GLP-1) y Neurotensina. Todas tienen receptores en proximidades de la clula parietal gstrica (Clulas D cerradas) y sobre las fibras motoras lisas. Por lo tanto, cuanto mayor es la cantidad de alimentos que llegan en la unidad de tiempo, mayor es la cantidad de hormonas liberadas, y por ende, mayor la inhibicin sobre la motilidad y la secrecin cida. En esto consiste el efecto Enterogastrona. 2) Posee una amplia variedad de sensores fsicos y qumicos: El duodeno y el yeyuno superior poseen gran cantidad de sensores con capacidad para sensar volmenes, osmolaridad, pH, contenido en hidratos de carbono (especialmente glucosa), protenas, etc. Estos sensores (muchas veces las propias clulas endcrinas actan como receptores) son los que activan circuitos neurales y endcrinos o humorales, que actuarn por mecanismo endcrino, parcrino, autcrino o excrino en la regulacin de la zona. (Ver Sensado de Nutrientes, Cap. 17) 3) Alta densidad y variedad de clulas endcrinas. Es una de las zonas de mayor densidad y mayor diversidad de pptidos reguladores. Este hecho est de acuerdo con la gran necesidad de intercomunicacin que tiene el duodeno con los sectores vecinos. Libera, por ejemplo, CCK, Secretina, GIP, Motilina, SST, GLP-1, etc. 4) Es un verdadero cerebro autonmico.
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Por la misma razn que tiene un gran desarrollo endcrino: necesidad de comunicacin. La densidad de fibras y plexos (por lo tanto, circuitos de informacin) que la regin del antro, peripancretica y duodenal es tan frondosa que fue considerada durante mucho tiempo como un cerebro autonmico. 5) Motilidad muy activa. Modelos variables. El duodeno posee prcticamente todos los tipos de motilidad fsica descriptos en Motilidad. Propulsin, mezcla, Modelo de Ayuno, Modelo Postingesta. El marcapaso en la segunda porcin es el de ms alta frecuencia de ciclacin. Todos los CMM se inician o pasan por el duodeno. 6) Recibe grandes volmenes de secrecin alcalina. Considerando que el vaciado gstrico contiene gran cantidad de protones, los mismos deben ser neutralizados inmediatamente. La segunda porcin ya tiene un pH superior a 7.5, sin el cual no sera posible la accin de las sales biliares (solubilizacin de lpidos) y no se daran los pH ptimos para la activacin de las proenzimas. Las fuentes de bicarbonatos son: a) la propia secrecin duodenal (hasta 10 veces mayor que el estmago por unidad de superficie de tejido), b) la secrecin pancretica, c) la secrecin biliar. 7) Posee glndulas de Brnner. Se lo menciona al solo efecto de recordar que las glndulas de Brnner no secretan bicarbonatos, como se crey durante mucho tiempo, sino que secretan mucus, globulinas, Factor de Crecimiento Epidrmico y algunos otros pptidos regualatorios. 8) Isotoniza los contenidos gstricos. El epitelio duodenal pertenece a la categora de epitelio leaky o abierto. Por lo tanto no puede mantener diferencias de potencial entre la luz duodenal y el medio interno. Ello hace que, cualquiera sea la concentracin de iones que entren por vaciamiento gstrico (controlados por el efecto Enterogastrona) se producirn movimientos rpidos de los mismos por va transcelular o paracelular (la ms importante). La eficiencia es tal que, como mximo, a la altura del ngulo de Treitz los contenidos inicos tendrn una concentracin igual al espacio intercelular e igual a la sangre. Por ello ante la pregunta cul es la concentracin de Na en el fludo duodeno-yeyunal, en mEq/litro?, la respuesta ser obvia: 140 mEq/litro. Lo mismo para el cloro y el potasio. 9) Establece el punto crtico de neutralizacin cida
Ya se ha adelantado que en la primera porcin del duodeno debe neutralizarse el pH cido del estmago. Pero si la secrecin mayor de bicarbonatos se encuentra en la segunda porcin, cmo se logra esto?. Se ha mencionado que el duodeno-yeyuno superior es una zona muy activa desde el punto de vista motor. Precisamente, movimientos aparentemente antiperistlticos son los encargados de hacer llegar el lcali suficiente a la primera porcin estableciendo de esta manera el punto crtico de neutralizacin cida. Si este punto se desplaza ha cia la segunda porcin (por aumento de la peristalsis o por disminucin de la misma), las consecuencias sern de gran importancia funcional, como ya se ha visto (desconjugacin de las sales biliares con liberacin de cidos biliares altamente citotxicos; los fosfolpidos pierden el fsforo por lo que se transforman en lisofosfolpidos, tambin muy citotxicos). 10) Participa en la absorcin de elementos crticos (Fe, B12)
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En el caso de la absorcin de la Vit B12, el duodeno alcalino es el sitio en el que el complejo B12-Protena R (que vienen acompaados por el Factor Intrnseco, pero sin unin verdadera) encuentra enzimas proteolticas que degradan a la Protena R y, con pH adecuado, permiten la unin con el Factor Intrnseco. De esta manera protegida, atravesar todo el resto del yeyuno y el leon para ser absorbida por un mecanismo particular en el leon terminal. El Hierro llega en forma de Frrico, y el principal sitio de absorcin (por una protena transportadora especial de metales, ver Factores hemticos y Aparato Digestivo) ser precisamente el duodeno-yeyuno superior. El hierro del hem se absorbe directamente, y otro mecanismo especial es la va paracelular.
FIGURA 15-7 : Endoscopia normal de duodeno. Se observa la configuracin normal tpica de la papila de Vater
FIGURA 15-8: Imagen normal endoscpica del duodeno Durante muchos aos los investigadores se plantearon la siguiente pregunta: si el sistema nervioso entrico no termina en la superficie epitelial y carece de receptores especializados, cul es el mecanismo que permite la activacin de circuitos nerviosos por la presencia de nutrientes o iones en la luz intestinal? Los circuitos endcrinos fueron fciles de explicar, ya que la misma clula endcrina es el receptor hormonal. Pero el mismo elemento activando circuitos nerviosos desde fibras del tipo terminal libre en el corion, cmo?. La primera respuesta se obtuvo al estudiar a las clulas intestinales productoras de neurotensina. El estmulo luminal (grasas) estimulaba a la clula endcrina desde la luz. A travs de los mecanismos de membrana se pasaba la
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informacin al interior celular, donde las cascadas de activacin de segundos mensajeros fosforilaban numerosos sustratos cuya consecuencia final era la liberacin de la hormona por la membrana basolateral. La hormona poda as actuar por mecanismo parcrino sobre clulas vecinas (enterocitos) o bien se movilizaba en bsqueda de los microvasos arteriolares, dentro de los cuales se difundira por todo el organismo como buena hormona, modulando numerosas funciones (hepticas, pancreticas, gstricas e intestinales, por ejemplo). Pero en este camino de bsqueda de microvasos se pona en contacto con terminales nerviosos libres del corion, portadores de receptores para esa hormona. Siguiendo los principios bsicos de la generacin de potenciales dendrticos (como la suma espacial y temporal) se generan electrotonos que, por efecto de la sumatoria, alcanzan el umbral de unos 15 mV respecto del basal, disparan un potencial de accin en el cono axonal, y cuya consecuencia final es la activacin del circuito neural. Por lo tanto, el receptor neural resulta ser la propia clula endcrina. En los ltimos aos se ha avanzado notoriamente respecto a estos conocimientos. El mecanismo descripto para la neurotensina se ha demostrado ser cierto para todas las clulas endcrinas digestivas. De all, al menos en parte, la teora de que el sistema endcrino es una variante adaptativa funcional del sistema nervioso, y la razn por la cual muchos investigadores denominan a las clulas hormonales como paraneuronas. Uno de los descubrimientos recientes es el referido al rol que juegan las clulas enterocromafines, que se suman al gran conjunto de clulas endcrinas descriptas. Los primeros registros de la actividad aferente de las fibras vagales fueron hechas por Paintal y col a principios de los aos 50. En estos experimentos los autores demostraron que la fenilguanidina (reconocida luego como agonista 5HT-3) estimulaba el disparo de fibras tipo C que inervaban el intestino. En los aos siguientes una gran variedad de estudios fisiolgicos y psicolgicos demostraron la importancia de la informacin aferente originada en el tubo digestivo tanto en la regulacin de la funcin gastrointestinal como en la conductal. A lo dicho debe ahora adicionarse la presencia de clulas gustativas tal como se desarrollar en el Captulo 18. Numerosos estmulos tienen la capacidad de poner en marcha tales efectos funcionales y de estimular la descarga de fibras aferentes, incluyendo entre ellos a estmulos mecnicos, qumicos, nutricionales e inmunes. Los estudios realizados en los ltimos 10 aos han comenzado a focalizar acerca de los mecanismos de transduccin sensorial precisos a travs de los cuales los aferentes viscerales primarios, desde sus terminales nerviosas, son activados y, como lo han demostrado Zhu y col, han revelado algunos hallazgos novedosos y excitantes. En el tracto digestivo algunas de las respuestas reflejas fisiolgicas y conductales provienen de estmulos que actan en la luz del tracto digestivo. Resulta claro, a partir de evidencias morfolgicas, que los terminales nerviosos aferentes primarios se encuentran ubicados por debajo de la capa de clulas epiteliales en la lmina propria, y que se encuentran situados de manera ideal como para responder a los estmulos tanto luminales como de la pared. Pero esta localizacin implica tambin que las respuestas a los estmulos luminales son indirectos. Las neuronas aferentes expresan un nmero de receptores diferentes para agentes neuroactivos (generalmente hormonas y otras aminas) que se encuentran contenidos en las clulas enteroendcrinas que tapizan la pared intestinal, como por ejemplo la 5HT, la CCK y la Histamina, y que la descarga en tales aferentes se encuentra estimulada de manera directa por estas sustancias. Eastowood y col (1998) han demostrado que la CCK endgena, actuando en receptores CCK-A mediatizan las respuestas de los aferentes mesentricos estimulados por protenas de la digestin. El trabajo de Zhu y col (2001) proporciona pruebas concluyentes sobre el rol de la 5HT liberada desde las clulas enterocromafines, la estimulacin de los receptores 5HT-3 sobre los terminales nerviosos aferentes, y la estimulacin de la actividad de las fibras aferentes en respuesta a la glucosa, adems de la estimulacin hiperosmolar. La respuesta difcil es la relacionada con el hecho de si esos efectos son nutrienteespecficos o bien dependen de otros factores tales como la osmolaridad. La demostracin de que los agonistas de CCK y de 5HT-3 estimulan poblaciones diferentes de aferentes mucosos, tal como lo observaran Hillesey y Grundi en 1998, apoyan la posibilidad de vas nutriente-especficas, dado que diferentes nutrientes estimulan a un repertorio diferente de clulas enterocromafines. En el trabajo de Zhu y col, la
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observacin de que las soluciones de glucosa de baja osmolaridad eran capaces de estimular aferentes mucosos por va de la liberacin de 5HT y la activacin de receptores 5HT-3 sugiere que en este caso se trata de una respuesta nutriente-especfica. El hecho de que no persistiera la respuesta de la glucosa sobre los aferentes luego de la administracin de antagonistas de los receptores sugiere que no existi un efecto directo de la glucosa sobre los terminales nerviosos aferentes. De qu manera los carbohidratos ubicados en la luz del tracto gastrointestinal liberan 5HT desde las clulas enterocromafines? Los datos obtenidos por Raybould y col (1998) han demostrado una inhibicin fededback aferente-dependiente del vaciamiento gstrico, fenmeno que es inducido solamente por los sustratos naturales del cotransportador sodio-glucosa SGLT-1. Los carbohidratos complejos ingeridos son digeridos en la luz y por las enzimas del ribete en cepillo con el fin de generar monosacridos como glucosa, galactosa y fructuosa. La Glucosa y la Galactosa penetran en el enterocito por va del cotransportador SGLT-1 ubicado en la superficie apical del enterocito. Las mismas molculas dejan la clula por difusin facilitada por va del transportador GLUT-2 basolateral. La Fructuosa es absorbida por difusin facilitada por va de los GLUT-5. Raybould y col (1998) han obtenido evidencia preliminar de que SGLT-1 es crtico para producir la inhibicin inducida por la glucosa del vaciamiento gstrico. La perfusin del intestino con metilglucosa, un sustrato no metabolizable de SGLT-1, inhibe el vaciamiento gstrico. Adems de los efectos directos de los nutrientes sobre las clulas endcrinas, es posible que exista una interaccin entre los enterocitos absortivos (que expresan SGLT-1) y las clulas endcrinas en la liberacin de 5HT. Dado que los enterocitos expresan SGLT-1, no es posible discriminar entre un efecto directo de la glucosa sobre las clulas EC y un efecto indirecto por va de los enterocitos. Las evidencias presentadas en el trabajo de Zhu y col acerca de un efecto glucosaespecfico sobre los aferentes vagales mediados por 5HT, junto al efecto de la CCK en la mediacin de las respuestas a productos de la digestin de las protenas, es un paso importante en la comprensin de la transduccin sensorial de los estmulos en el tracto gastrointestinal. Futuros progresos requieren estudios electrofisiolgicos rigurosos junto con los conocimientos que se pueden obtener a partir de estudios sobre mecanismos de absorcin de nutrientes y sus efectos, no solamente sobre las clulas entero-endcrinas sino tambin sobre otras clulas intestinales.
Eastwood C, Maubach K, Kirkup AJ, Grundy D. 1998, Neruoscience Letters 254:145-8 . Fernndez Tresguerres JA, Tratado de Fisiologa Humana, 3 Edicin. Editorial Interamericana-Mc Graw-Hill. Madrid, ao 2007 Hillseley K, Grundy D. 1998, Neuroscience Letters 255:63-6. Raybould HE, Bitticaca M, Tabrizi Y, Ko J, Wong H, Walsc JH, Hemeran JM., Sternini C. 1998, Neurogstroenterology and Motility 10: 366. Russo A, Redel CA. Estmago y Duodeno. En Enfermedaes Digestivas y Hepticas. Sleisenger y Fordtran. 8. Edicin. Edit. Elsevier Saunders. Barcelona. Pg. 981. Scacchi P. Manual de Fisiologa Digestiva. Buenos Aires. 2009. Textos de la gua de auxiliares docentes de Fisiologa, rea aparato digestivo. Dres. A. Lpez Gastn y G. Lpez de Luise. Buenos Aires, 2000 . Zhu JX, Wu XY, 2001, Journal of Physiology 530:431-42.
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CAPITULO 16
FISOLOGIA DEL PANCREAS
FISIOLOGIA DEL PANCREAS EXOCRINO

Veamos en primer lugar a manera de introduccin cules son las funciones ms importantes del pncreas: 1) Excrinas: a. Digestin de nutrientes. b. Secrecin de agua y electrolitos. c. A travs de las clulas S, percepcin enteroendcrina de nutrientes luminales (en particular el pH y la cantidad de protones que le llegan desde el estmago). d. Inhibicin motora gstrica y en menor intensidad del resto del tubo digestivo. e. Inhibicin de la secrecin de cido por el estmago. f. Regulacin de la absorcin de la Vitamina B12. (Protelisis de la Protena R) g. Activacin de circuitos neurales locales, loco-regionales y centrales. h. Acciones trficas celulares. i. Es un reloj biolgico perifrico (Cronobiologa) j. Secreta PRO-COLIPASA, que luego de su activacin por la tripsina a Colipasa acta en la interfase sal biliar-monmeros y polmeros grasos permitiendo la acin de la Lipasa Pancretica. 2) Endcrinas: a. Secrecin de Insulina. b. Secrecin de Glucgon. c. Secrecin de SST. d. Acciones trficas sobre las clulas . e. Secrecin de Amilina (junto a la Insulina. Acciones anorexgenas) 3) Mixtas: a. Interaccin entre circuitos neurales y humorales en la regulacin del metabolismo energtico, principalmente e hidrocarbonado. Efecto Incretina. Hoy da esta interrelacin ha adquirido notoria importancia como veremos en su momento. Es un rgano esencial para la vida, pero hoy es posible vivir sin pncreas gracias a que tanto sus secreciones externas como endcrinas peden ser fcilmente reemplazadas farmacolgicamente. El pncreas es una glndula mixta endcrino-excrina. Si bien sus funciones son aparentemente muy diferentes entre nambos sectores, existe una ntima relacin embriolgica, estructural y funcional entre ambos. Se ubica en una zona extremadamente compleja, tanto desde el punto de vista anatmico como funcional (De all sus dificultades para la ciruga). La zona se puede observar en la siguiente figura. Figura 16-1)
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FIGURA 16-1: Esquema anatmico de la ubicacin del pncreas, Hgado y Vas Biliares. El pncreas es un rgano retroperitoneal ubicado en la retrocavidad de los epiplones. En el esquema, estmago seccionado desde el cuerpo alto hasta el ploro.
Ambos sectores se originan en el duodeno por dos brotes o evaginaciones del entern primitivo: el dorsal y el ventral. El dorsal dar origen a parte de la cabeza, el cuerpo y la cola, en tanto que el brote ventral dar origen al sector uncinado de la cabeza. Las primitivas clulas evolucionan hacia la diferenciacin en dos fenotipos distintos: los que darn origen al sector endcrino (Islotes de Langerhans) y los que terminarn formando las unidades glandulares del pncreas excrino. En algunas especies existen en la periferia de las glndulas clulas intermedias que pueden sintetizar algunas hormonas endcrinas y que, adems, contienen grnulos de zimgeno caractersticos del pncreas excrino. Ya en el pncreas maduro es posible distinguir otros dos elementos estructurales muy importantes para el conjunto de la funcin de ambos sectores: a) la circulacin sangunea: algunas ramas arteriales irrigan directamente a las glndulas excrinas, pero una proporcin muy significativa irriga primeramente al islote, luego la mayora de los capilares se unen en unas pocas ramas (3 o 4) que se vuelcan sobre las glndulas excrinas y vuelven a capilarizarse. Por lo tanto forman un sistema portal que tiene la caracterstica de irrigar primero al sector endcrino y luego al excrino. La interaccin entre los dos tipos glandulares, tan importante como queda dicho, determina la formacin de dos ejes funcionales de direccin opuesta: 1) La consecuencia lgica de la distribucin vascular es que el sector excrino es el que recibe las ms altas concentraciones de hormonas pancreticas. Esto posee gran importancia funcional, dado que las hormonas pancreticas ejercen efectos regulatorios sobre la funcin excrina: Insulina como hormona trfica, Glucagon como inhibidor, SST como inhibidor, y PP (Polipptido Pancretico) como inhibidor actuando, al menos, en el bloqueo de la secrecin neural de acetilcolina. Algunas de estas sustancias poseen efectos directos sobre las clulas excrinas e inhiben todas sus funciones como el Glucagon y el PP). El objetivo del eje es el de regular la sntesis y liberacin de enzimas pancreticas excrinas y las secreciones hidroelectroliticas alcalinas en combinacin y condicionado por las funciones metablicas. 2) Existe igualmente una interrelacin inversa entre el sector excrino y endcrino: es el eje Entero-Insular que definido como todas acciones neuro-humorales originadas en el tubo digestivo y sus anexos (es decir el primitivo Entern embrionario) y que modulan la funcin endcrina: la accin neural vagal-SNE y ciertos pptidos reguladores pancreticos y gastrointestinales, actuando sobre las clulas beta potencian la liberacin de Insulina. Interviene Gastrina, CCK, Secretina, pero los ms importantes y que deben tenerse en centa en primer lugar son el GIP y el GLP-1 (Enteroglucagon). Representa una adaptacin funcional a la hiperglucemia en particular la postprandial. Este efecto metablico de los sectores endcrinos se llama tema ser ampliado en el Capitulo 19, pg. 288.
Eje insulo-enteral:
Efecto Incretina. El
Inervacin pancretica: El pncreas es un rgano muy ricamente inervado por el

sistema autnomo: el parasimptico, que llega por el X par y hace la sinapsis preganglionar en ganglios que se encuentran dentro del propio pncreas (son muy abundantes, y equivalen al SNE del tubo. Recordar la embriologa del pncreas), y el simptico, por los esplcnicos mayores, que ya han hecho sinapsis en los plexos periviscerales peripancreticos y duodenales. Las estructuras neurales son tan abundantes que ciertos autores llaman a estas formaciones GIP (Ganglio Intrapancretico). Funcionalmente es el equivalente al plexo Mientrico.
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ANATOMIA FUNCIONAL.
La unidad funcional excrina est constituda por el sector acinar y los conductos excretores. El epitelio ductal de los conductillos se extiende hacia la luz de los acinos mediante las clulas centroacinares (o intercalares) situadas entre el epitelio ductal y el acinar. Se considera que estas clulas actan como las ductales, secretando agua y electrolitos. En sus membranas basolaterales se encuentran receptores para hormonas y neurotransmisores. Los conductillos drenan en los conductos intercalares (interlobulillares), los que a su vez drenan en los conductos pancreticos principales (Wirsung y Santorini). Los acinos pueden tener una forma esfrica o tubular, o an ser irregulares. Las clulas acinares se encuentran especializadas en la sntesis, almacenamiento y secrecin de enzimas y otras protenas en grandes cantidades (de all el color violceo que los cortes pancreticos muestran con la H & E por su alto contenido en cidos nucleicos: su uso experimental permiti descubrir muchsimos fenmenos relacionados con la sntesis proteica y los corpsculos de Dale caractersticos y que resultaron ser ls polirribosomas y el RER). En sus membranas basolaterales se encuentran receptores para hormonas y para neurotransmisores que estimulan la secrecin de enzimas. El sector basal de la clula contiene al ncleo as como tambin abundante retculo endoplasmtico rugoso encargado de la sntesis de protenas. El sector apical contiene grnulos de zimgeno, los que representan a las protenas almacenadas. Esta superficie contiene tambin microvellosidades como toda zona de intercambio intenso entre luz y citosol. En estas microvellosidades y en el citoplasma subyacente se encuentra una trama de microfilamentos de actina que se encargan de la extrusin efectiva de organelas como los grnulos de zimgeno desde la zona subapical. La secrecin se realiza al interior de la luz acinar del adenmero. Las uniones estrechas entre las clulas acinares forman una banda alrededor de la superficie apical, y actan como una barrera que previene el pasaje de grandes molculas. Los complejos junctionales (uniones etrechas) actan tambin como barreras permeables para el pasaje de agua y electrolitos. Otro tipo de uniones intercelulares son las gap junction (o uniones de hendidura). Este rea especializada de la membrana plasmtica entre clulas subyacentes acta como un poro permitiendo el pasaje de pequeas molculas entre las clulas (500 a 1000d). Las gap junction permiten la comunicacin qumica y elctrica entre las clulas. Los acinos pancreticos forman la secrecin pancretica primaria (dilucin de enzimas y otras protenas por las clulas intercalares), secrecin que ser modificada por la secrecin ductular para dejar constitudo el jugo pancretico mixto o secundario definitivo. El epitelio ductular est constitudo por clulas cuboideas o piramidales. Las clulas ductulares y las centroacinares contienen anhidrasa carbnica, enzima importante para la secrecin de bicarbonatos.
FIGURA 16-2: Histologa del Pncreas. N= ncleos celulares. ZG= grnulos de zimgeno. CA= clulas centroacinares- La imagen corresponde a la estructura del pncreas excrino.
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FIGURA 16-3: Histologa del Pncreas. Se observa especialmente la estructura de los Islotes de Langerhans. IL= islotes. Pese a existir 4 tipos principales de clulas, slo se pueden distinguir mediante coloraciones especiales. El centro lo ocupan las clulas , y la periferia las . AC= acinos pancreticos. La imagen corresponde, por lo tanto, principalmente al pncreas endcrino.
COMPOSICION DE LAS SECRECIONES EXOCRINAS DEL PANCREAS. a) CONSTITUYENTES INORGANICOS.

Los principales componentes inorgnicos son el agua, sodio, potasio, cloro y bicarbonatos. Las funciones ms importantes de la secrecin de agua y electrolitos es la de favorecer la llegada de las protenas al duodeno, y la de secretar suficiente cantidad de bicarbonatos acorde a la demanda duodenal. El objetivo final de esta ltima secrecin es el de neutralizar la secrecin cida gstrica evacuada en el duodeno desde el estmago. El jugo pancretico secretado durante la estimulacin con secretina es claro, incoloro, alcalino e isotnico con el plasma. La tasa de flujo aumenta de 0.2 o 0.3 ml/minuto en el perodo basal, hasta 4 ml. durante la estimulacin. El volumen diario total de secrecin es de alrededor de 2.5 litros, volumen dependiente de la cantidad y tipo de alimentos ingeridos. La osmolaridad del jugo pancretico es independiente de la tasa de flujo. Sin embargo, cuando el pncreas es estimulado por la secretina (el principal mediador del incremento del volumen secretado), cambian las concentraciones de cloro y de bicarbonato (pero no la osmolaridad respecto del plasma). Los cambios en dichas concentraciones se producen debido a que la estimulacin con secretina causa una secrecin de alto volumen conteniendo bicarbonatos originados a partir del sistema ductular del pncreas. Dado que la tasa de flujo secretorio de los acinos es relativamente pequea an cuando sean estimulados, la concentracin de iones se aproxima a la del fludo ductular durante la estimulacin. Los componentes inorgnicos ms abundantes se relacionan con los iones: bicarbonatos, cloro, sodio, potasio. El calcio constituye un elemento funcional clave. Sus acciones se cumplen en duodeno-yeyuno (generalmente es un co-factor de los sistemas enzimticos) pero se origina en el acino pancretico. La cantidad secretada constituye una solucin sobresaturada, por lo que, de no existir un sistema estabilizador, el calcio precipitara formando clculos (es lo que ocurre en la patologa) o se depositara en el parnquima enfermo (Pancreatitis calcificante). Esta funcin estabilizadora es llevada a cabo por las llamadas litostatinas, que sern vistas ms adelante. Otros componentes inorgnicos comprenden Mg, Manganeso, Hierro, y otros de menor relevancia. a-1) SECRECION DUCTULAR: Para su esudio, comprensin y fijacin sugerimos seguir los lineamientos marcados en los Captulos 2 y 3. De acuerdo a ello identificar el estmulo: pH; luego la clula receptora: clula S; tercero los circuitos que se activan, que si empre son dos : neural (VIP) y hormonal (Secretina); tener en cuenta los reguladores inhibitorios; La o las clulas efectoras (clulas ductulares del Pncreas y clulas de los espacios
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portales epiteliales; fisiolgicas.
Otros
rganos
blanco
finalmente
las
consecuencias
La secretina estimula la secrecin mediante la estimulacin de la adenilato ciclasa y la formacin de AMPc en la clula ductular. El mecanismo por el cual este segundo mensajero aumenta la secrecin de bicarbonatos involucra a la activacin de los canales de cloro sobre las membranas luminales. Los canales de cloro son los reguladores de la conductancia transmembrana (CFTR= cystic fibrosis transmembrane conductance). Su activacin conduce a la secrecin de cloro en la luz. El aumento en el cloro se encuentra acoplado con un contratransportador Cl:CO3H-, conduciendo a un intercambio entre ambos aniones en la membrana luminal de los dctulos. Sobre la membrana basolateral de las clulas ductulares se encuentra un antiport Na:H, una ATPasa Na:K, una ATPasa H+ y canales de potasio. El AMPc regula a los canales basolaterales de K+ as como a los canales apicales de Cl-. Durante la estimulacin los canales apicales de cloro y los basolaterales de potasio movilizan la secrecin, en tanto que el contratransportador Cl:CO3H y otros transportadores basolaterales asisten a la formacin de bicarbonatos luminales y al mantenimiento del pH intracelular. EN RESUMEN: respecto de la secrecin ductular pancretica puede establecerse que Secretina (circuito hormonal) y VIP (circuito neural) son los principales estmulos basolaterales de las clulas ductulares del cino pancretico. Tienen la particularidad de pertenecer a la misma familia VIP caracterizada por el hecho de que el mun de reconocimiento del receptor se encuentra separado del mun funcional (diferencia con la familia Gastrina-CCK) Los mecanismos luminales secretores se destacan por la presencia de canales de cloro (similares a los vistos en las dems glndulas) activados por segundos mensajeros. La presencia del mismo en la luz activa al contratransportador cloro:bicarbonato con las mismas caractersticas vistas en secrecin salival. El bicarbonato proviene principalmente de su formacin intracitoslica por accin de la anhidrasa carbnica, activada por los cambios de pH intracelular. Una segunda fuente propuesta es la difusin de CO2 hacia la luz y la hidratacin luminal; y una tercera fuente podra ser la difusin por la va paracelular de agua y sodio, que favorecen los procesos intraluminales. En tanto, en la membrana basolateral, adems de las herramientas universales conocidas como la bomba ATPasa sodio:potasio, se encuentran tambin contratransportadores sodio:hidrgeno. La formacin de bicarbonatos intracelulares deja en libertad protones que disminuyen el pH intracelular. Esto promueve su salida por, al menos contratransporte por sodio hacia el medio interno (marea cida, inversa a lo que ocurre durante la secrecin cida del estmago). En la siguiente Figura 16-4 se muestra un esquema de lo descripto, sin entrar en detalles sobre la secrecin de potasio. En condiciones basales el pncreas produce unos 20 mEq de bicarbonatos por litro para una secrecin basal continua (con variaciones circadianas y otras en relacin con el CMM) de unos 300 ml por da. Bajo condiciones de alimentacin normal (3 o 4 comidas diarias normales) la secrecin diaria debe superar una concentracin de 80 mEq/litro, y un volumen que vara entre 1500 y 3000 ml. (Para ello se realiza la prueba diagnstica de estimulacin con Secretina, tal como se hace con la Histamina para estudiar la secrecin mxima del estmago).
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Figura 16-4 : principales mecanismos de transporte de iones que median la secrecin del conducto pancretico. b-2:
CONSTITUYENTES ORGANICOS. El/los circuitos bsicos siguen el esquema graficado en secrecin ductular.
El pncreas humano tiene una gran capacidad para la sntesis de protenas (principalmente enzimas digestivas). Se ha demostrado que el pncreas normal secreta 285 protenas diferentes identificables. Al menos 90 son perfectamente identificables y se incrementan hasta el doble bajo la accin de CCK y Secretina. La existencia de un cncer en Pncreas cambia marcadamente el perfil proteico con respecto al normal. (DOYLE CJ, 2011) A modo esquemtico el tipo de protenas secretadas puede dividirse en 4 grupos principales: a) Protenas enzimas b) Litostatinas c) Estabilizadores de Tripsingeno d) Inmunoglobulinas. Las principales Protenas enzimticas son: amilolticas, proteolticas, lipolticas y nucleolticas. Algunas de estas enzimas se encuentran presentes en ms de una forma (por ejemplo, tripsingeno catinico y aninico). Las enzimas que potencialmente pueden digerir al pncreas son almacenadas en el pncreas y secretadas en los conductillos de manera inactiva, en forma de precursor. La activacin se produce en la luz del duodeno, en donde la Enterokinasa del brush border (Ribete en cepillo) del enterocito, una gicoprotena peptidasa, activa al tripsingeno mediante la remocin (por hidrlisis) de un fragmento N-terminal de la molcula (Val-Asp-Asp-Asp-Asp-Lys). La forma activa, tripsina, cataliza la activacin de otras proenzimas inactivas. La Enterokinasa es la nica enzima proteoltica intestinal alta que no acta sobre protenas alimentarias. Su nica funcin es activar al Tripsingeno. Protenas inhibitorias: adems de las enzimas digestivas, las clulas acinares secretan un inhibidor de la tripsina, Inhibidor de la tripsina secretoria pancretica (Conocida tambin como Inhibidor de Kazal). Este pptido, con 56 AA de residuo, inactiva a la tripsina mediante la formacin de un complejo relativamente estable con la enzima en proximidades con el sitio cataltico. Se acepta que la funcin de este inhibidor es la de inactivar a la tripsina activada autocatalticamente en el pncreas o en el jugo pancretico antes de su llegada al duodeno. Las protenas Estabilizadoras de calcio es un conjunto de protenas de 115 aminocidos, una de cuyos componentes (de 15 AA) es el responsable principal de la accin. Reciben en conjunto el nombre de P.S.P. (Pancreatic Stone Protein : protena del clculo como se la conoce vulgarmente) o Litostatinas. Se piensa que su alteracin jugara un papel importante en la patologa crnica del pncreas, pero su importancia ha decrecido en los ltimos aos. Las protenas relacionadas con la Inmunidad comprenden principalmente IgA secretora (dimrica, derivada de la IgA srica, monomrica) y, en menor medida, IgM e IgG.
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FUNCIONES DE LOS COMPONENTES DEL JUGO PANCREATICO: 1) La secrecin acinar, secretora de protenas, ya ha sido analizada en trminos generales. Interesa en este punto mencionar los tipos de protenas enzimticas pancreticas: a) Amilolticas: Amilasa pancretica. Es una amilasa, similar a la amilasa salival, por lo que su sustrato son las uniones 1:4 del almidn. (no tiene accin sobre las uniones 1:6) Se libera ya activada, y no es mayormente influda por la composicin de la dieta. Tampoco su secrecin es activada sustancialmente por la CCK. b) Lipolticas: Principalmente la Lipasa pancretica. Se trata tambin de una Lipasa similar a la lingual, y su sitio de accin sobre los triglicridos es, en primer lugar, el carbono del Glicerol, luego el carbono . En ambos casos separa los cidos grasos correspondientes. El carbono (central) debe sufrir una isomerizacin enzimtica o espontnea (el cido graso debe saltar al carbono ) para ser afectado por la Lipasa. Es una lipasa sal-biliar dependiente y se inactiva en medio cido. Otras enzimas relacionadas con lpidos comprenden a las Fosfolipasas (A y C). c) Las enzimas relacionadas con los cidos nucleicos comprenden nucleotidasas, nucleinasas, nucleasas, nucleosidasas, etc. d) Las enzimas proteolticas son muy importantes para la digestin, al tiempo que numerosas y variadas. Son todas secretadas inactivas (como pro-enzimas) y activadas en duodeno-yeyuno por accin de la Tripsina y ++ ++ en presencia de Ca o Mg . De acuerdo al sitio de la cadena proteica sustrato que afecte, se dividen en dos tipos: Endopeptidasas y Exopeptidasas. 1)
Endopeptidasas: Las enzimas proteolticas se caracterizan por la

selectividad para las uniones peptdicas intracatenarias. Las ms importantes son:
Tripsingeno: se activa por dos mecanismos: por accin de la Enterokinasa intestinal, y luego se agrega la activacin autocataltica. Quimiotripsingeno: activada por la Tripsina. Elastasa. Proteasa A.
2) Exopeptidasas: Actan sobre el grupo carboxilo terminal (Carboxipolipeptidasas A y B) o sobre el grupo amino terminal (Leucin Amino Peptidasa).
MECANISMO CELULAR DE LA SECRECION ACINAR DE PROTEINAS:
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FIGURA 16-5: Esquema bsico mostrando el mecanismo celular en la sntesis, almacenamiento y expulsin de protenas, particularmente enzimticas.
REGULACION CELULAR DE LA SECRECION DE ENZIMAS. En los mecanismos de secrecin (tanto proteico como hidroelectrolticos) se debe tener en cuenta que: 1) Cualquiera sea el sitio de accin del agonista, siempre se activan: a) circuitos humorales (endcrinos y/o parcrinos) y b) circuitos neurales (centrales, perifricos o ambos), 2) Las acciones pueden ser: a) estimulatorias, b) inhibitorias. Con el uso de ligandos radiomarcados y de antagonistas especficos ha sido posible identificar receptores para CCK, Ach, bombesina (en realidad GRP, Gastrin Releasing Peptide, ya que la Bombesina se extrae de ciertas especies de sapos y no es producida por el hombre), SP (Sustancia P), VIP (Pptido Intestinal Vasoactivo) y Secretina como estimulantes, y receptores para Glucagon, SST, adrenrgicos como inhibidores. Los componentes de los receptores han sido identificados, clonados y secuenciados. Cada uno de ellos es un receptor acoplado a protena G con siete dominios transmembrana (excepto para VIP y Secretina, que activan AMPc), que se sabe son parte de las membranas. Los receptores se encuentran sobre las membranas basolaterales de las clulas acinares. Pero a los fines de simplificar su estudio, si hablamos de secrecin acinar tengamos en cuenta: 1) Estimulan la secrecin acinar: Ach (neural) y CCK (endcrina). Inhiben: SST (endcrino y parcrino), Polipptido Pancretico (PP, endcrino), Enterostatina (endcrino), Pancreastatina (endcrino) y Glucagon (endcrino). La accin de estos agonistas incluye la estimulacin del metabolismo celular de los fosfoinositsidos de membrana y el aumento de las concentraciones de Ca++ libre intracelular. La capacidad de estos agentes de producir la movilizacin celular de calcio es la consecuencia de sus efectos sobre los fosfoinositsidos de membrana. De manera especfica, la interaccin agonista-receptor conduce a una hidrlisis por Fosfolipasa C del fosfatidil inositol 4,5 bifosfato a 1,2 diacilglicerol y de inositol 1,4,5 trifosfato (IP3) y libercin de Calcio de la membrana fosfolipdica. El 3PI, a su vez, produce la liberacin de calcio de almacenamientos intracelulares no mitocondriales que incluyen, probablemente, al RER. El calcio es liberado en el citosol conduciendo a una rpida elevacin en la concentracin del calcio libre del citosol. No se ha establecido todava la ++ manera en que el aumento del Ca++ intracelular (Ca i) mediatiza la secrecin, pero podra inclur a protenkinasas dependientes de calmodulina y las interacciones actinamiosina. La estimulacin continuada de la secrecin de enzimas depende tambin del influjo de calcio extracelular. Este cambio es mediado por modificaciones en el xido ntrico (NO) y en la guanilato ciclasa (GMPc). El mecanismo intracelular de la secrecin enzimtica puede ser tambin regulado por el DAG (Diacilglicerol) y las protenkinasas C, as como tambin por el cido araquidnico. La fosforilacin y defosforilacin de las protenas celulares tambin se puede producir con agonistas del AMPc y de los calciofosfoinositsidos. An no se han establecido los roles exactos de estos hechos en la secrecin. La activacin de ambas vas de segundos mensajeros potencia la secrecin por mecanismos an no aclarados. (Este fenmeno beneficioso se ha visto en secrecin de HCl). La cantidad de enzimas secretadas depende del perodo en que se encuentre funcionalmente el pncreas. Es una glndula de secrecin continua, pero durante el ayuno la cantidad de enzimas representa el 10% de la capacidad mxima de secrecin. Esta cantidad de enzimas es suficiente para digerir una comida normal. Significa que an puede aumentar 9 veces el volumen secretorio, lo que da una cabal idea de la inutilidad de los digestivos enzimticos farmacolgicos en personas normales. REGULACION CELULAR DE LA SECRECION DE AGUA Y ELECTROLITOS. Diremos tambin que las acciones sobre los conductillos pancreticos pueden hacerse por va neural o por va humoral, y los efectos pueden ser excitatorios o inhibitorios.
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Excitatorios: principalmente tres a tener en cuenta: V.I.P. ( Vasoactive Intestinal Peptide, neural), Secretina (hormonal) y, recientemente descubierto, PACAP (Pituitary Adenil Cyclase Activating Peptide) de accin neural. Estos receptores se encuentran en la categora en la que se estimula el AMPc como segundo mensajero. Han sido divididos en dos subclases segn el mecanismo de acople estmulo-secrecin. La interaccin de estos agentes con las clulas ductulares conduce a la activacin de la adenilato ciclasa con incrementos celulares de AMPc, el que a su vez, activa la secrecin de agua y bicarbonatos a travs de proteinkinasas A (AMPc dependientes). El volumen de secrecin (flujo) y la composicin depende del grado de estimulacin: cuanto mayor el estmulo, mayor el volumen y mayor la concentracin de bicarbonatos, que tiene una secrecin en espejo respecto del cloro. (Figura 16-6)
FIGURA 16-6: Secrecin especular Cloro:Bicarbonatos. Las concentraciones de sodio y potasio permanecen constantes cualquiera sea el flujo. La secrecin corresponde al contratransportador que modifica la secrecin final de cloro intercambindolo por bicarbonato. El volumen secretado depende tambin del perodo digestivo: en ayunas es bajo (alrededor del 1 % de la capacidad mxima), pero siempre depende del estmulo de la Secretina, principalmente, y de los estmulos neurales centrales y perifricos. Bajo condiciones de estimulacin adecuada (instilacin de cido, o de pptidos) se considera que un pncreas normal debe tener un dbito de 80 o ms mEq/hora de bicarbonatos. Inhibitorios: se habla tambin de SST, PP, PYY, Glucagon. MECANISMO BASICO DE LA SECRECION DE AGUA Y ELECTROLITOS POR LOS DUCTULOS PANCREATICOS.
FIGURA 16-7: Secrecin de agua y bicarbonatos. EN RESUMEN: 1) Secrecin proteica: a. Circuito neural: Acetil colina, b. Circuito hormonal: CCK.
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2) Secrecin hido-electroltica: a. Circuito neural: VIP, PACAP. b. Circuito hormonal: Secretina (Podran mencionarse varios ms, pero slo resaltamos los fundamenntales y estimulatorios. Se pueden encontrar en el texto)
FASES DE LA SECRECION PANCREATICA:

Tal como se ha visto al tratar Estmago, las actividades del tubo digestivo y sus glndulas anexas pueden dividirse en fases de acuerdo con la ubicacin del alimento: 1) Fase de ayuno. FASES POSTINGESTA: 1) an no ha entrado en la boca (incluso puede no estar presen o inturlos por ciertos atributos (el aroma, por ejemplo). Es la Fase Ceflica; 2) el alimento ya se encuentra en el estmago: Fase Gastrica; 3) el alimento ha penetrado en intestino delgado: Fase Intestinal. 1) Fase de Ayuno: La secrecin basal descripta se encuentra mantenida por: a) tono neural basal, b) Tono endcrino basal. 2) Fase de ingesta: Al igual que en las Fases de secrecin gstrica, como se adelantara, se pueden distinguir 3 Fases segn donde se encuentre el alimento:
a) Fase Ceflica: El mecanismo es el mismo que se describe en Fisiologa

Gstrica (estmulo central por reflejos condicionados y no condicionados. Va Vagal). Tener en cuenta la similitud estructural de Gastrina y CCK, por lo que al estimularse el estmago, se libera Gastrina que, adems, actuar en la estimulacin de los acinos pancreticos. Fase Gstrica: El factor ms importante es la liberacin de Gastrina. Fase Intestinal: Es la ms importante y ha sido descripta. Puede resumirse diciendo que la llegada de nutrientes al duodeno-yeyuno libera (entre otras) principalmente CCK, GLP-1 y GIP cuando los nutrientes estn siendo absorbidos. Al mismo tiempo se activan circuitos neurales. La llegada de protones libera Secretina. ( Ver a continuacin Circuitos de CCK y de Secretina)
b) c)
Como ejemplo de organizacin de los circuitos de estimulacin, describiremos los correspondientes a CCK y Secretina (que no se pueden desconocer). Tengamos presentes los esquemas desarrollados en los Capitulos 2 y 3 y se podr comprobar que el aprendizaje se facilita sustancialmentee
CIRCUITO DE LA SECRETINA CARACTERISTICAS, FUNCIONES Y REGULACION

Es un polipptido bsico de 27 A.A.. Posee en su estructura agrupaciones de aminocidos que son similares en el VIP, GIP, Glucagon y PACAP (Familia SECRETINA). Molcula con dos sectores: a) AA medios y terminales COOH. Es el mun de reconocimiento del receptor especfico. b) 6 AA NH2 terminales, que dan la especificidad funcional y ponen en marcha al segundo mensajero. Es el mun funcional. Es producida y almacenada en las cluas S del duodeno y yeyuno supe rior. Vida media entre 2.5 y 4 minutos. Metabolizacin en los lechos vasculares. CELULA PRODUCTORA: Celulas S duodeno-yeyunales. (enteroendcrinas, abiertas) ESTIMULO LIBERADOR: *pH duodenal (concentracin protnica): cargas cidas liberadas desde el estmago hacia el duodeno y, en consecuencia, la longitud del intestino acidificado. El nmero de clulas S activadas depender de la cantidad total de protones que
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lleguen al duodeno-yeyuno superior. Por lo tanto: distinguir entre concentracin de protones (pH) y cantidad absoluta de protones. LUEGO DE UNA COMIDA: La liberacion de secretina es pH dependiente. El umbral de pH se encuentra entre 4 y 5. MECANISMO DE ACCION: 1: ACTIVACION DEL CIRCUITO HUMORAL: Endcrino. (mecanismo preferencial) parcrino. OTROS MECANISMOS DE ACCION: Excrino, Autcrino, Neurcrino. ORGANOS BLANCO: 1) Clulas ductulares del pncreas. 2) Clulas ductulares de los conductillos biliares. ACCIONES PRINCIPALES: 1) PANCREAS: Secrecin de agua y electrolitos (rica en bicarbonatos). 2) VIAS BILIARES: Secrecin de agua y electrolitos (rica en bicarbonatos). Como consecuencia de esta accin, aumenta el volumen de la bilis (FRACCION SECRETINO DEPENDIENTE DE LA BILIS o fraccin ductular heptica). OTRAS ACCIONES: El resto de las acciones de la Secretina se han demostrado con dosis farmacolgicas. No se sabe exactamente el papel que juega en dosis fisiolgicas (inhibicin del EEI, inhibicin de la secrecin cida, retardo evacuatorio gstrico, etc.)
Es una hormona trfica. Retarda el vaciamiento gstrico (Accin Enterogastrona) Inhibe la secrecin gstrica (Accin Enterogastrona) Es un inhibidor secundario de la motilidad. Bajo situaciones especiales puede actuar como hormona Incretina. Durante los 3 primeros meses de vida intrauterina, junto con el resto de las hormonas digestivas, mantiene la alta velocidad de crecimiento del embrin y el feto. La hormona de crecimiento no se encuentra an operativa.
OBJETIVO FISIOLOGICO: La Secretina es el principal mensajero fisiolgico de la secrecin de agua y bicarbonatos por el pncreas y las vas biliares. Muy pequeos incrementos de secretina plasmtica son suficientes: aumentos de 6 pmol/litro producen la secrecin de 6 mMol por hora de bicarbonatos (equivalentes al 25 % de la capacidad mxima secretoria). La CCK secretada paralelamente POTENCIA la accin de la secretina y explicara los escasos incrementos necesarios luego del estmulo para alcanzar la accin fisiolgica de la se+ cretina. La cantidad de bicarbonatos secretados es equivalente a la de H llegados al duodeno. Un hecho curioso!: fue la primera hormona descubierta, en 1905. Sin embargo su condicin de hormona se puso en duda durante 50 aos. REGULACION DE LA SECRECION DE SECRETINA: La secrecin es pH-dependiente. REGULACION DE LA ACCION PERIFERICA DE LA SECRETINA: (Anti-Secretina) Polipptido Pancretico. Pptido YY. Pancreastatina.
CIRCUITO DE LA CCK-Pz CARACTERISTICAS, FUNCIONES Y REGULACION
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Es un pptido con dos formas moleculares principales: CCK 33: 33 aminocidos. CCK 8 : octapptido de la CCK. (Neuronal, principalmente, junto a la CCK 4). Los 5 aminocidos COOH terminales son idnticos a los de la Gastrina (Familia Gastrina). El mismo mun que reconoce al receptor activa al segundo mensajero. El resto de la molcula potencia la accin. (Los miembros ms importantes de la Familia son: CCK. Gastrina, Cerulena). Vida media de alrededor de 3 minutos. Rpida metabolizacin en rin y lechos vasculares. Las clulas intestinales I liberan CCK en respuesta a los lpidos dietarios y las protenas a travs de un mecanismo en el cual estn involucrados receptores como el GPR40 (Ver lpidos) acoplados a protena G y receptores sensibles al calcio (STC, Staniocalcina ). Las neuronas vagales aferentes son el destino primario de la CCK y son reconocidos en la actualidad como un importante sitio de integracin de las seales perifricas que regulan la ingesta. Adems de regular las descargas de los nervios aferentes, la CCK controla la expresin de receptores y pptidos neurotransmisores por las mismas neuronas. Estas acciones son potenciadas por la Leptina e inhibidas por el Ghrelin. Las respuestas de las neuronas aferentes vagales de la CCK se encuentran atenuadas en la obesidad. Estudios en humanos de las respuestas del sistema nervioso central utilizando RMNf muestran la activacin de la corriente cerebral, el hipotlamo y la corteza motora luego de la ingesta de cidos grasos, respuesta que es inhibida por los antagonistas de los receptores CCK-1 (o A). La CCK puede jugar tambin un rol en las respuestas adaptativas en los islotes pancreticos mediante el mantenimiento de la masa de clulas y actuando como Incretina en ciertas circunstancias. (Recordar que las principales hormonas Incretina son GLP-1 y GIP) (DOCRAY GJ y col, 2012) CELULA PRODUCTORA: Clulas I del duodeno y yeyuno superior. ESTIMULO LIBERADOR: (Luego de una comida). Productos de digestin de las grasas (cidos grasos de cadena larga. En menor cuanta los de cadena mediana y corta). Protenas: Conteniendo AA como Triptofano, Metionina, Tirosina, Valina. Es el estmulo ms importante. NO EL VAGO.
MECANISMO DE ACCION: 1: ACTIVACION DEL CIRCUITO HUMORAL: Endcrino. (mecanismo preferencial) Parcrino. Excrino.(hormona trfica) OTROS MECANISMOS DE ACCION: Autcrino, Neurcrino (CCK 4) ORGANOS BLANCO PRINCIPALES: Pncreas. (Clulas acinares) Vias Biliares. (Musculatura lisa) ACCIONES PRINCIPALES: PANCREAS: Secrecin enzimtica (accin secretora). VIAS BILIARES: (accin motora):
a) Contraccin de la Vescula Biliar.

b) Relajacin del esfnter de ODDI. Amplia accin TROFICA, en todos los rganos digestivos, pero especialmente sobre el pncreas.
REGULACION DE LA SECRECION DE CCK:
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Contenido de nutrientes en la luz del duodeno y del yeyuno. Presencia de sales biliares.
REGULACION DE LA ACCION PERIFERICA DE LA CCK (Anti-CCK) Polipptido Pancretico. Pptido YY. PANCREASTATINA. OTROS ORGANOS BLANCO Y ACCIONES SECUNDARIAS: ENDOCRINAS: Estimula la liberacin de Insulina (Eje Entero-Insular, accin incretina). Estimula la liberacin del P.P. Es un potente regulador de la conducta alimentaria (anorexgena) REGULACION DE LA SECRECION ACIDA Y DE LA MOTILIDAD: Inhibe la secrecin de HCl actuando sobre las clulas D cercanas a las clulas parietales: accin Enterogastrona. (Mecanismo parcrino, a travs de SST). Modula la motilidad gstrica en particular, y la digestiva en general. RECORDAR= La CCK acta tambin como neurotransmisor (CCK neuronal) 2: ACTIVACION DEL CIRCUITO NEURAL: La CCK liberada en el espacio pericelular de las clulas I estimula a los terminales nerviosos del plexo mucoso. Estos procesos neurales poseen receptores especficos para la hormona. La seal es llevada al plexo intramural del S.N.E., desde donde sale el estmulo nervioso que accionar sobre las clulas acinares liberando Ach. La consecuencia ser el aumento de la sntesis y la liberacin de protenas pancreticas. Por lo tanto: toda vez que se estimula una clula endcrina digestiva se activa simultneamente el circuito neural. Este principio es vlido para todos los pptidos reguladores analizados: Gastrina, Secretina, CCK. Dado que los terminales nerviosos nunca terminan en la superficie epitelial, las clulas endcrinas actan como receptores neurales. SECRECION PANCREATICA EN EL INFANTE: La secrecin en respuesta a la CCK y a la Secretina ha sido estudiada tanto en nios prematuros como en neonatos a trmino. Se han obtenido resultados interesantes que resumiremos: a) En el momento del nacimiento los neonatos prematuros poseen una funcin pancretica disminuda con respecto a los nacidos a trmino; b) Una semana despus del nacimiento la actividd excrina del pncreas aumenta significativamente, resultando ms elevada en los prematuros que en los nacidos a trmino; c) La administracin de pequeas cantidades de almidn estimula a la Amilasa (diferencia con el adulto, donde el estmulo hidrocarbonado es mnimo) d) Una dieta alta en protenas estimula una produccin aumentada tanto de Tripsina como de Lipasa, en tanto que una dieta rica en grasas no muestra efectos sobre la secrecin de Lipasa (otra diferencia con el adulto). Sobre estas bases se ha especulado que en el prematuro de alrededor de 32 semanas existe una funcin pancretica poco desarrollada, y que la misma es menor que en el nacido a trmino y los infantes mayores y nios. Luego del nacimiento, la maduracin ms rpida en la funcin del pncreas excrino en los prematuros se debe probablemente a las demandas de una velocidad de crecimiento mayor. Las tasas de maduracin en relacin con la secrecin de tripsina y Amilasa aumenta proporcionalmente con el contenido de almidn y protenas de la dieta administrada. El uso de una dieta apropiada, por lo tanto, parece ser de gran importancia en la regulacin de las secreciones del pncreas excrino durante el primer mes de vida postnatal. Para completar el tema se sugiere la lectura referida a solubilizacin y digestin de lpidos: tipos de Lipasas. Recordemos que la leche materna posee una lipasa no dependiente de sales biliares (dentro de la categora de lipasas cidas, por el medio en que acta: estmago), y que es el mecanismo fundamental de degradacin de las grasas de la leche materna. (pg. 263)
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CAPITULO 18
FUNCIONES HEPATICAS Y BILIARES
El Hgado tiene una especial importancia pues se encuentra estratgicamente situado en el sistema circulatorio venoso, haciendo un autntico puente entre el Sistema portal (colector del drenado gastrointestinal y hormonal principalmente pancretico) y la Cava Inferior. Por ello no sorprende que tenga un papel trascendente en el metabolismo en relacin con los productos procedentes de la absorcin intestinal.
FIGURA 17-1: Esquema de la ubicacin del Hgado y la compleja regin que comprende: Vas Biliares, arteria Aorta y el nacimientos de la gstrica (coronaria estomquica), esplnica, heptica y mesentrica superior, Vena cava inferior y Pncreas. Estmago seccionado desde cuerpo a ploro.
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Adems de su intervencin en el manejo de glcidos, protenas y grasas, interviene tambin en muchos otros y diversos aspectos del metabolismo, tales como el metabolismo hormonal, en los procesos de detoxificacin y clareamiento de productos endgenos (como los pigmentos biliares) y exgenos nocivos, en la excrecin y sntesis del colesterol y los cidos biliares, en la sntesis de factores de la coagulacin, en mecanismos inmunitarios, etc. Dividiremos las funciones en lo correspondiente al parnquima y a la funcin de la bilis, aunque en algunos casos estn muy relacionad as y son partes de un proceso continuo. Tener en cuenta que la Bilis es un producto de secrecin y de excrecin. En la Tabla siguiente se enumeran las ms importantes funciones metablicas y catablicas del parnquima heptico:
PRINCIPALES FUNCIONES METABOLICAS DEL HIGADO
1) HOMEOSTASIS CALORICA: a) Metabolismo de los glcidos, b) Metabolismo de los lpidos. c) Metabolismo de los aminocidos. 2) SINTESIS DE PROTENAS. (Transportadores,Factores de coagulacin, albminas, Inmunogloblinas) 3) Catabolismo hormonal: Insulina, Glucagon, Somatomedinas, esteroides sexuales, glucocorticoides, hormona tiroidea, Prolactina, y GH. 4) Catabolismo y almacenamiento de vitaminas: D3, A, Vit. K, cido flico, Vitamina B12 y Vit. B6. 5) Metabolismo de colesterol y Lipoprotenas, 6) Metabolismo de Bilirrubina y Acidos Biliares, 7) Clareamiento de frmacos y txicos. 8) Funcin de almacenamiento de metales (ferritina, cobre), 9) Funciones inmunolgicas.
PRINCIPALES FUNCIONES DE LA BIS.

La Bilis es un producto de SECRECION Y EXCRECIN. SECRECION: a) De Sales Biliares. b) De Colesterol, c) De Fosfolpidos, d) De Inmunoglobulinas (hasta el 30% del total en algunas especies) e) Las SALES BILIARES forman Micelas. f) Estas Micelas cumplen numerosas funciones: La mayora viajan vacas y cumpliirn sus funciones en el duodeno-yeyuno, Una determinada proporcin transporta sustancias insolubles o poco solubles. En duodeno forman las micelas digestivas. Regulas las funciones de las Lipasa y Colipasas. Determinan el tipo de estructura qumica de los lpidos (MONMEROS, CRISTAL LQUIDO, BICAPAS, MICELAS). Acompaan a los lpidos poco o nada solubles en el pasaje por la capa limitante (Capa de agua no Removida, Glicoclix) La alta hidrofilia de las sales biliares hace que prcticamente no se absorban en yeyuno y gran parte del ileon. La difusin es no significativa (alto ndice de particin con la membrana celular). La mayor parte vuelve a la luz intestinal y continan formando micelas.
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g) h) i) j)
k) l)
m)
En el Ileon terminal son absorbidas como sustancias hidrosolubles a pesar de ser lpidos (co transporte con sodio) Las micelas hepticas transportan, adems de sales biliares, colesterol (principal via de excrecin en todo el organismo), fosfolipidos, albminas, electrolitos, pigmentos biliares). Tienen acciones motoras sobre Intestino Delgado (su ausencia hace que se anule la Fase III del CMM. Es la principal va de excrecin de las Fosfatasas Alcalinas (seas, hepticas) Es un motor no despreciable en la reabsorcin de agua y electrolitos). Inhibe a las Lipasa sal biliar dependientes (pancretica, de leche materna), situacin que es revertida por la Co.Lipasa en el caso de la Lipasa Pancretica. Por ello puede establecerse que regula la interaccin LipasaMicelas. Hoy se considera que la formacin y excrecin de bilis es un medio de regular la sntesis y excrecin de colesterol en el organismo. El mismo concepto es vlido para los Fosfolpidos.
La produccin de cidos biliares (producto de secrecin) y de bilirrubina (producto de detoxificacin) son, probablemente, las funciones ms caractersticas, pero no son las nicas. En esta seccin desarrollaremos tres tpicos estructurales-funcionales muy tpicos, necesarios para comprender no slo ciertos aspectos de la fisiologa, sino de la fisiopatologa. Estructuralmente, la organizacin macro y microscpica del Hgado permite comprender semejanzas y diferencias funcionales claves. Posee 5 sistemas que transportan fludos: 2 aferenciales (circulacin portal y arterial) y 3 eferenciales: venas suprahepticas, sistema linftico y sistema biliar. (Figura 17-2)
FIGURA 17-2: Estructura en esponja del Hgado. Espacio portal. La Vena Porta recoge la sangre de, prcticamente, toda la cavidad abdominal intraperitoneal a travs de la Vena Gstrica, Vena Esplnica y Vena Mesentrica superior. Es muy importante tener en cuenta algunos aspectos: a) las porciones superiores del estmago, parte de la circulacin esplnica y del esfago inferior poseen venas poco funcionales en condiciones normales, que drenan en la Cava Inferior. En casos de obstruccin del eje portal (HIPERTENSION PORTAL), la sangre abdominal buscar alcanzar a la Cava Inferior. La consecuencia ser la formacin de vrices a nivel del esfago y un agrandamiento del Bazo (Esplenomegalia). b) Los sectores muy bajos del colon-recto drenan parte de la sangre venosa en las venas hemorroidarias medias, y de all a las venas hemorroidarias
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inferiores que desembocan en la vena Cava Inferior. En condiciones normales estas venas son poco operativas en el sentido Sistema Porta - Vena Cava Inferior. Se activan tambin en la Hipertensin Portal (Hemorroides) c) Lo que hasta el momentos del nacimiento fuera la Vena Umbilical, se cierra inmediatamente del comienzo de la respiracin pulmonar del neonato, pero queda como un trayecto virtual envuelto en el ligamento umbilical que comunica el ombligo con la vena heptica izquierda. En casos de Hipertensin Portal a nivel del mismo sistema portal o en las venas surahepticas, se reabre en muchos casos, y a travs de comunicantes periumbilicales hace conexin con venas que drenan en la vena Cava Inferior (semiolgicamente se manifiestan como caput medusae o cabeza de medusa). d) Muchas otras venas, prcticamente virtuales en condiciones normales (Como las venas de Suppey, que comunican con el retroperitoneo, sub diafragmticas, etc) proliferan y activan significativamente en situaciones de Hipertensin Portal. Las venas portales penetran en el Hilio junto con la arteria Heptica, los conductos de drenaje biliar y el Sistema linftico. Los cuatro elementos se van dividiendo en ramas cada vez menores, rodeadas de tejido conjuntivo y formando el espacio portal. Cuando llegan a un calibre mnimo predefinido penetran en el parnquima heptico para formar parte del sinusoide. Si bien el sistema venoso aporta el 70% de la sangre que llega al Hgado, se trata de una sangre con alto contenido en O2 (por la existencia de abundantes shunts arteriovenosos en el mesenterio, como las arcadas de Riolano). De all que el 50% del oxgeno que utiliza el Hgado sea aportado por sangre venosa. La obstruccin de la arteria heptica, por esta razn, no produce infarto del parnquima heptico en tanto y en cuanto el parnquima mantenga una funcin aceptablemente normal previa a la obstruccin o la seccin inadvertida durante una ciruga. La Arteria Heptica, rama de la Aorta, sigue el trayecto que hemos visto en la Vena Porta. Se desprende de lo dicho que el sistema arterial aporta el 30% de la sangre que llega al Hgado y el 50% del oxgeno que consume el parnquima y resto de los tejidos hepticos. Cuando llega a cierto dimetro se separa de la rama del espacio portal para penetrar en el parnquima y formar parte, tambin, en la formacin del sinusoide. El terminal venoso y el arterial se unen en la periferia del lobulillo heptico para formar un capilar heptico o sinusoide. La mayora de los sinusoides presentan estructuras musculares esfinterianas que regulan la entrada de sangre venosa, arterial o ambas. El sinusoide heptico es un capilar con una serie de caractersticas nicas: a) tiene un dimetro mayor que el habitual, b) el endotelio es altamente fenestrado, c) carece de membrana basal, d) no es un capilar en equilibrio: estando el punto Q desplazado en sentido distal, el flujo de salida desde el capilar es bastante mayor que el de reingreso, lo que origina un gran flujo de linfa (el 80% de la linfa del conducto torcico proviene del Hgado). e) todas estas caractersticas permiten grandes movimientos de agua y molculas, an de gran tamao (protenas). La ausencia de membrana basal, adems, hace que pequeos aumentos en la presin sinusoidal produzcan grandes movimientos de fludos (Recordar Leyes de Starling). f) Las verdaderas paredes del sinusoide la forman los propios hepatocitos, ya que el endotelio es totalmente ineficiente. g) Forman una verdadera esponja con una pared monocapa celular formada por los hepatocitos. h) Terminan desembocando en la vena central del lobulillo. En algunos sinusoides existe tambin una estructura esfinteriana. i) La disponibilidad de oxgeno es desigual segn la velocidad de flujo y la distancia respecto del nacimiento en el sistema porta. Esto determina 2 o 3 zonas funcionales segn el nivel de oxgeno: en la regin cercana al espacio portal el nivel de oxgeno es alto y determina que los procesos metablicos que consumen mucho oxgeno se distribuyan preferentemente en esa regin
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(o Zona 1). Por ejemplo, metabolismo hidrocarbonado, sntesis de protenas, etc. Si el flujo es muy alto, se forma una zona intermedia. Con flujo normal, la zona ms alejada del origen (Zona 2 o 3) se ubica alrededor de la vena centrolobulillar. All se ubican procesos de bajo consumo de oxgeno, como el metabolismo lipdico y ciertos procesos de detoxificacin (bilirrubina) Entre la luz del sinusoide y la superficie o polo sinusoidal del hepatocito se encuentra una capa de fibras reticulares que asumen gran importancia cuando hay muerte celular, ya que actan como guas en la regenercin del hepatocito. Entre esta capa de reticulina y la superficie heptica se forma un espacio conocido como Espacio de Disse, sistema que drena los excesos de fluidos y molculas filtradas y no metabolizadas, constituyendo el origen del Sistema Linftico del Hgado. Los sinusoides hepticos drenan, finalmente, en la llamada vena central del lobulillo. La confluencia de los mismos termina formando las cuatro ramas venosas Suprahepticas que drenan en la Vena Cava Inferior, a nivel de la cavidad torcica inferior. Las consideraciones anteriores nos lleva al concepto de lobulillo heptico. No entraremos en detalles pues el tema se ve en profundidad en otra materia. Baste decir que el concepto de lobulillo heptico clsico, con centro, precisamente, en la vena central y con los espacios portales ubicados en la periferia (3 a 5 por lobulillo) ha sido desplazado por el lobulillo de Rappaport, con c entro en la arteria del espacio porta y la periferia en la vena central (criterio segn los niveles de oxigenacin del sinusoide). Por lo tanto, un lobulillo funcional est formado por un espacio portal y varios segmentos del lobulillo clsico, segn la irrigacin que recibe. (Figura 17-3)
FIGURA 17-3: Estructura del lobulillo clsico Vs lobulillo de Rappaport El hepatocito presenta 3 segmentos de la membrana celular bien diferenciados. (Figura 17-4) a) membrana formando el polo sinusoidal en contacto con la sangre. Posee, como todas las superficies de intercambio, gran cantidad de vellosidades y microvellosidades, b) membrana formando el polo biliar, es decir, sirviendo de pared al capilar biliar. La unin de dos clulas hepticas por sus polos biliares forman el capilar biliar, tambin con mltiples microvellosidades. c) membrana basolateral, como en cualquier clula. Es la relacionada con el espacio intersticial (a su vez con otras clulas hepticas).
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Endotelio Celula de Ito Polo sinusoidal
Capilar biliar
Membrana basolateral
FIGURA 17-4: Esquema mostrando la estructura del hepatocito y los 3 sectores de membrana. Las clulas de Kupffer intervienen de manera muy importante en la Inmunidad. El capilar biliar nace, como se ha visto, de la unin de dos clulas hepticas, No tiene pared propia. En proximidades del espacio portal adquiere epitelio propio (conducto de Hering), atraviesa la membrana limitante (capa de clulas hepticas que limita al espacio portal) y finalmente adquiere pared conjuntiva formando el conducto biliar e incorporndose al espacio portal. El Sistema Linftico , como se ha visto someramente, se origina en el espacio de Disse, forma conductos linfticos al salir del parnquima, y se dirigen en dos direcciones: a) hacia la cpsula, y por ella, al hilio heptico, b) hacia el espacio portal y el hilio heptico. Desde all, 4 o 5 ramas drenan en la cisterna de Pecket, y de sta al conducto torcico (o la vena linftica derecha) Comprendida la estructura del sistema portal, cualquier situacin que altere el libre paso de la sangre por el sistema aumentar la presin por detrs y producir el Sindrome llamado Hipertensin Portal. (Figura 17-5) El obstculo puede estar en las venas suprahepticas, es decir, despus del pasaje por el Hgado: Hipertensin Portal Post-heptica (o Sindrome de Budd-Chiari). Si introducimos un catter con un sensor para medir las presiones veremos que la presin en la Vena Cava es normal (presin venosa libre que incluye a las cavidades cardacas derechas. Normal alrededor de 6 mmHg); cuando se enclava el catter en el Hgado porque no puede avanzar por el dimetro de las venas, al comunicarnos directamente con el sistema venoso del Hgado estamos midiendo la presin de los capilares sinusoidales (presin de enclavamiento. Normal cifras menores de 12 mmHg). Si deseamos medir la presin del sistema venoso de la vena porta (presin pre-heptica: normal menor de 16 mmHg) se deber utilizar un procedimiento que pueda registrar la presin en las venas pre-hepticas (Ejemplo, puncin esplnica o cateterismo venoso de venas abdominales que drenen en el sistema portal)
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FIGURA 17-5: Medicin de las diferentes formas de presin portal Las consecuencias de la Hipertensin portal intraheptica (por ejemplo, cirrosis) o postheptica (Sindrome de Budd-Chiari), una vez superada la capacidad de drenaje del sistema linftico (aumento de la presin hidrosttica en la ecuacin de Starling) son muy importantes por su repercusin sistmica (Hipovolemia efectiva) y la acumulacin de lquido en la cavidad peritoneal (Ascitis) (Ver Edemas - Sindrome Asctico-Edematoso) con la formacin concomitante de vrices, especialmente esofgicas, con las eventuales consecuencias complicatorias (ruptura y hemorragia).
FIGURA 17-6: Imagen endoscpica del esfago normal en su tercio inferior, unin con el estmago. Cardias abierto. Obsrvese la zona de transicin de epitelios (que no coincide con el cardias (normal): rosado= epitelio gstrico, nacarado= epitelio esofgico.
FIGURA 17-7: Imagen endoscpica de Vrices esofgicas por Hipertensin Portal.
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FIGURA 17-8: Imagen endoscpica de Vrices esofgicas.
FIGURA 17-9: Abdomen prominente en una paciente por el desarrollo de Ascitis por Hipertensin Portal. Entre las funciones del Hgado nos hemos referido a dos: una funcin de detoxificacin (transformacin de un catabolito txico como la bilirrubina), y una funcin secretoria digestiva (secrecin de sales biliares). A continuacin describiremos con ms detalles estas funciones, y las consecuencias de sus alteraciones
METABOLISMO DE LA BILIRRUBINA METABOLISMO DE LA BILIRRUBINA ICTERICIAS ICTERICIAS

Origen y formacin de la bilirrubina: La bilirrubina es el producto final del metabolismo del hem proveniente de la hemoglobina (80%), la mioglobina y de numerosas enzimas respiratorias (citocromos, catalasa, peroxidasas, etc.) Diariamente se degradan unos 35 gramos de hemoglobina, lo que conduce a la formacin de unos 300 mg. de bilirrubina. Su formacin tiene lugar en las clulas del sistema retculo endotelial. La primera enzima que interviene en la formacin de bilirrubina a partir de la hemoglobina es la hem oxigenasa microsomial, la que tiene requerimientos absolutos de oxgeno y NADPH. El clivaje del anillo porfirnico se produce selectivamente en el puente metano. El tomo de carbono en el puente se convierte en monxido de carbono, y la funcin puente original es reemplazada por dos tomos de oxgeno. El tetrapirrol lineal resultante tiene la estructura de la biliverdina IX. Finalmente, sta es convertida en bilirrubina IX por la accin de la biliverdino reductasa. (Figura 17-10)
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FIGURA 17-10: diagrama de la formacin de Bilirrubina a partir de la Hemoglobina. La Bilirrubina as formada se denomina No conjugada. Se une a la albmina y es captada por el hepatocito. Esta unin con la albmina hace que no filtre en el glomrulo, y la escasa cantidad que lo hace es reabsorbida prcticamente toda (por endocitosis en el tbulo proximal, como cualquier protena, con la participacin de un receptor especial, la Nacina). No colorea a la orina normal. El tetrapirrol linear es hidrosoluble, mientras que la bilirrubina primitiva segn se forma en el SRE es liposoluble. Esta liposolubilidad se explica por la estructura IX, la que posee 6 uniones intramoleculares hidrgenos estables. In vitro estas uniones pueden ser destrudas por el alcohol en la diazo reaccin (Van den Bergh) que convierte la bilirrubina no conjugada (indirecta) en bilirrubina soluble (reactiva o directa). In vivo los puentes hidrgeno estables son alterados por la esterificacin de los grupos propinicos por el cido glucornico. Alrededor del 20% de la bilirrubina circulante no se forma a partir del hem de los eritrocitos maduros. Una pequea proporcin proviene de los eritrocitos inmaduros del Bazo y de la mdula sea (shunt bilirrubina y eritropoyesis ineficiente). Otro ori gen hemtico es la degradacin de Hemoglobina formada en exceso respecto de la cantidad incorporada a los eritroblastos. Este componente se encuentra aumentado en los estados de hemlisis. El resto de la bilirrubina se forma a partir de grupos hem tales como la mioglobina, citocromos y de fuentes desconocidas. (principalmente en el mismo Hgado). Este componente aumenta en las anemias perniciosas, en la porfiria eritropoytica congnita y en sindrome de Crigler Najjar. En resumen: los orgenes de la bilirrubina se encuentran en: elementos de la eritropoyesis: a) Hemoglobina en exceso. b) Destruccin de eritrocitos antes de entrar en circulacin. c) Destruccin de eritrocitos circulantes antes de los 80 das. (Hemlisis) d) Destruccin de eritrocitos circulantes maduros. elementos no eritropoyeticos: a) b) c) d) Catalasas. Peroxidasas. Mioglobina. Citocromos.
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Las caractersticas ms importantes de la bilirrubina no conjugada son: 1) alta lipofilia. 2) como consecuencia, alta permeacin en las membranas. 3) citotxica (interfiere con la fosforilacin oxidativa). 4) es transportada mayoritariamente por la albmina. 5) por esta razn no filtra en el glomrulo. 6) cuando la relacin albmina-Bilirrubina no es adecuada aparece una proporcin significativa de pigmento libre, que es el que atraviesa fcilmente las membranas y ejerce su efecto txico.
Captacin y transporte heptico de la Bilirrubina:

La bilirrubina es un anin orgnico. La forma no conjugada (con cido glucornico o sulfatos) es transportada en el plasma estrechamente unida a la albmina (unin no covalente). Una pequea cantidad es dializable, fraccin que puede ser aumentada por sustancias tales como los cidos grasos y los aniones orgnicos por el hecho de competir con la bilirrubina en su unin con la albmina. Este concepto es importante sobre todo en los recin nacidos, ya que sustancias como las sulfonamidas y los salicilatos (que utilizan albmina para su transporte, con mayor afinidad que la Bilirrubina) facilitan la difusin de la bilirrubina en el tejido cerebral aumentando el riesgo de kernicterus. (en particular por impregnacin de los ncleos de la base, lo que produce daos irreversibles motores especialmente en el nio. NO se observa en el adulto por el desarrollo de la barrera enceflica). El hgado es capaz de extraer aniones orgnicos tales como los cidos grasos, cidos biliares y la bilirrubina a pesar de la unin firme con la albmina. Esta accin es la consecuencia de la interaccin de dichas sustancias con la membrana plasmtica (polo sinusoidal), siendo muy posible la interaccin con un receptor especfico para la albmina. Por otro lado, se han identificado y aislado protenas carrier especficas. Estas protenas pertenecen a la megafamilia de carriers y se la denomina O.A.T.P. (organic anions transporter proteins = protenas transportadoras de aniones orgnicos). La secuencia es: 1) un receptor del hepatocito reconoce y ancla a la albmina; 2) esto determina la interaccin de otro receptor (OATP) del ligando a la albmina. Como la afinidad con este receptor es muy alta, la sustancia transportada (bilirrubina, por ejemplo) se desprende de la albmina y es fijada y transportada al interior del hepatocito. (Figura 17-11) El mecanismo de captacin (se reitera) sera, por lo tanto: 1) fijacin de la albmina a un receptor especfico en la superficie externa de la membrana sinusoidal del hepatocito; 2) captacin simultnea, por alta afinidad, de la bilirrubina no conjugada por la AOTP; 3) separacin del complejo no-covalente albmina-bilirrubina; 4) transporte de la bilirrubina al interior de la membrana y toma de contacto con el citosol.
FIGURA 17-11: Mecanismo de captacin, transporte, conjugacion y eliminacin de la bilirrubina. El primer paso es la captacin por la OATP
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Transporte intrahepatocitario de la bilirrubina: Protenas de unin como las ligandinas (X e Y) pueden estar relacionadas con el transporte de la bilirrubina desde la membrana plasmtica hacia el retculo endoplasmtico. Conjugacin de la bilirrubina en el sistema microsomial (Detoxificacin): La bilirrubina no conjugada es una molcula no-polar (soluble en lpidos). Es convertida en una molcula polar (hidrosoluble) mediante la conjugacin, lo cual permite su excrecin a la bilis. La conjugacin involucra la participacin de un complejo formado por: 1) grupo dador de cido glucournico: cido UDP-glucournico (UDPG), 2) de un sistema enzimtico: la enzima UDP glucoronil transferasa, que convierte a la bilirrubina no conjugada en un monoglucornido de bilirrubina. Este proceso es inducible por sustancias como el fenobarbital. En el recin nacido, en la Enfermedad de Gilbert y en el sindrome de Crigler Najjar es importante la disminucin en la concentracin de la enzima. Los niveles de la enzima se mantienen bien en la ictericia hepatocelular, y puede estar aumentada en las colestasis. 3) El sustrato del sistema es la Bilirrubina no conjugada transortada por las ligandinas. El principal componente en la bilis humana es el diglucornido de bilirrubina. El mismo sistema enzimtico cataliza la formacin de los mono y diglucornidos. Ante una carga aumentada de bilirrubina (como ocurre en la hemlisis) se ve favorecida la formacin de monoglucornidos, mientras que en los casos en que la carga disminuye existe una induccin de la enzima y el consecuente aumento de los diglucornidos. La conjugacin con cido glucurnico es el principal derivado (80%), pero se produce tambin conjugacin con sulfatos, xilosa y glucosa. Estos compuestos pueden estar aumentados en las colestasis. (Colestasis= Cualquier proceso que dificulta la circulacin de la bilis, desde el sistema de conjugacin hasta el duodeno) Adems de los dos tipos descriptos de bilirrubina (no conjugada y conjugada) se ha detectado un tercer tipo de bilirrubina: en las ictericias colestticas y hepatocelulares de larga duracin y pese a las cifras elevadas de bilirrubina en plasma puede llegar a no detectarse a ninguna de ellas en la orina. Se debe a la unin co-valente de los pigmentos con la albmina circulando en plasma. Este hecho impide el filtrado a nivel del glomrulo y su aparicin en la orina. Esta situacin disminuye el valor de los anlisis de orina en busca de pigmentos biliares. Excrecin de la bilirrubina en los capilares biliares: La excrecin en los canalculos biliares de la bilirrubina es un proceso que requiere energa ya que se hace en contra de un gradiente de concentracin. El pasaje del diglucornido a travs de la membrana canalicular se altera por las modificaciones de los potenciales electro-qumicos. La bilirrubina es captada por un transportador especfico, y es estimulada por el bicarbonato. Se trata de un carrier ATPasa, ATP dependiente. La excrecin biliar de la bilirrubina es el factor tasa limitante en el transporte del pigmento desde el plasma hacia la bilis. (Saturacin del Carrier) Existen por lo menos dos mecanismos independientes para la secrecin biliar de aniones orgnicos: 1) especfico para las sales biliares; 2) inespecficos para otros aniones orgnicos, incluyendo a la bilirrubina. Un ejemplo de la existencia de estos dos sistemas se observa en el Sindrome de Dubin-Johnson en el que existe un defecto en la excrecin de bilirrubina mientras que la excrecin de sales biliares no se encuentra afectada. Transporte biliar de la bilirrubina: Una alta proporcin de bilirrubina es incorporada a la estructura de las micelas biliares, junto con el colesterol, los fosfolpidos y las sales biliares. Los diglucornidos de bilirrubina de la bilis son sustancias hidrosolubles, por lo cual no son absorbidos en el intestino delgado (ya que no existen sistemas de transporte esecficos ni inespecficos). En el ileon distal y el colon, las beta-glucoronidasas bacterianas hidrolizan a la bilirrubina conjugada, la que finalmente es reducida a urobilingenos. A lo largo del intestino ha ido sufriendo una serie sucesiva de reducciones con prdida de hasta 12 H+. Se van formando una serie de productos intermedios tales como: mesobilirrubina, dihidrobilirrubina, dihidromesobilirrubina,
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estercobilingenos, estercobilinas. Estas ltimas sustancias son francamente coloreadas y son las que le transmiten el color normal a las materias fecales. Los productos finales de la degradacin bacteriana son los urobilingenos y urobilinas. Los urobilingenos son sustancias no polares y pueden ser bien absorbidos por el intestino delgado pero muy poco por el colon. Lo escaso que es normalmente absorbido es re-excretado por el hgado y los riones (circulacin entero-heptica). Los urobilingenos carecen de color y no modifican el color de base de la orina. El color normal de la orina se origina en los urocromos: Estas sustancias son aromticas (indol, fenol, escatol) y representan el producto final del catabolismo de aminocidos cclicos.
ICTERICIAS
Se define ICTERICIA como la coloracin amarillenta de la piel y mucosas por un aumento de la bilirrubina en plasma. Este fenmeno clnico se produce con valores superiores a 2 mg. %. Se considera como lmite normal superior (media + 2 SD) a las concentraciones de bilirrubina hasta 1.20 mg/100 ml. El lmite superior tomado como referencia en la definicin debe ser estimado con precaucin, ya que dentro de una poblacin normal es posible encontrar valores por encima del mencionado (Extremo de la dispersin en una distribucin normal). Existe una zona de superposicin de valores aislados, entre 1.4 y 2 mg/100 ml que podran corresponder an a valores normales, o bien a ictericias. Hasta los 2 mg./100 ml la hiperbilirrubinemia no se exterioriza clinicamente, por lo que se la denomina ICTERICIA QUIMICA o subictericia (la denominacin correcta sera hiperbilirrubinemia). Cuando las cifras superan dicho tope la ictericia se visualiza en piel y mucosas, las que toman una coloracin entre amarillo limn y verde oscuro, segn el tipo y la intensidad de la misma. Tener en cuenta que Ictericia es un trmino clnico, definido como la coloracin amarillenta de piel y mucosas. Toda ictericia indica que existe una alteracin en alguna de las etapas de la metabolizacin de la bilirrubina: desde un exceso de formacin hasta un obstculo en la excrecin en la ampolla de Vater (Ver metabolismo y circulacin entero-heptica de la bilirrubina). CLASIFICACION: Clsicamente se las divide en tres grandes grupos segn el origen y la relacin con el hepatocito: 1) PRE-HEPATICAS. 2) HEPATICAS. 3) POST-HEPATICAS. Si las ictericias se correlacionan con la estructura subcelular, pueden ser divididas en: 1) pre-microsmicas. (antes de la conjugacin) 2) post-microsmicas. (luego de la conjugacin) segn que la causa se encuentre antes de la conjugacin glucornica o despus de ella. En las primeras hay un aumento de la bilirrubina libre no conjugada, mientras que en las ltimas predomina el incremento de la bilirrubina conjugada o directa. 1) ICTERICIAS PRE-HEPATICAS: RESUMEN: Sobreproduccin de bilirrubina NO CONJUGADA. CAUSAS: Shunt. Hemlisis. Eritropoyesis inefectiva. EN SANGRE: Aumento predominante de bilirrubina indirecta o no conjugada. Aumento leve de bilirrubina conjugada (conjugacin extraheptica).
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HIGADO: Sano (al menos al principio). Conjuga bien. Aumenta la cantidad de bilirrubina conjugada que se excreta por la bilis hasta 10 veces. MATERIAS FECALES: Gran aumento de estercobilina= HIPERCOLIA.(color muy oscuro) ORINA: La poca bilirrubina no conjugada que ha filtrado por el glomrulo, unida a la albmina, es totalmente reabsorbida (reabsorcin proximal de aniones). En consecuencia no aparece en orina, que es de color NORMAL. La ictericias POR MAYOR APORTE PIGMENTARIO se presentan cuando la produccin de pigmento supera la capacidad de metabolizacin heptica. Una de las situaciones ms frecuentes es la observada cuando la vida media del eritrocito disminuye (menos de 80 das). En estas circunstancias se acelera la destruccin de glbulos rojos (hiperhemlisis) por lo que, a la sobrecarga pigmentaria y su consecuente ICTERICIA (Hemoltica por su origen), suele agregarse la anemia (Anemia Hemoltica. Estos pacientes son habitualmente ms plidos que ictriicos). Las causas son muy variadas: malformaciones congnitas, factores txicos, infecciosos, inmunolgicos, etc. En este tipo de ictericias se eleva casi exclusivamente la bilirrubina libre. Las cifras absolutas nunca son altas (en general no superan los 8 mg/100 ml). Puede aumentar la bilirrubina conjugada en sangre por conjugacin extraheptica, por saturacin del mecanismo de captacin heptica o por dao hepatocelular concomitante, generalmente tardo con respecto al comienzo de la enfermedad. Otra causa de aporte pigmentario aumentado es el incremento de los SHUNTS (cortocircuitos) naturales, es decir, de compuestos hem que no llegan a incorporarse al eritrocito; cuando el eritrocito es destrudo antes de entrar en la circulacin; y cuando aumenta el catabolismo de otros compuestos pirrlicos no hemoglobnicos. Un ejemplo es la Hiperbilirrubinemia por Shunt, enfermedad congnita y familiar muy rara. El segundo mecanismo (shunt tisular) se observa en casos de necrosis tisular (hgado en particular) y en situaciones de mayor sntesis de ciertas enzimas microsmicas (citocromos). En este caso resulta excepcional la aparicin de ictericia. Si la bilirrubina no es transportada adecuadamente por la albmina, no llega con normalidad al hepatocito y se fija en los tejidos perifricos produciendo ictericia. (ICTERICIAS POR ALTERACION DEL TRANSPORTE PLASMATICO DE BILIRRUBINA). Se observa, sobre todo, en recin nacidos, en par ticular cuando se han administrado drogas que tienen gran afinidad por la albmina y que desplazan a la bilirrubina. Es el caso de las salicilamidas y los compuestos sulfamdicos. Tambin se observa en los descensos marcados de la albmina srica (hipoalbuminemia). 2) ICTERICIAS HEPATICAS: RESUMEN: Se expresa segn el sector predominantemente lesionado del hepatocito. En orden decreciente de labilidad, las lesiones se producen en: 1: rea excretora. 2: captacin. 3: conjugacin. Por esa razn, las ictericias hepticas pueden presentarse como una ictericia pre-heptica, post-heptica o, lo habitual, como una ICTERICIA MIXTA. CAUSAS: Hepatitis. Cirrosis. Txicos.
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HIGADO: Siempre lesionado. EN SANGRE: Bilirrubina indirecta: Aumentada. Bilirrubina directa: Aumentada. MATERIAS FECALES: Hipocolia. ORINA: Coluria. Como se sabe, la captacin de la bilirrubina en el polo sinusoidal se realiza con la intervencin de la proteina Y (ligandina) y, secundaria mente, de la proteina X. (Ver Metabolismo de la bilirrubina) Ambas compiten con la albmina por el pigmento. La mayor afinidad de las protenas transportadoras del hepatocito determina la transferencia. En general todos los procesos que lesionan al hepatocito se acompaan de una reduccin variable en la capacidad de captacin (ICTERICIAS POR ALTERACION DE LA CAPTACION HEPATICA). Se la observa en la Hepatitis, Cirrosis y en la congestin pasiva de la insuficiencia cardaca. Las ICTERICIAS POR DEFECTO DE CONJUGACION acompaan a otros mecanismos ictergenos cuando existe lesin del hepatocito. En ciertas circunstancias puede presentarse como alteracin aislada. En el recin nacido, especialmente prematuro, existe un desarrollo incompleto de los sistemas enzimticos que realizan la conjugacin. Este hecho es responsable de la Ictericia Fisilogica del recin nacido (a lo que se agrega la sobreproduccin de bilirrubina por destruccin aumentada de eritrocitos, ya que el nio nace con poliglobulia). Recientemente se ha demostrado una deficiencia transitoria de la proteina Y, por lo que la ictericia fisiolgica tendra, adems, un defec to de captacin y transporte intracitoslico. En la ENFERMEDAD DE GILBERT (Disfuncin heptica congnita) se ha demostrado un dficit leve de la conjugacin glucornica, lo que produce episodios peridicos de ictericia leve con aumento de la bilirrubina libre, episodios desencadenados particularmente por la fiebre, infecciones, esfuerzos fsicos, ayunos prolongados y Stress. En algunos nios puede presentarse un defecto casi completo y permanente de la conjugacin. Se trata de la Enfermedad de CRIGLER-NAJJAR. Se manifiesta despus de la primera semana de vida, con una marcada ictericia que lleva a la muerte en pocos meses por dao bilirrubnico irreversible de los centros nerviosos (Kernicterus). Se han distinguido dos formas de la enfermedad: TIPO I, ms grave, no responde a la administracin de Fenobarbital. El TIPO II muestra una marcada reduccin de la ictericia cuando se administra la droga. Las diferencias entre ambos tipos responderan a factores de orden gentico. El pasaje transplacentario al feto de sustancias inhibidoras de la conjugacin puede ser causa de ictericia (Sindrome de LUCEY-DRISCOLL). El aumento de la bilirrubina no conjugada es transitorio y desaparece luego de la primera semana de vida. En nios que amamantan se ha observado un tipo de ictericia por bilirrubina no conjugada relacionada con la ingesta de leche materna. Se ha demostrado la presencia en la misma de sustancias que inhiben la conjugacin, como el Beta-pregnandiol. Las ICTERICIAS POR DEFECTO DE EXCRESION, puras, se observan especialmente en ciertas afecciones congnitas. La Enfermedad de DUBIN JOHNSON (Ictericia Crnica Idioptica) es una afeccin congnita y familiar de carcter benigno. Se caracteriza por un trastorno en la capacidad excretora del hepatocito, por lo cual la bilirrubina conjugada refluye en parte a la sangre. Ciertos aniones orgnicos que utilizan el mismo carrier de membrana (como la Bromosulfalena (BSP) y los compuestos iodados que se utilizan en la radiografa de las vas biliares) muestran el mismo comportamiento. Como consecuencia, los
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pacientes presentan ictericia, prueba de BSP con retencin aumentada y, en el 90% de los casos, colecistografa negativa en ausencia de enfermedad vesicular. El trastorno excretorio produce, adems, retencin pigmentaria en las clulas de Kupffer, por lo cual el hgado adquiere un color pardo oscuro muy caracterstico. Otro trastorno congnito que guarda mucha similitud con la enfermedad de Dubin Johnson es la Enfermedad de ROTOR, MANAHAN y FLORENTIN. En ella se producen episodios de ictericia de duracin variable con aumentos en la bilirrubina libre y conjugada; y gran retencin de BSP dentro y fuera de los perodos ictricos. La diferencia estriba en que la colecistografa es positiva y que no existe depsito pigmentario (hgado de color normal). Es probable que ambas enfermedades sean variantes en intensidad de un mismo trastorno. Las ICTERICIAS MIXTAS hepticas son las ms frecuentes de observar. La mayora de las noxas habituales lesionan en mayor o menor medida la captacin, la conjugacin y la excresin. As lo hacen, por ejemplo, las hepatitis virales, la hepatitis alcohlica, hepatitis por drogas, etc. En ciertos pacientes puede predominar significativamente la alteracin en una de las etapas, lo que da lugar a situaciones difciles de diagnstico diferencial. 3) ICTERICIAS POST-HEPATICAS: RESUMEN: La bilirrubina conjugada no puede llegar al duodeno. Refluye hacia la sangre. CAUSAS: Lesiones en los canalculos biliares, espacios portales, clculos en coldoco, Cncer de la cabeza del pncreas, compresin extrnseca de las Vas Biliares, lesin quirrgica de las vas biliares (OBSTRUCCION DE LAS VIAS BILIARES o colestasis) EN SANGRE: Bilirrubina conjugada elevada (junto con otras sustancias que se excretan por la bilis, como la FOSFATASA ALCALINA, SALES BILIARES y el COLESTEROL). Bilirrubina no conjugada: normal o algo elevada (por lesin secundaria del hepatocito, en cuyo caso se trata de una ictericia mixta). HIGADO: Sano al principio. Progresivamente se daa si perdura la obstruccin. Ms rapidamente si existe infeccin agregada. MATERIAS FECALES: Disminucin de los pigmentos biliares en intestino. En consecuencia, poca estercobilina: HIPOCOLIA o ACOLIA. ORINA: La bilirrubina conjugada filtra a nivel glomerular, y en parte es secretada como anin orgnico en el sector S3 del tbulo renal proximal y no se reabsorbe: COLURIA. (orina color t cargdo o bebida Cola) La denominacin Ictericia Post-Heptica se refiere a toda lesin que altere el pasaje de la bilis, ubicada ms all del polo biliar del hepatocito. Sin embargo, si se analizan las alteraciones clnicas y humorales que se presentan cuando se lesiona el polo excretor o los conductillos intrahepticos, se observar que son idnticas a las observadas en la obstruccin de los grandes conductos. De all que resulte de gran importancia retener el concepto con claridad de un trmino que es utilizado habitualmente en la prctica mdica: COLESTASIS. Se entiende por colestasis a todo trastorno del flujo biliar, desde el polo biliar hasta el duodeno. Es un SINDROME (iguales manifestaciones para diferentes causas), y se caracteriza por: Ictericia. Prurito (por retencin de sales biliares). Coluria. Hipocolia. Hiperbilirrubinemia directa o conjugada.
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Aumento plasmtico de Fosfatasas Alcalinas y de Colesterol (sustancias que tambin son excretadas por la bilis). Impregnacin de las estructuras hepticas por precipitacin biliar, especialmente en forma de trombos en los capilares biliares. Por lo tanto, colestasis incluye algunos tipos de ictericia que se analizaron en Ictericias hepticas (trastornos de excresin) y todas las ictericias obstructivas propiamente dicho. Cuando la causa de la obstruccin al flujo biliar est dentro del hgado, la colestasis es INTRAHEPATICA y casi siempre corresponde a las llamadas Ictericias mdicas porque no pueden ser solucionadas por ningu na intervencin quirrgica. Cuando la dificultad est fuera del hgado, la colestasis es EXTRAHEPATICA y en la mayora de los casos se soluciona a travs de la ciruga o prcticas especiales teraputicas (ictericias de tipo quirrgico). El mecaniso ntimo por el que se produce la colestasis intraheptica vara segn la etiologa, habindose propuesto numerosas teoras al respecto. En los casos en que hay dao hepatoctico (hepatitis) entrara en juego una alteracin en la produccin y excresin de los cidos biliares, lo que determinara una modificacin del estado micelar con ulterior precipitacin de las sustancias contenidas en la bilis. A su vez, la bilis precipitada tendra una accin detergente sobre las organelas celulares agregando un nuevo dao al hepatocito. La precipitacin en forma de trombos obstruye las vas de excrecin, agregando un efecto mecnico a la dificultad al flujo biliar. Ciertas drogas colestticas (clorpromazina, metiltestosterona) actuaran, adems del dao capilar, por dicho mecanismo. En los casos de Cirrosis Biliar Primaria el comienzo de las lesiones parece radicar, en cambio, en los conductillos biliares periportales, que se obstruyen como consecuencia de una infiltracin por inmunocitos y por una lesin de la pared de tipo inmunolgico.
VIAS BILIARES:
Los canalculos biliares confluyen para formar los conductos hepticos, que al unirse constituirn el Conducto comn y posteriormente el Conducto Coldoco luego de recibir al cstico. Todos ellos, en mayor o menor medida, poseen algunas fibras musculares mayoritariamente circulares. El cstico contiene msculo circular que se contina con la musculatura de la vescula biliar. El coldoco posee en general pocas fibras longitudinales, que se hacen ms prominentes en la porcin distal, y fibras circulares. La Vescula Biliar tiene una sola capa de fibras longitudinales respecto del eje del rgano. Tambin se encuentran Clulas Intersticiales de Cajal. (Figura 17-12)
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FIGURA 17-12. Estructura esquemtica de las Vas Biliares y Pancreticas El esfnter de Oddi est formado por capas de msculo liso que se encuentra insertado en la musculatura del duodeno, pero del cual se encuetra funcionalmente separado e independiente. Se han distinguido 3 segmentos: a) cuando existe una desembocadura comn, con o sin formacin de ampolla de Vater, se observa musculatura circular que adems de su capacidad de cierre tnico, posee actividad peristltica; b) pequeo segmento pancretico que forma una estructura esfinteriana en la terminacin del Wirsung; c) la porcin ms prominente es la que envuelve a la terminacin del conducto coldoco (esfnter coledociano). El hombre es un animal que se caracteriza por la secrecin continua de bilis. No obstante, est muy condicionado por circuitos neurales y humorales tanto en el volumen secretorio como en la mecnica de la evacuacin. La vescula acta como un reservorio parcial, cuya funcin ms sobresaliente es la de concentrar unas 10 veces a una gran cantidad de los componentes biliares en un perodo de 4 horas, manteniendo sus capacidades funcionales en volmenes significativamente menores. Durante el perodo de ayuno el sistema participa del C.M.M. situacin en la que se modifica la funcin del Oddi y la contraccin vesicular. Durante la Fase II del C.M.M. se incrementa progresivamente la secrecin biliar y se observan contracciones vesiculares que producen un vaciado que ronda al 20-40% de su contenido. Estos movimientos en el perodo interdigestivo impediran el estancamiento y la formacin de clculos biliares. La mayor actividad corresponde a la Fase III. Luego de una ingesta, los circuitos neuroendcrinos, pero especialmente la CCK producen activacin de la secrecin y contraccin de la vescula, situacin que puede durar hasta 6 horas para un vaciado de un 75%. La CCK es liberada en dudeno-yeyuno superior por la presencia de protones, protenas (el estmulo ms importante) y lpidos, y es inhibida en el mismo sitio por la presencia de sales biliares y de tripsina. La CCK acta sobre receptores musculares tipo CCK-A. Gastrina y Secretina actan como agonistas. Como antagonistas figuran la SST y el Polipptido Pancretico. Neuralmente, el parasimptico y el simptico sobre receptores adrenrgicos actan contrayendo a la vescula, en tanto que el simptico adrenrgico acta como inhibidor de las contracciones. Adems de la accin sobre la vescula, las influencias neuroendcrinas relajan al esfnter de Oddi (en realidad disminuyen su presin de base y aumentan su actividad fsica en una compleja interaccin donde participan sustancias como la dopamina y, en particular, el interjuego entre la Ach (estimulante) y el ON-VIP (relajantes). La inervacin simptica corresponde a la cuarta metmera, lo que explica la ubicacin del dolor biliar sobre el hipocondrio derecho, el reborde costal o por debajo del mismo. Puede activarse slo una parte de la metmera, generalmente el epigastrio, o la parte ms proximal (dolor en dorso), pudiendo tomar el carcter de transfixiante cuando se afectan ambos extremos de la metmera. Pero la inervacin puede mostrar distribuciones aberrantes que comprometen otras metmeras, con lo cual se explica el dolor interescpulovertebral. Si afecta al peritoneo subdiafrgmtico el dolor se centrar en hombro, pero pueden aparecer otras localizaciones aberrantes ante las cuales se debe estar atentos (por ejemplo, dolor precordial). Una de las caractersticas a tener en cuenta es que prcticamente nunca aparece por debajo de la lnea umbilical (metmera 8) salvo en complicaciones como la colecistitis aguda con plastrn. (proceso inflamatorio que
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MANUAL FISIOLOGIA DIGESTIVA LOPEZ GASTON LOPEZ DE LUISE apelotona al epipln y asas de intestino delgado y colon rodeando a la zona infectada como mecanismo defensivo para evitar la dispersin infecciosa a toda la cavidad peritoneal = peritonitis) La eventual participacin del pncreas puede modificar la distribucin del dolor. Pese a denominarse clico heptico no es dolor de tipo clico, sino continuo con eventuales variaciones temporales. El esfnter de Oddi funciona como una resistencia a la salida de bilis durante el perodo interdigetivo con presiones basales 5 a 15 mmHg por encima de la duodenal. Esta situacin determina la presin del coldoco promedio de alrededor de 12 mmHg. En condiciones basales presenta una actividad fsica con ondas de presin que pueden alcanzar los 110 mmHg, con una frecuencia de 3 a 7 por minuto. Pero siempre y en este perodo, en concordancia con la Fase del C.M.M. que se est produciendo en el duodeno. (FIGURA 17-13) Mxima actividad, como se ha dicho, en la Fase III, y relajacin en la Fase I. La resistencia en el cstico es generalmente menor de 8 mmHg, y la vesicular de unos 10 mmHg, gradientes que favorecen el llenado vesicular segn el comportamiento del esfnter. Ello aumenta los gradientes de presin entre coldoco y vescula favoreciendo su llenado. Pero debe tenerse en cuenta que la entrada y salida de bilis vesicular es un fenmeno prcticamente continuo, variable segn el perodo que se considere en relacin con la ingesta. Adems, el esfnter acta como una bomba por su actividad propulsiva. Su participacin en el C.M.M. es mediado principalmente
FIGURA 17-13: Dinmica de la VB segn la Fase de C.M.M. Y LA INGESTA por la accin de la Motilina que aumenta la amplitud y frecuencia de las contracciones fsicas en correlacin con las contracciones duodenales. Tal como se delantara, el control del sistema es complejo, e intervienen nervios simpticos, parasimpticos y del S.N.E. Los circuitos son mayoritariamente locales y loco-regionales, muy integrados con el complejo neuroendcrino que forman el estmago, el pncreas, el intestino delgado y, principalmete, el duodeno-yeyuno superior. Posee comunicaciones de ida y vuelta con centros nerviosos superiores, lo que explica su participacin en las fases ceflicas motoras-secretoras del sector. (Figura 17-13) Desde hace mucho tiempo, y en similitud con la enfermedad por reflujo, se ha postuldo la existencia de trastornos disfuncionales relacionados con la Va Biliar, y la atencin se ha dirigido especialmente hacia la Vescula Biliar y el Esfnter de Oddi. Hasta el momento actual no ha sido posible demostrar si la disfuncin de las vas biliares o el retardo en el vaciamiento vesicular en ausencia de clculos o sedimento biliar, son capaces de producir sntomas. El retardo evacuatorio es ms frecuente en pacientes con enfermedad funcional intestinal. Pero esta situacin es igualmente discutible ya que los sntomas podran ser de origen intestinal y la dismotilidad un hecho secundario. El hallazo de colestasis en las piezas es tambin un hecho controvertido. Se ha definido a la disfuncin del Esfnter de Oddi (EO) como un trastorno obstructivo en ausencia de clculos. Se han distinguido tres tipos fundamentales: a) pasiva, con presencia de fibrosis, inflamacin o ambas en la zona del esfnter; b) espasmo del EO; c) mixtas. En vesculas intactas no se ha estudiado bien ni lo suficiente. Pero en los
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pacientes con clculos hasta el 40% de los mismos presentan un aumento de la presin basal del EO respecto de los controles. En un grupo de pacientes sin clculos, con dolor, el 50% tenan retardo de vaciamiento. En tanto, en los sndromes postcolecistectoma, 10 a 20% presentan dolor. En estos casos los autores piensan que el dolor habra tenido otro origen (Patologas de los conductos biliares como la ms frecuente, Dispepsia o SII en ms de un 70%) Se aconseja como primer mtodo de estudio en los sindromes postcolecistectoma la Ecoendoscopa antes de decidir la CPER (Colangio-pancreatografa retrgrada Endoscpica), an cuando la manometra de la VB sigue siendo el gold Standard, algoritmo que disminuye sigificativamente el nmero de complicaciones. En un 14% se ha encontrado disfuncin del EO.
METABOLISMO Y FUNCIONES DE LOS ACIDOS BILIARES.
METABOLISMO Y FUNCIONES DE LOS ACIDOS BILIARES. SECRECION BILIAR. En el pasado los cidos biliares fueron considerados como molculas detergentes producidas por el Hgado a partir del colesterol. Se las conoca como elementos importantes en la solubilizacin del colesterol, principalmente en la Vescula, y en la estimulacin de la absorcin del colesterol, las vitaminas liposolubles y los lpidos desde la luz intestinal. Sin embargo, en los ltimos aos se han descubierto muchas funciones regulatorias de los cidos biliares. Se ha identificado que los mismos activan receptores nucleares especficos, receptores TGR5 acoplados a protenas G, y vas de sealamiento cellular (c-jun N-kinasa terminal, AKT y ERK 1 y 2, tanto en el Hgado como en el tracto digestivo). La activacin de receptores nucleares y vas de sealamiento celular alteran la expresin de numerosos genes que codifican protenas enzimticas involucradas en la regulacin de los mismos cidos biliares, la glucose, cidos grasos, sntesis de lipoprotenas, metabolismo en general, transporte y metabolismo energtico. Tambin juegan un rol en la regulacin de los niveles sricos de triglicridos en humanos. Los cidos biliares parecen funcionar primariamente como molculas de sealizacin de nutrientes durante el ciclo ayuno-postingesta, dado que existe un flujo permanente de estas molculas desde el intestino hacia el Hgado luego de una comida. Otro dato a destacar es que en ausencia de cidos (sales) biliares, no se produce la Fase III del CMM. Los cidos biliares (AB) son los componentes dominantes de la secrecin biliar. Los AB inducen la secrecin de fosfolpidos, cuya presencia disminuye la citotoxicidad de la bilis y promueve la formacin de micelas mixtas. Los Acidos Biliares (AB) (que np son secretados como tales en el duodeno sino como SALES BILIARES) son absorbidos eficientemente en los sectores distales del intestino delgado y retornan al hgado por la va portal. Pero debe prestarse especial atencin en el hecho de que cuando se habla de cidos biliares se refiere al primer perodo de sntesis en el hepatocito. Como cido tiende a formar rpidamente sales, que en este caso se trata de sales compuestas: los AB se conjugan con aminocidos bsicos (glicina y taurina) formando los glicocolatos y taurocolatos (en proporcin 3:1) para conjugarse finalmente con el sodio formando las sales biliares (glicocolatos de sodio y taurocolatos de sodio). El uso (y habitualmente se lo encuentra en la bibliografa de esta forma) ha hecho que cuando se habla de cidos biliares secretados, estemos hablando en realidad de sales biliares. La excrecin heptica por las clulas periportales es un fenmeno altamente eficiente; los AB (Sales Biliares en realidad) son transportados a travs del hepatocito nuevamente y eliminados en los canalculos. La consecuencia de esta eficiente conservacin intestinal de los AB secretados es la acumulacin en el organismo de una gran masa de AB, que llega a unos 5 mmol. en el adulto (unos dos gramos) distribudos en las vas biliares, tubo digestivo, sangre e Hgado. A esto se lo denomina pool de cidos biliares. El tamao del pool y la tasa de turnover puede medirse mediante la utilizacin de tcnicas isotpicas de dilucin. Por medio de esta tcnica se demuestra que la vida media de los AB circulantes es de 2 a 3 das. Existe una circulacin ENTERO-HEPATICA de las sales biliares que otorga gran eficiencia al sistema. El pool, como se ha dicho, es
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de unos 2 gramos. Si se toma como ejemplo una ingeta normal de cuatro comidas, este pool dar dos vueltas en el desayuno, 6 en almuerzo, dos en merienda y 6 en cena. Es decir que dos gramos equivalen a la existencia de unos 30 gramos. De los dos gramos slo se excreta menos de un 20% por las materias fecales, que es la cantidad que el Hgado debe sintetizar de novo por da. Durante el estado de ayuno la mayora de los AB (Sales Biliares) del pool se encuentran acumulados en la vescula biliar. Cuando se ingiere una comida la vescula se contrae, con lo cual se liberan los AB almacenados hacia el intestino delgado, desde el cual son nuevamente absorbidos en los sectores ms distales (ileon terminal) y nuevamente excretados por la bilis. Durante la digestin de una gran comida la vescula permanece contrada con la consecuencia de que los AB secretados por el hepatocito saltean a la vescula y pasan directamente hacia el duodeno. Al final de la comida se contrae el esfnter de Oddi y se relaja la vescula biliar, lo que produce que la mayor parte de la bilis penetre en la vescula y se almacene en ella. Por lo tanto, el circuito entero-heptico de los AB aumenta durante la digestin y se enlentece entre las comidas y durante el reposo nocturno. Este ritmo de secrecin es mantenido an luego de la colecistectoma (Reseccin de la Vescula biliar). Cuando la vescula est ausente, los AB son almacenados en el intestino delgado proximal. Cuando se ingiere una comida los mismos son transportados hacia los sectores distales y reabsorbidos. El trnsito de los AB a travs del intestino delgado es mucho ms lento que el de otros sectores componentes de la circulacin entero-heptica. La tasa de secrecin de AB en el intestino se puede cuantificar mediante mtodos de perfusin duodenal, utilizando tcnicas de dilucin de indicadores. Si se divide la secrecin diaria de AB por el tamao del pool de AB se obtiene un cociente de 6 a 15, cifras que indican el nmero de veces que el pool circula diariamente. La conservacin intestinal de los AB no es completa por lo que se elimina una cierta cantidad por las materias fecales (como se ha dicho, alrededor del 20%). La prdida fecal de AB est compensada por la sntesis de nuevos AB a partir del colesterol. En los animales, esta sntesis se produce principalmente en los hepatocitos pericentrales. Los AB sintetizados de novo son secretados por transportadores canaliculares unidos a los AB previamente sintetizados y que retornan desde el intestino delgado. En los adultos jvenes, menos del 3% de los AB presentes en la bilis heptica son de reciente sntesis. La reabsorcin eficiente de los AB en el intestino delgado es la consecuencia tanto de una absorcin activa como de una difusin transcelular, dado que los aniones conjugados de AB son lo suficientemente grandes como para ser absorbidos por va paracelular. El mecanismo ms importante de la conservacin intestinal es un sistema de co-transporte acoplado al sodio, el que se encuentra presente en la membrana luminal de los enterocitos del ileon distal. Este transportador, llamado transportador ileal de AB (ileal bile acids transporter, IBAT) ya ha sido clonado, pero es poco lo que se ha aclarado respecto a la manera en que el IBAT transporta los aniones AB conjugados. Esta protena transportadora se la encuentra tambin en los colangiocitos y en las clulas epiteliales del tbulo contorneado proximal. Dado que los AB son cidos relativamente fuertes, se encuentran presentes en la forma ionizada a los pHs del intestino, por lo cual no pueden ser absorbidos de manera pasiva. No obstante, los conjugados de glicina son protonados en el duodeno cuando el pH intraluminal se vuelve transitoriamente cido durante la digestin. Cuando esto ocurre los conjugados dihidroxilados de glicina es posible que sean absorbidos pasivamente dada su lipofilia. En el intestino delgado distal los AB son desconjugados en una mnima proporcin por las bacterias intestinales. Los cidos biliares desconjugados son cidos dbiles y rpidamente absorbidos de manera pasiva siempre que permanezcan en solucin. Los AB son absorbidos en el intestino y pasan por va portal en general unidos a la albmina. La extensin de la unin con la albmina depende de los sustitutos nucleares: los trihidroxicidos se unen en un 70 a 80%, mientras que los dihidroxicidos lo hacen en un 98%. Los AB son extrados eficientemente por transportadores basolaterales del hepatocito. Se han clonado dos transportadores: 1) cotransportador con sodio de cidos biliares conjugados; 2) recaptador independiente del sodio, no slo de AB sino de otros aniones orgnicos. (La molcula se llama MOAT: multiple organic anions transporter, inespecfica, y utilizada por numerosas sustancias como por ejemplo la misma bilirrubina que ya hemos indicado como OATB). La extraccin en el primer pasaje vara entre el 50 y el 90%, lo cual depende de la estructura del AB, pero permanece bastante
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constante independientemente de la carga que llegue al hepatocito. Dado que la fraccin de extraccin permanece constante, el nivel de AB en la circulacin sistmica es directamente proporcional a la carga que recibe el hgado; aumenta en el perodo postprandial y disminuye durante el ayuno. La concentracin total en plasma de AB en la circulacin sistmica es en promedio de 3 a 4 micromoles/litro durante el ayuno, y aumenta 2 a 3 veces en el perodo postprandial. El espectro de los AB plasmticos difiere notoriamente del de los encontrados en la bilis como consecuencia de la diferente extraccin fraccional de los AB individuales. Los AB del plasma estn enriquecidos en dihidroxiconjugados debido a que la extraccin fraccional es ms baja que para los trihidroxiconjugados. Tambin se encuentra una mayor proporcin de AB no conjugados debido a que la fraccin de extraccin es menor que para los conjugados. Los AB en el plasma sistmico que no se unen completamente a la albmina se encuentran presentes en el filtrado glomerular. Pero la mayor parte son reabsorbidos con eficiencia debido a que se encuentra IBAT en el epitelio tubular proximal tal como se adelantara. Como consecuencia de ello, las concentraciones urinarias (y las prdidas) de AB son notoriamente bajas. Los aniones conjugados de AB son secretados activamente en el espacio canalicular por una o ms ATPasas, las que todava no han sido clonadas. El transporte es notablemente concentrativo, dado que las concentraciones monomricas de AB en el hepatocito es probable que sea menor de 5 micromoles/litro, en tanto que la concentracin monomrica de los AB en la bilis canalicular es superior a 1000 micromoles/litro. El espacio canalicular biliar est tapizado por las membranas apicales del hepatocito y por las uniones estrechas que separan la luz del espacio de Disse. La secrecin de aniones biliares conduce a la formacin de una solucin hiperosmolar que atrae inmediatamente cationes para restaurar la electroneutralidad, al mismo tiempo que agua y solutos filtrables que disminuyen la hipertonicidad. Las uniones estrechas se considera que son la va de entrada, aunque el agua podra pasar tambin a travs de la membrana apical (aquoporinas) de los hepatocitos que tapizan al canalculo. Dado que el filtrado de plasma tiene una tonicidad cercana a la del plasma, es probable que la bilis canalicular permanezca hipertnica. Los aniones de AB conjugados inducen tambin la contraccin de los microfilamentos que se ordenan de manera espiralada alrededor del canalculo. Dado que los canalculos tienen un extremo ciego en su terminacin pericentral, la contraccin de los canalculos conduce al bombeo de la bilis canalicular desde la regin pericentral hacia la regin portal en contracorriente con el flujo sanguneo rpido del sinusoide. La bilis heptica es secretada a una presin de alrededor de 30 mmHg. Los solutos que son bombeados activamente a travs de la membrana canalicular hacia el espacio canalicular generan un flujo de bilis, y se los conoce como solutos primarios. Los AB conjugados son los solutos predominantes en el hombre. Otros solutos primarios tales como la bilirrubina, glutation (reducido y oxidado), conjugados de hormonas esteroideas y leucotrienes tienen tasas de secrecin en magnitud varias veces inferiores a la de los AB. Cada soluto primario secretado en la bilis induce flujo canalicular. Si se plotea el flujo de bilis en relacin con la excrecin de AB, la pendiente indica los delta de flujo biliar/delta de AB recuperados, situacin definida como actividad colertica de un AB dado. En animales tales como los roedores, los flujos considerables de bilis parecen estar generados por otras molculas diferentes de los AB. Este flujo se define como flujo AB independiente. Sin embargo, en los humanos el flujo biliar AB independiente es bastante pequeo. La mayor parte del flujo biliar es generado por los AB. Los solutos filtrables, cuyo movimiento hacia la bilis es inducido por los efectos osmticos de los solutos primarios secretados son llamados solutos secundarios. El mecanismo predominante de secrecin de estos solutos secundarios es por solvent drug o flujo convectivo. Estn formados principalmente por plasma, electrolitos, glucosa y cidos orgnicos de bajo peso molecular. Uno de los solutos secundarios importantes es el calcio, que se encuentra presente en concentraciones milimolares en la bilis. Las altas concentraciones de calcio en la bilis contribuyen a la formacin frecuente de sales de calcio insoluble en la bilis, situacin que contribuye a su vez a la formacin de barro biliar o de clculos.
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El principal determinante de si un anin situado en el hepatocito es secretado hacia la bilis es la especificidad de sustrato de los transportadores canaliculares estimulados por ATP. Uno de esos transportadores (llamado a veces transportador de anin orgnico multiespecfico, MOAT, ya mencionado) parece ser que transporta muchos tipos de aniones (conjugados de bilirrubina, leucotrienes, AB sulfatados), y las evidencias sugieren que su funcin es mediada por la protena resistente multidroga o por un homlogo hepato especfico estrechamente relacionado. Un transportador relacionado, el mdr2, transporta cationes orgnicos y molculas no cargadas, pero su tasa de transporte es considerablemente inferior a la de los transportadores de aniones. En resumen: Las sales biliares son eliminadas desde el hepatocito hacia el capilar biliar por dos mecanismos principales: a) Carrier ATP-ATPasa especfico, b) Carrier multitransportador de aniones orgnicos o M.O.A.T.
Adems del bombeo ATP estimulado de molculas orgnicas dentro de los canalculos, existe tambin un nivel bajo de exocitosis de vesculas en el espacio canalicular. Estas vesculas pueden contener enzimas lisosomiales, apoprotenas degradadas, inmunoglobulina A y molculas extremadamente lipoflicas. A nivel de los grandes conductos colectores la bilis que se encuentra en ellos tiene 3 orgenes o mecanismos de formacin: 1) Fraccin Acido Biliar dependiente: el ms importante en el hombre. (nivel hepatocito) 2) Fraccin no dependiente de Acidos biliares (poco importante en el hombre; nivel hepatocito) 3) Fraccin ductular, producida por la accin de varios pptidos reguladores sobre los conductillos biliares, especialmente por la SECRETINA. La composicin de la bilis es poco modificada durante su trnsito en los conductos biliares. El agua penetra por va de las uniones paracelulares, con lo cual la bilis se torna isotnica con el plasma. La glucosa y probablemente algunos cidos orgnicos son absorbidos activamente por el epitelio ductular biliar (colangiocitosis). La absorcin de molculas tales como la glucosa remueve sustratos que facilitan el crecimiento bacteriano y que pueden contribur a la esterilidad de la bilis. Los cidos dbiles lipoflicos pueden ser absorbidos pasivamente. Cuando se perfunden cidos biliares no conjugados en ratas en dosis que sobrepasan la capacidad de conjugacin de los hepatocitos, son secretados por la bilis en la forma no conjugada. Son absorbidos pasivamente mediante la colangiocitosis, retornan al hepatocito por va de los plexos capilares periductulares y son secretados nuevamente en la bilis. Este ciclo es denominado circulacin cole-heptica. La absorcin de molculas protonadas desde los colangiocitos genera anin bicarbonato, y la repetida secrecin canalicular induce coleresis. Esta consecuente coleresis rica en bicarbonatos se llama hipercoleresis. Tambin se produce secrecin en los conductillos biliares. La secretina y el glucagon inducen la secrecin de bicarbonatos (y el flujo biliar ductular). La secrecin activa de bicarbonatos se cree que es mediada por un proceso en dos etapas. La primera etapa es la secrecin de cloro por un regulador de conductancia transmembranoso fibroso cistico (CFTR); la segunda etapa es el intercambio de los iones cloro secretados por los iones bicarbonato, estando el proceso mediado por un contratransportador cloro:bicarbonato ubicado en las membranas apicales de los colangiocitos. La secrecin activa de bicarbonatos por la CFTR es un hecho que tambin se puede producir, y es posible que se encuentren presentes otros mecanismos de secrecin de cloro. Glndulas peribiliares que secretan moco tapizan a los grandes conductos biliares. Alrededor de la mitad de la bilis que fluye hacia los conductos hepticos comunes excede a la del conducto cstico. ORIGEN Y TIPOS DE ACIDOS BILIARES. Los cidos biliares se forman en los hepatocitos pericentrales a partir del colesterol. En el humano se sintetizan dos cidos biliares: cido clico y cido chenodesoxiclico. El
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primero es un trihidrxicido con grupos hidroxilo en los carbonos 3, 7 y 12, mientras que el cheno es un dihidoxicido con grupos HO en los carbonos 3 y 7. La biosntesis es bastante compleja, y la misma involucra cambios tanto en el ncleo esteroideo como en la cadena lateral del colesterol. Los cambios nucleares incuyen a la epimerizacin del grupo 3-OH a un grupo 3alfaOH, saturacin estereoespecfica de la doble ligadura para formar un compuesto saturado con los anillos A y B en configuracin cis, y el agregado de grupos OH en el carbono 7 en el cheno, y en el 3 y 7 en el clico. Se considera actualmente que se encuentran involucradas dos vas en la biosntesis: 1) en la primera, que favorece la sntesis del cido clico, los cambios nucleares en el colesterol preceden a los cambios en la cadena lateral, 2) en la segunda, que favorece la sntesis del chenodesoxiclico, los cambios en la cadena lateral se producen antes que en el ncleo o bien durante los cambios nucleares. Los cidos biliares formados en el hepatocito se llaman cidos biliares primarios, con lo cual se los distingue de los formados en el intestino por la accin bacteriana que produce la modificin de los grupos hidroxilo nucleares. El agregado de los grupos OH se produce solamente en un lado de la molcula, por lo que ambos AB primarios poseen un sector hidrofbico y un sector hidroflico. La biotransformacin de la cadena lateral involucra la oxidacin del C8 isoctano de la cadena lateral a una estructura cido isopentanoico C5. Como resultado de estos cambios, el colesterol, un lpido planar mono-hidroxi-insoluble insaturado se convierte en un anin amfiptico saturado, poli-hidroxi soluble en agua. Luego de su biosntesis, los AB son conjugados acoplndose el grupo carboxilo del AB con el grupo amino de la glicina o la taurina. Desde un punto de vista fisicoqumico, la conjugacin convierte un cido dbil (pKa= 5.0) en un cido fuerte (para el conjugado glicina, pKa= 3.9, para el conjugado taurina, pKa <2). Los cidos biliares conjugados son ms solubles en pH cidos, y resistentes a la precipitacin por el Ca++ que los AB no conjugados. Desde un punto de vista biolgico, la conjugacin vuelve a los AB incapaces de permear las membranas. Como consecuencia de ello, los mismos son absorbidos en el tracto biliar o en el instestino delgado solamente si se encuentra presente una molcula carrier, o bien si sufren la desconjugacin por las bacterias del colon. La nica excepcin a esta regla son los cidos dihidroxi-glicina conjugados, ya que pueden ser absorbidos si son protonados previamente (protonizacin por la accin de la bomba H:K de la superficie luminal del enterocito) Biotransformacin intestinal de las S.B.- Circuito entero-heptico: La mayora de los AB conjugados que son secretados en la luz del intestino son reabsorbidos intactos, es decir, conjugados. Una fraccin, tal vez de un 15%, no son absorbidos intactos, y sufren la desconjugacin en el intestino delgado distal. Estos ltimos son absorbidos pasivamente y retornan al hgado, en donde son nuevamente conjugados y secretados en la bilis. Este proceso de desconjugacin intestinal y reconjugacin heptica es un hecho normal en el metabolismo de los AB. La pequea fraccin de AB que no son absorbidos pasa al colon. All se completa la desconjugacin total. Adems, se produce la dehidroxilacin del C7 conduciendo a la formacin de un cido biliar secundario. La dehidroxilacin se produce solamente en el ileon terminal y el colon, dado que la misma es mediada por bacterias anaerbicas. La dehidroxilacin en el C7 convierte al cido clico en cido desoxiclico (HO en carbonos 3 y 12). La dehidroxilacin en el C7 del quenodesoxiclico conduce a la formacin del cido litoclico, un cido biliar monohidroxilado con un grupo OH en el C3. Tanto el cido desoxiclico como el litoclico son absorbidos en parte desde el colon. En promedio, alrededor de la mitad del desoxiclico formado se absorbe. La proporcin del litoclico absorbido en relacin al formado es ms baja. Debido a la absorcin del desoxiclico y del litoclico desde el colon, la bilis siempre contiene: cido clico, quenodesoxiclico, desoxiclico y litoclico. Luego de su retorno al hgado, los destinos del desoxiclico y del litoclico son diferentes. El desoxiclico se conjuga con la glicina o la taurina, y recircula con los AB primarios. En los pacientes aosos, el desoxiclico es uno de los constituyentes principales de la bilis. El litoclico no slo se conjuga con la glicina y la taurina, sino que adems es sulfatado en el C3. Dicha conjugacin dual suprime su conservacin
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intestinal posterior. Como consecuencia, el litoclico es rpidamente perdido de la bilis secretada en el intestino. Los AB de la bilis nunca contienen ms del 5% de conjugados de litoclico. El clico, el quenodesoxiclico y el desoxiclico constituyen ms del 95% de los AB en la mayora de los adultos. Otro tipo menor de modificacin bacteriana de los AB primarios es la epimerizacin a nivel del C7. Cuando el grupo 7alfaOH del quenodesoxiclico es epimerizado a un grupo 7betaHO, se forma un cido biliar secundario llamado cido ursodesoxiclico. El urso, al igual que el desoxiclico, es conjugado y circula con los AB primarios. Sin embargo, esta es una va menor, y el urso nunca supera el 5% del total de AB de la bilis. Cuando un AB primario sufre una dehidroxilacin en el C7, disminuye su solubilidad acuosa. El desoxiclico es bastante insoluble a los niveles de pH que existen en el ciego, en tanto que el litoclico es insoluble a la temperatura corporal. La formacin de los AB secundarios no parece tener ninguna significacin ni utilidad fisiolgica en el humano , pero pueden ser importantes en los animales con fermentacin intestinal tales como el caballo, teniendo en cuenta que la alta concentracin acuosa de los AB inhibe el crecimiento de las bacterias fecales. La absorcin excesiva de desoxiclico desde el colon favorece la formacin de clculos de colesterol. El litoclico es intrnsecamente txico para el hepatocito; en los animales de experimentacin la acumulacin de litoclico produce enfermedad heptica. Sin embargo, en el humano no se ha demostrado que una excesiva absorcin de litoclico produzca dao heptico. La formacin de ursodesoxiclico no tienen significacin funcional, pero en la clnica se lo utiliza en la prevencin de la formacin de clculos en ciertas situaciones, como por ejemplo en la obstruccin con reparacin del coldoco. En pequeas cantidades se producen muchas otras modificaciones por accin de las bacterias. Tales cambios son llamados damage debido a que tales productos son inferiores a los AB primarios desde el punto de vista funcional. En general, estos cambios son revertidos en el hgado. En consecuencia, durante la circulacin enteroheptica de los AB se produce una damage por accin de enzimas bacterianas en el intestino distal, seguido por una reparacin en el hepatocito. La conjugacin de los AB por el hepatocito es notoriamente eficiente, por lo que los cidos biliares se encuentran en su totalidad en la forma conjugada. La mayora son AB primarios. La desconjugacin bacteriana y la dehidroxilacin son igualmente eficientes, por lo que los AB fecales se encuentran totalmente desconjugados, y compuestos principalmente por los AB secundarios desoxiclico y litoclico. PAPEL DE LOS A.B. EN LA FORMACION MICELAR: Los cidos biliares son molculas amfipticas con actividad de superficie, que se autoagregan para formar micelas simples dentro de un estrecho rango de concentraciones a partir de una cantidad mnima llamada concentracin micelar crtica. Las micelas simples, que tienen una estructura helical, poseen una notable capacidad para solubilizar lpidos polares tales como los fosfolpidos (fosfatidilcolina=lecitina) o monoglicridos para formar micelas mixtas. Se cree en la actualidad que estas micelas mixtas tienen una forma u organizacin cilndrica. El core cilndrico est compuesto por lpidos polares. Las molculas de AB descansan entre las cabezas polares de las molculas de los lpidos con el lado hidroflico orientado hacia la fase acuosa. Dado que los AB son potentes solubilizadores de lpidos, son tambin citotxicos a concentraciones que no alcanzan a la concentracin micelar crtica. Los conjugados de quenodesoxiclico (primario) y desoxiclico (secundrio), los dos dihidroxicidos presentes en la bilis, resultan ser ms citotxicos que los conjugados de cido clico y que el ursodesoxiclico. Dado que tales AB son ms hidrofbicos debido a sus propiedades cromatogrficas, los trminos hidrofbico y citotxico son utilizados de manera indistinta cuando se describen las propiedades del queno- y del desoxiclico, al igual que sus conjugados. Aunque los AB son citotxicos in vitro, ni el epitelio biliar ni el epitelio intestinal parecen ser daados por las elevadas concentraciones de AB intraluminales. Para ello parece haber dos explicaciones: 1) la concentracin monomrica de AB es disminuda por la presencia de otros lpidos (fosfatidilcolina en la bilis, cidos grasos en el intestino); 2) las membranas apicales de estas clulas epiteliales son ricas en glicolpidos y con alto contenido en colesterol, lo cual aumenta la resistencia a la perturbacin condicionada por los AB aninicos.
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Las lipasas pancreticas y las esterasas convierten a los steres lipdicos ingeridos en cidos grasos y glicerol. En el lactante, las lipasas de la leche de pecho contribuyen a la liplisis. Los cidos grasos y los monoglicridos se acumulan en la interface aceite-agua en una ordenacin bicapa. Las bicapas adsorben molculas de AB, y cuando la proporcin de AB es lo suficientemente alta, la fase lamellar se convierte en micelas mixtas cilndricas. La solubilizacin micelar aumenta la difusin de los cidos grasos a travs de la capa de agua no removida (unstirred water layer. UWL). Este hecho aumenta la absorcin de los mismos debido a que la tasa de difusin de las molculas de cidos grasos a travs de la bicapa lipdica de la membrana apical del enterocito es tan rpida que la difusin se convierte en la tasa limitante del proceso total de absorcin. En estudios animales la derivacin de la bilis conduce a un sobrecrecimiento bacteriano e invasin de la mucosa del intestino delgado. Los cidos biliares pueden jugar un rol en la inhibicin de la adherencia de las bacterias a la membrana apical del enterocito. La IgA presente en la bilis podra inhibir tambin el crecimiento bacteriano en el intestino delgado. Los AB estimulan tambin la iniciacin del C.M.M. en los estudios animales, y se ha sostenido la estimulacin de la motilidad propulsiva colnica. EXCRESION BILIAR. La excresin biliar es la ruta de eliminacin de las sustancias (molculas o iones) que no pueden ser eliminadas por el rin. Las molculas ms importantes son el colesterol (como tal o como cidos biliares), y la bilirrubina. Los iones ms importantes son el cobre y el hierro. El colesterol es virtualmente insoluble en agua. En la bilis es transportado en forma de micelas mixtas compuestas por los AB, los fosfolpidos y el colesterol. Los cidos biliares inducen la secrecin de fosfolpidos en la bilis mediante la solubilizacin de un subgrupo de molculas de fosfolpidos (fosfatidilcolina) que se encuentran en la superficie externa de la membrana canalicular. Las molculas de fosfatidilcolina son reemplazadas por una fosfolipasa ATP-dependiente, llamada mdr2. Las molculas de fosfatidilcolina (lecitina) tienen dos funciones en la bilis: 1) aumentan notoriamente la solubilidad micelar del colesterol, por lo que las micelas que contienen fosfatidilcolina y AB tienen mucha mayor capacidad de solubilizar colesterol que las micelas simples que contienen solamente AB; 2) como se ha dicho anteriormente, la presencia de fosfatidilcolina en la bilis disminuye la C.M.C. y la concentracin monomrica de AB. Como consecuencia, la bilis heptica tiene menos actividad de superficie y es menos citotxica. En los ratones en los que se anula la funcin de la mdr2, la bilis no contiene fosfatidilcolina. En ellos se desarrolla colangitis. En el intestino delgado, cada uno de los constituyentes de la micela mixta tiene un destino diferente. Los AB solubilizan a los lpidos y facilitan su absorcin. Eventualmente, ellos tambin son absorbidos eficientemente, pero en sitios ms distales del intestino. Los fosfolpidos son hidrolizados a liso-fosfolpidos y cidos grasos; ambos son absorbidos. Los lisofosfolpidos son acilados hacia fosfolpidos en el enterocito, y absorbidos principalmente como un lpido de superficie sobre los quilomicrones. Dado que solamente un tercio del colesterol es absorbido, los dos tercios restantes son eliminados. En los humanos, el balance de colesterol es mantenido mediante la eliminacin de colesterol como tal (unos 600 mg/da) o como AB (alrededor de 400 mg/da). La circulacin entero-heptica de los AB puede ser considerada como un retardo en la eliminacin del colesterol. En comparacin con otros animales, los humanos tienen una muy alta proporcin de colesterol:cidos biliares en la bilis. Esto puede ser considerado como una consecuencia de una conversin defectuosa del colesterol hacia AB, as como tambin una consecuencia de una tasa relativamente baja de secrecin de AB. La elevada proporcin de colesterol en la bilis produce una bilis sobresaturada de colesterol, que llega a un 25% en los adultos aosos. Los clculos de colesterol se presentan en un 10% de las poblaciones aosas. La sntesis de AB a partir del colesterol se encuentra bajo un proceso de feedback negativo, situacin que parece estar mediada a nivel transcripcional. El retorno disminudo de AB al hepatocito produce una biosntesis aumentada de AB. Este
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incremento puede ser de hasta 10 veces. Cualquier aumento en la biosntesis de AB se acompaa de un aumento en la biosntesis de colesterol.
FIGURA 17-14: Circuito entero-heptico de las Sales Biliares
MICELAS BILIARES
La Bilis es una solucin acuosa: La fase continua del sistema est formada, en consecuencia, por el agua. TODA sustancia que deba ser transportada desde el hepatocito hasta el duodeno debe ser hidrosoluble. De lo contrario, precipitara. Por el polo biliar del hepatocito se excretan normalmente sustancias total o parcialmente hidrofbicas (es decir, liposolubles): COLESTEROL: altamente hidrofbico. FOSFOLIPIDOS: molculas anfipticas, polares, pero con un polo hidrofbico predominante (LECITINA). SALES BILIARES: Molculas polares, pero con un franco predominio del polo hidroflico. Para permitir la solubilizacin adecuada de tales sustancias a medida que son eliminadas, las condiciones fsico-qumicas del capilar biliar favorecen la formacin de las MICELAS BILIARES, llamadas PRIMARIAS por el origen en el hepatocito. OBJETIVO PRIMORDIAL DE LA MICELA BILIAR PRIMARIA: Transportar el colesterol, muy insoluble, y los fosfolpidos (poco solubles) desde el Hgado al duodeno, sin que precipiten. El componente fundamental lo constituyen las SALES BILIARES, tanto en calidad como en cantidad. Ellas permiten la formacin de AGREGADOS MACROMOLECULARES actuando como elementos solubilizadores del colesterol y los fosfolpidos. ORIGEN DE LAS SALES BILIARES: Derivan de los ACIDOS BILIARES. 1) Sintetizados por el Hepatocito: ACIDOS BILIARES PRIMARIOS: Acido Tri-hidroxiclico (40%). Acido Queno-deoxiclico (40%).
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2) Transformados en la luz intestinal y reabsorbidos: reexcretados por el hepatocito (Circulacin entero-heptica de cidos biliares). Son los ACIDOS BILIARES SECUNDARIOS. (Figura 17-14) Acido Deoxiclico (15 a 20%). Acido Litoclico.(menos del 5%, prcticamente no se reabsorbe). Las Sales Biliares se forman por la conjugacin de los cidos biliares con aminocidos: TAURINA y GLICOCOLA. Debe existir una relacin entre GLICOCOLATOS y TAUROCOLATOS.(3:1) Son sales de cationes comunes. Los conjugados de glicina y taurina se encuentran disociados como aniones comunes. Son, como se dijo, molculas anfipticas con un polo fuertemente hidroflico y un polo hidrofbico. Esta caracterstica les otorga la propiedad de molculas polares, battonas, con alto poder detergente. CONCENTRACION NORMAL DE SALES BILIARES: 74 mMol/litro (promedio). Las sales biliares derivadas de los cidos biliares tri-hidroxiclicos forman micelas primarias pequeas: alrededor de 10 molculas. Las sales biliares que derivan de cidos biliares di-hidroxiclicos forman micelas primarias ms grandes, por agregacin en los grupos hidroflicos (entre 12 y 100 molculas). COLESTEROL: Sintetizado en el Hgado a partir del Ciclopentano perihidro fenantreno. Molcula compleja, insoluble en agua. CONCENTRACION NORMAL DE COLESTEROL EN BILIS: 6 mMol/litro (promedio). FOSFOLIPIDOS: El principal es la LECITINA. CONCENTRACION NORMAL DE LECITINA EN BILIS: 20 mMol/litro (promedio). FORMACION DE LA MICELA PRIMARIA: A medida que son eliminadas por el polo biliar, las sustancias mencionadas entran en un medio acuoso. Las condiciones fsico-qumicas del sistema producen un ordenamiento molecular caracterstico laminar que culmina con la formacin de la MICELA. 1) Las sales biliares se orientan en el espacio de manera tal que los polos hidroflicos miran hacia afuera (en contacto con la fase acuosa continua formando puentes hidrgeno) y los hidrofbicos se acumulan en el centro de un modelo helicoidal o cilndrico, que as se forma. 2) El centro del cilindro, hidrofbico, permite la solubilizacin de una cierta cantidad de colesterol. 3) Los fosfolpidos se ubican en una situacin intermedia, gracias a sus propiedades polares y acorde con esta propiedad. 4) Los campos elctricos generados por el agregado macromolecular (MICELA PRIMARIA) atraen protenas y cationes. DE LO DICHO SOBRESALEN LOS SIGUIENTES CONCEPTOS: Debe existir una cantidad mnima de sales biliares adecuadas para iniciar la formacin micelar (Concentracin Micelar Crtica, C.M.C.). Una cierta cantidad de sales biliares puede solubilizar slo una cantidad limitada de colesterol y fosfolpidos. (Figura 17-15 y 17-16) EN CONSECUENCIA: . Debe existir una relacin de proporciones entre los componentes para que la micela sea estable y cumpla su funcin. Pueden variar las concentraciones relativas de los componentes pero siempre dentro de ciertos lmites. Caso contrario precipitarn el colesterol y los fosfolpidos.
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FIGURA 17-15: Excrecin biliar a nivel del polo biliar (incluyendo a la MOAT, Multiple organic acids transorter)
FIGURA 17-16: Mecanismo de la formacin micelar Las condiciones de normalidad o anormalidad de la bilis se pueden representar mediante un Diagrama de Fase Ternario o Diagrama de VENN, conocido como TRIANGULO DE SMALL. (Figura 17-17) Es posible cambiar las concentraciones relativas de cada componente sin que precipite el colesterol (aumento de colesterol + aumento de cidos biliares, por ejemplo). Se determina un rea en el diagrama en el cual la solubilizacin es posible (ZONA DE SOLUBILIZACION MICELAR DEL COLESTEROL). Fuera del rea precipita el colesterol y se forman as los ncleos de futuros clculos (BILIS LITOGENICA). La disminucin de las sales biliares, en particular, impide la formacin correcta de la Micela Primaria.
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Figura 17-17: Tringulo de Venn Los cambios en el metabolism de las Sales Biliares y en la funcin de la vesicula biliar son factores crticos en la formacin de calculos biliares. Los pacientes con hipertrigliceridemia a menudo tienen sobrepeso y son resistentes a la Insulina, todo lo cual aumenta los riesgos de litiasis. Los triglicridos se forman a partir de los flujos de cidos grasos no esterificados y la glucosa. La hipertrigliceridemia es consecuencia de sobreproduccin de triglicridos por el Hgado, altercin en la liplisis, o por ambos mecanismos. La hiperinsulinemia observada en los resistentes a la misma estimula la produccin de lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL) y la sntesis de triglicridos. Estos y las sales biliares se encuentran metablicamente enlazados: existe una relacin inversa entre los flujos de sales biliares y el pool de VLDL. La composicin de la bilis (sobresaturacin con colesterol), la dismotilidad vesicular, la inflamacin, la hipesecrecin de gel mucinoso en la vescula (Barro Biliar), la motilidad disminuda en el intestino y el aumento en la abosrcin intestinal de colesterol pueden contribur a la formacin de clculos. La contractilidad disminuda de la vescula en el perodo postprandial se relacionara con el tipo y nmero de receptores de CCK. En el perodo de ayuno la contraccin vesicular depende del perodo del C.M.M. correlacionado con los niveles de Motilina. Est demostrado que la motilidad vesicular se encuentra disminuda en los pacientes con hipertrigliceridemia. Y que la vescula es menos sensible a la CCK. El tratamiento con fibratos mejora los triglicridos pero aumenta la formacin de clculos por la sobresaturacin biliar con colesterol. Los aceites de pescado () aumentan la sntesis de sales biliares y mejora la motilidad. (SMELT AH) MICELA BILIAR SECUNDARIA o DIGESTIVA. La segunda funcin de las sales biliares (y de las micelas que se forman en el medio acuoso de la bilis) es la de solubilizar a los Trigliceridos y lpidos en general, cuando los mismos son liberados por la digestin o penetran en el duodeno desde el estmago. Las micelas biliares se encuentran con los lpidos en el duodeno, debindose recordar la insolubilidad de los TG, fosolpidos y colesterol dietarios, y la elevada tensin superficial de los agregados que forman. Es por ello que los lpidos se agrupan en gotas prcticamente imposibles de ser degradados por las enzimas lipolitcas (ineficacia funcional de la solubilizacin gstrica). La funcin de las micelas primarias que llegan con la bilis, en este punto, consiste en la solubilizacin de los lpidos ingeridos. Se forman las Micelas secundarias o Digestivas. Tal fenmeno se logra por la penetracin de las macromollculas insolubles en la zona hidrofbica de la micela (las micelas biliares que participan en este fenmeno son las que provienen del Hgado vacas o aquellas en las cuales se ha desplazado el colesterol endgeno). La disgregacin de las gotas lipdicas por la influencia de las sales biliares permite que la TENSION SUPERFICIAL disminuya significativamente (accin detergente o battona) y aumente la superficie de la interfase lpido-agua. El contacto enzima-sustrato es ms ntimo. La liplisis es posible en niveles de eficiencia. Por otro lado, la penetracin solubiliza los lpidos en el medio acuoso duodeno-yeyunal. Ya no es necesaria la accin batiente de la motilidad antral,
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pero la motilidad sigue siendo un factor importante puesto que remueve los contenidos intraluminales y acelera las reacciones. Mientras las lipasas hidrolizan a los lpidos intramicelares se van produciendo sustancias derivadas de mayor solubilidad (AG libres, 2MG). Por lo tanto: la presencia de micelas biliares en cantidad adecuada es imprescindible en los estratos altos del tubo digestivo, y son cada vez ms prescindibles a medida que progresa la digestin de las grasas. SE DESPRENDE: 1- Debe existir una cantidad mnima de MICELAS PRIMARIAS en el duodeno para solubilizar los lpidos digestivos, y formar la MICELA SECUNDARIA o DIGESTIVA. 2- El margen de seguridad en la concentracin de micelas es muy amplio: En BILIS HEPATICA: la concentracin micelar (C.M.) es de 50-150 mMol/l. En BILIS DUODENAL: La C.M. es de 5 a 10 mMol/l.
3- La CONCENTRACION MICELAR CRITICA es la concentracin mnima que permite una adecuada solubilizacin de lpidos en el intestino. EN DUODENO: La C.M.C. es de 1-2 mMol/l. 4- Si disminuye la cantidad producida de sales biliares y se desciende a valores por debajo de la C.M.C., la consecuencia es la digestin inadecuada de triglicridos y la produccin de esteatorrea (Ejemplos: insuficiencia heptica, obstruccin total del coldoco). 5- Si la cantidad de sales biliares (y de micelas) es normal, pero las sales son DESCONJUGADAS PRECOZMENTE de la taurina y glicocola y antes de que puedan cumplir su funcin, se producir el mismo efecto sobre la digestin con el agravante de que los cidos biliares libres son agresivos para los epitelios del tracto digestivo alto.
EJEMPLOS: Colonizacin bacteriana gastroyeyunal. pH duodenal muy bajo (Pancreatitis crnica, operaciones derivativas sobre el estmago, hipergastrinemias inadecuadas con hipersecrecin cida, por ejemlo en el Gastrinoma o Sindrome de Zollinger-Ellison)
PARA TENER EN CUENTA: El objetivo de la micelacin es el de aumentar la interfase enzima-sustrato. De all que si tomamos la superficie de una gota de grasa de dimetro 1 mm, cuando sufren la emulsificacin en el estmago el nmero de divisiones de esa gota ha sido tal que, sumando todas las superficies generadas se alcanza un rea equivalente a una estampilla de correo. Esto es totalmente insuficiente. Cuando actan las sales biliares, el grado de solubilizacin de esa gota es tal que sumando todas las superficies generadas, el rea es equivalente a la superficie de una cancha de tenis (unos 200 m cuadrados). Recin entonces se ha alcanzado la relacin enzima-sustrato ideal para la interaccin con la Lipasa pancretica.
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CAPITULO 19
SENSADO DE NUTRIENTES PERCEPCION GUSTATIVA EN EL TUBO DIGESTIVO
Los animales utilizan sistemas sensoriales especficos para reconocer estmulos qumicos procedentes del exterior o del interior del organismo. El sentido del gusto permite la percepcin de numerosos sabores. En esta percepcin interviene tambin el olfato, adems de la temperatura y de la textura del elemento degustado. Los primeros estudios psicofsicos (HEINNING, 1922) demostraron que todos los sabores se deban a la combinacin de cuatro bsicos: dulce, amargo, salado y cido. El sabor dulce es generado por muchas sustancias, la mayora orgnicas, tales como los azcares, aldehdos, glicoles, cetonas, amidas, steres, aminocidos, etc. Tienen en comn que poseen dos radicales prximos, uno aceptor y otro dador de protones, por lo que activan receptores similares ubicados en la superficie apical de las clulas gustativas. La intensidad de la sensacin dulce vara segn la molcula. La sacarosa es el patrn bsico de lo dulce, con un ndice edulcorante =1. (fructuosa 1.7, maltosa 0.45, lactosa 0,30). Un dato llamativo a tener en cuenta, como veremos, es que ciertos productos sintticos edulcorantes, como la SACARINA (y otros), poseen ndices muy elevados con respecto a la sacarosa. En este caso =1:675. El sabor amargo procede de molculas orgnicas como el propiltiouracilo, y en especial alcaloides (quinina, estricnina, nicotina). El patrn bsico es la quinina con ndice =1. El salado tpico es producido por el cloruro de sodio (ndice de sabor=1) y es producido por cationes en solucin. El sabor cido es producido por sustancias que en solucin tienen un pH cido. El sabor tomado como patrn es el HCl=1 (ClK=0.76, ctrico 0.46). Hace algunos aos algunos autores definieron un quinto sabor, el umami. Aunque tienen un sabor generalmente desagradable, aumentan el sabor de otros alimentos (se trata de los savorizantes). La unidad estructural-funcional son los receptores gustativos. Se trata de clulas epiteliales modificadas organizadas en botones en la mucosa lingual (papilas gustativas). Estas clulas son conocidas como tufted cells, brusch cells o clulas caveoladas. Por el hecho de actuar a travs de la Staniocalcina, pertenecen a la categora de clulas STC-1, y acta por este medio en la percepcin de los 5 gustos. Los botones gustativos, independientemente del tipo de papila y de la especie animal, tienen una estructura histolgica similar. Cada botn posee unas 50 clulas que pueden pertenecer a una de cuatro categoras: clulas oscuras (I), claras (II), intermedias (III) y basales (IV) (existen tipos intermedios). Todas estn unidas por desmosomas y zonas ocludens. En el botn es posible distinguir dos reas: la apical, baada por el lquido de la cavidad oral, y la basolateral en relacin con el lquido intersticial. Las clulas oscuras se ubican en la periferia, las claras en el centro, al igual que las intermedias. Las basales seran clulas de reserva. Todas ellas poseen abundantes microvellosidades en la superficie luminal. Intrincados plexos nerviosos mielnicos y amielnicos contactan con estas clulas e inician los circuitos de informacin hacia los centros nerviosos superiores. (Figuras 18-1 y 18-2)
FIGURA 18-1: distribucin de los botones en una papila lingual
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FIGURA 18-2: Estrucura de un botn gustativo. Clulas claras e intermedias (rojo) en el centro, rodeadas de clulas oscuras (gris claro). En el pex, contacto con las vecinas (A). Basales (gris oscuro). Fibras perigemales en la mucosa (rosa). Fibras nerviosas intragemales aferentes (B) o eferentes (C) en contacto con las clulas. Las clulas gustativas tienen igualmente dos superficies inicas distintas: apical y + + basolateral. Las superficies apicales poseen receptores y canales inicos (Na , K y ++ Ca ), mientras que las basolaterales poseen cotransportadores, contratransportadores y canales inicos. Es necesario resaltar dos hechos importantes: a) Las clulas responden fundamentalmente a un tipo de estmulo, pero pueden reaccionar a los cinco aunque con diferentes intensidades; b) el tipo de transduccin se comprueba con un solo tipo de estmulo, ya que varios estmulos simultneos pueden bloquearse entre s. La iniciacin del tema con un fenmeno sensorial somtico (no autonmico) tiene su razn en que en los pocos ltimos aos se ha descubierto que ciertos sectores del tubo digestivo tienen la capacidad de sensar todos los gustos tal como lo hace la lengua, con estructuras similares (estmago, intestino). Tambin se lo ha demostrado en otros rganos, como el aparato respiratorio. El sensado molecular por el tracto gastrointestinal juega un rol crucial en el control de muchas funciones fundamentales tales como la digestin, la regulacin de la ingesta calrica, la secrecin de Insulina pancretica, la absorcin, la secrecin y el metabolismo, as como la proteccin de drogas peligrosas y de toxinas (eliminacin por vmitos o diarrea). Desde hace ms de 25 aos, luego del decubrimiento por NEWSON en 1982, se sospechaba este fenmeno, pero slo el avance tecnolgico permiti la confirmacin. La primera hiptesis giraba en torno de que eran las propias clulas endcrinas las que actuaban como sensores, translocando la informacin por varias vas principales: a) endcrina; b) neurcrina; parcrina; d) excrina; e) autcrina. Sin embargo, luego se identific a un grupo celular neuroendcrino, probablemente originado en las clulas madre miofibroblastos. Ello ha sido posible con el descubrimiento de estas clulas neuroepiteliales especializadas que actan como receptores gustativos con las mismas caractersticas y propiedades de las papilas linguales. En principio se describieron dos tipos celulares similares: las bud cells (clulas en penacho o tuffed cells) idnticas a las linguales, y las SCCs (Solitary Chemosensory Cells) que son arquitectural y funcionalmente similares a las anteriores. En realidad se ha demostrado que se trata de las mismas clulas. Tienen por misin el sensado de la composicin qumica de los contenidos luminales, tanto nutrientes como no nutrientes. Precisamente, uno de los grandes interrogantes de los fisilogos era determinar la manera en que una sustancia luminal poda iniciar el circuito de informacin hacia: a) la libercin de sustancias hormonales; b) no habiendo receptores neurales especficos en el epitelio, la manera en que los terminales nerviosos y las neuronas quimiosensibles eran estimuladas para activar el circuito neural. Pronto pudo determinarse que los receptores de membrana de las clulas endcrinas iniciaban la cascada intracelular que permita la sntesis, almacenamiento y liberacin de los pptidos hormonales (unos 14 en tubo digestivo) y que, al menos en parte, las seales llegaban al sistema nervioso entrico utilizando a las clulas endcrinas como neuroreceptores (estimulacin parcrina). De all que, tomando en conjunto el concepto y comparando las enormes similitudes funcionales (y muchas veces estructurales) las clulas endcrinas son llamadas paraneuronas por muchos autores. El tercer componente celular lo constituyen las clulas epiteliales propiamente dicho a travs de las cuales se realizan los procesos de secrecin y absorcin, principalmente. Las seales son transmitidas en parte hacia las vas nerviosas. En el caso de los dulces, amargos y umami se ha identificado a la sinaptofisina como neurotransmisor a nivel del
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receptor. Faltaba tambin determinar la manera en que los tres sistemas celulares interactan para funcionar como unidad. (Figura 18-3) Los receptores TRPM5 y la proteina -gustudicine son la clave de la transduccin del censado de azcres (dulces), amargos y aminocidos. Hasta el momento han sido identificados los siguientes receptores: a) T1R2+T1R3: azcares, b) T1R1+T1R3: protenas, c) GLURA: umami (savorizados). d) T2R: amargos e) Acidos: ver pg. 174. En boca, al menos, se han reconocido 5 gustos bsicos: dulce, amargo, agrio, salado y umami. De esta manera se acepta en la actualidad que los nutrientes pueden actuar sobre los elementos sensores de tres maneras, segn se puede observar en la Figura 183.
FIGURA 18-3: Los nutrientes pueden actuar por 3 vas: a) directamente sobre protenas con receptores-transportadores sobre las microvellosidades de las clulas endcrinas(1); b) Ser transportados a las clulas epiteliales vecinas y activar vas nerviosas directa o indirectamente(2); c) actuar sobre clulas gustativas liberando sustancias parcrinas (flecha en arco) que a su vez estimulan a las clulas endcrinas(3). SENSADO DE DULCES: El sistema de sensado juega un rol crtico en la determinacin de si un alimento es nutricional y puede ser ingerido, o bien si es potencialmente txico y debera ser eliminado. El sensado de los dulces ha llamado particularmente la atencin debido a que son un poderoso estimulante de la ingesta en los humanos y muchas otras especies animales. -GUSTDUCINE El principal avance en la comprensin del tema ha sido el descubrimiento de un receptor formado por dos protenas acopladas a protena G con 7 dominios transmembrana: T1R2 y T1R3, las que se dimerizan para formar un amplio receptor para dulces. La estimulacin de T1R2+T1R3 por un azcar o por un edulcorante artificial activa elementos de sealamiento intracelular que incluyen a la -gustuducina, la que termina estimulando nervios gustatorios perifricos y con ello, vas gustatorias cerebrales. Ocupan lugares estratgicos en el epitelio intestinal tales como las clulas de Paneth, las SCCs y en la membrana apical del enterocito. Se las halla en estmago, intestino y pncreas. Las protenas receptoras T1Rs se encuentran colocalizadas entre s, con la -gustducine, la -transducina o la Fosfolipasa C2 en diferentes proporciones. (Figura 18-4) La absorcin intestinal de glucosa se produce por dos mecanismos: a) el clsico + cotransporte activo secundario Na :glucosa, mediado por las SGLT1, con la caracterstica de ser electrognico (2 Na:1 Glucosa); b) por difusin facilitada sodioindependiente, apical por va de la GLUT2. Alcanzado cierto lmite de concentracin en la luz se produce una rpida movilizacin de los GLUT2 e insercin en la membrana, reemplazando a las SGLT1. GLUT2 no necesita de la presencia de T1R2+T1R3, que en el reemplazo son internalizados en el citoplasma. Este cambio implica que la velocidad y cantidad de azcres y otros nutrientes aumenta unas 3 a 5 veces. El reemplazo por GLUT2 aumenta la absorcin de fructuosa como
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va adicional a la GLUT5. Los edulcorantes artificiales aumentan la absorcin de glucosa, como veremos. El descubrimiento de que los edulcorantes artificiales son activos nutricionalmente ya que pueden actuar como seal para el aumento de la absorcin de hidrocarbonados en una comida posee amplias implicancias en el tratamiento, por ejempo, de la obesidad y la Diabetes. Dos seales mediatizan la regulacin de la va GLUT2 apical: a) el calcio dietario, por lo cual la despolarizacin de la membrana apical para el transporte de glucosa por SGLT1 estimula la entrada de calcio por canales L produciendo la contraccin de la terminal web, esencial para la insercin de GLUT2. b) las concentraciones luminales de hidrocarbonados (glucosa en particular) o de edulcorantes. Pero esta insercin de los GLUT2 es escasa a bajas concentraciones de glucosa intraluminal. Se requieren concentraciones de 30 mM de glucosa para saturar a los SGLT1 (unos 55 grs). El intestino trabaja en los mismos rangos que las papilas gustativas (30 a 100 mMol) en la regulacin apical de GLUT2. En cambio para los edulcorantes slo bastan unos pocos milimoles. Se desconoce el factor-seal que induce y mantiene a SGLT1; cuando se saturan los SGLT1 se produce el reemplazo e insercin de los GLUT2. Es decir, la expresin de los transportadores es funcin de las concentraciones intraluminales de glucosa mediatizados por la magnitud de la entrada de calcio, como medio de adaptar la funcin a la demanda. El umbral de cambio de SGLT1 por GLUT2 depede no slo de las concentraciones intraluminales de dulces sino de su consecuencia, los aumentos intracelulares de calcio, que en los glcidos puede ser de varios centenares de mMoles, y en los edulcorantes de slo unos pocos mMol. Ello incrementa 3 a 5 veces el volumen absorbido de azcares y de otros nutrientes. Constituye un mecanismo adaptativo rpido para adecuarse a la demanda aumentada por la ingesta en un plazo de pocos minutos. La insercin de GLUT2 adiciona un sistema complementario de absorcin de Fructuosa a la GLUT5. La GLUT2 presenta factores reguladores en situaciones fisiolgicas y patolgicas, tales como la Diabetes, el sensado entero-endcrino por GLP-2 (Enteroglucagon-2), el sensado de energa por protenkinasas activadas (AMPK), la realimentacin luego de ayunos prolongados, ingestas prolongadas con alto contenido hidrocarbonado, y durante el perodo de desarrollo. En la DBT, TRPM5, T1R2, T1R3 y -Gustducine se encuentran disminudas. Los niveles de glucemia aumentados regulan el funcionamiento del receptor intestinal, en menos. Del mismo modo, tanto el pH cido intracelular como los niveles de glucosa modulan el nmero de molculas transportadoras como SGLT1. (SOPJANI M y col) Un hecho intersante ha sido la demostracin de que la va de sensado puede utilizar a la protena G por la Fosfolipasa, o tambin por la Adenil ciclasa, actuando como segundo mensajero el AMPc. Este mecanismo sera ms frecuente en el sensado de amargos. Por lo visto, las clulas gstricas e intestinales que sensan nutrientes actan como intermediarios en la transmisin de las seales a los terminales vagales. Se han identificado al menos 3 fenotipos celulares: a) clulas Enteroendcrinas, que en su mayora terminan expresando serotonina; b) Clulas L secretoras de GLP1 (GlucagonLike Peptide-1 o Enteroglucagon), principalmente; d) brusch border o tuffed cells, similares a las linguales. Se ha demostrado, tambin, que hay clulas que censan pero no utlizan a la -gustducine sino al ON. Tambin se ha demostrado que la serotonina puede liberarse con o sin la intervencin de -gustuducine. Es decir, pueden utilizar mediadors como GLP1 o Serotonina, aunque tambin estara involucrado el Oxido Nitrico. La activacin neural inicia circuitos de procesamiento locales, (aumento en la absorcin), regionales (retardo del vaciamiento gstrico, como ejemplo) o centrales (regulacin de funciones integradas, control de la ingesta, control de conductas como la apetitiva, etc.) Veremos que todas estas reacciones se complementan con otros sistemas, principalmente el emocional (Sistema Lmbico). Las vas neurales vagales son reconocidas por neuronas en el ganglio Nodoso, en el Tracto Solitario y el Ncleo Dorsal del Vago. El procesamiento central del gusto dulce promueve, a su vez, el apetito por lo dulce, activando circuitos de ingesta y los sistemas de recompensa (estriado ventral, ncleo accumbens). Hay un refuerzo post-oral en la apetencia en el cual intervienen la gustducine y los receptores TRPM5. Los centros autonmicos centrales pueden, a su vez, liberar informacin por va del nervio Vago para preparar al sistema digestivo a los
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alimentos ricos en carbohidratos en camino. El procesamiento digestivo y absortivo del alimento ingerido es luego coordinado por el sensado de los dulces en el tracto digestivo, lo cual promueve la absorcin del nutriente (o edulcorante), la liberacin de hormonas y la motilidad gastrointestinal. A su vez genera las seales de saciacin (lmite de una ingesta, diferente de saciedad, que es el tiempo que transcurre entre dos ingestas consecutivas) actuando principalmente en el Hipotlamo. Se ha demostrado que el mismo receptor de dulce T1R2+T1R3 que inicia la ingesta de dulces en la boca detecta tambin a los mismos en la luz del tubo digestivo disparando respuestas fisiolgicas que promueven la absorcin de azcares (o edulcorantes) y su metabolismo. La -gustuducina fue descubierta por MARGOLSKEE y col. y en 1996. HOFER y col. la identificaron en las clulas del tubo digestivo. (Figura 18-4) Ms recientemente varios investigadores han descubierto receptores para amargo, dulce y umami. Los carbohidratos consumidos son degradados a monosacridos (glucosa, fructuosa y galactosa) y absorbidos por los enterocitos en el intestino, principalmente en la mitad proximal. La glucosa es transportada activamente (transporte activo secundario aprovechando el gradiente electro-qumico del sodio) al interior del enterocito por un cotransportador ubicado en las clulas epiteliales vecinas: el SGLT1 (y no por los Glut 5, como se propuso en un principio), al igual que la Galactosa, en tanto que la fructuosa se absorbe por accin de la GLUT5 o pasivamente. La SGLT2 de estructura similar, no tiene afinidad por el sodio y actuara slo como sensor. (ALJURE y col, 2010) La expresin de la protena SGLT1 (por lo tanto, la tasa de absorcin de la glucosa) se relaciona con la cantidad de dulces en la luz como ya se dijera, los que luego de ser sensados por el receptor mencionado inician el sealamiento intracelular a travs de la protena G -gustuducina. La -gustducina es un heterodmero formado por la protena -gustuducin, las subunidades , C3 y G13. Al activarse se separa la subunidad de , situacin que activa a la Fosfolipasa 2. Tal como puede obsevarse en la figura 18-4 la secuencia sera: dulce receptor T1R2+T1R3 -gustducina (dominio ++ extracelular) estimulacin de la Fosfolipasa B liberacin de Ca , formacin de 3PI y Diacilglicerol que inician la cascada de segundos mensajeros con mayor ++ liberacin de Ca activacin de proteinkinasas C activacin de canales TRPM5 con entrada de cationes monovalentes (sodio), completando la activacin celular. (Figura 18-4) El aumento de la cantidad de azcares luminales promueve el transporte de dulces por la SGLT1 aumentando su expresin. Pero este aumento tiene un lmite como queda dicho. Los receptores T1R2 y T1R3 se localizan principalmente en las clulas endcrinas y en las tuffed cells. Las clulas enteroendcrinas secretan una variedad de hormonas que controlan la motilidad intestinal, la absorcin de nutrientes y el metabolismo. Las principales hormonas liberadas por la estimulacin de los receptores T1 son la GLP1 (Glucagon Like Peptide 1 o Enteroglucagon, celulas L) y el GIP (Glucosa-dependent Insulinotropic Peptide, clulas K) con profundas acciones metablicas (secrecin de Insulina, es decir, Accin Incretina) adems de otras motoras y secretoras (primitivamente GIP se llam as por su accin inhibitoria sobre la motilidad gstrica, Gastric Inhibitory Peptide). Los receptores dulces asociados a las clulas endcrinas se encuentran principalmente en las clulas L (GLP 1) y clulas K (GIP). Estos receptores no se expresan en las clulas epiteliales vecinas, encargadas de la absorcin. En conclusin, los azcares y dulces en la luz intestinal estimulan a los receptores sensores sobre las clulas endcrinas produciendo principalmente la liberacin de GLP1 y GIP por va de un proceso de sealizacin -gustuducin cuyo objetivo es la liberacin de Insulina y el control de la glucemia. Ello explica la importancia metablica de la combinacin -gustducine-EGL1 a travs de la liberacin de Insulina. Ambas hormonas, por mecanismo parcrino, promueven paradjicamente y de manera simultnea la expresin de SGLT1 y la absorcin de glucosa por las clulas epiteliales vecinas. La salida de la glucosa (o dulces en general) se hace por la membrana basolateral por los GLUT2. La absorcin de azcares incrementa la ingesta al principio, pero finalmente los circuitos hormonales y neurales centrales y perifricos producen saciedad. Parecen existir varios tipos de sensores de dulces que an deben investigarse. La perfusin de glucosa en estmago aumenta la apetencia por los dulces y los efectos descriptos, pero no ocurre lo mismo con la fructuosa y la galactosa, lo que hace suponer que los receptores seran bastante especficos. Evidencias recientes indican que la SGLT3
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(MACE y col.,2007), protena relacionada con la SGLT1, funciona tambin como un sensor de dulces, y que un simple cambio de un aminocido de la molcula la transforma en una protena transportadora similar a SGLT1 (BIANCHI y col, 2010). Ambas estaran implicadas en la liberacin de serotonina y el control del vaciamiento gstrico. (Las mismas variaciones en el transportador se observan con los edulcorantes, con la diferencia de que siendo los edulcorantes 600 veces ms dulces el lmite es mucho ms bajo). Se ver ms adelante que existen lmites en la accin de SGLT1 condicionados por las cantidades de sustancias dulces en la luz intestinal. Con 55 a 75 gramos se saturan y en pocos minutos son reemplazados por los GLUT2. Es sabido que los GLUT2 se encuentran en la membrana basolateral y que intervienen en la salida de la glucosa desde la clula. Se postul que al producirse la traslocacin de SGLT1 por los GLUT2 en la membrana luminal con la saturacin de los primeros, se produca un transporte desde la membrana basolateral a la luminal de los GLUT2, pero se ha demostrado que las nuevas molculas provienen del citosol y no de la membrana basolatreral. (SCOW JS y col, 2010). La expresin de los genes transportadores de hexosas (SGLT1, GLUT5 y GLUT2) presentan un pico de activacin en horas de la maana y comienzo de la tarde (relacin con los ciclos de luz-oscuridad, ver CRONOBIOLOGIA) merced a factores de transcripcin como el BMAL1 que regulan los relojes genticos. Este hecho explicara la mayor apetencia por dulces durante la maana, especialmente en mujeres. (IWASHINA I y col, 2010) Los edulcorantes necesitan cantidades mucho menores para producir este fenmeno. La consecuencia final es el aumento en la absorcin de los carbohidratos en general y de otras sustancias nutricionales. Se realiz una experiencia muy intresante con dos grupos de ratas: uno alimentado con alimentos mixtos y azcar y otro igual pero con edulcorantes. Ambos con ingesta ad libitum. A los 30 das se demostr que las ratas que recibieron edulcorantes haban aumentado mucho ms de peso que las alimentadas con azcar. Queda claro que los azcares luminales estimulan la liberacin de seales sobre las clulas enteroendcrinas, que a su vez regulan finalmente las movilidades de SGLT1 y GLUT2 en la membrana luminal del enterocito. La liberacin de pptidos hormonales como GLP-1, GIP, CCK, Secretina, GLP2, NT y otras actan sobre la secrecin gstrica (inhibicin) y retardan el vaciamiento gstrico (Efecto Enterogastrona). En el caso del PYY y la CCK, adems, producen una accin anorexgena (neural y humoral, directa e indirecta). Un efecto similar tiene el GLP-1. Algunas investigaciones parecen demostrar que los edulcorantes pueden llevar a la obesidad y al sindrome de Resistencia a la Insulina. Tienen varias propiedades comunes con los azcares: a) liberan hormonas; b) aumentan la expresin de SGLT-1; c) inducen la translocacin de GLUT2 hacia la membrana luminal, como hemos visto; d) preparan al tubo digestivo para recibir a otros nutrientes similares a los azcares. (MORAN y col, 2010) La actividad Incretina de las hormonas y los efectos motores son neutralizados por la Dipeptidil Peptidasa 4 (DPP4) presente en las clulas endoteliales sanguneas, en linfocitos y libre en circulacin. El SGLT1 es un co-transportador sodio:glucosa. Se encuentran en todas las clulas superficiales, pero poco o nada en las clulas de las criptas.
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FIGURA 18-4: Estructura de la -gustducin, los receptores T1 y los canales TRPM5 En la siguiente figura se observa la accin parcrina de las clulas endcrinas sobre la accin de los transortadores SGLT1. (Figura 18-5)
FIGURA 18-5: Receptores T1 en boca y tubo digestivo (estmago e intestino) Recientemente se ha demostrado la presencia de SGLT1 en los alveolos pulmonares en ms del 90 % de las clulas. Se postula que su funcin sera mantener niveles bajos de glucosa en los lquidos pulmonares previniendo la posibilidad de infecciones. (BODEGA y col., 2010). Igualmente, en miocardios con insuficiencia cardaca los niveles de SGLT1 aumentan 5 a 7 veces con lo cual se asegura un aporte y almacenamiento adecuado de glicgeno, pero no aumentan los sistemas de transporte pasivo (BANERJEE y col, 2010). Otro fenmeno observado con estos transportadores ha sido en la ciruga baritrica con Y de Roux: se observa una disminucin de hasta un 70% en las molculas de SGLT1 como consecuencia de la exclusin funcional del duodeno y yeyuno alto, lo que explica la rpida y efectiva accin beneficiosa en los pacientes diabticos. (STEARNS y col, 2009) CANALES TRPM5: Se han identificado un gran nmero de canales catinicos de tipo TRP (de Transmembrane Receptor Potential) que juegan un rol importante en la olfacin, temperatura, fuerzas mecnicas y el gusto. Las protenas TRP forman una gran familia de gen comn de canales inicos caracterizados por mecanismos diferentes de activacin y por diferentes propiedades biofsicas. Se han identificado 6 subfamilias (TRPC, TRPV, TRPM, TRPML y TRPA). Existe al momento gran cantidad de evidencia que involucra a los canales TRP en la termosensacin, el olfato y el gusto. Un subtipo de canales TRP, llamados termo TRPs son muy dependientes de la temperatura y estn involucrados directamente en la sensacin de calor y fro en el sistema nervioso perifrico. Varios canales TRP son mecanosensitivos o bien son activados por la hipoosmolaridad. En los roedores se ubican especficmente en el rgano vomeronasal (VNO) donde sensan a las ferohormonas. KASKE y col. (2010) han estudiado la distribucin de estas protenas especficas en varias regiones, especialmente en el
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aparato respiratorio y en el tubo digestivo, ubicadas de manera esparcida, aislada, en clulas con las caractersticas estructurales e inmunes de las brush cells o tuffed cells. Estudiaron ms especficamente las TRPM5, predominantes en las clulas olfatorias, y las identificaron adems de en el epitelio olfatorio, en el respirtorio, el rgano vomeronasal y en el tracto gastrointestinal. Encuentran que las TRPM5 son esenciales para la percepcin de lo dulce, amargo y umami. La relacin con la termopercepcin se demuestra en el aumento del gusto dulce con el aumento de la temperatura. El estudio de las propiedades biofsicas revela que se trata de canales catinicos selectivos monovalentes activados directamente por el calcio intracelular, lo que a su vez estimula a los receptores acoplados a la protena G. Las TPRV4, homlogos cercanos de los TPRM5 muestran mecanismos de activacin y propiedades similares. Ambos han sido propuestos como canales catinicos no selectivos activados por calcio. Las papilas gustativas, como hemos visto, estn formadas por 4 tipos celulares (I a IV). Las de tipo II estn directamente involucradas en el sensado de dulce, amargo y umami. Los compuestos gustativos estimulan a las protenas G para dulces y aminocidos por los receptores TR1, y los amargos por los TR2 conduciendo a la activacin de la protena G -gustuducine. Como consecuencia es liberdo el calcio luego de la activacin de la Fosfolipasa C2 y el 3PI. Los niveles elevados de calcio activan a las TPRM5 + conduciendo a la despolarizacin de la membrana plasmtica y a la entrada de Na . Esto llevara a la activacin de los hemicanales gap junction y la consecuente transduccin de la seal. Se piensa que el tracto gastrointestinal y el respiratorio tienen la capacidad de analizar la composicin de sus contenidos con el fin de adecuar la respuesta a irritantes y toxinas. Como clulas aisladas se las ha identificado en los conductos pancreticos, en el fundus, el intestino delgado y en el colon, al igual que en la laringe y el epitelio respiratorio. Aunque como clulas aisladas, constituyen en su conjunto una trama sensorial difusa de gran importancia funcional. Tambin se las ha demostrado en algunas clulas endcrinas. Se ubican con preferencia en la membrana basolateral, pero presentan prolongaciones que llegan a las largas microvellosidades de las tuffed cells, y tambin largas prolongaciones subasales que llegan a la lmina propia permitiendo el contacto con terminales nerviosos. La positividad reactiva a la citokeratina 18 de estas clulas las marcara como fenotipos de los miofibroblastos. SENSADO DE PROTEINAS: Receptores tambin presentes en el tubo digestivo (estmago e intestino delgado). El mecanismo es muy similar al dulce, pero utiliza receptores T1R1 + T1R3, y en lugar de utilizar la protena receptora G -Gustducina utiliza una protena diferente, la Transducina. Los descubrimientos fueron fuertemente impulsados por el hallazgo de la -gustucine y la familia de protenas G acopladas a sensores luminales. Los receptores se encuentran principalmente en las brush cells (gustativas) de duodeno, pero es frecuente la co-localizacin T1R1, T1R3, -gustducine y TRPM5 asociados en la absorcin de aminocidos. Es sabido que las protenas sufren un proceso de degradacin qumica enzimtica que comienza ya en el estmago con las pepsinas. Las enzimas proteolticas tienen la particularidad de ser selectivas para ciertas uniones peptdicas (por ejemplo, las pepsinas para las uniones con aminocidos aromticos), y pueden actuar en el interior de la cadena (endopeptidasas) o en los extremos carboxlicos o amnicos (exopeptidasas). Las principales enzimas proteollitas se encuentran en la secrecin pancretica. El producto progresivo es la formacin de oligopptidos hasta llegar a aminocidos libres (la mayora), dipptidos, tripptidos, tetrapptidos y pentapptidos. De esta forma atraviesan la barrera de filtracin representada por el glicoclix y la capa de agua no removida (UWL) (por su hidrosolubilidad) y enfrentan a la supeficie luminal del enterocito. Desde el punto de vista qumico existen 4 tipos de aminocidos: neutros, cidos, bsicos e imidocidos. En la membrana luminal son captados por las protenas receptoras-sensoras G de tipo Transducina, de la cual existen varios subtipos. Al menos se han identificado 4 variedades que corresponden a cada tipo qumico y los especficos para los oligopptidos, donde por un procedimieto similar a la absorcin de los azcares son absorbidos por un mecanismo de cotransporte acoplado al sodio. La degradacin de los oligopptidos puede continuar en el citosol, ms especficamente en los lisosomas, hasta el producto final que son los aminocidos. De esta forma en parte son utilizados por el enterocito para sus necesidades, y la mayora son volcados a la
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circulacin portal por donde llegan al Hgado. El hepatocito realiza los circuitos qumicos necesarios para ser transformados en protenas, enzimas o cualquier otra sustancia proteica, que finalmente sern volcados a la circulacin para distriburse en los tejidos perifricos o permanecer en circulacin. SENSADO DE AMARGOS: (Figura 18-6) La mucosa del tubo digestivo entra en contacto directo con una amplia variedad de sustancias potencialmente beneficiosas o peligrosas, y acta como rgano sensorial detectando los contenidos luminales y enviando mensajes al sistema nervioso con el fin de iniciar respuestas apropiadas de digestin y absorcin de nutrientes, o la neutralizacin y expulsin de drogas, toxinas y microorganismos. El sensado del contenido luminal es importante tambin en el control de la ingesta alimentaria por va del eje cerebro-digestivo. Es habitual que las sustancias amargas petenezcan a sustancias txicas. Adems del epitelio oral, la expresin de seales que inclyen a la gustducina, -transducina y a la familia de receptores T2R para amargos, han sido identificados en la mucosa gstrica, intestinal y en el pncreas en humanos, as como tambin en las clulas enteroendcrinas. En humanos son abundantes en el colon. En principio se pens que slo eran las clulas endcrinas los receptores, hasta el descubrimiento de los receptores .gustducina y -transducina en las clulas en penacho (Budd cells, Brush cells o tuffed cells). Todas estas molculas son expresadas por diferentes tipos epiteliales que podran variar segn especie y regin. Por ejemplo en estmago de ratas se las ha identificado en clulas con estructura en penacho (brush cells) caracterizadas por la expresin apical y basolateral de Vanillin (molculas receptoras del sistema Capsaicino-sensible, muy relacionadas con la nocicepcin y otras funciones regulatorias secretorias y vasculares) y la ausencia de vesculas secretorias. Estas clulas se encuentran aisladamente diseminadas en el epitelio gastrointestinal (incluyendo a la Vescula y las Vas Biliares, adems de las ya mencionadas anteriormente) y respiratorio. Tienen forma de botella o de pera con largas microvellosidades que se proyectan hacia la luz, y delgados procesos que llegan hasta la lmina propria. Sus funciones totales no han sido an aclaradas (absorcin?, secrecin?, percepcin?) Alto contenido en citokeratina. Las protenas receptoras han sido demostradas tambin en clulas endcrinas tal como lo indica la presencia de Cromogranina A (marcador del core de los grnulos) y de sinaptofisina, marcador de microvesculas neurosinpticas. Una subpoblacin de clulas inmunoreactivas a gustducina contiene PYY y GLP1. El PYY es producido por las clulas abiertas L del leon y colon, es liberado por los cidos grasos y otros nutrientes, y acta como uno de los principales reguladores de la ingesta alimentaria. El PYY influye sobre una variedad de funciones en el tracto digestivo y reduce la ingesta alimentaria en humanos. En ratones, al igual que los amargos, induce una respuesta aversiva al alimento. Los objetivos fundamentales de este sensado son: a) distinguir nutrientes, b) distinguir txicos, c) regular el eje del apetito. El sensado lingual es preparatorio. Las neuronas involucradas son de tipo Dogiel II/H. El receptor unido a protena G 7 dominios transmembrana es la -gustducine, pero tambin participa la -transducina, y los canales pertenecen a la familia T2R. Ya se ha mencionado que puede utilizar la va del AMPc con preferencia, pero como factor inhibitorio, ya que el amargo estimula a la Fosfodiesterasa y ello conduce a la disminucin del AMPc. Tambin utilizan neuropptidos o serotonina como intermediarios. La estimulacin de clulas con protena G descriptas y sensoras de amargo liberan hormonas tales como PYY, GLP1 y CCK y aumentan la secrecin de Bilis. En la transmisin neural tienen vas especficas vagales con cuerpos celulares en el ganglio nodoso, lo que se ha demostrado con la marcacin de genes inmediatos tempranos como el c-Fos. La presencia de las mismas en la luz intestinal activa entre 1 y 30 receptores de tipo T2R. (se han identificado 32 genes de esta familia en diferentes cromosomas). Estimulan principalmente a las clulas I o STC-1 (Stanniocalcina) de CCK, ++ + y aumentan la concentracin intracelular de Ca (Canales L) y de Na El sentido teleolgico en el sensado de amargos sera el reconocimiento de sustancias txicas cuya eliminacin acelera por vmitos o diarrea. El descubrimiento de los receptores T2R para sustancias amargas fortaleci la hiptesis de la semejanza entre el sensado lingual
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y el digestivo. Estos receptores pertenecen tambin a la familia de protenas G acopladas (GPCRs). Los T2R al igual que los T1R se encuentran acoplados a la gustducine y/o la -transducina a travs de las cuales activan a la Fosfolipasa C 2 que conduce finalmente al aumento de las concentraciones intracelulares de calcio. (Figura 18-6) (Ver Stanniocalcina) STANNIOCALCINA La Staniocalcina-1 (STC-1) es una hormona glicoproteica homodimrica de 25 kDa relacionada con el manejo del calcio en los peces. La elevacin del Calcio srico dispara la liberacin de STC-1 desde los corpsculos de Stanio, estructura especialmente relacionada con los riones. En los peces inhibe el influjo de calcio desde el medio acutico con lo cual mantiene estables las concentraciones sanguneas del mismo. Es el antecedente evolutivo de la Paratohormona. El homlogo en los mamferos se descubri en 1995. En los mamferos la expresin de este complejo es muy ubicua predominando en ovarios, rin, prstata, tiroides e intestino. Circula en sangre adherida a una protena transportadora, aumentando de manera significativa durante el embarazo y la lactancia. Se sostiene que la STC-1 es producida por un nico tipo celular desde donde acta sobre numerosos blancos vecinos por mecanismo parcrino, autcrino y excrino. Se le han imputado numerosas acciones tales como angiogenesis, apoptosis y carcinognesis. (dos Santos MT, 2011) A diferencia de lo que ocurre en los peces, con acciones bien definidas en relacin con el calcio, en mamferos se le han demostrado roles evolutivos en la cicatrizacin de heridas, el metabolismo celular, la angiognesis, esteroideognesis, desarrollo muscular y seo, captacin de fosfatos en el rin e intestino, en la biologa del cncer (como productor:ovario, o marcador: prstata, esfago, estmago), y en la inhibicin de superxido por los macrfagos atenuando la atraccin de los mismos en los procesos inflamatorios. Accin similar se ha demostrado en los linfocitos T y los leucocitos. Estas potentes acciones antiinflamatorias seran cruciales en los procesos que afectan al glomrulo y a la nefrona en general (cuya disminucin permite el desarrollo de las lesiones) (LUPING H. y col, 2009). La STC-1 se relaciona con los receptores sensibles al calcio (CAsR). Los corsculos de Stannio son los sitios principales de expresin de los CAsR y actuando sobre la Paratiroides tendra una accin similar al calcio inico. Su aumento en sangre aumenta las concentraciones de calcio plasmtico cuando se encuentra disminuido por lo que aumenta la concentracin de STC-1 lo que lleva a la disminucin del calcio, el fsforo y el magnesio en plasma. La consecuente disminucin en la calcemia inicial inhibe la secrecin de STC-1, No obstante, se considera actualmente que no jugara un rol fisiolgico significativo en el mantenimiento de los niveles plasmticos de calcio, funcin que ha sido reemplazada en seres superiorea por la Paratohormona. La secuencia operacional seria: estmulos sobre CS (corpsculos de Stannio):liberacin de STC-1:accin sobre los receptores de calcio: aumento del calcio intracelular. Entre las numerosas acciones cabe destacar la disminucin de la absorcin renal e intestinal de calcio, fsforo y magnesio. Se han descripto otras acciones en relacin con la movilizacin de genes que controlan el espacio extracelular a nivel de la nefrona. La STC-1 es producida por por las clulas de los tbulos colectores, principalmente, desde donde acta por va parcrina o autcrina sobre las mitocondrias de las clulas del nefrn. Desacopla la cadena respiratoria y aumenta la actividad de los canales de calcio. Una demostracin interesante ha sido que la hiperosmolaridad por privacin de agua aumenta hasta 8 veces los genes corticales y slo 2 veces los medulares (llamativamente este efecto no se observ con el aumento dietario del sodio), mientras que en la hipovolemia la situacin sera inversa: activacin de los genes medulares y la STC1 sin cambios en los corticales. Esto demostrara roles diferenciales de STC-1 en el balance del lquido extracelular. (TURNER J, 2011). Las clulas STC-1 se expresan ampliamente en las criptas gstricas y en las clulas de las glndulas intestinales. La secrecin en todos los casos es excrina hacia la luz. Intervienen en la absorcin de lpidos y con altas probabilidades en la digestin y/o absorcin de otros nutrientes (Ver Pgina 282). Las peptonas en la luz gastrointestinal estimulan la secrecin de CCK, lo que induce anorexia. No se saba bien la manera en que la CCK sensaba a los pptidos hasta que se demostr que los CasR tienen la capacidad de sensar aminocidos. Recientemente se ha demostrado que los nutrientes liberan y modulan al PYY en el ileon por accin interpsita de STC-1. Este hecho resulta de suma importancia en el camino del tratamiento del sobrepeso y la obesidad
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considerando sus acciones regulatorias sobre la ingesta alimentaria anorexgena junto con la CCK, GIP y GLP-1. (GERAEDTS MC, 2009). Estas dos ltimas hormonas (Incretinas) expresan STC-1 en sus clulas productoras. El efecto ms intenso se obtuvo con la perfusin ileal de triglicridos, donde se observ una elevacin de PYY, GIP, GLP1 y un aumento concomitante de triglicridos en plasma a los 30 minutos y durante 2 horas. (OKAWA M., 2009). No obstante, la perfusin de pptidos tienen efectos similares. Se ha medido la activacin de STC-1 por la liberacin de CCK. El ms potente result el lisado de proenas de soja con importantes efectos anorexgenos, abriendo el camino de este yuyo en el tratamiento de la obesidad. (FOLTZ M. , 2009) Otra futura aplicacin en vas de investigacin es la modificacin gentica de clulas K que pueden llegar a liberar suficiente cantidad de Insulina como para mantener la homeostasis de la glucemia. Es decir, una nueva esperanza para el paciente con DBT 2. (ZHANG Y., 2008)
in FIGURA 18-6: Vas propuestas para el sensado de amargos en el tubo digestivo. El estmulo de las clulas enteroendcrinas conduce a la liberacin de CCK, IP3 Inositol: trifosfato, DAG: diacilglicerol, PKD: protenkinasa D, PIP2: fosfatidil inositol bifosfato. La presencia de mltiples transcriptores para amargos en la mucosa digestiva y la localizacin de las protenas G involucradas en la transcripcin en clulas especializadas (enteroendcrinas y brush cells) de la mucosa sugiere que el tracto digestivo participa en los complejos procesos que determinan si la sustancia ingerida es beneficiosa como para iniciar la digestin, induciendo respuestas protectoras que comienzan la digestin y absorcin, o bien peligrosa iniciando respuestas protectoras tales como los vmitos o las conductas aversivas. Los mecanismos para esta distincin an no han sido aclarados. Parece razonable postular que la activacin de los sensores para amargo expresados por molculas en las cluas enterocromafines por los contenidos luminales (nutrientes, drogas, toxinas) inducen aumentos en el calcio intracelular que promueve la liberacin de pptidos como el PYY y el GLP1, pero tambin de CCK reforzando la idea de la participacin de las clulas endcrinas. Una vez liberadas, estas sustancias entran en la circulacin alcanzando blancos lejanos como una hormona clsica, o bien activan vas neuronales (principalmente vagales) enviando seales al SNE y al SNC con la correspondiente induccin de reflejos (induccin de cFos neuronal por amargos en boca o en tubo digestivo en el ganglio nodoso y en el N. del Tracto Solitario, en diferentes niveles segn el sitio de estimulacin). El sensado por las clulas en penacho (brush cells) podra liberar ON, dado que estas clulas contienen altos niveles de ONsintetasa, el que podra a su vez activar clulas endcrinas vecinas o procesos neurales que inervan a las vellosidades. SENSADO DE AGRIOS Y SALADOS: El sensado de las sustancias agrias en tubo digestivo es un tema menos conocido. Aparentemente son sensados como sustancias cidas, por lo cual es aplicable todo lo dicho en sensado cido.(pg. 174) En cuanto a los salados, no parece existir un sistema especfico de sensado. El estmago no absorbe sodio (por el contrario, en condiciones normales es un secretor de sodio), en tanto que en el duodeno, dado que se trata de un epitelio leaky (abierto) puede
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difundir con facilidad en ambas direcciones por las uniones estrechas (selectividad catinica) o bien acompaar a las sustancias absorbidas a travs de la membrana luminal como cotransportador. Se ha demostrado que los efectos sistmicos, especialmente en rin, relacionados con el sodio y la secrecin de Aldosterona o la activacin de la ECA dependen de la osmolaridad y los cambios en la volemia y no de efectos especiales de sensado. No obstante, la ingesta de sodio produce una rpida activacin de los mecanismos de la sed, antes de que se pongnan en marcha sus efectos sistmicos, lo que indicara un sensado anticipatorio por parte de la mucosa digestiva. Estudios ms recientes parecen demostrar que existen realmente osmoreceptores en la mucosa digestiva alta (GC C, ya que activa receptores con tales segundos mensajeros, GMPc) y que la carga osmolar induce termognesis. Podran ser los sensores en la liberacin de pro-uroguanilina con efectos diurticos, natriurticos y kaliurticos sobre los tbulos renales luego de su activacin a Uroguanilina sobre receptores OK GC similares al FAN. (pg. 12) SENSADO DE GRASAS: Se piensa que en este caso existe algo ms que la textura y el olor. Se ha propuesto como probable sensor de grasas al CD36 cido graso translocasa, co-localizada con la -gustducine. Se postula que podra tratarse tambin de cidos grasos liberados por la Lipasa. La CD36 actuara tambin con la intervencin de las TRPM5. Mecanismos neurohormonales, directos e indirectos, a travs de un procesamiento central, intervendran en la saciedad. El descubrimiento de la -gustducine, una protena G asociada al sensado, impuls notoriamente las investigaciones para otras sustancias. Es as como se descubri a la GPR40 y posteriormente la GPR120 en el sensado de lpidos y su participacin en la secrecin de Insulina. Uno de los efectos de los lpidos intraluminales es la accin Enterogastrona, que se confirma con la perfusin de oleatos en el duodeno. La inhibicin de la secrecin cida gstrica es parte del fenmeno, que sigue vas neurales y hormonales. Jugaran un rol en la Dispepsia Funcional. Las reacciones son bloqueadas por antagonistas de CCK-A. Los efectos perceptuales consisten en sensacin de plenitud y nuseas. Los lpidos disminuyen el tono muscular en ileon (al igual que en estmago), predominando probablemente la accin hormonal (directa o indirecta neural) pero no afectan la actividad fsica. Esta misma accin la poseen las sales biliares. Por lo tanto, los quimioreceptores son importantes en la regulacin de la motilidad ileal. Uno de los efectos de los cidos grasos libres es la produccin y liberacin de PYY. Como hemos visto en amargos el PYY es producido por las clulas abiertas L del leon y colon (co localizacin con GLP1), es liberado por los cidos grasos y otros nutrientes, y acta como uno de los principales reguladores de la ingesta alimentaria. El PYY influye sobre una variedad de funciones en el tracto digestivo y reduce la ingesta alimentaria en humanos. Las STC-1 secretadas por los ovarios tienen como uno de sus rganos blanco a la glndula mamaria, por lo que es secretada con la leche materna. Su disminucin (por antisueros) produce una disminucin del contenido graso en la leche y en la masa corporal grasa del lactante. No obstante, la materia fecal del lactante en estas circunstancias muestra un aumento en el contenido de grasas lo cual sugiere que la STC-1 residual de la leche materna podra influr en la absorcin intestinal de lpidos. Pero se ha demostrado tambin que podra influr en la digestin y/o absorcin de otros nutrientes. (Ver Pgina 251) SENSADO DE UMAMI: En el tubo digestivo (estmago, delgado en especial) existen numerosos receptores para savorizantes, el quinto gusto decubierto. Expresan -gustducine (receptores de la familia G 7 dominios transmembrana) y se activan tambin por incrementos en las concentraciones intracelulares de calcio. Los receptores son los GLURA. Se ha comptobado experimentalmente que los condimentos aumentan hasta 6 veces la liberacin de CCK, por lo que se postula que estas sustancias podran jugar un rol importante en nuestra diaria digestin (PURHONEN AK, 2008). SISTEMA CAPSAICINO-SENSIBLE:
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Sistema neuronal especfico formado por un grupo de neuronas y sus axones cuya particularidad identificatoria es la sensibilidad al genius capsicium, principio activo de los ajies peperoni (ajes PP). Las neuronas se ubican principalmente en mdula, son ms pequeas y de ncleo prominente y oscuro. La aplicacin de Capsaicina en perodos cortos estimula al sistema que mediatiza, mientras que la aplicacin repetida o por largo tiempo produce bloqueo y anulacin de la sensibilidad. Esto ha permitido el descubrimiento de muchas funciones digestivas y extradigestivas. Las clulas neuronales se ubican preferentemente en la mdula espinal configurando circuitos especiales. La ingesta de capsaicina produce una serie de sensaciones, pero no se saba si se trataba de fenmenos sensoriales o motores. Produce dolor o disconfort, quemazn y distensin abdominal. Se ha demostrado que no aumenta la actividad motora fsica ni tnica, sino que estimula quimioreceptores de tipo nociceptores, principalmente en intestino delgado.
TERMORECEPTORES: Los estudios experimentales en animales han demostrado la existencia de termoreceptores en el tubo digestivo. En humanos se ha demostrado que existen receptores tanto para el calor como para el fro distribudos a lo largo del tubo digestivo, los que proyectan aferentes tanto para la percepcin como para circuitos reflejos con una organizacin topogrfica especfica. Resulta de inters el hecho de haberse demostrado que en los infantes pretrmino no se encuentran presentes los termoreceptores, lo que condicionara los beneficios de la temperatura en la alimentacin. Los alimentos calientes producen una serie de reflejos viscerocirculatorios que involucran a sensores primarios, fibras aferentes C, siendo la principal intermediaria la neurosustancia P. Debe tenerse en cuenta que las fibras aferentes C poseen funciones vasomotoras centrales y perifricas, por lo que resulta evidente que los reflejos trmicos siguen circuitos autonmicos locales y centrales. Las vas son tanto vagales como esplcnicas. La regin orofrngea puede sufrir un proceso de aprendizaje condicionado. En nuestro laboratorio hemos realizado una experiencia que permiti determinar: a) todo indica que existen termoreceptores en todo el tubo digestivo; b) la percepcin de las temperaturas condiciona conductas de prevencin, como el retardo de la deglucin ante lquidos calientes; c) no todos los rganos poseen la misma capacidad (velocidad) de calentamieto o enfriamiento (boca, esfago, recto); d) Es posible determinar en una curva semilogartmica el valor de la pendiente de calientamiento y enfriamiento en cada regin. El rgano con mayor pendiente (velocidad) de calentamiento y enfriamiento es la boca, y el menor es el recto. Bsicamente el experimento consisti en el uso de termoreceptores ubicados en esfago superior (por debajo del EES) y en esfago inferior (5 cm por encima de la unin gastroesofgica). La experiencia con fro consisti en la deglucin de 30 ml de agua a 4 grados C en el momento de entrar en la boca. Al entrar en esfago luego de la deglucin el agua se encontraba a tempreraturas de 18 a 22 grados C., y al ingresar al estmago, la temperatura era de 38.2 grados C. (degluciones cada 20 segundos). En la experiencia con calientes, se tuvo en cuenta la temperatura que se maneja, por ejemplo, en la ingesta de t. En la preparacin la misma se encuentra en 90 grados. Cuando entra en la boca no supera los 65 grados (tolerancia); en nuestra experiencia al penetrar en esfago ya se encontraba en 45 grados, y al llegar al estmago la temperatura era de 38.2 grados. Es decir, todo este proceso de isotermizacin con la temperatura corporal se realiza en menos de 10 segundos. Nuestra interpretacin final fue que tanto con el fro como con el calor se produce un sensado del mismo, que en ambas situaciones se condiciona una vasodilatacin (con fro para ceder calor, con calor para tomar calor), que la respuesta es indudablemente autonmica, y que, salvo en las degluciones continuas (en las que el esfago se transforma en un tubo rgido y se pierden las propiedades termoregulatorias descriptas) los alimentos o bebidas llegan al estmago ya a la temperatura corporal. EFECTO INCRETINA: Ya se ha definido como la capacidad de ciertas molculas (neurcrinas, parcrinas, endcrinas) de potenciar la liberacin de Insulina por las clulas beta del Pncreas. Este efecto fue atribudo durante muchos aos a la Ach neural y a numerosas hormonas digestivas como la Gastrina, Secretina, CCK, GIP, Enteroglucagon (GLP-1) y otras. Hoy se sabe que si bien estas sustancias pueden tener
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cierta accin Incretina, los efectos dependen especficamente de dos de estas sustancias digestivas: GIP y GLP-1 (o Enteroglucagon). El circuito es activado por los nutrientes luminales aunque ya puede comenzar en la Fase Ceflica. El GLP-1 es una hormona derivada de la transcripcin de un gen llamado proglucagon, cuya funcin ms importante es la de actuar sobre la concentracin de glucosa sangunea. La fuente principal son las clulas L, predominantes en el intestino distal. Los agentes que estimulan su secrecin son los hidratos de carbono, las protenas y los lpidos. Tiene una vida media de slo 2 minutos debido a la rpida degradacin por la enzima dipeptidil-peptidasa-4 (DPP-4). Posee numerosas acciones fisiolgicas que la hacen blanco de intensas investigaciones cientficas como potencial tratamiento de la Diabetes Mellitus (Tipo II). Otras acciones reconocidas son: f) aumenta la secrecin de Insulina por el Pncreas, de manera glucosa dependiente, g) suprime la secrecin de Glucagon del Pncreas. h) incrementa la masa de clulas beta y la expresin del gen de la Insulina, i) inhibe la secrecin de cido gstrico y retarda el vaciamiento del estmago (Efecto Enterogastrona), j) suprime la ingesta de alimentos por saciedad (accin neural) La disfuncin de los islotes caracterizada por una combinacin de secrecin inadecuda de Insulina, alta secrecin de Glucagon y reduccin de la masa de clulas beta son el eje central de la Diabetes tipo II junto a la resistencia perifrica en msculo y tejido adiposo a la Insulina. Se sabe que se encuentran involucrados varios receptores acoplados a protenas G (GPCRs) expresados en las clulas beta y su regulacin. Se ha demostrado que la estimulacin de GLP1 o sus mimticos, o la inhibicin de la DPP-4 estimulan la secrecin de Insulina e inhiben la secrecin de Glucagon, al tiempo que aumentan la masa de clulas beta. El GIP (Glucose dependent insulinotropic peptide) es producido por las clulas K del intestino proximal. Tiene acciones similares al GLP-1, aunque menos intensas. Se ha postulado que las alteraciones en las clulas beta predeceran a la resistencia a la Insulina (es ms, sera uno de los causales) y se especula con la posibilidad de una alteracin de las relaciones entre las clulas beta y las clulas relacionadas con el efecto Incretina (en particular GLP-1) El GIP (siglas que actualmente representan su accin ms importante, reemplazando a la que se acu cuando se la descubri: Gastric Inhibitory Peptide): GLUCOSEDEPENDENT INSULINOTROPIC POLYPEPTIDE, y el GLP-1 (Glucagon-like peptide-1) son hormonas gastrointestinales con actividades pleitrpicas, muchas de las cuales facilitan el metabolismo de los nutrientes. Ambas hormonas son liberadas en respuesta a los alimentos e interactan con receptores selectivos acoplados a protena G sobre las clulas del pncreas estimulando la sntesis y liberacin de Insulina de manera glucosa dependiente. Tanto como la mitad de la secrecin de Insulina luego de una ingesta se explica por la accin combinada de ambas hormonas. Ambas promueven tambin el crecimiento y la supervivencia de las mencionadas clulas . En las ratas en las cuales se bloquea la expresin de los receptores de GIP y GLP-1 se altera la tolerancia a la glucosa y aumenta la sensibilidad a la injuria de las clulas . En vista de estas acciones existe un inters considerable en la utilizacin de las Incretinas en el tratamiento de la DBT, pero la tan corta vida media de 1 a 2 minutos de las formas circulantes bioactivas debido al clivaje por la Dipeptidil Peptidasa-4 (DPP-4) limita la eficiencia de las formas nativas de dichos pptidos como agentes teraputicos. De all que las vas actuales de investigacin estn dirigidas al aumento de los niveles circulantes de GIP y GLP-1 que incluye el uso de anlogos de la DPP-4 resistentes y a los inhibidores de DPP-4, as como a la produccin endgena de Incretinas. Tradicionalmente la produccin de GIP y GLP-1 ha sido atribuda a clulas mucosas endcrinas especficas: clulas K para GIP y clulas L para GLP-1. Las clulas K son ms abundantes en las regiones superiores del intestino desde donde declinan progresivamente, en tanto que las clulas L tienen una distribucin inversa. Se desconoce la razn de esta distribucin diferencial, pero se ha demostrado que algunas clulas slo expresan GIP, otras solamente GLP-1, y algunas ambas por colocalizacin. (FUYITA Y., 2009)
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SISTEMA CANNABINOIDES La planta Cannabis Sativa (Marihuana) contiene ms de 60 compuestos hidrocarbonados aromticos portando 02. El A9 tetrahidrocannabino (A9 THC, cannabinol) es el principal constituyente psicotrpico. El A8 THC posee efectos similares pero con menores acciones centrales. Tienen amplia representacin en el SNC y en todos los tejidos perifricos. Por ejemplo, en el SNC presenta una expresin muy difusa y el sistema resulta crucial en el control de varios procesos neurofisiolgicos tales como el dolor, el apetito y la cognisin. Enumeraremos suscintamente las principales acciones descubiertas hasta el momento: 1) Posee efectos antinociceptivos (centrales y perifricos). 2) Estimula la sntesis de plaquetas y su diferenciacin. (SIGNORELLO MG, 2010) 3) Regula negativamente al Ghrelin en el Hipocampo, lo cual se relaciona con el aprendizaje apetitivo y la plasticidad neuronal. (CUELLAR JN, 2010) 4) Modula las emociones relacionadas con la ingesta alimentaria. (MENDEZ-DIAZ M., 2010 ) 5) Tienen efectos ansiolticos. (DI MARZO M., 2010) 6) Parece ser un marcador biolgico en el cncer de Prstata. 7) Los receptores CB2 median la hematopoyesis y estimulan a las stem cells. (JIANG S., 2010) 8) Influyen en el desarrollo de la Amgdala de manera diferente en ambos sexos, lo cual determina conductas sociales distintas. La Amgdala es una regin cerebral crtica con diferencias entre sexos. Por ello regula las conductas sociales, cognitivas y emocionales. El nico factor diferencial identificador encontrado hasta el momento es el sistema Cannabinoides. En las mujeres se ha encontrado una mayor concentracin de enzimas catalizadoras de los endocannabinoides. La accin ms importante se hara en la gnesis de las clulas gliales, y con mayor expresin durante la adolescencia. (KREBS-KRAFT DL, 2010) 9) Tendran implicancias en la enfermedad de Parkinson, donde muestran efectos homeostticos positivos. (PISANI V, 2010) Muchas condiciones neurolgicas asociados con lesions degenerativas relacionadas con exocitotoxicidad, stress oxidativo y neuroinflamacin. Ciertas molculas de endocabbinoides han demostrado que inhiben estos eventos y detienen la progresin de la neurodegeneracin. (GOWRAN AM, 2010) 10) En interjuego con el sistema colinrgico, regulan la memoria de trabajo (working memory) (GOONAWARDENA AV, 2009) 11) Deprimen la respiracin en neonatos. 12) Retardan los marcapasos digestivos. 13) Son cardiotxicos (receptores CB1) en situaciones de Stress. (MUKOPADHVAY P., 2011) 14) Regulan el tono serotoninrgico y la reactividad emocional.(CASSANO P, 2010) 15) Modulan las conductas apetitivas y el balance energtico. Es sabido que Leptina es un mediador anorexgeno que disminuye la ingesta alimentaria actuando en receptores hipotalmicos. Por ejemplo suprime la gustacin de los dulces. En marcado contraste los endocannabinoides son orexgenos que actan por va de los receptors CB1 en el hipotlamo y en el sistema lmbico anterior induciendo apetito y aumentando la ingesta alimentaria. (NIKI M, 2010 DOCKRAY GJ, 2010 HARISMENDY O, 2010) En tubo digestivo se ha encontrado que el SNE contiene receptores de endocannabinoides que inhiben la motilidad gastrointestinal mediante la inhibicin de la liberacin de neurotransmisores excitatorios. Hace ms de 30 aos, en experiencias de estimulacin elctrica o con Ach de msculo intestinal o de fibras se observ un efecto muscarnico tipo atropina que inhiba las contracciones estimuladas. La consecuencia de su activacin, por ejemplo, produce retardos en el vaciamiento gstrico y retardo en el tiempo de trnsito gastrointestinal. (AVIELLO G, 2010 PINTO L, 2002 CAMILLERI M, 2007) El efecto principal es el bloqueo en la liberacin de Ach y de sus acciones sobre la capa longitudinal y circular. El mismo efecto se observa respecto de prokinticos no adrenrgicos-no colingicos (NA-NC) como la serotonina (YOSHIDA R, 2010 MULE F, 2007 MULE F, AMATO A, 2007) Los receptores para agonistas cannabinoides se
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encuentran acoplados a sus efectores. Hasta el momento se acepta la existencia de tres receptores: CB1, CB2 y GPR y otros en vas de confirmacin (OSMAN NA, 2010). Los efectos perifricos ms importantes estn a cargo de los primeros. Otras acciones demostradas son la inhibicin de la secrecin de HCl y de la secrecin intestinal. Los mecanismos de accin no son an bien conocidos. Los receptores mencionados pertenecen a la gran familia de Protena G acoplada a receptores. En SNC se han identificado dos subtipos de receptores CB1 en neuronas cerebrales, mdula espinal y en sistema Nervioso perifrico. La funcin ms importante sera, en estos casos, controlar la liberacin de serotonina. Los CB2 se encuentran principalmente en clulas inmunes tales como Ly B y T, Monocitos y polinucleares neutrfilos ejerciendo una accin inmunomodulatoria. (PINTO L, 2002) Existen dos ligandos endgenos: Anandamide y el 2-araquidonil glicerol (2AG). Luego de su liberacin y accin son removidos del espacio extracelular por un proceso mediado por un carrier presente en neuronas y astrocitos. La interaccin de la Anandamide con el receptor produce una cascada de reacciones intracelulares (neuronas y no neuronas) con hidrlisis a cido araquidnico y etanolamina por accin de la enzima microsomal cido graso amida hidrolasa (FAAH) La Anandamide, el 2AG y sus receptores constituyen el Sistema Endocannabinoide. Se han desarrollado gran cantidad de agonistas y antagonistas buscando utilizar sus propiedades en aplicaciones teraputicas (diarrea, reflujo gastroesofgico al bloquear las relajaciones inadecuadas del EEI (FIORAMONTI J, 2008), constipacin, SII, etc), as como inhibidores de la recaptacin de los metabolitos de cannabinoides. Todas las acciones demostradas se realizan desde neuronas motoras, al menos para el receptor CB1. (Los CB2 se relacionan ms con lo sensorial y lo inmune). La capacidad inhibitoria perifrica se correlaciona con el potencial psicotrpico y su afinidad por sitios especficos CB1 en cerebro. Estos efectos han limitado su uso teraputico hasta el momento. Por estudio de RNAm se han identificado receptores en placas de Peyer, estmago, duodeno, yeyuno, ileon y colon, tanto de CB1 como de CB2 aunque en proporciones distintas segn el rgano (regionalizacin). El acople se hace con protena Gi, activacin de AMPc y apertura de canales de calcio. Las acciones son similares a las de los receptores opioides y 2 adrengicos. Actan inhibiendo la liberacin de Ach, Histamina y Carbachol. Como se adelantara, los receptores CB se ubican en neuronas motoras terminales, de tipo S II, y se encuentran bien demostrados en el plexo mientrico. Afecta el reflejo peristltico inhibiendo la fase ascendente o preparatoria (contraccin de la capa longitudinal por delante) y la fase descendente o fase de vaciamiento (contraccin de la capa circular). (FIORAMONTI J, 2008) Los receptores CB1 actan: activando vas inhibitorias mediante la liberacin de Oxido Ntrico y transmisores sensibles a Apamine, inhibiendo la va excitatoria motora (colinrgica y no colinrgica, como takininas NK1 y NK2). La inhibicin del vaciamiento gstrico se realiza por un circuito que se procesa en el complejo dorsal del Vago bulbar, lo que se demuestra por su desaparicin con la Vagotoma, o bien directamente en circuitos locales en el SNE. Inhibe la secrecin gstrica estimulada por Histamina a travs de receptores CB1 (no la basal). En fumadores de Marihuana se observa una disminucin en la secesin de HCl. Al parecer, los circuitos centrales no seran de gran relevancia. El sistema est tnicamente activo (por receptores preacoplados a los mecanismos efectores). Falta an determinar si este sistema contribuye a la funcin intestinal. Poseen adems efectos antiinflamatorios y analgsicos. (PERTWEE RG, 2001 MARQUEZ L, 2008 CAPASSO O, 2007 IZZO AA, 2007). Participaran en el mecanismo de la tos, actuando en los centros bulbares. (HISPODAR-SCOTT K, 2002) Se ha demostrado un efecto orexgeno (estimulacin del apetito) por aumento de la secrecin de Ghrelin en las clulas endcrinas gstricas de tipo X/A. (ZBUCKI RL, 2008) Los efectos analgsicos en tubo digestivo son mediados por la activacin de los receptores CB1, y son operativos tanto en la hiperalgesia como en la allodinia. (BRUSBERG M, 2009. No se ha demostrado este efecto para los recetores CB2 aunque recientes investigaciones han demostrado su participacin en neuronas del SNE. Puede
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MANUAL FISIOLOGIA DIGESTIVA LOPEZ GASTON LOPEZ DE LUISE potenciar la accin de los opioides y de los AINEs (ANAND P, 2009 MARQUEZ L, 2008 ANAND P, 2009 BELVISI MG,, 2009) Se ha postulado que una deficiencia del sistema endocannabinoide podra condicionar ciertas patologas tales como la migraa, la fibromialgia, el Sindrome de Intestino Irritable y otras condiciones funcionales que son aliviadas por el cannabis. (RUSSO EV, 2008 IZZO AA, 2007 ANDRE VM, 2010)
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CAPITULO 20
UNIDAD CRIPTO-VELLOSIDAD FISIOLOGIA DEL INTESTINO DELGADO
La histologa de la mucosa del intestino delgado pone en evidencia dos componentes fundamentales de dicha mucosa: la VELLOSIDAD y la CRIPTA. En condiciones normales la relacin entre la altura de la vellosidad y la profundidad de la cripta es de 3:1. Ambas se encuentran tapizadas por un epitelio simple de clulas altas y ncleos basales armoniosamente ordenados (esto se pierde en los procesos inflamatorios). De manera salteada se interponen clulas mucosas del tipo goblet cell y numerosas clulas en dcrinas de distinto tipo. La estructura histlogica descripta constituye la UNIDAD ANATOMO-FUNCIONAL del intestino delgado. Las clulas que componen el epitelio de ambos sectores no presentan las mismas caractersticas microscpicas ni funcionales. Sobre la base de estos criterios se ha dividido a la vellosidad-cripta en zonas o compartimientos que, desde el fondo de la cripta hasta el extremo de la vellosidad son:
1) COMPARTIMIENTO DE CELULAS DE PANETH. Secretan, entre otras sustancias, 5HT,

y poseen receptores Gustucine (Ver pg. 244)
2) COMPARTIMIENTO PROLIFERATIVO:
Las clulas se reproducen (se observan numerosas imgenes de mitosis, pero no ocupan ms de dos cluas de altura en la cripta) y se van desplazando hacia la salida de la cripta mientras empujan a las clulas que ya estaban. Progresivamente comienzan a sufrir cambios estructurales y enzimticos intracelulares que indican un proceso de maduracin incipiente. No son funcionalmente aptas para la absorcin. 3) COMPARTIMIENTO DE MADURACION: En l las clulas pierden la capacidad de reproducirse, y se producen los cambios madurativos ms significativos. No tienen capacidad absortiva, pero s SECRETORIA. El grado de maduracin es progresivo en sentido ascendente hasta el lmite superior de la zona ubicado en el orificio crptico. 4) COMPARTIMIENTO FUNCIONAL: Las clulas han alcanzado la madurez necesaria para cumplir funciones de absorcin. No obstante, el grado de maduracin no es el mismo en la base que en el extremo vellositario, hecho que se traduce en diferencias funcionales. 5) COMPARTIMIENTO DE CELULAS DESCAMADAS: Una vez que las clulas han cumplido su ciclo biolgico-funcional (que se alcanza cuando han llegado al extremo de la vellosidad) se desprenden hacia la luz intestinal constituyendo una quinta zona de clulas descamadas que conservan an cierta capacidad funcional durante un breve tiempo. (Figura 19-1) Compartimiento descamativo
Compartimiento Funcional
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Compartimiento de maduracin Sector proliferativo Clulas de Paneth
Figura 19-1: Unidad cripto-vellosidad: Se sugiere completar las funciones de cada sector Las enzimas estructurales de la membrana celular pueden mostrar diferencias en la distribucin vellositaria, hecho que se asocia con diferencias en la estabilidad o labilidad de las mismas. Por ejemplo, la INVERTASA-ISOMALTASA (Sacarasa) aparece tempranamente en el sector funcional, tiene una distribucin que mantiene en toda la superficie de la vellosidad, y es muy estable. De all que las noxas que daan la integridad estructural o funcional de las clulas dificilmente afecten la hidrlisis de la sacarosa. Un hecho similar ocurre con la GLICOAMILASA (Maltasa). En cambio la GALACTOSIDASA (Lactasa) aparece ms tardamente durante la maduracin, se ubica sobre el tercio distal del sector funcional y tiene una estructura lbil. Este hecho explica la facilidad con que la enzima disminuye y an llega a desaparecer por completo ante la accin de noxas (HIPOLACTASIA) FUNCIONES DE LA UNIDAD CRIPTO-VELLOSIDAD:
Las dos funciones sobresalientes son la absorcin y la secrecin. En las clulas vellositarias existe ABSORCION NETA. En las clulas crpticas existe SECRECION NETA.
En condiciones normales la absorcin vellositaria supera a la secrecin crptica, lo que conduce a un proceso de ABSORCION NETA a todo lo largo del intestino delgado. CRIPTA: La secrecin ms caracterstica es la de CLORUROS. Debe recordarse, adems, la importancia de la secrecin paracelular de sodio. Los mecanismos fueron descubiertos por Silva y col. en 1977 y fue la base de la propuesta de un Modelo General de secrecin de agua y electrolitos al comprobarse que muchos epitelios secretores utilizaban las mismas estructuras secretorias. VELLOSIDAD: La ABSORCION es el proceso predominante, y el SODIO ocupa el papel central. Los procesos de absorcin ms importantes en el intestino delgado (y en el colon) se hallan ntimamente relacionados con el transporte del sodio. El sodio es absorbido a nivel del ribete en cepillo por varios mecanismos. Mencionaremos slo algunos de ellos. El concepto ser completado en otro sector. 1) CO-TRANSPORTE o TRANSPORTE ACOPLADO a glucosa (MODELO DE CRANE), a aminocidos, a sales biliares (en el leon) y, probablemente, a cloruros. Se trata de una difusin facilitada mediada por protenas estructurales de membrana (Receptores T1R2+T1R3), cuyo sustrato es el sodio (Canales TPRM5) (Ver pg. 228) . No consumen energa per se. La energa es proporcionada por la fuerza disipativa del Na condicionada por la bomba ATPasa Na-K basolateral. La entrada del sodio estimula, precisamente, el funcionamiento de dicha bomba. 2) CANALES DE SODIO: voltaje-dependientes (canales electrognicos amiloridesensibles). El movimiento es pasivo siguiendo un gradiente electro-qumico. El gradiente es mantenido por las bajas concentraciones citoslicas del catin por la accin de la bomba baso-lateral. Esto produce una gran diferencia de potencial transepitelial (-35 mV). Son los mismos encontrados en los tbulos colectores renales. 3) TRANSPORTE POR ACTIVACIN DE DOS TRANSPORTADORES SIMULTNEOS: (SYNPORT): se realiza por un doble sistema de intercambio:
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Na:H (bloqueable por la AMILORIDE) Cl:CO3H (bloqueable por el ESTILBENE)
FUNCIONES DEL FLUJO CRIPTO-VELLOSIDAD. El flujo (movimiento hidro-inico) permanente establecido entre las criptas y las vellosidades contribuye a complementar importantes funciones intestinales: 1) FUNCIONES INMUNOLOGICAS: Moviliza a la IgA secretora desde la superficie epitelial hacia la luz intestinal, facilitando su accin antibacteriana. 2) REMOCION DE LA SUPERFICIE ABSORTIVA: las corrientes de fludo lavan las superficies vellositarias movilizando restos alimenticios, adems de secreciones y otras eventuales sustancias. 3) REGULACION DE LA OSMOLARIDAD: La secrecin de agua permite isotonizar los contenidos intraluminales. La constante degradacin de alimentos por la accin enzimtica produce sustancias de menor peso molecular y mayor poder osmtico que es necesario equilibrar en todo momento dentro de rangos fisiolgicos. 4) ACCION ANTIBACTERIANA MECANICA: por arrastre de bacterias prximas o adheridas a la superficie celular. En ausencia de alimentos en las vas digestivas, tanto el intestino delgado como las glndulas anexas continan la secrecin de sus respectivos productos aunque en volmenes sensiblemente inferiores. Los volmenes secretados son prcticamente iguales a los absorbidos, por lo que se esta blece un verdadero FLUJO PARASITO (Balance cero). Es un mecanismo que adopta el sistema para cumplir con funciones propias que hacen al mantenimiento de su integridad y equilibrio.
FIGURA 19-2: Imagen histolgica de la unidad cripto-vellosidad en intestino delgado. La lnea horizontal indica el lmite aproximado entre ambas, que coincide con el orificio de entrada a la cripta. La basofilia muy intensa en el fondo de la cripta va disminuyendo a medida que se asciende, indicando grado de reproduccin y maduracin. Las clulas que tapizan a la vellosidad pierden la basofilia y se tornan eosinoflicas, salvo los ncleos basales. En el captulo dedicado a Digestin y absorcin de nutrientes, y en el captulo absorcin y secrecin de agua y electrolitos intestinales se encontrarn ms detalles. Existe un tipo de Diarrea caracterizada por la activacin irreversible de los mecanismos secretorios de la cripta: son las diarreas secretorias. La infeccin por el vibrio cholerae y la accin de la toxina colrica son el mejor ejemplo. Existen cepas de bacilos Coli con las mismas acciones. MECANISMO CELULAR DE LA DIARREA COLEREICA Los microorganismos entricos pueden producir diarrea por diferentes mecanismos. Algunos, como el vibrin colrico, no son invasores de la mucosa pero secretan toxinas que interactan con las clulas intestinales estimulando la secrecin de fludos. La infeccin intestinal con el vibrio cholerae puede producir una diar rea secretoria severa. El lquido secretado por las criptas contiene los mismos componentes que el
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plasma y su misma osmolaridad. El lquido evacuado por el ano en condiciones normales contiene muy pocas protenas y, en contraste con la composicin electroltica normal del plasma, la concentracin de sodio en el lquido fecal se encuentra muy por debajo de la concentracin plasmtica (30 mEq/l), mientras que la concentracin fecal de potasio es muy superior a la plasmtica (100 mEq/l). La HIPOKALEMIA y la ACIDOSIS METABOLICA (debida en gran parte a la secrecin ileal de bicarbonatos) complican el cuadro. Esta complicacin acompaa tambin a la mayora de las diarreas copiosas. Pero no es lo que ocurre en la diarrea secretoria: la secrecin crptica es tan importante que sobrepasa cualquier mecanismo modificatorio por parte del colon. De tal manera que salvo un aumento discreto de la secrecin de bicarbonatos por el ileon, las consecuencias de la diarrea colrica son la hipovolemia por deshidratacin, la acidosis metablica y la hipokalemia. La diarrea colereica se produce sin cambios inflamatorios, dao epitelial o alteraciones significativas o menores en la capacidad normal en la absorcin de nutrientes. El vibrio colera secreta una TOXINA llamada CHOLERAGEN o Toxina Colrica. Se trata de una protena de 84 kd, lbil ante el cido. La toxina est formada por dos subunidades: Un componente pentamrico (B5) que acta como protena de unin (Binding protein) que se encarga de fijar a la toxina en el receptor de la membrana luminal. Un componente dimrico (A2), que interacta con otro sector del receptor de la membrana luego que la totalidad de la molcula se ha fijado. Es clivado en dos componentes A1, responsables de la actividad txica propiamente dicha. En la clula epitelial se encuentran varios elementos que participarn en el mecanismo celular iniciado por la toxina. Los describiremos brevemente. El RECEPTOR para la subunidad B es un glicoesfingolpido con actividad de superficie (surfactante). Se trata del monosialoganglisido GM1, ubicado en la superficie del ribete en cepillo de la membrana luminal del enterocito. La protena G es un compuesto proteico formado por 3 subunidades: gamma, beta y alfa. El componente alfa puede actuar como estimulante o inhibidor de la adenilato ciclasa. De all que las protenas G se identifican, segn esta accin, en Gs (estimulante) y Gi (inhibidora). La protena G involucrada en la accin txica del clera es una Gs. Se distribuye tanto en la membrana luminal como en la membrana basolateral. La subunidad alfa tiene actividad enzimtica cataltica. Su sustrato es el GTP. Por lo tanto es una GTPasa. Lo disocia formando GDP y dejando P libre. El GDP tiene afinidad por un receptor de la subunidad alfa, al cual se adhiere. Mientras alfa conserva la actividad cataltica se mantiene unida a los otros dos componentes y es incapaz de activar a otras protenas, como la adenil-ciclasa. Si la protena Gs es estimulada, alfa pierde la propiedad de GTPasa, y el GDP es reemplazado por el GTP en el receptor de alfa. Al mismo tiempo se separa de beta y gamma (ntimamente ligadas a la estructura de la membrana) y se moviliza hacia sus sustratos. Cuando cesa la estimulacin, alfa recupera la capacidad cataltica y degrada nuevamente al GTP. La molcula Gs se recompone. La ADENIL-CICLASA se ubica en las membranas basolaterales, y es estimulada por la subunidad alfa de la protena Gs cuando ha sido activada. El AMPc es el segundo mensajero que pone en marcha la secrecin de aniones.
MECANISMO DE ACCION DE LA TOXINA COLERICA. La toxina se adhiere al GM1 por la subunidad B. Esto permite la interaccin de la subunidad A2 con la membrana (formacin de un puente disulfuro). El dmero es clivado, y la A1 penetra en el citoplasma donde interacta con la subunidad alfa de la protena Gs, en presencia de NAD. Este se transforma en ADENINA-DIFOSFATO-RIBOSA (ADPR). La A1 cataliza la unin de la ADPR con la subunidad alfa formando un puente S=S, unin covalente IRREVERSIBLE. La
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RIBOZILACION, tal como se denomina a esta accin sobre alfa, produce los siguientes efectos sobre la subunidad: Alfa pierde la accin cataltica sobre el GTP. Alfa se desprende de las otras dos subunidades beta y gamma de Gs. Se forma un complejo activado de alfa constitudo por GTP-alfa-S=S-ADPR. Este complejo activado se moviliza, activando sustratos. En el caso de la toxina colrica, especficamente a la adenil-ciclasa. Como se dijo, la ribozilacin es irreversible, por lo que la formacin de AMPc es intensa y permanente. Un hecho an no bien determinado es la manera en que el complejo alfa activado alcanza a la adenil-ciclasa. 1) Una posibilidad es que A1 active a la Gs de la membrana luminal. Alfa se moviliza a travs del citoplasma para alcanzar a la adenil-ciclasa que slo se halla en las membranas basolaterales. 2) Otra posibilidad sera que A1 sea el que viaje a travs del citoplasma, activando a Gs en las membranas basolaterales en ntima relacin con la adenil-ciclasa. Como consecuencia de la produccin de grandes cantidades de AMPc, se pone en marcha el mecanismo de secrecin celular comenzando con la movilizacin de cloro. La toxina colrica tiene un segundo mecanismo de accin secretora, responsable de hasta un 30-40% de la secrecin total. Se trata de la activacin directa de las interneuronas del S.N.E. EL REFLEJO SECRETORIO INTESTINAL.(RSI) Ciertos estmulos, actuando desde la luz sobre la superficie epitelial, tienen la propiedad de activar circuitos neuronales intramurales. El procesamiento de dichas seales sigue los principios generales descriptos en Regulacin Neuro-Endcrina del Tubo Digestivo (Ver Niveles de Procesamiento). Dado que en las superficies luminales de las clulas epiteliales no existen receptores nerviosos especializados ni terminales nerviosas libres, no era posible explicar con facilidad la manera en que la seal sensorial (ciertas sustancias qumicas) podan llegar hasta las estructuras neurales y activar los circuitos. Se ha demostrado que las propias clulas endcrinas actan como RECEPTORES, las que al liberar sus productos de secrecin estimulan terminales nerviosas mucosos o plexos ganglionares mucosos o submucosos (por va parcrina). Tambin lo hemos visto en las clulas gustativas Tuffed cells. Es un claro ejemplo de interaccin entre el sistema nervioso y el endcrino. El plexo mientrico es muy abundante en neuronas y fibras que inervan todas las estructuras de la pared por sus tres sectores: colinrgico, adrenrgico y peptidrgico. El plexo submucoso, por su parte, parece suplir slo a la mucosa salvo en colon donde asume un rol protagnico equivalente al mientrico en intestino delgado. Se ha propuesto, sobre estas bases, adicionar un MODELO DE REGULACION SECRETORIA aplicable a muchos rganos digestivos pero especialmente al intestino delgado, y que presentaremos como ejemplo. Se lo conoce como REFLEJO SECRETORIO INTESTINAL. Analizare mos los componentes de este arco reflejo.
1) RECEPTORES:
Debido a la baja permeabilidad de la mayora de los solutos intraluminales respecto a las membranas, los estmulos no actuaran sobre terminales nerviosas sensoriales sino sobre estructuras especiales: las clulas endcrinas y las tuffed cells. Se han estudiado especialmente las clulas N (Neurotensina) y las clulas EC (5 -HT) (probablemente las ms importantes), pero tambin se ha demostrado para las c-
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MANUAL FISIOLOGIA DIGESTIVA LOPEZ GASTON LOPEZ DE LUISE lulas G (Gastrina), S (Secretina), L (Enteroglucagon), K (GIP), Mo (Motilina) e I (CCK). Todas estas clulas liberan pptidos reguladores que por diversos mecanismos actuarn sobre otros efectores. En el caso particular de la secrecin intestinal los pptidos reguladores actan modulando la liberacin de un neurotransmisor (como si se tratara de verdaderas neuronas). En el in testino se ha demostrado para 5-HT y Neurotensina. El neurotransmisor aferente sensorial es la Sustancia P.
2) VIAS AFERENTES:
Las sustancias liberadas al espacio extracelular desde las clulas endcrinas estimulan a receptores especficos ubicados en los terminales nerviosos vecinos, activando el circuito neural. Se han diferenciado dos vas principales: colinrgica y peptidrgica. La ms importante es sta ltima.
3) ESTACIONES GANGLIONARES:
Son independientes para ambas vas pero interconectadas con otras neuronas. El neurotransmisor es la acetilcolina. Los receptores son muscarnicos, y el neuromodulador predominante es la Sustancia P. Las Enkefalinas y la Somatostatina actan inhibiendo la secrecin intestinal por modulacin interneuronal.
4) EFECTORES:
Son los enterocitos. Hasta el presente se han demostrado tres tipos de receptores principales en la membrana de la clula intestinal: Receptores para Acetilcolina: reciben las seales de la va colinrgica. El neurotransmisor es la Ach (receptores muscarnicos M3) y el segundo mensajero es Ca++-Calmodulina (Efecto PI). Receptores para VIP: reciben las seales de la va peptidrgica. El neurotransmisor es el VIP y el segundo mensajero es al AMPc. Receptores alfa-2 adrenrgicos: La noradrenalina es el nico neurotransmisor INHIBITORIO directo demostrado en la membrana del enterocito. Inhibe el AMPc. Las vas colinrgica y peptidrgica ponen en marcha los mecanismos secretorios de cloro crptico, ya conocidos. MECANISMO DE SECRECION DE AGUA Y ELECTROLITOS INTESTINAL A partir de los descubrimientos de Silva y col. en 1977 se conoce el mecanismo de secrecin de las criptas intestinales. El estudio de los dems epitelios pemiti identificar numerosos elementos comunes en casi todos ellos, lo que llev a la postulacin de un Modelo General de secrecin de agua y electrolitos (Modelo de Silva). La no demostracin, por ejemplo, del cotransportador 2Cl:Na:K en algunas glndulas (como el estmago) invalid en principio la hiptesis. El modelo general se basaba en la presencia de sistemas en las membranas basolaterales y luminales capaces de utilizar la energa disipativa del sodio. La secrecin hidro-electroltica epitelial en las criptas intestinales es la consecuencia de la secrecin de dos aniones: cloro y bicarbonatos. (comn al resto de las glndulas, como se ha visto en cada una de ellas). Dado que es mucho ms lo que se conoce sobre el cloro, este in se tomar como referencia en la descripcin del modelo. La descripcin ser ms amplia, pues muchos conceptos son tiles para comprender las secreciones de las dems glndulas consideradas. La estructura base del modelo intestinal posee cinco herramientas o componentes fundamentales. 1) Co-transportador basolateral 2Cl:K:Na. 2) ATPasa Na+:K+ basolateral (bomba). 2) Canales luminales de cloro. 3) Canales selectivos de potasio (luminales y basolaterales). 4) Va paracelular.
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1) Co-transportador basolateral 2Cl:K:Na:

Como consecuencia de la interaccin agonista-receptor se inicia el proceso de secrecin. La informacin, consecuencia de dicha interaccin, es difundida al interior celular por la activacin de los segundos mensajeros. Un carrier (co-transportador) ubicado en la membrana basolateral (activado por segundo mensajero) acopla los movimientos del sodio, cloro y potasio desde el espacio extracelular hacia el citosol. La proporcin es de 2 molculas de cloro, 1 de sodio y 1 de potasio. Por lo tanto, el co-transporte es electroneutro y no produce flujo neto de cargas elctricas. El potasio se puede mover contra gradientes qumicos gracias a dicha neutralidad. Esta relacin estequiomtrica se ha encontrado en la mayora de los epitelios estudiados. El cotransportador es inhibido por diurticos con accin sobre el asa de Henle, como la furosemide. La electroneutralidad del carrier desacopla con eficiencia el movimiento de los iones de los potenciales elctricos de la membrana plasmtica. Una ventaja potencial del co-transporte es la estequimetra de 2 Cl y 1 Na. Dado que el transporte de cloro es energizado por la disipacin del sodio por la ATPasa basolateral, se requiere menos ATP para el transporte 1:2 que para el transporte 1:1. Esta ventaja termodinmica puede ser importante en epitelios que, como el intestinal, transportan grandes volmenes de sales y agua.
2) ATPasa Na+:K+ basolateral:

La ATPasa basolateral (lado vascular), activada por los incrementos intracitoslicos de Na+, bombea a dicho catin hacia el exterior de la clula en intercambio con K+. Una vez en el espacio extracelular el sodio podr seguir camino hacia la corriente sangunea o hacia la luz segn el tipo de epitelio de que se trate (leaky o tight). La relacin estequiomtrica usual es de 3 Na+:2 K+ (electrognica). Este es precisamente el sitio en el que la energa metablica se acopla con el proceso secretorio. En las clulas que secretan cloro, como en muchas otras clulas, el bombeo de sodio mantiene una concentracin relativamente baja del mismo dentro de la clula en relacin con el espacio extracelular. (12 Vs 140 mEq/l) Con ello se logra una fuerza de arrastre (driving force) para la entrada del cloro.
3) Canales de Cloro:
Los canales de cloro se encuentran ubicados en la membrana luminal; son abiertos o activados por el AMPc y, probablemente, por el Ca++. Permiten el movimiento del cloro desde el citosol hacia la luz. Si consideramos que la concentracin intracitoslica del cloro oscila entre 3 y 10 mEq/l, y que la concentracin intraluminal es sensiblemente superior (110 mEq/l en los epitelios abiertos, alrededor de 60 mEq/l en los epitelios cerrados como el colon), es indudable que el cloro se mueve contra gradientes qumicos. Este movimiento es posible gracias al gradiente elctrico que se establece entre el interior y el exterior de la membrana plasmtica de la luz (negativo interior en unos -40 a -60 mV). Son activados, tambin, por los segundos mensajeros. Adems de abrir canales ya ubicados en la membrana plasmtica, los segundos mensajeros pueden promover la fusin de vesculas intracelulares con la membrana luminal conteniendo protenas del canal. En contraste con el movimiento de entrada basolateral del cloro por el cotransportador, el cloro se moviliza hacia la luz slo a travs de canales especficos. Por lo tanto, la presencia de un co-transportador electroneutro basolateral acoplado al sodio, y de un canal de cloro en la membrana opuesta de una clula epitelial permite que el cloro sea transportado con gran eficiencia a travs del epitelio. Dado que, como se dijo, el co-transportador se encuentra en la membrana basolateral y los canales de cloro en la membrana luminal, el cloro es secretado desde la sangre hacia la luz.
4) Canales selectivos para el potasio:
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Los canales selectivos para el potasio, ubicados tanto en la membrana basolateral como luminal, permiten que el potasio que se encuentra penetrando en la clula a travs de la bomba ATPasa y del co-transportador basolateral de cloro, sodio y potasio, retorne al fludo extracelular. Sin la existencia de una vlvula de escape para el potasio, la persistencia del proceso secretorio conducira a hinchazn y an a la muerte de la clula por acumulacin del mismo.
5) Va paracelular (shunt path).

El espacio extracelular que separa clulas contiguas constituye un elemento fundamental en la regulacin de los equilibrios elctricos y osmticos. Este espacio se relaciona con la luz a travs de las uniones estrechas. Las uniones estrechas tienen estructuras y propiedades elctricas que pueden variar de un epitelio a otro. En general estas uniones tienen selectividad para el pasaje de cationes, especialmente monovalentes, por lo que la shunt path se constituye en la principal va de secrecin de sodio y de absorcin de potasio. Durante el proceso de secrecin el sodio es bombeado por la ATPasa basolateral desde el interior celular hacia el espacio extracelular. Dado que al mismo tiempo el cloro sale por va transcelular a travs de los canales especficos, aumentan las cargas negativas en la luz creando una inestabilidad elctrica que debe ser compensada. Por esta causa, el sodio es atrado hacia la luz. La magnitud del pasaje del sodio por la va paracelular hacia la luz depender, en primera instancia, de la permeabilidad de las uniones estrechas. Si stas son ampliamente permeables (epitelios abiertos o leaky) el sodio pasar a la luz atrado por el cloro hasta igualar las concentraciones en el espacio extracelular (e intravascular). Precisamente, las uniones estrechas abiertas crean las condiciones como para que la luz, el espacio extracelular y el intravascular se comporten como un solo espacio. Por lo tanto, la concentracin de sodio en la luz ser idntica a la plasmtica: 140 mEq/l. Es lo que ocurre, por ejemplo, en el duodeno y el yeyuno (y en tubo proximal de rin). Si las uniones estrechas son cerradas slo podr pasar a la luz una proporcin variable de sodio, por lo que las concentraciones intraluminales sern siempre inferiores a las plasmticas (por ejemplo, estmago, colon, tbulo renal distal). El exceso de sodio en el espacio extracelular y que no puede pasar a la luz, aumenta la presin hidrosttica y es movilizado hacia los capilares sanguneos. (Se lo conoce como Modelo de Curran-McIntosh). EN RESUMEN: Las clulas secretoras de agua y electrolitos utilizan en muchos casos un modelo bsico con varios elementos comunes. Las variantes en las caractersticas del producto final secretado dependen de lo que ocurre, especialmente, en la membrana luminal. Las herramientas finales se diferenciarn en nmero y eficiencia segn el tipo de epitelio, y que podemos esquematizar del siguiente modo: a) Secrecin alcalina: importante intercambio en espejo entre clo ro y bicarbonatos. b) Secrecin cida: gran eficiencia de la bomba protnica e intercambio protn:potasio. c) Secrecin de potasio: lo hacen todas las clulas por canales luminales, pero en algunas el proceso es mucho ms intenso. Por ejemplo, en el colon. Parte del potasio sale simultneamente por la membrana basolateral y es llevado a la circulacin general. En todos los casos se debe tener en cuenta que la movilizacin de un elemento desde el citosol hacia la luz condiciona un cambio en el pH y en las concentraciones de iones que deben ser compensados para mantener el principio de la isoelectricidad y la isotonicidad. Por ejemplo, la secrecin de protones hacia la luz alcaliniza el citosol. Esto se compensa extrayendo bicarbonatos por la membrana basolateral (generalmente por antiport Cl :CO2H ) Anticipamos un resumen diagramtico referido a la secrecin en las criptas intestinales. (Figura 19-3)
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MODELO DE SECRECION, BOMBA H:K E INTERCAMBIADOR CL:BICARBONATO
H K
CO2
H2O CO3H
Cl Via paracelular Cl
-
Na
2Cl ClK K
Na
Na H2O K
FIGURA 19-3: Esquema del Modelo de Secrecin Intestinal. En el esquema celular secretorio de la parte inferior se pueden observar los mecanismos intracelulares y de membrana relacionados con la secrecin bsica del Modelo (que responde a la secrecin de las criptas de Intestino Delgado y Colon). Se puede identificar que los cuatro primeros elementos secretados son Cloro, potasio, (transcelular), sodio y agua (paracelular). En las clulas de secrecin cida (estmago, intestino, rin y, en general, en todos los epitelios) la secrecin de protones implica la presencia de una Bomba protn-potasio) representados en la clula superior por la bomba roja. Cuando la clula es de secrecin alcalina, el cloro secretado inicialmente es intercambiado por bicarbonatos, como se puede observar en el mismo esquema de la clula superior. Este esquema general, no obstante, no se cumple en su totalidad. Por ejemplo, en estmago no se ha demostrado el co transporte basolateral 2Cl-Na-K.
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Johnson LR. Physiology of the Gastrointestinal Tract. Edit. Raven Press. New York. Edicinn 3, 2006, Pg. 745. Scacchi Pablo y col. Manual de Fisiologa Digestiva. 8. Edicin. Buenos Aires. Argentina. 2009 Tresguerres J.A.F. Fisiologa Humana. 3. Edicin. Edit. McGraw-Hill-Interamericana. Madrid. 2008. Wood JD. Physiology of the Enteric Nervous System. En Physiology of the gastrointestinal tract. Edit. Johnson LR. 2. Edicin. Raven Press. New York. 1987. Captulo 3. Pg 67.
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CAPITULO 21
DIGESTION Y ABSORCION DE NUTRIENTES
A modo introductorio remarcaremos las funciones ms importantes del Intestino: a) del

intestino delgado; b) del colon. I: INTESTINO DELGADO= a) La digestin comienza con la preparacin culinaria. b) El primer rgano es la boca: efectos mecnicos y digestivos (Amilasa y Lipasa). c) El estmago: 1) Identifica lo digerible de lo no digerible, 2) Identifica a los 5 gustos, 3)Reloj biolgico perifrico sincronizado por los alimementos (el ms importante luego del NSQ) 4) Determina el tamao particulado, 5) Mide la osmolaridad, 6) Inicia la digestin de los Hidratos de Carbono hasta el estado de Dextrinas Lmite. 7) Degrada parcialmente a las protenas (Pepsingenos), 8) Libera algunos AA (aromticos) contribuyendo a la reguacin cida, 9) Emulsiona a los lpidos dietarios. 10)Oxidacin pre absortiva del Hierro. 11)Unin de B12 a protena S. 12)Escaso poder absortivo (Alcohol, aniinflamatorios, algunoe monmeros de cidos grasos de cadena corta y mediana). 13)Su vaciamiento depende del tamao particulado, de la osmolaridad, del contenido en Hidratos de Carbono y de la interaccin neurohumoral con el Duodeno (Efecto Enterogastrone). d)Duodeno.Yeyuno: a) Epitelio abierto con gran capacidad para absorber agua y electrolitos hasta isotonicidad-isoosmolaridad con el plsma. b) estimula la liberacin de agua, bicarbonatos, otros iones, enzimas pancreicas e intestinales. c) es uno de los gatillos en la produccin-expulsin de la Bilis. d) Movimientos de mezcla intensos. Formacin de Micelas. e) Degradan oligosacridos a, principalmente, disacridos (uniones 1:4) y trisacidos o ismeros (uniones 1:6). f) Completa la digestin hidrocarbonada por enzimas de la mmbrana (disacaridasas). g) solubilizacin y degradacin de lpidos. h) absorcin y formacin de quilomicrones. i) amplia libracin de pptidos regulatori9s (hormonas) con acciones locales, locoregionales (Vas Biliares, Pncreas, Estmago) y control metablico y conductal centrales . (apetito, balance energtico) y control metablico y conductal central,con pptidos regulatorios como CCK, GLP-1, GIP, Leptina, Obestatina, Enteroestatina, milina, Gastrina, Enterostatina, Amilina.) j) IMPORTANTE: Eje Enteroinsular. La desincronizacin podras ser parte inicial y agravante del Sindrome de Resistencia a la Insulina. Esta relacin DelgadoPncreas siempre est alterada en la DBT 2. k) Absorcin del 75% del agua que recibe, 65% del sodio, 75 del cloro secrecin de bicarbonatos, reabsorcin de bicarbonatos y secrecin final de cloro. l) mecanismos especiales de absorcin de Hierro y Folatos, Sales Biliares, Vit. B12. m) control del apetito y del balance energtico.
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n) Es el rgano de la digestin y absorcin por excelencia. o) la mitad proximal tiene comportamientos diferentes con respecto a la mitad ileal. Al comienzo (Capitululo 1, pg. 8) hemos definido las funciones del aparato digestivo y se dijo que.... la funcin ms importante es la de producir una transformacin fsica y qumica de los nutrientes, tal como los tomamos del medio externo, con el fin de llevarlos al estado de partculas primarias, porque sta es la nica manera en que pueden atravesar la monocapa de clulas epiteliales que tapiza al intestino Si bien la digestin de los nutrientes comienza con transformaciones mediadas por enzimas salivales y gstricas, la degradacin final (principalmente por enzimas pancreticas) y la absorcin mayoritaria se cumple en el intestino delgado. El estmago produce transformaciones fsicas (trituracin, emulsificacin de lpidos, degradacin parcial de glcidos hasta dextrinas lmites, y degradacin parcial de polipptidos a oligopptidos), pero no tiene capacidad absortiva salvo para sustancias muy liposolubles, como algunos pocos triglicridos y sustancias que habitualmente no forman parte de nutrientes, tales como la aspirina, el alcohol y algunos medicamentos. El Intestino delgado es, como se adelantara, el principal sector en donde se realiza la degradacin y absorcin de nutrientes, agua, electrolitos y elementos regulatorios (metales, minerales en general, vitaminas, etc.) Si se presta atencin no slo a los aspectos anatmicos diferenciales entre el duodenoyeyuno y el intestino distal o ileon, sino a otros aspectos funcionales, se comprender que el intestino delgado es un sector del tubo digestivo en el cual es posible distinguir funciones diferenciales. Por citar algunos ejemplos diremos: a) la motilidad difiere: en los sectores proximales el modelo de ayuno est siempre presente, lo que hace que el sector sea estril; el sector ileal no recibe a todos los CMM (slo un 30 %), lo que permite el desarrollo bacteriano. b) Las concentraciones inicas y los volmenes de fludos (indicadores de los movimientos inicos) muestran que el sector proximal primero isotoniza los contenidos respecto del plasma y moviliza mayores volmenes de agua, mientras que el sector distal modifica con ms profundidad el movimiento de iones y cambia la composicin con respecto al plasma. c) La absorcin de nutrientes es diferente segn el sector; el proximal digiere y absorbe preferentemente hidratos de carbono y protenas, en tanto que los sectores distales tienen preferencia por los lpidos. d) El ileon tiene sistemas exclusivos de absorcin para ciertos nutrientes y otras sustancias: lpidos, Vitamina B12 y sales biliares. e) La liberacin de pptidos reguladores (hormonas) es igualmente diferente: en el sector proximal se libera Gastrina, CCK, Secretina, Motilina, GIP, mientras que el distal libera PYY, Enteroglucagon (GLP-1) y Neurotensina. Estos hechos permiten explicar lo que ocurre, por ejempl o, en el Sindrome de Intestino corto: luego de una ciruga que elimine parte del intestino delgado, las consecuencias no sern iguales si el sector eliminado o acortado es el proximal o el distal. El intestino corto proximal se caracteriza por la desnutricin, mientras que el distal se caracteriza por las diarreas con esteatorrea. El intestino delgado tiene una longitud estimada que oscila entre 1.5 y 3 metros (segn el mtodo de medicin). Si la superficie mucosa fuera totalmente lisa, la superficie de absorcin no sera suficiente para la absorcin normal. Por ello ha desarrollado, al menos, 3 sistemas estructurales que le permiten aumentar la superficie de absorcin unas 600 veces. Se tata de: a) Pliegues de Kerkring. Visibles a simple vista, aumenta unas 3 veces la superficie interna, b) Vellosidades: visibles con lupa. Aumenta unas 30 veces la superficie, c) Microvellosidades: visibles con Microscopa electrnica, aumenta la superficie hasta 600 veces. (Figuras 20-1 a 20-7)
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FIGURA 20-1: Aumento del rea de absorcin intestinal segn las modificaciones estructurales. Las vellosidades resultan de suma importancia. Su evaluacin macro y microscpica resulta definitoria en ciertas enfermedades caracterizadas por el acortamiento de las mismas, como ocurre en la Enfermedad Celaca. En realidad, el acortamiento nos permite una evaluacin indirecta del grado de afectacin de las microvellosidades.
FIGURA 20-2: vista de las vellosidades inmersas en agua, pertenecientes a una biopsia, con un aumento de 25 veces.
FIGURA 20-3: Microfotografa de una vellosidad intestinal. Se

observan los limites poligonales de las clulas, la entrada a las criptas y crteres correspondientes a clulas mucosas que han eliminado su contenido (globet cells)
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El epitelio intestinal, al igual que ocurre en todas las clulas del organismo, secreta glicoprotenas que forman una capa en la superficie luminal. Es la capa de Glicoclix compuesta por mucus y conteniendo, adems, importantes protenas que actan, por ejemplo, en la inmunidad. En intestino delgado esta capa es particularmente grande, y es posible su observacin con el microscopio comn y coloraciones de H&E como una lnea naranja por encima de la superficie epitelial. Esta capa de Glicoclix se conoce tambin como Capa de Agua No Removida (UWL, Unstirred Water Layer) que, como se ver posee dos componentes aunque en general se los considera funcionalmente como uno solo. En la descripcin ms detallada se ver que las diferencias son tanto estructurales como funcionales. Recibe este nombre, como se ha visto en Barrera Defensiva Gastroduodenal, porque est formada por una serie numerosa de capas de glicoprotenas actuando como una esponja, y reteniendo agua (90% del volumen) que slo se moviliza cuando se desprenden las capas superficiales y se agregan capas nuevas.
FIGURA 20-4: Microfotografa mostrando la superficie del intestino con moco adherido a su superficie.
FIGURA 20-5: Microfotografa mostrando la superficie celular, los lmites celulares y clulas mucosas en plena eliminacin de su contenido.
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FIGURA 20-6: Esquema de una clula epitelial de intestino delgado
FIGURA 20-7: Fotografa ultramiscroscpica del ribete en cepillo mostrando las microvellosidades. Una de las caractersticas de la mucosa intestinal es la profusin y distribucin de los sistemas circulatorio (microvasculartura) y linftico. (Figuras 20-8 y 20-9)
FIGURA 20-8: distribucin sangunea de la vellosidad
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FIGURA 20-9: distribucin linftica de la vellosidad hasta la submucosa, incluyendo a una Placa de Peyer.
FIGURA 20-10: Visin endoscpca normal de Intestino Delgado El Intestino Delgado absorbe agua (70%), iones, minerales, glcidos, lpidos, protenas, vitaminas, etc. Desde un punto de vista qumico los nutrientes pueden ser divididos en dos grandes categoras: hidrosolubles y liposolubles. Todos ellos deben enfrentar tres importantes barreras fsico-qumicas antes de penetrar en el citosol de los enterocitos: a) La capa de mucus-gel. Dado que el 90% de esta capa est constituda por agua atrapada en la trama glicoproteica o de mucus-gel, el intersticio contituye una verdadera barrera para la libre difusin desde la fase acuosa de la luz hacia la superficie epitelial en particular para las sustancias no hidrosolubles y macroagregados lipdicos en equilibrio con monmeros y micelas. b) La Capa de agua no removida: o zona de desequlibrio, contigua a la membrana apical de los enterocitos y por debajo de la capa de mucus-gel. La presencia de esta capa hace que la superficie apical no se encuentre en equilibrio hdrico con el agua intraluminal. Actualmente se piensa que su espesor no supera los 40 m y se constituye en una barrera slo para los macroagregados lipdicos y que no posee una importante representacin funcional para el resto de los nutrientes, an para los lpidos con radicales libres (ionizados), en particular cidos grasos de cadena corta y mediana. Para el resto de los lpidos debern contar con un sistema que los oculte en el pasaje por esta membrana limitante. Es el problema de los lpidos poco o nada polares, por ello necesitan formar micelas donde la capa externa la forman las sales biliares, altamente polares, hidroflicas, con gran capacidad de formar puentes Hidrgeno. A medida que aumenta la longitud de cadena disminuye la solubilidad en agua pero aumenta la afinidad por las micelas. La velocidad de difusin es bastante ms rpida para los monmeros que para las micelas y las vesculas. Sin embargo las micelas mixtas permiten una concentracin tan elevada de productos lipdicos que hacen que la formacin
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micelar se constituya en el mecanismo ms eficiente para la entrada de
los lpidos en el enterocito.

c) La tercera membrana es la propia membrana protoplasmtica de los enterocitos: permitir el pasaje de lpidos poco o nada polares, y ser un crucial impedimento para las sustancias hidrosolubles (incluyendo a las sales biliares, pese a que son lpidos pero altamente polares). En este caso (glcidos, aminocidos y oligopptidos) necesitarn un sistema de transporte transmembrana o, como en el caso de las sales biliares, un sistema especial como el I.B.A.T. en el Ileon terminal. An los lpidos tienen sistemas de receptores, como veremos. La digestin y absorcin de nutrientes puede seguir uno de 5 caminos: 1) La sustancia (por ejemplo glucosa) puede no requerir digestin; las clulas intestinales absorben el nutriente tal como es ingerido. 2) Un polmero (por ejemplo las protenas) puede ser digerido en la luz hasta sus componentes monomricos (aminocidos) por enzimas pancreticas antes de su absorcin. 3) Un oligmero (por ejemplo la sucrosa) es digerido en sus componentes monomricos (por ejemplo por accin de las disacaridasas) por enzimas de membrana antes de su absorcin. 4) Un oligmero (por ejemplo oligopptidos) puede ser absorbido por la clula intestinal y luego degradado a sus monmeros (aminocidos) dentro de la clula. 5) Finalmente, una sustancia (por ejemplo triglicridos) debe ser degradado en sus elementos constitutivos antes de su absorcin. La clula puede entonces reconstiturlo a su molcula original.
Se describirn, de manera suscinta los mecanismos de digestin y absorcin de los 3 principales nutrientes, y el caso particular de la Vitamina B12 como situacin especial.
DIGESTION Y ASORCIN DE LPIDOS
Se remite al lector al Captulo sobre sales Biliares (Cap. 17, pg. 228) y al Capitulo sobre sensado de nutrientes (Cap.18, pg. 242) para una mejor comprensin de los temas a desarrollar. Los lpidos naturales son compuestos orgnicos de origen biolgico que se encuentran escasamente solubilizados en el agua. Los lpidos se caracterizan por su solubilidad preferencial en los solventes orgnicos en comparacin con el agua. Un indicador ampliamente utilizado de la naturaleza de un lpido es su coeficiente de particin octanalagua, que para la mayora de los mismos se encuentra entre 10 a la 4 y 10 a la 7. El destino biolgico de los lpidos depende de manera crtica de su estructura qumica as como de sus interacciones con el agua y con otros lpidos en los fludos acuosos del organismo. (por ejemplo, contenidos intestinales y la presencia de bilis). De acuerdo a ello los lpidos han sido clasificados segn sus interacciones con el agua. De esta manera, los lpidos pueden ser NO POLARES y completamente insolubles en el agua (por ejemplo, steres de colesterol y carotenos), o POLARES y anfiflicos, es decir, conteniendo un grupo polar hidroflico y un grupo no polar anfiptico. Cuando se agregan en pequeas cantidades los lpidos polares forman monocapas estables o inestables sobre la superficie del agua, mientras que en volmenes grandes su comportamiento fsico-qumico vara desde la insolubilidad (como es el caso de los
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triglicridos y el colesterol) hasta la formacin de macroagregados tales como los cristales lquidos y las micelas. Los lpidos menos solubles son incorporados en los macroagregados de los lpidos ms polares y de esta forma son mantenidos en las soluciones acuosas. El trmino grasa es utilizado para referirse a los triglicridos, pero generalmente se lo utiliza para referirse a los lpidos en general.
Cules son las propiedades fsico-qumicas de los lpidos intraluminales?

Resulta de importancia el conocimiento bsico de las propiedades fsico-qumicas de los principales lpidos dietarios y endgenos ya que ello permite comprender sus respectivos comportamientos tales como su solubilidad, la interaccin con otros lpidos, la interaccin con las lipasas, la formacin micelar, la velocidad de absorcin y otras no menos importantes. Para comprender el tema en su plenitud es importante que el lector tenga en cuenta los conceptos de polaridad, hidrofobicidad, micelacin y otras propiedades fsicoqumicas, y las propiedades de los lpidos segn su longitud de cadena (triglicridos) y su complejidad combinatoria, como en el caso de los fosfolpidos. Entre los lpidos que viajan por el tubo digestivo (que es una solucin acuosa continua) puede establecerse un ordenamiento en cuanto al grado de polaridad, importante si se tiene en cuenta que la prioridad de entrada a una micela o la disolucin en la membrana celular durante la absorcin depende precisamente de su polaridad: cuanto menos polares, mayor afinidad, y ocuparn un lugar ms central (hidrofbico) en el caso de la micelacin. No obstante, debe tenerse en cuenta que la estructura de la micela es un proceso altamente dinmico en cuanto al ordenamiento de las molculas, consecuencia de los efectos de las lipasas actuando en la interfase agua-lpido que modifican la polaridad en la medida de sus acciones. Este ordenamiento es: a) Esteres de colesterol: ninguna afinidad por el agua. Carece de radicales libres para formar puentes hidrgeno. Siempre flotarn en la capa de agua sin que las molculas de contacto agua-lpido interacten de ninguna manera. b) Colesterol: Es apolar, pero no tanto como sus steres. Flotar en la capa acuosa, pero habr una mnima interaccin entre fases. Nunca formar micelas. c) Triglicridos: apolares, pero con las mismas propiedades que el colesterol. d) Fosfolpidos: muy poco polares, variando su polaridad en funcin del tipo de fosfolpido que se trate. En general siempre ocupan una situacin intermedia en el ordenamiento. No pueden formar micelas per se. e) Diglicridos: algo polares (cargas libres). Puede formar puentes hidrgeno con el agua. Llegada a ciertas concentraciones podran formar gotas (emulsiones) muy grandes y rudimentarias. f) Monoglicridos: mucho ms polares. Pueden formar gotas groseras cuando alcanzan la Concentracin Micelar Crtica (CMC). En este punto son visibles a simple vista (alta tensin superficial). g) Sales Biliares, mucho ms hidroflicas, se comportan ms como una sustancia hidrosoluble que liposoluble. Su poder hidroflico es tal que, por ejemplo, para formar una micela biliar con cido clico se necesitan una 10 a 30 molculas, y con el quenodesoxiclico, unas 70 molculas. Origen de los lpidos a digerir: Con fines didcticos se podra establecer que los lpidos que sern digeridos y absorbidos tienen tres orgenes fundamentales: a) Lpidos dietarios, b) Lpidos secretados por algunas glndulas, como el Hgado, c) Lpidos producto de la descamacin celular y de la degradacin de las bacterias, principalmente en colon. Estos dos ltimos grupos son conocidos generalmente como lpidos endgenos.
a) Lpidos dietarios:
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Los lpidos de la dieta derivan de los animales y/o los vegetales y estn compuestos de carbono, hidrgeno y una pequea cantidad de oxgeno. Algunos de ellos contienen cantidades pequeas pero funcionalmente muy significativas de nitrgeno y fsforo. Los lpidos dietarios son predominantemente triglicridos, pero los alimentos contienen tambin lpidos de membrana, vitaminas y sustancias qumicas del medio ambiente. Las dietas tpicas adultas occidentales contienen aproximadamente 140 grs. de grasas (aportando alrededor del 55% de la energa), lo cual representa bastante ms de la ingesta ideal de 70 grs. de grasas por da (< 30% de la energa). De este total, el 90% son triglicridos, que son generalmente acil steres de cadena larga de glicerol, qumicamente un trihidroxialcohol. (5% restantes son fosfolpidos y 5 % colesterol y otros lpidos menos frecuentes). El glicerol posee 3 carbonos asimtricos: en los extremos los denominados carbonos y , y el carbono central o . A la temperatura corporal las grasas se encuentran generalmente como gotas lquidas. Los recin nacidos consumen 3 a 5 veces ms lpidos que los adultos en relacin con el peso corporal. Las grasas dietarias son la nica fuente de cidos grasos esenciales, y actan como vehculo de las vitaminas liposolubles. Las grasas son tambin el principal nutriente condicionante de la saciedad. La relacin entre cidos grasos saturados e insaturados en el glicerol es alta en las grasas animales y baja en las grasas vegetales. Existen evidencias que indican que en los llamados pases en desarrollo el consumo de grasas est disminuyendo, en particular la proporcin de grasas con cidos grasos saturados. Por el contrario ha aumentado el consumo de grasas poliinsaturadas. Ciertos productos de la leche contienen cidos grasos de cadena corta que, como veremos, tienen un camino metablico diferente. Los peces contienen escasas cantidades de grasa (salvo los tpicos peces de ro) pero de importancia metablica as como steres cerosos. Aproximadamente el 5% (4 a 6 grs. por da) de los lpidos dietarios provienen de las membranas celulares y son fosfolpidos. Estn formados por un glicerol que presenta los dos primeros OH esterificados con cidos grasos, y en la tercera posicin un fosfato que a su vez se esterifica con un grupo o cabeza polar. Uno de los glicerofosfolpidos, la fosfatidilcolina (lecitina) es el fosfolpido predominante. Los otros fosfolpidos de membrana importantes son los esfingolpidos que poseen un grupo serina en lugar del glicerol. La dieta contiene aproximadamente 0.5 grs. de colesterol no esterificado (derivado tambin de las membranas celulares de los animales), en tanto que el colesterol esterificado se lo encuentra generalmente en el hgado o en alimentos derivados de la sangre. Trazas de lipovitaminas y provitaminas (por ejemplo los carotenos) se encuentran presentes en las grasas dietarias, las que pueden contener tambin toxinas liposolubles y carcingenos medioambientales. Estos productos qumicos solubles indeseables incluyen a las nitrosaminas, aflatoxinas e hidrocarbonos policclicos tales como los benzopirenes, todos los cuales se encuentran en los aceites vegetales de la margarina y otros lpidos dietarios. La dieta puede contener tambin lpidos de naturaleza diversa, complejos y de muy difcil digestin.
b) Lpidos endgenos:
Un segundo origen son los lpidos endgenos. La bilis es una fuente muy importante de estos lpidos endgenos (como se ha visto al tratar Sales Biliares). Las propias sales biliares son lpidos derivados del colesterol, altamente hidroflicas. Adems de representar, por ejemplo, una va de eliminacin del colesterol endgeno juegan un rol central en el proceso de solubilizacin, digestin y absorcin de los lpidos en general. Esta bilis contiene adems fosfolpidos endgenos (10 a 15 grs. por da) principalmente en forma de fosfolecitina y fosfoetanolamina en franco contraste con el aporte exgeno (2 a 3 gramos), colesterol libre y esterificado (1 a 2 grs. por da). En total, los lpidos endgenos son 2 a 4 veces ms abundantes que los dietarios, lo que d una idea de la importancia de su consideracin. A las fuentes endgenas mencionadas debemos adicionar los lpidos de membrana y celulares de las clulas descamadas (2 a 6 grs. por da), y los lpidos derivados de la muerte de bacterias (10 grs. por da), principalmente generados en el colon Los lpidos dietarios son disgregados mecnicamente en la boca y el estmago, y las partculas lipdicas resultantes son estabilizadas como una EMULSION. Los lpidos
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endgenos se agregan a este pool en la medida de su produccin. El proceso central en la digestin de los lpidos es su hidrlisis en el medio acuoso de la luz del intestino. La hidrlisis lipdica es catalizada por las Lipasas secretadas por las glndulas y clulas de los sectores altos del tubo digestivo. Los productos de la digestin difunden a travs del contenido acuoso de la luz intestinal a travs de la denominada capa de agua no removida y la barrera mucosa que cubre a la superficie de las clulas intestinales, penetrando posteriormente en los enterocitos donde son finalmente procesados. Dado que los lpidos dietarios son insolubles en el agua de la luz intestinal, las lipasas han evolucionado para actuar con mayor eficiencia en la interface ms que en los sustratos hidrosolubles. Qu es la accin Enterogastrona? Antes de la dcada del 50 ya se haba observado que la perfusin de lpidos o prtidos en el duodeno-yeyuno (y an en sectores ms alejados) produca efectos sobre el estmago caracterizados por: d) Inhibicin de la secrecin de cido clorhdrico; e) Inhibicin de la motilidad fsica antral y relajacin del fundus. Se propuso que tales efectos estaban condicionados por una hormona a la que se denomin ENTEROGASTRONA (Entero por su origen intestinal, ona sufijo que siempre indica inhibicin). Dado que tal respuesta es graduada determinada por la cantidad y tiempo de accin, no obstante existen factores genticos o adquiridos que pueden modificar la respuesta de un individuo a otro, tal como se ha demostrado no slo en condiciones normales sino en situaciones como la Dispepsia funcional, Lo que estamos viendo es la manera y velocidad con que el duodeno desea ser llenado. Esto es lo mismo que decir que el vaciamiento gstrico tiene como principal mecanismo controlador al intestino delgado (cuando el sector condicionante es el ileon recibe la denominacin particular de ileal break, mecanismo por el cual los sectores distales controlan la motilidad y la secrecin de los sectores proximales). En las dcadas de los 60 y 70 los avances tecnolgicos permitieron el descubrimiento de una gran cantidad de pptidos regulatorios (hormonas digestivas), lo que llev al concepto moderno que sostiene que la presunta hormona Enterogastrona en realidad era representada por una gran cantidad de hormonas y neuropptidos (por ejemple GIP, CCK, Secretina, Enteroglucagon, SP, PYY, SST). De all que lo que primitivamente se crey era una sola hormona intestinal pas a considerarse como circuitos neuro-endcrinos que regulan el vaciamiento gstrico y la secrecin cida, (multihormonales) y el trmino que identificaba a una putativa hormona pas a representar un efecto (similar a lo que ocurri con la presunta Incretina). El efecto ms evidente se obtiene con los lpidos lo que se confirma con la perfusin de oleatos en duodeno. La inhibicin de la secrecin cida gstrica es parte del fenmeno tal como se adelantara, que sigue vas neurales y hormonales. Los fenmenos inhibitorios son bloqueados por antagonistas de CCK-A (que predominan en el msculo gstrico y en las clulas D cerradas que rodean a las clulas parietales). Los efectos perceptuales consisten en sensacin de plenitud y nuseas. Los lpidos disminuyen el tono muscular en ileon (al igual que en estmago), predominando probablemente la accin hormonal (con participacin directa o indirecta neural) pero no afectan la actividad fsica. Esta misma accin la poseen las sales biliares. Por lo tanto, los quimioreceptores son importantes en la regulacin de la motilidad ileal. Uno de los efectos de los cidos grasos libres es la produccin y liberacin de PYY. Como hemos visto en percepcin de amargos el PYY es producido por las clulas abiertas L del leon y colon, es liberado por los cidos grasos y otros nutrientes, y acta como uno de los principales reguladores de la ingesta alimentaria. El PYY influye sobre una variedad de funciones en el tracto digestivo superior e inferior, incluyendo al pncreas (inhibidor), y reduce la ingesta alimentaria en humanos (como hormona y como neurotransmisor). Es de destacar un hecho muy importante: el organismo puede sintetizar prcticamente todos los lpidos a partir de otros lpidos o de otras sustancias como protenas, por ejemplo. Pero esta capacidad se limita hasta triglicridos con una doble ligadura (serie oleica). Ya a partir de dos ligaduras necesariamente debern ser provistos por la alimentacin (series linoleica, linolnica, araqudica, araquidnica, behemnica, etc). Aunque en una proporcin muy baja respecto del total, son imprescindibles para la formacin de membranas celulares y organelas (constituyen cuantitativamente menos
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de un 5% de los componentes de membrana). Ya nos hemos referido a ellos en otro sitio (ver ms adelante). Por esta razn se los llama Acidos grasos esenciales. Otra caracterstica es que son el sustrato de la accin enzimtica de la Fosfolipasa C relacionada con la Protena G. INTERACCION DE LOS LIPIDOS CON EL AGUA. Dado que la biodisponibilidad de los lpidos depende principalmente de su capacidad de ineteractuar con el agua y con otros lpidos, han sido clasificados de acuerdo con su estructura qumica y por su capacidad de interactuar precismente con el agua (concepto ya adelantado). Segn la estructura qumica se los divide en polares y no polares. Los lpidos no polares son insolubles en agua y no interactan con ella. (colesterol y carotenos por ejemplo). Los lpidos polares son amfiflicos y contienen tanto grupos polares como no polares. Condicionados por estos grupos polares y no polares la capacidad para interactuar con el agua puede variar notablemente, por ello se los clasifica en tres grupos. (Figura 20-11) c) Amfifilicos Insolubles no Interactuantes: Incluye a los triglicridos, diglicridos, cidos grasos de cadena larga no ionizados, colesterol y vitaminas liposolubles. En una solucin acuosa forman una fina capa llamada monocapa sobre la superficie del agua. La ausencia de interaccin con la fase continua (agua) les otorga la nominacin de no interactuantes. d) Amfiflicos Insolubles Interactuantes. Adems de formar una monocapa sobre la superficie del agua, este tipo de lpidos tienen la capacidad de interactuar con el agua formando una estructura laminada agua-lpido que se denomina cristal lquido. Esta propiedad les otorga la categora de interactuantes. Pese a ello, continan siendo insolubles en agua. Ejemplos: monoglicridos, cidos grasos ionizados y fosfolpidos. e) Amfiflicos solubles. Poseen fuertes grupos polares y son solubles en agua a bajas concentraciones. Cuando alcanzan la C.M.C. forman micelas. Este grupo puede subdividirse en dos subgrupos. a) los cidos grasos de cadena larga que forman sales de sodio y potasio, poseen una fase cristal lquida intermedia entre los monmeros y la gota de la emulsin. La presencia de una fase cristal lquida intermedia se denomina mesomorfismo isotrpico; b) el segundo grupo de amfiflicos solubles no posee una fase cristal lquido entre la transicin de la fase monomrica y la formacin de micelas. Las sales biliares son amfiflicos solubles sin mesomorfismo liotrpico y son las formadoras de micelas por excelencia. DIGESTION INTRALUMINAL DE LIPIDOS Los lpidos dietarios son disgregados mecnicamente en la boca y el estmago, y las partculas lipdicas resultantes son estabilizadas como una EMULSION. El proceso central en la digestin de los lpidos es su hidrlisis en el medio acuoso de la luz del intestino. La hidrlisis lipdica es catalizada por las Lipasas secretadas por las glndulas y clulas de los sectores altos del tubo digestivo. La emulsificacin de las grasas dietarias comienza con la preparacin (manufactura y coccin) seguido por la masticacin y la degradacin gstrica condicionada por la peristalsis antral contra un ploro cerrado. La digestin comienza en la boca. La masticacin degrada los grandes trozos de grasa en trozos mucho ms pequeos. Luego de la ingesta, los alimentos penetran en el estmago donde los movimientos peristlticos (accin trituradora antral de los movimientos peristlticos) degradan an ms el tamao particulado hasta la formacin de una emulsin fina (pero con partculas visibles a simple vista), lo que junto con otros alimentos triturados forman el quimo gstrico. La interaccin de los derivados producto de la accin de la lipasa lingual, la accin mecnica, la formacin de sales con sodio y potasio, la participacin de protenas dietarias y los fosfolpidos forman gotas que constituyen una emulsin (difunden como tales en la fase continua acuosa). Por esta accin mecnica y qumica el rea superficial de las grasas es incrementado enormemente (por ejemplo, para una gota de 1 mm en la boca a 4 cm cuadrados durante la evacuacin gstrica). La accin batiente del antro mezcla los contenidos con enzimas bucales y gstricas. Por lo tanto, un paso clave preliminar para la digestin es la transformacin de las grasas slidas ingeridas y las masas de aceite en una emulsin de gotas finas en agua.
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La accin triturante del antro tambin mezcla los alimentos con las variadas enzimas digestivas provenientes de la boca y el estmago. La peristalsis intestinal mezcla los contenidos luminales con las secreciones biliares y pancreticas. En su conjunto, estos procesos mecnicos que disminuyen el tamao de las gotas de los lpidos aumentan tambin de manera dramtica la relacin entre la superficie y el volumen, aumentando por lo tanto la interfase agua-aceite. La emulsin, producida por los procesos mecnicos descriptos se ven estabilizados con el fin de evitar la coalescencia de los lpidos dispersos. Esto se alcanza mediante una cobertura de las gotas de emulsin con una membrana de lpidos, protenas desnaturalizadas, polisacridos dietarios, ciertos productos de la digestin (por ejemplo cidos grasos y monoglicridos), fosfolpidos dietarios y colesterol. Estos dos ltimos son muy adecuados como estabilizadores de la emulsin porque no se disuelven ni en agua ni en lpidos, pero posen una excelente solubilidad en la interfase agua-aceite. Por lo tanto forman una superficie monomolecular sobre las partculas en emulsin. Los grupos polares de los fosfolpidos se proyectan hacia el agua; las cargas polares y su alto grado de hidratacin impiden la coalescencia de las partculas en emulsin. El centro de la partcula de emulsin est formado por triglicridos, pero contiene tambin steres de colesterol y otros lpidos no polares o dbilmente polares. Una pequea fraccin de los triglicridos se localizan en la superficie de las gotas de grasa. La grasa de la leche de pecho se encuentra ya emulsionada por protenas y fosfolpidos incorporados a la superficie de las gotas de grasa durante la lactancia. Ciertos alimentos como las salsas, los helados y los budines son estabilizados durante su preparacin. Digestin qumica: Las reacciones bsicas de la digestin qumica consisten en convertir a los triglicridos, lpidos no interactuantes, en otros lpidos con una capacidad mucho mayor para interactuar con el agua. La hidrlisis es realizada por las LIPASAS. Los productos intermedios y los productos finales son diglicridos, monoglicridos, cidos grasos y glicerol, todos los cuales tienen propiedades diferentes que los predecedores en la capacidad de interactuar con el agua. Los diglicridos, el primer metabolito intermedio formado a partir de los triglicridos, muy similares a los triglicridos, son lpidos no interactuantes. Su capacidad para interactuar con el agua y las micelas de sales biliares es muy limitada. Los monoglicridos y los cidos grasos ionizados son molculas interactuantes con el agua y pueden formar cristales lquidos con una solubilidad notoriamente mayor en las micelas de sales biliares. Otro producto final de la digestin es el glicerol, no lipdico y soluble en agua. LIPASAS. Se han identificado varias lipasas en el tubo digestivo segn la fuente de origen: lingual, farngea, gstrica, pancretica y de la leche materna. Sin embargo, en algunos casos se describen las propiedades fsicas de las lipasas como elemento para la clasificacin, por ejemplo, lipasas cidas para aquellas con pH ptimo de accin cido o lipasas sal biliar dependientes. Clasificacin de las Lipasas: a) Lipasas cidas: Lipasa Lingual Lipasa Farngea Lipasa gstrica. b) Lipasas Sal-Biliar dependientes: Lipasa Pancretica Lipasa de la leche materna Por ello, lipasas cidas podra referirse a la lipasa lingual, farngea o la gstrica. Otras son sal biliar dependientes, como la lipasa pancretica y la derivada de la leche. a) Lipasa Lingual: Secretada por las glndulas de von Ebner ubicadas en el dorso posterior de la lengua. Esta lipasa es significativamente diferente de la pancretica. Con pH ptimo de accin de 4, realiza la hidrlisis de triglicridos en un medio cido (Lipasa cida). Esta enzima hidroliza preferentemente triglicridos de cadena mediana a una tasa hasta 8 veces ms rpida que a los triglicridos de cadena larga. No posee especificidad posicional como la
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pancretica con respecto a la ubicacin de los cidos grasos en los 3 carbonos del glicerol. Su actividad es inhibida por la presencia de micelas de sales biliares, y esta inhibicin no es impedida por la colipasa. Esta enzima juega un importante papel en el perodo perinatal cuando la funcin pancretica an es inmadura. La lipasa lingual produce entre el 30 y el 50% de la digestin de lpidos ingeridos por el recin nacido. b) Lipasa Gstrica: Tiene muchas similitudes con la lipasa lingual tales como el pH ptimo cido, inespecificidad posicional de accin, inhibicin por las micelas biliares y no requerimiento de colipasa. c) Lipasa de la leche: Tambin conocida como lipasa sal-biliar sensible no es secretada por el tubo digestivo. Deriva de la leche materna y es importante en el recin nacido para la degradacin de los triglicridos de la leche, predominantes en cadenas medianas. Una Lipasa similar se encuentra en muy pocas especies animales. La Lipasa de la leche es estable durante su pasaje por el estmago; es activa en el pH del duodeno y yeyuno en donde hidroliza diglicridos, monoglicridos, steres de colesterol y steres de vitaminas liposolubles, as como triglicridos. Las sales biliares no slo estimulan la actividad de la Lipasa de la leche sino que protege a la enzima de la protelisis en el intestino delgado. Como la Lipasa gstrica, la Lipasa de la leche es muy importante para la digestin lipdica en los infantes de pecho. Hidroliza los AG de las tres posiciones, y puede hidrolizar a los 2-Monoglicridos, que son el producto final de la degradacin por la lipasa pancretica. d) Lipasa Pancretica: Secretada en forma activa por los acinos pancreticos, con pH ptimo de accin entre 6 y 8. Acta en la interfase agua-aceite, hidroliza a los triglicridos en las posiciones 1 y 3 dejando en libertad cidos grasos y 2-monoglicridos (2-MG). Varios factores pueden influr sobre la actividad de la lipasa pancretica. Veremos someramente algunos de tales factores. Interfase agua-aceite: Aunque los triglicridos son insolubles en agua, una pequea cantidad de agua puede solubilizarse en los triglicridos a temperaturas de 37oC. Lo limitado del rea de interaccin agua-aceite crea una nica interfase donde acta la colipasa. Dado que la lipasa hidroliza a los triglicridos en la interfase aguaaceite, el rea superficial de la emulsin grasa y la presencia de lipasa en la interfase son determinantes esenciales de la tasa de liplisis. La digestin mecnica aumenta el rea superficial de las gotas de grasa para acelerar los efectos de la digestin qumica. Sin embargo, cuando la lipasa se encuentra muy cerca de la superficie grasa se producen uniones hidrofbicas entre la lipasa y la emulsin de los triglicridos, lo que conduce a una inactivacin irreversible de la lipasa. Bicarbonatos: El pH ptimo de accin de la lipasa pancretica en ausencia de sales biliares es 8. Sin embargo, en presencia de sales biliares el pH ptimo se reduce a 6. No es claro el mecanismo de este descenso. Con pH de 2 o menos se suprime la actividad de la lipasa pancretica. Con frecuencia los contenidos gstricos penetran en el duodeno con pH entre 1 y 2. Por lo tanto, la secrecin de bicarbonatos desde el pncreas y las vas biliares es necesaria para neutralizar el pH y llevarlo al ptimo del rango de liplisis. Micelas de Sales Biliares: En un principio se pens que las sales biliares (SB) eran activadoras de la lipasa al llevar el pH ptimo de 8 a 6. Sin embargo se ha demostrado que no existe afinidad de unin entre ambas. Posteriormente se pens que las SB podran modificar la interfase para la actividad de la lipasa. Sin embargo, en presencia de micelas de sales biliares la actividad lipoltica es totalmente inhibida. Este efecto inhibitorio es reversible en presencia de co-lipasa. Los efectos protectores de las SB se observan por encima de la C.M.C. (Concentracin Micelar Crtica). Colipasa: Fue descubierta por ROSENHEIM en 1910. Luego de 1963 fue purificada y secuenciada. Secretada como pro-colipasa y activada por Tripsina (96 AA y un pptido activo, la Enterostatina, vista en Cap. 1 con acciones anorexgenas). La Colipasa se une a la Lipasa en relacin 1:1. No tiene actividad lipoltica per se.
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Adems del sitio de unin con la lipasa, se une a la micela. Podra actuar como un ancla que desplaza a la micela de la interfase permitiendo que la lipasa contacte con la interfase sin ser inactivada. La unin de las micelas de sales biliares a la colipasa hace que las mismas se acerquen al sitio de hidrlisis, facilitando de esta forma la remocin de los productos finales de la liplisis desde la interfase e impidiendo la inhibicin feedback de la hidrlisis. Durante el ayuno no se forma el complejo lipasa:colipasa. (no queda clara la razn) Transformaciones morfolgicas durante la digestin: Por microscopa ptica se pueden distinguir 4 fases diferentes en la digestin de triglicridos: a) fase aceitosa u oleosa; b) jabones de calcio; c) fase isotrpica viscosa; d) remanente. a) Los triglicridos existen como fase aceitosa en el agua. La fase aceitosa mantiene una forma esfrica en presencia de sales biliares. La digestin por la lipasa en la interfase se puede observar por microscopa. El primer producto de fase que produce la lipasa sobre la superficie de la gota de aceite es una cubierta formada en ms del 90% por cidos grasos y calcio cuyo destino es la formacin de jabones de calcio. b) Luego que cesa la formacin de jabones de calcio se forma una fase viscosa isotrpica. c) La fase isotrpica viscosa puede tomar varias formas y se puede formar en ausencia de sales biliares (como ocurre por ejemplo en estmago). La mezcla de cidos grasos protonados y monoglicridos produce una fase lipdica con estas caractersticas, lo que indica que esta fase posee principalmente cidos grasos protonados y monoglicridos. d) Al final de la digestin la fase oleosa o aceitosa es transformada en jabones de calcio y en una fase isotrpica viscosa, dejando una pequea partcula remanente de composicin no bien conocida. Este remanente parecera representar el residuo de los lpidos no polares de la fase oleosa. La cantidad de jabones de calcio formados depende de la concentracin de calcio y de la presencia de monoglicridos. Los monoglicridos inhiben la formacin de jabones de calcio. En presencia de bilis natural se forman muy pocos jabones de calcio durante la digestin de triglicridos. Se ha propuesto que la bilis natural contiene micelas saturadas que no remueven completamente a los monoglicridos y permiten que los mismos permanezcan en la interfase previniendo la formacin de jabones de calcio. Los jabones de calcio poseen escasa solubilidad y probablemente es la forma mayoritaria en que las grasas son excretadas por materias fecales. En presencia de sales biliares solamente se han identificado dos fases: una fase cristal lquida laminar y una fase isotrpica viscosa.
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Figura 20-11: Clasificacin de los lpidos segn su solubilidad. En ambos casos referido a los lpidos polares III existe un elemento comn: la formacin de micelas. DIGESTION Y ABSORCION DE LIPIDOS Cmo son sensados los lpidos por el epitelio? Este es un concepto adquirido en los pocos ltimos aos. Como hemos visto en Sensado de nutrientes (Capitulo 18) hoy se sabe que existen varias protenas con capacidad de sensar lpidos luminales y muy probablemente participen, adems, en su transporte transmembranoso. Con fines estrictamente didcticos repetiremos algunos conceptos ya desarrollados previamente. Se piensa que en el caso de sensado de lpidos existe algo ms que la textura y el olor. Se ha propuesto como probable sensor de grasas al CD36 cido graso translocasa, co-localizada con la -gustducine. Se postula que podra tratarse tambin de cidos grasos liberados por la Lipasa. La CD36 actuara tambin con la intervencin de las TRPM5 (pgina 249). Como se ha visto, estos canales son activados por calcio intracelular y permiten la entrada de sodio. Fueron descubiertos al identificar a la -Gustducina y a la -Transducina. Mecanismos neurohormonales, directos e indirectos, a travs de un procesamiento central, intervendran en la saciedad condicionada por los lpidos. El descubrimiento de la -gustducine, una protena G asociada al sensado, impuls notoriamente las investigaciones para otras sustancias relacionadas con la identificacin de lpidos. Es as como se descubri al GPR40 y posteriormente el GPR120 en el sensado de lpidos y en la secrecin de Insulina. GPR 120 y GPR 40 son receptores acoplados a protena G cuyos ligandos endgenos son los cidos grasos libres de cadena mediana y larga, y como se adelantara, se piensa que juegan un rol pivotal en la liberacin de Insulina. Los perfiles farmacolgicos son similares a los observados en la liberacin de GLP-1 (Enteroglucagon), y las clulas pertenecen a la lnea celular STC-1, (Stanniocalcina-1 pg. 251) que como se sabe se asocian con corpsculos de Stanio, (controladores de los canales de calcio) (Ver pgina 251) liberadores de la hormona Staniocalcina, asociada con los receptores sensibles a calcio y reguladores de hormonas como GLP-1, GIP, CCK, entre cuyas acciones se encuentra la mencionada accin Incretina (potenciacin en la liberacin de Insulina) y el control de la ingesta entre otras numerosas acciones. Las clulas STC-1 se expresan ampliamente en las criptas gstricas y en las clulas de las glndulas intestinales. Adems de las acciones parcrins y endcrinas relacionadas con los receptores de Calcio, es secretada excrinamente hacia la luz. Ya se ha visto
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(Pgina 251) que interviene en la absorcin de lpidos, pero parece estar involucrada en la digestin y/o absorcin de otros nutrientes. (KOBAYASHI R) Ya lo hemos considerado al comienzo del Captulo. Los lpidos ingeridos con la dieta representan alrededor del 35% de las caloras aportadas por la alimentacin y constituyen una de las fuentes energticas ms importantes. Pueden ser de origen animal o vegetal Estn formados por una mezcla compleja de aceites y grasas, intra y extracelulares. Entre sus componentes se encuentran: 1) TRIGLICERIDOS: (TG o triacilglicerol) Representan entre el 90 y el 95% de los lpidos totales ingeridos. Contienen cidos grasos (AG) de cadena corta (hasta 8 carbonos), mediana (8 a 14 C.) y larga (ms de 14 C). 2) FOSFOGLICERIDOS. 3) COLESTEROL: libre y esterificado. El colesterol es un esteroide derivado exclusivamente de la grasa animal. Los seres humanos ingieren tambin pequeas cantidades de esteroles vegetales, principalmente -sitosterol y campesterol, pero que no influyen en los lpidos circulantes 4) Algunos DIGLICERIDOS (DG) y ACIDOS GRASOS libres. Sirven como vehculo a las VITAMINAS liposolubles (A, D, K, E). La digestin y absorcin de los AG es diferente segn la longitud de su cadena. Los AG de cadena corta y mediana requieren poco trabajo digestivo y son rpidamente absorbidos en su forma protonizada ya en el estmago. Viajan por VIA PORTAL. Los TG, con predominio de cidos grasos de cadena larga son, como se ha dicho, la fraccin ms abundante en la dieta. Altamente insolubles, no polares, tienden a formar agregados de muy alta tensin superficial (gotas) en el medio acuoso del tubo digestivo. En esas condiciones su digestin se torna sumamente compleja y dificultosa, an en condiciones normales. Debe tenerse en cuenta la variedad de lipasas (lingual, farngea, gstrica, pancretica y probablemente intestinal; la lipasa gstrica es muy importante en el recin nacido, en contraposicin con la lipasa pancretica, muy poco activa en este perodo, adems de la lipasa secretada en la leche materna); actan sobre los triglicridos en la interfase agua-aceite. Ello determina que sea necesario que exista una superficie de interfase adecuada para la digestin. Tal la funcin de la solubilizacin micelar. Disminur al mximo la tensin superficial de los agregados, lo que significa lograr un tamao mnimo de las gotas con lo cual se incrementa enormemente la interfase agua:lpido y se favorece la accin de las enzimas especficas. Como parte del proceso anterior permitir un grado de solubilizacin tal que les facilite atravesar el medio acuoso gastrointestinal y, finalmente, la capa de mucus-gel y la capa de agua no removida del intestino, verdaderas membranas que limitan la tasa de absorcin. Visto en su conjunto, el proceso de degradacin de los lpidos consiste en transformar molculas lipoflicas, altamente insolubles, en molculas anfipticas a travs de la accin de enzimas lipolticas y con la ayuda imprescindible de otras molculas anfipticas. El objetivo es alcanzar un grado de preparacin tal que les permita atravesar las tres membranas de naturaleza totalmente diferente ya mencionadas: a) la capa de mucus-gel o Glicocalix; b) la capa de agua no removida; c) la membrana plasmtica del enterocito. La clave del proceso en general lo constituye la formacin de micelas. La DIGESTION de los lpidos comprende, por lo tanto, dos etapas sucesivas: 1) Emulsificacin y solubilizacin. 2) Hidrlisis enzimtica.
MICELAS BILIARES
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La Bilis es una solucin acuosa: La fase continua del sistema est formada, en consecuencia, por el agua. TODA sustancia que deba ser transportada desde el hepatocito hasta el duodeno debe ser hidrosoluble. De lo contrario, precipitara. Por el polo biliar del hepatocito se excretan normalmente sustancias total o parcialmente hidrofbicas (es decir, liposolubles): COLESTEROL: altamente hidrofbico. FOSFOLIPIDOS: molculas anfipticas, polares, pero con un polo hidrofbico predominante (Lecitina generalmente). SALES BILIARES: Molculas polares, pero con un franco predominio del polo hidroflico. Para permitir la solubilizacin adecuada de tales sustancias a medida que son eliminadas, las condiciones fsico-qumicas del capilar biliar favorecen la formacin de las micelas biliares, llamadas primarias por el origen en el hepatocito. Objetivo primordial de la micela biliar primaria: Transportar el colesterol, muy insoluble, y los fosfolpidos (poco solubles) desde el Hgado al duodeno, sin que precipiten. No obstante, la mayora de las micelas biliares viajan vacas. El componente fundamental lo constituyen las sales biliares, tanto en calidad como en cantidad. Ellas permiten la formacin de agregados macromoleculares actuando como elementos solubilizadores del colesterol y los fosfolpidos. (Ver pgina 235) CONCENTRACION NORMAL DE SALES BILIARES: 74 mMol/litro (promedio). Las sales biliares derivadas de los cidos biliares tri-hidroxiclicos forman micelas primarias pequeas: alrededor de 10 molculas. Las sales biliares que derivan de cidos biliares di-hidroxiclicos forman micelas primarias ms grandes, por agregacin en los grupos hidroflicos (entre 12 y 100 molculas). COLESTEROL: Sintetizado en el Hgado a partir del Ciclopentano perihidro fenantreno. Molcula compleja, insoluble en agua. Concentracin normal de colesterol en bilis: 6 mMol/litro (promedio). FOSFOLIPIDOS: El principal es la Lecitina. Concentracin normal de lecitina en bilis: 20 mMol/litro (promedio). FORMACION DE LA MICELA PRIMARIA: A medida que las sales biliares son eliminadas por el polo biliar por mecanismo activo ATP dependiente y por transportadores especficos y no especficos, (Figura 20-12) las sustancias mencionadas (colesterol y fosfolpidos) entran en un medio acuoso. Las condiciones fsico-qumicas del sistema producen un ordenamiento molecular caracterstico con las sales biliares que culmina con la formacin de la micela. 1) Las sales biliares se orientan en el espacio de manera tal que los polos hidroflicos miran hacia afuera (en contacto con la fase acuosa continua formando puentes hidrgeno) y los hidrofbicos se acumulan en el centro de un modelo helicoidal o cilndrico, que as se forma. 2) El centro del cilindro, hidrofbico, permite la solubilizacin de una cierta cantidad de colesterol. 3) Los fosfolpidos se ubican en una situacin intermedia segn su hidrofobicidad, gracias a sus propiedades polares. 4) Los campos elctricos generados por el agregado macromolecular (M icela primaria) atraen protenas y cationes.
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DE LO DICHO SOBRESALEN LOS SIGUIENTES CONCEPTOS: Debe existir una cantidad mnima de sales biliares adecuadas para iniciar la formacin micelar (Concentracin Micelar Crtica, C.M.C.). Una cierta cantidad de sales biliares puede solubilizar slo una cantidad limitada de colesterol y fosfolpidos. EN CONSECUENCIA:
. Debe existir una relacin de proporciones entre los componentes para que la micela sea estable y cumpla su funcin.
Pueden variar las concentraciones relativas de los componentes pero siempre dentro de ciertos lmites. Caso contrario precipitarn el colesterol y los fosfolpidos.
FIGURA 20-12: Excrecin biliar a nivel del polo biliar (incluyendo a la MOAT= Multiple organic acids transorter) Las condiciones de normalidad o anormalidad de la bilis se pueden representar mediante un Diagrama de Fase Ternario o Diagrama de VENN, conocido como TRIANGULO DE SMALL. (Figura 20-13)
Figura 20-13:Tringulo de Small: Solubilidad del colesterol en la bilis en funcin de las concentraciones de sales biliares y fosfolpidos. Es posible cambiar las concentraciones relativas de cada componente sin que precipite el colesterol (aumento de colesterol + aumento de cidos biliares, por ejemplo). Se determina un rea en el diagrama en el cual la solubilizacin es posible (ZONA DE SOLUBILIZACION MICELAR DEL COLESTEROL representada por lquido micelar en el diagrama de la figura 20-13). Fuera del rea precipita el colesterol y se forman as los ncleos de futuros clculos ( Bilis litognica). La disminucin de las sales biliares, en particular, impide la formacin correcta de la Micela Primaria. MICELA BILIAR SECUNDARIA, DIGESTIVA o MIXTA. La segunda funcin de las sales biliares (y de las micelas que se forman en el medio acuoso de la bilis) es la de solubilizar a los Trigliceridos y lpidos en general (no slo los primarios endgenos sino tambin los ingeridos), cuando los mismos son liberados por la digestin o penetran en el duodeno desde el
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estmago. Las micelas biliares se encuentran con los lpidos en el duodeno, debindose recordar la insolubilidad de los TG, fosolpidos y colesterol dietarios, y la elevada tensin superficial de los agregados que forman. Es por ello que los lpidos se agrupan en gotas (Emulsin) prcticamente imposibles de ser degradados adecuadamente por las enzimas lipolitcas. La funcin de las micelas primarias que llegan con la bilis, en este punto, consiste en la solubilizacion con alta eficiencia de los lpidos ingeridos. Se forman las Micelas secundarias, Digestivas o Mixtas. Tal fenmeno se logra por la penetracin de las macromollculas insolubles en la zona hidrofbica de la micela (las micelas biliares que participan en este fenmeno son las que provienen del Hgado vacas o aquellas en las cuales se ha desplazado el colesterol endgeno y se las conoce como micelas simples). En presencia de altas concentraciones de sales biliares, los monmeros de sales biliares y los agregados lipdicos se encuentran en equilibrio. La disgregacin de las gotas lipdicas por la influencia de las sales biliares permite que la tensin superficial disminuya significativamente (accin detergente o battona) y aumente la superficie de la interfase lpido-agua. El contacto enzima-sustrato es ms ntimo. Los productos lipolticos, monoglicridos, cidos grasos (de cadena corta, mediana y larga) provenientes de la liplisis gstrica son ahora ionizados gracias al pH alcalino duodenal (pKa 5); la lecitina y el colesterol actan como emulsificadores adicionales pero siguen siendo molculas apolares o poco polares. Los triglicridos son movilizados desde el interior de la micela hacia la interfase agua-lpido. A medida que son hidrolizados por la lipasa pancretica son reemplazados por nuevos triglicridos y el producto final son sustancias ms polares como diglicridos, monoglicridos y cidos grasos libres. Al principio se forma una fase de jabones de calcio con los cidos grasos sobre la superficie de las micelas de triglicridos, al mismo tiempo que se deposita una capa lquida cristalina multilamelar de cidos grasos, monoglicridos, lisolecitinas, colesterol y sales biliares sobre las micelas ya formadas pero sin aumentar significativamente su tamao. Debe verse como un proceso altamente dinmico donde las fases cambian rpidamente en funcin de las transformaciones que van sufriendo. Las sales biliares transforman estas fases multilaminares en vesculas laminares (micelas mixtas). La liplisis es posible en niveles de eficiencia. Por otro lado, la penetracin solubiliza los lpidos en el medio acuoso duodeno-yeyunal. La motilidad sigue siendo un factor importante puesto que, como en estmago, remueve los contenidos intraluminales, renueva las interfases y acelera las reacciones. Mientras las lipasas hidrolizan a los lpidos intramicelares se van produciendo sustancias derivadas de mayor solubilidad (AG libres, 2MG). Por lo tanto: la presencia de micelas biliares en cantidad adecuada es imprescindible en los estratos altos del tubo digestivo, y son cada vez ms prescindibles a medida que progresa la digestin de las grasas. SE DESPRENDE: 1- Debe existir una cantidad mnima de micelas primarias en el duodeno para solubilizar los lpidos digestivos, y formar la micela secundaria, digestiva o mixta. 2- El margen de seguridad en la concentracin de micelas es muy amplio: En BILIS HEPATICA: la concentracin micelar es de 50-150 mMol/l. En BILIS DUODENAL: La C.M. es de 5 a 10 mMol/l.
3- La Concentracin Micelar Crtica es la concentracin mnima que permite una adecuada solubilizacin de lpidos en el intestino. EN DUODENO: La C.M.C. es de 1-2 mMol/l. 4- Si disminuye la cantidad producida de sales biliares y se desciende a valores por debajo de la C.M.C., la consecuencia es la digestin inadecuada de triglicridos y la produccin de esteatorrea (Ejemplos: insuficiencia heptica, obstruccin total del coldoco).
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5- Si la cantidad de sales biliares (y de micelas) es normal, pero las sales son desconjugadas precozmente de la taurina y glicocola y antes de que puedan cumplir su funcin, se producir el mismo efecto negativo sobre la digestin con el agravante de que los cidos biliares libres son agresivos para los epitelios del tracto digestivo alto. (penetracin celular, ruptura de la cadena respiratoria)
EJEMPLOS: Colonizacin bacteriana gastroyeyunal. pH duodenal muy bajo (Pancreatitis crnica, operaciones derivativas sobre el estmago, hipergastrinemias inadecuadas con hipersecrecin cida, por ejemlo en el Gastrinoma o Sindrome de Zollinger-Ellison) PARA TENER EN CUENTA:
El objetivo de la micelacin es el de aumentar la interfase enzima sustrato. De all que si tomamos la superficie de una gota de grasa de dimetro 1 mm, cuando sufren la emulsin en el estmago el nmero de divisiones de esa gota ha sido tal que, sumando todas las superficies generadas se alcanza un rea equivalente a una estampilla de correo (unos 5 cm2). Esto es totalmente insuficiente.
Cuando actan las sales biliares, el grado de solubilizacin de esa gota es tal que sumando todas las superficies generadas, el rea es equivalente a la superficie de una cancha de tenis (unos 200 m cuadrados). Recin entonces se ha alcanzado la relacin enzima-sustrato ideal para la interaccin con la Lipasa pancretica. Los clculos
demuestran que la solubilizacin de los cidos grasos de cadena larga aumenta en un factor de 1 milln de veces.
La unin de las gotas gstricas y las micelas biliares a nivel del duodeno se caracteriza por la mezcla de lpidos exgenos y endgenos que seguirn respetando las afinidades respecto de la posicin en la micela, con el agregado ahora de las sales biliares. Se forma la llamada Micela Mixta. La gran solubilizacin que determinan las sales biliares y la entrada en accin de la Lipasa pancretica irn modificando las caractersticas de los lpidos en el sentido de mayor polaridad a medida que avanza el proceso digestivo. De all que el concepto de que el proceso de degradacin de los lpidos es un proceso gradual, dinmico, hasta llegar a las condiciones ideales posibles de absorcin, cuyo elemento bsico es la polarizacin cada vez mayor de los lpidos, es la clave del proceso. Se ha dicho que el lpido ms abundante de la dieta son los triglicridos (90%). La Lipasa pancretica es una Lipasa secretada ya en estado activo. Es una enzima que se adapta al contenido de grasas en la dieta. Siendo una lipasa, afecta en primer lugar a la unin del cido graso (AG) en su unin con el carbono del glicerol, al cual desprende dejando un diglicrido. Luego acta sobre el carbono en el otro extremo, dejando un 2-monoglicrido con el AG en el carbono del glicerol. Este 2-monoglicrido puede seguir 3 caminos: a) epimerizacin espontnea saltando el cido graso al carbono , b) epimerizacin por una enzima epimeraza, o c) ser absorbido como monoglicrido. Formada la micela, la Lipasa no puede actuar inicialmente sobre los lpidos intramicelares, rechazada por cargas elctricas de la superficie y generada por las mismas sales biliares, los fosfolpidos y las protenas. Debe actuar un co-factor que es la Colipasa, secretada igualmente por el pncreas en estado precursor (Pro-Colipasa). La Tripsina rompe la unin con el aminocido inhibidor dejando a la Colipasa en libertad con su sitio cataltico listo para actuar. El resto aminado forma la Enterostatina (que como se ha visto en el primer captulo, se relaciona con seales perifricas de saciedad) La Colipasa activada se une a la superficie de la micela, anula las cargas y permite que la Lipasa acte. Todo en presencia de calcio. Los steres de colesterol son hidrolizados por la Carboxil ester hidrolasa, pues slo la forma libre de colesterol puede ser
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reabsorbida en yeyuno. Los fosfolpidos son hidrolizados en el grupo fosforado (colina, etanolamina) por la Fosfolipasa A y transformados en lisofosfolpidos. La micela madura debe enfrentar a la primera barrera limitante que es la UWL. Los lpidos la pueden atravesar por la alta hidrofilia de las sales biliares que cubren a la micela. De tal manera, el factor Tasa Limitante en la absorcin de los lpidos es la disponibilidad de sales biliares. Cualquier factor que afecte esta disponibilidad (como una enfermedad heptica, la obstruccin del coldoco o la desconjugacin precoz de las sales) altera la capacidad absortiva y produce esteatorrea (aumento de las grasas no digeridas o no absorbidas por el intestino delgado, en las materias fecales). Resumiendo, se puede decir que el pncreas posee varias enzimas lipolticas: Lipasa, Fosfolipasa A, Esterasas inespecficas y la Colesterol Esterasa (conocida actualmente como Carboxil-Ester-Hidrolasa, pues los steres de colesterol no son el nico sustrato de la enzima). Como se ha visto, la interaccin de los lpidos con el agua y otros lpidos conduce a la formacin de diferentes estructuras como monmeros, monocapas lipdicas, fases de cristales lquidos y micelas. Las propiedades fsicas de estas estructuras grasas se ven afectadas por la fuerza inica y por el pH. Por lo tanto, la difusin de los lpidos a travs de la barrera acuosa es un fenmeno complejo, por lo que es probable que resulte inapropiado aplicar un nico coeficiente de difusin. Adems, la permeacin a travs de la membrana lipdica se encuentra sujeta a la influencia de factores que se producen en la barrera acuosa. Por lo tanto, la entrada de los productos lipolticos en la barrera acuosa y la permeacin a travs de la membrana lipdica deben ser considerados como hechos separados. Igualmente, las formas individuales de los lpidos deben ser considerados de manera independiente. El paso inicial en la absorcin es la entrada de los lpidos desde la fase acuosa de la luz a las regiones vecinas de la superficie celular. Dado que los cidos grasos pueden existir en diferentes formas tales como monmeros, cristales lquidos y micelas mixtas, la difusin de cada forma individual de cido graso contribuye a la tasa final de entrada a la fase acuosa. El componente derivado de la difusin de monmeros depende de la solubilidad del AG en la fase acuosa y de su coeficiente de difusin. Dado que la solubilidad de los AG en la fase acuosa es muy limitada, la difusin monomrica desde la luz no es el principal factor en el transporte de los AG de cadena larga. La magnitud de la difusin de AG en la fase acuosa derivados de la fase cristal lquido es ms difcil de definir. En presencia de micelas biliares, los AG son solubilizados de manera preferencial en las micelas, por lo que la fase cristal lquida puede no ser significativa. Sin embargo, la fase cristal lquida podra explicar la mayor parte de absorcin de grasas en ausencia de sales biliares. El mecanismo ms importante de la liberacin de productos lipolticos hacia la barrera acuosa es la fase micelar. La cantidad liberada por va de la difusin micelar depende de dos factores: a) la cantidad solubilizada en las micelas y b) el nmero de micelas en la fase acuosa de la luz. En presencia de un nmero constante de micelas el paso limitante de la difusin estar determinado por la cantidad de lpidos transportados por las micelas. Una vez que las micelas son completamente expandidas y ocupadas por los AG, la adicicin de nuevos AG no sern solubilizados y permanecern en la luz como una emulsin. Bajo estas circuntancias la capacidad limitada de transporte de las micelas ser la tasa limitante en el transporte de lpidos para la absorcin de lpidos. Existe competencia entre lpidos en la solubilizacin micelar, por lo que la absorcin prefrencial no implica mecanismos especficos de transporte por la membrana celular. El nmero de micelas que penetran en el microclima de la fase acuosa es una funcin lineal del nmero de micelas presentes en la fase acuosa de la luz intestinal. Una vez atravesada la primera barrera (los cidos grasos ionizados no tienen problemas con esta barrera), la segunda barrera no ofrecer en general obstculos para la disolucin en la membrana celular de los lpidos en forma de monmeros con intervencin de receptores-sensores especficos, como se vi en el Captulo 18, pero siguiendo tambin un orden prioritario: la polaridad. Cuanto menos polar, mayor facilidad de absorcin. Cuando los cidos y sales biliares enfrentan a la superficie enteroctica encuentran un microclima cido (pH aproximado 5.5) generado por el intercambio Na:H y, probablemente como factor ms importante, la presencia de la bomba Protn-potasio (la misma que se vi en las clulas parietales y la secrecin de HCl) que produce un descenso en la concentracin de protones del orden de 100 U de pH. Este hecho determina la protonizacin de los radicales libres de los lpidos,
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permitindoles abandonar a la micela y penetrar en la membrana del enterocito ya sea por difusin no inica de los cidos grasos sin carga, o bien por colisin e incorporacin de los cidos grasos en la membrana celular (teora actualmente descartada). Al mismo tiempo, el colesterol no esterificado y los lisofosfolpidos pueden dejar la micela penetrando en la membrana como monmeros. Se ha sugerido que el colesterol derivado de la bilis tiene una mejor absorcin que el colesterol de la dieta. Para facilitar este hecho, la Bomba protn-potasio del epitelio del enterocito, como se adelantara, secreta protones que protonizan a los AG, mono y diglicridos, disminuyendo la hidrofilia y facilitando la absorcin. Esa es la razn por la cual las sales biliares son escasamente absorbidas (alta hidrofilia), deben volver a la luz, seguirn su trabajo solubilizador hasta llegar al ileon terminal y sern absorbidas en un 80% por un sistema especfico como si se tratara de una sustancia hidrosoluble, en co-transporte con sodio. (I.B.A.T., Ver Sales Biliares, pg. 228). Un camino similar lo seguirn los fosfolpidos que no han sido afectados por la Fosfolipasa pancretica, el colesterol y las vitaminas liposolubles. La Fosfolipasa A2 es secretada tambin por las clulas de Paneth. Deben adicionarse las lipasas y Fosfolipasas de origen bacteriano, principalmente en colon, con escasa especificidad de sustrato. Una vez en el citosol del enterocito, se resintetizarn en gran parte, se unirn a las Apolipoprotenas (por ejemplo la APO B. La APO A-IV, otra molcula anorexgena perifrica sintetizada por el enterocito y el Hgado en proporcin con los lpidos absorbidos y la magnitud de la liberacin de PYY, se relaciona ms con el colesterol y sus steres) y formarn los quilomicrones. Por su tamao molecular (dimetro entre 75 y 1200 nm), debern salir del enterocito por el sistema linftico para alcanzar a la circulacin sangunea (diferencia ya referida con respecto a los AG de cadena corta y mediana), y finalmente a los rganos metabolizadores, principalmente el Hgado y el Msculo. En este camino los quilomicrones irn sufriendo cambios en la densidad de las partculas (VLDL, VLDI, HDL, LDL, etc.). Quilomicrones y VLDL se originan esencialmente en el enterocito; HDL y LDL se sintetizan principalmente en Hgado y los endotelios. Los cidos grasos de cadena corta y mediana son transportados por la albmina por el sistema portal y no forman parte de los quilomicrones. El primer paso en la resntesis de triglicridos en el enterocito pasa por la preferencia por los cidos grasos de cadena larga los cuales se unen a una protena de 12 kDa del citosol. La concentracin de esta protena que se une a los cidos grasos en la pared intestinal es mayor en las regiones en las que los lpidos son absorbidos en mayor cantidad, principalmente en las vellosidades del yeyuno distal e ileon proximal. Esta protena tiene alta afinidad por los cidos grasos de cadena larga, y muy poca por los de cadena mediana y corta que, como hemos visto, siguen habitualmente otras vas de absorcin y transporte. Esta unin proteica impide la retrodifusin y los eventuales efectos txicos sobre el citosol. Tambin se favorece el traslado al Retculo Endoplasmtico Liso (R.E.L.). La re-esterificacin en el REL se puede producir por dos vas: a) utilizando a los 2-monoglicridos absorbidos (va de los monoglicridos), o b) por la glicerol-3-fosfato derivada del metabolismo de la glucosa (va del cido fosfatdico). Cualquiera de estas vas depende de la activacin de los cidos grasos a Acetil CoA catalizado por la Acetil CoA-sintetasa, siendo los AG de cadena larga los sustratos de eleccin. La va preferencial es la de los monoglicridos durante la absorcin de grasas, y la va fosfatdica durante el ayuno, perodo en el cual los enterocitos pueden recapturar cidos grasos y quilomicrones remanentes desde la corriente sangunea. El efecto neto de esta serie de reacciones es la formacin de triglicridos en el REL. El enterocito tambin esterifica al colesterol y a la lisolecitina. Los otros componentes de los quilomicrones son las Apolipoprotenas sintetizadas en el RER. Estas APO se movilizan hacia el REL donde se asocian con los triglicridos de reciente sntesis, adems del colesterol esterificado, las lecitinas y otros fosfolpidos. Estos quilomicrones nacientes se movilizan hacia el aparato de Golgi donde liberan sus contenidos. Ciertas enzimas del aparato de Golgi glicolisan a las apoprotenas. Desde all se movilizan hacia el citosol en direccin a la membrana basolateral a travs de la cual, previa fusin, dejan el enterocito por exocitosis penetrando en la va linftica. Los quilomicrones se producen principalmente en el perodo postingesta a partir de lpidos exgenos. Durante el ayuno las partculas predominantes son las VLDL (30 a 80 nm), originadas principalmente a partir de lpidos endgenos. Los linfticos drenan en la cisterna chyli (o la vena linftica derecha), desembocan en la vena subclavia, penetran
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en la circulacin general y desde all son captados por diferentes tejidos perifricos, principalmente el Hgado. En todo este trayecto los quilomicrones van sufriendo transformaciones hacia partculas ms densas (VLDI, HDL), pero los principales cambios se producen en Hgado, tejido adiposo, msculo y endotelios.
CICLO ENTERO-HEPTICO DEL COLESTEROL:

El colesterol es sintetizado por el hepatocito, y es el hepatocito el que recibir el colesterol ingerido. Sus funciones son mltiples (entre ellas, la formacin de esteroides y cidos biliares a partir de una molcula ideal: la Ciclopentasa perihidro fenantreno). Existe un pool de colesterol de alrededor de 3 a 5 grs. Unos 2 gramos son utilizados para la sntesis de cidos biliares. De all que se considere que esta sntesis es una manera de excretar al colesterol. En el caso de las sales biliares, como se ha visto, y considerando que una molcula puede dar hasta 12 vueltas el circuito, equivalen a unos 30 gramos de sales biliares operativas, de las cuales se eliminan por materias fecales un 10 a 15% . El colesterol es reabsorbido junto al colesterol ingerido, y slo se eliminan alrededor de medio gramo por materias fecales. Esto explica la accin beneficiosa de algunas drogas como el Ezetimibe en el tratamiento de las hipercolesterolemias, al inhibir la reabsorcin del mismo en la superficie intestinal. El esquema fundamental se puede ver y analizar en la Fig. 20-14. Un dato importante desde el unto de vista clnico cuando se investiga una esteatorrea: es normal la eliminacin del 5% como mximo de los lpidos ingeridos. El anlisis en Materias Fecales mediante la prueba de Van de Kamer consiste en un mtodo de balance. Se administran dietas ricas en grasas pero de contenido conocido (unos 120 gramos por da), se juntan MF durante 3 das, se dosan los cidos grasos, se calcula el promedio diario y se lo expresa como gramos de grasas. Por lo tanto, la eliminacin mxima que se espera es de 6 gramos por da. Entre 6 y 10 gramos puede quedar la duda. Pero por encima de 10 siempre es patolgico. (Figuras 20-15 y 20-16)
FIGURA 20-14: Circuito entero-heptico del colesterol.
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FIGURA 20-15: Materias fecales correspondientes a un paciente con esteatorrea. Era portador de Hepatitis en su comienzo. Como pensaba que tena diarrea tom Crema de Bismuto, y a ella corresponde el color negro del fondo del frasco
FIGURA 20-16: otro caso de esteatorrea (peso diario 300 grs) en un paciente con Insuficiencia pancretica.
DIGESTION Y ABSORCION DE PROTEINAS
Las protenas son sustancias fundamentales en la alimentacin. Forman parte de elementos estructurales y funcionales en todo el organismo, y en casos extremos pueden ser utilizadas como elementos energticos. Su disminucin por debajo de ciertos lmites constituye la desnutricin. Las necesidades diarias varan con el estado metablico del organismo: 2 grs por Kg de peso corporal en el infante y la embarazada, y alrededor de 1 gramo da por Kg. de peso en el adulto. No se almacenan como ocurre con los lpidos y los glcidos, por lo que en caso de que la ingesta sea deficitaria, las reservas la constituyen los tejidos. Se puede vivir sin ingerir lpidos, salvo los lpidos esenciales; se puede vivir sin ingerir glcidos aunque las reservas en forma de Glicgeno se agotan en unas 12 a 16 horas (y comienza la neoglucognesis). Pero no es posible vivir sin ingerir protenas pues se produce la muerte en alrededor de 25 das por inanicin. Otro factor limitante es la existencia de 6 o 7 aminocidos que no se pueden sintetizar a partir de otras fuentes, por lo que se los llama Aminocidos Esenciales (Isoleucina, fenilalanina, lisina, treonina, leucina, valina, metionina y triptofano). Esto permite clasificar a las protenas como de primera calidad (o completas) cuando contienen esto AA (carne, leche, huevo, soja, por ejemplo) y las protenas de segunda calidad o incompletas cuando carecen de algunos de los mencionados AA (por ejemplo, la gelatina) Cuando se considera la digestin y absorcin de prtidos se debe tener en cuenta no slo los ingeridos, sino tambin la gran cantidad de protenas endgenas que salen a la luz enteral provenientes de las secreciones y de la descamacin y muerte celular. (Es decir, origen endgeno y exgeno de las protenas) La digestin de las protenas se ve enormemente facilitada por la coccin previa o la desnaturalizacin por algn medio como los cidos (limn del zebiche, por ejemplo). La desnaturalizacin consiste en la coagulacin, que rompe las estructuras cuaternarias y ternarias, dejando solamente las estructuras binarias con las correspondientes cadenas de aminocidos. En teora y por definicin, el objetivo de la digestin sera llevar a las estructuras proteicas al estado primitivo de AA libres. Pero se ver que esta condicin no debe cumplirse totalmente para ser absorbidos. Existe una degradacin final en el citosol de los enterocitos por accin de enzimas de los lisosomas.
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La primera transformacin fsica se produce en la boca: trituracin grosera e insalivacin. Pero es de destacar que, a diferencia con los otros dos elementos qumicos, la saliva no contiene enzimas proteolticas para los prtidos alimentarios. Las pocas que se encuentran en la saliva no tienen funciones digestivas, y estn dirigidas a eliminar parte de la flora bucal (por ejemplo, Lizozyma). En el estmago sufren importantes transformaciones: el cido clorhdrico completa la coagulacin, y comienzan a actuar enzimas proteolticas que pertenecen a una familia de, por lo menos 7 componentes, llamadas Pepsinas. Las pepsinas son formadas y secretadas como Pro-enzimas (tpico de todas las enzimas proteolticas) en las clulas principales del estmago. Los estmulos son principalmente neurales y hormonales. Los Pepsingenos son activados por dos caminos en la luz del estmago: a) por accin del pH (secrecin de protones) , b) de manera autocataltica (la pepsina activada activa a los pepsingenos) El pH ptimo de accin se encuentra alrededor de 4.5, aunque se han encontrado algunos componentes de la familia que pueden activarse a pH cercano a 6. Los sustratos especficos son las uniones en las que se encuentran aminocidos aromticos, que son, por lo dems, los nicos liberados en el estmago. Ya se ha visto que estos AA son estimulantes de la secrecin cida. El resultado final es la formacin de oligopptidos a partir de polipptidos. Por su manera de actuar la Pepsina, se trata de una Endopeptidasa. Los oligopptidos que arriban al duodeno-yeyuno superior son el principal estmulo para la liberacin de proenzimas proteolticas pancreticas. Este rgano posee una amplia variedad de enzimas, teniendo en cuenta siempre que cada una de ellas tiene afinidad por ciertas uniones peptdicas. De acuerdo al sitio de la cadena sobre la que actan, las enzimas pancreticas se dividen en dos grupos: Endopeptidasas y Exopeptidasas. Las primeras actan, como se ha visto, en el interior de las cadenas. Las exopeptidasas actan sobre las uniones que contienen al grupo carboxilo o amino terminal. Las ms importantes son: Endopeptidasas: Tripsina Quimiotripsina, Elastasa, Proteasa E (llamada as por haber sido separada de la Elastasa) Exopeptidasas: Carboxipolipeptidasa A Carboxipolipeptidasa B Leucin Amino Peptidasa. (L.A.P.)
Las dos primeras exopeptidasas actan sobre los grupos carboxilo terminales. La LAP sobre los grupos amino terminales. Como se anticipara, todas son secretadas al estado de Zimgenos o Pro-enzimas. La ms importante (y peligrosa si se activa antes de su llegada a la luz) es el Tripsingeno. Esta proenzima se activa en la luz del duodeno (hasta donde llega inactiva por la accin estabilizadora de la Protena de Kazal) por dos mecanismos: a) Por la Enterokinasa. Se trata de una enzima sintetizada y secretada por el epitelio duodeno-yeyunal alto, sin funciones digestivas, y cuyo nico fin es el de activar al tripsingeno rompiendo la unin con el pptido que la precede y oculta el sitio cataltico. b) De manera autocataltica. Una vez activada la Tripsina, activa ms tripsingeno. El resto de las proenzimas son activadas por la Tripsina, en presencia principalmente de ++ Calcio (Ver secrecin pancretica) y en algunos casos, de Mg . El resultado final de la accin de las enzimas pancreticas es la formacin de AA libres, dipptidos, tripptidos, tetrapptidos y algunos pentapptidos. Estas acciones son rpidas, y se completan casi en su totalidad antes de la mitad del intestino delgado.
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Llegados a este nivel de degradacin enfrentan a la primera barrera (UWL) a la que atraviesan sin dificultad gracias a su hidrosolubilidad. Pero no pueden atravesar la membrana protoplasmtica por esa razn. Por ello necesitan un transportador que forma parte de la estructura de la membrana (protenas intrnsecas). Ya hemos visto la importancia de receptores-transportadores relacionados con la -Nastidine (Capitulo 16) Existen transportadores para grupos diferentes segn su naturaleza qumica y su complejidad: Transportadores para AA neutros, transportadores para AA cidos, transportadores para AA bsicos, transportadores para imidocidos, transportadores para dipptidos, transportadores para tripptidos, transportadores para tetrapptidos, transportadores para pentapptidos.
Por lo tanto: Las protenas son digeridas a tres niveles: a) a nivel luminal intestinal, b) a nivel del citosol. c) intracelular (lizozomas)_
Por lo que se sabe hasta ahora, se trata de Co-transportadores acoplados al sodio. Una vez dentro del citosol del enterocito, se completa la degradacin (digestin) por accin de enzimas lisosomiales que llevan a todos los elementos al estado de Aminocidos. De esta forma pasan a la circulacin sangunea hacia el Hgado, donde son resintetizados parcialmente segn las necesidades, o por los tejidos perifricos. En las materias fecales es posible dosar protenas en forma de Nitrgeno y calcular a qu cantidad corresponde de protenas. En general no supera los 2 gramos por da, y representan la degradacin de protenas colnicas y muy poca de las ingeridas. Cuando la cifra es superior se habla de que existe un defecto en la secrecin, digestin y/o en la absorcin de protenas a nivel del intestino delgado. Esta situacin se conoce como Azotorrea. Existen situaciones raras de fallas congnitas en la absorcin y/o metabolizacin de ciertos AA, tales como la Cistinuria congnita y la Fenilcetonuria (que se investiga sistemticamente en el recin nacido, dadas las consecuencias fatales que acarrea)
DIGESTION Y ABSORCION DE GLUCIDOS
INTRODUCCION GENERALIDADES. Los H de C proveen aproximadamente el 45 % del total de las energas necesarias en el mundo occidental. Necesitan ser hidrolizados a monosacridos antes de ser absorbidos. La digestin y absorcin de los nutrientes en general puede seguir uno de 5 caminos: 1) La sustancia (por ejemplo glucosa) puede no requerir digestin; las clulas intestinales absorben el nutriente tal como es ingerido.
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2) Un polmero (por ejemplo las protenas) puede ser digerido en la luz hasta sus componentes monomricos (aminocidos) por enzimas pancreticas antes de su absorcin. 3) Un oligmero (por ejemplo la sucrosa) es digerido en sus componentes monomricos (por ejemplo por accin de las disacaridasas) por enzimas de membrana antes de su absorcin. 4) Un oligmero (por ejemplo oligopptidos) puede ser absorbido por la clula intestinal y luego degradado a sus monmeros (aminocidos) dentro de la clula. 5) Finalmente, una sustancia (por ejemplo triglicridos) debe ser degradado en sus elementos constitutivos antes de su absorcin. La clula puede entonces reconstiturlo a su molcula original. Es posible clasificar a los carbohidratos de la dieta en dos categoras principales: los monosacridos (monmeros) por un lado, y los oligosacridos (polmeros cortos) y polisacridos (polmeros largos) por el otro. El intestino delgado puede absorber directamente los monmeros pero no los polmeros. Algunos polmeros son digeribles, es decir, el organismo puede degradarlos para formar monmeros que el intestino delgado es capaz de absorber. Otros polmeros no son digeribles, como las fibras. La composicin en H de C de la dieta es bastante variada, y ello posee connotaciones culturales importantes. Las dietas de los llamados pases desarrollados contienen cantidades considerables de azcares refinados y en general mucha menos fibra. Tales diferencias en el contenido de fibra en los pases occidentales podra explicar varias enfermedades que son ms prevalentes en algunas sociedades (por ejemplo el carcinoma de colon, la enfermedad diverticular del colon y la ateroesclerosis). En general la mayor cantidad de fibra en la dieta se asocia con un mayor peso promedio de las materias fecales y en la frecuencia defecatoria. Todo el intestino delgado absorbe H de C, protenas y lpidos. Sin embargo la absorcin es mayor en duodeno-yeyuno superior, algo menor en yeyuno distal, y mucho menor en el ileon. Algunas sustancias son absorbidas de manera activa solamente en el duodeno. Los cidos biliares se absorben a lo largo de todo el intestino, pero la absorcin activa de ms del 90 % de los absorbidos (un 15 % se elimina por materias fecales) se produce solamente en el ileon. La cianocobalamina se absorbe exclusivamente en el ileon. Por lo tanto, hay dos sustancias que son absorbidas exclusivamente (generalizando como concepto bsico) en el leon terminal: las sales biliares y la Vitamina B12. Aproximadamente entre el 45 y el 60 % de los carbohidratos dietarios se encuentran en forma de almidn (polisacrido). El almidn es primariamente la forma de almacenamiento de carbohidratos que han sido sintetizado por las plantas, y est formado tanto por amilasa como amilopectina. En contraste, la forma de almacenamiento de carbohidratos en los tejidos animales es el glucgeno, el cual es consumido en pequeas cantidades . La amilosa es un polmero lineal de la glucosa conteniendo mltiples residuos con uniones 1-4. Por otro lado, la amilopectina es un polmero de glucosa ramificado que puede llegar a contener un milln de residuos de glucosa. Adems de las uniones 1-4, la amilopectina contiene uniones 1-6 en los sitios de ramificacin. La amilopectina est presente en cantidades mucho mayores que la amilosa (unas 4 veces). El glucgeno (almidn animal) posee tambin uniones 1-4 y 1-6 como la amilopectina. Sin embargo est mucho ms ramificado. La mayora de los oligosacridos dietarios son la sucrosa y la lactosa, que representan el 30 al 40% del total. La sucrosa es el azcar de mesa derivada de la caa del azcar, en tanto que la lactosa es el azcar de la leche. Los restantes carbohidratos digeribles son los monosacridos fructuosa y glucosa, los que representan 5 a 10 % del total de H de C ingeridos. No existen evidencias de que el intestino pueda absorber almidn o disacridos. Dado que el intestino slo puede absorber monosacridos, todos los carbohidratos ingeridos deben ser digeridos a monosacridos antes de su absorcin. El colon no puede absorber monosacridos. Las fibras dietarias estn constitudas por formas solubles e insolubles, e incluye a las ligninas, pectinas y celulosa. Estas fibras se encuentran primariamente en las frutas, vegetales y cereales. La celulosa es un polmero de glucosa unidas por uniones A-1-4, la que no puede ser digerida por las enzimas de los mamferos. Sin embargo enzimas provenientes de las bacterias pueden degradar a las fibras. Este proceso es llevado a
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cabo con eficiencia variable: las pectinas, gomas y muclagos son metabolizados en un grado mucho mayor que la celulosa o la hemicelulosa. En contraste, las ligninas que son polmeros aromticos y no carbohidratos no son alteradas por las enzimas bacterianas en el colon y son excretadas sin cambios por las materias fecales. Tal como se ver, la digestin de los carbohidratos se realiza en dos etapas: a) hidrlisis intraluminal del almidn a oligosacridos por las amilasas salival y pancretica; b) la llamada digestin de membrana de oligosacridos a monosacridos por las disacaridasas de membrana (ribete en cepillo). Los carbohidratos resultantes son absorbidos por procesos de transporte que son especficos para ciertos monosacridos. Estas vas de transporte se encuentran localizadas en la membrana apical de las vellosidades intestinales. La digestin luminal comienza con la accin de la Amilasa salival y termina con la Amilasa pancretica. Las Amilasas salival y pancretica son endoenzimas. Ambas pueden digerir las uniones lineales internas 1-4 pero no pueden romper las uniones terminales 1-4, es decir, entre los dos azcares terminales de la cadena. Tampoco pueden romper las uniones 1-6 de la amilopectina. Como consecuencia los productos de la accin de la amilasa son oligmeros de glucosa lineales, maltotriosa (un trmero lineal de glucosa), maltosa (un dmero lineal de glucosa) y las dextrinas lmite (que contienen una unin 1-6 y un mximo de 10 carbonos). Las oligosacaridasas del ribete en cepillo son protenas intrnsecas de membrana con su dominio cataltico mirando hacia la luz. La sucrasa-isomaltasa es considerada actualmente como dos enzimas, por lo que en total existen 4 oligosacaridasas que degradan los oligosacridos producidos por la amilasa hacia monosacridos. SGLT1 es el transportador acoplado al sodio que mediatiza la captacin de glucosa o galactosa hacia el interior del enterocito. GLUT 5 mediatiza la difusin facilitada de la fructuosa. Una vez que los monosacridos se encuentran dentro del enterocito, GLUT2 mediatiza sus salidas a travs de la membrana basolateral hacia el espacio intersticial. Tanto las clulas acinares salivales como pancreticas sintetizan y secretan alfa amilasa. Estas dos amilasas, a diferencia de las proteasas pancreticas, no son secretadas de manera inactiva como pro-enzimas sino ya en su forma activada. La amilasa salival y la amilasa pancretica poseen funciones enzimticas similares, y la secuencia de aminocidos es idntica en el 94% de ambas molculas. La amilasa salival ubicada en la boca pero actuante mayoritariamente en el estmago, inicia la digestin del almidn, pero se considera que en los individuos normales esta etapa digestiva es de importancia relativa. La amilasa salival es inactivada por el pH cido gstrico, pese a lo cual puede ser parcialmente protegida de esta inactivacin formando complejos con los oligosacridos. La 7-amilasa pancretica completa la digestin del almidn en la luz del intestino delgado. An cuando la amilasa se une a la membrana apical del enterocito, esta localizacin no proporciona ninguna ventaja kintica en la hidrlisis del almidn. La CCK activa la secrecin de amilasa pancretica por las clulas acinares, pero esta accin es dbil si se la compara con las potentes acciones estimulantes de los prtidos, y en menor cuanta de los lpidos. La DIGESTION DE MEMBRANA implica la hidrlisis de ologosacridos a monosacridos por disacaridasas ubicadas en el ribete en cepillo. El intestino delgado humano posee segn el concepto clsico 3 oligosacaridasas: lactasa, glicoamilasa (ms conocida como maltasa) y la sucrasa-isomaltasa. Todas ellas forman parte de las protenas intrnsecas de la membrana luminal cuyo dominio cataltico se orienta hacia la luz. Se considera actualmente, tal como se adelantara, que la sucrasa-isomaltasa es en realidad dos enzimas: la sucrasa y la isomaltasa (tambin conocida como 7-dextrinasa o enzima desramificadora) que se encuentran unidas. La lactasa tiene un solo sustrato: degrada la lactosa en glucosa y galactosa. Las otras tres enzimas tienen un espectro de sustratos ms complejos. Todas pueden clivar las uniones terminales 1-4 de la maltosa, la maltotriosa y las dextrinas lmite. Adems, cada una de estas 3 enzimas tiene al menos alguna otra actividad . La maltasa puede tambin clivar las uniones 1-4 en las cadenas lineales de oligosacridos hasta 9 carbonos de longitud. Sin embargo, la maltasa no puede clivar a la sucrosa ni a la lactosa. La molcula de sucrasa de la sucrasa-isomaltasa es la encargada de la degradacin de la sucrosa en glucosa y fructuosa. La molcula de isomaltasa de ls sucrasa-isomaltasa es crtica: es la nica enzima que puede romper las uniones 1-6 de las dextrinas lmite. La
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accin de las 4 oligosacaridasas da origen a varios monosacridos. La maltosa es degradada a dos molculas de glucosa, en tanto que los productos de la hidrlisis de la sucrosa son glucosa y fructuosa. La hidrlisis de la lactosa produce glucosa y galactosa. Las actividades de reaccin hidrlisis de la sucrasa-isomaltasa y de la maltasa son considerablemente mayores que las tasas a las cuales los variados transportadores pueden manejar a los monosacridos resultantes. En consecuencia es la captacin y no la hidrlisis la etapa tasa limitante. En contraste, la actividad de la lactasa es considerablemente menor que la de las otras disacaridasas y es la etapa tasa-limitante de todo el proceso de digestin-absorcin de la lactosa. Las oligisacaridasas tienen una distribucin espacial variable a todo lo largo del intestino delgado. En general el pico de distribucin y actividad se encuentra en el yeyuno proximal (proximidades del ligamento de Treitz). Se observa menos actividad en el duodeno y el ileon distal, y ninguna actividad en intestino grueso. La distribucin de la actividad de las oligosacaridasas es paralela al transporte activo de glucosa. Los Hidratos de Carbono (H de C) constituyen los elementos ms abundantes en la alimentacin (60%) y son la fuente ms importante de energa que utiliza el organismo como ya se ha mencionado. Cumplen otras funciones estructurales (por ejemplo, formar glicoprotenas) y funcionales. Slo analizaremos con ms detalle a los tres tipos ms importantes de H de C: 1) Almidn (es un polmero de glucosa), 2) Fructuosa o azcar de caa (es un disacrido), 3) Lactosa o azcar de leche (es un disacrido). y haremos una referencia ms sinttica al resto de los hidrocarbonos que forman parte de nuestra alimentacin.
1) Almidn:
Es un polmero de glucosa con uniones 1:4 (porcin lineal) y uniones 1:6 (porcin de ramificacin). En general est formado por cientos de molculas de glucosa que le permiten alcanzar un PM mayor de 1 milln. Es la porcin ms importante de la alimentacin. Es fundamental distinguir dos formas de ingreso del almidn: a) como harina refinada y b) como componente intracelular de la clula vegetal. La distincin es clave si se tiene en cuenta que los proceso de degradacin y absorcin son completamente diferentes.
a) Almidn libre (Harinas refinadas):

Proviene de los granos molidos (principalmente de trigo) por lo que se transforma en almidn extracelular (de la clula vegetal). Su degradacin se ve facilitada por la coccin que lo lleva a su estructura primaria. Las primeras modificaciones las sufre en la boca, donde es triturada en caso de necesidad, insalivada para alcanzar una consistencia blanda necesaria para la deglucin, al tiempo que la saliva le transfiere la primera enzima glucoltica: la amilasa salival. El tiempo bucal es demasiado corto como para que la enzima pueda actuar. El pH ptimo de accin es de alrededor de 5, y el estmago el nico lugar en que actuar. Por qu puede actuar en el estmago si su pH ptimo est lejos del pH gstrico, ms all que la acidez la inactiva? Porqu al ingerir alimentos an cuando estn formados solamente por harinas, las protenas que contienen actuarn como buffer del cido gstrico elevando el pH a 4.5 o ms. Si se piensa un poco, las harinas provienen de los granos, que son clulas germinales y contienen cantidades variables de material gentico. Por ejemplo, el trigo contiene un 5% de protenas, mientras que el grano de soja llega al 20% (la misma proporcin que la carne, por lo que se ha transformado en el alimento clave en pueblos poco desarrollados y pobres por su bajo costo comparativo). La amilasa es una endoenzima que hidroliza las uniones internas 1 -4. La amilasa no cliva las uniones 1-4 terminales, las uniones 1-6 (puntos de ramificacin) ni las uniones 1-4 que se encuentran inmediatamente adyacentes a las uniones 1-6. Como consecuencia los productos de hidrlisis del almidn son maltosa, maltotriosa y dextrinas lmite. Dado que la alfa amilasa no tiene capacidad de clivar las uniones 1-4 de
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los extremos de la cadena, la glucosa no es un producto de la digestin del almidn. El intestino no puede absorber estos productos de la digestin del almidn por lo que se hace necesaria una mayor digestin para producir sustratos (monosacridos) que el intestino delgado pueda absorber por mecanismos especficos de transporte. Los productos finales de la accin de esta enzima sern oligosacridos de distinta longitud de molcula y PM, siendo el mximo de degradacin las llamadas Dextrinas Lmites. Se trata de oligosacridos que no contienen ms de 10 molculas de glucosa, e incluye a las uniones 1:6. El pasaje al duodeno-yeyuno, regulado por la osmolaridad y su accin sobre el vaciamiento gstrico (Accin enterogastrona), prcticamente no estimula la secrecin pancretica, salvo por algunos reflejos nerviosos y escasa accin sobre las clulas I (CCK). Se ha dicho que el principal estmulo de la secrecin pancretica son las protenas, y ellas son precisamente las que aumentan la secrecin de enzimas. El pncreas contiene una amilasa pancretica, liberada ya activa, que profundizar la degradacin pero siempre sobre uniones 1:4. El producto final ser algo de glucosa libre, pero principalmente disacridos, tri, tetra, pentasacridos, con uniones 1:4 intactas. (conocidas como Maltosa). Las molculas conteniendo las uniones 1:6 se denominan Isomaltosas. No tendrn inconvenientes en atravesar la primera barrera por su hidrosolubilidad y sus receptores-transportadores (-Gustducine). Mientras tanto, los dos disacridos mencionados (de caa y de leche) llegarn sin cambios al mismo lugar, y de esta forma enfrentarn a la superficie de la membrana protoplasmtica del enterocito. Desde comienzos de los 60 se sabe que la membrana luminal del enterocito posee una serie de protenas intrnsecas que cumplen dos funciones principales: a) un grupo acta como disacaridasas, b) el otro grupo, muy relacionadas fsica y funcionalmente con las anteriores, actan como transportadores de monoscridos.(Ya lo hemos considerado en sensado de nutrientes) Las protenas-enzimas, conocidas como Disacaridasas de membrana actan sobre los tres sustratos mencionados: los que actan sobre las maltosas y maltotriosas, las que actan como disacaridasa de la lactosa, y las que actan como disacaridasas de la fructuosa. Hasta no hace mucho se las conoca como Maltasa, Invertasa y lactasa respectivamente. Hoy se sabe que algunas tienen sustratos no tan especficos. Se las divide en 2 grupos: a) Glicosidasas y, b) Galactosidasas. a) Glicosidasas: Comprenden, a su vez, dos subgrupos: Glicoamilasa: tiene como sustratos a la maltosa (dos glucosas), maltotriosas, maltotetrosas, etc. Acta sobre oligosacridos que contienen uniones 1:4. Invertasa: desdobla a la fructuosa en Invertosa y glucosa. Isomaltasa: sobre las isomatosas rompiendo las uniones 1:6.
b) Galactosidasa: Es la antigua Lactasa. Acta sobre la lactosa dejando en libertad a la glucos y a la galactosa. Por lo tanto, las enzimas del ribete en cepillo o disacaridasas de membrana son cuatro. El producto final, en su mayora, son monosacridos: glucosa, invertosa (o fructuosa) y galactosa. Algunos oligosacridos pueden difundir al citosol y son finalmente degradados por enzimas citoslicas. Por lo tanto, la digestin de los Hidratos de Carbono se hace a tres niveles:
Luminal, De membrana, Intracitoslico.

La relacin estrecha con las protenas transportadoras se explica por la necesidad de evitar los cambios bruscos de osmolaridad que tendran lugar si los derivados de la hidrlisis de los oligosacridos quedaran libres en la luz intestinal. Los movimientos de
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agua seran inmensos y produciran grandes trastornos sistmicos como ocurre en el Sindrome Dumping de los gastrectomizados en los primeros tiempos (sobre todo autonmicos y cardiocirculatorios) cuando ingieren algo dulce. Luego se adapta parcialmente el vaciamiento gstrico, pero de cualquier forma quedan con limitaciones importantes. Cuando el lector quiera comprobarlo, ofrzcale dulce de leche a un operado de estmago .. o un simple caramelo a un operado de menos de 15 das. MECANISMOS DE ABSORCIN: Ya se ha esbozado uno de ellos. Ahora enfocaremos los dos posibles: a) Difusin simple: Las protenas y los lpidos nunca llegan a formar soluciones hiperosmolares en el intestino. (las soluciones de protenas habitualmente son hipoosmolares). Pero los Hidratos de carbono es muy frecuente que formen soluciones hiperosmolares. Teniendo en cuenta que no tienen carga elctrica, pueden difundir por la va paracelular siguiendo los gradientes de concentracin respecto del espacio extracelular. No consume energa. A medida que el gradiente se disipa comienzan a actuar los mecanismos que consumen energa, transcelulares, que actan al mximo cuando las soluciones intraluminales se hacen iso- o hipoosmticas. b) Co-transporte con Sodio: Las protenas de transporte de membrana mencionadas son en realidad cotransportadores de monosacridos acoplados al sodio (SGLT1, ver pg. 254). En cuanto llegan al citosol son fosforilados (en el caso de la glucosa, a glucosa 6- Fosfato con lo cual quedan ancladas). Lo que no es utilizado en el enterocito, sale del mismo por difusin facilitada al medio interno por la accin de los GLUT2, independiente del sodio. Al cotransporte Na:SGLT1 se lo conoce como Modelo de Crane. Este nombre se le di al sistema de absorcin de la glucosa con sodio, pero luego se comprob que era muy frecuente, como se vi para el resto de los glcidos y para los prtidos, y el nombre se generaliz. c) Existe un tercer mecanismo no muy bien conocido, co-transporte tambin, pero que no depende del sodio y explica el 20% de la absorcin activa.
b) Almidn Intracelular Para dar un ejemplo cotidiano, mencionemos a la papa, porotos, garbanzo, lentejas, etc. Puede ocurrir que la masticacin no sea suficiente como para romper todas las membranas celulares vegetales. En ese caso se debe tener en cuenta que no existe en el organismo ninguna enzima que degrade a la pectina. Por lo tanto, este almidn encerrado en la clula pasar sin modificaciones a todo lo largo del estmago y el intestino delgado. Llegadas al colon se encontrarn con una lujuriosa flora bacteriana (del orden de 1013) que cumplirn una doble funcin:
a) rompern la cubierta pectnea de la clula vegetal, dejando en libertad al almidn intracelular, b) este almidn ser degradado por enzimas bacterianas por una va totalmente diferente a la vista en el almidn libre, enzimtica. Se har por va fermentativa. La consecuencia de esta fermentacin ser la produccin de una serie de productos que por sus propiedades son cidos grasos, pero de cadena corta (3 carbonos), altamente ionizados (por lo que modificarn el pH y podrn asociarse al agua, con alto poder osmtico, voltiles. Los ms conocidos son el cido Valerinico, Propinico, (el ms abundante), Frmico, Succnico y Lctico. Por su origen se los conoce como Anin Orgnico. (AO ). Sus funciones ms importantes son: a) Por su alta osmolaridad retienen agua en la luz. Se calcula que la mitad de los aniones orgnicos realizan esta funcin, y explica la razn por la cual el peso de la materia fecal se correlaciona con la cantidad de AO . Es posible que la mayora de los lectores hayan tenido la experiencia luego de comer porotos: A las 4 a 8 horas (tiempo de trnsito aproximado oro-cecal) comienzan los
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rudos intestinales, luego les siguen los gases y finalmente dos a 4 deposiciones muy blandas, explosivas, con abundantes flatos, olor penetrante y sensacin de quemazn en el ano (por el pH de alrededor de 5.5). Es normal que lleguen al colon unos 50 gramos de H de C que no han sido digeridos ni absorbidos. Por lo tanto es normal la produccin de aniones orgnicos en una cantidad aproximada de 14 mEq por da y una concentracin de 120 mEq/litro. Es el origen de los gases que todas las personas eliminan diariamente en volmenes que varan entre 150 y 1200 ml. Pero los efectos no son tan estruendosos (sujeto a interpretaciones personales). La situacin cambia y ya no ocasionalmente como con la ingesta de porotos, en los sindromes de Mala digestin (por ejemplo, insuficiencia pancretica) o en los Sindromes de Malabsorcin, donde los efectos son permanentes. Recordar que el peso normal de las materias fecales es de alrededor de 120 a 150 grs promedio por da. En los sindromes de Malabsorcin o Mala digestin el peso supera los 200 gramos, y es el lmite que los fisilogos toman para considerar la presencia de Diarrea cuando se supera este peso. Esto significa que una persona puede tener 15 deposiciones lquidas en un da y el peso total no superar los 100 gramos. Estrictamente hablando no se puede decir que tiene Diarrea, pero el uso generalizado le da esta denominacin al cambio de consistencia o de la frecuencia. b) Por la misma razn, la mitad de los aniones son absorbidos arrastrando agua. Es un mecanismo de recuperacin de agua muy importante. Al aumento de grasas en las materias fecales se dijo que se llama Esteatorrea; al aumento del nitrgeno fecal se lo llama Azotorrea. Al aumento del anin orgnico se lo llama Acidorrea fecal. Los casos patolgicos mencionados tienen por mecanismo de la diarrea, a la fermentacin. Por lo tanto, es una diarrea fermentativa.
ABSORCION DE VIT. B12

Resulta de suma importancia esquematizar el mecanismo de absorcin de la Vit. B12. Tal vez lo ms importante para futuros mdicos es que, cuando nos enfrentamos con una anemia megaloblstica debemos ir a buscar la causa en el tubo digestivo: por falta de Acido Flico (Sindrome de Mala absorcin) o por deficiencia en la Vit. B12 (Lesin gstrica, del ileon terminal o sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado) La Vit. B12 es esencial para la reproduccin celular. Por lo tanto, la ausencia la sentirn principalmente las clulas con mayor velocidad de reproduccin. Por esa razn, tambin, el sobrecrecimiento bacteriano en intestino altera la cantidad de B12 disponible, pues las bacterias se reproducen cada 8 horas y consumen grandes cantidades de la vitamina. La Vit. B12 de los alimentos (principalmente carnes y derivados) viene protegida por las propias protenas del alimento. La saliva contiene una Protena llamada Protena R, que se mezcla con el bolo pero no se combina con la vitamina. (Figura 20-17) Las clulas parietales secretan Factor Intrnseco que, por el momento tampoco se combina con la vitamina. En cambio, el pH cido es el ideal para que la protena R se combine con ella. El complejo B12-Protena R llega al duodeno-yeyuno. Si hay secrecin normal de enzimas proteolticas, se degradar la protena R y, favorecido por el pH alcalino, se producir la unin B12-FI. De esta forma atravesar todo el intestino delgado hasta el ileon terminal. All existe un receptor que reconoce al complejo. Parte del receptor se desprende y se une al complejo con lo cual se produce la absorcin. El nuevo complejo atravesar el citosol y por la membrana lateral dejar al enterocito. Se trasladar al Hgado con la Transcobalamina II donde se distribuir a todos los rganos. Como la ingesta es muy alta en relacin a lo que se consume (1 g por da), el resto se almacena en el Hepatocito. Si se tienen en cuenta las reservas, pasarn entre 3 y 5 aos antes que se acaben estas reservas. Por esta razn jams se debe administrar vitamina B12 a un paciente con anemia megaloblstica hasta tanto no se haya determinado si es por B12 o
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MANUAL FISIOLOGIA DIGESTIVA LOPEZ GASTON LOPEZ DE LUISE por Folatos. Una sola inyeccin contiene 5.000 a 10.000 g de B12. Por lo que si cometimos el error, deberemos esperar unos 5 aos para hacer el diagnstico correcto.
FIGURA 20-17: Ciclo digestivo de la Vit. B12. A modo de lectura complementario nos pareci de inters adjuntar un trabajo que comenta acerca de la manera en que los nutrientes activan circuitos nerviosos desde la luz. RESPUESTAS PRIMARIAS AFERENTES POR SEALES EN LA LUZ INTESTINAL Raybould Helen E. Primary afferent response to signals in the intestinal lumen 2001, J of Physiol 530 (3):343-4 Los primeros registros de la actividad aferente de las fibras vagales fueron hechas por Paintal y col a principios de los aos 50. En estos experimentos los autores demostraron que la fenilguanidina (reconocida luego como agonista 5HT-3) estimulaba el disparo de fibras tipo C que inervaban el intestino. En los aos siguientes una gran variedad de estudios fisiolgicos y psicolgicos demostraron la importancia de la informacin aferente originada en el tubo digestivo tanto en la regulacin de la funcin gastrointestinal como en la conductal. Numerosos estmulos tienen la capacidad de poner en marcha tales efectos funcionales y de estimular la descarga de fibras aferentes, incluyendo entre ellos a estmulos mecnicos, qumicos, nutricionales e inmunes. Los estudios realizados en los ltimos 10 aos han comenzado a focalizar acerca de los mecanismos de transduccin sensorial precisos a travs de los cuales los aferentes viscerales primarios, desde sus terminales nerviosas, son activados y, como lo han demostrado Zhu y col, han revelado algunos hallazgos novedosos y excitantes. En el tracto digestivo algunas de las respuestas reflejas fisiolgicas y conductales provienen de estmulos que actan en la luz del tracto digestivo. Resulta claro, a partir de evidencias morfolgicas, que los terminales nerviosos aferentes primarios se encuentran ubicados por debajo de la capa de clulas epiteliales en la lmina propria, y que se encuentran situados de manera ideal como para responder a los estmulos tanto luminales como de la pared. Pero esta localizacin implica tambin que las respuestas a los estmulos luminales son indirectos. Las neuronas aferentes expresan un nmero de receptores diferentes para agentes neuroactivos que se encuentran contenidos en las clulas enteroendcrinas que tapizan la pared intestinal, como por ejemplo la 5HT, la CCK y la Histamina, y que la descarga en tales aferentes se encuentra estimulada de manera directa por estas sustancias. Eastowood y col (1998) han demostrado que la CCK endgena, actuando en receptores CCK-A mediatizan las respuestas de los aferentes mesentricos estimulados por protenas de la digestin. El trabajo de Zhu y col (2001) proporciona pruebas concluyentes sobre el rol de la 5HT liberada desde las
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clulas enterocromafines, la estimulacin de los receptores 5HT-3 sobre los terminales nerviosos aferentes, y la estimulacin de la actividad de las fibras aferentes en respuesta a la glucosa, adems de la estimulacin hiperosmolar. La respuesta difcil es la relacionada con el hecho de si esos efectos son nutrienteespecficos o bien dependen de otros factores tales como la osmolaridad. La demostracin de que los agonistas de CCK y de 5HT-3 estimulan poblaciones diferentes de aferentes nerviosos mucosos, tal como lo observaran Hillesey y Grundi en 1998, apoyan la posibilidad de vas nutriente-especficas, dado que diferentes nutrientes estimulan a un repertorio diferente de clulas enterocromafines. En el trabajo de Zhu y col, la observacin de que las soluciones de glucosa de baja osmolaridad eran capaces de estimular aferentes mucosos por va de la liberacin de 5HT y la activacin de receptores 5HT-3 sugiere que en este caso se trata de una respuesta nutrienteespecfica. El hecho de que no persistiera la respuesta de la glucosa sobre los aferentes luego de la administracin de antagonistas de los receptores sugiere que no existi un efecto directo de la glucosa sobre los terminales nerviosos aferentes. De qu manera los carbohidratos ubicados en la luz del tracto gastrointestinal liberan 5HT desde las clulas enterocromafines? Los datos obtenidos por Raybould y col (1998) han demostrado una inhibicin fededback aferente-dependiente del vaciamiento gstrico, fenmeno que es inducido solamente por los sustratos naturales del cotransportador sodio-glucosa SGLT-1. Los carbohidratos complejos ingeridos son digeridos en la luz y por las enzimas del ribete en cepillo con el fin de generar monosacridos como glucosa, galactosa y fructuosa. La Glucosa y la Galactosa penetran en el enterocito por va del cotransportador SGLT-1 ubicado en la superficie apical del enterocito. Las mismas molculas dejan la clula por difusin facilitada por va del transportador GLUT-2 basolateral. La Fructuosa es absorbida por difusin facilitada por va de los GLUT-5. Raybould y col (1998) han obtenido evidencia preliminar de que SGLT-1 es crtico para producir la inhibicin inducida por la glucosa del vaciamiento gstrico. La perfusin del intestino con -metilglucosa, un sustrato no metabolizable de SGLT-1, inhibe el vaciamiento gstrico. Adems de los efectos directos de los nutrientes sobre las clulas endcrinas, es posible que exista una interaccin entre los enterocitos absortivos (que expresan SGLT-1) y las clulas endcrinas en la liberacin de 5HT. Estudios previos acerca de la liberacin de 5HT por la glucosa han sido utilizados en preparaciones in vitro que incluan asas aisladas de intestino, manguitos de mucosa y preparaciones impuras de clulas enterocromafines. Dado que los enterocitos expresan SGLT-1, no es posible discriminar entre un efecto directo de la glucosa sobre las clulas EC y un efecto indirecto por va de los enterocitos. Las evidencias presentadas en el trabajo de Zhu y col acerca de un efecto glucosaespecfico sobre los aferentes vagales mediados por 5HT, junto al efecto de la CCK en la mediacin de las respuestas a productos de la digestin de las protenas, es un paso importante en la comprensin de la transduccin sensorial de los estmulos en el tracto gastrointestinal. Futuros progresos requieren estudios electrofisiolgicos rigurosos junto con los conocimientos que se pueden obtener a partir de estudios sobre mecanismos de absorcin de nutrientes y sus efectos, no solamente sobre las clulas entero-endcrinas sino tambin sobre otras clulas intestinales.
BIBLIOGRAFIA PARCIAL
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CAPITULO 22
ABSORCION DE ELECTROLITOS Y AGUA SECRECION Y ABSORCION DE AGUA Y ELECTROLITOS POR EL TUBO DIGESTIVO El tubo digestivo maneja, a lo largo de las 24 horas, una importante carga de agua y electrolitos equivalente al volumen extracelular. Tal como puede verse en la Tabla 1, diariamente se ofrecen al duodeno alrededor de 9 litros de fludos conteniendo unos 800 mEq de Na, 100 mEq de K y 700 mEq de Cl. Slo 2 litros de ese total provienen de la dieta. El resto se origina en las secreciones gastrointestinales. TABLA 1: VOLUMEN Y COMPOSICION IONICA DE FLUIDOS EN EL INTESTINO HUMANO por 24 Hs. SEGMENTO Vol ml Na K Cl (mM) ....................................................................................................................................... ENTRAN EN DUODENO DIETA....... .....2000 150 50 200 SALIVA.......... 1000 50 20 40 J. GASTRICO. 2000 100 15 280 BILIS....... ....... 1000 200 5 40 PANCREAS.... 2000 150 5 40 I. DELGADO.. 1000 150 5 100 ........................................................................................... TOTAL........... 9000 800 100 700 ENTRAN EN ILEON 5000 700
40
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ENTRAN EN COLON= 1500 200 10 100 MATERIAS FECALES= 100 3 10 3 mEq
Los fludos y electrolitos son reabsorbidos a lo largo del tracto digestivo (TABLA 2). Los segmentos distales son intrnsecamente ms eficientes en su capacidad para absorber cargas de fludos y sodio. Contrasta la eficiencia mayor del 90% del colon con la eficiencia del 13 al 44% del yeyuno. No obstante, estas tablas muestran con claridad que el intestino delgado absorbe la mayor parte de la carga de fludos que se le presenta. Aproximadamente el 44% del fludo es absorbido en el duodeno y el yeyuno, y un 30% adicional en el leon. Es decir, el Intestino Delgado recupera alrededor del 70 % de lo quee se le ofrece. Qu queremos significar con el trmino EFICIENCIA? Un epitelio es eficiente cuando puede movilizar electrolitos hacia la circulacin desde la luz intestinal contra gradientes qumicos, es decir, en circunstancias en que la concentracin del ion es inferior en la luz con respecto al espacio extracelular y el espacio vascular. Ello equivale a decir que un epitelio es eficiente cuando puede crear y mantener un gradiente entre la luz y el medio interno en el que la concentracin luminal es inferior a la del espacio extracelular. Por lo tanto, cuando hablamos de eficiencia no nos referimos al volumen total de agua y electrolitos que se reabsorben en un determinado sector. Ello se relaciona con la propiedad de las uniones estrechas (epitelios abiertos y cerrados) como veremos ms adelante. El colon recibe normalmente unos 1500 ml. de fludos por da. Por lo tanto, absorbe slo el 17% de los 9 litros originales. Estos valores, derivados de
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estudios con intubacin en seres humanos normales, son algo diferentes de los valores encontrados en pacientes con ileostoma. El dbito de la ileostoma promedia unos 500 ml. por da, y contiene 45 a 90 mEq de Na. Estos valores ms bajos reflejan, presumiblemente, los efectos de la ALDOSTERONA sobre la capacidad absortiva del intestino distal.
TABLA 2: EFICIENCIA ABSORTIVA DE AGUA Y SODIO POR EL INTESTINO HUMANO. LAS CIFRAS DE VOL. EN 24 Hs INDICAN LO QUE SALE O DEJA EL SECTOR. % EFICIENC. % EFICIENCIA ABSORCION ABSORCION CARGA DEL SEGMENT. DUODENAL.
Vol.24 Hs
Na
H20 Na H20 Na (% acumulativo) (% por segmento)
DUODENO...: 9000 YEYUNO......: 5000 ILEON..........: 1500 COLON.........: 100
800 700 200 3
44. 70. 93.
13. 72. 99.
44. 39. 16.
13. 62. 25. +99.
TOTAL....= 100 ml. 3 99. (Es lo que se elimina, en promedio, por materias fecales)
Aunque el colon humano absorbe normalmente unos 1500 ml. de fludos por da, esta cifra no representa la capacidad mxima del rgano. Los estudios de perfusin han demostrado que esta capacidad mxima es 2 a 3 veces mayor. Por lo tanto, para que la diarrea originada en intestino delgado se haga presente es necesario que la capacidad absortiva del colon se reduzca a la mitad, o bien que el intestino delgado enfermo (con absorcin disminuda o secrecin aumentada) presente al colon derecho una carga superior a los 4 litros diarios. La Tabla 2 muestra tambin otro hecho prominente: el intestino proximal del hombre es ms importante en la absorcin de agua, mientras que el intestino distal es ms importante en la conservacin del sodio. Ms del 80% del sodio es absorbido en el Ileon y el colon derecho. Los datos presentados en las tablas no reflejan los aspectos dinmicos del transporte de fludos y electrolitos por el tubo digestivo, con los picos y valles en relacin con las comidas. En el tracto gastrointestinal alto los aumentos de volmen son en gran parte, aunque no exclusivamente, debidos a los volmenes de las comidas y las secreciones concurrentes de saliva, jugo gstrico, secrecin biliar y pancretica. El intestino delgado secreta tambin de manera activa en respuesta a las comidas. Se ha estimado como mnimo que la secrecin intestinal es de 1000 ml por da, pero estos valores pueden estar subestimados debido a que los volmenes secretados son continuamente reabsorbidos. (Flujo parsito) Cambios significativos en el volumen y composicin de los contenidos del intestino alto humano tienen lugar tambin por efecto de fuerzas osmticas que movilizan fludos, y por movimientos pasivos de solutos a travs del duodeno permeable. Como ejemplo de ello, las concentraciones de sodio y de potasio alcanzan los valores del plasma en el momento en que el quimo de una comida hipotnica (carne) o hipertnica (hidratos de carbono) alcanza como mximo el ligamento de Treitz (20-50 cm). Luego de alcanzar el equilibrio osmtico y dinmico en el intestino proximal, existe una absorcin progresiva de Na, Cl y agua en el intestino delgado medio y distal. En el intestino grueso se produce un proceso secretorio de agua y electrolitos inducido (en su mayor parte) osmticamente como consecuencia de la digestin microbiana de los hidratos de carbono residuales y de la fibra. El resultado final
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es la produccin de gran cantidad de cidos grasos voltiles de cadena corta con accin osmtica importante (Anin Orgnico). El colon absorbe el total de los fludos en una proporcin del 95%, con lo que se alcanza una eliminacin fecal de alrededor de 100 ml cada 24 horas. De esta forma, el hombre ingiere slo alrededor de 2 litros de agua por da, en tanto que el intestino en su conjunto debe absorber ms de 5 veces esta cantidad. Este ciclo se denomina ENTEROSISTEMICO e involucra la movilizacin de 10 a 12 litros, volumen equivalente al fludo extracelular. En el intestino delgado humano las concentraciones de sodio y de potasio se aproximan a los valores plasmticos. En cambio, la concentracin intraluminal de cloro disminuye en el leon. Esto se debe a un intenso intercambio entre Cl y bicarbonatos. El cloro desciende a 50-60 mEq/litro, mientras que el bicarbonato asciende en niveles similares. Las concentraciones de Na, K, Cl y CO3H- son luego modificadas a medida que los contenidos atraviesan el colon. En este sector existe una absorcin continua de sodio y de cloro, y una secrecin de potasio y bicarbonatos. Adems, actan los cidos orgnicos (ionizados con carga negativa, por lo que se los conoce en su conjunto como ANION ORGANICO segn se ha visto). Se producen como consecuencia de la fermentacin de los hidratos de carbono. El resultado es que el catin predominante en el agua de las materias fecales es el POTASIO (Balance del K en colon = 0, lo absorbido es igual a lo secretado), la concentracin de Na+ se reduce a 35-70 mEq/l, y los aniones principales no son ya el cloro ni el bicarbonato, sino los aniones orgnicos (alrededor de 22 mEq/24 horas, equivalente a unos 220 mEq/l). La amplia variedad de procesos absortivos y secretorios mostrados por el intestino son mediatizados por una nica capa de clulas: la mucosa intestinal que tapiza la superficie del tracto digestivo. Por lo tanto, todos los procesos dependen escencialmente de las propiedades de transporte de las membranas apicales (o ribete en cepillo) y basolaterales de esas clulas, de la forma en que esas propiedades son moduladas por los factores extracelulares e intracelulares (VIA TRANSCELULAR), y por las permeabilidades inicas de los espacios intercelulares (VIA PARACELULAR o SHUNT PATH).
VIAS DE TRANSFERENCIA IONICA EN EL INTESTINO: EPITELIOS TIGHT Y LEAKY Los epitelios de transporte abundan en el cuerpo de los mamferos. A pesar de la diversidad en estructura y funciones, todos presentan ciertas caractersticas comunes entre las cuales mencionaremos dos: 1) Capacidad de efectuar un transporte neto transepitelial de agua y electrolitos. 2) Capacidad de mantener una diferencia de potencial definida a travs de la capa de clulas epiteliales, o de sus capas cuando son varias (como el esofgico): el POTENCIAL TRANSEPITELIAL, deltaP o Vt., es decir, entre la luz y el espacio intercelular. (Este concepto no se debe confundir con la diferencia de potencial transmembrana, es decir, el establecido entre la superficie externa luminal y basolateral, por un lado, y la superficie citoslica de la misma). Experimental y clnicamente es posible medir el deltaP y las modificaciones producidas por el movimiento de iones, con lo cual se conoce y mide la RESISTENCIA TRANSEPITELIAL (Vt) o su inversa, la CONDUCTANCIA TRANSEPITELIAL (Gt). En vista de la diversidad estructural y funcional de los epitelios de transporte, se podra suponer que los valores de Vt y Gt deberan tener una distribucin gaussiana o normal, dentro de un amplio rango. Sin embargo, dichos valores parecen caer dentro de dos situaciones. El primer grupo incluye al INTESTINO DELGADO, la VESICULA BILIAR y el TUBO RENAL PROXIMAL, y se caracteriza por tener valores de Vt entre 0 y 5 mV, y valores de Gt del orden de los 10mS/cm2. El segundo grupo, que incluye a la PIEL ANFIBIA y a la VEJIGA URINARIA presenta valores de Vt con rangos entre 20 y 100 mV (200 para la vejiga urinaria), y de Gt de 2 1mS/cm .
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La conducta dual de los epitelios de transporte respecto de las caractersticas elctricas transepiteliales fue ampliamente discutida. A ella se le agreg una diferencia funcional muy importante entre ambos tipos de epitelios. Los epitelios con alta conductancia y baja resistencia transfieren grandes cantidades de fludos y electrolitos entre soluciones de composicin aproximadamente similar (ABSORCION ISOTONICA). Esto significa que tales epitelios normalmente NO transportan solutos contra gradientes qumicos o de potencial electroqumico muy grandes. (Se los conoce como EPITELIOS LEAKY o abiertos). Su elevada permeabilidad no permite crear gradientes entre la luz y el espacio extracelular (de manera tal que en las porciones distales del duodeno la luz, el espacio extracelular y el medio interno presentan concentraciones inicas y osmolares similares, como formando un solo espacio). Por el contrario, los epitelios con alta resistencia y baja conductancia realizan la transferencia neta de solutos contra gradientes de concentracin o elctricos muy grandes. (Se los denomina epitelios TIGHT o cerrados). Se ha podido establecer que los valores tan diferentes mostrados por ambos tipos de epitelios no se originan en diferencias en la conductancia de las membranas luminales o basolaterales, sino que reflejan primariamente las propiedades de una va conductiva transepitelial que funciona en paralelo con la va transcelular: es la va PARACELULAR o SHUNT PATH, y corresponde estructuralmente a las uniones estrechas. Ciertos epitelios como el COLON, el ESTOMAGO y el TUBULO RENAL DISTAL no caen claramente en ninguna de las categoras mencionadas. Sin embargo, dada la capacidad de efectuar transferencia neta de solutos contra grandes gradientes qumicos o electroqumicos y los mecanismos involucrados en la transferencia inica, estos tipos epiteliales son considerados como epitelios TIGHT. El deltaP del colon oscila alrededor de los 30 mV, y el del estmago en alrededor de 35 mV. En los epitelios leaky la conductancia inica total de la va paracelular es mucho mayor que la de la va transcelular. En cambio, en los epitelios tight la conductancia de la va paracelular constituye una proporcin pequea respecto de la transcelular. Este hecho explica la deltaP ausente o muy pequeo en los epitelios leaky (como se ver ms adelante). La resistencia transcelular es prcticamente igual en todos los epitelios, por lo que la conductancia del mismo depende de la permeabilidad de la va paracelular. La shunt path es una ruta estrictamente PASIVA en el movimiento de los iones, es decir, funciona a favor de gradientes electroqumicos. Es indudable que la existencia de una va altamente conductora entre las clulas tender a shuntear o atenuar la resistencia transepitelial (es decir, entre la luz y el espacio intercelular). Este acoplamiento elctrico a travs de una va extracelular tiene implicancias muy importantes en la transferencia de solutos por la va transcelular en el intestino delgado (como en la absorcin acoplada Na+:nutrientes orgnicos). En todos los casos, el SODIO juega un rol central, junto con las caractersticas elctricas de las uniones estrechas (la mayor parte del tiempo selectiva para cationes, de acuerdo con la distribucin de las cargas proteicas de la unin estrecha). VIA PARACELULAR EN EL INTESTINO DELGADO La va paracelular o shunt path es la ruta principal para el movimiento PASIVO de iones a travs del intestino delgado y otros epitelios leaky. Por lo tanto, esta va tiene efectos regulatorios sobre el transporte inico y las propiedades bioelctricas de los tejidos en su totalidad. La va paracelular tiene una selectividad definida para el pasaje de iones monovalentes. Bajo condiciones fisiolgicas normales esta va es SELECTIVA PARA CATIONES. Si se asigna arbitrariamente valor 1 a la permeabilidad para el sodio, el orden sera: Perm. K+=1.34 > Perm. Na+=1 > Perm. Cl-=0.37. Esta selectividad catinica de la va paracelular en el intestino delgado es virtualmente idntica a la encontrada en gran nmero de otros epitelios. La permeacin inica se producira a travs de canales o poros acuosos de un dimetro aproximado de 10-15 A. El fenmeno estara condicionado por la presencia de un
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tapiz de cargas negativas. En realidad se acepta que los poros son neutros pero con una ubicacin espacial diferente para las cargas negativas y positivas. Las cargas negativas tendran una ubicacin superficial respecto a las positivas. Si se modifica el pH o se saturan las cargas negativas del canal llega un punto en el que la permeabilidad para las cargas positivas iguala a las negativas (PUNTO ISOELECTRICO DE LA SHUNT PATH). Si se intensifican las condiciones se invierte la selectividad, es decir, la va paracelular se torna SELECTIVA PARA ANIONES (recordar los fenmenos que se producen durante la retrodifusin de protones en el estmago y el duodeno). PERMEABILIDAD DE LA SHUNT PATH AL AGUA Y NO-ELECTROLITOS. Est bien establecido que el movimiento de agua a travs del intestino y de otros epitelios es un fenmeno pasivo. Ello significa que en ausencia de gradientes hidrostticos, osmticos o electroqumicos, el movimiento neto de fludos se encuentra acoplado y es totalmente dependiente del transporte activo de iones. Los mecanismos de acople resultan interesantes, en especial en los epitelios leaky: se ha visto que este tipo de epitelios se caracteriza por la ausencia de una diferencia de potencial transepitelial significativo. Este hecho, a su vez, est condicionado por la alta permeabilidad de la shunt path a los cationes, lo que permite que, especialmente el sodio del espacio intercelular, retorne permanentemente a la luz y no sea posible mantener una diferencia de potencial notoria entre el espacio intercelular y la luz. Se ha visto tambin que los sectores altos del intestino son altamente permeables y pueden absorber grandes volmenes de fludo desde la luz. No obstante, esta capacidad no implica, como se dijo, eficiencia. El yeyuno absorbe fludos y electrolitos a partir de soluciones hipertnicas (gracias al gradiente osmtico que crea la absorcin del ion o de la molcula no electroltica como la glucosa) o de soluciones cercanas a la isotonicidad con el plasma. Carece, en cambio, de la capacidad de absorber iones a partir de soluciones hipotnicas en cantidades significativas, propiedad que posee el colon y que le otorga el calificativo de eficiente. Cuando las soluciones son hipertnicas como ocurre, por ejemplo, con las comidas ricas en hidratos de carbono, los elevados gradientes de glucosa permiten la absorcin de la misma por va paracelular, es decir, pasiva. Este fenmeno arrastra agua por la misma va. Es importante adelantar desde ya que la difusin pasiva de molculas como la glucosa o los aminocidos, junto con el arrastre de agua, condiciona una fuerza de arrastre para otros iones, especialmente el SODIO, fenmeno conocido como SOLVENT DRUG o FLUJO CONVECTIVO (visto tambin en los tbulos renales). Este fenmeno es importante en los sectores altos del intestino delgado, pero no se observa en el ileon ni en el colon. (se d en los epitelios leaky, por va paracelular) Ha resultado difcil explicar el o los mecanismos por los cuales los epitelios, especialmente leaky, pueden absorber agua a partir de soluciones hipertnicas y, especialmente, isotnicas de iones. Se han propuesto varios modelos, entre los cuales se mencionar esquematicamente el siguiente (Esquema-Modelo de Curran.): Se ha dicho que el movimiento del agua est acoplado al movimiento activo de iones. El ion particularmente involucrado es el sodio que, como es sabido, tiene una gran tendencia a penetrar en la clula a favor de gradiente electroqumico a travs de canales o acoplndose a prcticamente todas las sustancias hidrosolubles que ingresan al citosol (cloro, glucosa, galactosa, aminocidos, dipptidos, tripptidos, vitamina C, sales biliares, etc.). El modelo propone la existencia de tres compartimientos separados por dos membranas de permeabilidad diferente. (MODELO DE CURRAN y McINTOSH): COMPARTIMIENTO A= espacio intracelular. COMPARTIMIENTO B= espacio intercelular. COMPARTIMIENTO C= espacio intravascular. MEMBRANA alfa= membrana basolateral. MEMBRANA beta= pared del capilar sanguneo.
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MANUAL FISIOLOGIA DIGESTIVA LOPEZ GASTON LOPEZ DE LUISE La membrana alfa es ms permeable al sodio que la membrana beta gracias a la presencia de la BOMBA Na,K ATPasa, la que permite mantener concentraciones bajas de sodio intracelular y con ello el gradiente necesario para mover otras molculas (TRANSPORTE ACTIVO SECUNDARIO). La menor permeabilidad de la membrana beta produce una acumulacin de iones sodio en el compartimiento B o espacio intercelular y el consecuente gradiente osmtico respecto a la luz. (Ver Equilibrio Donnan) Ello arrastra agua por va paracelular aumentando la presin hidrosttica del espacio intercelular. Ambas fuerzas (gradiente qumico y presin hidrosttica) movilizan agua y solutos hacia el espacio intravascular. Son necesarias muy pequeas elevaciones en las concentraciones de sodio en el espacio intercelular (3 a 5 mEq/l) para producir elevaciones importantes en la presin hidrosttica. El mismo mecanismo es utilizado para la absorcin desde soluciones isotnicas respecto al plasma. En principio no existe un gradiente entre la luz y el espacio intravascular. Pero el gradiente es creado por la Bomba basolateral que vuelve hipertnico al espacio intercelular y moviliza agua por va paracelular. A medida que el agua penetra en el espacio intercelular desde el extremo luminal al extremo basal del espacio intercelular, la solucin se diluye hasta hacerse isotnica con el contenido luminal. No obstante, el aumento de la presin hidrosttica moviliza los elementos hacia el espacio intravascular.
TRANSPORTE IONICO TRANSCELULAR EN EL INTESTINO Se debe tener en cuenta que el movimiento de iones y otros solutos a travs de las clulas absortivas del intestino involucra dos etapas: 1) Entrada en la clula a travs de una de sus membranas limitantes. 2) Salida desde la clula a travs de la membrana contralateral. Estas dos transporte. etapas generalmente comprenden procesos diferentes de
Esquemticamente es posible diferenciar varios mecanismos de transporte transmembrana:
1) Difusin simple:
los iones se movilizan siguiendo gradientes electroqumicos por disolucin en la membrana. Depende del coeficiente de permeabilidad de la membrana para la especie inica en cuestin. No es un mecanismo importante en el intestino debido a los bajos coeficientes. Es electrognico en el caso de iones (Dada su escasa importancia, cuando se habla de difusin simple nos referimos a la difusin por va paracelular).
2) Difusin por canales acuosos o poros. Sigue los gradientes electroqumicos y es electrognico.
Un 20 % del agua es absorbida en intestino delgado por va transcelular utilizando las aquoporinas; el 80 % del resto de su capacidad lo hace por la va paracelular. Moviliza una sola especie inica. Los canales pueden abrirse o cerrarse segn el potencial de membrana (el ejemplo ms tpico son los canales de potasio, voltajedependientes) (el potasio siempre tiende a salir de la clula) como ocurre con los canales de cloro.
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Otros pueden ser activados por enzimas (fosforilacin por kinasas de las protenas del canal)
3) Transporte por CARRIERS:

Protenas especficas que acoplan dos especies inicas o un ion y un no-electrolito. Las molculas se pueden movilizar en el mismo sentido (SYNPORT, TRANSPORTE ACOPLADO o CO-TRANSPORTE) o en sentido contrario (ANTIPORT o CONTRATRANSPORTE). Ejemplos de Co-transporte son: Na-glucosa, Na-aminocidos, Na -cloro-, Na-sales biliares. El mecanismo fue descripto primeramente para la glucosa (Modelo de CRANE) y se ha visto que es aplicable a la mayora de las molculas (electrolitos y no electrolitos) absorbidos por el epitelio. Como puede observarse, prcticamente todos los procesos dependen del sodio. La fuerza disipativa del sodio creada por la bomba basolateral mantiene los gradientes de concentracin intracelular del sodio y permite, gracias al acople, el movimiento de la otra especie molecular involucrada. Por lo tanto siguen los gradientes qumicos (absorcin cuesta abajo) y no consumen energa en forma directa (Transporte activo secundario). Tener en cuenta un hecho muy importante: el sodio tiende siempre a entrar a la clula siguiendo gradientes electroqumicos. Luego debe ser sacado de la misma por la Bomba basolateral con consumo de energa. Ejemplos de Contra-transporte son: Na-H, Cl-bicarbonato. A diferencia de los sistemas de co-transporte, estos carriers estaran activados por cambios en el pH intracelular. Los dos sistemas mencionados juegan un papel importante en el mantenimiento de la homeostasis elctrica (pH), adems de sus papeles en la secrecin y absorcin de ciertos iones. Son habitualmente electroneutros. (Ver secrecin cida por las clulas parietales del estmago)
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4) BOMBAS:
A diferencia de los sistemas anteriores, estas protenas estn directamente relacionadas con el metabolismo energtico, es decir, consumen energa. La ms importante es la Bomba Na-K ATPasa, que en el hombre se ubica exclusivamente en la membrana basolateral. Es electrognica, ya que extrae 3 molculas de Na del espacio intracelular e introduce 2 molculas de potasio en el mismo espacio. Otras bombas conocidas en el hombre son: BOMBA PROTONICA: o Bomba Protn-Potasio. Se ubica en la membrana luminal de todas las clulas epiteliales estudiadas hasta el momento (tiroides, hgado, rin, colon, intestino delgado, etc.). La ms conspicua es la ubicada en las clulas parietales gstricas. BOMBA CALCIO-MAGNESIO: ubicada tanto en la membrana luminal como en la basolateral de las clulas epiteliales. Tambin se la encuentra formando parte de las membranas de ciertas organelas. BOMBA DE IODO: en Tiroides. Las bombas son generalmente electrognicas. MECANISMOS DE TRANSPORTE ESPECIFICOS A continuacin se describirn los mecanismos de secrecin y absorcin de los principales electrolitos, los mecanismos involucrados y los sitios en que tienen lugar.
1) ABSORCION DE SODIO:
Como se ha dicho anteriormente, el balance neto de absorcin de sodio se produce especialmente en el ileon y el colon (80%). No obstante, en los sectores altos se produce constantemente un intenso movimiento bidireccional de sodio en relacin con la presencia de nutrientes y los gradientes osmticos. El colon izquierdo es el sector ms eficiente en el ajuste final de la absorcin de sodio. f) CO-TRANSPORTE SODIO:MOLECULAS NO-IONICA: este mecanismo responde al modelo de CRANE (Transporte activo secundario). Se observa en todo el intestino delgado pero predomina en el yeyuno. No se observa en
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el colon. Por este medio el sodio secretado o ingerido es utilizado para movilizar molculas no inicas como la glucosa, aminocidos, dipptidos, tripptidos, cidos biliares, vitaminas hidrosolubles, etc. Se acepta actualmente que prcticamente todos los nutrientes hidrosolubles dependen del acople con el sodio para su absorcin (transcelular). b) FLUJO CONECTIVO o SOLVENT DRUG: Es un mecanismo importante en los sectores altos del intestino delgado. La absorcin de molculas con alta actividad osmtica (glucosa) crea un ambiente hiperosmtico en el espacio intercelular. Esta constituye la fuerza de arrastre para el sodio (paracelular). Para algunos investigadores el 70% del sodio absorbido en el yeyuno lo hara por este mecanismo. No se observa en el ileon ni en el colon. c) INTERCAMBIO SODIO-HIDROGENO: La presencia de BICARBONATOS en la luz del intestino aumenta la absorcin del sodio. El responsable de este efecto es el intercambiador o contra-transporte Na:H (Via transcelular). El H+ es secretado al tiempo que el Na+ es absorbido (protonizacin previa). El radical bicarbonato forma cido carbnico que se descompone en C02 (aumenta la PC02 luminal) y H20. Ambos son absorbidos. Este mecanismo es inhibido por concentraciones MILIMOLARES de AMILORIDE. La salida de protones por el ribete en cepillo impulsa el movimiento del sodio al interior de la clula. Este intercambiador tiene una ubicacin difusa, y se asocia con el movimiento transepitelial del sodio, la regulacin del volumen celular, la regulacin del pH intracelular, y con la modulacin del crecimiento celular. Como se ha dicho, los cambios de pH activaran al carrier. d) ACOPLE DE INTERCAMBIADORES PARALELOS (Na:H, Cl:CO3H): (Transcelular). Durante mucho tiempo se crey que la absorcin acoplada cloro:sodio era un mecanismo mediado por carriers. Recientes investigaciones han demostrado que, en el hombre, el co-transporte electroneutro Cl:Na no se encuentra en el intestino delgado, al menos en proporcin significativa. En su lugar, la activacin simultnea de los mencionados antiports conducen al mismo resultado: absorcin aparente de ClNa. Las dos especies inicas volcadas en la luz siguen el camino descripto al considerar la absorcin de Na, bicarbonato dependiente. El mecanismo es inhibido por concentraciones MILIMOLARES de AMILORIDE, por los aumentos intracitoslicos de AMPc (Ver secrecin de cloro y Modelo de secrecin intestinal) y por inhibidores de la anhidrasa carbnica (Acetazolamide). La FUROSEMIDE, diurtico del asa de Henle, al inhibir al intercambiador Cl:CO3H, inhibe la absorcin de sodio por este mecanismo. Los intercambiadores estn acoplados por el pH intracelular. Prcticamente no se observa en el colon (all predomina el acople por carrier Cl:Na) donde se encuentran cantidades suficientes para mantener la homeostasis del pH intracelular, sobre todo en la membrana basolateral. e) ABSORCION ELECTRONEUTRA CLORO-SODIO: (Transcelular). Es realizada por un carrier que cumple con el modelo de CRANE. Se lo encuentra en el ileon y en todo el colon, donde absorbe el 50% del sodio que penetra en el mismo. Es inhibido por concentraciones MILIMOLARES de AMILORIDE. f) CANALES ELECTROGENICOS: (Transcelular) Aunque se encuentran presentes en todo el intestino, la caracterstica fundamental de estos canales es que su densidad aumenta en el colon en sentido distal, predominando ampliamente en el colon izquierdo. Constituye uno de los mecanismos ms importantes en la absorcin del sodio, no por la cantidad total absorbida sino por la eficiencia del sistema, (como ya se ha mencionado). Dada la escasa permeabilidad de la shunt path o va paracelular, el funcionamiento de los canales electrognicos permite la absorcin de soluciones hipotnicas o con muy bajo contenido en sodio sin que se disipe la diferencia de potencial (deltaP) transepitelial. El mecanismo es responsable de la absorcin del 25-30% del total de sodio que penetra en el colon, y sus caractersticas son las que le transfieren la alta eficiencia. Son canales voltaje-dependientes, inhibidos por concentraciones MICROMOLARES de AMILORIDE. (de all la denominacin de CANALES AMILORIDE SENSIBLES) y estn bajo la influencia de la ALDOSTERONA (recordar las caractersticas similares de epitelios tight del colon y del tbulo distal del rin)
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La sensibilidad a la Aldosterona permite al colon intervenir en la regulacin de la volemia, mecanismo nico o fundamental en muchas especies animales, pero que se ha desplazado en gran medida al rin en las especies superiores y en el hombre. Al igual que en el tbulo distal, la Aldosterona aumenta la absorcin de sodio por activacin de los canales electrognicos, al tiempo que aumenta la secrecin de potasio por un mecanismo independiente. La accin de la hormona es ms lenta que en el rin (unas 4 horas). En las primeras horas acta activando los canales. A las 24 horas aumenta el nmero de Bombas Na-K basolaterales, y se hace ms efectiva la salida de sodio desde la clula. En el intestino delgado, en cambio, la Aldosterona no tiene prcticamente accin. En este sector es la ANGIOTENSINA II la que interviene en la regulacin de la absorcin de sodio, completando la accin reguladora de la volemia. g) ABSORCION DE SODIO RELACIONADA CON ANIONES ORGANICOS: La hidrlisis bacteriana de los hidratos de carbono en el ciego y colon derecho produce cantidades considerables de cidos grasos voltiles. Unos 50 gramos del almidn ingerido llegan a este sector por da para ser transformados (el ciego es una cmara de fermentacin). Predominan el acetato, propionato y butirato. (Los Aniones Orgnicos son: Actico, Propinico, Valerinico, Frmico, Succnico, Lctico y Butrico). Estos cidos grasos estimulan 2 a 6 veces la absorcin de sodio por el colon. Se han propuesto varios mecanismos, entre los cuales sobresale el cotransporte con el sodio. SECRECION DE SODIO: a) SECRECION PASIVA (Paracelular). En contraste con los procesos absortivos de sodio, la secrecin de este catin es primariamente PASIVA. No se ha demostrado hasta el presente ningn mecanismo activo luminal de secrecin de sodio, con excepcin del cerdo de Guinea. La fuerza de arrastre para la secrecin de sodio se origina en el deltaP, luz negativa, creado por diferentes secretagogos y favorecido por la selectividad catinica de la shunt path que permite el movimiento paracelular desde el espacio intercelular. Tanto en las glndulas de secrecin especfica como en las glndulas crpticas del epitelio del intestino delgado y grueso, la secrecin de sodio se encuentra ntimamente ligada de manera predominante con la secrecin electrognica de Cloro. (Ver Modelo de secrecin de agua y electrolitos en intestino) Si bien todo el tubo digestivo secreta cantidades importantes de sodio, el balance neto de secrecin se observa en los sectores altos (duodeno, yeyuno). ABSORCION DE CLORO: a) DIFUSION PASIVA PARACELULAR: Se realiza por la va paracelular, en sentido inverso a la secrecin de sodio. No es un mecanismo relevante. La fuerza de arrastre est condicionada por los deltaP entre la luz y el espacio intercelular. Su permeacin por la shunt path (selectiva para cationes) depende de la saturacin o titulacin previa de las cargas negativas que tapizan a las uniones estrechas (Inversin de la selectividad catinica). Este mecanismo se observa en todo el tubo digestivo. b) ABSORCION ACOPLADA Cl:Na. Se ha descripto al considerar la absorcin de sodio. c) CONTRA-TRANSPORTE Cl:CO3H. Es un mecanismo de intercambio aninico ubicado tanto en la membrana luminal como basolateral. Su activacin depende de las variaciones de pH, tal como ocurre con el contra-transporte Na:H. Precisamente, de estos dos sistemas depende el mantenimiento de la homeostasis del pH intracelular ante cambios inducidos desde el medio interno, desde la luz o desde el propio citoplasma. Se ha visto que su actividad es particularmente intensa en el leon, donde el bicarbonato es secretado en cantidades significativas al tiempo que disminuye especularmente la concentracin de cloro hasta niveles inferiores a las concentraciones plasmticas. El colon es
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tambin un rgano de secrecin importante de bicarbonatos por accin del intercambiador. SECRECION DE CLORO. a) SECRECION ELECTROGENICA Se produce a travs de canales voltaje-dependientes. La fuerza de arrastre la proporciona el deltaP entre el citosol y la superficie luminal. Se observa en todo el tubo digestivo pero los sitios relevantes son las criptas intestinales, tanto de colon como de intestino delgado. Estos canales estn regulados por el AMPc y las variaciones intracitoslicas de Ca++, los que actan como mensajeros finales de la interaccin con gran cantidad de secretagogos tales como el VIP, Ach, 5HT, Prostaglandinas, Secretina, Histamina, etc. (Referirse al Modelo de secrecin de SILVA). POTASIO: 1) ABSORCION DE POTASIO.
a) DIFUSION PASIVA PARACELULAR:

La realizan especialmente las clulas epiteliales superficiales. La fuerza de arrastre est condicionada por los gradientes entre la luz y el espacio intercelular creado por la accin de la bomba ATPasa basolateral y favorecido por la selectividad catinica de la shunt path (en consecuencia, tiene un movimiento inverso al del sodio). Se producira principalmente en el intestino delgado.
b) CONTRA-TRANSPORTE K:H (Bomba):

Las evidencias experimentales indican que existe un mecanismo de contratransporte entre el potasio y el protn. Se lo ha demostrado en numerosas especies animales y en todos los epitelios humanos estudiados hasta el momento: tiroides, intestino delgado, rin, etc. Se trata de una ATPasa K:H luminal (similar a la encontrada en la clula parietal del estmago) que mediatiza la entrada de potasio a travs de la membrana luminal (TRANSCELULAR), con lo cual se alcanzan concentraciones intracelulares por encima del equilibrio electroqumico. La conductancia al potasio de la membrana apical y de la basolateral determinar la direccin del movimiento neto del potasio a travs de la clula epitelial. La diferencia entre la bomba protnica del estmago y la del resto de los epitelios est en que la primera es capaz de crear un gradiente de H+ de alrededor de 2 millones de veces respecto al plasma, mientras que las restantes alcanzan un gradiente mximo de unas 100 veces. De all que no modifiquen sustancialmente el pH, y una de sus funciones sera la de protonizar ciertos contenidos luminales. Por ejemplo: absorcin de bicarbonatos, absorcin de aniones orgnicos en el colon, absorcin de lpidos etc. 2) SECRECION DE POTASIO.
a) DIFUSION PASIVA:
Se crey primeramente que la secrecin de potasio se realizaba por la va paracelular movido por el deltaP, luz negativa. Es posible que este mecanismo sea importante en el intestino delgado, especialmente en los segmentos altos. El potasio se secreta por canales voltaje-dependientes, tanto hacia la luz como hacia el espacio intercelular.
b) CANALES ELECTROGENICOS:
Se trata de canales de conductancia especficos. La accin de la ATPasa basolateral crea altas concentraciones intracitoslicas de potasio, y con ello un alto gradiente electroqumico transcelular. Es un mecanismo mediado por variaciones de potencial de membrana, como ya se adelantara, o por AMPc y por las variaciones del Ca++ intracitoslico. La mayora de los secretagogos actan a travs de estos mensajeros finales. Entre ellos merecen mencionarse a las Prostaglandinas, VIP, Ach y Kininas. La Angiotensina II y la Aldosterona modulan tambin la secrecin, tal como se vi al considerar la absorcin de sodio. Pese a que el balance final durante el trnsito colnico resulta de 0 para el potasio, existe en este rgano (y con igual importancia en el ileon) un intenso movimiento
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bidireccional del catin. El colon derecho secreta grandes volmenes de K+, en tanto que el colon izquierdo compensa esta situacin aumentando la absorcin. BICARBONATOS: El intestino ha desarrollado mecanismos para combatir las consecuencias del cido secretado por el estmago o el producido a partir de la hidrlisis de los hidratos de carbono por la accin bacteriana en el ciego y el colon proximal. (Las dos zonas cidas del tubo digestivo) Adems, el intestino posee mecanismos capaces de responder ante cambios sistmicos en el pH y en la PCO2 de la sangre. El estmago y el intestino de los mamferos secretan y absorben bicarbonatos. La secrecin de bicarbonatos por el estmago y el duodeno impide el dao de estos sectores por el cido mediante la titulacin del protn secretado. El yeyuno de los mamferos absorbe CO3H, proceso til para la recaptura de cualquier exceso del mismo luego de la titulacin de la secrecin cida gstrica. El ileon y el colon proximal secretan bicarbonatos, lo cual es til para la regulacin del pH intraluminal, permitiendo de esta manera el crecimiento bacteriano en este sector. El estudio del transporte intestinal de bicarbonatos resulta tcnicamente muy difcil, ya que no es posible determinar con exactitud cul es la especie inica transportada. No obstante, ha sido posible sacar algunas conclusiones importantes. 1) ABSORCION DE BICARBONATOS:
a) INTERCAMBIADOR Na:H.
Constituye el principal mecanismo absortivo por el yeyuno de los mamferos. Es transcelular y pH-dependiente. Se inicia con la secrecin de H+ por el antiport, lo que hace que este mecanismo de absorcin resulte Na-dependiente. Una vez en la luz, el H+ se une al radical bicarbonato formando cido carbnico. Este se disocia en CO2 y H2O (con aumento de la PCO2 luminal), los que finalmente son absorbidos por difusin transcelular (CO2) y paracelular (H2O). 2) SECRECION DE BICARBONATOS: (Ver Barrera mucosa gastroduodenal) a) CONTRA-TRANSPORTE Cl:CO3H. Ya descripto al considerar la absorcin de cloro. Se encuentra en todas las membranas. Predomina en leon y colon. Es transcelular y electroneutro. La regulacin se realiza por las variaciones de pH. b) CANALES ELECTROGENICOS: En ciertos sectores del tubo digestivo (duodeno, colon) se ha demostrado la presencia de una secrecin de bicarbonatos estimulada por los aumentos intracitoslicos de AMPc, electrognico. Los secretagogos que aumentan la actividad del mencionado nucletido, tales como el VIP, Secretina y Prostaglandinas, aumentan la secrecin de bicarbonatos. Las ya mencionadas dificultades en el estudio del anin no han permitido sacar conclusiones definitivas, pero se ha encontrado que durante el accionar de estos canales se produce una disminucin de la PCO2 intraluminal, lo que hace suponer que en realidad existe un proceso de secrecin de OH o una absorcin de H+. INTERCAMBIADOR K:H. (Bomba protnica) Se ha demostrado en los anfibios y en los mamferos. Es una Bomba K-dependiente e inhibido por el OMEPRAZOLE pero slo en el estmago (Ver Secrecin de cido clorhdrico). Depende de la anhidrasa carbnica y del AMPc. Se lo ha encontrado, como se dijo, en todos los epitelios estudiados.
Se ha dicho que una de las caractersticas de los epitelios leaky (yeyuno) es la de absorber grandes masas de agua, iones y molculas que se encuentran en
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soluciones cercanas a la isotonicidad. Este tipo de soluciones es el que predomina en el intestino delgado superior. Los iones contenidos en soluciones hipotnicas no pueden ser absorbidos por este mecanismo debido fundamentalmente a que la permeabilidad de las uniones estrechas y la selectividad catinica movilizan constantemente el sodio hacia la luz, lo que impide alcanzar en estos casos un gradiente suficiente. Este hecho es lo que diferencia a los epitelios leaky de los tight, como el colon. La mayor eficiencia del colon reside, precisamente, en el hecho de que posee mecanismos ms eficientes en la absorcin del sodio (canales electrognicos, aldosterona dependientes) y una unin estrecha poco permeable que impide que el sodio acumulado en el espacio intercelular retorne a la luz.
TABLA 3: SITIOS DE SECRECION Y ABSORCION DE ELECTROLITOS.
ABSORCION MECANISMO
SODIO
SECRECION MECANISMO *Gradiente paracelular SITIO *Todo el tubo
SITIO
*Difusin simple Todo el tubo *Na:nutrientes

Flujo convectivo
*Yeyuno. Yeyuno-colon *Cl:Na
*Na:H *Colon *Na:AO*Electrognico

CLORO
*colon der. *colon izq. *Variable *Colon *Ileon *Canales *Delgado-Colon
*Paracelular *Cl:Na *Cl:CO3H
POTASIO
*Difusin Paracelular *ATPasa K:H *Na:H *K:H*Cl:CO3H-
*(Variable *(segn *(gradientes) *Colon *Yeyuno-ileon colon. *idem.
*Canales
*Colon
*Electrognico
*Yeyuno-ileon colon.
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Algunos datos referidos al manejo por parte del colon del agua y los electrolitos resultan de importancia prctica, sobre todo en el estudio de las diarreas. El colon realiza un eficiente trabajo de conservacin de sodio, cloro, agua y bicarbonatos. El potasio no sufre modificaciones pues la cantidad absorbida es equivalente a la secretada por el mismo, a pesar de ser un proceso bidireccional muy intenso. Una de las caractersticas funcionales del colon es que la OSMOLARIDAD FINAL de sus contenidos es siempre iso-osmtica con el plasma, es decir, 300 mOsm/Kg de agua. Esto significa que las materias fecales siempre sern iso-osmticas con el plasma, y la sumatoria de los aniones y cationes representarn 300 mOsm/Kg agua. El colon es incapaz de crear contenidos hipo o hiperosmolares, a diferencia de lo que ocurre en el tbulo renal distal. El peso promedio de las materias fecales es de unos 120-150 grs/da. El 80% de este peso est representado por el agua, lo que equivale a unos 100 grs. por da. Se acepta como lmite superior para el peso total diario de las materias fecales el de 200 grs. (salvo con alta ingesta de fibra), por encima del cual pertenece al campo de las diarreas. El pH de las materias fecales con una dieta equilibrada es de alrededor de 7 (entre 6 y 7). Ello significa que la cantidad de aniones y cationes eliminados es igual. El aumento en el contenido de aniones orgnicos desciende el pH (<5.5) y generalmente aumenta el contenido de agua por la intensa accin osmtica (Aumenta el volumen fecal pero no se modifica la osmolaridad). En presencia de una diarrea es de inters determinar, siempre que sea posible, el mecanismo probable de produccin: secretoria, osmtica, inflamatoria o motora. Una manera simple es determinar la osmolaridad de las materias fecales mediante la determinacin de las concentraciones de sodio y potasio. Se eligen estos dos iones por la facilidad de su determinacin. Supongamos una materia fecal normal: Agua eliminada en 24 horas= 100 ml. Sodio eliminado en 24 horas= 4 mEq., es decir, 40 mEq/litro Potasio eliminado en 24 horas= 10 mEq., es decir, 100 mEq/litro. En el caso de estos cationes, la Equivalencia es igual a la Osmolaridad. Por lo tanto: [Na] + [K] = 40 + 100 = 140 mOsm/Kg agua. Siendo el pH de las materias fecales de 7, en consecuencia [cationes] = [aniones] [Na] + [K] = [Cl] + [CO3H] + [AO] (se consideran los ms abundantes) Por lo tanto, conociendo la sumatoria de las concentraciones de cationes y multiplicando por 2 se obtendr la osmolaridad de las materias fecales (OSMOLARIDAD TEORICA CALCULADA). En nuestro ejemplo: [40 + 100] * 2 = 280 mOsm Considerando que el examen de laboratorio toma en cuenta slo a los dos cationes principales, se acepta un error lmite normal de hasta los 250 mOsm. Por debajo de esta cifra podremos afirmar que los cationes han sido reemplazados por otras molculas osmticamente activas, mantenindose la osmolaridad final. Sirvan como ejemplos los siguientes esquemas bsicos: 1) Peso Mat. fecales 24 Hs > 200, pH <5.5, Osmolaridad <=250 = diarrea osmtica, muy probablemente por sobreproduccin de aniones orgnicos.
2) Peso >200 grs/da, pH entre 5.5 y 7, osmolaridad >250 (pero menor de 300) = diarrea secretoria (incremento en la secrecin crptica). 3) Peso >200 grs/da, pH >8, osmolaridad <250 = diarrea osmtica por laxantes alcalinos como los que contienen sales de Mg++.
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Scacchi Pablo y col. Manual de Fisiologa Digestiva. 8. Edicin. Buenos Aires. Argentina. 2009 Tresguerres J.A.F. Fisiologa Humana. 3. Edicin. Edit. McGraw-Hill-Interamericana. Madrid. 2008. Wood JD. Physiology of the Enteric Nervous System. En Physiology of the gastrointestinal tract. Edit. Johnson LR. 2. Edicin. Raven Press. New York. 1987. Captulo 3. Pg 67.
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CAPITULO 23
BARRERA DEFENSIVA MUCOSA GASTRODUODENAL
CONCEPTOS ACTUALES SOBRE FISIOLOGIA DE LA BARRERA.
ALGUNOS ACRONIMICOS UTILIZADOS EN EL PRESENTE CAPITULO:

pHi= pH intracelular; Fenmeno PI= fenmeno fosfatidil-inositol; 5HT= serotonina; SST= somatostatina; SP= sustancia P; VIP= pptido intestinal vasoactivo; ECL= entero cromafn-smil; C.G.R.P.= pptido relacionado con el gen de la calcitonina; NT= neurotensina; PYY= pptido doble tirosina; PAF= factor de agregacin plaquetaria. Desde hace varios aos se ha sostenido que la integridad de la mucosa gastroduodenal depende del balance entre los factores agresivos y los factores defensivos. El peso conceptual de los factores agresivos inclin fuertemente la ecuacin hacia los primeros, tanto en las hiptesis, heursticos fisiolgicos y patolgicos, como en las investigaciones experimentales, clnicas, farmacolgicas y teraputicas. Los trabajos pioneros de DAVEN PORT en la dcada del 60 comenzaron a atraer la atencin en favor de los factores defensivos. Desde entonces se ha abierto un espectro de lneas de investigacin que ha conducido a la re-evaluacin de factores conocidos y al descubrimiento de gran cantidad de factores y mecanismos nuevos, dentro de un proceso que, se podra decir, recin comienza. No obstante, por la amplitud y complejidad, no permiten todava elaborar un modelo general pero que, de cualquier modo, muestra ya una fuerte inclinacin a valorizar los factores defensivos de la mucosa. Sobre estas bases nos ha parecido de utilidad actualizar los conocimientos acerca de algunos conceptos sobre la barrera defensiva gastroduodenal. No es nuestra intencin un desarrollo lineal del tema por lo que no nos atendremos al esquema clsico de divisin en factores pre-epiteliales, epiteliales y postepiteliales.
CAPA DE MUCUS-GEL
La capa de mucus gstrico depende de un balance entre la biosntesis de glicoprotenas por las clulas epiteliales, de su secrecin para formar una capa de gel adherente, y de la degradacin del mismo sobre la luz por la pepsina y el cido. En consecuencia, se trata de un balance dinmico entre sntesis, secrecin y degradacin. Protege al epitelio del cido, la pepsina y la abrasin. El espesor promedio es de 500 micrones (200-600). Aumenta bajo ciertas condiciones tales como la distensin gstrica, la accin de agonistas colinrgicos y la administracin de 16,16-dimetil-PGE2 y Carbenoxolona. Las propiedades viscosas y de formacin de gel se deben a su componente glicoproteico. Las cadenas hidrocarbonadas son las responsables del alto grado de hidratacin de la molcula. No obstante, cambios importantes en la composicin de los mismos no parecen afectar la capacidad de formar el gel. Adems, esta formacin no sera pH-dependiente, al menos en condiciones fisiolgicas. El mucus es producido por 2 tipos de clulas epiteliales:
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a) Clulas mucosas superficiales. Tapizan la superficie libre del estmago y las criptas gstricas hasta el istmo de las glndulas. b) Clulas mucosas del cuello, ubicadas preferentemente en el cuello e istmo de las glndulas, en estrecha cercana con las stem cells y las clulas parietales. Las clulas mucosas superficiales se renuevan muy rpidamente (48 a 72 horas), en tanto que las clulas del cuello lo hacen en alrededor de una semana. Histolgicamente no es posible diferenciar ambos tipos celulares, lo que se logra por ciertas reacciones de coloracin. Los dos tipos celulares toman el PAS (por su contenido en glicoprotenas), pero slo las clulas del cuello se colorean, adems, con el ALACIAN BLUE a bajo pH gracias a la presencia adicional de glicoprotenas muy sulfatadas. Por tal motivo se identifican a las clulas superficiales como PAS+, y a las clulas del cuello como clulas AB+. El efecto ms importante de la capa de mucus es la formacin de una capa de agua no removible (Unstirred Water Layer, UWL) que retarda la tasa de retrodifusin de H+ hacia la mucosa creando un gradiente de pH transmucus desde la luz gstrica (pH 1-2) a la superficie de la membrana plasmtica epitelial (pH 7-7.4). No es posible que el moco por s mismo proteja a la mucosa del cido. Slo la consideracin de dos secreciones protectoras (lcali y mucus) permite postular una barrera protectora probablemente eficiente. Por esta razn, la barrera de mucus gstrico ha sido considerada como funcionalmente redundante en el organismo normal. En cambio, las clulas mucosas del cuello y sus secreciones juegan un rol importante en la prevencin de la expansin de la ulceracin en estados tempranos de la lesin. El espesor de la capa de mucus es significativamente mayor en el DUODENO que en el estmago. La composicin es distinta y con una mayor resistencia a la protelisis. A nivel de la superficie del epitelio duodenal el pH se mantiene cercano a la neutralidad cuando se disminuye el pH intraluminal a 2 por perodos de hasta 90 minutos. Esta observacin marca una nueva diferencia con La secrecin alcalina gstrica fue re-descubierta luego del desarrollo de los respecto al estmago. SECRECION ALCALINA (BICARBONATOS) bloqueantes H2, circunstancia que permiti por primera vez la inhibicin casi completa de la secrecin cida sin interferir en el metabolismo. Junto con el gel mucoso viscoelstico proporcionan, en conjunto, y al menos segn lo aceptado durante muchos aos, una primera lnea de defensa contra el cido luminal. El hallazgo en el estmago de un proceso de transporte de bicarbonatos metablico-dependiente y la posibilidad de que cumpliera una funcin protectora estimul las investigaciones para determinar si la mucosa duodenal posea una capacidad similar para secretar bicarbonatos. Se ha demostrado que el duodeno desprovisto de las glndulas de BRUNNER secreta C03H- con tasas ms elevadas que el estmago (unas 10 veces por unidad de masa) y que los sectores ms alejados del intestino delgado. La secrecin crea un gradiente de pH duodenal anlogo al observado en la superficie gstrica. No obstante, las vas estimulatorias y los mecanismos secretorios en el duodeno muestran diferencias respecto a los gstricos. En el ESTOMAGO, el bicarbonato es producido por el epitelio no parietal y es un proceso metablico-dependiente, ya que la misma es inhibida por la anoxia, los cianuros y los agentes que desacoplan la fosforilacin oxidativa. La cantidad secretada representa entre el 5 y el 10% de la secrecin cida mxima. Se ha estimado en alrededor de 400 micro Eq./hora utilizando la ecuacin de HENDERSON-HASSELBACH. La conductancia pasiva (difusin simple por va paracelular) explica slo el 20 al 30% de la secrecin alcalina. La Anhidrasa Carbnica est fuertemente involucrada en el proceso de secrecin, ya que su inhibicin suprime la secrecin alcalina por la mucosa fndica y antral. La estimulacin celular o las variaciones de pH intraluminal activan un contratransportador pH-dependiente ubicado en la membrana luminal de las clulas epiteliales. Se trata del antiport Cl-:C03H-, que intercambia ambos aniones en relacin estequiomtrica 1:1 (electro-neutro). La Anhidrasa Carbnica activada proporciona el sustrato aninico. La consecuencia es la acumulacin de protones en el citosol con disminucin del pHi y la acumulacin de Cl-. La homeostasis se logra con la salida contralateral de cloruros por canales
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voltaje-dependientes, la activacin de otro antiport basolateral pH-dependiante (Na+:H+) y la activacin de la ATPasa Na+:K+ basolateral. Por lo tanto, se trata de un proceso Na+/dependiente. La regulacin de la secrecin alcalina se realiza a travs de numerosas sustancias. Los mecanismos ms evidentes que gatillan la secrecin involucran al H+ intraluminal (alcalinizacin pH sensible, Ver sensado del cido), la distensin, los estmulos alimentarios y la estimulacin colinrgica. El cido intraluminal es un poderoso estimulante de la secrecin de bicarbonatos. La secrecin es francamente pH-dependiente. La marea alcalina que acompaa a la secrecin cida favorece esta reaccin. En la TABLA 1 se enumeran las sustancias estimulantes e inhibitorias de la secrecin alcalina. La lista de mediadores permanece abierta en funcin del descubrimiento de nuevos pptidos reguladores. El AMPc no interviene en este proceso como segundo mensajero. La cascada de activacin intracelular se hace por receptores de membrana (M3 en el caso de la Ach), fenmeno PI, activacin de la Fosfolipasa C2 y aumento intracitoslico de los niveles de Ca++. Hasta el momento no se ha demostrado que sustancias tales como Enkefalinas, Gastrina, Secretina, Histamina, Motilina, 5HT, SST, SP, FCE, VIP y agonistas beta-adrnergicos tengan accin alguna sobre la secrecin de bicarbonatos por el mecanismo metablicodependiente. Tal como se ha dicho anteriormente, recientes descubrimientos han puesto severas dudas sobre la importancia de la barrera mucus-bicarbonato en el estmago, ya que los pH de 1 o menos rompen con facilidad dicha barrera. En el DUODENO, en cambio, la secrecin alcalina sera un elemento protector importante. El duodeno proximal es un campo de batalla de interacciones qumicas. Por lo tanto, no es casual que el sector mucoso proximal secrete ms bicarbonatos que el distal. La tasa de secrecin declina en sentido aboral a partir del ploro. Los segmentos altos del duodeno secretan lcalis a tasas equivalentes o superiores a las del epitelio gstrico (hasta unas 10 veces). Las investigaciones ms importantes se han llevado a cabo en anfibios, en especial en la rana catesbiana que carece de glndulas de Brunner. El lcali de la luz duodenal est formado por dos componentes principales: 1) C03H- proveniente de las secreciones biliares y pancreticas. 2) Secrecin originada en la mucosa. Se ha determinado la existencia de, por lo menos, 3 mecanismos de secrecin en la mucosa duodenal: 1) Intercambio electro-neutro Cl-:C03H-, sodio-dependiente, similar al descripto en la mucosa gstrica. Es estimulado por Glucagon, VIP, Secretina y otros pptidos reguladores, e inhibido por Furosemida y Estilbene. 2) Secrecin electrognica de bicarbonato, sodio-dependiente, cloro-independiente. Los principales estmulos son las prostaglandinas, y el segundo mensajero es el AMPc. Existe un synport Na+:C03H- en la membrana basolateral que introduce el bicarbonato en la clula, el que luego es sacado a la luz por canales especficos. La secrecin por este mecanismo es dependiente de los nutrientes pero no del Na+ intraluminal y no es inhibido por la Ouabana. En la TABLA 2 se enumeran los factores estimulantes e inhibidores de la secrecin electrognica de bicarbonato. 3) Por va del shunt path o paracelular. La magnitud depende del estado de las uniones estrechas. Se trata de un flujo pasivo y puede llegar a representar hasta el 20 o 30% de la secrecin duodenal de bicarbonatos. Se ha propuesto un cuarto mecanismo, mediado por un cotransportador electrognico Na+:C03H-. Ello implicara aceptar la existencia de una bomba luminal que permita al sodio moverse en contra de altos gradientes de concentracin entre el citosol (14 mEq/l) y la luz duodenal (140 mEq/l). La secrecin de bicarbonatos por las glndulas de BRUNNER es, en la actualidad, un hecho incierto, por lo que se acepta que la secrecin alcalina es
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responsabilidad del epitelio superficial. Existen evidencias claras, en cambio, de que dichas glndulas secretan mucus y Factor de Crecimiento Epidrmico (FCE) adems de otras protenas regulatorias. En experimentos con ratas la perfusin cida duodenal a pH 5 aumenta 2 veces la secrecin de bicarbonatos, en tanto que a pH 2 la secrecin aumenta unas 5 veces. La respuesta a pH 2 es sensible a los inhibidores de la Ciclooxigenasa, lo que no se observa en la respuesta a pH 5. Estos hechos sugieren que la respuesta secretora a pH 2 tiene como mediador a las Pgs. Actualmente se afirma, como ya se ha mencionado, que la secrecin alcalina en respuesta al cido es uno de los factores ms importantes en el mantenimiento de la defensa de la mucosa duodenal. Las alteraciones en estos mecanismos han sido involucradas como un factor importante en el desarrollo y en la historia natural de las lceras duodenales. Kivilaakso y col. han demostrado la existencia de un gradiente de pH en la capa del gel mucoso duodenal de la rata in vitro. Matsueda y col. han desarrollado un mtodo in vivo para determinar el gradiente y el espesor de la capa. Dichos autores han demostrado que la mucosa duodenal secreta mas lcali que el estmago y que es posible mantener un gradiente mayor de pH en el duodeno an con la acidificacin del mismo. Las experiencias de Schiessel y col. han evidenciado que la secrecin alcalina protege, mientras que la inhibicin hace a la mucosa ms susceptible a cualquier agresor. Existe una correlacin lineal entre la secrecin alcalina duodenal y el grado de lesin histolgica luego de la exposicin al cido. Del mismo modo, la cantidad de C03H- secretada depende de la concentracin del cido intraluminal utilizada en la produccin del dao. Se han encontrado diferencias en los mecanismos de secrecin de bicarbonatos entre los anfibios y los mamferos, situacin que ha puesto en duda ciertas afirmaciones vigentes. En los mamferos el 50% de la secrecin en reposo depende de las prostaglandinas y es mediada por AMPc. Bajo situaciones de estmulo se incrementa la secrecin dependiente de VIP (mecanismo neurcrino), prostaglandinas (parcrino) y otros pptidos hormonales, mediados por AMPc. El VIP parece actuar por dos vas diferentes: AMPc-dependiente y no dependiente. Tambin parece ser que PGs pueden actuar por vas no mediadas por AMPc. Pero el elemento que est centrando la atencin de muchos investigadores es la dopamina, catecolamina que aumenta la microcirculacin en el tudo digestivo alto y la secrecin de bicarbonatos duodenales. Se sugiere que los disturbios en el sistema dopamnico observado en lceras experimentales por cisteamine y en pacientes ulcerosos duodenales podran constitur un mecanismo subyacente fisiopatolgico. El Nitecapone (derivado catecol bisustitudo) produce un importante efecto citoprotector por doble va: a) incremento en la sntesis de eicosanoides (PgE2), y b) bloqueo de la COMT (Catecol-o-metil transferasa, que degrada a la dopamina) con lo cual se incrementa significativamente la secrecin de bicarbonatos duodenales. La dopamina estimula el mecanismo electro-neutro de la secrecin de CO3H- actuando sobre receptores DA1.
LA BARRERA MOCO-BICARBONATO
Ya se ha mencionado que ni el mucus ni la secrecin de C03H-, aisladamente, podran proteger con eficiencia al epitelio gstrico de la agresin protnica y pepsnica. El mucus per se tiene muy escasa capacidad buffer y carece de actividad antipepsina. No obstante, se ha demostrado que el mucus posee una eficiencia 4 veces superior a la de la capa de agua no removida en la capacidad de impedir la retrodifusin de protones. Sin embargo, se ha calculado que estas propiedades no son suficientes para mantener un pH mayor de 4 a nivel de la superficie epitelial. Por otro lado, la secrecin de bicarbonatos directamente en la luz producira una prdida importante (arrastre por el flujo turbulento) y una neutralizacin inmediata por la gran masa de protones secretados. En el duodeno los protones deben ser rpidamente neutralizados, por lo que se convierten en la seal-gatillo intraluminal que pone en marcha los circuitos neurales y humorales que estimulan la secrecin de bicarbonatos (reflejos vagales, Secretina, PP, PGs.,
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etc), no slo desde el duodeno sino tambin desde rganos vecinos, al tiempo que puede regular la secrecin y vaciamiento gstricos a travs del complejo circuito inhibitorio Enterogastrona. Lo dicho hasta aqu sugiere, especialmente en lo referente a proteccin gstrica, que esta primera barrera sera insuficiente para alcanzar un margen de seguridad apropiado en la prevencin de la injuria, en particular por parte del H+. Experimentalmente, la abracin completa no aumenta las posibilidades de dao epitelial siempre y cuando el resto de los sistemas de la membrana, y especialmente la microcirculacin, se encuentren conservados. La situacin sera sustancialmente diferente en el duodeno, en donde la barrera es un elemento clave en la prevencin de las lesiones.
HIDROFOBICIDAD SUPERFICIAL. CAPA SURFACTANTE

Los epitelios como el gstrico poseen 3 niveles de organizacin de los fosfolpidos: 1) capa hidrofbica o surfactante de superficie. Pas desapercibida hasta hace poco debido a razones tcnicas de fijacin 2) membrana citoplasmtica.
3) intracitoslicos: muy abundantes, forman parte de los sistemas de membranas como las mitocondrias, aparato de Golgi, grnulos de secrecin, retculo endoplasmtico y los grandes cuerpos de inclusin. Algunos permanecen fijos en la estructura celular, en tanto que otros, como los grnulos de secrecin y los cuerpos de inclusin, aumentan bajo ciertos estmulos como los nutrientes y podran ser secretados a la luz. Pueden pasar hacia el espacio extracelular formando cuerpos lamellares que sern descritos ms adelante. La capa hidrofbica (primer nivel) tiene una funcin protectora contra el cido y los agentes agresores (corrosivos) intrnsecos y extrnsecos. La hidrofobicidad de la capa que cubre al estmago es atribuble a la monocapa fosfolipdica surfactante-smil adsorbida a la superficie del epitelio, y po dra corresponder, fsica y funcionalmente, al concepto de Barrera Mucosa propuesto por DAVENPORT. Impide la retrodifusin de H+ hacia los tejidos mucosos. Es un campo que adquiere cada vez mayor relevancia a medida que se intensifican las investigaciones. Los glicoesfingolpidos (GELs) son los componentes principales de la membrana plasmtica, junto con los fosfolpidos, colesterol, glicoprotenas, etc. Se clasifican segn la estructura qumica de los hidratos de carbono. Idnticas caractersticas son compartidas por los lpidos de la capa surfactante. Estos se localizan en la cara externa de la bicapa de membrana superficial. Los GELs estn formados por una base de cadena larga (esfingoide), un cido graso y un hidrato de carbono. Por lo tanto, la molcula posee 3 zonas bien diferenciadas: a) una zona hidrofbica. b) una zona intermedia. c) un grupo o cabeza polar, conteniendo a la molcula del carbohidrato. Los representantes ms abundantes son la fosfatidil-colina, fosfatidiletanolamina y esfingomielina. Los rasgos estructurales caractersticos de la parte lipoflica (ceramida) y la variabilidad y complejidad de la porcin hidrocarbonada resultan esenciales para la integridad funcional de las clulas animales en relacin con su medio ambiente. Algunos ganglisidos han sido identificados como receptores para toxinas bacterianas (toxina colrica, por ejemplo), en la unin con opioides y en el transporte de iones. Estudios recientes indican que los GELs pueden jugar un importante papel regulatorio de las
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funciones celulares, dado que la molcula de esfingosina es un poderoso inhibidor de la Protein-kinasa C. Por lo tanto, resulta fundamental correlacionar la composicin y el metabolismo de los GELs con los mecanismos protectores a nivel celular. As por ejemplo, la citoproteccin inducida por PGs es en parte mediatizada por un aumento local en la concentracin de fosfolpidos activos de superficie. Recientemente se ha comprobado que las Pgs. incrementan la sntesis de fosfolpidos del 3er. nivel, en especial la de los cuerpos de inclusin infranucleares; gran parte de ellos seran secretados hacia la luz con lo cual aumenta la secrecin de moco (las propiedades tensoactivas del moco dependen de su contenido en fosfolpidos) y la hidrofobicidad de la mucosa gstrica. Los mismos autores han demostrado que las concentraciones de Sulftides en las mucosas gstrica y duodenal son ms altas que en cualquier otro sector del tracto gastrointestinal. Ello estara de acuerdo con el rol asignado a estas sustancias en la proteccin gastroduodenal contra la injuria permanente del cido, la pepsina y las sales biliares. Segn Hills la capa surfactante pertenece al sector pre-epitelial. Los GELs secretados por la membrana o que ingresan con los alimentos se ad sorben por su zona polar hidrocarbonada a la porcin polar de los lpidos de membrana, formando una monocapa. La zona hirofbica se orienta hacia la luz y rechaza al agua. La proteccin otorgada por los fosfolpidos activos de superficie es similar a la de los surfactantes industriales, con grupos activos parecidos en las molculas, y ampliamente utilizados contra el ataque de los cidos (Inhibidores de la corrosin). La no deteccin por mtodos histo lgicos hasta hace muy pocos aos se debi a razones tcnicas en el procesamiento de las muestras (fijacin) y al espesor monocapa de la misma. Se ha trabajado mucho en base a la experiencia recogida en las investigaciones sobre surfactante pulmonar. Los estudios morfolgicos demuestran la presencia, en la superficie gstrica, de cuerpos lamellares, hecho interesante porque sa es la forma en que las clulas pulmonares del Tipo II producen Fosfatidilcolina en su estado de actividad superficial ms importante. La elevada actividad de superficie produce una alta capacidad de adsorcin a las superficies slidas. Estos cuerpos lamellares derivan, probablemente y en gran parte, de las clulas parieta les gstricas, sitio en el cual han sido mayormente identificados. Estara de acuerdo con su sentido teleolgico primordial: otorgar proteccin en el sitio mismo de la produccin del H+. La estructura de los cuerpos lamellares, en bicapa, es idntica a la de los lubricantes industriales y a la encontrada en la banana, la cavidad sinovial, el surfactante pulmonar y el gstrico. Tambin se han comprobado dichos cuerpos en estructuras superficiales (espacios intercelulares, clulas epiteliales y clulas del cuello) y en otras estructuras profundas como los conductillos oxnticos, canalculos de las clulas parietales y en el interior de las clulas oxnticas. De esta forma, las clulas generadoras de cido alcanzan su proteccin secretando conjuntamente el cido y el surfactante. La capa hidrofbica as estructurada protege al epitelio de los llamados ROMPE DORES DE LA BARRERA (Barrier-Breakers) tales como los H+, sales biliares, enzimas proteolticas, lisolecitinas, etc. Si bien los fosfolpidos exgenos aumentan la hidrofobicidad, esta proteccin podra deberse a otros mecanismos, tales como su contribucin al turnover celular o al fenmeno de la restitucin superficial luego de la lesin. Por otro lado, si bien protege al Phi (pH intracelular) al impedir la retrodifusin de H+, facilita la permeacin de los rompedores de la barrera liposolubles como el etanol, la aspirina y los taurocolatos acidificados. Es por ello que KIVILUOTTO y col. han propuesto que los rompedores de barrera como la aspi rina acidificada y el taurocolato acidificado, que pueden actuar como ionforos del H+ (protonforos) enfrentan al epitelio superficial, que en su conjunto se comporta como un sistema abierto a travs del cual pueden difundir con facilidad los agresores liposolubles. Pero el agregado de una nueva capa lipdica (favorecedora tambin, pero diluyente del agresor), junto con otras capas resistivas del polo apical epitelial conducira a una disminucin en la concentracin del agente dentro de la clula, atenuando sus efectos deletreos.
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MANUAL FISIOLOGIA DIGESTIVA LOPEZ GASTON LOPEZ DE LUISE En base a los conceptos vertidos hasta aqu, la barrera funcional propuesta por DAVENPORT sera sustituda por una verdadera barrera fsica, ya intuda por el mismo investigador. A nivel molecular, la fosfatidil-etanolamina, completamente saturada, adquiere dimensiones ideales como para abroquelarse y formar una barrera, ya que las molculas polares y no-polares que imparten la actividad de superficie tienen el mismo rea de seccin cruzada. Adems, las cadenas agrupadas de cidos grasos crean un entorno hidrofbico que repele particularmente al agua, y con ello al H+, el que slo puede formar cido estando en solucin. An cuando ya se encuentra una estructura similar en la bicapa de la membrana celular, el agregado de otra monocapa protege a las protenas intrnsecas de la membrana plasmtica de la accin del cido. La hidrofobicidad de superficie de la mucosa gstrica se encuentra reducida en pacientes con enfermedad lcero-pptica. Esta reduccin no depende de la actividad de la lcera ni de su ubicacin. En presencia de Helycobacter pylori se observa tambin una reduccin significativa. Esto puede deberse a la accin del mismo germen actuando en la capa de mucus, ejerciendo un efecto tpico directo que torna a la superficie ms hidroflica; o bien a un efecto txico indirecto por la liberacin de proteasas o lipasas, las que pueden alterar la hidrofobicidad. Pero la presencia del germen podra ser un efecto secundario a un defecto primario de la mucosa, ya que se ha demostrado que la adherencia depende de las interacciones hidrofbicas y termodinmicas. Las experiencias de SPYCHAL y col. se inclinan hacia esta ltima hiptesis. En la enfermedad ulcerosa gastro-duodenal se han demostrado alteraciones en las propiedades rheolgicas y en la estructura de las glicoprotenas lo que explicara las alteraciones en la capa surfactante. La hidrofobicidad podra, no obstante, estar alterada por cambios en otros componentes de la barrera adems de las glicoprotenas, tales como la renovacin celular, alteraciones en los glicolpidos, cidos grasos y fosfolpidos. Los fosfolpidos exgenos protegen a la mucosa de la injuria inducida por la aspirina, evitando la cada de la diferencia de potencial transmembrana, disminuyendo la retrodifusin de H+ y el flujo luminal de Na+ y K+, con una reduccin marcada en la extensin de las lesiones. Las prostaglandinas, como ya se ha mencionado, aumentan la hidrofobicidad basal y limitan los efectos de la aspirina. Estas acciones se agregan a la capacidad de los prostanoides de favorecer el anclaje de las clulas superficiales a la membrana basal, aumentar la microcirculacin, la secrecin de bicarbonatos y de moco. Como conclusin puede decirse que el modelo de los fosfolpidos de actividad superficial est alcanzando un importante nivel de significacin como componente crtico de la defensa mucosa.
FLUJO SANGUINEO MUCOSO. MICROCIRCULACION

Luego de penetrar en las capas musculares, las arteriolas pasan a la porcin externa de la submucosa donde forman grandes arcadas arteriolares anastomosadas entre s. Existen relativamente pocos capilares en la submucosa. Desde all parten ramas anastomticas cada vez ms pequeas dirigidas a la muscularis mucosa o a la mucosa profunda. Con tcnicas modernas no se han podido demostrar anastomosis o shunts arterio-venosos. Las arteriolas mucosas se originan en las arteriolas de la muscularis mucosa, penetrando en la profundidad de la mucosa por debajo de la base de las glndulas. All nacen gran nmero de capilares que discurren perpendicularmente entre las glndulas. En todos los niveles de la mucosa existen capilares horizontales que unen entre s a los capilares perpendiculares. De esta manera las glndulas se encuentran rodeadas por un enrejado capilar en toda su extensin. En la superficie de la mucosa drenan en venas colectoras que viajan perpendicularmente hacia la muscularis mucosa, penetran en vnulas y drenan
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en los plexos venosos submucosos. Como consecuencia de esta distribucin la microvasculatura de la submucosa y de la mucosa se encuentra conectada en serie. Del mismo modo, el lecho vascular del msculo se encuentra conectado en paralelo con el lecho vascular submucoso-mucoso. Esta ordenacin explica los cambios de distribucin de los flujos entre la muscular y la submucosa. La mucosa recibe alrededor del 70% del flujo; el resto se distribuye entre la submucosa y la muscular. La trama vascular submucosa es un factor clave en el control del flujo sanguneo a la mucosa. La retrodifusin de protones o la presencia de otras sustancias gastroagresoras generan seales activadoras de circuitos neuro-humorales que regulan el flujo sanguneo. La incapacidad del flujo sanguneo de controlar esta retrodifusin constituye el punto de partida de la lesin epitelial. Puede establecerse una graduacin progresiva desde la adaptacin fisiolgica a estmulos de intensidad leve o mediana, hasta la hiperemia reactiva. La separacin entre no lesin-lesin importante se encuentra determinada, principalmente, por la produccin de dao epitelial. La regulacin del flujo sanguneo se controla en varios niveles: *SNC: La estimulacin del hipotlamo anterior y lateral, locus ceruleus y ala cinrea aumentan el flujo. El hipotlamo posterior lo disminuye. *SISTEMA SIMPATICO: Produce un efecto constrictor directo, actuando sobre alfa-receptores. A los 4 minutos de la estimulacin se observa una dilatacin (fenmeno o escape autoregenerativo) atribudo a la estimulacin de beta-receptores. Las ramas derivan del 6 al 10 nervio espinal. Las fibras post-ganglionares simpticas transportan, al menos, 3 tipos de fibras: a) Noradrenrgicas: hacen sinapsis en los plexos prevertebrales y en los grupos ganglionares del plexo mientrico y/o submucoso. Regulan los modelos de trabajo circulatorio, secretorio, motor, etc. b) Noradrenalina - SST: destinadas a regular las funciones del epitelio. c) Noradrenalina - NPY: penetran en las paredes vasculares y regulan los flujos sanguneos. *VAGO: Aumenta el flujo. Se supone la existencia de un efecto adicional directo no colinrgico, atropino-resistente (peptidrgico?). El efecto ms importante de la Ach reside en la accin modulatoria sobre la fibra adrenrgica. Uno de los pptidos ms activos es el CGRP. *HISTAMINA: Aumenta el flujo sanguneo. El efecto principal se hace sobre los receptores H1, pero se acepta que tambin acta sobre receptores H2 de las fibras musculares vasculares. De all la disminucin del flujo mucoso por la accin de los bloqueantes H2. Sin embargo, se ha comprobado que el efecto vasodilatador de la histamina es secundario a la retrodifusin de H+ consecuencia del aumento de secrecin, y que no existe correlacin entre flujo y estado secretorio. BRUGGERMAN y col. han demostrado un importante papel de la histamina en la mediacin de las reacciones vasculares adaptativas, incluyendo a la hiperemia reactiva. La histamina se origina a partir de 3 fuentes principales: a) de los mastocitos (escfasa importancia); b) de las clulas E.C.L.; y 3) de la degradacin de la histidina por la histidino decarboxilasa. La histamina, actuando sobre los vasos, aumenta el flujo y la permeabilidad a las protenas sanguneas hacia el intersticio. El aumento del flujo contribuye a la proteccin mucosa a travs de un mayor aporte de oxgeno, sustancias energticas (glucosa) y, principalmente, de bases, con franco predominio de CO2:C03H-. Esta proteccin involucra la remocin rpida de H+ retrodifundidos. *PEPTIDOS REGULADORES: la Gastrina, CCK, VIP, C.G.R.P., SP, dopamina, bradikininas, Morfina y Enkefalinas aumentan el flujo.
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Disminuyen el flujo la Secretina, Motilina, Norleucina, NT, Glucagon, SST, pero no se sabe si parte de estos efectos son secundarios a la disminucin de la secrecin cida, concepto extensible al VIP. La Vasopresina tambin disminuye el flujo. Es de hacer notar que el Glucagon y la SST no tienen efectos sobre el tono vascular basal. Los efectos particulares de los prostanoides sern descriptos ms adelante. Los mecanismos regulatorios de la microcirculacin integran un sistema multifactorial, tanto en situaciones fisiolgicas como patolgicas. Puede establecerse la existencia de un sistema integrativo con 2 sub-sistemas operativos interactuantes: a) NEURAL: Las aferencias y eferencias son manejadas principalmente por los plexos submucosos. El plexo mientrico recibe estas seales, procesa la informacin y activa circuitos internunciales que ponen en marcha modelos preprogramados, organizados en tiempo y espacio, de flujo sanguneo, del mismo modo en que lo hace con la motilidad, la secrecin, la absorcin, la accin endcrina digestiva y la propia inmunidad. La retrodifusin de H+ puede conducir a la activacin de estos grupos ganglionares, cuyas neuronas contienen neurotransmisores y neuromoduladores tales como SP, CGRP, Taquininas, VIP, PHI, PHM, NPY, Enkefalinas, beta-Endorfinas, Galanina, SST, Bombesina, indolaminas locales, histamina y Ach, todas con acciones directas o indirectas sobre el flujo sanguneo. b) HUMORAL: a travs de sustancias que, por mecanismos endcrinos o parcrinos, actan regulando el flujo: SST, SP, Glucagon, histamina, CCK, Gastrina, NT, PYY, con acciones directas o indirectas. Ambos sub-sistemas, como se dijo, son interactuantes. Sus productos de secrecin son iguales. Los circuitos neurales activan circuitos endcrino-parcrinos, mientras que las secreciones del sistema humoral modulan la actividad de los circuitos neuronales. Finalmente, los sub-sistemas Endcrino-digestivo y Nervioso-entrico son modulados por circuitos integrados en los niveles de regulacion II (ganglios prevertebrales) y III (SNC). Los circuitos activados y los efectores qumicos finales podran variar segn se trate de una situacin fisiolgica o patolgica y, en este caso, del factor desencadenante. El tono vascular del cual depende el flujo sanguneo mucoso est controlado por sustancias derivadas del endotelio y extra-endoteliales (parcrinas, neurcrinas y endcrinas). Algunos circuitos neurales son mediados por el sistema capsaicino-sensible. En la Tabla 3 se describen tales factores. Recientemente se ha identificado al E.D.R.F. (Factor relajante derivado del endotelio), habindose demostrado que corresponde al Oxido Ntrico (ON). Se forma a partir del grupo N-guanidino terminal de la L-arginina por accin de las enzimas Oxido Ntrico sintetasas I y II en clulas endoteliales, msculo liso, plexos mientricos y submucosos. Es considerado como un neurotransmisor no adrenrgico-no colinrgico. Se co-localiza con el C.G.R.P. Las acciones vasculares de los productos del metabolismo del cido araquidnico merecen una consideracin particular. La degradacin de los fosfolpidos de membrana por accin de la Fosfolipasa A2 genera cidos grasos poli-insaturados de 20C (eicosanoides) que sern el origen de un importante grupo de sustancias vasoactivas. Estas sustancias derivan, a su vez, de sustratos afectados por las enzimas Ciclooxigenasa y Lipooxigenasa. En esta seccin adelantaremos los aspectos relacionados con la regulacin del flujo sanguneo. La mucosa gstrica posee una gran capacidad para producir prostanoides, derivados de la accin de la Ciclooxigenasa. Incluye endoperxidos, Prostaciclinas (PGI2), Prostaglandinas (PGG2, PGH2, PGE2, PGF2alfa) y Tromboxanos (TXA2, TXB2). El origen de los eicosanoides mucosos no es claro. Se postula que los macrfagos y las clulas endoteliales son los sitios principales de sntesis, en tanto que las clulas epiteliales participan principalmente en el catabolismo. Todas son sustancias autacoides, es decir, se sintetizan, actan y degradan en
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el mismo sitio. Los productos de la serie E, al igual que las Prostaciclinas, son potentes vasodilatadores de la circulacin gstrica. No obstante, se acepta que las PGE2 constituyen el miembro ms importante de la serie. Se sintetizan principalmente en las clulas de las glndulas parietales y mucosas, y en menor extensin en las clulas principales. Jugaran un importante papel en la regulacin del flujo sanguneo en condiciones basales y fisiolgicas. Por otro lado, constituyen sustancias claves por su capacidad para movilizar muchos otros factores identificados como protectores de la mucosa gastroduodenal (inhibicin de la secrecion cida, secrecin de bicarbonatos, sntesis de mucus, etc.). Recientemente ha sido cuestionada la real importancia de las Pgs como agentes vasoprotectores en situaciones de agresividad, al tiempo que se han propuesto vas de proteccin prostaglandino-independientes. Las PROSTACICLINAS son sintetizadas casi exclusivamente por el endotelio vascular. An cuando, en experimentos con circulacin cruzada, parecen ser equipotentes con las PGE2 en cuanto a los efectos vasculares, la PGI2 ha demostrado un efecto dilatador 30 veces ms potente que la PGE2 durante la perfusin en estmagos aislados de rata y de conejo. Adems, la PGI2 es considerada el ms potente inhibidor endgeno de la agregacin plaquetaria, por lo cual se opone a la accin agregante del TXA2. Los TROMBOXANOS de la mucosa gstrica derivan principalmente de las plaquetas circulantes. El TXA2 es un poderoso activador plaquetario y un potente constrictor de la musculatura lisa del lecho vascular, tanto in vivo como in vitro. Otros productos derivados del cido araquidnico, incluyendo al PAF (Factor de Activacin Plaquetaria) y los compuestos generados por la va de la Lipooxigenasa, como los HEPTEs, HETEs y Leucotrienos, con acciones vasculares directas o indirectas importantes, sern considerados en el sub-cpite Sistema Mucoso Inmune. Debe tenerse en cuenta la importancia fundamental de otros factores endoteliales tales como el EDRF (Endotelial derived relaxinf Facto u Oxido Ntrico, el EHRF (Endotelial hiperelaxing Derived Factor), las Endotelinas (las sustancias vasoconstristoras ms poderosas conocidas), las Takininas y las Bradikininas. EN RESUMEN puede decirse que las potentes acciones vasodilatadoras de las prostaciclinas y de las prostaglandinas han permitido postular un papel endgeno de las mismas en la modulacin del flujo mucoso en condiciones fisiolgicas y, aunque en discusin, patolgicas. La estimulacin de la secrecin cida se acompaa de un aumento en el flujo, y las PGs podran ser los mediadores de tal hiperemia. Se ha demostrado que estas sustancias juegan un papel importante en la vasodilatacin inducida por la histamina y la Gastrina. Sin embargo, la inhibicin de prostanoides endgenos no anula totalmente la capacidad de la mucosa gstrica para vasodilatarse cuando es estimulada, por lo que se considera que no seran los nicos mediadores de la hiperemia. Se acepta como posible que la inhibicin de la Ciclooxigenasa (por la aspirina, por ejemplo) condiciona un re-direccionamiento del metabolismo del cido araquidnico hacia la va de la lipooxigenasa, conduciendo a la formacin de productos vasoconstrictores como los LTC4 con intensa accin vasoconstrictora. En los ltimos aos se ha acumulado numerosa evidencia sobre el papel modulador fisiolgico de las prostaglandinas endgenas. Sin embargo, es posible que si las PGs cumplen tales funciones, lo hagan en conjunto con otros mediadores liberados endgenamente. Al referirnos a los factores musculares no-vasculares se ver la importancia de la muscularis mucosa en la regulacin del flujo sanguneo mucoso.
EQUILIBRIO ACIDO-BASE. DISPONIBILIDAD DE BASES

El aporte apropiado de bases a las clulas epiteliales constituye un punto clave en el correcto funcionamiento de la barrera y en su integridad. Las bases (C03H-) son esenciales para la secrecin de bicarbonatos y la regulacin del pHi. La disminucin de las bases disponibles puede producirse, principalmente, por
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desequilibrios sistmicos, alteraciones circulatorias sistmicas o por alteraciones en la microcirculacin mucoso-submucosa.
SISTEMA MUCOSO INMUNE

Las respuestas defensivas, inmunitarias y no-inmunitarias, incluyendo a la inflamacin, deben ser consideradas en conjunto dado que los protagonistas celulares e intermediarios son comunes. El estmago posee mecanismos defensivos especficos e inespecficos. Entre estos ltimos merecen mencionarse la secrecin de protenas antibacterianas (Lisozyma, lactoferrina, interfern, defensin crypt, etc), el microclima cido, la ausencia de una flora comensal, la secrecin de moco (que disminuye la adherencia bacteriana y protege del efecto abrasivo), la motilidad normal y la presencia de enzimas proteolticas. Los sistemas especficos comprenden al sistema inmune. La funcin ms aparente de este sistema, en situaciones fisiolgicas, es la de impedir la entrada de sustancias extraas en la circulacin gene ral. La existencia de un estado permanente de irritacin (o inflamacin) de la mucosa gastro duodenal permite postular un papel mucho ms activo de la inmunidad en condiciones de normalidad. Es en el campo de las agresiones severas donde algunos circuitos de la reaccin inmune han tomado particular importancia como mecanismos patognicos, desplazando a otros componentes clsicos de la barrera defensiva mucosa. La hiptesis es aplicable tanto a lesiones agudas como crnicas, y resulta interesante observar que la separacin entre ambos tipos de lesiones se est desdibujando. Deben distinguirse dos tipos de respuestas inmunes mucosas: a) respuesta adaptativa mucosa general (sistema mucoso comn), b) respuesta inmune local gstrica. Las respuestas inmunes especficas se encuentran altamente adaptadas a la funcin en un medio ambiente en el cual es posible encontrar numerosos tipos de clulas inmuno-competentes e inflamatorias. Son antgeno-especficas. La reaccin a la colonizacin de bacterias es mediada primariamente por anticuerpos (citotoxicidad mediada por clulas, anticuerpo-dependiente). La IgA es el anticuerpo predominante en las secreciones mucosas y refleja la adaptacin de las respuestas inmunes locales, dado que la IgA es transportada selectivamente a travs de las superficies epiteliales por el componente secretorio, es resistente a la accin del cido, la pepsina y otras enzimas proteolticas, y protege sin inducir inflamacin relevante gracias a la propiedad de no activar al complemento. Junto con los linfocitos B, T, macrfagos, Linfocitos Intraepiteliales (L.I.E.) y otros elementos inmunocompetentes especficos e inespecficos, constituyen el gran sistema mucoso comn. La denominacin se debe a que la estimulacin antignica en el intestino determina una respuesta local pero que compromete a otros epitelios mucosos, como el respiratorio, el mamario y el genital. Las clulas M que recubren a las pla cas de Peyer (y los folculos pulmonares) controlan la captacin y presentacin de los antgenos, pero se ha demostrado ya que la exclusin es un proceso incompleto (lo que aumenta las posibilidades de reacciones inmunes generales) y que existen mecanismos de contrasupresin IgA-especficos que pueden derivar la produccin de isotipos de globulinas hacia otras formas no habituales, como la expresin de IgG en lugar de IgA (por ejemplo, en las gastritis crnicas). La Interleukina-5 y otros factores diferenciadores de clulas B pueden alterar el perfil de las citokinas y la funcin regulatoria de las clulas T, con lo cual aumenta la relacin IgG/IgA observada en muchas enfermedades inflamatorias, incluyendo a la gastritis. Numerosos hechos experimentales han permitido establecer que el estmago presenta una serie de particularidades respecto al sistema mucoso inmune comn que podran explicar ciertos fenmenos. Mencionaremos algunos de ellos.
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El microambiente del estmago tiene algunas similitudes con otras mucosas, pero la acidez luminal, por ejemplo, crea problemas significativos para el funcionamiento de un sistema inmune secretorio. Se desconoce hasta el momento la fuente de la mayora de los linfocitos gstricos. Recientemente se ha determinado que el 50% de las clulas B ubicadas en la lmina propia expresan el CD5. Estas clulas B pueden diferir en su diferenciacin, regulacin y mecanismos de estimulacin. El componente secretorio (para IgA e IgM) se expresa tambin sobre el epitelio gstrico, particularmente en la zona del istmo de la mucosa antral. Precisamente, la zona antral es la ms reactiva a los antgenos luminales. El isotipo expresado es la IgA y, en algunos casos, la IgM. Tambin se encuentra IgG en el jugo gstrico. Existen trabajos que demuestran que tanto la mucosa como la luz gstrica contienen niveles significativos de los tres isotipos. Se postula que las inmunoglobulinas operaran particularmente en la capa de moco, lo que ofrece la ventaja de disminur o anular la adherencia de las bacterias. Pero, sin duda, lo ms digno de resaltar es la existencia de clulas B productoras de IgA que carecen del componente secretorio, excepto en presencia de gastritis severas. En estas circunstancias podran ser importantes para la proteccin de la lmina propia y de la luz. Las Igs. IgG e IgM tambin estaran involucradas, con la diferencia de que estas ltimas pueden activar el complemento y contribur a la inflamacin luego de la formacin de los inmunocomplejos. La expresin de estas molculas es ms importante en la regin del antro. Otro hecho llamativo es que la saliva de los pacientes infectados por Helicobacter pylori seropositivos carecen de anticuerpos anti-H.P. en dicha secrecin, lo que sugiere que estos pacientes no tienen una respuesta general a ese antgeno. Estas y otras caractersticas hacen postular que el estmago participa del trfico de elementos comprendidos en la inmunidad mucosa comn, pero que al mismo tiempo es capaz de generar sus propias reacciones inmunes mucosas. Las clulas T helper o citotxico-supresoras se encuentran en la lmina propia. Aumentan notoriamente en las inflamaciones crnicas pero en proporcin menor a las clulas B. Se ha informado tambin que los L.I.E. se encuentran alterados en nmero y tipo en el epitelio foveolar del estmago inflamado. Los MASTOCITOS se hallan en gran cantidad por debajo del epitelio superficial. Cumplen un rol fisiolgico regulatorio en la secrecin de cido clorhdrico a travs de la liberacin preponderante de histamina, para lo cual contiene receptores muscarnicos y gastrnicos. Son especialmente lbiles y liberan mediadores preformados o de sntesis reciente: histamina, 5HT, PAF, LTB4, LTC4, PGs, Factor de Necrosis Tumoral , factores quimiotcticos para neutrfilos y eosinfilos, proteasas neutras, hidrolasas cidas, peroxidasas, SOD (Superxido Dismutasa) y factores inflamatorios de la fase tarda de la anafilaxia. Tales mediadores son liberados bajo el estmulo de antgenos, anticuerpos anti-IgE, productos de activacin del complemento, Sustancia P y numerosas drogas incluyendo al alcohol y la aspirina. Las prostaglandinas extramastocitarias estabilizan los grnulos secretorios de los mastocitos con lo cual disminuye la secrecin de histamina. La misma accin es cumplida por el Ketitofen (anti-alrgico). La liberacin de histamina sera de importancia tanto para la vasodilatacin (sobre receptores H1 y H2) como para el aumento de la permeabilidad vascular y la trasudacin proteica que se produce luego de la exposicin a un agente irritante. Sin embargo, la respuesta vasodilatadora a la histamina no dependera de receptores vasculares sino del aumento de H+ por retrodifusin durante la secrecin y accin directa de los mismos sobre el endotelio vascular (Omeprazol y Cimetidina disminuyen la microcirculacin). Existe una ntima relacin entre los mastocitos y el Sistema Nervioso Entrico (SNE), en particular con las neuronas sensoriales conteniendo C.G.R.P. La SP, contenida en neuronas y fibras del Vago, plexo mientrico y submucoso, es un liberador poderoso de histamina desde los mastocitos. Otros neuropptidos como el VIP, NT y SST inducen tambin la liberacin de mediadores mastocitarios. Las interacciones son complejas, ya que el mastocito activado por la SP libera proteasas que degradan al CGRP. El CGRP es liberado en terminales aferentes activando neuronas sensoriales de los plexos intramurales conectadas con circuitos que
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aumentan el flujo sanguneo mucoso. En consecuencia, la destruccin de este pptido por las proteasas anula los efectos vasodilatadores de la SP y su papel protector. El VIP (neuropptido exclusivamente) modula la accin proinflamatoria neurognica de la SP. Produce, como se dijo, liberacin de histamina desde mastocitos junto con SP (actuando probablemente sobre receptores comunes). La administracin de VIP duplica el rea de lesin producida por el etanol. Esta accin es prevenida por antagonistas de VIP y SP. Los mastocitos pueden manifestar actividad de citotoxicidad directa y potenciar la citotoxicidad de eosinfilos y macrfagos. Los mastocitos mucosos de la rata contienen una proteasa neutra Tipo I, la RMCP-II, una de cuyas acciones conocidas es la de degradar el tipo IV de colgeno de la lmina basal subyacente al epitelio. Las tramas de comunicacin incluyen, adems, las que se producen entre los mastocitos, fibroblastos, macrfagos y linfocitos. Los mastocitos, junto con otras clulas inflamatorias como los neutrfilos y macrfagos, liberan, pues, un gran nmero de mediadores qumicos que pueden alterar la permeabilidad de los capilares, regular el flujo sanguneo local por accin sobre el msculo liso, y reclutar clulas fagocitarias en el lugar del dao mucoso. Los LEUCOTRIENOS constituyen una familia de sustancias derivadas del cido araquidnico por la va de la Lipooxigenasa. Son sintetizados a partir de numerosas membranas (epiteliales, mastocticas, endoteliales), pero la principal fuente son los polinucleares neutrfilos. El LTB4 alcanza niveles muy altos en la mucosa injuriada, y se asocia con atrofia epitelial e infiltracin de PMN. Su accin ms conocida es, precisamente, la quimiotctica, especialmente de neutrfilos. El aumento del LTB4 en las gastritis podra ser secundario a la infiltracin polimorfonuclear, an cuando el circuito descripto es bidireccional. El LTB4 produce liberacin de enzimas lisosomiales y una intensa degranulacin de PMN, macrfagos y eosinfilos, con liberacin de mediadores pro-inflamatorios. En presencia de Glutation se transforma en LTC4. El LTC4 es, en la actualidad, el elemento ms investigado. Posee intensas acciones sobre el msculo liso en general (por ejemplo, broncoconstriccin) y vascular en particular. La intensa vasoactividad se manifiesta por una venoconstriccin y constriccin arteriolar, con estasis retrgrado, severa hipoxia tisular y aumento de la permeabilidad vascular. Junto con otros miembros de la familia (LTB4 y LTD4) aumenta sensiblemente en la injuria mucosa gstrica inducida por varios agentes ulcerognicos (AINEs, alcohol, taurocolatos) y en el stress. Produce degeneracin y necrosis celular como consecuencia de las graves alteraciones en la circulacin submucosa y mucosa. Los LTC4 son, a su vez, activadores de la sntesis de TXA2, derivado de los endoperxidos (va Ciclooxigenasa, por la Tromboxano-sintetasa). El PAF (Factor de Activacion Plaquetaria) es un fosfolpido de bajo peso molecular sintetizado por la accin de la Fosfolipasa A2 sobre el cido araquidnico de las membranas de mastocitos, macrfagos, PMN y clulas endoteliales. Es un potente agente quimiotctico de eosinfilos. El PAF induce un dao marcado de la mucosa gastrointestinal. Junto con el LTB4 est involucrado en la activacin de fagocitos (macrfagos, PMN, eosinfilos) cuya consecuencia es la produccin de radicales libres de oxgeno y de proteasas. El conjunto de clulas y mediadores ha sido involucrado firmemente en las lesiones mucosas gastroduodenales asociadas con la Isquemia-Reperfusin, shock hemorrgico, sepsis, quemaduras, traumatismos cerebrales, etanol y aspirina. El PAF por s mismo produce slo dao hemorrgico de la mucosa, pero aumenta notoriamente las lesiones inducidas por otros agresores (alcohol, por ejemplo). Se ha postulado que las alteraciones en la microcirculacin incrementan los efectos del PAF (la lesin puede suprimirse bloqueando los receptores para PAF con extractos de GINKO BILOBA), y que parte de la accin se hara a travs de la activacin de LTs (los antagonistas del PAF reducen, pero no suprimen, las lesiones inducidas por el PAF).
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COMPONENTES NEURALES
Los efectos trficos de los nervios extrnsecos sobre el tracto gastrointestinal han recibido, en general, poca atencin con excepcin de las glndulas salivales. Los estudios con vagotoma unilateral en ratas han resultado muy ilustrativos. Este modelo se basa en el hecho de que, en la rata, cada tronco del nervio Vago inerva solo un lado del estmago. La vagotoma unilateral no altera los niveles sricos de Gastrina. El lado desnervado sufre atrofia. No obstante, es dficil llegar a conclusiones definitivas sobre la importancia del efecto vagal y de la actividad neural en la regulacin del crecimiento mucoso. Los factores neurales intramurales estn siendo conocidos rpidamente. El estmago se encuentra densamente inervado por neuronas sensoriales que contienen pptidos neurotransmisores y/o neuromoduladores como la SP, CGRP, Taquininas, Galanina, etc. Estas neuronas, muy densas en la regin de los vasos submucosos, regulan el flujo sanguneo mucoso. La retrodifusin de H+ puede activar los circuitos neuronales e incrementar el flujo y la remocin de los protones. Es posible que las neuronas aferentes intervengan en la activacin o regulacin de otros mecanismos protectores, tales como la muscularis mucosa y los mastocitos. Se ha demostrado una asociacin estrecha entre neuronas conteniendo SP y CGRP y los mastocitos mucosos. La importancia de los factores neurales ha comenzado a clarificarse con la identificacin del sistema aferencial capsaicino-sensible. La neurofisiologa clsica estableca que la neurona sensorial primaria se ubicaba en los ganglios paravertebrales y en el ganglio nodoso del X par. En ambos casos las neuronas respectivas funcionaban como un sistema receptivo que transmita informacin desde los terminales perifricos hacia el S.N.C. Los conceptos han sido modificados sustancialmente en los ltimos aos. El nervio vago participa en el flujo de informacin aferente propioceptiva conciente e inconciente, en tanto que el sistema simptico lo hace principalmente, pero no unicamente, con la informacin nociceptiva. Desde 1988 se sabe que el tubo digestivo contiene neuronas primarias aferentes con proyecciones tanto en el plexo mientrico como en el plexo submucoso, con caractersticas similares a las de los ganglios paravertebrales. La utilizacin de capsaicina (componente neurotxico, irritante, del aj genus capsicium), que afecta selectivamente a neuronas sensoriales tipo B (pequeas y oscuras) ha permitido diferenciar dos tipos de circuitos sensoriales:
1) Sistema tetrododoxino-sensible, 2) Sistema capsaicino-sensible.

Los neurotransmisores son los mismos en ambos: C.G.R.P., SP, NKA, VIP, Galanina, SST, NPY, enkefalinas. Los principales son los dos primeros, en particular el C.G.R.P. Las diferencias ms destacadas entre ambos sistemas radican en que las fibras tetrododoxino-sensibles transportan informacin desde los plexos intamurales hacia el S.N.C. pasando por los ganglios paravertebrales y el ganglio nodoso, en tanto que en el sistema capsaicino-sensible la informacin de paso hacia los centros superiores puede ser procesada en los mencionados ganglios, y desde los mismos partir una respuesta hacia los efectores musculares o secretorios utilizando las mismas vas sensoriales por conduccin antidrmica, liberando idnticos neuropptidos en ambos extremos de la estructura neuronal. El mejor estudiado es, hasta el momento, el C.G.R.P. Se ha podido demostrar que, si bien existen diferencias de especie en la densidad de la inervacin peptidrgica, no todos los axones sensoriales inmunoreactivos para C.G.R.P. y SP/NKA son capsaicino-sensibles. El receptor del sistema Capsaicina es el Vanilloid. El sistema capsaicino-sensible se encuentra involucrado en la regulacin de funciones secretorias, motoras y vasculares del estmago y del duodeno, rganos en los que cumple un rol protector de suma importancia. El C.G.R.P. liberado perifricamente por el estmulo del sistema capsaicinosensible inhibe la secrecin de protones actuando indirectamente sobre la clula parietal a travs de la liberacin y accin parcrina de SST. Un segundo
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mecanismo se realiza por neuromodulacin presinptica inhibitoria de la liberacin de acetilcolina (Ach) en el sistema nervioso entrico. Los circuitos activados ante estmulos gastro-duodenales son tanto espinales como vagales, pero dichos circuitos no participaran en la regulacin de la secrecin cida basal. Las respuestas podran depender, al menos en parte, de la participacin de prostaglandinas. Se sabe que la SST es controlada por los contenidos gstricos y por la inervacin aferencial. La importancia de cada uno difiere segn el sector gstrico considerado: en el antro son ms importantes los contenidos luminales, en tanto que en el cuerpo predomina la accin de los aferentes sensoriales primarios va C.G.R.P. La accin inhibitoria ejercida desde el duodeno (accin enterogastrona), neuro-humoral en su esencia, se hara por activacin de reflejos vagales capsaicino-sensibles sin intermediacin de vas simpticas. Se ha demostrado que, adems de las vas prostaglandino-dependientes, existen vas mediadas por fibras capsaicino-sensibles en la secrecin de bicarbonatos gstricos que se activan ante la presencia de H+ en la luz. Parte de la accin capsaicnica se hara, a su vez, por intervencin de las mismas prostaglandinas. En el duodeno operara un sistema similar. El protn intraluminal aumenta la secrecin de prostaglandinas por el epitelio superficial condicionando uno de los mecanismos de secrecin de bicarbonatos duodenales bien conocido. Takeuchi y col., aunque no han logrado determinar con claridad la manera en que interactan las vas prostaglandnicas y capsaicino-sensibles, han propuesto que los protones luminales podran actuar por varios mecanismos: a) estimularan a las terminales sensoriales capsaicnicas; b) los H+ sensibilizaran a las terminales aferentes al propio protn a travs de vas colinrgicas, o c) actuaran ambos mecanismos. Nuevamente, los neurotransmisores candidatos son el C.G.R.P., SP y VIP. La ablacin funcional del sistema capsaicino-sensible impide la secrecin de bicarbonatos en respuesta al cido, conduciendo a la produccin de lceras duodenales en presencia de una secrecin cida aumentada por falta de freno de la clula parietal. La activacin de circuitos sensoriales capsaicino-sensibles, con liberacin de C.G.R.P. en aferentes medulares provenientes del estmago luego del estmulo con capsaicina, inhibe a la motilidad gstrica y retarda el vaciamiento del rgano por liberacin antidrmica de neurotransmisores, accin mediada por AMPc. La estimulacin de nociceptores somticos y viscerales produce cambios en la actividad motora (y en la presin sistmica) aunque el sistema capsaicinosensible participa slo en parte de esta respuesta. La distensin gstrica con un baln aumenta la liberacin de SP, liberacin no afectada por la capsaicina an cuando ambas sustancias aumentan el flujo sanguneo. Para algunos autores la capsaicina tampoco afectara las acciones motoras inhibitorias de la galanina y del VIP. Sin embargo, otros investigadores han comprobado que la capsaicina bloquea la liberacin de galanina (junto con la de C.G.R.P., NPY y SP). Respecto del VIP, las evidencias sugieren que el inhibidor final comn en el sector digestivo alto de gran parte del sistema capsaicino-sensible sera el xido ntrico (ON), en tanto que en los sectores distales (leon, colon) actuara directamente el VIP. Galanina y VIP son dos neurotransmisores muy abundantes en la submucosa (frecuentemente co-localizados) y en el plexo mientrico, desde donde se proyectan hacia la mucosa y a las capas musculares lisas. El componente motor neural del reflejo enterogastrona para los lpidos intraduodenales sera mediado por vas capsaicino-sensibles (C.G.R.P.) Las soluciones hiperosmolares de hidratos de carbono en la luz duodenal tambin activan el reflejo enterogastrona. En este caso se han demostrado vas capsaicino sensibles vagales y medulares. Resulta de inters la demostracin de Raybould y col. de que la inhibicin motora gstrica desde el duodeno involucrara a receptores CCK-A ubicados sobre el msculo liso. El sistema capsaicino-sensible muestra importantes acciones gastroprotectoras que se ejercen por mecanismos centrales y perifricos actuando fundamentalmente sobre la microcirculacin mucosa. El principal neurotransmosor es el C.G.R.P. La accin central del C.G.R.P. se realiza por dos mecanismos: a)
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inhibicin directa sobre el ncleo dorsal del vago y disminucin consecuente de la secrecin cida, y b) inhibicin del msculo liso por aumento de la transmisin simptica. La consecuencia es la relajacin del msculo vascular (esplcnico y mucoso). En los ncleos medulares existen receptores para informacin visceral. A travs de ellos el C.G.R.P. modulara la funcin del vago y la secrecin cida. El C.G.R.P. es el nico pptido demostrado hasta el momento que aumenta la microcirculacin mucosa actuando en el S.N.C. Los nervios sensoriales capsaicino-sensibles del estmago juegan un rol fisiolgico en el manejo de los protones retrodifundidos hacia la mucosa superficial. Una vez activados, dichos nervios (en paticular los aferentes espinales) fortalecen los mecanismos de defensa contra la injuria, especialmente el flujo sanguneo y la microcirculacin mucosa. Precisamente, el control a largo plazo de la integridad mucosa depende del mismo, por lo que se ha postulado que el funcionamiento inapropiado de los mecanismos de control neural podran predisponer a las enfermedades ulcerosas gastroduodenales. Todas las evidencias apuntan al C.G.R.P. como el neurotransmisor ms importante. El antagonismo del C.G.R.P. endgeno tiene consecuencias fisiopatolgicas similares a las de la ablacin de las neuronas capsaicino-sensibles. No parece probable que SP y NKA jueguen un rol importante en la regulacin del flujo sanguneo gstrico. Los aferentes sensoriales capsaicino-sensibles que regulan el flujo ante la injuria son tanto vagales como medulares. La participacin del sistema capsaicino-sensible en la gastroproteccin sera variable segn la intensidad y el tipo de agente agresor. Parte de las reacciones supondran una interaccin con sustancias vasoactivas prostaglandnicas, pero ciertas experiencias parecen demostrar que los efectos citoprotectores capsaicnicos se anulan con el bloqueo del sistema ON (efector muscular liso del C.G.R.P.) pero no con el bloqueo del sistema prostaglandinas. En cambio, la hiperemia mucosa y el dao epitelial producido por las soluciones salinas hipertnicas seran mediados por las prostaglandinas y no dependeran de ON, de receptores H1 ni de aferentes capsaicino-sensibles. Se ha comprobado, tambin, que la hiperemia que acompaa a la secrecin cida estimulada por la Gastrina no es mediada por el sistema capsaicino-sensible. Ambos fenmenos son independientes. La vasodilatacin durante la secrecin estimulada depende de la retrodifusin de protones y es mediada por ON. Una relacin similar parece existir entre la histamina y la hiperemia secundaria a la secrecin cida. COMPONENTES MUSCULARES (No vasculares) MOTILIDAD GASTRODUODENAL: La motilidad normal gastroduodenal parece constitur un factor protector importante, segn se desprende de la experimentacin animal y clnica. A este respecto se deben considerar 3 aspectos diferentes en los fenmenos motores de la regin: 1) Motilidad gstrica propiamente dicha (fndica y crporo-antral) 2) Coordinacin antro-ploro-duodenal, que condiciona la evacuacin gstrica. 3) Motilidad duodenal. La motilidad del cuerpo gstrico ha recibido poca atencin como elemento protector. Se ha demostrado que las alteraciones en los modelos motores conducen a hipoxia congestiva en la mucosa gstrica. En experimentos animales se ha encontrado correlacin entre la presencia de contracciones gstricas de alta amplitud y duracin prolongada, y el desarrollo de lesiones mucosas. Estas contracciones anormales condicionan una reduccin temporaria del flujo sanguneo a la mucosa gstrica, hipoxia local y disminucin de la resistencia a la injuria. La coordinacion antro-ploro-duodenal, ms que la funcin pilrica, es la responsable de la evacuacin gstrica. Sus caractersticas y alteraciones en situaciones normales y patolgicas han sido extensamente estudiadas. Sobre estos resultados se han postulado hiptesis que tratan de explicar la prdida de funciones protectoras y el condicionamiento de lesiones gstricas y duodenales. La investigacin experimental y clnica ha estado dirigida, fundamentalmente, al
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estudio de las tasas de vaciamiento gstrico. La evacuacin gstrica acelerada ha sido involucrada como factor etiopatognico de la lcera duodenal. No obstante, se ha postulado que este factor podra actuar condicionando la velocidad de cicatrizacin ms que como mecanismo etiolgico. En condiciones normales la neutralizacin del cido gstrico se produce en el duodeno proximal por la interaccin con las secreciones alcalinas del pncreas, vas biliares y del epitelio duodenal. Este punto de mezcla y neutralizacion se ubica en la regin media de la segunda porcin duodenal (pH7). El bulbo es el sector de ms bajo pH, dado que es el receptor inmediato de los productos evacuados desde el estmago. Es precisamente en este sector inicial del duodeno donde deben actuar dos mecanismos de proteccin: a) Clearing de protones. b) Neutralizacin por secreciones ubicadas a pocos centmetros de distancia. Los elementos involucrados son la secrecin alcalina adecuada y una motilidad duodenal correcta que permita desplazar dichas secreciones en direccin proximal a travs de la motilidad de mezcla (neutralizacin), y que mantenga un timing en los gradientes de presin en sentido aboral para evitar los desplazamientos rpidos de protones hacia sectores distales. Tanto la hiper como la hipomotilidad duodenal desplazan en sentido distal el punto de mezcla y neutralizacin. La primera, por corrimiento rpido de protones que no alcanzan a ser neutralizados. La segunda, por inadecuada secrecin y mezcla de los productos alcalinos. Pero se tiende a aceptar que el mecanismo involucrado ms importante es la dismotilidad duodenal, que altera sustancialmente el desplazamiento del bicarbonato desde la segunda porcin duodenal (secretado, en general, en cantidades normales) hacia el bulbo duodenal. Los estudios con modelos animales indican, pues, que las alteraciones severas en la motilidad duodenal conduciran a una disminucin persistente del pH intrabulbar, interfiriendo con los mecanismos de clearing cido y de neutralizacin en el bulbo duodenal. MUSCULARIS MUCOSA: Los reflejos neurales activados por la injuria aguda pueden afectar la funcin de msculos lisos no vasculares tales como la muscularis mucosa (m.m.). Esta se encuentra inervada por las mismas neuronas conteniendo SP, aparentemente involucradas en la respuesta vascular a la injuria mucosa. An cuando no existen evidencias que sugieran que la m.m. tiene capacidad de restringir la injuria impidiendo que la necrosis se extienda a la submucosa, parece lgico suponer que esta capa muscular no es slo un elemento pasivo en la defensa mucosa. Cuando el dao involucra a la mucosa, sta puede ser reparada en pocas horas o das. Cuando el mismo se extiende a la submucosa la cicatrizacin puede durar varias semanas. An con sustancias tan txicas como el alcohol absoluto, es difcil que las lesiones penetren ms all de la m.m. Queda planteado el interrogante sobre la posibilidad de que la m.m. sea realmente una barrera funcional que impida la penetracin de cantidades significativas de un txico desde la luz hacia la submucosa. Recientemente se ha postulado que la contraccin anormal de la m.m. podra ser la causa de la localizacin especfica de ciertas lesiones gastro-duodenales. Las arterias mucosas se comportan como terminales, en particular en algunas zonas. La obstruccin durante 5 minutos produce lceras especialmente en la curvatura menor. Se ha demostrado que en el stress y luego de la ciruga se produce una compresin extrnseca de la vasculatura submucosa por espasmo de la m.m.
SULFIDRILOS
Los compuestos sulfidrlicos son agentes gastroprotectores y regulatorios en condiciones fisiolgicas. Estas sustancias anti-oxidantes han adquirido un papel relevante en los ltimos aos. Se ha comprobado que las acciones son desarrolladas por compuestos SH reducidos y por sustancias conteniendo SH con variados grados de oxidacin. Este concepto es vlido para compuestos endgenos (cistena, cistina, cisteamina, metionina) y exgenos conteniendo
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grupos -SH, -S-S, -S-S04, o -SO4. Los efectores estructurales y funcionales de los compuestos SH durante las acciones gastroprotectoras son similares a los de las PGs. La observacin de que los efectos simultneos de la PGE2 y de la N-acetilcisteamina son de potenciacin y no de adicin, implicara mecanismos de accin diferentes para ambos grupos de gastroprotectores. Si bien los mecanismos de accin son distintos, los mecanismos funcionales seran similares o idnticos a nivel tisular (mantenimiento del flujo, restitucin epitelial). Contrariamente a lo sostenido al principio, el pool de SH que parece ser el sitio de accin de las drogas protectoras no es el GLUTATION sino las SULFOPROTEINAS (estructurales o enzimticas). Estas sulfoprotenas tienen influencias sobre el tono vascular, la permeabilidad de las membranas para el transporte inico, el atrapamiento de radicales libres de oxgeno y sobre la liberacin o accin de ciertas enzimas en la mucosa gstrica.
RADICALES LIBRES DE OXIGENO

La reduccin secuencial monovalente del 02 es una derivacin normal en el camino hacia la reduccin total con formacin de agua. Esta reduccin intermedia del oxgeno implica la formacin de compuestos activos (oxgeno singlete, anin superxido, perxido de Hidrgeno, Hidroxilo). En condiciones fisiolgicas se forman a partir de membranas mitocondriales, reticuloendoplasmticas y nucleares. Actan sobre sustratos oxidables como lpidos y protenas, en una reaccin en cadena. El equilibrio es mantenido por los removedores (scavenger) como el Glutation (tripptido contenien do grupos SH), peroxidasas, la SOD, el mismo oxgeno y los metales pesados. En situaciones de agresin mucosa, hipoxia, isquemia e inflamacin, estos radicales libres son producidos en gran cantidad, especialmente el anin superxido y el HO-. El radical HO- es el compuesto ms deletreo por su alta reactividad y por su capacidad de ataque a cualquier componente celular. Puede hidrolizar bases pricas y pirimidnicas del DNA provocando mutaciones, o bien puede iniciar la lipo-peroxidacin activando entre otras a la Lipooxigenasa con produccin de 5HETEs, LTB4 y LTC4. Es un hecho bien establecido que los radicales libres de oxgeno y la peroxidacin de los lpidos de membrana producen dao tisular. Los modelos experimentales ms ampliamente estudiados son los de la rata y el gato en situacin de IsquemiaReperfusin. Los agresores de la mucosa gastroduodenal, especialmente aquellos que alteran la microcirculacin y promueven quimiotaxis (PMN y macrfagos) inducen la produccin de gran cantidad de radicales libres, superando la capacidad de los removedores y condicionando la activacin de una cascada de mediadores que incrementan el dao, en particular PAF, LTB4, LTC4, y TXA2. Las fuentes de los lipoperxidos, considerados por algunos autores como uno de los mediadores ms importantes en la injuria mucosa gstrica y duodenal, parecen ser mltiples, y varan segn los modelos experimentales utilizados. El aumento de los radicales libres y/o la disminucin de los removedores han sido implicados en la produccin de enfermedades crnicas como la lcera gastroduodenal.
LA VIA PARACELULAR (SHUNT PATH). RETRODIFUSION DE PROTONES

El elevado gradiente qumico del H+ entre el espacio extracelular y la luz gstrica (1:1.6x10~6) es consecuencia de la secrecin activa del HCl. An a bajas tasas de secrecin el pH intragstrico es de 1 a 2. En consecuencia el H+ tiende a retrodifundir hacia la mucosa para satisfacer dichos gradientes independientemente de la concentracin luminal. La posibilidad de retrodifundir a la lmina propia est condicionada por la resistencia elctrica del epitelio (Rt) o bien de su inversa, la conductancia inica (Gt). La resistencia transcelular es prcticamente igual para todos los epitelios. Las diferencias entre los mismos se halla en la conductancia inica paracelular o Shunt Path. Esta propiedad de las uniones estrechas de controlar el flujo de iones entre la luz y el espacio inter-
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celular determina la posibilidad de crear y mantener, en condiciones fisiolgicas, una diferencia de potencial trans-epitelial o delta-P entre ambos, y determina la capacidad de ese epitelio para efectuar un transporte neto de agua y electrolitos. Sobre esta base los epitelios han sido clasificados en dos categoras: 1) En gotera, abiertos o Leaky: el delta-P es muy bajo o de 0 (intestino delgado, vescula biliar, tbulo renal proximal), 2) Cerrados o Tight: delta-P alto, entre -20 y -200 mV (piel, vejiga, colon, tbulo renal distal). El esfago y el estmago pertenecen a la segunda categora (-15 a -35 mV). Esta va paracelular presenta un modelo definido de selectividad para el pasaje de iones monovalentes con carga positiva, es decir, selectividad catinica. Por esa razn es la va preferencial en la secrecin de Na+ y en la absorcin de K+. Los protones retrodifundidos que no son detenidos por la capa de moco, bicarbonatos y surfactante siguen la va transcelular y son controlados por los sistemas homeostticos de pHi (intercambiador H+:Na+), o bien se movilizan preferencialmente por la shunt path, en donde son capturados por el medio ambiente del canal acuoso cargado predominantemente con cargas negativas. Los protones remanentes son movilizados desde el espacio intercelular por la microcirculacin. De esta manera se evita la cada del pH en la lmina propia. Bajo ciertas circunstancias se incrementa la retrodifusin protnica y el pH desciende hasta lmites dainos. Ello ocurre, por ejemplo, con altas concentraciones de H+ en la luz, por un aumento en la permeabilidad mucosa al H+ (transcelular: aspirina o sales biliares; paracelular: aspirina o etanol), o por alteraciones en la microcirculacin (shock, sepsis, etc.). La cada del pH en la lmina propia por debajo de 6.7-6.5 produce ulceracin mucosa. REGULACION DEL pH INTRACELULAR (pHi) El mantenimiento del pH intracelular es un pre-requisito de la funcin celular. Los mecanismos protectores tienen por objetivo eliminar los metabolitos acdicos y controlar los efectos del algunos gradientes inicos, especialmente el del H+, cualquiera de los cuales puede alterar la funcin y an la viabilidad de las clulas. Existen mecanismos celulares que mantienen constante el pHi. La informacin ms importante, en el estmago, proviene de las investigaciones realizadas sobre las clulas parietales, y est referida en particular a la manera en que dicha clula maneja el pHi durante la secrecin de H+. En estas circunstancias aumenta la concentracin citoslica de bases, las que deben ser expulsadas antes de que se altere el pHi. Hasta el momento se han identificado tres mecanismos que contribuyen al mantenimiento de la homeostasis cido-base ubicados en la membrana basolateral: 1) ANTIPORT o CONTRA-TRANSPORTADOR ELECTRO-NEUTRO Cl-:C03H-(OH-). 2) ANTIPORT o CONTRA-TRANSPORTADOR ELECTRONEUTRO Na+:H+. 3) SYNPORT o CO-TRANSPORTADOR Na+/C03H-. Estos sistemas han sido mencionados al tratar la secrecin de bicarbonatos. Todos ellos son carriers pH dependientes, y su velocidad de accin es tanto mayor cuanto ms se aparta el pHi de los valores normales. La retrodifusin de protones por va transcelular, o de cidos como la Aspirina, condicionan cambios en el pHi que deben ser rpidamente compensados, pues entre los efectos deletreos se encuentra el desacople de la fosforilacin oxidativa. El concepto es vlido para la acumulacin de metabolitos acdicos en general. La retrodifusin de H+ es un hecho normal. Afecta principalmente a las clulas de revestimiento epitelial, y condiciona un aumento en el flujo de bicarbonatos con participacin de la Anhidrasa Carbnica. La conservacin de la homeostasis intracelular depende de la disponibilidad de bases extracelulares. De all la importancia de la conservacin de una microcirculacin adecuada, y de las alteraciones celulares que siguen a las lesiones vasculares por agresores luminales (etanol, aspirina, sales biliares) o sistmicas (hipovolemia, shock, sepsis).
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MANUAL FISIOLOGIA DIGESTIVA LOPEZ GASTON LOPEZ DE LUISE FACTORES DE CRECIMIENTO Y FACTORES PROTECTORES Previo al desarrollo del tema en s resultar de importancia adelantar el significado conceptual de lo que en la actualidad se conoce como res titucin post-injuria. HOLLANDER fue el primer investigador que reconoci la extraordinaria velocidad con que se restituye el epitelio superficial luego de una injuria. Este fenmeno es conocido hoy en da con la denominacin de restitucin. Se produce a los pocos minutos de la injuria y consiste en la migracin de clulas viables remanentes desde reas adyacentes a las clulas destrudas por la agresin hacia la zona injuriada, con el fin de cubrir la membrana basal desnuda. No depende de la replicacin y diferenciacin celular a nivel de la zona proliferativa, sino de propiedades inherentes a las clulas epiteliales ya diferenciadas. En las ratas, la fase temprana de la restitucin comienza a los 5 minutos de la lesin, y a los 60 minutos ms del 90% de la mucosa est re-epitelizada. La restitucin puede ser bloqueada por la CYTOCLASIAN B, lo que sugiere la importancia de los filamentos. Los microtbulos no tendran participacin. Es notorio el hecho de que la restitucin se realiza tambin en presencia de alcohol en concentraciones agresivas. Se detiene con pH menores de 3 por alteraciones en la estructura del citoesqueleto. La regeneracin celular es una situacin diferente. An cuando es poco lo que se conoce todava sobre la naturaleza de la re-epitelizacin, datos recientes indican que jugaran algn rol importante la activacin de protenas de superficie, el aumento en la liberacin de glicosaminglicn y el aumento en la sntesis de Poliaminas y sulfidrilos tisulares. Falta determinar con claridad el papel de los pptidos hormonales digestivos en la restitucin y en la generacin de los cambios bioqumicos relacionados. El crecimiento epitelial (como el de todos los tejidos) depende de tres factores: 1) Programas genticos intrnsecos. 2) Mensajeros intracelulares. 3) Seales extrnsecas, provenientes de 3 fuentes principales: a) pptidos promotores del crecimiento gastro-intestinal, derivados de las clulas mucosas y del mesnquima, b) factores luminales (nutrientes), 3) seales humorales y neurales distantes. La mucosa del tracto gastrointestinal es uno de los tejidos corporales con mayor velocidad de proliferacin. La proliferacin y el crecimiento estn balanceados por la permanente exfoliacin de las clulas superficiales. Por lo tanto, y bajo condiciones normales, la poblacin celular se mantiene en un estado de equilibrio dinmico. La mayora de las clulas neoformadas migran rpidamente desde la zona proliferativa (clulas mucoides del cuello crptico, stem cells) y se diferencian hacia clulas mucosas del epitelio superficial. El tiempo de migracin necesario para el reemplazo total del epitelio superficial es de 4 a 6 das en el hombre. Cualquier alteracin en el proceso que regula el crecimiento es probable que produzca cambios funcionales y que pueda conducir a la atrofia o ulceracin mucosa cuando las prdidas excedan a la regeneracin. Los factores ms importantes que afectan el crecimiento mucoso y contribuyen a la proteccin de dicho crecimiento son: 1) HORMONAS EXTRADIGESTIVAS: SOMATOTROFINA. TIROXINA. ACTH. GLUCOCORTICOIDES.
2) PEPTIDOS Y MENSAJEROS DIGESTIVOS:
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FACTOR DE CRECIMIENTO EPIDERMICO (FCE). FACTOR DE TRANSFORMACION DEL CRECIMIENTO (FTC). FACTOR DE CRECIMIENTO DE FIBROBLASTOS bsico (FCFb). FACTOR DE CRECIMIENTO TIPO INSULINICO I. (ILP I y II, son somatomedinas) OTROS FACTORES QUE SE LIGAN A HEPARINA: FACTOR TRANSFORMADOR DE CRECIMIENTO _. FACTOR DE CRECIMIENTO DERIVADO DE PLAQUETAS. INTERLEUKINA-2. FACTOR DE CRECIMIENTO DE FIBROBLASTOS-5. FACTOR DE CRECIMIENTO DE FIBROBLASTOS-6 GASTRINA. PROSTAGLANDINAS (PGE2). SOMATOSTATINA (SST). BOMBESINA.
3) OTROS FACTORES LOCALES: POLIAMINAS. SISTEMA NERVIOSO ENTERICO Y SISTEMA CAPSAICINO-SENSIBLE. MOTILIDAD DIGESTIVA. INMUNIDAD MUCOSA LOCAL.
HORMONA DE CRECIMIENTO (GH): La hipofisectoma se asocia con una disminucin en la liberacin y en los niveles tisulares de las hormonas o pptidos gastrointestinales, incluyendo a la Gastrina. Se sabe que, al menos, la GH se encuentra involucrada. El papel fisiolgico de la GH en la regulacin del crecimiento de los tejidos gastrointestinales est acorde con los efectos anablicos conocidos. No obstante, estos efectos podran estar mediados, en parte, por factores secundarios tales como la nutricin y la liberacin de Gastrina. Se ha implicado al efecto trfico de la GH sobre la mucosa gstrica como mecanismo protector en las lceras inducidas por el stress y los esteroides. Estos efectos son similares a los de la Gastrina. Recordar que GH acta perifricamente a travs de las somatomedinas (ILP I y II, de Insulin Like Peptide)) HORMONAS TIROIDEAS: La tiroidectoma produce efectos disociados sobre la mucosa gstrica: disminuye la secrecin cida pero no alterara el crecimiento mucoso. En cambio, la tiroxina produce hiperplasia al actuar sobre el pncreas. ACTH-GLUCOCORTICOIDES: Se ha demostrado que ambas hormonas poseen un efecto regulatorio sobre la produccin de Gastrina por el antro. Los glucocorticoides tienen un efecto bifsico. Bajas dosis ejercen una accin permisiva en la proteccin mucosa gstrica, mientras que dosis ms elevadas son ulcerognicas o retardan la cicatrizacin. En resumen: dadas las funciones regulatorias de la pituitaria, directas o indirectas, sobre el crecimiento de la mayora de los tejidos, es aceptable reconocer que sus hormonas pueden regular la sntesis, liberacin y/o expresin de las hormonas trficas del tracto digestivo.
2) PEPTIDOS Y MENSAJEROS GASTROINTESTINALES

FACTOR DE CRECIMIENTO EPIDERMICO: El FCE (EGF) es un polipptido de 53 AA secretado por las glndulas salivales submaxilares, las glndulas de Brunner y las clulas ductulares del pncreas. Pertenece a una familia de factores trficos junto al FTC . Interacta con receptores de membrana (EGF-R) que se expresan en todas las capas del esfago, a todo lo largo de las glndulas gstricas, sobre las clulas parietales y sobre
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MANUAL FISIOLOGIA DIGESTIVA LOPEZ GASTON LOPEZ DE LUISE el epitelio superficial del estmago y duodeno. FCE y FTC compiten por el mismo receptor, pero producen diferentes cambios conformacionales que conducen a la activacin de diferentes segundos mensajeros. El sector intracitoslico del receptor tiene actividad de tirosina-kinasa, por lo que al interactuar con los agonistas se autofosforila y promueve la formacin de los mensajeros (3PI, DAG, Ca++, principalmente). Es poco conocido el mecanismo de control de la secrecin del FCE, pero se sabe que el stress, etanol, indometacina y otros estmulos aumentan la produccin y la liberacin desde los rganos-fuente principales. El gatillo para esta liberacin no es claro, pero se acepta que los sistemas alfa-adrenrgicos y colinrgicos podran intervenir. La Gastrina aumenta la liberacin de FCE, mientras que la SST la inhibe. Los estudios experimentales indican que la secrecin de FCE se encuentra controlada por mecanismos neuro-hormonales complejos. La GH y la GHRH son factores permisivos en la sntesis y liberacin. Parte de la secrecin es volcada a la corriente sangunea ejerciendo efectos sistmicos. Las plaquetas transportan y liberan al pptido en tejidos que, como el esfago, no lo sintetizan pero contienen gran cantidad de receptores (Facor de Crecimiento Derivado de las Plaquetas, FCDP). El FCE es un mitgeno, ya que regula el pasaje de la fase G2 a la mitosis a travs de la induccin de los genes intranucleares c-fos y c-myc que controlan la sntesis de DNA, y de otros genes que controlan la sntesis de protenas mitognicas y/u oncognicas como las poliaminas. El FCE aumenta el peso y el contenido de DNA y RNA de la mucosa gstrica. FELDMAN y col. han demostrado que el FCE estimula la actividad de la Ornitino Decarboxilasa (ODC) en el estmago y el duodeno. Puesto que la ODC es la primera enzima tasa-limitante en la sntesis de poliaminas, necesarias a su vez para la sntesis de RNA y el crecimiento, la induccin de dicha enzima puede ser muy importante para explicar el efecto trfico y protector del FCE. Los potentes efectos estimulantes sobre la sntesis de DNA son similares a los de la Gastrina. El FCE de origen salival no activa la mitognesis normal, habindose demostrado que slo acta en presencia de lesin. Los efectos citoprotectores incluyen funciones tales como la produccin de prostaglandinas, moco y sulfidrilos, aumento de la resistencia mucosa a la acidificacin y activacin de la migracin celular caracterstica del fenmeno de la restitucin. El efecto protector es mediado por pro staglandinas de la mucosa, y se ha sugerido una interaccin entre el FCE y las PGs en el mantenimiento del flujo sanguneo mucoso. Sin embargo recientes ensayos parecen no apoyar estas propiedades del FCE. Konturek y col. han demostrado que el efecto protector del FCE contra la injuria por aspirina no se relaciona con la sntesis mucosa de las PGs, lo que proporciona evidencias de que la citoproteccin gstrica no es una propiedad exclusiva de los prostanoides. An cuando se han aportado evidencias de un efecto protector del FCE, no es posible exclur mecanismos indirectos a travs de las PGs mucosas, sulfidrilos y SST. El FCE estimula la sntesis de PGs en los cultivos de tejidos, al igual que la inmunoreactividad SST-smil. La supresin de los sulfidrilos endgenos suprime el efecto protector del FCE. HUI y col. han comprobado que el FCE previene la injuria por agresores como el etanol, la aspirina, el H+, etc. pero diferencian dos acciones del pptido: una tarda, en relacin con la proliferacin celular, y una accin inmediata que comienza a actuar 15 minutos despus de la administracin tpica. El mecanismo se concreta a travs de receptores ubicados en las clulas del msculo liso y endoteliales de los vasos, es independiente de prostaglandinas, y adscriben al FCE un efecto vasoactivo. Sin embargo, tales efectos contribuiran escasamente a la regulacin del flujo mucoso basal, y se haran evidentes en dosis farmacolgicas. Un hecho interesante es que la administracin de Cisteamine suprime la produccin de FCE por las glndulas de Brunner (pero no de las salivales), y que condiciona la formacin de lceras crnicas en el duodeno similares a la enfermedad ulcerosa humana. La administracin oral de FCE previene estas lceras, por lo que se ha postulado que el mismo constituye un importante factor gastroprotector. El concepto es extensible a las lceras gstricas experimentales
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producidas por el cido actico subseroso. No obstante, la accin protectora es slo parcial para ciertos agresores como el etanol absoluto, el HCl 0.4M y el ClNa al 25% Por lo tanto el espectro se limita a ciertos tipos de injuria, a diferencia de las prostaglandinas que son altamente eficientes contra la agresin por alcohol. Se postula que, ms que por el aumento en la sntesis de DNA, el efecto protector del FCE se asociara con la estimulacin en la produccin de glicosaminglicn, la expresin de protenas de superficie, cambios en la arquitectura del citoesqueleto y con la sntesis de poliaminas y sulfidrilos. El interrogante planteado es si el FCE se encuentra involucrado en la patognesis de la lcera gastroduodenal crnica y si contribuye a su curacin. Se han encontrado niveles de FCE significativamente ms bajos en la saliva de pacientes con lcera gstrica o duodenal. El tabaco (que retarda la curacin de las lceras) suprime la liberacin de FCE, tanto en la saliva como en las secreciones duodenales. En ensayos clnicos, el tratamiento con 4.8 microgramos de beta-urogastrona en una dosis diaria aument la tasa de cicatrizacin de las lceras en 4 a 8 semanas. La Urogastrona, forma en que es eliminado por la orina el FCE, proviene del filtrado glomerular. Se relaciona estructuralmente con el FCE , compartiendo 37 de sus AA. Ambas sustancias inhiben la secrecin cida por va parenteral, pero este efecto no explica las acciones gastroprotectoras, ya que las mismas se mantienen cuando actan desde la luz. Se acepta que las cantidades de FCE liberadas en la sangre no son fisiolgicamente importantes. Su principal accin es ejercida por efecto tpico, interactuando con receptores especficos de membrana a todo lo largo del tubo digestivo. La secrecin predominante en los sectores altos sera la responsable, al menos en parte, del gradiente de crecimiento mucoso proximal-distal. El FCE es bastante resistente a la digestin pptica y no se absorbe en el intestino. Mtodos con alta tecnologa han comprobado recientemente que la distribucin del FCE es bastante limitada a lo largo del tubo digestivo. La alta densidad de receptores en sectores alejados (intestino delgado y colon) y la aparente escasa accin del FCE secretado en saliva han llevado a Tomas y col. a sostener que el FTC sera el ligando natural de tales receptores. FACTOR TRANSFORMADOR DEL CRECIMIENTO-alpha (FTC): El FTC (Transforming Growth Factor alpha, TGF ) es un polipptido de 50 AA. que posee una homologa estructural del 40% con el FCE y con el cual forma una familia de sustancias trficas. Ambos son sintetizados sobre la membrana celular a partir de macromolculas precursoras, que luego de una reaccin proteoltica generan los pptidos maduros. La diferencia estriba en que el FTC es sintetizado en clulas superficiales de todo el tubo digestivo. Las propiedades mitognicas son similares a las descriptas para el FCE. Tiene una potencia 10 veces superior, una vida media ms larga, y ciertas propiedades adicionales como su capacidad angiognica y la formacin de megacolonias respecto al FCE. Ya se ha mencionado que el FTC sera el ligando natural del receptor para el FCE. La densidad ms alta de receptores se encuentra en el esfago y en el colon. Aumenta significativamente en los procesos inflamatorios, displsicos, metaplsicos (epitelio de Barret) y neoplsicos. Los estudios de las relaciones con estos procesos estn en sus comienzos y prometen hallazgos alentadores respecto a la oncognesis. Se sabe que el FTC podra promover la mitognesis por lo menos por tres mecanismos: a) autcrino: el factor secretado por una clula se une al receptor en la misma membrana celular; b) yuxtcrino: la unin agonista-receptor en una clula forma un puente con un complejo similar en una clula vecina; y c) parcrino: el FTC secretado por una clula se une al receptor especfico de una clula vecina. En dosis farmacolgicas tambin inhibe la secrecin de cido clorhdrico aunque con menor potencia que el FCE. FACTOR DE CRECIMIENTO DE FIBROBLASTOS (FCF): El FCF bsico (bFCF) es un pptido de 146 AA sintetizado por tejidos mesodrmicos (macrfagos y mastocitos) y neuro-ectodrmicos. El cido clorhdrico a pH menor de 7 lo inactiva y degrada. Es un mitgeno endotelial
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angiognico que estimula tambin el crecimiento de los fibroblastos y del epitelio y contribuye a la contraccin de las heridas. Juega un rol central en el proceso de la restitucin. La Heparina y el Octasulfato de Sucrosa (con estructura qumica similar a la anterior) protegen de la degradacin al FCF bsico gracias a la afinidad del mismo por la estructura heparnica. La misma proteccin es conferida por la neutralizacin del H+ intraluminal. La cicatrizacin de las lceras crnicas depende de la formacin de tejido de granulacin vascularizado conteniendo vasos de neoformacin, fibroblastos y macrfagos. La administracin oral del FCF (modificado por mutagnesis sitio-especfica recombinante) acelera la cicatrizacin de las lceras duodenales experimentales. Estos hallazgos demuestran un rol importante protector de la capacidad angiognica de la mucosa y de otros mecanismos involucrados en la reparacin de lesiones mucosas. GASTRINA: Ya se ha mencionado que el principal regulador de la proliferacin mucosa es la GH en general, y la Gastrina el estimulante especfico de la mucosa oxntica. La GH circulante es un factor permisivo para la liberacin y sntesis de la Gastrina. El GHRH aumenta el crecimiento mucoso por aumento de la Gastrina y del FCE, en tanto que el inhibidor de la liberacin de GH, SST, inhibe la liberacin de Gastrina y el crecimiento mucoso. es dudoso que la accin trfica de la GH se haga de manera directa. Se sabe que la Gastrina aumenta la sntesis de DNA. PROSTAGLANDINAS: Las PGs de la serie E ejercen un efecto trfico sobre la mucosa gastrointestinal. Estos efectos no se acompaan necesariamente de un incremento en los niveles de Gastrina. El mecanismo postulado es el de una estimulacin directa de la proliferacin celular y una prolongacin del ciclo vital de las clulas mucosas. El rasgo caracterstico del crecimiento inducido por las PGs es una hiperplasia notable de las clulas mucosas foveolares y superficiales. Parece ser independiente de la secrecin cida y de los niveles de Gastrina. No es claro si los efectos gastroprotectores de las PGs se relacionan de manera importante con los efectos trficos, dado que la gastroproteccin se logra tambin con los derivados de la serie I, carentes de efectos trficos. Se ha demostrado que las PGs no aceleran la restitucin, por lo que se cree que el rol principal es el de mantener niveles tisulares adecuados de DNA, RNA y de la sntesis de protenas en las clulas mucosas. El crecimiento mucoso podra no ser de importancia primaria en la cicatrizacin de las lceras por las PGs. Los derivados metilados son tiles, pero en dosis inhibitorias de la secrecin cida. SOMATOSTATINA (SST): La SST disminuye el crecimiento de la mucosa en parte por la supresin de la liberacin y accin de pptidos trficos tales como la Gastrina y el FCE, y en parte por accin directa sobre las clulas proliferativas. Puede actuar por mecanismo endcrino, neurcrino y excrino, pero la va de accin principal es la parcrina. El efecto antiulceroso de la SST fue descripto antes que se reconociera a la citoproteccin. Los mecanismos implicados podran ser: 1) Supresin de la liberacin de Gastrina. 2) Supresin de la secrecin de HCl. 3) Supresin de la degranulacin de los mastocitos (y de la consecuente liberacin de histamina y sus efectos vasculares y secretorios). Las acciones protectores superaran a los efectos vasculares (vasoconstriccin). No se han podido confirmar an diferencias en la liberacin y/o accin de la SST en pacientes con lcera duodenal en comparacin con controles normales. BOMBESINA:
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Es un poderoso estimulante de la liberacin de Gastrina. Pero independientemente produce un estmulo en la sntesis de DNA y aumenta el contenido de DNA de las glndulas oxnticas. El hecho de que la Bombesina sea un mitgeno poderoso de clulas en cultivo y que pueda estimular el crecimiento clonal de clulas pequeas de cncer de pulmn indicara que este pptido puede tener un efecto trfico directo en el crecimiento normal de las clulas. POLIAMINAS: Las poliaminas ESPERMIDINA y ESPERMINA, y su precursor, la PUTRESCINA, se encuentran en casi todas las clulas de los eucariontes superiores. An no se conoce exactamente la funcin precisa de estos compuestos a nivel molecular. Recientemente se ha demostrado que el crecimiento y la diferenciacin celular normal requieren de la presencia de poliaminas. La enzima ornitninodecarboxilasa (ODC) cataliza la decarboxilacin de la ornitina, formando putrescina. Esta reaccin es la etapa limitante en la sntesis y est regulada por un apreciable nmero de hormonas y factores de crecimiento. La ODC aumenta tisularmente en todas las situaciones en que aumenta el crecimiento mucoso. Parecen ser necesarias para los cambios adaptativos que se producen en perodos de tiempo relativamente largos (das). Las poliaminas (presentes en todas las clulas del organismo), a su vez, son el sustrato de las trans-glutaminasas. Estas enzimas catalizan la unin post-traslacional de la glutamina y la lisina, e intervienen crucialmente en los procesos de endocitosis, proliferacin y diferenciacin celular, proteccin e integridad de las clulas. De all su importante participacin en la restitucin y regeneracion mu cosa y otros mecanismos de gastroproteccin. La ODC, per se, tiene un efecto directo sobre la RNA polimerasa I, por lo que puede regular la tasa de sntesis del RNA ribosmico. Al igual que las PGs, las poliaminas previenen la formacin de lesiones gstricas inducidas por el etanol acidificado. Los efectos son parcialmente evitados por los bloqueantes de sulfidrilos. Inversamente, el pre-tratamiento con poliaminas (y PGs) previene las cadas en los niveles tisulares del SH no proteico y proteico y, como consecuencia de ello, las lesiones gstricas inducidas. La cada de los niveles de SH no proteico se produce antes que se inicien las lesiones gstricas principales. En consecuencia, se acepta que el mantenimiento de los niveles de SH no proteicos es la causa del efecto citoprotector de estos compuestos. Reacciones similares se producen ante otros factores agresores como las soluciones hipertnicas de cloruro de sodio. Se ha sugerido que las poliaminas son factores importantes en la proliferacin celular, incluyendo la sntesis de DNA, RNA y otras protenas. Adems, estabilizan al DNA y al RNA. Al igual que para la Gastrina y el FCE, los efectos protectores de las poliaminas se relacionaran con la sntesis proteica y del DNA. DOPAMINAS: La dopamina se encuentra presente en concentraciones notoriamente elevadas en la mucosa gastroduodenal y en el jugo gstrico. Se la detecta tambin en terminales y procesos nerviosos y en tejidos no neuronales tales como las clulas principales, parietales y glndulas de Brunner. Su funcin, no obstante, es poco conocida. Se presume que actuara preferencialmente como precursora en la sntesis de noradrenalina y adrenalina. Se conoce poco acerca de los mecanismos participantes en los efectos anti-ulcerognicos de los aognistas dopamnicos y de los efectos pro-ulcerognicos de los antagonistas respectivos. La dopamina puede aumentar la secrecin de bicarbonatos, su liberacin o ambos, a travs de la supresin de la dismotilidad duodenal, con lo que se asegura una mezcla apropiada de cidos y bases en el bulbo duodenal. Recientemente se ha postulado a la dopamina como mediador en la citoproteccin adaptativa, hecho confirmado en nuestro pas, con lo cual se ha cuestionado el papel atribudo hasta ahora a las PGs. La responsable de tal
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accin sera la dopamina central (receptores DA1) y no los receptores dopaminrgicos perifricos. Las drogas relacionadas con la dopamina representan un grupo nuevo de agentes antiulcerosos y rgano-protectores que actuaran benficamente por mecanismos complejos, adems del relacionado con la inhibicin de la secrecin cida.
CONCEPTO MODERNO DE CITOPROTECCION

En la actualidad se tiende a distinguir dos tipos de citoproteccin: a) CITOPROTECCION PROSTAGLANDINO-DEPENDIENTE. b) CITOPROTECCION PROSTAGLANDINO-INDEPENDIENTE.
1) CITOPROTECCION PROSTAGLANDINO-DEPENDIENTE:
Como se ha visto anteriormente, los eicosanoides generan una serie de sustancias con acciones opuestas. Algunos derivados de la va ciclooxigenasa, como las prostaglandinas y prostaciclinas, son citoprotectores, en tanto que sustancias como el PAF, tromboxanes y los derivados de la va lipooxigenasa (leucotrienes, 5-HETEs) son pro-inflamatorios y mediadores de dao tisular e isquemia vascular. An cuando las PGs son efectivas contra varios tipos de agresores, la citoproteccin mejor descripta es la del modelo de la rata con dao inducido por alcohol. Sin embargo se discute actualmente la importancia de esta proteccin. Como se dijo, el etanol y otros rompedores de barrera producen una amplia destruccin del epitelio superficial, por lo que ha debido redefinirse el primitivo concepto. Hasta el presente no existe una opinin unnime que explique el efecto citoprotector de las PGs, y el problema parece centrarse en la evaluacin de la importancia relativa de cada uno de los mltiples mecanismos propuestos para la accin de estos compuestos. Los mecanismos posibles a travs de los cuales las PGs pueden proteger a la mucosa son: 1) Estimulacin de la capa de mucus con retencin de bicarbonatos y creacin de un gradiente de pH entre la luz y la superficie epitelial. Es un mecanismo seriamente cuestionado en la actualidad. 2) Modulacin de la secrecin de bicarbonatos por el epitelio superficial. 3) Incremento de la hidrofobicidad del epitelio superficial. 4) Proliferacin y diferenciacin celular rpida luego del dao, a travs del proceso de restitucin y de proliferacin celular. 5) Incremento del bicarbonato intersticial. 6) Preservacin de la microcirculacin. 7) Mantenimiento de los grupos sulfidrilos. 8) Estabilizacin de los lisosomas tisulares. Las potentes acciones vasculares de las PGE2 y de las PGI2 resultaran ser los factores ms importantes en la preservacin de la integridad mucosa, ya sea como vasodilatadores directos o previniendo el estasis en la microcirculacin. Estas acciones pueden ser de particular importancia en condiciones donde la isquemia relativa o la injuria primaria de la microcirculacin inician o contribuyen al dao gstrico tales como el shock sptico, shock endotxico, quemaduras, hipovolemia, etc. No obstante, el mecanismo es vlido tambin para situaciones de agresin gstrica sin alteraciones sistmicas, en las que la hipoxia y/o la isquemia estn presentes, condicionando lesiones necrohemorrgicas profundas. Los resultados experimentales en varias especies apoyan el papel vasodilatador de los productos endgenos de la ciclooxigenasa en la circulacin mucosa, al menos en condiciones de reposo. Estas observaciones llevaron a varios autores a preferir el termino VASOPROTECCION al primitivo de citoproteccin.
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Sin embargo, la inhibicin de los prostanoides endgenos no anula totalmente la capacidad de la mucosa para vasodilatarse cuando es estimulada, por lo que se sostiene que los prostanoides no pueden ser el nico mediador de la hiperemia funcional (importancia en auge del sistema capsaicino-sensible). Es posible, tambin, que la inhibicin de la ciclooxigenasa re-direccione el metabolismo del cido araquidnico hacia la va de la lipooxigenasa, conduciendo a la formacin de productos vasoconstrictores tales como los LTC4. Las PGs. cumplirian sus funciones en conjunto con otros mediadores liberados endgenamente a partir de mastocitos y de los intermediaros neurales de la reaccin tales como histamina, VIP, SP, etc. La hiperemia reactiva y el aumento en la trasudacin proteica son hechos necesarios en la respuesta al dao del epitelio superficial del estmago y del duodeno: ayudan en la remocin del txico, en el buffering de los H+ retrodifundidos, aportan bases y oxgeno, y contribuyen a la formacin del capuchn mucoso entre otras acciones. En el momento actual persiste el interrogante acerca de si las PGs endgenas producidas por la mucosa son esenciales en los mecanismos protectores. LIGUNSKY y col. han comprobado que la inhibicin de hasta el 95% de la ciclooxigenasa mucosa por aspirina acidificada puede no ser suficiente para producir lesiones gstricas. Tales lesiones se observan recin cuando la inhibicin alcanza el 98% Se ha concludo, sobre la base de tales observaciones, que la inhibicin de la ciclooxigenasa puede ser un pre-requisito para la formacin de las lesiones, pero que por s misma no es la causa del dao inducido por la aspirina o los AINEs en general. El mecanismo de dao por estas sustancias involucrara, con seguridad, la formacin concomitante de otros mediadores de injuria como los TXA2, LTs, histamina, radicales libres de O2, etc., adems de las acciones txicas directas de la aspirina y otros irritantes a nivel celular epitelial. Finalmente, la accin citoprotectora de las PGs exgenas, definida en principio en trminos de dosis que no inhiben la secrecin cida, es conceptualmente cierta en los modelos animales. En el hombre las PGs tienen acciones protectoras, y sobre todo cicatrizantes, slo en dosis que inhiben la secrecin de HCl. La citoproteccin adaptativa se atribuy a la liberacin de PGs endgenas. Si bien se acepta que podra ser mediada principalmente por las prostaglandinas endgenas, recientes estudios han proporcionado evidencias de que este fenmeno puede ser explicado de otras maneras. WALLACE y col. sostienen que los irritantes dbiles producen el capuchn mucoso que mitiga los efectos de una agresin posterior, promoviendo la restitucin y la reparacin subsecuentes. Otros autores no han podido demostrar el aumento de PGs tisulares en la situacin de irritacin. Todo ello refuerza el concepto del posible rol de componentes no-prostaglandnicos en la citoproteccin adaptativa. Otros agentes propuestos como gastroprotectores por induccin en la sntesis de PGs incluyen a la acetazolamida, grupos SH, dimetilmaleato, papaverina, sucralfato, bismuto coloidal y anticidos, aunque la mayora de ellos poseen otras acciones citoprotectoras independientes de las PGs.
2) CITOPROTECCION PROSTAGLANDINO-INDEPENDIENTE:
Un mecanismo protector no dependiente de las PGs y prostaciclinas lo constituye la supresin de la sntesis o accin de eicosanoides formados por otras vas: TXA2, PAF, LTB4, LTC4. La inhibicin de la sntesis de TXA2 por el OKY-1581 produce un aumento en la sntesis de PGE2 y PGI2 (redireccionamiento de la sntesis por mayor disponibilidad de sustrato), al tiempo que se protege de manera dosis-dependiente contra el dao tisular, principalmente por supresin de las potentes acciones vasoconstrictoras de los TXs. La inhibicin de la sntesis de LTC4 por Carbenoxolona sdica, NDGA y BW755c reduce el dao mucoso inducido por el etanol. El mismo efecto se obtiene con el
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bloqueo de sus receptores por el FPL 55712. El 5-ASA (molcula activa de la sulfosalazina, inhibidor dbil de la ciclooxigenasa) inhibe tambin la transformacin de LTA4 en LTB4. La sulfasalazina misma puede inhibir a la enzima degradante de las PGs (15-HO-PG-Dehidrogenasa).(drogas utilizadas en la enfermedad inflamatoria crnica intestinal, como la Colitis Ulcerosa y la enf. de Crohn) Los retinoides parecen ser inhibidores potentes de la generacin de LTB4. El PAF se libera a partir de los fosfolpidos de membrana al mismo tiempo que el cido araquidnico por la accin de la Fosfolipasa A2. Los efectos deletreos del PAF, ya descriptos, pueden ser evitados por el bloqueo de los receptores especficos mediante el extracto de GINKO BILOBA, por el FPL 55712 y el BN 55021. El Aprasoln, derivado benzodiazepnico, posee la misma accin. Los glucocorticoides bloquean la sntesis de todos los derivados del cido araquidnico induciendo la sntesis de un pptido inhibidor de la Fosfolipasa A2, la LIPOMODULINA o MACROCORTINA. Si bien interrumpen la sntesis de PGs y PGIs, vasoprotectoras, no permiten la formacin de derivados vasoconstrictores (TXs, LTs). La Dexametasona, por su parte, inhibe ms especifcamente la va lipooxigenasa. La lista de agentes gastroprotectores PGs-independientes incluye a numerosas sustancias (endgenas y exgenas) tales como los agentes SH, FCE, Urogastrona, SST, Mecianadol, ciertos antibiticos, Gastrina, Bombesina, FCF, Paracetamol y Salicilato de Sodio en dosis bajas. Los compuestos SH, como la cistena, metionina y glutation, son productos naturales de la mucosa y pueden intervenir directamente en las reacciones qumicas involucradas en la proteccin. El mecanismo de accin es la preservacin de la microcirculacin mucosa por la remocin de radicales libres, permitiendo la restitucin y reparacin rpidas de las clulas mucosas. Podran disminur tambin la produccin de LTC4, LTD4 y LTE4. El MECIANADOL es un inhibidor de la enzima histidino decarboxilasa, por lo que su accin gastroprotectora potente contra el etanol y la aspirina se hara por disminucin en la sntesis de histamina. Cabe agregar como hecho interesante que la Cimetidina, adems de la accin bloqueante H2, tiene efectos trficos sobre la mucosa
TABLA 1: Factores estimulantes e inhibidores de la secrecin alcalina gstrica.
ESTIMULANTES
INHIBIDORES
Agentes colinrgicos Sham feeding (colinrg.) PGs E2 PGs F2alfa Calcio CCK PP NT db-GMPc
Anoxia Atropina Cianuros Acetazolamida Noradrenalina (agonistas ) Hormona Paratiroidea Taurocolato Estilben (inhibe antiport Cl:CO3H) Ouabana (Inhibe ATPasa Na:K) 387
TABLA 2: Factores estimulantes e inhibidores de la secrecin alcalina electrognica en el duodeno.
ESTIMULAN
INHIBEN
Acido araquidnico Dopamina Colinomimticos CCK Enkefalinas

Prostaglandinas E2 GIP NT Glucagon
Acetazolamida beta-Endorfinas Clonidina Cianuro Inhibidores de Ciclooxigenasa
PP
PHI-PHM Prostaglandinas F2alfa VIP
TABLA 3: Factores que controlan el tono vascular. 1) Derivadas del endotelio vascular: a) Constrictores: Endotelina I PAF Tx A2 LT CD4 Receptores -adrenrgicos. b) Dilatadores: PgI2 PgE2 Oxido Ntrico Receptores _-adrenrgicos. 2) Extraendoteliales: a) Constrictores: Indolaminas locales SST Secretina Vasopresina Motilina NT
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MANUAL FISIOLOGIA DIGESTIVA LOPEZ GASTON LOPEZ DE LUISE Glucagon b) Dilatadores: C.G.R.P. (neural) VIP (neural) Dopamina (neural, parcrino) Histamina (parcrino, neural) Ach (neural, modulador -adrenrgico) Bradikininas (neural) SP (neural) Opioides (neural, endcrino) PHI, PHM (neurales) Gastrina (endcrino, neural) CCK (endcrino, neural)
FIGURA 243: Imagen endoscpica normal del cuerpo gstrico.
FIGURA 244: Lesin Aguda de Mucosa Gstrica: Gastritis Petequial (Hemorragias puntuales submucosas que se originan en el fondo de las criptas por ruptura de la Barrera defensiva)
FIGURA 245: Otro caso de LAMG: gastritis hemorrgica y petequial.
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CAPITULO 24 INMUNIDAD DIGESTIVA

Este captulo enfoca aspectos del sistema inmune que son de importancia para la funcin del tracto GI y para las interacciones con el medio ambiente que tienen lugar en el tubo digestivo. Se refiere tambin a la importancia que asume el sistema inmune digestivo en la etiologa y patognesis de varios trastornos y enfermedades digestivas. En la actualidad, el conocimiento de la funcin y regulacin de la respuesta inmune se encuentra en aumento incesante. De esta manera se ha reconocido que las anormalidades en la regulacin gentica de las funciones de las clulas linfoideas tienen una relevante importancia en la enfermedad humana. CARACTERISTICAS GENERALES Y EMBRIOLOGIA DEL SISTEMA INMUNE El sistema inmune esta constitudo por linfocitos (Ly) que reconocen e interactan con el antgeno utilizando receptores especficos ubicados sobre las superficies celulares. Los Ly menos maduros responden a los antgenos mediante la proliferacin y/o diferenciacin hacia clulas efectoras linfoideas maduras, las que pueden mediatizar un espectro amplio de funciones efectoras inmunes diferentes. Existen dos lneas bien definidas de Ly: los Ly timo-derivados o LyT, y los Ly derivados de la mdula sea o LyB. La progenie T se desarrolla a partir de una stem cell bajo la influencia del timo, mientras que los LyB se desarrollan a partir de stem cells del hgado fetal y de la mdula sea. Dado el papel en la ontogenia linfoctica, el TIMO, EL HIGADO y la MEDULA OSEA son denominados ORGANOS LINFOIDEOS CENTRALES. Los Ly T y B dejan los rganos linfoideos centrales durante el desarrollo, y colonizan a los rganos linfoideos perifricos. Los ORGANOS LINFOIDEOS PERIFERICOS incluyen a todos los tejidos linfticos ubicados en el tracto gastrointestinal, al que se denomina en general TEJIDO LINFOIDEO ASOCIADO AL TUBO DIGESTIVO o GALT; al BAZO y a los GANGLIOS LINFATICOS PERIFERICOS Y MESENTERICOS. Los LyT maduros tienen actividades regulatorias (es decir, funciones helper o supresoras) o bien propiedades citotxicas (Ly T citotxicos). Por el contrario, los Ly B maduros (clulas plasmticas) producen y secretan anticuerpos que pertenecen a una de las varias clases de Inmunoglobulinas (IgM, IgA, IgG o IgE). Los materiales antignicos que estimulan al sistema inmune intestinal incluyen a aquellos derivados de las bacterias digestivas, virus, parsitos, alimentos ingeridos, drogas y sustancias qumicas. CARACTERISTICAS DE LAS CELULAS T. Los Ly T se desarrollan en el Timo. Estas clulas, como otras clulas mononucleares, frecuentemente son categorizadas en subpoblaciones sobre la base de la presencia de varios arreglos de marcadores ubicados en la superficie celular. Tales marcadores son llamados clusters (cascadas) de diferenciacin, y son detectados generalmente mediante la tcnica de los anticuerpos monoclonales. El CD2 es un marcador temprano que se ubica en las superficies celulares. Ms tarde los timocitos co-expresan los dos marcadores adicionales de superficie: CD4 (detectado por anticuerpos monoclonales OKT4 o Leu3) y el CD8 (detectado por anticuerpos monoclonales OKT8 o Leu2). Algunas subpoblaciones minoritarias de timocitos carecen del CD4 y del CD8, o bien expresan uno de los dos. Antes de la migracin hacia la periferia, las clulas T en el timo adquieren subsecuentemente el CD3 y el RECEPTOR DE ANTIGENOS DE CELULAS T. Ya en la periferia las clulas T generalmente son divididas en
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subpoblaciones en base a si tienen o no los marcadores CD4 o CD8 y a diferencias en las actividades funcionales (actividad helper, supresora, citotxica). Las clulas T no responden a los antgenos solubles. En cambio, los receptores de las clulas T (TcR) para antgenos reconocen antgenos ubicados en las superficies de las clulas en asociacin con molculas del COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD (MHC). En el hombre, este complejo se llama HLA. Las clulas T regulatorias que ayudan en la induccin de las respuestas inmunes (es decir, respuestas de clulas B, respuestas de clulas T) son denominadas CELULAS HELPER/INDUCTORAS. Este tipo de clulas generalmente reconocen los antgenos asociados con molculas de la clase II del HLA. Las clulas que suprimen la respuesta inmune, y las clulas T citotxicas generalmente reconocen a una combinacin de antgenos y molculas de la clase I del HLA (por lo tanto, tales clulas T pueden ser denominadas Clulas T restrictivas de Clase I o de Clase II). El locus HLA sobre el cromosoma 6 est dividido en varias regiones y subregiones. Las molculas codificadoras para los genes de las regiones HLA-A, -B y -C se llaman molculas de Clase I, y estn presentes sobre las superficies de todas las clulas nucleadas. Por el contrario, las que codifican los genes de las regiones HLA-D (incluyendo a las subregiones HLA-DP, -DQ y -DR) son llamadas molculas de Clase II, y se encuentran presentes principalmente sobre las clulas B, los macrfagos, clulas reticulares dendrticas, clulas T activadas y, bajo ciertas condiciones, sobre las clulas epiteliales del intestino y de otros tipos celulares. El receptor sobre el LyT (TcR) que reconoce al antgeno en conjuncin con las molculas del HLA es un dmero disulfuro de glicoprotena formado por una cadena alfa y una cadena beta. Las cadenas alfa y beta del receptor mencionado estn codificadas por segmentos de genes de las regiones variables y constantes ubicadas en los cromosomas 14 y 7, respectivamente. Durante la formacin de un gene completo para el TcR, estos segmentos de genes acoplados sufren una reordenacin del DNA, cuyo resultado final consiste en la amplificacin enorme en el nmero de antgenos que pueden ser reconocidos por diferentes clulas T (es decir, la clula T receptiva). Los receptores TcR para los antgenos estn asociados no covalentemente con un conjunto de 3 molculas de membrana llamado COMPLEJO CD3 (o T3). El Complejo CD3 parece estar involucrado en la transferencia de una seal desde los receptores de las clulas T al interior de la clula. Puede existir tambin un segundo receptor para antgenos formado por una cadena gamma y una posible cadena delta, en subpoblaciones de clulas T. Las clulas T pueden ser categorizadas fenotipcamente por la presencia o ausencia de diferentes arrays (arreglos) de molculas de superficie celular, que son detectados generalmente por anticuerpos monoclonales. El marcador CD3 (es decir, el marcador del complejo CD3 asociado con el receptor de antgeno de la clula T) se encuentra presente sobre la superficie de la mayora de las clulas T maduras. El CD8 se encuentra presente sobre clulas T que interactan con molculas de la clase I del HLA, mientras que el CD4 se encuentra presente sobre las clulas T que interactan con las molculas clase II del CMH. El CD4 y el CD8 funcionan como molculas de unin accesorias en las interacciones entre las clulas T y las clulas presentadoras de antgenos o las clulas blanco que expresan las molculas de clase II y I del HLA, respectivamente. El complejo CD2 parece funcionar en el gatillado de la activacin de las clulas T. Tambin contiene un sitio de unin para los eritrocitos de carnero utilizados en el laboratorio para la purificacin de las clulas T mediante la formacin de rosetas Eritrocitos de carnero(E)-Clulas T (Rosetas-E). El antgeno 1 asociado a la funcin del linfocito (LFA-1), ubicado sobre las clulas T, parece funcionar como una molcula adhesiva en las reacciones citotxicas. Adems, algunas subpoblaciones de clulas T tienen receptores sobre su superficie para la fraccin Fc de las inmunoglobulinas. Estas ltimas clulas T pueden ayudar o
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suprimir a las clulas B en la produccin de clases y subclases especficas de inmunoglobulinas. Las clulas T secretan factores solubles llamados LINFOKINAS, que influyen en la activacin, crecimiento y diferenciacin de las clulas T y B. Muchas de esas linfokinas han sido bien caracterizadas mediante procedimientos de anlisis bioqumico o clonacin de genes (Por ejemplo, la interleukina-2 (IL-2); interleukina-3 (IL-3); interleukina-4 (IL-4); interleukina-5 (IL-5) y el Interfern gamma (gamma-IFN). Tienen mltiples efectos sobre el crecimiento y diferenciacin de ms de un tipo celular. La IL-2 es una glicoprotena de 15 kilodaltons que se une a receptores especficos de membrana para IL-2, y estimula la proliferacin de las clulas T activadas. La IL-2 tambin tiene efectos sobre el crecimiento y diferenciacin de las clulas B. La IL-4 (BSF-1) y la IL-5 (BCGF II) afectan el crecimiento y diferenciacin de las clulas B, incluyendo la expresin de clase de la inmunoglobulina, y junto con la IL-3 (multi-CSF) influyen de manera variable en el crecimiento y diferenciacin de otras clulas del sistema hematopoytico (mast cells, eosinfilos). El Interfern gamma afecta la expresin de las molculas de la clase II del HLA sobre las clulas presentadoras de antgenos, mientras que la IL4 afecta la expresin de tales marcadores sobre las clulas B. CARACTERISTICAS DE LAS CELULAS B. Las clulas B que han sido estimuladas por el antgeno desarrollan, en presencia de T helper y/o linfokinas de clulas T, la capacidad hacia la formacin de clulas maduras para la produccin de anticuerpos (inmunoglobulinas) dirigidas contra el antgeno estimulante. Los receptores para el antgeno ubicados sobre las clulas B son molculas de inmunoglobulinas asociadas a las membranas que poseen la misma estructura de reconocimiento para el antgeno que el anticuerpo producido y secretado subsecuentemente por la clula B. Estos receptores reconocen determinantes sobre el mismo antgeno, ms que a los determinantes antignicos asociados con las molculas del HLA. Adems, la conformacin tridimensional de un antgeno es muy importante en la formacin de muchos de los determinantes antignicos. Por lo tanto, los determinantes antignicos con frecuencia no estn constitudos por secuencias continuas de aminocidos, sino que se originan en virtud de las secuencias de aminocidos que se encuentran yuxtapuestos unos con otros sobre la superficie de la protena, a travs del plegamiento de la protena (determinantes conformacionales). Adems de los receptores para los antgenos, las clulas B (y de manera variable) contienen receptores para componentes del complemento, la regin Fc de las inmunoglobulinas, y mitgenos o receptores hormonales. Las molculas de INMUNOGLOBULINAS poseen cuatro cadenas polipeptdicas: dos cadenas livianas (kappa o lambda) y dos cadenas pesadas. A esta unidad estructural se la denomina monmero. Las cadenas pesadas son codificadas por genes ubicados sobre el cromosoma 14, mientras que las cadenas livianas kappa y lambda son codificadas por genes ubicados en los cromosomas 2 y 22, respectivamente. Cada cadena pesada y liviana posee una regin VARIABLE (V) que determina el reconocimiento del antgeno, y una regin CONSTANTE que determina la funcin efectora de la molcula de inmunoglobulina. La Ig puede ser clivada enzimticamente en los fragmentos Fc y Fab. La mayora de las funciones efectoras (como fijacin del complemento, opsonizacin, citotoxicidad mediada por clulas anticuerpo-dependiente) son mediadas por el fragmento Fc que incluye una porcin muy importante de la regin constante, mientras que el reconocimiento y unin al antgeno es mediada por el fragmento FAB que incluye a la regin variable y a una porcin pequea de la regin constante. Las CLASES y SUBCLASES (ISOTIPOS) de Igs. estn determinadas por la regin constante de las cadenas pesadas. En el humano existen 5 clases de Igs: IgM, IgG, IgA, IgE e IgD. La clase IgG comprende 4 subclases: IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4, mientras que la IgA comprende dos subclases: IgA1 e IgA2. La mayor parte de la IgA humana en el suero corresponde a la forma monomrica, pero en las
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secreciones la mayor parte se encuentra como dmero. La IgG es un monmero, mientras que la IgM es un pentmero. Las cadenas pesadas de cada molcula de Ig estn codificadas por varias regiones codificadoras (exons) en un genoma. El orden de secuencia de esos exons en el cromosoma 14 se muestra esquemticamente en la Fig 6-4. No todos los isotipos de Ig son capaces de mediar las mismas funciones efectoras. Digno de resaltar es que algunos isotipos (por ejemplo, IgG2, IgG4, IgA2 e IgE) estn presentes en el suero en bajas concentraciones. Las mediciones cuantitativas de los niveles totales de IgG e IgA pueden no revelar deficiencias en aquellos isotipos menores, an cuando ellos pueden ser importantes en ciertos mecanismos defensivos del organismos y en la enfermedad. CROMOSOMA 14 Las regiones variables de las molculas de Igs. mediatizan el reconocimiento del antgeno. La regin variable de la cadena pesada es codificada por 3 regiones codificadoras diferentes (regiones exons V, D y J), mientras que las regiones variables de las cadenas livianas estn codificadas en dos regiones codificantes (V y J) (Fig. 6-4). Tanto las regiones variables de las cadenas pesadas como de las cadenas livianas contribuyen a la formacin del sitio de combinacin de la molcula anticuerpo. Debido a sus caractersticas, las porciones de la regin variable de la molcula anticuerpo puede por s misma actuar como determinante antignico. Los determinantes antignicos de la regin variable son llamados DETERMINANTES IDIOTIPICOS. Tales determinantes idiotpicos, y los anticuerpos para los determinantes idiotpicos, se estn utilizando en intentos para manipular deliberadamente la regulacin de la respuesta inmune, y en los ensayos experimentales para el desarrollo de nuevas vacunas. Los segmentos de gen que codifican inmunoglobulinas y receptores de antgeno en culas T tienen la propiedad caracterstica de sufrir un reordenamiento del DNA para formar un gen codificante completo. Estos mecanismos aumentan sustancialmente la diversidad del repertorio de reconocimiento de antgenos de las molculas de inmunoglobulinas y de los receptores de clulas T. Tambin permite a la regin variable de la Ig la asociacin con una de las varias regiones constantes diferentes, diversificando por lo tanto las funciones efectoras que pueden estar siendo mediatizadas por una nica unidad de reconocimiento del antgeno. CELULAS PRESENTADORAS DE ANTIGENOS. Varios tipos celulares diferentes (macrfagos, clulas reticulares dendrticas, clulas de Langerhans, clulas de Kupffer) pueden funcionar como CELULAS PRESENTADORAS DE ANTIGENOS. Algunos antgenos requieren un procesamiento intracelular por las clulas presentadoras de antgenos antes de que sean presentados a las clulas T. Esto involucra la captacin del antgeno por la clula presentadora y el procesamiento lisosomial interno u otro mecanismo de procesamiento intracelular. El antgeno procesado es transportado subsecuentemente hacia la superficie celular, donde es desplegado en asociacin con las molculas de las clases I o II del HLA, en cuya forma es presentado a las clulas T. Las clulas reticulares dendrticas parecen estar involucradas principalmente en la presentacin pero no en el procesamiento del antgeno. Los linfocitos B y, tal vez, las clulas epiteliales intestinales con molculas de la clase II sobre su superficie, tambin parecen funcionar como clulas presentadoras de antgenos. Adems, las clulas presentadoras de antgenos pueden producir factores solubles tales como las IL-1, con importantes acciones en la activacin de las clulas T. OTRAS CELULAS. Las Mast cells, los eosinfilos y los basfilos son importantes en los mecanismos efectores inmunes. La funcin de los mastocitos en la mucosa intestinal humana se ha constitudo actualmente en un rea de intenso estudio. Algunos mastocitos en la mucosa intestinal contienen mediadores bioqumicos
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que pueden diferir de los encontrados en los mastocitos de ubicacin extraintestinal. Los mediadores de mastocitos (Histamina, prostaglandinas, leucotrienes) pueden interactuar con las clulas linfoideas y con otros tipos celulares, y participar de esta forma en un amplio espectro de reacciones alrgicas, citotxicas e inflamatorias. Adems, los mediadores de mastocitos pueden alterar directamente la funcin del msculo liso y la permeabilidad vascular. Algunas subpoblaciones de linfocitos (Natural Killer NK, y Killer K) tienen receptores para la regin Fc de la inmunoglobulina, pero pueden no contener otros marcadores de superficie tpicos de las clulas B o T. Es posible demostrar que tales linfocitos tienen propiedades citotxicas. Es as que los linfocitos llamados natural killer son citotxicos para ciertas clulas tumorales en ensayos in vitro, mientras que las clulas killer son citotxicas in vitro para ciertas clulas blanco cubiertas con anticuerpos (es decir, reacciones citotxicas mediadas por clulas, anticuerpo-dependientes). EL INTESTINO COMO UN ORGANO LINFOIDEO El tejido linfoide del tubo digestivo es una parte importante del sistema inmune. En efecto, el tracto digestivo humano contiene tanto tejido linfoideo como el Bazo. El tejido linftico asociado al tracto gastrointestinal (GALT) puede ser dividido sobre bases anatmicas, morfolgicas y funcionales, en tres agrupaciones principales: 1) Placas de Peyer. 2) Clulas linfoideas de la Lmina Propria. 3) Linfocitos Intraepiteliales (LIE) Las placas de Peyer estn organizadas en colecciones de pequeos folculos linfoideos, situados en el intestino delgado. Constituyen un rea de muestreo de los antgenos, juegan el principal papel en la iniciacin de la respuesta inmune intestinal, y contienen muchos de los linfocitos precursores que posteriormente migrarn para colonizar las otras dos poblaciones principales del GALT. La poblacin linfoidea de la lmina propria est constituda por Ly B y T, y clulas plasmticas ubicadas en la regin de la lmina propria de la mucosa intestinal. La mayora de las clulas B estn destinadas a producir inmunoglobulinas de la clase IgA, mientras que la mayora de las clulas T de esta zona contienen el fenotipo CD4 (molculas de clase II y asociados con la funcin helper/inductor). Los LINFOCITOS INTRAEPITELIALES (LIE) estn constitudos por linfocitos ubicados entre las clulas epiteliales del intestino. Los LIE son heterogneos tanto morfolgicamente como fenotpicamente. Slo recientemente se estn comenzando a definir las propiedades funcionales. Adems del GALT, los linfocitos en los ganglios mesentricos y las clulas reticuloendoteliales en el hgado (clulas de Kupffer) funcionan como una parte importante del sistema inmune intestinal. El sistema inmune intestinal es uno de los varios mecanismos defensivos que protegen al medio interno del medio ambiente. Los linfocitos ubicados en los tres segmentos del GALT se encuentran muy cerca de los antgenos digestivos. Los LIE estn separados de la exposicin directa a la luz intestinal solamente por las uniones estrechas de las clulas epiteliales. Los Ly de las placas de Peyer estn separados de la luz intestinal por clulas especializadas llamadas CELULAS MEMBRANOSAS (Clulas M), involucradas en la captacin de antgenos que sern traspasados a las placas de Peyer. Los Ly y las clulas plasmticas de la lmina propria se ubican en un ambiente ricamente suplementado por circulacin linftica y sangunea, y estn separados del medio intraluminal por las clulas epiteliales y la membrana basal. La barrera mecnica formada por las clulas epiteliales, el glicoclix y la capa de mucus, junto con la motilidad, son elementos muy importantes tambin en la proteccin del organismo contra las bacterias y otros materiales txicos. Debe observarse, no obstante, que tales barreras no
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son totalmente eficientes en condiciones normales, y resultan particularmente ineficientes cuando los procesos inflamatorios intestinales disrumpen la mucosa normal. Por lo tanto, resulta evidente la necesidad de un sistema protector multifactico para proteger al organismo. POBLACION DE CELULAS LINFOIDEAS DEL TRACTO INTESTINAL PLACAS DE PEYER. Las placas de Peyer juegan un importante papel en la iniciacin y expresin de la respuesta inmune mucosa. Estos agregados linfoideos se extienden a travs de la mucosa y submucosa de la pared del intestino delgado. Aparecen en el feto humano a las 24 semanas de gestacin, y son ms prominentes en el leon. Aumentan en nmero y tamao hasta los 12-14 aos de edad, para decrecer posteriormente. No obstante, pueden ser detectadas an en individuos en la novena dcada de vida. Los antgenos penetran en los folculos linfoideos de las placas a travs de un epitelio especializado asociado a los folculos, que recubre a las placas. Este epitelio difiere del relacionado con las vellosidades en dos aspectos: 1) contiene clulas M entre los enterocitos columnares, y 2) tiene escasas clulas del tipo goblet cell. Las clulas M carecen de microvellosidades con desarrollo completo en su superficie luminal, tienen varios pliegues en su lugar, son clulas pinocitsicas, contienen numerosas vesculas, y forman pliegues citoplasmticos que separan a los linfocitos adyacentes de la luz intestinal. En el hombre, las clulas M transportan macromolculas y material particulado desde la luz del tubo al interior de las placas. Un epitelio igualmente especializado recubre a los tejidos linfoideos de las amgdalas y del apndice. La entrada de los linfocitos en las placas de Peyer es un proceso selectivo, y se produce a travs de las clulas endoteliales que tapizan las vnulas postcapilares. Las molculas sobre la superficie celular de los linfocitos parecen gobernar la colonizacin discriminada de las poblaciones de linfocitos B y T en lugares preferenciales como las placas de Peyer en lugar de los ganglios linfticos. En la placas los linfocitos se encuentran compartamentalizados en dos regiones diferentes: folculos linfoideos, conteniendo principalmente clulas B, y el rea interfolicular conteniendo principalmente clulas T relacionados con molculas clase II (CD4). Los folculos contienen un anillo externo denso de linfocitos, y un centro germinativo que contiene clulas B en divisin. Muchas de las clulas B en divisin (clulas B blastos) en los centros germinativos se diferencian hacia la produccin de IgA. El 70% de las clulas B con Ig de superficie positiva ubicadas en las placas de Peyer se colorean para IgA. Las clulas T en las placas tienen un rol especial: proporcionan ayuda para el desarrollo de clulas B comprometidas con la produccin de IgA. Aunque las clulas B son activadas por la exposicin a los antgenos intestinales en las placas de Peyer, y se diferencian hacia la clase productora de IgA en ese mismo sitio, es importante observar que ellas no maduran hacia clulas plasmticas secretantes de anticuerpos en las placas de Peyer. Las clulas B IgA dejan las placas y realizan una va migratoria antes de poblar definitivamente la lmina propria del intestino. En dicha lmina muchas de estas clulas ya comprometidas se diferencian finalmente en clulas plasmticas secretantes de IgA. Las clulas T en las placas de Peyer tambin pueden ser estimuladas por la exposicin a los antgenos luminales. Es as que, en los animales de experimentacin, la exposicin a virus entricos y a clulas tumorales produce una explosin de precursores de clulas T en las placas de Peyer. Luego de una maduracin posterior dichas clulas podran mediatizar funciones regulatorias o citotxicas. Sin embargo, los precursores de linfocitos T citotxicos no se desarrollan hacia efectores maduros citotxicos en las placas de Peyer. Las clulas T estimuladas parecen migrar desde las placas hacia otros compartimentos linfoideos, donde pueden mediatizar sus funciones efectoras. Las clulas T predominan en las placas en el momento del nacimiento (65 a 80%). Por el contrario, las clulas B predominan en las placas de los adultos.
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EN RESUMEN: las placas de Peyer encierran la llave de la expresin de la respuesta mucosa inmune, y son una fuente importante de clulas B y T que finalmente colonizan otras regiones de la mucosa intestinal. CELULAS LINFOIDEAS DE LA LAMINA PROPRIA. Los Ly B, las clulas plasmticas, los Ly T, los macrfagos, eosinfilos y mastocitos se encuentran diseminados a lo largo del tejido conectivo de la lmina propria. 70 al 90% de los Ly B y de las clulas plasmticas ubicadas en la lmina propria se colorean para IgA por inmunofluorescencia o tcnicas de inmunoperoxidasas, mientras que el 15 al 20% producen IgM, y aproximadamente el 2% producen IgE. La notable ausencia de clulas productoras de IgG contrasta marcadamente con la situacin en los tejidos extraintestinales como los ganglios linfticos perifricos y el Bazo, los que son muy ricos en clulas productoras de IgG. Aproximadamente el 25 al 40% de los linfocitos en la lmina propria son clulas T. La mayora de ellas tienen marcador CD4 y otros marcadores caractersticos de las clulas T helper/inductoras. (es decir, clulas T relacionadas con las molculas de Clase II). Se presume que estas clulas son importantes en la activacin, crecimiento y diferenciacin de las clulas B en la lmina propria. Una pequea poblacin de clulas T de esta zona tienen CD8 y otros marcadores (por ejemplo, 9.3), los que estn asociados generalmente con Ly T citotxicos clase I. Sin embargo, se encuentran habitualmente muy pocos Ly T CD8 con marcadores asociados generalmente con las clulas T supresoras (por ejemplo, CD11). La lmina propria contiene tambin macrfagos, mastocitos y eosinfilos. Se presume que los macrfagos procesan y presentan el antgeno a los linfocitos T en la mucosa intestinal, y que producen factores solubles (por ejemplo, interleukina-1), los que son importantes para la activacin de los Ly T. Dichos macrfagos juegan probablemente tambin un papel importante en la fagocitosis bacteriana, tal como se muestra en enfermedades como el Whipple y la infeccin diseminada por Mycobacterium avium intracellulare, en las que los macrfagos de la lmina propria contienen grandes cantidades de bacterias en diferentes estadios de digestin. Los Mastocitos son abundantes en relacion con otros sitios mucosos y no mucosos, y se pueden identificar fcilmente en muestras de tejido fijadas apropiadamente. En los roedores, los mastocitos de la mucosa son heterogneos segn lo demuestran estudios bioqumicos y funcionales. Por lo general, el grado de heterogeneidad de los mastocitos de la lmina propria de los humanos es menos claro. Pueden ser estimulados para su degranulacin por estmulos inmunolgicos y no-inmunolgicos. Liberan mediadores que alteran la permeabilidad vascular, la contraccin muscular, la produccin de mucus y el reclutamiento de clulas inflamatorias. El grado en el cual tales mediadores contribuyen al sindrome diarreico asociado con la enfermedad inflamatoria idioptica y los desrdenes alrgicos en el intestino es actualmente un rea de intenso estudio. Finalmente, los eosinfilos son abundantes en la lmina propria. Aunque el papel de los eosinfilos en la mucosa normal no ha sido totalmente definido, existen situaciones anormales asociadas con incrementos notables de dichas clulas, tal como se observa en enfermedades como el sindrome(s) de enteritis eosinfilica. Clulas linfoideas que no pertenecen a las lneas B y T tambin se pueden observar, de manera variable, en la mucosa intestinal. Los estudios sobre clulas natural killer, que contienen marcadores Leu7 y CD16, y que carecen de CD3, CD4 y CD8 han arrojado resultados variables. Es as que, basado en marcadores fenotpicos, diferentes estudios han demostrado pobreza o aumentos apreciables de tales clulas en la lmina propria del intestino delgado. LINFOCITOS INTRAEPITELIALES.
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Los Ly ubicados entre las clulas epiteliales columnares que tapizan la superficie de la vellosidad son llamados LINFOCITOS INTRAEPITELIALES (LIE). Estas clulas descansan entre los enterocitos, en estrecha proximidad con la base de las clulas epiteliales y la membrana basal. Normalmente existe un LIE por cada 5 a 8 clulas epiteliales en el intestino adulto, y aproximadamente un LIE por cada 20 clulas epiteliales en el colon. Varan morfolgicamente entre los linfocitos tpicos pequeos (20% de los LIE) a los medianos y grandes linfocitos (aproximadamente 80% de los LIE). La mayora de los LIE humanos parecen ser clulas T, segn se pueden caracterizar con los marcadores fenotpicos. La mayora de tales clulas expresan Leu-1, un pan-marcador de clulas T, CD3 y/o CD2. 80 al 90% expresan CD8, mientras que 10 al 20% expresan CD4. Esta distribucin contrasta notablemente con la distribucin de las clulas T en la lmina propria, en la cual predominan las clulas T CD4. Las clulas B y las clulas plasmticas no se encuentran presentes entre los LIE (menos del 1%), y raramente expresan antgenos caractersticos de clulas natural killer (Leu-7, CD16). Existen diferencias aparentes entre los LIE del hombre y del ratn. Aproximadamente el 80 al 90% de los LIE murinos tienen marcadores Lyt2 asociados con LyT clase I (anlogos al CD8). Sin embargo, en contraste con los LIE humanos, una importante fraccin de estos LIE murinos no tienen otros marcadores tmicos conocidos. Aproximadamente el 20% de los LIE aislados son Ly medianos o grandes que contienen grnulos metacromticos, rasgo caracterstico tambin de las clulas natural killer y de algunos Ly citotxicos fuera del tubo digestivo. En los roedores se ha demostrado que los LIE tambin mediatizan un gran nmero de actividades citotxicas, incluyendo a aquellas caractersticas de los Ly citotxicos, natural killer, clulas citotxicas espontneas y clulas citotxicas naturales. Adems, los estudios de cultivo de LIE murinos han evidenciado una relacin entre LIE que funcionan como LyT citotxicos clsicos y aqullos con actividad de clulas natural killer. En contraste, en los LIE humanos no se ha demostrado hasta el momento que mediaticen actividad natural killer en cultivo de tejidos, ni que desarrollen la amplia gama de actividades citotxicas demostradas en los LIE murinos. Los LIE se pueden desarrollar en el intestino independientemente de la exposicin directa a los antgenos medioambientales. No obstante, su nmero aumenta considerablemente por la presencia de alimentos y de antgenos bacterianos en la luz. Se ha sugerido que una vez que han sido expuestos a los antgenos luminales, los LIE re-entran en la lmina propria y recirculan en el organismo. Sin embargo no existen suficientes datos para apoyar o rechazar este concepto. Los estudios en el ratn sugieren que una fraccin de las clulas T de las placas de Peyer pueden migrar a la regin de los LIE. Los LIE son prominentes en la mucosa del intestino delgado de pacientes con enfermedad celaca activa, sprue tropical e infestacin por Girada Lamblia. Se ha publicado que aumentan tambin en el intestino delgado pero no en el colon, en pacientes con SIDA. No obstante, su participacin en la produccin de dao mucosa en estas enfermedades, ya sea por accin citotxica directa o por la liberacin de mediadores, an no ha sido bien definida. Sin embargo, los estudios morfolgicos sugieren una interaccin entre los LIE y el parsito Microsporidium en los pacientes con SIDA. Estudios recientes han logrado el desarrollo de lneas celulares clonadas de largo tiempo de clulas LIE, as como anticuerpos monoclonales que reconocen antgenos de superficie en las clulas LIE de los roedores. Tales intentos pueden conducir a una mejor comprensin de la regulacin de los LIE y de su papel en la defensa inmune y la enfermedad. OTROS TEJIDOS LINFOIDEOS INTESTINALES. En la mucosa intestinal son abundantes los folculos linfoideos aislados, conteniendo algunas veces centros germinativos. Se ha propuesto que tienen funciones anlogas a las de las placas. Adems, el apndice contiene gran cantidad de folculos linfoideos que se parecen estructuralmente a las placas.
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Los ganglios mesentricos reciben el drenaje linftico proveniente del intestino delgado y del grueso. Aunque tienen semejanzas estructurales con los ganglios perifricos, los estudios inmunoqumicos y de migracin celular indican que los ganglios mesentricos son parte tambin del sistema inmune mucoso. Por ejemplo, las clulas B en divisin de los ganglios mesentricos expresan un alto grado de compromiso con la produccin final de IgA.
MIGRACION DE LOS LINFOCITOS INTESTINALES Y EL SISTEMA INMUNE MUCOSO COMUN. Los Ly migran desde las placas de Peyer a la lamina propria y la regin intraepitelial del intestino. Las clulas B de las placas son los precursores de las clulas B mas maduras que producen IgA en la lamina propria. Las clulas T provenientes de las placas colonizan tanto la lamina propria como la regin intraepitelial. Por lo tanto existe una estrecha relacin entre las diferentes poblaciones de linfocitos intestinales que configuran el GALT. Existe tambin una relacin estrecha entre las poblaciones linfocitarias digestivas y las de los pulmones, glndulas mamarias y tracto genital femenino. La migracin de los linfocitos entre estas zonas parece ser un proceso selectivo. Esto ha conducido a la nocin de un SISTEMA INMUNE MUCOSO COMUN que involucra a las clulas linfoideas en todos estos sitios. La migracin de los linfocitos desde el intestino a otros sitios mucosos resulta de mucha importancia para la defensa del organismo. Por ejemplo, la migracin de linfocitos digestivos a la mama, generalmente en los estadios terminales del embarazo y durante la lactancia, y la especificidad antagnica de la IgA calostral y las clulas B productoras de IgA reflejan la exposicin antignica que dichas clulas B han tenido previamente en el intestino. Este mecanismo es importante para la proteccin del recin nacido lactante contra los microorganismos entricos. El modelo de migracin de linfocitos que se observa en la Fig. 6-8 esta basado en datos provenientes de estudios animales. Luego de la estimulacin por el antgeno, los linfocitos B y T de las placas de Peyer abandonan ese sitio y migran a los ganglios mesentricos, el conducto mesenterio superior y el conducto torcico antes de penetrar en la circulacin sistmica y retornar a la lamina propria intestinal y las regiones intraepiteliales. Una proporcin de clulas B de las placas tambin se localizan en los tejidos linfoideos asociados con el bronquio, la glndula mamaria y el tracto genital femenino, como ya se ha dicho. EL SISTEMA INMUNE IgA SECRETOR. La IgA es la principal inmunoglobulina en las secreciones intestinales humanas, mientras que solo constituye el 10 al 15% de la Igs. sricas. Las respuestas de anticuerpos que tienen lugar en la superficie mucosa son mediadas por la IgA producida en las clulas plasmticas en la lamina propria y secretadas en la luz. El sistema intestinal IgA se encuentra totalmente desarrollado a los dos aos de edad, mientras que las concentraciones plasmticas aumentan gradualmente hasta la pubertad. La mayora de la IgA en las secreciones intestinales existe como IgA secretoria, una molcula que difiere estructuralmente de la IgA srica. Mientras que el 85-90% de la IgA es un monmero producido en la medula sea y en otros sitios no mucosos, la IgA secretoria es producida en la mucosa intestinal como un dmero, y contiene dos cadenas polipeptdicas adicionales: componente secretorio (unos 70.000 daltons) y la cadena J (unos 15.000 daltons). El componente secretorio y la protena J confieren propiedades estructurales y antignicas diferentes a la molcula de IgA secretoria. Normalmente solo se encuentran pequeas cantidades de IgA secretoria en el suero, pero se pueden encontrar concentraciones elevadas en pacientes con alteraciones inflamatorias que afectan a la mucosa intestinal. El componente secretorio (SC) es conocido tambin como el receptor poliinmunoglobulina. Es una glicoprotena producida por las clulas epiteliales del
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intestinos, y se encuentra presente como una protena de la membrana sobre las membranas basales y basolaterales de dichas clulas. Acta como un receptor de la superficie celular para la (IgA)2-J. Luego que el dmero se une a la SC, el complejo formado (IgA)2-J-SC es endocitado y transportado a travs de la clula epitelial del intestino hacia la membrana apical. El dominio de anclaje a la membrana de la SC es clivado proteolticamente del complejo, y el dmero (IgA)2J, unido covalentemente al resto de la molcula de SC, es liberado en las secreciones intestinales. Adems de su funcin de transporte, la SC parece estabilizar a la IgA en el intestino contra la degradacin por parte de las enzimas proteolticas. La SC transporta tambin al polmero IgM hacia las secreciones. De all el termino receptor poli-inmunoglobulina con que se lo conoce. La cadena J es un polipptido producido por las clulas plasmticas, y es uno de los componentes de las inmunoglobulina polidricas (M y A). Esta molcula parece gobernar la iniciacin y extensin de la polimerizacin de las inmunoglobulinas. Las diferencias estructurales y de tamao entre la IgA srica monomrica y la IgA secretoria polimrica son hechos que se deben tener en cuenta cuando se hace una evaluacin de los tests para cuantificar los niveles de IgA en las secreciones intestinales. Existen dos subclases de IgA en el hombre: IgA1 e IgA2. Son codificadas por genes diferentes en la regin constante de la cadena pesada de la Ig, y presentan algunas diferencias en la estructura aminoacdica primaria. Las principales diferencias se encuentran en una secuencia de 13 aminocidos observados en la IgA1 pero no en la IgA2. Estas molculas tambin difieren en la composicin de sus carbohidratos, determinantes antignicos (marcadores allotipicos) y en la susceptibilidad a las proteasas microbiales. Por ejemplo, varios microorganismos patgenos producen proteasas para IgA con especificidad de sustrato para IgA1, y este hecho parece correlacionarse con la patogenicidad de las bacterias. El suero contiene 80 a 90% de IgA1, y 10 a 20% de IgA2, mientras que la mucosa intestinal contiene aproximadamente 50% de clulas productoras de IgA2. La subclase IgA2 puede, adems, ser categorizada en dos formas allicas sobre la base de los marcadores allotipicos, los que reflejan sustituciones heredadas de aminocidos entre los individuos en la cadena pesada de la IgA2: A2m(1) y A2m(2). La primera es mas comn en los caucasianos, y difiere de la segunda por la posicin de 6 aminocidos. En las IgA2 que contienen el allotipo A2m(1), las cadenas livianas no se unen a las cadenas pesadas por uniones disulfuro. La IgA producida por las clulas plasmticas de la lamina propria intestinal es transportada, especialmente en el rea crptica, hacia la luz del intestino. Tal como se ilustra en la Fig. 6-9, el dmero IgA (1 o 2) conteniendo a la cadena J se acopla con la SC sobre la superficie de la membrana epitelial. El complejo es luego transportado a travs de la clulas y liberado en la luz del intestino. El dmero tambin puede penetrar en los linfticos de drenaje, y posteriormente en el conducto linftico y la circulacin. La bilis heptica contiene IgA, la mayor parte de la cual es polidrica y contiene a la molcula SC. El dmero parece ser transportado al interior de la bilis humana a travs del epitelio biliar intra y extraheptico por la va de un mecanismo SCdependiente. Este mecanismo puede funcionar en la remocin de complejos inmunes que contienen macromolculas unidas a la IgA proveniente de la circulacin. El transporte de IgA a la bilis es cuantitativamente ms importante en los roedores que en el humano. En dichas especies el proceso se produce principalmente a travs de los hepatocitos, los que, a diferencia de los hepatocitos humanos, poseen SC sobre la superficie sinusoidal. La produccin de IgA es una etapa terminal en el proceso de diferenciacin que comienza con las clulas pre-B. Estas clulas expresan cadenas pesadas de IgM en su citoplasma, pero no tienen inmunoglobulinas detectables en su superficie. A medida que las clulas pre-B maduran, comienzan a expresar cadenas livianas citoplasmticas. Mas tarde lo hacen con molculas completas de IgM y, subsecuentemente, las molculas de IgM e IgD se expresan sobre la superficie. La IgA se desarrolla an ms tarde en el proceso de diferenciacin de
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tales clulas B hacia clulas formadoras de anticuerpos. La produccin y secrecin de la clase IgA es altamente dependiente de la funcin HELPER proporcionada por las clulas T helper/inductoras relacionadas con molculas clase II, incluyendo linfokinas producidas por dichas clulas. Por ejemplo se sabe que la interleukina-5 en el ratn es una llave en los factores que aumentan a la IgA. La acumulacin y subsecuente expansin de las clulas B en la lamina propria, destinadas a la produccin de IgA, involucra mecanismos que pueden ser independientes o dependientes de la estimulacin antignica. No se requiere la estimulacin antignica para la entrada de los linfocitos B en la lamina propria. Sin embargo, la estimulacin antignica influye significativamente la localizacin, magnitud y persistencia de la respuesta IgA mucosa. Por ejemplo, en los sistemas experimentales, los anticuerpos IgA contra antgenos estimulantes se encuentran confinados en gran medida al rea del intestino estimulada por el antgeno. Las actividades biolgicas de la IgA secretoria difieren sustancialmente de las de otras clases de Igs. y reflejan, en gran medida, las propiedades de unin al antgeno de dicho anticuerpo. La IgA secretoria se puede unir a antgenos alimenticios y limitar su absorcin. Tal como se discutir mas adelante, muchos individuos con deficiencias de IgA presentan ttulos altos de anticuerpos, en el suero, dirigidos contra antgenos alimenticios. Adems, se une a bacterias (E. coli y vibrio clera) e impide la adherencia y colonizacin en las superficies de las clulas epiteliales del intestino. Los estudios con toxina colrica y vacuna polio humana han demostrado que la IgA secretoria puede neutralizar toxinas bacterianas, y que puede limitar la replicacin y la penetracin mucosa de virus. Se sabe que los anticuerpos sricos previenen la diseminacin viral desde la mucosa. Por otro lado, la presencia de anticuerpos sricos antivirales con una concomitante ausencia de anticuerpos antivirales mucosos pordra favorecer el desarrollo de un estado carrier viral en el intestino. La IgA no participa en varias de las respuestas inflamatorias o reacciones que son iniciadas por la interaccin entre la regin Fc de otras clases de Igs. y clulas linfoideas o componentes del sistema complemento. Por lo tanto, y a diferencia de la IgM o IgG, la IgA no conduce a una activacin completa de la cascada del complemento, no participa de manera significativa en las reacciones citotxicas mediadas por clulas anticuerpo-dependientes, y no es un anticuerpo opsonizante. Dado que la mucosa intestinal se encuentra constantemente expuesta a una amplia variedad de material antignico, con la capacidad potencial de activar reacciones inflamatorias mucosas, parece lgico que la IgA, un istopo que normalmente no participa en las respuestas inflamatorias, sea el elemento predominante en estos sitios. OTRAS CLASES Y SUBCLASES DE ANTICUERPOS. La IgM es producida en la mucosa intestinal por clulas plasmticas de la lamina propria, y es transportada a travs de las clulas epiteliales hacia las secreciones unida a la molcula SC. Adems, una pequea porcin de la IgM de las secreciones intestinales puede derivar del suero. Las concentraciones de IgM en las secreciones intestinales es unas 20 veces mas baja que la de la IgA. Puede activar el sistema de complemento. Sin embargo, an no se ha descripto una funcin especifica para la IgM secretada. En pacientes con una deficiencia selectiva de IgA se observa con frecuencia un aumento en la lmina propria intestinal de clulas plasmticas productoras de IgM. En estos pacientes la IgM puede compensar funcionalmente la ausencia de IgA. La IgE es la clase de anticuerpo crucial involucrado en los desordenes alrgicos. Se une a receptores especficos ubicados sobre los mastocitos. Cuando la IgE ubicada sobre los mastocitos es unida al antgeno, los mastocitos liberan productos biolgicamente activos y ponen en marcha las reacciones de tipo alrgica. La mucosa intestinal, en relacin con otros tejidos linfoideos, es rica en clulas productoras de IgE y en mastocitos. La prevalencia de tales clulas en el intestino sugiere que las respuestas a IgE parecen ser importantes
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en las reacciones inflamatorias y en las reacciones de hipersensibilidad de tipo inmediato. La sensibilizacin por la va intestinal parece ser tambin un factor clave en el desarrollo de una variedad de desordenes alrgicos de tipo sistmico en el organismo. Adems, la IgE intestinal tiene un papel ya reconocido en las infestaciones parasitarias. Las respuestas locales de IgE no necesitan ser acompaadas por niveles elevados de la misma Ig en el suero. No obstante an queda mucho por saberse acerca de la produccin de IgE en la mucosa y los ganglios mesentricos, y acerca de las interacciones entre los eosinfilos, las clulas B productoras de IgE y los mastocitos en el intestino. La ausencia de clulas productoras de IgG en la lmina propria del intestino normal es un hecho notable. La IgG es la principal clase de inmunoglobulina producida en respuesta a la inmunizacin parenteral, pero generalmente es slo un constituyente menor de la respuesta inmune intestinal. Se observan aumentos en las clulas productoras de IgG en la lamina propria en los procesos inflamatorios del intestino. La respuesta IgG puede ser importante en la patognesis de tales enfermedades. En este aspecto, la mayora de las subclases de IgG fijan el complemento y pueden participar en el dao de las clulas blanco dirigiendo la especificidad de las reacciones citotxicas mediadas por clulas, anticuerpo-dependientes. Los anticuerpos IgD funcionan casi exclusivamente como receptores de membrana para los antgenos. RESPUESTAS CITOTOXICAS INTESTINALES MEDIADAS POR CELULAS Las clulas linfoides del GALT participan en respuestas citotxicas que son importantes para la defensa del organismo, y bajo ciertas circunstancias pueden participar en la patognesis de ciertas enfermedades. Se ha descripto un cierto numero de actividades citotxicas mediadas por clulas en base principalmente a las caractersticas morfolgicas y fenotpicas de las clulas killer, el tipo de clulas blanco destrudas in vitro, los requerimientos necesarios para la activacin de las killer, y los mecanismos de reconocimiento y dao de las clulas blanco. Las CELULAS T CITOTOXICAS (CTL) juegan un rol primordial en la defensa del organismo ante varios tipos de virus, hongos y bacterias intracelulares. La mayora de las CTL pertenecen a la Clase I. Reconocen y matan clulas blanco que contienen antgenos extraos (por ejemplo, antgenos virales) sobre su superficie en asociacin con determinantes de la clase I HLA (molculas HLA-A, B; -C), o bien, alternativamente, clulas blanco conteniendo molculas extraas (allogeneicas) de Clase I HLA sobre su superficie. Las clulas T clase II tambin pueden funcionar como CTL bajo determinadas circunstancias. Se ha demostrado en el ratn que las clulas CTL en los LIE pueden ser activadas por la estimulacin antignica, y que las poblaciones precursoras de CTL de las placas de Peyer pueden ser expandidas por la estimulacin entrica con alloantgenos o cor antgenos virales. Adems de su rol en la defensa contra ciertos tipos de agentes infecciosos, las CTL parecen contribuir a la injuria intestinal en la enfermedad injerto-Vs-husped, y quizs tambin en el dao mucoso observado en otras enfermedades intestinales. Las clulas Natural Killer (NK) tambin pueden mediatizar reacciones citotxicas. Estas clulas se definen por su capacidad para destruir clulas tumorales en experiencias in vivo y en ausencia de estimulacin por un antgeno. Se piensa que son importantes en la proteccin del organismo contra la supervivencia de las clulas tumorales, y que tal vez tienen tambin algunas funciones regulatorias. Las propiedades de activacin y destruccin de las NK no estn restringidas por el CMH. En la periferia estas clulas aparecen a menudo como grandes linfocitos granulares conteniendo grnulos citoplasmticos azuroflicos. Son portadores de grupos variables de marcadores incluyendo el DC16, Leu7, HNK1 y Leu19 (NKH1). El intestino humano parece contener escasas clulas NK, aunque existen linfocitos que contienen marcadores asociados con frecuencia con los NK (por ejemplo, NKH1, Leu7).
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Las clulas KILLER destruyen clulas blanco que estn recubiertas con anticuerpos dirigidos contra antgenos de superficie intrnsecos de clulas blanco, o bien con antgenos extrnsecos asociados con la superficie celular de las clulas blanco. Su mecanismo de destruccin se denomina citotoxicidad mediada por clulas, anticuerpo-dependiente. Las clulas K parecen ser linfocitos normales que poseen receptores Fc para IgG (CD16), pero carecen de otros marcadores celulares de clulas T y B, aunque algunas clulas K poseen tambin el CD3. Generalmente se requieren los anticuerpos de la clase IgG para la destruccin, aunque se ha publicado que en algunas reacciones experimentales intervienen las IgM o IgA, en sistemas con reacciones de bajo nivel de citotoxicidad mediada por clulas, anticuerpo dependiente. Estos sistemas experimentales se han utilizado para investigar las propiedades citotxicas de ciertos factores sricos y linfocitos en las enfermedades inflamatorias del intestino. Tambin se han usado para identificar antgenos especficos en dichas enfermedades. Un hecho notable es que los granulocitos y los macrfagos tambin pueden destruir clulas blanco por un mecanismo CCAD. Se ha discutido si la mucosa humana intestinal contiene o no clulas K con capacidad de mediatizar reacciones de CCAD. La lmina propria intestinal parece contener linfocitos que pueden ser activados para desarrollar acciones citotxicas y destruir clulas tumorales luego de la incubacin con la linfokina IL-2. No se sabe si estos linfocitos mucosos son los mismos que los pertenecientes a la poblacin de Clulas Killer activadas por linfokinas (LAK cells) halladas en la sangre perif rica. Es indudable que el conocimiento y la comprensin de las funciones y regulacin de los tipos celulares citotxicos mucosos, tanto en la defensa normal como en las enfermedades inflamatorias del intestino, resultaran de fundamental importancia. CONTROL Y REGULACION GENETICA DE LA RESPUESTA INMUNE. Los estudios sobre inmunologa molecular y gentica han aportado nueva luz acerca de la manera en que las respuestas inmunes son reguladas, y sobre las bases estructurales de los genes de la respuesta inmune. Las anormalidades genticamente determinadas en la regulacin de la respuesta inmune pueden contribuir al desarrollo de enfermedades humanas. Los genes del HLA codifican para los productos de los genes Clase I y Clase II, los que finalmente gobiernan el reconocimiento del antgeno por parte de las clulas T, la presentacin del antgeno y las interacciones entre subpoblaciones de clulas linfoideas. El HLA se encuentra localizado sobre el brazo corto del cromosoma 6 y contiene 3 familias principales de genes: los GENES CLASE I, II y III. Los genes Clase I y II codifican protenas de superficie celular, mientras que los genes Clase III codifican componentes del complemento. Las protenas codificadas por los genes de Clase I se encuentran presentes en la superficie de todas las clulas nucleadas. Existen tres loci Clase I polimrficas: HLA-A, -B y -C. Los genes Clase I HLA codifican para una cadena pesada clase I, polimrfica, de 45.000 daltons, que se encuentra asociada no-covalentemente sobre la superficie celular con la BETA-2 MICROGLOBULINA, una protena no plimrfica de 12.000 daltons. Los linfocitos T citotxicos y supresores reconocen antgenos extraos en conjuncin con las molculas clase I (HLA-A, -B o -C) ubicados sobre la superficie celular. Tales interacciones se dice que pertenecen a la Clase I restringida. Los genes de Clase II estn localizadas en la regin HLA-D, la que contiene subregiones llamadas -DP, -DQ y -DR. Los genes en esta regin son generalmente conocidos como GENES DE LA RESPUESTA INMUNE debido a las molculas clase II que ellos codifican para la funcin de genes de la respuesta inmune inmediata. Se encuentran sobre la superficie de los linfocitos B, macrfagos, clulas reticulares dendrticas y linfocitos T activados. Las molculas -DR Clase II tambin han sido detectadas sobre las clulas epiteliales del intestino y sobre varios otros tipos celulares. Adems, la linfokina gammaInterfern de la clula T puede aumentar la expresin de ciertas molculas de la clase II sobre todos estos tipos celulares.
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Las molculas Clase II se encuentran sobre la superficie de las clulas como heterodmeros, conteniendo cada una cadena alfa de aproximadamente 34.000 daltons, y una cadena beta de aproximadamente 29.000 daltons. Los receptores de clulas T para antgenos ubicados sobre clulas CD4 (helper/inductores, principalmente) reconocen antgenos en conjuncin con las molculas de Clase II. Tales interacciones son denominadas Clase II restringidas. El polimorfismo es una caracterstica importante de los genes de las clases I y II HLA, al igual que de los productos de los genes. Es as que los testeos serolgicos en el hombre han revelado ms de 47 especificidades alllicas en el locus HLA-B, y por lo menos 14 en el locus HLA-DR, 3 en el locus HLA-DQ y 6 en le locus HLA-DP. Se ha demostrado la expresin de molculas de Clase II HLA-DR sobre las clulas epiteliales del colon en asociacin con enfermedad activa inflamatoria del colon, y se ha observado un aumento en la expresin de las mismas molculas sobre las clulas epiteliales del intestino delgado en pacientes con enfermedad celaca. Tales molculas se expresan sobre la membrana basolateral y en la porcin apical del citoplasma de los enterocitos. No aparecen sobre las microvellosidades ni en la superficie del enterocito en contacto directo con la luz intestinal. Es posible que las molculas Clase II ubicadas sobre la superficie del enterocito jueguen algn papel en la presentacin del antgeno en la mucosa intestinal. Los genes HLA Clase II codifican componentes del complemento (C2, C4a, C4b, Bf). La ordenacin de los genes generalmente aceptada del complejo HLA sobre el cromosoma 6 se muestra en la Fig. 6-11. CROMOSOMA 6
<---- CENTROMERO ---^^---^^---^^--OOOOOOOOOOOO ---##--##--##-DP DQ DR C2 Bf ^^= GENES CLASE I C4a C4b B C A ##= GENES CLASE III OO= GENES CLASE II
Se ha informado sobre una mayor susceptibilidad en ms de 40 enfermedades en asociacin con marcadores serolgico particulares de las regiones HLA-A, -B o -D. Por ejemplo, susceptibilidad a las enfermedades reumticas en las que la sacroileitis y la espondilitis son los rasgos prominentes; artritis reactiva y el sindrome de Reiter asociadas con HLA-B27. Una gran mayora de pacientes con enfermedad inflamatoria crnica acompaada de sacroileitis tienen el antgeno HLA-B27. La enfermedad Celaca y la Hepatitis crnica activa se encuentran entre los mejores ejemplos de enfermedades asociadas con los marcadores de la regin HLA-D, y en particular con marcadores serolgicos especficos de las subregiones HLA-DR y -DQ. No obstante, estas enfermedades se desarrollan slo en una minora de personas que portan dichos marcadores serolgicos. Adems, no todas las personas con estas enfermedades tienen marcadores de la llamada susceptibilidad HLA. Este hecho sugiere que adems de la participacin de los genes de la regin HLA en la respuesta inmune, otros factores medioambientales o genticos pueden ser necesarios en la patognesis de esas enfermedades. Utilizando anlisis bioqumico directo para molculas clase II HLA, y mtodos de biologa molecular, se ha demostrado ahora que muchos individuos que parecen tener la misma clase de molculas II HLA determinadas por tests serolgicos, difieren en los niveles genticos y proteicos. En algunos casos tales mtodos han identificado una asociacin an ms estrecha entre genes especficos clase II HLA y molculas y enfermedades. ESTIMULACION Y SUPRESION DE LA RESPUESTA INMUNE MUCOSA. La respuesta de anticuerpos mucosos para antgenos entricos se puede producir en ausencia de una respuesta sistema anticuerpo detectable, o bien puede estar acompaada por una respuesta inmune sistmica. Adems, las vas de inmunizacin influyen notablemente en el ismero de inmunoglobulina que
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ser producida. La induccin de la respuesta inmune secretoria de IgA depende de muchos factores, incluyendo la naturaleza qumica del antgeno y de la dosis y frecuencia de la exposicin al antgeno. La mayora de las protenas administradas por va entrica no resultan ser efectivas en la estimulacin de una respuesta local mucosa del tipo IgA. Por el contrario, los antgenos que persisten en el tracto intestinal y los antgenos que se unen selectivamente a la superficie mucosa (como la toxina colrica) resultan ser particularmente efectivos en la estimulacin de la respuesta inmune de tipo IgA. Se ha demostrado bien la compartamentalizacin de la respuesta mucosa con anticuerpos en los estudios de inmunizacin con virus de polio sobre seres humanos portadores de una colostoma. La aplicacin de virus en el segmento distal estimula la produccin de anticuerpos IgA confinados en gran medida al segmento distal a la colostoma. Cuando el poliovirus es dado oralmente luego de la reanastomosis de los segmentos distales y proximales, se inhibe la replicacin viral en el segmento distal inmunizado, pero no en el segmento proximal no inmunizado. En los roedores los estudios sugieren que la inmunizacin parenteral puede suprimir la produccin subsecuente de una respuesta inmune intestinal mucosa estimulada por va enteral. Sin embargo, los efectos de la inmunizacin parenteral previa sobre la capacidad subsecuente a la estimulacin de respuestas mucosas de tipo IgA en los seres humanos an no se ha logrado comprender bien. Hipotticamente es posible que la proteccin mucosa transitoria debida a un alto nivel de anticuerpos sricos luego de la inmunizacin parenteral puede ser seguida por la supresin de la respuesta inmune mucosa, y tal vez se produzca un estado carrier cuando declinan los niveles de anticuerpos sricos. SUPRESION Y ESTIMULACION DE LAS RESPUESTAS INMUNES SISTEMICAS POR ANTIGENOS ENTERICOS. La TOLERANCIA ORAL es un hecho que se ha observado luego de la inmunizacin entrica con varios tipos diferentes de antgenos, incluyendo protenas solubles, antgenos particulados, sustancias qumicas reactivas, bacterias y virus inactivados. Se ha estudiado principalmente en los animales, y se caracteriza por una respuesta inmune disminuda o ausente cuando el organismo es nuevamente probado parenteralmente con el mismo antgeno utilizado en la alimentacin. La capacidad alterada para estimular respuestas sistmicas con anticuerpos IgM, IgG, IgA y IgE y reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado luego de la alimentacin de antgenos puede durar varios meses luego que la exposicin al antgeno intestinal se ha suspendido. La respuesta inmune sistmica disminuda es altamente especfica para el antgeno administrado enteralmente. Se ha demostrado que la tolerancia oral se encuentra mediada por clulas T supresoras, anticuerpos (posiblemente incluyendo anticuerpos anti-idiotipos), y/o complejos antgeno-anticuerpos. Inversamente, la inmunizacin entrica puede tambin conducir al gatillado y estimulacin de respuestas inmunes en sitios extraintestinales. Adems de la naturaleza del antgeno estimulatorio, otros varios factores influyen en el hecho de si la tolerancia oral o sistmica seguir a la exposicin entrica al antgeno. Estos factores incluyen a la edad y el background del organismo inmunizado, la historia de exposicin previa al antgeno, y la naturaleza de la microflora intestinal. En modelos animales, los antgenos en el intestino pueden, bajo ciertas condiciones, activar un proceso dual caracterizado por la produccin de una respuesta de anticuerpos mucosa IgA y la supresin concurrente de las respuestas inmunes sistmicas (es decir, tolerancia oral) para el mismo antgeno. El primer mecanismo parece limitar la absorcin de antgenos. El ltimo mecanismo parece desventajoso para el organismo, puesto que pequeas cantidades de antgenos inocuos, no patogenticos, absorbidos a travs del intestino normal o inflamado podra estimular reacciones alrgicas o reacciones cruzadas con auto-componentes y conducir a respuestas autoinmunes. Los mecanismos regulatorios que permiten la coexistencia de inmunidad mucosa y una inmunidad sistmica concurrente disminuda para el mismo antgeno son hechos vistos con frecuencia en los estudios experimentales. En contraste con
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los antgenos no replicantes, no invasivos, de microorganismos o protenas, virus patognicos invasivos, bacterias y ciertos productos bacterianos, puestos en contacto con el intestino, no conducen a tolerancia oral. En su lugar, tales antgenos activan vas que conducen a la produccin de respuestas inmunes sistmicas protectoras. Este hecho refleja probablemente la invasin directa por esos organismos a travs del tracto gastrointestinal y/o el sitio de interaccin con el GALT. EL SISTEMA INMUNE INTESTINAL Uno de los campos mas decepcionantes de la investigacin actual en cuanto a las posibilidades de su investigacin es el estudio de los factores involucrados en los sistemas de inmunidad intestinal. Resultara de inters examinar los conceptos establecidos en el area mencionada a partir del comienzo de la dcada del 70. La INMUNOGLOBULINA A (IgA), que constituye la principal Ig secretoria, fue descubierta en 1959, demostrndose inmediatamente que se sintetizaba principalmente en las superficies mucosas. Se penso que era una sustancia protectora, no tanto por su limitada capacidad para fijar el complemento y activar la bacteriolisis y la opsonizacin, sino mas bien por su capacidad para impedir la ADHERENCIA y la PENETRACION de bacterias, virus y otros antgenos hacia el interior del organismo. El aparato digestivo se crey y se cree aun que constituye el mas influyente receptor, procesador y proveedor de blastos B. comprometidos primariamente en la sntesis de IgA. Clulas estimuladas antagnicamente y, probablemente, hormonalmente, se ha encontrado que anidan en otras regiones mucosas adems del la lamina propia del intestino: pulmn, mama, glndulas salivales, glndulas lacrimales y el tracto genital. El mecanismo por el cual tales clulas alcanzan su destino final podra ser debido a glicoprotenas de la membrana plasmtica o a otros determinantes. El proceso comienza en general con la PRESENTACION del antgeno a las placas de Peyer, y continua con la estimulacin de los linfoblastos a la proliferacin y migracin hacia los ganglios linfticos mesentricos. En los ganglios mesentricos LA RESPUESTA ES MODIFICADA o AMPLIADA. Las clulas migran luego al conducto torcico desde donde entran en la circulacin general. Una vez que se han localizado en los respectivos sitios, las clulas sufren un proceso final de maduracin, funcionando especialmente como productores de IgA. Se presume que en todos los epitelios el mecanismo de secrecin de IgA dimrica es similar al demostrado en la mucosa intestinal. Los monmeros son unidos en las clulas plasmticas por medio de una glicoprotena de PM 15000, llamada pieza J. Previo a atravesar la clula epitelial y penetrar en la luz para unirse al liquido intraluminal, la IgA dimrica se une a otra glicoprotena de PM 70000 llamada componente secretorio, la que impide su degradacin. Evidencias recientes han demostrado que todava no se comprenden muchos de los fenmenos fisiolgicos bsicos relacionados con el sistema inmune. En 1974 se renov el inters en el estudio de las placas de Peyer luego del descubrimiento de OWEN y JONES de las delgadas clulas membranosas epiteliales (CELULAS M). Dichas clulas se hallan distribuidas aleatoriamente entre las clulas columnares adyacentes, formando parte de la cubierta epitelial de los ganglios linfoideos intestinales. Se sabe ahora que esas clulas tienen la capacidad particular de muestrear los antgenos luminales, por ejemplo, protenas varias, virus y bacterias. Investigaciones posteriores de las placas de Peyer llevadas a cabo por STROBER y col. condujeron al fascinante descubrimiento de CELULAS T especializadas (SWITCH) en los ganglios linfticos las que, bajo estmulos apropiados, afectan el reordenamiento del DNA, lo que produce la conversin de clulas que sintetizan IgM en clulas B que sintetizan IgA. BUTCHER y col. han demostrado que los centros germinativos de las placas de Peyer son
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probablemente el lugar en que se realiza dicha diferenciacin. Una vez que esas clulas convertidas migran fuera de las placas, otras clulas T especializadas y probablemente los macrfagos, participan en la proliferacin y maduracin hacia el estadio de clulas plasmticas secretoras de IgA. Durante la ultima mitad de la dcada del 70 los trabajos de GRAHAM JACKSON sorprendieron con el descubrimiento de que la IgA era la principal protena encontrada en la BILIS. Se encontr que la IgA se hallaba muy concentrada en la bilis, donde alcanzaba mas de 1 mg/ml, en comparacin con la concentracin en el suero donde circula en concentraciones de alrededor de 0.20.3 mg/ml. Adems, el mismo Jackson demostr que en situaciones de obstruccin biliar, los niveles de IgA secretoria aumentaban notablemente en el suero, desde niveles de casi 0 hasta niveles relativamente elevados, al mismo tiempo que los niveles de IgAs en el intestino delgado disminua unas 10 veces. La IgAs biliar no solo constituye una rica fuente de anticuerpos naturales ofrecidos a la luz intestinal, sino que hasta un 90% de los anticuerpos especficos IgA de neoformacin (al menos en las ratas) utilizan el sistema hepatobiliar como su ruta secretoria (KOSTER FRED, comunicacin personal). Este sistema puede no solo liberar anticuerpos especficos a la luz del intestino, sino que tambin puede ser un mecanismo para la eliminacin de antgenos que se han absorbido en el intestino. Los descubrimientos de JACKSON constituyeron una gua para nuevos descubrimientos a nivel subcelular y molecular. Por medio de una serie de experimentos, FISCHER y col. demostraron que EL COMPONENTE SECRETORIO (secretory piece) ERA EL RECEPTOR HEPATICO para el transporte de la IgA desde el plasma a la bilis. El 1980, RENSTON y col. proporcionaron pruebas definitivas que demostraron no solo que las clulas parenquimatosas hepticas eran las nicas transportadoras de IgA en la rata, sino que tambin este sistema de transporte involucraba la participacin de VESICULAS NO CUBIERTAS que movan los ligandos directamente desde la membrana sinusoidal de la clula heptica hasta el canalculo biliar. Este sistema de transporte vesicular especializado se encuentra actualmente bajo intensa investigacin. Se ha demostrado que este sistema de vesculas evita el pasaje por el sistema lisosomial multivesicular, utilizando microtbulos para el movimiento vectorial; no es afectado por el aumento de la presin biliar. Se ha demostrado tambin que el etinil estradiol afecta marcadamente el transporte de IgA pero no a las protenas destinadas a la degradacin tales como las Asialoglicoproteinas y Lipoprotenas, y que la Cloroquina inhibe el procesamiento de las Asialoglicoproteinas pero no afecta el transporte de las IgA. Los estudios realizados sobre el COMPONENTE SECRETORIO del hgado han sido igualmente interesantes. Usando fucosa radiomarcada, MULLOCK y col. demostraron la movilizacin del componente secretorio de nueva formacin (es un receptor que no es reciclado y que debe ser formado continuamente) desde el aparato de Golgi hacia la membrana plasmtica sinusoidal, y posteriormente al espacio biliar. MOSTOV y col. fueron los primeros en describir el componente transmembranoso del receptor CS. Demostraron que solo el dominio dirigido hacia el interior de la vescula receptora es la parte secretada con la IgA, y que los dominios citoplsmicos y de la membrana no son secretados. Se sabe ahora que esta protena de membrana se encuentra presente al menos en dos formas moleculares, y que las dos especies de componente secretorio en la membrana plasmtica del hepatocito de la rata son DIFERENTES de los componentes secretorios encontrados en otros tejidos. Estos procesos secretorios parecen ser perturbados por la edad: la magnitud de la secrecin disminuye 5 a 6 veces en la edad avanzada. Finalmente, una experiencia reciente de MANNING y col. (1984) aporto hechos fundamentales. Estudiando la secrecin biliar de anticuerpos naturales para lactobacilos y estafilococos en la bilis de las ratas, los autores descubrieron que el 25% de la IgA especifica en la bilis, y probablemente toda la IgM e IgG (
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normalmente eliminadas en muy pequeas cantidades) eran producidas por CELULAS LINFOIDEAS que podan ser aisladas desde el parnquima heptico. Este hecho podra significar que seria necesario adicionar OTRO ORGANO LINFATICO al esquema ya clsico de las estructuras linfticas del tubo digestivo. Una pregunta a responder es en que momento, luego de la estimulacin antigenica, las clulas potenciales productoras de anticuerpos colonizan el hgado, y una vez ocurrido esto, donde se localizan. La Fig. 4 muestra una clula linfoidea en el espacio intercelular entre dos hepatocitos, pero el hallazgo de clulas plasmticas cerca de los espacios biliares es una observacin rara en condiciones normales. El significado de estas observaciones en la secrecin de anticuerpos hepticos en el humano aun no se ha establecido con claridad. Es evidente que una cantidad significativa de IgAs se encuentra presente en la bilis humana, y que los niveles sricos de IgAs aumentan marcadamente como resultado de las enfermedades parenquimatosas y obstructivas del hgado. Puede afirmarse que el capitulo relacionado con el sistema inmune intestinal recin comienza a escribirse.
INMUNOLOGIA GASTRO-INTESTINAL
Durante toda la vida fetal e inmediatamente luego del nacimiento el tubo digestivo se encuentra libre de grmenes y an no ha recibido antgenos externos. Esa es la razn por la cual la histoarquitectura del epitelio y los sistemas inmunitarios tienen caractersticas notoriamente diferentes a las de un nio en edad posterior o la de un adulto. El ejemplo ms tpico es la histologa de las vellosidades y mucosa del intestino delgado: vellosidades homogneas, grciles, iguales, sin infiltrados linfoplasmocitarios, placas de Peyer no desarrolladas al igual que otras organizaciones linfticas inmunitarias. A esta situacin se la denomina estado axnico y, en experimentacin, se logran cepas de ratas sin contaminacin bacteriana ni anitignica llamada animal axnico. Con las primeras degluciones de aire y saliva comienza la proliferacin bacteriana y el desarrollo de los rganos inmunolgicamente comprometidos, que se hace evidentes al sptimo da y alcanzan su plenitud a las 3 semanas, aunque el equilibrio final tarda meses en establecerse acorde con la maduracin de los sistemas comprometidos. La histologa digestiva cambia a costa de los infiltrados linfoplasmocitarios submucosos, los folculos infoideos, los linfocitos intraepiteliales (LIE), las placas de Peyer, el apndice, las amgdalas y el anillo cercano, y los cambios citolgicos tpicos normales del adulto. Durante la evolucin se han ido desarrollando sistemas de defensa innatos y adquiridos cada vez ms complejos que permiten la supervivencia en el medio microbiano hostil del tracto digestivo. El sistema inmunitario del aparato digestivo debe cumplir la difcil tarea de coexistir con una combinacin sumamente compleja de antgenos luminales tales como componentes de la dieta parcialmente digeridos, protenas del husped y bacterias comensales, mientras mantiene la capacidad de reconocer y eliminar con rapidez microorganismos patgenos y clulas epiteliales transformadas. La Homeostasis se mantiene mediante mecanismos precisos de exclusin por barrera, fagocitosis y depuracin de bacterias y macromolculas de traslocacin. La tolerancia inmunolgica a antgenos ubicuos y respuestas inflamatorias coordinadas y autolimitadas permiten eliminar patgenos sin que se produzcan lesiones tisulares. El Sistema inmunitario mucoso est bien adaptado para reconocer y eliminar rpidamente patgenos invasores y no responder a los antgenos luminales ubicuos. Este sistema cuidadosamente coordinado depende de vas redundantes de regulacin en menos que median un estado activo de tolerancia en condiciones normales. La tolerancia est mediada, a su vez, por clulas T reguladoras y por la deteccin temprana
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de patgenos invasores por parte de clulas epiteliales que emiten seales qumiotcticas para inducir la migracin de clulas efectoras. Estas clulas recin reclutadas son ms eficaces para erradicar la infeccin que las clulas innatas de la lmina propia endgenas, las que cuentan con sistemas de deteccin bacteriana regulados en menos para atenuar las respuestas a bacterias ubicuas. Del mismo modo, las vas de transduccin de seales de las clulas epiteliales intestinales se amortiguan a fin de prevenir respuestas patolgicas a polmeros bacterianos luminales. Sin embargo, en personas susceptibles con una funcin barrera defectuosa, genticamente determinada, o alteraciones de la inmunoregulacin, pueden desarrollar infecciones persistentes o respuestas inmunitarias patognicas que conducen a una inflamacin gastrointestinal crnica.
RESPUESTAS INMUNITARIAS DE LA MUCOSA
DEFENSAS INMUNES INNATAS

DEFENSAS INMUNES INNATAS DEFENSA DE LA BARRERA LUMINAL Y EPITELIAL La primera lnea de defensa est representada por secreciones luminales y una barrera epitelial relativamente impermeable a los antgenos bacterianos y de la dieta ya en la luz. Las bacterias ambientales y patgenas ingeridas son destrudas en su mayor parte, por procesos digestivos proximales tales como: Lisozima salival (nica proteasa no destinada a la digestin de protenas alimentarias), el pH gstrico, las enzimas pancreticas y los efectos detergentes de los cidos biliares. Esto explica la razn por la cual se considera que el estmago y el intestino proximal son aspticos ya que la enorme cantidad de bacterias que ingresan por la boca quedan reducidas a 2 3 concentraciones de 10 a 10 colonias por ml. En este punto es de suma importancia dejar claramente establecido que, sin embargo, la ausencia o disminucin funcional de los mecanismos luminales mencionados no implica sobrecrecimiento bacteriano. El factor ms importante es la motilidad digestiva: Enfermedades o sindromes como el Sjogren, la aquilia, la insuficiencia pancretica o la ictericia no se acompaan necesariamente de sobrecrecimiento bacteriano. Las condiciones se mantienen en tanto y en cuanto se conserve normal la motilidad digestiva alta. Y esta funcin la cumple particularmente la Fase III del CMM. Las alteraciones de los Modelos motores de ayuno o su sustitucin por modelos patolgicos se acompaa de sobrecrecimiento bacteriano. Cuando se busca un modelo animal de hipersecrecin cida gstrica se procede a la ligadura del ploro; en el sindrome pilrico la secrecin de cido se encuentra aumentada ms de 10 veces, el estmago cambia su modelo motor de trabajo por un modelo de lucha, y termina el paciente vomitando materias fecales por el sobrecrecimiento de bacterias; el fenmeno se repite en los sindromes de ileo en general. El responsable fundamental es la Fase III del CMM. Dado que el Ileon terminal no participa en todos los complejos motores migrantes y el colon no lo hace en absoluto, se explica que las bacterias sobrevivientes a los efectos del aparato digestivo superior (generalmente anaerobios facultativos) desarrollen a niveles 11 13 de 10 a 10 bacterias por ml. Las bacterias que escapan a la primera lnea defensiva pero no se adhieren a las clulas epiteliales ni las invaden son barridas, como se dijo, por las secreciones y la motilidad. La abundante cantidad de bacterias anaerobias que pueblan el intestino delgado distal y el colon consumen todos los nutrientes aprovechables y ocupan todos los nichos ecolgicos disponibles, e inhiben la colonizacin por las especies bacterianas recin ingeridas (resistencia a la colonizacin). La colonizacin tambin es limitada por pptidos antibacterianos secretados por las clulas de Paneth y clulas epiteliales. La capa de moco secretada por el epitelio protege al epitelio de las bacterias y los antgenos luminales, en tanto que las uniones estrechas excluyen a las macromolculas. Muchos fenmenos son explicados por recientes descubrimientos acerca de las uniones estrechas y la barrera mucosa. Las uniones estrechas localizadas cerca de la superficie apical de las membranas plasmticas laterales fusionan a las clulas vecinas, en
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direccin circular, para interferir con el transporte paracelular de macromolculas. Las protenas estructurales son molculas de 5 dominios transmembrana y forman dos tipos de protenas moleculares: 1) isoformas de ocludina hiperfosforilada, y 2) la claudina. Ambas abundan en los glicolpidos flotantes. Estas protenas anclan a las protenas de la znula de oclusin 1 a 3 de la membrana perifrica. La ocludina se fija a la caveolina-1, protena de soporte muy abundante en los lpidos flotantes (Diferencias estructurales con la membrana basolateral). La apoptosis mediada por el ligando Fas incrementa selectivamente la permeabilidad epitelial a las macromolculas pequeas, pero se mantiene la funcin de barrera mediante el rpido reordenamiento de las uniones estrechas y los desmosomas. Las clulas dendrticas de la mucosa pueden emitir seudopodios a travs de las uniones estrechas intestinales con el fin de obtener muestras de antgenos luminales, en forma directa, sin alterar la funcin de barrera. Estas clulas dendrticas llevan a cabo esta tarea expresando ocludina, claudina-1 y znula de oclusin-1, todas las cuales preservan la integridad de las uniones estrechas. Las clulas caliciales intestinales y las clulas de la mucosa antral gstrica secretan de manera selectiva glucoprotenas mucnicas y trefoil, que interactan eficazmente para proteger a las clulas epiteliales mucosas de las condiciones luminales adversas, las bacterias no mviles y los antgenos luminales. Las isoformas mucnicas intestinales predominantes comprender a MUC2, secretada por las clulas caliciales, y MUC 3 y 3B, compuestos unidos a la membrana con dos factores de Crecimiento Epidrmico (EGF). Los pptidos trefoil interactan con dominios mucnicos, en forma sinrgica, para proteger a las clulas epiteliales del dao provocado por lectinas, cidos biliares, cidos grasos y toxinas de Clostridium difficile. El factor trefoil intestinal producido selectivamente en el intestino, y el polipptido espasmoltico expresado en el estmago, tienen propiedades protectoras similares. Adems de cumplir un papel de barrera esttica, los pptidos trefoil poseen una gran capacidad para estimular respuestas protectoras en las clulas epiteliales intestinales, como lo demuestran las propiedades de promover la migracin, inhibir la apoptosis, activar el factor nuclear B (NFB) y las protenquinasas activadas por mitgenos (MAP) y estimular la expresin del EGF. IMPORTANCIA CLINICA: La disminucin de la secrecin cida gstrica y interferencia con el peristaltismo gastrointestinal pueden conducir al sobrecrecimiento bacteriano en el estmago y en el intestino, como ya se adelantara, y que provocar una malabsorcin clnicamente manifiesta y aumentar el riesgo de neumona por aspiracin. El tratamiento con antibiticos reduce la resistencia a la colonizacin por bacterias comensales, lo que permite el desarrollo del C. Difficile productor de toxina. Con ello disminuye la magnitud del inculo necesario para que ciertas especies patgenas (ejemplo, Salmonella) colonicen el intestino. Parte de los efectos deletreos ejercidos por las toxinas del C. Difficile se deben a la desorganizacin de los microfilamentos de actina mediante la glucosilacin de las protenas de la familia rho, lo que determina la ruptura de las uniones estrechas epiteliales. As mismo, la Escherichia Coli enteropatgena desfosforila a la ocludina y la disocia de las uniones estrechas intestinales. Por el contrario, los glucocorticoides estimulan la formacin de uniones estrechas en clulas epiteliales intestinales cultivadas. La importancia funcional de la integridad epitelial para exclur molculas luminales est demostrada por la inflamacin intestinal focal que se desarrolla cuando disminuye la actividad de la caderina E epitelial. Por ltimo, el polimorfismo del gen MUC 3 puede ser un factor subyacente en personas susceptibles a la enfermedad de Crohn. Es sumamente probable que los trastornos inflamatorios del tracto gastrointestinal se asocien con otros defectos genticos de la funcin de barrera y la depuracin bacteriana. DEFENSAS INNATAS: Al ser estimuladas por componentes bacterianos, un determinado grupo de celulas contribuyen activamente a proteger a la mucosa secretando protenas antimicrobianas y mediadores inflamatorios, o fagocitando y degradando agentes microbianos invasores o que producen toxinas luminales. Ellas son:
las clulas epiteliales, clulas derivadas de la mdula sea, clulas mesenquimticas, clulas endoteliales.
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1) Clulas epiteliales: La mayora de las clulas epiteliales secretan pptidos antimicrobianos que limitan el crecimiento luminal de bacterias comensales y patgenas. Y actan como sensores de invasin microbiana liberando molculas quimiotcticas e inflamatorias que desencadenan respuestas inmunitarias protectoras. Las defensinas representan una clase importante de pptidos antimicrobianos que ejercen una actividad citotxica contra bacterias, hongos y virus. Las defensinas fueron primitivamente descriptas en neutrfilos, son pptidos que contienen 6 residuos de cistena que forman 3 puentes disulfuros. Estas pequeas molculas catinicas se fijan electrostticamente a membranas de carga negativa para formar poros responsables de la lisis de las clulas blanco. Las clulas de Paneth secretan defensinas -defensinas que son secuestradas en los grnulos secretorios junto con lisozima, matrilisina y Fosfolipasa A. La lisozima cliva la columna vertebral -1,4 glucano del pptido glucano, el principal componente estructural de las bacterias grampositivas y gramnegativas. Las defensinas humanas 5 y 6 se expresan con su mxima concentracin en el yeyuno y el ileon normales, son escasas en duodeno y no se observan en estmago ni en el colon normal. Sin embargo, en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal es posible detectar -defensinas en el colon inflamado, junto con metaplasia de las clulas de Paneth, y se encuentran reguladas en ms en la enfermedad celaca. Las -defensinas se acumulan en forma de precursor inactivo y son activadas luego del clivaje catalizado por la matrisilina. La secrecin de -defensina es estimulada por el lipopolisacrido luminal (LPS) que es una endotoxina. Estos pptidos no slo destruyen bacterias intraluminales sino que tambin estimulan la secrecin de cloruros y de agua por parte de las clulas epiteliales, lo cual aumenta an ms la proteccin contra la invasin microbiana. Mientras que las -defensinas se localizan en las clulas de Paneth en las criptas intestinales, las -defensinas son producidas y secretadas por las clulas epiteliales cilndricas de todo el tubo digestivo. Las -defensinas1 humanas se expresan en forma constitutiva, mientras que las -defensinas 2 humanas es inducida por citokinas proinflamatorias (interleukina-1 o IL-1 ) y por el Factor de Necrosis Tumoral (TNF), bacterias invasoras o patgenos adherentes mediante la transcripcin regulada del NFB. El gen de resistencia a mltiples frmacos (mdr-1) localizado en el cromosoma 7, representa un mecanismo nuevo de proteccin mucosa contra productos bacterianos. Este gen es responsable del bombeos de molculas anffilas e hidrfobas a travs de las membranas celulares, lo que elimina productos intracitoplasmticos txicos. Esta protena se expresa en clulas epiteliales, linfocitos intraepiteliales y en subpoblaciones de clulas hepatopoyticas y linfoideas. La proteccin contra le estimulacin bacteriana conferida por esta va queda demostrada por el desarrollo acelerado de colitis en ratones con deficiencia de mdr-1. Adems de poseer propiedades de barrera mucosa y secretar mucinas, pptidos trofoil y molculas antimicrobianas en la luz intestinal, las clulas epiteliales gastrointestinales pueden secretar sustancias inmunolgicamente activas que estimulan respuestas inflamatorias e inmunitarias protectoras de la mucosa. Cuando son estimuladas por bacterias invasoras (ejemplo Salmonellas), parsitos (ejemplo criptosporidium) o polmeros de pared celular bacterianas (includos LPS y complejos pptidglucanos-polisacridos), las clulas epiteliales intestinales expresan un perfil caracterstica de pptidos quimiotcticos, molculas de adherencia, molculas de histocompatibilidad mayor (MHC) clase II y citoquinas proinflamatorias. La expresin de estas molculas es regulada , en forma coordinada y tmporoespacial, lo que conduce a la migracin inicial de neutrfilos seguida de la migracin de monocitos y linfocitos T desde la circulacin. Por ejemplo, la IL.8, que estimula la actividad y migracin de los neutrfilos, se expresa con mxima intensidad 4 a 6 horas despus de la invasin de la especie Salmonella, mientras que la expresin mxima de la protena activadora de neutrfilos epiteliales-78 (ENA -78) tiene lugar 18 a 24 horas despus de la estimulacin de las clulas epiteliales. La consecuencia de la migracin de clulas hacia la mucosa daada es la fagocitosis de patgenos invasores y bacterias de translocacin luminal. La mayora de las molculas
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MANUAL FISIOLOGIA DIGESTIVA LOPEZ GASTON LOPEZ DE LUISE producidas despus de epitelial estn reguladas por el factor de transcripcin NF B, el cual es estimulado por una diversidad de componentes bacterianos, citoquinas proinflamatorias y metabolitos de oxgeno activado. El receptor TLR4 (toll-like receptor), que tiene a su cargo la fijacin del LPS y del cido lipoteicoico para desencadenar la sealizacin al NK B, se detecta en las clulas epiteliales colnicas, aunque los estudios con tcnicas de tincin inmunohistoqumica no detectaron Nod-2 (factor responsable de la transduccin de la activacin de NFB despus de la exposicin al LPS intracelular) en las clulas epiteliales intestinales. La estimulacin de TLR-4 por el LPS activa las vas NFB y AP-1 (c-Jun/c-Fos). 2) Macrfagos: Los macrfagos intestinales, que representan el 10 al 15% de las clulas mononucleares de la lmina propia, difieren fenotpica y funcionalmente de los monocitos circulantes. La expresin reducida de receptores de membrana, tales como CD14 (fija al LPS), CD11b (receptores de complemento 3) y CD16 (receptores FCIII) conduce a abolir las respuestas inflamatorias a polmeros de pared celular de bacterias traslocadas relacionadas con los monocitos circulantes. Esta falta de respuesta relativa a los estmulos ambientales contribuye a prevenir respuestas inflamatorias muy intensas y la secrecin de citokinas proinflamatorias en respuesta a niveles fisiolgicos de productos bacterianos que pueden llegar a la lmina propia intestinal en condiciones normales. As mismo, los macrfagos intestinales poseen una capacidad reducida de fagocitar y destrur patgenos invasores. La depuracin de patgenos y la induccin de respuestas inflamatorias son aceleradas por el ingreso de monocitos y neutrfilos recin reclutados que secretan gran cantidad de citokinas y metabolitos de oxgeno reactivos. La llegada de las clulas efectoras circulantes en un rea de inflamacin reciente est regida por molculas quimiotcticas secretadas por clulas epiteliales, macrfagos residentes y pptidos bacterianos formilados. Los macrfagos intestinales se localizan selectivamente por debajo de la membrana basal subepitelial en un sitio ideal para responder a los patgenos invasores y a la captacin transcelular de macromolculas. Aunque los macrfagos pueden procesar y presentar antgenos a los linfocitos T, las clulas dendrticas son mucho ms eficaces para cumplir estas tareas y, probablemente, sean las responsables principales de la presentacin de antgenos en la mucosa gastrointestinal. Los macrfagos y los onocitos recin reclutados son las fuentes principaes de citokinas proinflamatorias tales como la IL-1, TNF, IL-6, quimiokinas, IL-12 e IL-18 (ver clulas no linfoideas). La va del NFB representa un mecanismo central de activacin de macrfagos, en el que participa una variedad de receptores de membrana para polmeros y mediadores proinflamatorios bacterianos. La funcin combinada de TLR4 (fijador de LPS y cido lipotecoico), TLR2 (fijador de complejos peptidoglucano-polisacrido), TLR9 (fijador de DNA no metilado), IL-1RI y TNFR, activa una serie de kinasas de sealizacin y de protenas adaptadoras individuales que convergen en una va central. La fosforilacin de IB, el inhibidor primario del NFB por el complejo IKK conduce a la ubiquinacin y la degradacin de IB. La disociacin del hemodmero NF B del complejo IB inhibitorio facilita la migracin del NFB al ncleo, donde se fija a su motivo regulador en el promotor del gen que codifica muchas molculas proinflamatorias, lo cual desencadena la transcripcin de una amplia gama de citokinas biolgicamente activas, molculas de adherencia, enzimas y molculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad MHC clase II. El LPS intracelular estimula una va similar a travs de Nod-2. Una consecuencia importante de la sealizacin mediante la va NFB es la activacin de molculas supresoras, como el inhibidor de B (IB) que disminuye an ms la actividad del NFB, y la ciclooxigenasa-2 (COX-2) inducible, que estimula la produccin de eicosanoides protectores como las prostaglandinas E2 (PGE2) y J2 (PGJ2). Estas molculas inhibidoras son importantes para regular en menos la respuesta inflamatoria a fin de prevenir las respuestas autoerpetuadas a las bacterias invasoras. 3) Mastocitos: Representan un 2 a 5 % de las clulas mononucleares de la lmina propia. Se localizan preferentemente en la vecindad de las terminaciones
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nerviosas, donde son activados por neuropptidos secretados, sobre todo la sustancia P. La activacin de los mastocitos por la sustancia P o la Inmunoglobulina E (IgE), la cual se fija a numerosos receptores FcEgE de la membrana de los mastocitos, induce la secrecin de mediadores inflamatorios preformados (histamina, serotonina, proteasas), y la produccin de citokinas proinflamatorias y metabolitos del cido araquidnico. Los mastocitos se localizan en todas las capas del intestino y del estmago, y existen subpoblaciones bien definidas en la mucosa humana y el tejido conectivo de las ratas, aunque la distincin es menos evidente en los tejidos humanos. Estas subpoblaciones poseen un precursor hematopoytico comn. Los mastocitos se expanden durante las infecciones helmnticas, y son mediadores importantes en las respuestas de hipersensibilidad que promueven la eliminacin de los parsitos. Las uniones cruzadas para IgE en la superficie de los mastocitos estimula la degranulacin con liberacin resultante de Histamina y la produccin de PGD 2 y peptidileucotrienos que promueven la secrecin de cloruro y agua por las clulas epiteliales, la permeabilidad de la mucosa y la secrecin mucosa por parte de las clulas caliciales y la motilidad intestinal. Los mastocitos desempean un papel importante en la alergia alimentaria y, tal vez, en la secrecin cida gstrica. Adems de ser estimulados por las IgE, los mastocitos responden a los fragmentos del complemento activados C3a y C5a, y son portadores de receptores para IL-3 y factor de clulas troncales (stem cells, c-kit). Una delecin espontnea del dominio tirosinkinasa de c-kit conduce a una deficiencia de mastocitos en la mucosa. 4) Eosinfilos: La cantidad de eosinfilos de la mucosa aumenta en casos de infecciones helmnticas y gastroenteritis eosinoflicas. Los eosinfilos activados secretan prostaglandinas, leucotrienos y diversas molculas activas biolgicamente preformadas, como peroxidasas, protena bsica mayor y protena catinica eosinoflica, que son almacenadas en granulos. Los eosinfilos expresan tambin receptores de membrana Fc para IgE y, en menor medida, para IgA e IgG- Estas clulas migratorias son reclutadas al intestino por la kimiokina eotaxina C-C, la cual es regulada en ms en las clulas epiteliales intestinales por la IL-4, pero no por el Interfern (IFN-). Es facilitada por la IL-5, aunque sta no es esencial para el reclutamiento de eosinfilos. El ingreso de eosinfilos en el intestino delgado, pero no en el colon, es facilitado por la Integrina . Los eosinfilos contribuyen a la depuracin de helmintos y participan en la mediacin de lesiones gastrointestinales, como el dao nervioso, despus de las reacciones de hipersensibilidad a antgenos orales mediadas por las clulas T helper 2 (TH2) 5) Clulas Natural Killer: Son linfocitos granulares grandes que actan como clulas citotxicas para eliminar clulas tumorales y patgenos intracelulares, sobre todo virus. A pesar de ser morfolgicamente similares a los linfocitos, estas clulas no expresan inmunoglobulinas ni receptores para clulas T en su superficie, pero pueden ser reguladas por citokinas derivadas de clulas T, como la IL-2. Estas clulas pueden expresar algunos antgenos de diferenciacin de membrana de clulas T, como el CD2 y CD8 homodimrico , y pueden secretar IFN-. Tambin pueden expresar antgenos de diferenciacin monomielocticos como el CD11b y CD11c, CD14 y CD 16, el receptor para el componente Fc de las IgG. Este ltimo antgeno es importante en una de las funciones principales de los NK: la citotoxicidad mediada por clulas, dependiente de anticuerpos. Otra funcin importante de los NK es la estimulacin citotxica de tumores que no expresan molculas MHC de clase I Los NK humanos expresan receptores de membrana que expresan inhibidos por clulas killer (KIR) los cuales, al fijarse a las molculas A, B y C del antgeno leucocitario humano (HLA) inhiben la citotoxicidad. No obstante, si no hay seales inhibitorias para los pptidos HLA clase I, la citotoxicidad es mediada por receptores activados por clulas killer (KAR). Las clulas NK envan tambin seales reguladoras que inhiben la actividad efectora de los linfocitos T IMPORTANCIA CLINICA: Las defensas innatas son mecanismos esenciales para mantener respuestas rpidas a los patgenos invasores de la mucosa y, tambin para
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actuar como mediadores claves de las respuestas inflamatorias deletreas a estimulantes ubicuos en estados de inflamacin crnica del tracto gastrointestinal. Los polimorfismos genticos que conducen a la interrupcin de bases nmeros 30 de Nod-2 y a respuestas deficientes posteriores de NF B al LPS en la enfermedad de Crohn demuestran, en forma inequvoca, la importancia de las vas inmunitarias innatas en las respuestas a patgenos ambientales, y a la contencin de bacterias en la mucosa. Es muy posible que los defectos genticos o adquiridos en la actividad de la defensina, la sealizacin quimiotctica epitelial, la funcin de los TLR o la regulacin de las vas de sealizacin mediadas por NF B conduzcan tambin al sobrecrecimiento bacteriano, la invasin microbiana o a respuestas inflamatorias excesivamente agresivas. Los polimorfismos en mdr-1 se asocian con Colitis Ulcerosa y Enfermedad de Crohn agresivas, y no se sabe con certeza si este fenmeno se debe a respuestas protectoras deficientes contra las bacterias luminales, o a la excrecin e inactivacin rpidas de los agentes teraputicos. Como se detallar ms adelante (Ver respuestas inflamatorias). El NFB representa un blanco atractivo para la intervencin teraputica con agentes antiinflamatorios. Por ltimo, la destruccin incompleta de bacterias fagocitadas por los neutrfilos, secundaria a la falta de explosin respiratoria, en pacientes con enfermedad granulomatosa crnica, llevan a un cuadro de estomatitis ulcerosa, inflamacin gstrica e inflamacin colnica que se asemeja mucho a la enfermedad de Crohn. Los beneficios clnicos observados con el factor estimulante de las colonias de granulocitos en un estudio piloto abierto representan evidencias indirectas de un defecto en la funcin de los neutrfilos en la Enfermedad de Crohn.
DEFENSAS INMUNES ADQUIRIDAS

Entre el 60 y el 80% de las clulas secretoras de inmunoglobulinas del cuerpo humano se hallan en la superficie de las mucosas, y la mayora se localiza en los tejidos linfoideos asociados con el tracto gastrointestinal (GALT) . La respuesta mucosa inmunitaria posee las caractersticas singulares de secretar anticuerpos que forman complejos con antgenos en la luz gastrointestinal sin activar el complemento, y de inducir linfocito T tolerognicos que mantienen respuestas local es controladas a bacterias comensales o a componentes de la dieta, sin que se produzcan reacciones sistmicas (tolerancia oral). Estas seales supresoras, mediadas por linfocitos T y B activados, ms que por delacin clonal y anergia, previenen respuestas patolgicas a antgenos alimentarios luminales, del husped y bacterianos complejos, y conservan simultneamente su capacidad de generar rpidamente respuestas protectoras contra los patgenos microbianos invasores, y detectar y eliminar clulas neoplsicas. Adems, las poblaciones linfoideas de la mucosa estn anatmica, fenotpica y funcionalmente compartimentalizadas en sitios inductivos (placas de Peyer y ganglios linfticos mesentricos) y sitios efectores (lmina propia y sitios intraepiteliales). (Ver jornada de los linfocitos) Estos tejidos linfoideos evolucionan mediante la interaccin entre clulas linfoides, mesenquimticas y epiteliales. Un sistema de trfico precisamente regulado determina que las clulas linfoideas no estimuladas se dirijan desde las placas de Peyer, donde se produce la estimulacin antignica, hasta los ganglios linfticos mesentricos o caudales de drenaje, en donde tiene lugar una nueva exposicin al antgeno y una nueva expansin clonal; y hacia la circulacin, donde las clulas maduras derivadas del intestino retornan a las superficies mucosas en respuesta a receptores endoteliales especficos para tejidos, que se fijan de manera selectiva, a clulas linfoideas derivadas de la mucosa. Cabe sealar que los linfocitos mucosos estimulados en una regin pueden retornar a otras superficies mucosas, y establecer las bases para la formacin de tejido linfoideo asociado a mucosa (MALT) en el cual, la inmunizacin en cualquier nivel (nasal, oral, rectal, va inhalatoria) puede inducir respuestas protectoras en todas las superficies mucosas. Recordar la eliminacin de anticuerpos por la leche materna desde linfocitos intestinales, lo que confiere parte de la inmunidad al lactante. Los linfocitos B sensibilizados, si bien retornan mayoritariamente a la lmina propia (polo efector del arco inmunitario) gracias a la
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especificidad mencionada, pueden colonizar otros tejidos subepiteliales como el urinario, respiratorio, ginecolgico, etc. (Parece desprenderse de lo dicho que la diferencia entre GALT y MALT se refiere al tejido linfoideo asociado a la mucosa digestiva en el primer caso, y al tejido linfoideo asociado a todas las mucosas, incluyendo a la digestiva, en el caso del MALT). COMPONENTES CELULARES 1) Linfocitos T: Son fundamentales para generar la inmunidad protectora que lleva a la eliminacin de patgenos invasores y clulas neoplsicas, y las respuestas reguladoras a bacterias endgenas y antgenos alimentarios. Los Linfocitos T se originan en la mdula sea y migran hacia el Timo donde se produce la delecin de clones autorreactivos (autoinmunes). Las clulas T no estimuladas que expresan integrina se localizan selectivamente en las placas de Peyer del intestino delgado, y forman agregados linfoideos organizados homlogos en el colon (sobre todo en el apndice y el recto. Los linfocitos que expresan integrina E 7 se localizan selectivamente en las superficies epiteliales. Algunas evidencias sugieren que algunos linfocitos intraepiteliales (LIE) no requieren un pasaje por el Timo, sino que migran directamente desde la mdula sea hasta el intestino delgado (educacin extratmica). Los Ly T pueden ser fenotpica y funcionalmente caracterizados por los componentes de su receptor glucoproteico heterodimrico de clulas T (TCR o TCR) y por las molculas CD4-CD8 estrechamente asociadas con el complejo TCR. El complejo CD3 de 4 subunidades unidas a la membrana est ntimamente relacionado, en forma no covalente, con el complejo TCR. Participa en la trasduccin de seales despus de la fijacin del TCR a un pptido presentado por una clula presentadora de antgenos (CPA) portadora de una molcula MHC clases I o II o clula blanco. La mayora de las clulas T humanas son TCR , un pequeo subgrupo de LIE contiene el fenotipo TCR . Por el contrario, al menos un 50% de los LIE murinos contienen el fenotipo TCR. Las subunidades TCR (, y ) estn compuestas por un dominio extracelular aminoterminal extendido, un segmento transmembrana y un dominio citoplsmico corto. De alguna manera comparables a las inmunoglobulinas, los TCR estn compuestos por regiones variables (V), de unin (J), constantes y de diversidad (D, exclusiva de las cadenas y ). Cada regin es codificada por un segmento gentico diferente en los cromosomas 7 (cadenas y ) y 14 (cadenas y ) que experimentan un proceso de recombinacin durante el desarrollo tmico. Estas regiones caractersticas permiten investigar el grado de diversidad o clonicidad (es decir, monoclonal, oligoclonal o policlonal) de las respuestas inmunitarias, generalmente mediante la tipificacin de los patrones de la regin V. Es importante sealar que los Ly T gstricos humanos son oligoclonales. Los Ly CD4 reconocen antgenos presentados por molculas MHC clase II, mientras que los Ly CD8 reconocen antgenos presentados por molculas MHC clase I. Los Ly CD8 a menudo inducen respuestas citotxicas, pero tambin pueden secretar citokinas con perfiles TH1, TH2 o regulador (ver ms adelante). Los LIE migran a superficies epiteliales y tienen una estructura morfolgica similar a las clulas NK. Como stas, los LIE son portadores de cadenas de recetores para IL-2 en la membrana y expresan receptores para clulas NK. Los LIE y las placas de Peyer virtualmente no existen en ratones con deficiencia de receptores para la linfotoxina . Expresan casi exclusivamente CD8, poseen un fenotipo citotxico y, despus de su activcin, generan productos citotxicos como la porforina, que lesiona las membranas creando poros, y la granzima, una serina esterasa. Sin embargo, en reposo, los LIE no expresan estas molculas ni el ligando. Los mecanismos de accin y la funcin de estos linfocitos son inciertos, pero es posible que participen en la depuracin citotxica de de clulas transformadas (neoplsicas) o en procesos inflamatorios, o que puedan secretar IFN o factor de crecimiento queratinoctico. Los LIE aumentan de manera muy significativa en pacientes con colitis linfoctica, enfermedad injerto Vs husped, infecciones por protozoarios y la enfermedad celaca. En esta afeccin presentan un fenotipo activado. Los LIE intestinales son oligoclonales, lo que sugiere que reconocen una gama limitada de
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antgenos. Es interesante sealar que se los detecta en huspedes libres de grmenes (estriles o axnicos), lo que indica que sus blancos principales tal vez no sean las bacterias luminales. Las clulas NK se definen como un subgrupo de clulas T que poseen el marcador de superficie NK 1.1, el cual podra estar relacionado con respuestas inmunitarias de la mucosa. Estas clulas pueden desarrollarse independientemente del Timo, y se hallan en el intestino y en el Hgado. Muchas de estas clulas T atpicas expresan un TCR V14 invariable que reconoce la glucoprotena -galactosil ceramida presentada por la molcula MHC CD1d no clsica. 2) Linfocitos B: Al igual que los Ly T, los Ly B se originan a partir de clulas madres pluripotenciales en la mdula sea, donde comienzan los primeros estados de diferenciacin experimentando una serie de reordenamientos del locus gentico para inmunoglobulinas que confiere una gama sumamente amplia de reconocimiento antignico. En una etapa temprana de diferenciacin, cientos de secuencias de regin V potencial inician un reordenamiento gentico aleatorio, con mltiples con mltiples regiones D y J potenciales eliminando secuencias de DNA interpuestas para formar una variable continua recombinante. Esta regin se fusiona con una cadena pesada de IgM. Las cadenas livianas homlogas se forman por un proceso similar; la especificidad antignica est determinada por el segmento de la regin VDJ, y las funciones de fijacin del complemento y fijacin a los receptores celulares estn determinados por la fraccin Fc. Cada molcula de inmunoglobulina est compuesta por dos cadenas livianas idnticas, ligadas a dos cadenas pesadas idnticas. Las clulas B inmaduras expresan IgM unida a la membrana y, despus, maduran para expresar IgM e IgD de membrana, que se asocia en forma no covalente, con un heterodmero portador de uniones disulfricas compuestos por glucoprotenas transmembrana IgA e IgB que transducen seales de activacin cuando un antgeno con alta afinidad se fija a la IgM de membrana. Esta seal activadora secundaria a la fijacin del antgeno estimula la expansin clonal y la diferenciacin ulterior de la clula asociada con un reordenamiento gentico para expresar IgG, IgE e IgA bajo la influencia de clulas T antgeno-especficas. Las clulas T inducen el pasaje de un isotipo a otro mediante el contacto intercelular a travs del ligando CD40-CD40 y los efectos de citokinas secretadas, tales como el TGF-, que inducen selectivamente IgA. Durnte el cambio de isotipo, el eptope (antgeno reconocido) sigue siendo el mismo durante la insercin de la regin VDJ en una regin constante de una clase de inmunoglobulina diferente. ORGANIZACIN, DESARROLLO Y CAPTACION ANTIGENICA DE LAS PLACAS DE PEYER. Las placas de Peyer en el intestino delgado y los folculos linfoideos organizados homlogos de la orofaringe (amgdalas) y el colon (sobre todo en el apndice y el recto) son sitios de captacin controlada de antgenos, y de activacin de Ly B y T no estimulados. Las placas de Peyer se localizan en todo el intestino delgado, pero son ms abundantes y estn ms desarrolladas en el leon distal. Estos rganos linfoides estn organizados anatmicamente en folculos germinales ricos en Ly B, reas interfoliculares dependientes de Timo (con predominio de clulas T y un epitelio especializado asociado con los folculos. El epitelio que tapiza la cpula de los agregados linfoides se caracteriza por la ausencia de vellosidades y de criptas, y la escasa cantidad de clulas caliciales.. Este epitelio contiene clulas con microplegamientos o clulas M dispersas entre las clulas epiteliales absortivas. Las clulas M poseen la capacidad singular de seleccionar y transportar antgenos y microorganismos luminales mediante una va vesicular transcelular, hasta los Ly B, y clulas dendrticas subyacentes para su procesamiento posterior. Estas clulas M especializadas de muestreo antignico tienen microvellosidades cortas y escasos y microplegamientos caractersticos en la membrana superficial-. Son responsables de la pinocitosis activa de antgenos luminales, pero carecen de lisozomas. De modo que no pueden degradar ni procesar antgenos. (De all la ntima relacin con los Macrfagos). Si bien rara vez estas clulas fagocitan bacterias comensales intactas, numerosos microorganismos como el virus de del HIV, reovirus, Vibrio Cholera y
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especies de Shigella, se adhieren selectivamente a las clulas M, quizs mediante mecanismos fijadores de hidratos de carbono especializados, y son transportados sin degradacin previa. La membrana basal de las clulas M est invaginada y forma un bolsillo que permite que las clulas dendrticas y los Ly B entren en ntimo contacto con antgenos y microorganismos intactos extrudos. Diversos estudios aclararon el desarrollo de las placas de Peyer y el origen de las clulas M. Se originan de clulas madre pluripotenciales de las criptas vecinas y migran hacia el epitelio asociado con los folculos, donde se diferencian en sus fenotipos distintivos mediante la participacin de los receptores para la linfotoxina . La interaccin entre los linfocitos de la placa de Peyer, sobre todo de las clulas B, facilita la diferenciacin de las clulas M, La compatimentalizacin de las placas de Peyer comienza el dia 18.5 de la gestacin en ratones. El desarrollo de estas placas requiere una interaccin entre las clulas mesenquimticas que expresan VCAM-1 y las molculas de adherencia intercelulares (ICAM-1) que secretan seales quimiotcticas responsables del reclutamiento de clulas linfoides positivas para receptores de IL-7, que expresan receptores y secretan linfotoxina. Todas las observaciones apuntan a que la IL-7 induce el desarrollo de las placas de Peyer. Reviste un inters funcional el hecho de que los ratones que carecen de Placas de Peyer y ganglios linfticos mesentricos no tienen tolerancia oral. Todos los estudios apuntan a la importancia de la IL-7, la linfotoxina, las seales quimiotcticas para los Ly T y las interacciones entre clulas mesenquimales y clulas linfoides en el desarrollo de las placas de Peyer. Kelsall y col. demostraron por inmunohistoqumica diferentes localizaciones anatmicas de las subpoblaciones de clulas dendrticas en el interior de las placas de Peyer. Las clulas dendrticas mieloides (CD11b) se localizan preferentemente en la regin de la cpula subepitelial, mientras que las clulas dendrticas con caractersticas linfoides (CD8) ocupan la zona interfolicular con abundantes clulas T. Las clulas epiteliales asociadas con los folculos en la cpula expresan la quimiokina, protena inflamatoria de los macrfagos (MIP)-3y las clulas dendrticas subepiteliales vecinas, pero no aquellas del rea interfolicular, expresan el ligando MIP-3, CCR6. La hiptesis que postula que la MIP-3 de la cpula epitelial es responsable del reclutamiento de clulas dendrticas mieloides hacia la regin, se encuentra sustentada por el hallazgo de que los ratones noqueados CCR6+ tienen placas de Peyer subdesarrolladas y carecen de clulas dendrticas CD11b+ en la cpula subeitelial CELULAS PROCESADORAS DE ANTIGENOS Y PRESENTACIN DE ANTIGENOS: Existen numerosas clulas de la mucosa gastrointestinal que pueden actuar como CPA (clulas presentadoras de antgenos), tales como las clulas dendrticas, macrfagos, Ly B y clulas epiteliales. Aun que las clulas dendrticas son CPA profesionales con una mayor eficacia que otras subpoblaciones de CPA del tracto gastrointestinal, estas clulas son superadas en nmero por los Ly B y las clulas epiteliales, de modo que el grado relativo de presentacin de antgenos correspondiente a las diversas subpoblaciones de CPA es desconocido. Adems de su localizacin en las placas de Peyer, las clulas dendrticas son numerosas en la lmina propia intestinal, donde insertan dendritas entre las uniones estrechas epiteliales (como ya se ha visto), presuntamente ara seleccionar sustancias luminales. Las clulas dendrticas cargadas de anticuerpos de la lmina propia pueden migrar hacia los ganglios linfticos mesentricos, donde las clulas T nativas provenientes de las placas de Peyer pueden encontrarse con los antgenos. Las clulas dendrticas localizadas en ambos sitios expresan antgenos MHC clase II de membrana. Es probable que la mayor parte de la captacin fisiolgica de antgenos tenga lugar a travs de las clulas M en las placas de Peyer, pero cuando aumenta la permeabilidad de la mucosa durante la inflamacin, es posible que una gran parte de la presentacin del antgeno sea llevada a cabo por las clulas dendrticas de la lmina propia e, incluso, por los macrfagos. El procesamiento de los antgenos se produce por dos vas principales. Los antgenos exgenos son fagocitados en fositas revestidas, procesados por la va endoctica a pptidos pequeos y fijados en el surco fijador de antgenos de las
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molculas MHC clase II. La fijacin antignica desplaza a la cadena invariable, lo que estabiliza a la molcula MHC clase II antes de la fijacin al antgeno. Este desplazamiento es mediado por la HLA-DM. Luego el complejo MHC-pptido es traslocado desde el compartimiento endosmico hacia la membrana externa, donde es reconocido por las clulas T CD4 portadoras del receptor TCR, capaces de fijar al antgeno presentado en forma MHC-restringida. Por el contrario, los pptidos endgenos producidos por el husped, includos autoantgenos o antgenos viralmente codificados, son procesados a pptidos en proteosomas multifuncionales de gran tamao (LMP) y transportados por protenas asociadas con e transporte (TAP-1 y TAP-2) desde el citoplasma hasta el retculo endoplasmtico. All, estos antgenos se asocian con molculas MHC clase I y a 2-microglobulina. Posteriormente son transportados hacia las membranas de superficie. Las clulas T CD8 reconocen preferentemente a los pptidos MHC clase I. Como los pptidos MHC clase I se expresan constitucionalmente en todas las clulas, virtualmente cualquier clula infectada por un virus o transformada puede estimular las respuestas de las clulas T CD8 citolticas. Sin embargo, la expresin de molculas MHC clase II es constitucionalmente baja en la mayora de las clulas, pero est inducida por citokinas proinflamatorias, sobre todo por el IFN . Esta escasa expresin constitutiva de molculas MHC clase II, en un medio no inflamatorio, limita la presentacin de antgenos por parte de las clulas T CD4 a las clulas dendrticas, los macrfagos, los Ly B y, posiblemente, a las clulas epiteliales intestinales, que expresan constitutivamente molculas MHC clase II. La necesidad de molculas coestimulantes tales como el CD80 y el CD86 para activar a las clulas T limita an ms las funciones de las CPA. Las clulas epiteliales intestinales expresan molculas clase I no clsicas alternativas como CD1d, que representan un mecanismo alternativo para la presentacin de antgenos. Uno de los mecanismos principales por los cuales la IL-10 inhibe la respuesta de Ly T consiste en regular en menos la activacin de las CPA mediante la expresin de las molculas MHC clase II y las molculas coestimulantes. El complejo mayor de histocompatibilidad que codifica los genes humanos HLA I y II se localiza en el cromosoma 6. Este complejo contiene ms de 200 genes, 40 de los cuales son antgenos leucocitarios, tambin codifica protenas implicadas en el procesamiento y la carga de antgenos endgenos (citoplasmticos), tales como LMP, TAP-1, TAP-2 y HLA-DM, y efectores de respuestas innatas, como el TNF, las protenas de shock trmico inducibles y componentes del sistema de complemento, localizados en la regin HLA clase III. Estas molculas clase III no fijan antgenos ni los presentan, y no tienen un parentesco estructural ni funcional con las molculas clases I y II. La 2-microglobulina, que participa en la estabilizacin de las molculas clase I, est codificada independientemente en el cromosoma 15. La diversidad de antgenos fijados por molculas MHC clases I y II en un individuo deriva del polimorfismo de las molculas clase I y la capacidad de muchas combinaciones entre las unidades y de las molculas clase II. Por ejemplo, en cada cromosoma hay 3 antgenos mayores de clase I (HLA-A, HLA-B y HLA-C). La regin HLA-D clase II se divide en subregiones designadas HLA-DR, HLA-DQ y HLADP, y cada una codifica una cadena y una cadena . Las cadenas y de cada regin se pueden asociar con subunidades homlogas de otros cromosomas, lo que determinar una amplia gama de sitios potenciales de fijacin. Adems, cada molcula HLA de clase I o II puede fijar mltiples pptidos con una afinidad determinada por la atraccin no covalente entre los aminocidos que revisten el surco fijador de antgeno y el pptido degradado o procesado. De esta manera, un individuo est genticamente programado para expresar un perfil relativamente predecible de antgenos exgenos y endgenos con el fin de activar a las clulas T. Por ejemplo, HLA-DQ2, presente en la mayora de los pacientes con enfermedad celaca, se fija con avidez al cido glutmico del gluten desamidado.
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MIGRACION DE CELULAS LINFOIDES. La presentacin de antgenos mucosos a los Ly T no estimulados, y la fijacin de antgenos a clulas B maduras, pero an indiferenciadas que expresan IgM fijada a la membrana, puede ocurrir en el interior de las placas de Peyer o de agregados linfoides homlogos del colon y la faringe, o en los ganglios linfticos mesentricos de drenaje. Una subpoblacin de linfocitos nativos derivados de la mdula sea son predestinados para blancos mucosos por molculas de superficie que dirigen su distribucin en forma sumamente selectiva. La mayora de los LY T y B no estimulados expresan la glucoprotena heterodimrica de membrana integrina a4b7 , la cual se fija con avidez a su contraligando adresina mucosa, molcula de adherencia molecular (Mad-CAM-1). Este miembro de la superfamilia de las inmunoglobulinas se expresa selectivamente en las clulas endoteliales de las vnulas postcapilares de las placas de Peyer y los ganglios linfticos mesentricos, y en las clulas endoteliales normales de los vasos sanguneos dentro de la lmina propia mucosa. La integrina a4b7 tambin se fija a la fibronectina, proceso que puede relacionarse con la migracin hacia el estroma intestinal despus de que estas clulas pasen a travs de los vasos sanguneos. Otro mecanismo posible de traslocacin mucosa proviene de la selectina L, que contiene un dominio fijador de lectina que se adhiere al antgeno sialilado del grupo sanguneo Lewis X, el cual puede revestir a la MadCAM-1. La citometra de flujo demuestra que los Ly B y T no estimulados en las placas de Peyer contienen bajos niveles de integrina 4 7 y posibilidad para Selectina L. Despus de la estimulacin antignica estas clulas expresan mayor cantidad de integrina a4b7 y regulan en menos la expresin de Selectina L hasta tornarse clulas con altos niveles de integrina 4 7 y negatividad para Selectina L. Estas clulas activadas migran hacia los ganglios linfticos mesentricos de drenaje, donde contina la diferenciacin y se produce la expansin clonal. Despus de circular por los linfticos de drenaje y el conducto torcico, los linfocitos con alto nivel de integrina 4 7 se localizan en las superficies mucosas, donde las clulas endoteliales expresan selectivamente MadCAM-1. Los linfocitos activados son atrados tambin hacia otros sitios mucosos diferentes de la mucosa intestinal, como las glndulas salivales, los tejidos genitales y mamarios preparados por hormonas, y los bronquios. Este patrn comn de localizacin mucosa es el fundamento de la administracin de vacunas dirigidas a la mucosa. Por otra parte, los linfocitos expuestos a antgenos en sitios perifricos, tales como la piel o los ganglios linfticos perifricos, presentan otras integrinas tales como la integrina 4 1 que se fija a la molcula VCAM-1, muy expresada, y dirige estas clulas linfoides no mucosas activadas para que retornen a sitios perifricos. Los linfocitos de la lmina propia intestinal e intraepiteliales expresan selectivamente un recetor acoplado a la protena G (el GPR-9-6) el cual se expresa en un subgrupo de linfocitos CD4 y CD8 de memoria 4 7 positivos. El GPR-9-6 se fija a la quimiokina expresada por el Timo (TECK) que se expresa selectivamente en el Timo y el intestino delgado. La mayora (95%) de los LIE expresa una integrina infrecuente, la E7, que se fija con alta afinidad a la caderina E, expresada selectivamente en la membrana epitelial intestinal basolateral. Esta interaccin brinda un mecanismo para el anclaje de los LIE a las superficies epiteliales. IMPORTANCIA CLINICA: El bloqueo de la integrina a4b7, o MadCAM-1 debera inhibir selectivamente la migracin de linfocitos T y B activados hacia el intestino. Aunque, tericamente, este enfoque puede ser eficaz para reducir la inflamacin intestinal, posee la desventaja de impedir el ingreso de linfocitos reguladores (protectores), lo que podra exacerbar la enfermedad en curso o favorecer el desarrollo de inflamacin o infeccin en huspedes normales. En la prctica, sin embargo, un anticuerpo neutralizante integrina 4 redujo significativamente la inflamacin en una poblacin europea con enfermedad de Crohn. Es probable que la cantidad de clulas reguladoras que expresan esta integrina est limitada en las enfermedades inflamatorias intestinales, de modo que la administracin de este anticuerpo podra inhibir preferentemente las poblaciones de clulas T ms agresivas.
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VIAS HUMORALES Despus de la fijacin del antgeno a la IgM de membrana, las clulas B son activadas por la trasduccin de seal mediada por glucoprotenas Ig- e Ig- trransmembrana asociadas. Las clulas B activadas pueden experimentar alteraciones de la cadena pesada de inmunoglobulina en respuesta a diversos perfiles de citokinas derivadas de las clulas T. El pasaje a la secrecin de IgA es mediado por el TGF- (factor de crecimiento tumoral ) mientras que el IFN promueve la secrecin de IgG2 humana, mientras que la IL-4 promueve la secrecin de IgG1. La mayora de las clulas B mucosas (74 al 90%) producen IgA. Despus de un ordenamiento final, las clulas B activadas se diferencian en clulas plasmticas que secretan altas concentraciones de IgA y otras isoformas de inmunoglobulinas en la lmina propia. Los rasgos caractersticos de la IgA mucosa son la naturaleza dimrica y la secrecin mediada por un transportador especfico hacia la luz intestinal. A diferencia de la IgA circulante, monomrica y derivada de la periferia, la IgA producida en la mucosa es, sobre todo, dimrica, y la unin consiste en una cadena J producida y secretada por clulas plasmticas. La IgA dimrica secretada por clulas plasmticas de la lmina propia se une, en forma covalente, al componente secretor (que es un receptor para inmunoglobulina polimrica, o PIgR), el cual es sintetizado en las clulas epiteliales y se encuentra anclado a la membrana basolateral de estas clulas. El complejo IgA dimrica-cadena J-PIgR es incorporado en la clula epitelial como una vescula rodeada por membrana, y es secretado a la luz intestinal despus que el clivaje de una proteasa libera el componente secretorio extramembrana. El PIgR confiere a la IgA resistencia a la degradacin por las proteasas digestivas y bacterianas luminales. El complejo IgA secretado se fija a los antgenos luminales para prevenir el contacto con la mucosa y la captacin resultante. La IgA secretada inhibe la adherencia a la mucosa de las bacterias enteropatgenas, neutraliza virus, y aumenta la eliminacin de microorganismos patgenos, aunque no fija el complemento ni induce efectos citotxicos. En consecuencia, la IgA secretada participa esencialmente en la formacin de complejos con antgenos luminales y no destruye bacterias. El PIgR fija preferentemente molculas de Ig polimricas, y facilita la secrecin de IgM pentamrica por un mecanismo similar. Vas secretorias anlogas del epitelio biliar son responsables de la secrecin biliar de IgA en niveles muy significativos. Las clulas plasmticas del intestino distal producen ms IgA2 que IgA1, en tanto que la IgA circulante es un 85% IgA1 monomrica. La produccin de IgA por parte de la mucosa supera los 3 gramos por da. ACTIVACION Y DIFERENCIACION DE LOS LINFOCITOS T La activacin y la diferenciacin de los Ly T dependen de varios procesos simultneos, como el reconocimiento del antgeno presentado en el surco fijador de antgeno MHC de una CPA (clula presentadora de antgeno); la fijacin de molculas coestimulantes, que requiere un contacto ntimo con la CPA y la secrecin de citokinas por parte de las CPA. Como se comentara anteriormente, las clulas T CD4 reconocen preferentemente antgenos extraos unidos a las molculas MHC clase II, mientras que los Ly CD8 se fijan a pptidos MHC clase I. Sin embargo, la fijacin a complejos antgenos-MHC sin fijacin de molculas coestimulantes induce anergia ms que activacin de Ly T. Los dos subgrupos principales de molculas coestimulantes son el ligando CD40/CD40 y CD80, o CD86/CD28, o antgenos 4 asociados con Ly T citotxicos. La produccin de citokinas por las CPA y la expresin de molculas coestimulantes son amplificadas por diversos adyuvantes, como polmeros de pared celular bacteriana de importancia fisiolgica, como los complejos pptidoglucano-polisacrido (el elemento activo del coadyuvante de Freund, pero tambin presente en casi todas las bacterias) y el LPS, en bacterias gramnegativas. Un mecanismo alternativo de presentacin de antgenos luminales y activacin de clulas T est representado por la clula epitelial intestinal que acta como CPA. Varios grupos de investigadores demostraron la capacidad de las clulas intestinales humanas de expresar molculas MHC clase II y activar Ly T, los cuales preferentemente tienen un fenotipo supresor, en forma especfica para antgenos.
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Mayer y col. demostraron que las clulas epiteliales intestinales inducen preferentemente linfocitos CD8 mediante la unin con molculas CD1d no clsicas y la coestimulacin de una glucoprotena de 180 kd que representa una isoforma del antgeno carcinoembrionario (CEA). Al igual que la estimulacin con otras CPA, la activacin de las clulas epiteliales estimuladas se produce mediante una cascada de seales desencadenada por la fosforilacin de 1ck, por parte del segmento citoplsmico de molculas CD3 comprometidas. A medida que las clulas T son activadas, expresan protenas de superficie que pueden utilizarse para la fenotipificacin del estadio de activacin. Por ejemplo, las clulas CD4 mucosas expresan niveles relativamente elevados de integrina 47, CD25 (receptor para la IL-2) y CD69. Una vez interrumpida la estimulacin antignica, los clones de linfocitos T y B persisten como clulas de memoria con especificidad antignica de vida prolongada, capaces de expandirse rpidamente cuando se confrontan con el mismo antgeno o con un antgeno de reaccin cruzada. Este rasgo es el fundamento de la inmunizacin y es perpetuado indefinidamente por refuerzos peridicos (re-exposicin al antgeno inicial). En comparacin con las clulas T de la sangre perifrica, las clulas T maduras de la lmina propia no se asocian con una respuesta proliferativa importante a la estimulacin antignica, mitognica inespecfica o con anticuerpos anti-CD3, pero secretan activamente citokinas y responden preferentemente a la fijacin de CD2. Los Ly CD4 y CD8 no estimulados pueden diferenciarse en, por lo menos, 3 subgrupos funcionalmente diferentes, que afectan mucho los patrones de respuesta inmunitaria y, por lo tanto, la homeostasis mucosa en condiciones normales frente a la inflamacin. Estas vas estn parcialmente determinadas por las seales enviadas por citokinas derivadas de la interaccin entre las CPA y las molculas coestimulantes expresadas por las clulas T. Por ejemplo, la IL-12, secretada por las CPA y la fijacin del CD28 de las clulas T por CD80 o CD86 en las CPA estimulan el desarrollo de clulas TH1 que secretan IFNg, IL-2 y NTF. Estas citokinas estimulan respuestas inmunitarias agresivas mediadas por clulas T y la inflamacin granulomatosa. Alternativamente, la IL-10 producida por las CPA o la fijacin de CTLA-4 de las clulas T por CD80 o CD86 en las clulas CPA promueve el desarrollo de poblaciones de linfocitos T reguladores que secretan, sobre todo, TGF- o IL-10 mediadoras de la tolerancia y reguladoras en menos de las respuestas patognicas. CONSECUENCIAS CLINICAS: Diversos trastornos gastrointestinales inflamatorios en humanos, como la enfermedad de Crohn, la enteropata por hiersensibilidad al gluten, la enfermedad de injerto Vs husped y el rechazo del transplante, se asocian con un perfil de citokinas T H1, mientras que las parasitosis, las alergias alimentarias y la gastroenteritis eosinoflica aparentemente son mediadas por clulas T H2. El bloqueo selectivo de citokinas claves (IL-12 para las enfermedades mediadas por T H1, y la IL-4 para los trastornos mediados por clulas T H2), molculas coestimulantes (CD40/CD40L y CD80, CD86/CD28 para las enfermedades mediadas por clulas T H1) y vas de transduccin de seales (STAT-3 para los trastornos mediados por clulas TH1) debera ser sumamente importante para tratar estos trastornos. Por el contrario, la regulacin en ms de las poblaciones de clu las T reguladoras intrnsecas debera atenuar las enfermedades mediadas por clulas T H1 o TH2 sin ninguna toxicidad. REGULACION DE LA TOLERANCIA La tolerancia oral se define estrictamente como la supresin de respuestas inmunitarias celulares o humorales a un antgeno mediante la administracin oral previa de este mismo antgeno. Este estado de falta de respuesta puede derivar de varios mecanismos, y depende parcialmente de la dosis de antgenos administrada. La administracin de dosis elevadas de un antgeno, como ovoalbmina, determina una regulacin en menos transitoria (3 dias) de las TCR que reconocen al antgeno, seguida de una delacin clonal de las clulas que responden. Sin embargo, la administracin de una dosis reducida de antgeno activa linfocitos T reguladores de vida prolongada (clulas TH3 o TR1 secretoras de TGF- o IL-10, respectivamente) que
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suprimen activamente las clulas T H1 y TH2 y las respuestas de anticuerpos sistmicas. La tolerancia oral a dosis bajas aparentemente se asemeja ms a las condiciones imperantes en el intestino, donde la mucosa gastrointestinal es baada constantemente por bacterias luminales ubicuas y antgenos alimentarios. Un estudio que demostr la induccin de IL-12 en clulas de las placas de Peyer humanas despus de la administracin de alimentos sugiere que los mecanismos que generan tolerancia en seres humanos y en murinos posiblemente sean diferentes. La presencia de una poblacin de clulas T reguladoras capaces de suprimir las respuestas inmunitarias agresivas a bacterias entricas ubicuas qued demostrada en estudios experimentales sobre cotransferencia de subgrupos de Ly T en huspedes con deficiencia de clulas T, en los que se observ que las clulas T con fenotipo activado suprimen la colitis inducida por clulas T CD4+ homlogas. Estos estudios demuestran, sin lugar a dudas, que los huspedes normales simultneamente tienen clulas capaces de inducir y prevenir la colitis y que, en condiciones normales, predomina el fenotipo supresor. Este concepto es pertinente para otros rganos, porque las clulas T CD4+ y CD25+ (receptores para IL-2) (fenotipo activado) pueden suprimir e desarrollo de gastritis autoinmune. La importancia del Timo en la seleccin negativa de linfocitos T autorreactivos se confirma por el desarrollo de gastritis autoinmune en ratones despus de la timectoma neonatal. En este modelo experimental, la inflamacin es mediada por linfocitos TH1 que reaccionan ante la bomba H-K-ATPasa en las clulas parietales del estmago, las que experimentan un proceso de apoptosis inducido por Fas. IMPORTANCIA CLINICA: La hiptesis prevalente sobre las causas de la enfermedad inflamatoria intestinal humana, la enf. Celaca, la gastritis autoinmune y la hepatitis autoinmune postula la prdida de tolerancia inmunolgica a bacterias comensales,m una protena alimentaria o autoantgenos, respectivamente. La estimulacin de respuestas tolerognicas eficaces podra revertir estos trastornos inmunoregulatorios, y este enfoque se est utilizando actualmente en ensayos clnicos de envergadura sobre esclerosis mltiple, artritis reumatoidea y DBT tipo I. Es probable que esta estrategia sea ms eficaz si se la combina con anticuerpos destinados a bloquear las respuestas deletreas (por ej. anti IL-2) y citokinas que estimulan las respuestas protectoras (por ej. IL-10, TGF-). Por el contrario, la tolerancia oral debe ser bloqueada transitoriamente para incrementar la accin de los mecanismos inmunitarios mucosos. Las estrategias utilizadas son la administracin de coadyuvantes bacterianos (toxina colrica), de microesferas encapsuladas, la expresin en patgenos atenuados y la expresin de partculas smil-virus en alimentos transgnicos.
RESPUESTAS INFLAMATORIAS EN APARATO DIGESTIVO

MECANISMOS La inflamacin aguda puede afectar a cualquier sector del tracto gastrointestinal como consecuencia de infecciones patgenas, toxinas luminales o procesos isqumicos que provocan diversos trastornos clnicamente significativos. Un husped normal elimina rpidamente el patgeno invasor y cura la lesin mediante respuestas inmunitarias controladas que regulan en menos en forma apropiada las reacciones potencialmente deletreas, una vez que cesa la estimulacin antignica. La inflamacin crnica puede instalarse en huspedes genticamente susceptibles con alteraciones de los mecanismos de defensa o una desregulacin de las respuestas inmunolgicas que favorezcan reacciones excesivamente agresivas a antgenos tisulares. RESPUESTAS INMUNITARIAS QUE ELIMINAN PATOGENOS EN HUESPEDES NORMALES.
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En trminos generales, las infecciones bacterianas y micticas son eliminadas por los neutrfilos, macrfagos, y por respuestas inmunitarias TH1. La proteccin contra las infecciones parasitarias est mediada por eosinfilos, mastocitos y la activacin de las clulas TH2. La proteccin contra los virus por anticuerpos neutralizantes y clulas T citotxicas. En todas estas situaciones, las clulas epiteliales desencadenan la respuesta inflamatoria secretando un perfil apropiado de kimiokinas, como por ejemplo, la IL-8, protena quimiotctica para macrfagos-1 (MCP-1) y protena inducible-10 (IP-10) de interfern en los casos de infeccin bacteriana, y de eotaxina despus de las infeccines parasitarias, con retroalimentacin de perfiles de citokinas secretadas por subgrupos de clulas T infiltrantes. La secrecin de las clases de inmunoglobulinas apropiadas por las clulas plasmticas, es decir, IgM e IgG en las infecciones bacterianas, mictica o viral, e IgE en las infecciones helmnticas, facilita la depuracin de los patgenos optimizando la fagocitosis bacteriana por parte de neutrfilos y macrfagos mediante la IgG y la IgM, activando mastocitos y eosinfilos mediante la IgE y reduciendo al mnimo la diseminacin del proceso infeccioso al bloquear los receptores fijadores de membrana de microorganismos patgenos con receptores para IgA, IgG e IgM. Esta respuesta coordinada de los mecanismos efectores innatos, ancestrales y humorales, determina la eliminacin eficaz de los patgenos invasores, con mnimos efectos deletreos en los tejidos circundantes. Cuando los mecanismos de depuracin son ineficientes, el intestino puede desarrollar una infeccin crnica secundaria a infecciones prolongadas. Las respuestas mal reguladas inducen respuestas excesivamente agresivas a autoantgenos o antgenos luminales ubicuos. El estudio de roedores con una deficiencia de determinadas citokinas o poblaciones celulares permiti aclarar los mecanismos responsables de las respuestas del husped a la infeccin parasitaria. La eliminacin de los helmintos depende de los Ly T con un perfil de citokinas correspondiente a las clulas, includas la IL-4 y la IL-5.La IL-4 regula en ms a la cimokina C-C eotaxina, la cual regula el ingreso de eosinfilos en el intestino. La IL-5 facilita el ingreso de los eosinfilos en el intestino y contribuye, en menor medida, a eliminar una infeccin primaria experimental por trichinella spiralis, pero es un factor determinante importante de la proteccin contra el nuevo ingreso del parsito. Los Ly T son esenciales para la proliferacin de los mastocitos mucosos. La acumulacin de mastocitos despus de una infeccin por N. brasiliensis se redujo al administrar anticuerpos neutralizantes contra la integrina 4 7, aunque esto no alter el ingreso de eosinfilos ni los niveles sricos de IgE lo cual sugiere que la migracin de mastocitos (o la regulacin del ingreso de estas clulas por parte de los Ly T) puede depender de esta molcula de adherencia. Por el contrario, la acumulacin de eosinfilos intestinales y la eliminacin del trichura muris disminuyeron significativamente en ratones 7+. Sin embargo, en este modelo no se observ una alteracin en la cantidad de eosinfilos del colon, lo que sugiere que el ingreso de eosinfilos en el intestino delgado est regulado por la integrina 7. Globalmente, estos hallazgos demuestran una importante interaccin entre eosinfilos, mastocitos, IgE, clulas TH2, y la produccin epitelial de citokinas quimiotcticas (o quimiokinas) para generar respuestas protectoras contra ciertas infecciones helmnticas. Las adherencias bacterianas, micticas o parasitarias a las clulas epiteliales intestinales o la invasin de estas clulas, desencadena una respuesta regulada por el NFB, que termina en la produccin de quimiokinas que reclutan neutrfilos, macrfagos y clulas T hacia el intestino. Las clulas efectoras innatas recin reclutadas son activadas por productos de los microorganismos invasores o por el ingreso de LPS y pptido glucanos desde la luz, entre otros, como consecuencia de un aumento de la permeabilidad de la mucosa asociado con la lesin inicial o de la ruptura de las uniones estrechas epiteliales por los neutrfilos transmigratorios. La fagocitosis del patgeno invasor o de las bacterias comensales traslocadas aumentan con la IgG o la IgM opsonizantes, que es reconocida por receptores Fc para IgG o IgM en las membranas de macrfagos y neutrfilos. La liberacin de IFN por parte de los linfocitos T 1 especficos para antgenos microbianos activa a los macrfagos para facilitar la eliminacin de la infeccin. Las respuestas inmunitarias mucosas a infecciones virales no han sido estudiadas tan bien, pero la proteccin del husped depende, sobre todo, de las respuestas de anticuerpos IgG o IgM neutralizantes y las clulas T citotxicas, especialmente Ly CD8,
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que reconocen los antgenos intracelulares fijados a las molculas de MHC clase I. Diversos virus entricos, includos reovirus, astrovirus y HIV se adhieren selectivamente a las clulas M suprayacentes a las placas de Peyer e ingresan en ella y, as, evaden los mecanismos sensores epiteliales normales. Las respuestas inmunitarias deficientes del husped, por la ausencia o la deficiencia de los mecanismos inmunes innatos o ancestrales, ya sean congnitos o adquiridos, favorecen el desarrollo de diversas infecciones bacterianas, micticas, parasitarias y virales, asociadas con perfiles de agentes patgenos caractersticos de los distintos estados de inmunodeficiencia. PROTECCION MUCOSA DEFICIENTE La inflamacin de la mucosa o la infeccin del tracto digestivo pueden deberse a la disregulacin de las clulas inmunitarias efectoras del husped o a la prdida de la funcin de barrera de la mucosa y, en ambos casos, estas alteraciones pueden ser adquiridas o estar determinadas genticamente. Los defectos de la funcin inmunitaria conducen al desarrollo de infecciones oportunistas; la prdida de la integridad de la barrera mucosa provoca una captacin aumentada de antgenos luminales ubicuos que estimulan significtivamente las respuestas de la lmina propia. Mecanismos muy diferentes de inmunodeficiencia, congnitos o adquiridos, que afectan a las respuestas innatas y ancestrales conducen a cuadros similares de diarrea crnica, malabsorcin, infestacin parasitaria (sobre todo por especies de Giardia), colonizacin mictica (especialmente las especies de Cndida), persistencia de bacterias intracelulares (especies de Mycobcterium) y sarcoma (de Kaposi, linfomas) En general, la secrecin defectuosa de inmunoglobulinas se asocia con una infestacin parasitaria relativamente leve (por ejemplo, Giardiasis), los defectos de las clulas T favorecen el desarrollo de infecciones micticas y virales y de tumores, las alteraciones de los neutrfilos llevan a infecciones bacterianas, y las deficiencias combinadas con asocian con un espectro ms amplio de infecciones patolgicas. La inmunosupresin iatrognica secundaria a la quimioterapia o el uso excesivo de agentes inmunosupresores potentes es cada vez ms comn, con el resultante aumento de la frecuencia de infecciones oportunistas y neoplasias. Por ejemplo, la administracin de anticuerpos anti TNF quimrico (infiximab) para la enfermedad de Crohn se asoci con reactivacin de tuberculosis, neumona Pneumocystis, aneurismas micticos, linfomas y tumores slidos, aunque se desconoce la frecuencia de estas complicaciones y la incidencia de neoplasia en pacientes con enfermedad de Crohn es incierta. Los defectos congnitos o adquiridos de la funcin de barrera mucosa determinan la captacin aumentada de antgenos luminales e invasin bacteriana secundaria. Ciertas toxinas ambientales, como los AINEs, includos, hasta cierto punto los nuevos inhibidores selectivos COX-2, pueden inducir la formacin de lceras en el estmago, e intestino delgado y el colon, y bloquear la produccin de prostaglandinas protectoras que ejercen efectos citoprotectores, adems de inmunosupresores. As mismo, las citokinas del C. Difficile A y B, la E. Coli enteropatgena daan directamente las uniones estrechas epiteliales, desorganizando los microfilamentos de actina y disociando la ocludina de las uniones estrechas intestinales, respectivamente. El efecto neto de la solucin de continuidad de la barrera mucosa es una alteracin de los componentes bacterianos luminales flogsticos, lo que activa respuestas innatas destinadas al reclutamiento de neutrfilos, monocitos y clulas T hacia el rea de lesin, en forma anloga a la invasin de la mucosa por microorganismos patgenos. Al igual que en las infecciones transitorias, el husped normal evoluciona rpidamente hacia la curacin despus de eliminar la toxina ambiental o el antgeno microbiano. Por el contrario, las alteraciones genticas de la barrera mucosa pueden conducir a procesos inflamatorios ms prolongados. Estudios en modelos de roedores indican que las anomalas de la adherencia intercelular epitelial, secundarias a la delacin de la caderina N en el intestino delgado llevan a la inflamacin focal, y que la delacin del factor trefoil intestinal no se acompaaba de un fenotipo, a menos que la inflamacin colnica fuera desencadenada con dextrn-sulfato de sodio, en cuyo caso los ratones deficitarios padecieron una enfermedad exacerbada asociada con un aumento de la tasa de mortalidad. No se comunic el perfil de clulas T de estos ratones, de modo que no se sabe con certeza si estos episodios pueden inducir respuestas TH 1 o TH2 patolgicas en ratones con una funcin inmunitaria protectora normal. No obstante, es evidente que, incluso, una brecha transitoria de la barrera mucosa puede conducir a una inflamacin
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prolongada en huspedes genticamente susceptibles. Por ejemplo, en ratas Lewis tratadas con dos inyecciones subcutneas de indometacina se observaron lceras crnicas del segmento intermedio del intestino delgado, que persistieron 77 das, y el tratamiento con AINEs aceler significativamente la instalacin de colitis en ratones IL10+susceptibles. RESPUESTAS INMUNITARIAS DESREGULADAS A ANTIGENOS UBICUOS EN HUESPEDES SUSCETIBLES. El desarrollo de homeostasis (tolerancia) o inflamacin crnica de la mucosa depende del equilibrio relativo entre los mediadores proinflamatorios y antiinflamatorios., y los Ly T reguladores. Como se coment antes, los huspedes normales muestran unas supresin ativa delas bacterias comensales, mediada por linfocitos T, tolerancia o anergia a los antgenos alimentarios, segn la dosis administrada, y la deleccin tmica de las clulas T que reconocen autoantgenos. Por el contrario, los huspedes genticamente susceptibles con defectos de regulacin de las respuestas inmunitarias pueden generar respuestas inmunitarias patolgicas a antgenos bacterianos y alimentarios, y a autoantgenos ubicuos. Modelos murinos de colitis experimental ilustran claramente el concepto. Por ejemplo, la sobreexpresin de TNF promueve la inflamacin ileal,las fstulas perianales y la artritis perifrica, y el bloqueo de las vas de saalizacin IL-1, TNF, IL-6, IL-12 e IFN, y las molculas quimiotcticas leucotrieno B4 (LTB4) inhibe el desarrollo de inflamacin intestinal. Por el contrario, la delecin dirigida de IL-10 o de TGF- promueve la aparicin de colitis. El uso de antagonistas de los receptores para IL-1 y los ratones noqueados COX-2 se asocian con respuestas potenciadas a las lesiones inducidas por el dextrn sulfato de sodio, a pesar de un fenotipo normal y sin agentes desencadenantes. As mismo, la inhibicin de la COX-1 interfiere con la recuperacin despus de las lesiones por radiacin. El aporte TGF- por el plsmido nasal, y de IL-10 por bacterias recombinantes que colonizan el intestino revierte la colitis experimental, lo que sustenta el potencial teraputico de los nuevos enfoques destinados a estimular las respuestas protectoras del husped. La mayora de los modelos de inflamacin intestinal crnica se asocian con perfiles de citokinas T H1, macrfagos y linfocitos T activados, y dependen de la estimulacin antignica crnica de las bacterias entricas residentes. As mismo, la inflamacin gstrica e intestinal inducida por Helicobacter pylori y la colitis inducida por Citrobacter rodentium se asocian con perfiles de citokinas caracterstico de las clulas T H1. El papel principal de las bacterias comensales luminales en la patogenia de la inflamacin intestinal crnica mediada por procesos inmunitarios se demostr, en forma convincente, con la falta de inflamacin en un medio libre de grmenes. , al menos en 13 modelos experimentales diferentes, la induccin de inflamacin y activacin inmunitaria despus de la estimulacin de roedores sin grmenes susceptibles, con bacterias especficas no patgenas, la atenuacin de la enfermedad con antibiticos de amplio espectro y la demostracin de respuestas de clulas T CD4 especficas para antgenos bacterianos luminales en ratones con colitis. Adems, ciertos antgenos alimentarios, tales como gliadina desaminada, pueden estimular respuestas mucosas T H1 en huspedes susceptibles, como se demostr en pacientes con enfermedad celaca. El polimorfismo del gen CTLA-4, una molcula coestimulante que induce respuestas despus de la fijacin a CPA T, se asoci con enfermedad celaca y diversos y con diversos trastornos autoinmunes. El papel clave de los subgrupos de linfocitos T contrareguladores qued demostrado por la capacidad de clones de clulas T secretoras de IL-10 que responden a antgenos bacterianos cecales, de prevenir la colitis en ratones receptores inmunodeficientes con clones de clulas T H1 secretoras de IFN cotransferidos, que responden al mismo antgeno bacteriano. Globalmente, estas observaciones avalan la hiptesis de que la inflamacin gastrointestinal crnicas se debe a respuestas inmunitarias celulares excesivamente agresivas a antgenos bacteriano o alimentarios luminales ubicuos, es huspedes genticamente susceptibles, debido a una inmunoregulacin defectuosa o a mecanismos anormales de defensa del husped. VIAS EFECTORAS Las fases agudas y crnicas de la inflamacin son mediadas por una compleja cascada de interacciones entre clulas inmunitarias y efectoras de orgenes hematopoytico, mesenquimtico, endotelial y epitelial, molculas inflamatorias solubles y mediadores neuroendcrinos. La infiltracin celular depende del equilibrio relativo entre las clulas
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infiltrantes neoreclutadas, el pasaje de las clulas hacia la luz intestinal y la apoptosis celular. Aunque aparentemente caticas, cada una de estas vas interactivas tiene mecanismos reguladores redundantes precisos, que conducen a reacciones controladas en el husped resistente normal que regulan en menos las respuestas inflamatorias fisiolgicas. No se han identificado bien los defectos de la inmunoregulacin que provocan respuestas inmunitarias deletreas prolongadas, en personas genticamente susceptibles, asociadas con una reaccin excesivamente agresiva a antgenos ubicuos o una depuracin deficiente de microorganismos patgenos. MEDIADORES SOLUBLES: Las clulas inflamatorias activadas y las cascadas catalticas liberan importantes mediadores inflamatorios solubles que estimulan las respuestas protectoras de la mucosa, reclutando y activando diversas clulas efectoras, alterando la permeabilidad vascular y epitelial, provocando el peristaltismo y estimulando la secrecin epitelial. Estos mediadores pueden ser ampliamente clasificados como lpidos, xido ntrico, productos del complemento y molculas del sistema calicrena-kinina. 1) MEDIADORES LIPIDICOS: Los mediadores derivados de los lpidos, como las prostaglandinas, los leucotrienos y el factor activador de plaquetas (PAF), son factores de respuesta inmediata liberados por casi todas las clulas del tracto digestivo. Aunque se originan de precursores fosfolipdicos de membrana, sus funciones son diferentes pero se superponen. La COX-1 se expresa constitutivamente en casi todas las clulas, mientras que la expresin de la COX2 es casi indetectable en los tejidos mucosos no inflamados. La COX-2 es regulada por mediadores proinflamatorios, sobre todo la IL-1 y el TNF, y por polmeros bacterianos como el LPS y los complejos pptido glucanopolisacridos., por una va de activacin dependiente de NF B. Si bien las prostaglandinas contribuyen claramente a aumentar la permeabilidad vascular, el edema , la hipermotilidad y la secrecin de cloruros durante la inflamacin del tracto gastrointestinal, la capacidad para proteger contra el dao mucoso se confirma por la induccin bien documentada de lesin gastrointestinal por bloqueo global y selectivo de la COX-1 y la COX-2. Adems, los agonistas estables de las prostaglandinas pueden prevenir y tratar lesiones gastrointestinales. El LTB, producto principal de la 5-lipooxigenasa, es un potente quimiotctico de los neutrfilos. Esta molcula experimenta una regulacin en ms muy significativa cuando hay inflamacin mucosa y deriva de neutrfilos, macrfagos y mastocitos activados. El PAF, producido por los neutrfilos, macrfagos, mastocitos y eosinfilos, auenta la secrecin epitelial de cloruros, la permeabilidad vascular, la quimiotaxis para neutrfilos, la agregacin plaquetaria y la contraccin del msculo liso. El PAF es degradado por la acetilhidrolasa, enzima secretada por las clulas epiteliales intestinales, para formar el metabolito inactivo liso-PAF. El paso que limita la velocidad de sntesis de estos metabolitos lipdicos es la disponibilidad de sustrato. La activacin de la Fosfolipasa A por los fagocitos de los macrfagos, la fijacin a los receptores para bradikinina o el LPS determinan la liberacin de cido araquidnico, el sustrato para la sntesis de prostaglandinas y leucotrienos (eicosanoides), y fosfatidilcolina, el precursor del PAF. El clivaje enzimtico del cido araquidnico se completa en 1 o 2 minutos y conduce a respuestas casi inmediatas a los estmulos desencadenantes. 2) OXIDO NITRICO: La xido ntrico-sintetasa (NOS) oxida a la arginina para producir el gas voltil xido ntrico, el cual posee numerosas propiedades biolgicas relacionadas con la inflamacin intestinal. Esta molcula, el principal neurotransmisor o adrenrgico-no colinrgico del intestino, ejerce efectos vasodilatadores potentes y, en el interior de las clula fagocticas, destruye las bacterias y los parsitos ingeridos actuando sinergsticamente con los metabolitos de oxgeno reactivos. Se describieron 3 isoformas diferentes, con caractersticas singulares de distribucin de seales, regulacin transcripcional y funcin. La NOS-1, detectada en los tejidos nerviosos y el msculo liso circular, media el peristaltismo y la funcin esfinteriana. Una actividad aumentada de NOS-1 puede provocar leo y, probablemente, megacolon txico durante la
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inflamacin intestinal. La NOS-3, hallada en las clulas endoteliales vasculares, dilata los vasos sanguneos relajando el msculo liso vascular. El bloqueo de esta enzima en ratas tiene efectos regionales, como una disminucin del flujo sanguneo proximal en el estmago y el pncreas, pero no se observan efectos sobre el intestino delgado ni el colon. Las isoformas NOS-1 y NOS-3 se expresan constitutivamente en forma independiente del calcio, mientras que la NOS-2 (o NOS inducible) aumenta muy significativamente en respuesta al LPS, la IL-1, el TNF, el IFN y bacterias invasoras mediante la va de trasduccin de seales NFB y depende del calcio como cofactor. Desde el punto de vista cuantitativo, la NOS inducible (o iNOS) produce mucho ms xido ntrico (NO) que la NOS-1 y la NOS-2, y sistemticamente es regulada en ms durante la inflamacin. La isoforma iNOS o NOS-2 se expresa en las clulas epiteliales intestinales, los macrfagos y las clulas mesenquimticas (fibroblastos y miofibroblastos). El efecto biolgico del NO durante la inflamacin es motivo de debates, aunque la mayora de los estudios sugiere que el efecto neto de esta molcula es protector. 3) SISTEMA CALICREINA-KININA: El sistema de contacto plasmtico, as denominado por el papel de contacto superficial en la activacin, consiste en una serie de pasos de corte proteoltico desencadenados por el Factor XII activado. Diversos productos ambientales pueden activar esta va, como los polmeros del LPS y los complejos pptidoglucano-polisacrido bacterianos. La activacin de esta va determina el clivaje del precursor inactivo precalicrena para originar el compuesto biolgicamente activo calicrena, el cual activa los neutrfilos y escinde el kiningeno de alto peso molecular para formar bradikinina, que a su vez induce la secrecin epitelial de cloruro, estimula los receptores lgicos y la PGI2 y el NO endoteliales (lo que induce vasodilatacin) y Hka (que induce angiognesis). La calicrena tisular tambin puede formar bradikinina. La calicrena y la bradikinina plasmticas son activadas durante las fases agudas y crnicas de la inflamacin en varios modelos experimentales de ratas con ulceracin del intestino delgado y enterocolitis granulomatosa, y el papel patognico de este compuesto est indicado por la supresin de la inflamacin con un inhibidor especfico de la calicrena. Es interesante sealar que la susceptibilidad gentica a la inflamacin intestinal y extraintestinal en cepas de ratas de laboratorio se correlacion con la activacin del sistema de contacto. 4) CELULAS NO LINFOIDES: Numerosas clulas no linfoides del tracto gastrointestinal, tales como clulas efectoras innatas (neutrfilos, macrfagos, mastocitos y eosinfilos), clulas mesenquimticas (fibroblastos, miofibroblastos y miocitos), clulas endoteliales y clulas epiteliales, se asocian con fenotipos inflamatorios y contribuyen a la respuesta inflamatoria. Estas clulas son activadas por la exposicin a polmeros bacterianos (LPS, complejos pptidoglucanos-polisacridos) y citokinas proinflamatorias, sobre todo IL-1 y TNF. Sin embargo, desde un punto de vista cuantitativo, la mayor parte de las funciones de las vas efectoras inflamatorias son mediadas por la poblacin de clulas inmunitarias innatas derivadas de la mdula sea., la cual comprende a los neutrfilos y los macrfagos neoreclutados. El reclutamiento de estas clulas hacia el foco de lesin depende de la adherencia de las clulas circulantes al endotelio vascular y la migracin hacia el rea daada despus de que se establece un gradiente de factores quimiotcticos. Los pasos iniciales son desencadenados por la liberacin de kimiokinas por parte de las clulas epiteliales en respuesta a la invasin bacteriana y la estimulacin directa de los macrfagos tisulares y las cllas endoteliales por el LPS, lo que provoca la secrecin de citokinas proinflamatorias IL-1 y TNF, y de factores quimiotcticos, tales como IL-8 y LTB4. Las citokinas proinflamatorias inducen la expresin de selectinas (Selectina E y selectina P) y molculas de adherencia (ICAM-1 e ICAM2) en las clulas endoteliales vasculares regionales y que actan como contraligandos para las selectinas y las integrinas 2 contitutivamente expresadas en los neutrfilos circulantes. Despus de la firme adherencia al endotelio activado, la diapdesis hacia el foco inflamatorio depende de la fijacin de clulas que emigran hacia componentes de la matriz extracelular (fibronectina y otros) y la migracin en respuesta a un gradiente de kimiokinas proveniente del epicentro inflamatorio. Adems de las kimiokinas celulares de las familias CC y
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CXC, la quimiotaxis de los neutrfilos tambin es estimulada significativamente por oligopptidos de origen bacteriano, como el FMLP. Las clulas endoteliales en reposo expresan constitutivamente selectina P, la cual se fija a la selectina L (molcula de adherencia leucocitaria-1 o LAM-1) y a los oligosacridos sialilados del grupo sanguneo Lewis X en la mayora de las clulas hematopoyticas. Otras molculas de adherencia endotelial, includa la Selectina E (molcula de adherencia leucocitaria endotelial-1 o ELAM-1) son reguladas en forma transcripcional por el NFB despues de la liberacin de IL-1, TNF e IFNg por clulas activadas en el foco inflamatorio. Estas molculas se fijan a neutrfilos y monocitos circulantes que expresan contitutivamente selectina L, oligosacridos sialilados del grupo Lewis X y la Integrina 2 CD11a/CD18 que reconoce ICAM-1 e ICAM2, y CD11b/CD18 (antgeno de macrfagos) que se fija a ICAM-1. Las selectinas son responsables de las interacciones laxas iniciales entre leucocitos y clulas endoteliales que conducen al rolamiento y la adherencia. La adherencia ulterior necesaria para la transmigracin entre las clulas endoteliales es mediada por la fijacin de las integrinas leucocitarias LFA-1 y MAC1/clula endotelial ICAM-1 e ICAM-2. Este ingreso coordinado de clulas efectoras innatas puede ser inhibido eficazmente bloqueando las molculas de adherencia endotelial o leucocitarias. Las molculas quimiotcticas revelan un grado considerable de redundancia, que favorece el ingreso en un amplio espectro de tipos celulares, pero tambin dificulta la intervencin teraputica especfica con esta clase de molculas inhibitorias. Las citokinas quimiotcticas (quimiokinas) pueden clasificarse en forma general, por sus ligandos receptores, los cuales fijan mltiples quimiokinas a subgrupos bien definidos de clulas efectoras. Aunque estos receptores son heterogneos,. Representan un blanco, de algn modo, ms definido para la intervencin teraputica. Los receptores de quimiokinas no slo proporcionan el mecanismo para la quimiotaxis y la activacin celular, sino que tambin actan como adherencia para el ingreso de microorganismos como el HIV. Los neutrfilos y macrfags migrantes son activados en el medio inflamatorio por coponentes bacterianos (LPS, pptido glucano y FMLP), bacterias fagocitadas y y citokinas inflamatorias (IL-1, TNF e IFN). Estos estmulos transducen las seales activadoras mediante las vas de mediacin y transduccin de seales de la transcripcin (STAT) de VFB y de la kinasa de Janus (JAK) que inducen la transcripcin de un patrn caracterstico de citokinas proinflamatorias, quimiokinas, molculas MHC clase II, iNOS, COX-2, molculas de adherencia y factores estimulantes., los cuales amplifican las respuestas inflamatorias por vas autcrinas, parcrinas y endcrinas. Por ejemplo, la IL-1 y el TNF derivados de macrfagos activados estimulan las molculas ICAM-1 e ICAM-2 cobre las clulas endoteliales vasculares, lo que promueve el ingreso de nuevas clulas efectoras y, en las clulas T H1, la IL-12 derivada de los macrfagos aumenta significativamente el nivel de IFNg, lo que a su vez estimula la produccin de IL12, TNF e IL-1 por los macrfagos y otras clulas. As mismo, la IL-1, el TNF y el INF estimulan la secrecin de kimiokinas por parte de las clulas epiteliales, lo que promueve el ingreso de nuevas clulas efectoras. El resultado de estas interacciones celulares es la induccin de un fenotipo inflamatorio en casi todas las clulas localizadas en el rea gastrointestinal inflamada, que interactan para generar una reaccin inflamatoria masiva. La interaccin entre clulas inmunitarias y o inmunitarias abarca el contacto intercelular, en el cual el CD40L de las clulas T se fijan a los CD40 de los fibroblastos y las clulas epiteliales intestinales para estimular la secrecin de kimiokinas por las clulas mesenquimticas. Este complejo proceso de amplificacin que involucra a innumerables estirpes de clulas y receptores de membrana y secretados explica, en cierta medida, por qu es ms fcil prevenir el comienzo de la inflamacin intestinal experimental que revertir una inflamacin ya establecida y, tambin, porqu el bloqueo selectivo de una kimiokina aislada puede no tener un resultado teraputico satisfactorio. Los macrfagos neoreclutados son los principales productores de citokinas proinflamatorias en un foco inflamatorio, pues estas clulas responden ms al LPS que los macrfagos de la lmina propia, los cuales poseen una menor cantidad de CD14 que contribuye a la fijacin de LPS a la membrana. Estas citokinas proinflamatorias pueden activar un amplio espectro de procesos inflamatorios locales y sistmicos, como la
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induccin de la respuesta de fase aguda- Los neutrfilos activados son clulas con una vida breve en un medio inflamatorio, dado que mueren o migran rpidamente a travs de la cpa epitelial para formar abscesos de las criptas. Los neutrfilos y macrfagos secretan mediadores inflamatorios solubles, como metabolitos de oxgeno reactivos y metaloproteinasas que pueden inducir lesiones tisulares al daar clulas vecinas y degradar componentes de la matriz, respectivamente. RESPUESTAS DE T HELPER 1 Y T HELPER 2 En roedores, la inflamacin experimental crnica se caracteriza por perfiles de linfocitos bien definidos que corresponden a los perfiles de las clulas T H1 o TH2 , los cuales son mutuamente excluyentes. La mayora de los modelos experimentales de colitis son mediados por TH1 con un predominio de clulas T CD4 independientemente de si si las clulas T fueron inducidas por bacterias comensales o patgenas, como otras especies de Helicobacter, aparte del H. Pylori o C. Rodentium. Algunas excepciones notables a esta regla son los modelos murinos con deficiencia de TCR e inducido con oxazolona, que son regulados por las clulas T H2. Por el contrario, la mayora de los modelos parasitarios son dependientes de T H2 con otras influencias derivadas de los mastocitos y los eosinfilos de la mucosa. Los perfiles de linfomas, (citokinas) observados en las clulas TH1 son sustentados por el hallazgo de que la colitis experimental puede ser selectivamente prevenida y revertida con la neutralizacin con anticuerpos de la IL-12 que, en algunos modelos aunque no en todos, es ms eficaz que el bloqueo del TNF endgeno. El papel de los antgenos bacterianos luminales en la induccin de respuestas TH1 patognicas est demostrada por la estimulacin especfica de IFN por antgenos bacteriano cecal in vitro en clulas T CD4 de ganglios linfticos mesentricos, y por la transferencia de colitis a huspedes con deficiencia de clulas T, mediante clones de clulas TH1 secretoras de IFNg, expandidos por antgeno bacteriano cecal. La induccin de colitis en este modelo de transferencia depende de interacciones CD40/CD40L. As mismo, la gastritis murina inducida por H. Pylori se asocia con un perfil de linfokinas asociadas con clulas T H1 , est potenciada en ratones con deficiencia de IL-4 y no se observa en huspedes con deficiencia de clulas T o cepas murinas resistentes, en las que se desarrollan respuestas protectoras T H2. Otros mecanismos de respuestas inflamatorias T H1 o TH2 se relacionan con el ingreso selectivo de subgrupos de clulas T H1 Vs TH2 secundario al reclutamiento de quimiokinas especficas y la expresin selectiva de molculas de adherencia. Por ejemplo, el ligando de la selectina P se expresa selectivamente en los linfocitos T H1 pero no en los TH2, y la expresin de esta molcula de adherencia es incrementada por la IL-12. Adems, los linfocitos TH1 expresan selectivamente ciertos receptores para quimiokinas (CCR 5 y CXCR3) que fijan el factor expresado y secretado por clulas T normales reguladas durante la activacin RANTES), protena inflamatoria de macrfagos 1b (MIP-1b), protena 10 inducible por IFN y monokina inducida por IFN (Mig) producido por macrfagos activados y clulas epiteliales. Es interesante destacar que estas quimiokinas son inducidas por el IFN. Las clulas TH2 son reclutadas selectivamente por la quimiokina derivada de los macrfagos (MDC) y la quimiokina tmica regulada por la activacin (TARC) Aunque los linfocitos B mucosos estan expandidos y activados en la colitis experimental, presentan un fenotipo inflamatorio con mayor produccin de las subclases IgG en relacin con el predominio habitual de IgA mucosa, y secretan anticuerpos, entre ellos, el anticuerpo citoplasmtico antineutrfilo perinuclear (p-ANCA), las clulas B no son necesarias para inducir inflamacin. Por ejemplo, los ratones noqueados con deficiencia de IL-12 e IL-10 desarrollan una colitis tan agresiva como los controles con una poblacin completa de clulas B. En realidad se hall que los linfocitos B suprimen la colitis en un modelo murino TCR. Para el ao 2000 se hizo evidente por las observaciones que, incluso en modelos murinos, el paradigma TH1 / TH2 clsico podra ser excesivamente simplista, pues es probable que las influencias de T H1 sean ms evidentes en las fases tempranas de un modelo TH1 clsico (ratones IL-10+) que en las fases ms tardas, cuando el bloqueo de IL-12 ya no es eficaz. As mismo, en ratones de una cepa de laboratorio estable, tratados con cido trinitrobenceno sulfnico, se pudo desarrollar la colitis con perfiles de citokinas TH1 o TH2. Como se mencion antes, EII humana es heterognea con relacin a los perfiles de citokinas derivados de las clulas T, aunque en general, la enfermedad de Crohn se caracteriza por un aumento de los niveles mucosos de IL-12 e IFN y un nivel
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bajo de IL-4 (perfil TH1 ) y la colitis ulcerosa se asocia con un nivel alto de IL-5 en las clulas T de la lmina propia. Sin embargo, los resultados de biopsias de lceras asociadas con recurrencia postoperatoria temprana de enfermedad de Crohn demostraron un perfil de linfokinas T H2. En nios con enf. De Crohn y colitis ulcerosa de instalacin reciente, se documentaron perfiles de citokinas que se superpusieron con los de controles infecciosos. La enfermedad injerto Vs husped, el sprue celaco y la gastritis inducida por H. Pylori tambin tienen un perfil T H1 predominante, mientras que la alergia alimentaria y las respuestas inmunitarias a los parsitos intestinales y esquistosomas aparentemente estn mediados por las clulas TH2 . Como se coment anteriormente, son necesarios los linfocitos T H2 activados para erradicar una infeccin parasitaria. VIAS DE SAALIZACION La fijacin de antgenos, citokinas, factores de crecimiento, neuropptidos y polmeros bacterianos activa kinasas caractersticas finamente reguladas, que transducen seales y, a su vez, generan respuestas celulares. Aunque cada complejo receptor posee caractersticas singulares, existen vas de sealizacin conservadas que conducen a respuestas similares despus de episodios desencadenantes diferentes. El ejemplo clsico de conservacin de transduccin de seales es la va del NF B, en la cual la fijacin de IL-1, TNF, Fas, DNA bacteriano, LPS, cido lipoteicoico o pptidoglucano a sus receptores especficos activa seales que convergen sobre un mismo complejo (IkK) que, a su vez, activa el NFB. La activacin del complejo IkK fosforila al inhibidor de kB (IkB ), que en las clulas en reposo forma complejos con el NFB citoplasmtico e impide la migracin nuclear. Cuando IkB fosforilado sufre poliubiquinacin y es degradado por el complejo proteosmico multifuncional, se libera NFB citoplasmtico para transmigrar hacia el ncleo. La fijacin de la subunidad activa del heterodmero p65 a sitios promotores especficos estimula la transcripcin de un amplio espectro de molculas proinflamatorias. La regulacin de esta va depende de la transcripcin estimulada por el NFB de molculas inhibitorias, includo su propio inhibidor (IkB ) y la COX-2, lo que lleva a la secrecin de prostaglandinas reguladoras en menos. Una protena inhibitoria descripta recientemente, la A20, expresada en los tejidos linfoides intestinales, es estimulada por el TNF y regula en menos la activacin del NF B y la apoptosis inducidas por el TNF. El NF B es activado en numerosos modelos de inflamacin intestinal experimental y clnica, y la inhibicin de esta va previene y trata la colitis experimental. Por ltimo, el polimorfismo del gen smil-IB inhibitorios se asocia con fenotipos ms agresivos en pacientes con colitis ulcerosa. Otra va inhibitoria depende del receptor activado por el proliferador peroxismico (PPAR ), el cual se expresa con niveles elevados en las clulas epiteliales intestinales. La unin de este receptor con agentes clnicamente importantes, como los hipoglucemiantes orales tipo glitazona, inhibe al NFB y trata lesiones intestinales experimentales. Por ltimo, la IL-10 puede inhibir la activacin del NFB y su fijacin al DNA por diversos mecanismos, similares a los asociados con la accin del cido 5-ASA y los glucocorticoides. Las clulas epiteliales intestinales cuentan con una va de sealizacin de NF B especialmente adaptada y asociada con una degradacin incompleta y tarda de I B que puede permitirles mantener un fenotipo relativamente no activado en el medio hostil del intestino distal. Adems, estas clulas tienen menor expresin de recetores TLR4 y MD2. Las vas de la kinasa N-terminal c-Jun (JNK), La MAP p38 y JAK/STAT representan mecanismos alternativos para la transduccin de seales de proliferacin, diferenciacin, transcripcin y apoptosis derivadas de factores de crecimiento y citokinas proinflamatorias, como IFNg e IL-12. La unin de los receptores con varias citokinas, estimuladoras de los complejos receptores de las clulas T, factores de crecimiento y estresores celulares estimula una cascad de kinasas que culmina en la activacin de una familia de MAPkinasas, includas p38, JNK y la kinasa relacionada con seales extracelulares (ERK). La MAP kinasa p38 y la JNK, activadas por citokinas y seales de stress, median la diferenciacin y la apoptosis celulares, mientras que la ERK es preferentemente activada por factores de crecimiento y media la proliferacin celular. La activacin de estas kinasas conduce a la traslocacin nuclear de c-myc, protena activadora de c-jun-1 (AP-1), factor nuclear de clulas T activadas (NFAT), factor
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activador de la transcripcin-2 (ATF2) y Elk-1, que desencadenan la transcripcin de varias citokinas como el IFNg e IL-12, mediante la fijacin de las JAK a receptores. Estas kinasas fosforilan las molculas STAT, las cuales experimentan un proceso de dimerizacin y trasocacin nuclear, y regulan la transcripcin de numerosos productos genticos. La activacin de STAT es regulada por la SHP, que desfosforila las JAK, y la protena inhibidora de la STAT activada (PIAS), que bloquea la fijacin de la STAT dimrica al DNA. Estas vas de sealizacin revisten especial importancia en la activacin de las clulas T y la diferenciacin de los fenotipos T H1 o TH2 . La fijacin de antgenos al TCR y la coestimulacin con IL-12 o vas independientes del TCR representadas por estresores ambientales activan JNK2 y MAPkinasa p38 en las clulas TH1 pero no en las clulas TH2 . Este proceso estimula una va que conduce a la migracin nuclear de c-jun (AP-1), NFAT4 y Elk-1. Estos factores de transcripcin se fijan a sitios promotores especficos para inducir la transcripcin de molculas reguladoras importantes (por ej. IFNg) y estimular el crecimiento y diferenciacin de los linfocitos T H1 . Alternativamente, la transcripcin de IL-4 en clulas TH2 es regulada negativamente por JNK-1, pero estimulada por la va de sealizacin ERK. Paralelamente, la transcripcin de IL-12 en las CPA es regulada en ms por la MAP kinasa p38. As mismo, el IFNg y la IL-12 transducen seales por el sistema JAK/STAT que, tambin, estimula a la IL-18 en las clulas epiteliales intestinales. La fijacin a los receptores activa a la JAK asociada con la membrana, lo que determina la fosforilacin de STAT 1 (o IFN ) o STAT 4 (IL-12). Seales de signo opuesto derivan de la estimulacin de IL-19 o STAT 3 y la activacin de STAT 6 por la IL-4 y la IL-13. La familia SOCS es responsable del importante control inhibitorio de la va de sealizacin JAK/STAT. La activacin de esta va mejora la colitis experimental. Los linfocitos T utilizan una cascada de sealizacin sumamente especializada y compleja, iniciada por la fijacin del antgeno MHC al TCR, pero mediada por el complejo CD3 asociado. Esta va de sealizacin ha sido comentada. Representa un blanco atractivo para la intervencin teraputica. El TGF- es un inhibidor importante de la activacin y proliferacin de las clulas T. Este factor transduce seales por las isoformas SMA y protenas relacionadas con Mad (SMAD). INFLUENCIAS NEUROENDOCRINAS El tracto gastrointetinal cuenta con una red compleja de neuronas sensitivas y motoras que interactan con clulas inmunitarias mediante la liberacin de neuropptidos inmunolgicamente activos. Al igual que en los otros sistemas comentados, los neuropptidos ejercen indluencias inductoras e inhibidoras complementarias sobre el sistema inmunitario; por ejemplo, la sustancia P ejerce un efecto predominantemente proinflamatorio, y el VIP enva seales de regulacin en menos. La sustancia P, el VIP. a SST y el neuropptido Y inducen degranulacin de los mastocitos del tejido conectivo, aunque slo la sustancia P estimula los mastocitos de la mucosa. Los mastocitos se localizan preferentemente en las terminaciones nerviosas. Otra va reguladora interactiva es el eje hipotlamo-hipfiso-suprarrenal. La IL-1, el TNF y los polmeros bacterianos circulantes estimulan a la CRH, que, en ltima instancia, estimula la secrecin suprarrenal de glucocorticoides inmunoinhibidores. Un hallazgo interesante es la liberacin defectuosa de CRH despus de la estimulacin con productos bacterianos de ratas Lewis, las que desarrollan una enterocolitis crnica mediada por culas TH1 despus de la inyeccin de polmeros de pared celular bacteriana. El papel clave de las vas neuroendcrinas en la regulacin de la respuesta inmune se refleja en la reactivacin de la colitis crnica de ratas sometidas a estrs. Un estudio experimental con transferencia de clulas T demostr que esta respuesta es mediada por linfocitos T. APOPTOSIS Las clulas mueren por dos mecanismos: la lisis (necrosis) o la apoptosis (muerte celular programada) La apoptosis es una cascada coordinada de procesos que culmina en la degradacin del DNA, catalizada por caspasas, en sitios especficos. La apoptosis es inducida por varias estirpes celulares del tracto gastrointestinal por vas mediadas por el TNF o el ligando Fas. La trasduccin de seales es mediada por diversos dominios de muerte agregados, en protenas estructurales que activan una cascada de caspasas y el NFB. En la mayora de las clulas, el NF B inhibe la apoptosis, y este mecanismo prolonga la supervivencia de clulas inflamatorias activadas. Se ha demostrado que las clulas epiteliales intestinales se tornan ms sensibles a la apoptosis mediada por el ligando Fas a medida que se diferencian, y que la apoptosis de
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las clulas epiteliales colnicas aumenta la permeabilidad epitelial. La apoptosis de las clulas efectoras tiene profundas consecuencias en la patogenia y tratamiento de la inflamacin intestinal. Por ejemplo, en la enf. de Crohn los anticuerpos monoclonales anti-TNF pueden mediar sus efectos teraputicos prolongados, que en promedio duran 3 meses despus de una infusin nica, al inducir la apoptosis de los monocitos o las clulas TH1 portadoras de TNF unido a la membrana. Este concepto es avalado por la observacin de que la mera fijacin del TNF con receptores simulados no tiene beneficios clnicos en pacientes con enfermedad de Crohn. Por otra parte, se observ que los anticuerpos anti-TNF bloquean la apoptosis de las clulas epiteliales en la iletis experimental. Desde una perspectiva patognica, la IL-6 unida a los receptores solubles para IL-6 ede activar a los linfocitos T e impedir su apoptosis mediante una va de sealizacin transactivadora que requiere gp130 de membrana, porque los linfocitos T no poseen receptores de membrana para IL-6. Por ltimo, el gen Nod-2 asociado con la enfermedad de Crohn recin descubierto, media las respuestas apoptsicas al LPS. La fagocitosis de las clulas apoptsicas por los macrfagos estimula la produccin de TGF-b, PGE2 y PAF, lo que inhibe la produccin de citokinas proinflamatorias. En consecuencia, las citokinas inmunosupresoras actan sinergsticamente con la apoptosis de las clulas efectoras para atenuar las respuestas inflamatorias establecidas. LESION Y CICATRIZACIN DE LOS TEJIDOS Las citokinas, los factores de crecimiento y los mediadores solubles liberados durante la respuesta inflamatoria median la destruccin tisular, pero, tambin, desencadenan simultneamente procesos de cicatrizacin que, cuando estn desregulados, pueden conducir a la fibrosis con complicaciones obstructivas resultantes. El TNF y el IFN poseen propiedades sinrgicas para daar las clulas epiteliales, lo que determina un aumento de la permeabilidad. Adems, como se mencion antes, el TNF puede inducir la apoptosis en diversos tipos de clulas. Los macrfagos y los eosinfilos activados secretan metabolitos de oxgeno reactivo que lesionan clulas vecinas, y los macrfagos producen metaloproteinasas tisulares que degradan los componentes de la matriz y daan el marco estructural de los tejidos inflamados. Las citokinas proinflamatorias, includos los productos de las clulas T H1 actuando sinergsticamente con IL-12 regulan en ms la transcripcin de metaloprotenas tisulares y la secrecin de colagenasa y estromelisina-1 por parte de los macrfagos y las clulas mesenquimticas, que provocan lesiones tisulares en modelos de inflamacin in vitro. Estos efectos son revertidos parcialmente por la IL-10 protectora. As mismo, se comunic que la IL-10 preserva la funcin de barrera epitelial despus de la provocacin in vitro con citokinas proinflamatorias, y se observ que ratones con deficiencia de IL-10 presentan defectos de la barrera epitelial que se manifiestan antes de los hallazgos histolgicos de inflamacin. Estos estudios sugieren que las citokinas inmunosupresoras ejercen un efecto protector directo sobre las clulas epiteliales, que pueden presevar la funcin de barrera- Esta hiptesis es avalad por estudios que indican que la IL-11 mantiene la integridad de la mucosa, y que el TGF- desempea un papel principal para estimular la restitucin epitelial, independientemete de la proliferacin celular. Se observ que el factor de crecimiento queratinoctico estimula la restitucin epitelial, posiblemente por su capacidad para inducir fctor trefoil intestinal. El facto de crecimiento queratinoctico producido por los fibroblastos subepiteliales, y, probablemente, los LIE, se ha asociado a la gnesis de hiperplasia crtptica profunda, la cual representa una manifestacin constante de la inflamacin intestinal mediada or clulas T, en modelos animales y en la enfermedad humana. Adems de su funcin protectora bien documentada en el proceso de cicatrizacin epitelial, los factores de crecimiento pueden estimular la sntesis de la matriz, que contribuye a la curacin tisular, pero puede conducir a una fibrosis patolgica, si la regulacin no es adecuada. Tanto el TGF- como el factor de crecimiento smil-insulina-1 (IGF-1) pueden estimular la sntesis de colgeno por los microblastos intestinales. La proximidad de ambos tipos celulares en las muestras tisulares teidas in situ sugiere una interaccin entre los macrfagos secretores de citokinas proinflamatorias (por ej. IL1) y los microblastos productores de IGF-1 y TGF-. La cantidad de colgeno que se acumula en los tejidos depende del equilibrio entre la sntesis y la degradacin, que est determinada por la actividad de las metaloproteinasas (includa la colagenasa) y los
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inhibidores de las metloproteinasas tisulares. Este equilibrio est alterado en la colitis colgena como consecuencia de inhibidores defectuosos de la actividad. Estos mecanismos indican que la fibrosis tisular no es un proceso esttico y que, en ciertas circunstancias, puede ser reversible. Por ltimo, las estenosis presentes en pacientes con enfermedad de Crohn se asocian con un componente de hiperplasia de las clulas musculares lisas y de miofibroblastos, adems de los depsitos de colgeno. Esta hiperplasia, sin duda, es secundaria a factores de crecimiento liberados en respuesta a la inflamacin. Un rasgo esencial del proceso de cicatrizacin es la interrupcin de la cascada inflamatoria por la induccin de respuestas protectoras de regulacin en menos. En huspedes normales (resistentes), las citokinas proinflamatorias y las vas de tansduccin de seales inducen numerosas citokinas protectoras, eicosanoides e inhibidores intracelulares que, a menudo, reducen en forma selectiva el nivel de las molculas responsables de su induccin. Por ejemplo, el antagonista de los receptores para IL-1 (en sus isoformas secretadas e intracelular) es estimulado por IL-1 , y el IB es inducido por la activacin del NF B. Reviste mucha importancia para la inflamacin intestinal clnica que los huspedes genticamente susceptibles puedan tener respuestas protectoras defectuosas. Por ejemplo, los pacientes con EII presentan una alteracin en el equilibrio entre IL-1/IL-1RA, respuestas asociadas con IL-10 y polimorfismos en los genes para IL-1RA y smil-IB. Finalmente, la ingestin de clulas apoptsicas agnonizantes por parte de los macrfagos estimula la produccin de molculas inmunosupresoras, como TGF-b y PGE2. SUSCEPTIBILIDAD GENETICA La susceptibilidad gentica del husped afecta significativamente la inflamacin intestinal mediante la regulacin de respuestas inmunitarias o la funcin de barrera mucosa y la cicatrizacin. La regulacin genticamente programada de las respuestas de las CPA y las clulas T puede determinar si la exposicin a bacterias comensales, microorganismos patgenos o antgenos de la dieta conduce a homeostasis o a respuestas patolgicas. Por ejemplo, las molculas HLA-DQ2 se detecta en el 95% de los pacientes con enfermedad celaca. Cabe sealar que la expresin de este haplotipo tambin est aumentada en pacientes con colitis microscpica, lo que sugieren que existen mecanismos comunes a ambos trastornos. Scomo se coment antes, el 8% de los pacientes con enfermedad de Crohn tiene una mutacin puntual del gen Nod-2 en el cromosoma 16, que determina defectos de la va de sealizacin NFB y la apoptosis en respuesta al LPS intracelular. Asimismo, en pacientes con enfermedad de Crohn, se describieron polimorfismos de los genes que codifican para TNF, antagonista del receptor IL-1, Mdr-1 , TAP-2 y receptor 2 para glucocorticoides. Y la HLA-DR3-DQ2, HLADR 103 y el gen smil IB se relacionan con el grado de agresividad de la colitis ulcerosa, Sin embargo, las tasas de concordancia de gemelos idnticos del 44% en la enfermedad de Crohn, del 10% en la colitis ulcerosa, y del 75% en la enfermedad celaca muestran la importancia de los factores ambientales. Se aclararon los mecanismos moleculares de reconocimiento antignico en la enfermedad celaca. La desaminacin del gluten por la accin de la transglutaminasa expone residuos de cido glutmico qaue fijan selectivamente a HLA-DQ2. En modelos de inflamacin intestinal crnica en roedores, cepas de laboratorio responden, en forma distinta, a estmulos idnticos. Aunque investigaciones genmicas en cepas de ratones demuestran respuestas diferentes a las colitis espontneas o inducidas en estos modelos, no se identificaron los genes responsables de la susceptibilidad y la resistencia a la enfermedad. Las ratas Lewis, susceptibles a varios cuadros inflamatorios crnicos mediados por clulas T, tienen anomalas del eje HHS, del clivaje de bradikinina, y perfiles de citokinas derivados de clulas TH1. Por el contrario, en personas genticamente susceptibles con respuestas inmunitarias deficientes o excesivamente agresivas, o con mecanismos de cicatrizacin tisular ineficaces, se observan respuestas patgenas como consecuencia de infecciones persistentes o recurrentes (en pacientes inmunosuprimidos o con una funcin de barrera deficiente) o respuestas inmunitarias excesivamente agresivas (ante una prdida de la tolerancia) a antgenos alimentarios (como en la enfermedad celaca) o bacterias comensales (como en la EII) luminales. El conocimiento cabal de las vas inmunolgicas e inflamatorias clave permite descubrir nuevos blancos para el bloqueo teraputico selectivo y relativamente inocuo de estas reacciones inflamatorias. Por ltimo,
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comprender los matices relacionados con la regulacin de las respuestas inmunitarias mucosas posibilita la inmunizacin ptima contra patgenos entricos y sistmicos que ingresan a travs del intestino y la restauracin de las respuestas protectoras deficientes en pacientes que padecen trastornos inflamatorios crnicos o infecciones recurrentes.
Clulas presentadoras de antgenos Clulas presentadoras de antgenos
TH0
IL-12 IL-10
TH1
TH3
T0
TH2
TH3 TH3 / TR1 TGF IL-2 10

TNF IL-4
TR1 IFN IL-
GRANULOMAS TOLERANCIA MEDIADOS POR CELULAS Normal

HIPERSENSIBILIDAD
IL-5 IL-10
Enf. De Crohn Enf. Celaca
Alergia Alimentaria Infeccin por helmintos Colitis Ulcerosa?
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HELICOBACTER
pilori
FACTORES DE VIRULENCIA Los factores de virulencia pueden ser divididos en: a) factores de colonizacin, b) factores responsables de lesin tisular.
FACTORES DE COLONIZACIN: Son los atributos del H. Pylori que permiten que se establezca su presencia en el estmago y que persista a pesar de los intentos del individuo de deshacerse de la infeccin. Estos factores permiten que se mantenga en un nicho en el que no puede vivir casi ningn otro microorganismo entrico. Motilidad mediante flagelos: El H. Pylori (Hp) posee flagelos unipolres recubiertos que, con su forma espiralada, permiten que los microorganismos se muevan con rapidez desde la luz del estmago, donde el pH es bajo, a travs de la capa mucosa y hasta un rea donde es casi neutro para permitir un crecimiento ptimo. Cepas mutantes de H. Pylori que carecen de motilidad no colonizaran en cobayos, que son modelos animales bien descriptos para la infeccin por H. Pylori.Ureasa: Hp es un productor ms potente de ureasa que casi todas las dems especies bacterianas. Esta enzima no es esencial para la colonizacin, ya que se ha cultivado Hp negativo para ureasa en pacientes con enfermedad ulcerosa duodenal, y ste se emple con xito para infectar animales de experimentacin. Hp puede sobrevivir en un medio nutritivo cido sin urea, lo que sugiere que posee numerosos mecanismos de supervivencia en cido, y que la produccin de amonio a travs de la ureasa slo es uno de ellos. Otras funciones de la ureasa pueden ser aportar una fuente de nitrgeno esencial para la sntesis de protenas de Hp (por medio de la hidrlisis de la urea). Hace poco se descubri que la actividad de la ureasa intra bacteriana aumenta aumenta a medida que el pH ambiental disminuye, probablemente mediante un cambio de la permeabilidad de membrana en niveles ms bajos de pH. Se cree que el factor crtico que subyace este fenmeno es el UREL, una protena de membrana de 21 kd que funciona como un canal de urea con entrada para protones. Factores de adherencia: La capacidad del Hp de unirse al epitelio de tipo gstrico en forma especfica se denomina tropismo celular, una propiedad que evita que el microorganismo se despegue durante el recambio celular y mucoso. La adherencia tambin puede ser importante para dirigir toxinas y reclutar leucocitos en el epitelio del husped. Se describi un hemaglutinina fibrilar ligadora de N-acetilneuraminillactosa para Hp ra Hp. Cpm un receptor glicerolipoide gstrico especfico en las clulas mucosas del estmago. La unin firme de la adhesina fibrilar sobre la bacteria al receptor del carbohidrato en la clula mucosa desencadena la formacin de una lesin adherente-destructora (pedestal de adherencia) que, en definitiva, general la polimerizacin de la actina y es posible que la ruptura de la clula epitelial. La falla de la adherencia genera menor lesin de la clula epitelial. Como con la mayora de los patgenos, hay varias adhesinas, y la redundancia del sistema hace intil la estrategia de emplear antiadhesinas para lograr un tratamiento exitoso. Se ha sugerido que las diferencias en la disponibilidad de receptores especficos es un medio para explicar variabilidades genticas en la susceptibilidad a la infeccin por Hp. FACTORES QUE MEDIAN LA LESIN TISULAR
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MANUAL FISIOLOGIA DIGESTIVA LOPEZ GASTON LOPEZ DE LUISE (Ver al principio de Respuestas Inflamatorias) Lipopolisacridos: Los lipopolisacridos son una familia de glucolpidos que aparecen en la envoltura celular de las bacterias gramnegativas, inclusive el Hp. Como estn unidos a bacterias tambin se denominan endotoxinas. Los lipopolisacridos, en mayor medida por intermedio del componente lipdico A, estimulan la liberacin de citokinas y poseen propiedades endotxicas. Adems, los lipopolisacridos interfieren con la interaccin entre la clula epitelial gstrica y la laminina, que puede desencadenar la prdida de la integridad de la mucosa; inhiben la sntesis de mucina y estimulan la secrecin de pepsingeno. A pesar de la toxicidad general de las endotoxinas, el lpido A del Hp es bastante menos potente que el lpido A de la E. Coli, lo que puede ser responsable de la adaptacin del microorganismo a la residencia en el largo plazo en el estmago. RECLUTAMIENTO ADICIONAL DE LEUCOCITOS Y FACTORES ACTIVANTES. Hp fabrica una cantidad de protenas superficiales solubles independientes de los lipopolisacridos, con propiedades quimiotcticas para reclutar monocitos y neutrfilos hacia la lmina propia y activar estas clulas inflamatorias. Estas protenas son: la protena activadora de neutrfilos del Hp, codificada por el gen nap A y las porinas inmunolgicas activas. Citotoxina Vacuolante (Vac A): Alrededor del 50% de todas las cepas de Hp producen una sustancia que induce la formacin de vacuolas en las clulas eucariontes. La protena responsable de la vacuolizacin (VacA) se purific y se logr clonar el gen que codifica la toxina (vacA). Este gen codifica una protena con un peso molecular de 140.000, que se procesa ha cia una toxina madura de 90 kd, Todas las cepas de Hp poseen el gen vacA, pero slo alrededor del 50% expresa la toxina madura. Estudios en ratones revelaron que el sobrenadante de las cepas de Hp que expresaban la toxina caus varias lesiones superficiales agudas, mientras que eso no se observ en el que no evidenciaba la toxina . An no se describi alguna correlacin clnica compatible con esta observacin. Se describi mejor el gen vacA- Tiene dos familias de alelos en la regin media (m1 y m2) y por lo menos tres familias de alelos de secuencia de seal (s1a, s1b, s2). Las cepas con genotipos s2m2 producen toxina escasa o nula. El genotipo vacA s1 se asocia con firmeza, aunque no en forma exclusiva, con la presencia de cagA. En trminos globales, los estudios en ms de 1500 cepas no apoyaron que tenga importancia la obtencin del genotipo vacA en relacin con la actividad citotxica, la virulencia, los hallazgos histolgicos o el riesgo de una enfermedad por Hp en particular. Antgenos asociado con la citotoxina (CagA): El CagA, una protena muy antignica con u peso molecular entre 120 y 140 kd, es codificada por el gen cagA, que es parte del locus de patogenicidad cag . En los pases occidentales, entre el 60 y el 80% de Hp posee un locus de patogenicidad intacto, mientras que en Asia ms del 90% de los aislados expresa el CagA. La presencia de la isla de patogenicidad cag se asocia con una respuesta inflamatoria tisular ms prominente que la observada con cepas que carecen de este factor virulento. El aumento de la inflamacin se relaciona con mayor riesgo de manifestaciones sintomticas de la infeccin, como enfermedad ulcerosa pptica y adenocarcinoma. Sin embargo, se aisl Hp sin la isla de patogenicidad cag en pacientes con lcera pptica y cncer de estmago, lo que demuestra que el incremento del riesgo sera capaz de predecir la evolucin. Por ejemplo, en Japn, alrededor del 95% de las cepas expresa CagA ms all de si la presentacin es una gastritis asintomtica o una de las enfermedades sintomticas asociadas con Hp. Ahora se sabe que la isla de patogenicidad cag es una especie de aparato secretor tipo IV que, en realidad, inyecta CagA en las clulas de mamferos. El CagA sufre fosforilacin y es responsable de los cambios en la polimerizacin de la actina observada en la clula infectada. La alteracin del CagA impide los cambios citoesquelticos, pero no el aumento de la respuesta inflamatoria mediada por el NFB- Se necesita la adherencia para que Hp positivo para la isla de patogenicidad cag desencadene una respuesta de IL-8 en lneas celulares in vitro. Protena inflamatoria de la membrana externa (OipA): La OipA es una protena de la membrana externa de 34 kd que, junto con el locus de patogenicidad cag, se asocia con incremento de la respuesta inflamatoria en la mucosa. La presencia de la isla de patogenicidad cag y de la OipA conduce a una respuesta inflamatoria ms notable que cualquiera de ellas en forma aislada. El mecanismo
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molecular de esta interaccin an se desconoce. En Japn, la OipA est presente en forma casi universal en las cepas con la isla de patogenicidad cag, mientras que en las cepas occidentales, en especial las de pacientes en estado latente y con gastritis asintomtica, est presente en menos de la mitad de los casos. Protenas de shock trmico: El Hp expresa dos protenas de shock trmico (HspA y HspB) que son muy antignicas, aunque su funcin en la patogenia de la infeccin an se desconoce. El HspA liga iones de nquel y es un acompaante. En resumen: la inflamacin gstrica se desencadena siempre que haya Hp. No se demostraron factores virulentos que tengan asociacin del tipo todo o nada o, al menos, estrecha, con alguna de las diferentes enfermedades relacionadas en forma etiolgica con la infeccin. Hasta el presente se describieron diferencias graduales. El hecho de que en las poblaciones haya declinado la prevalencia de las evoluciones sintomticas, como el cncer gstrico, mientras que no fue as con la prevalencia de la isla de patogenicidad cag sugiere que el husped, el medio ambiente y la bacteria interactan para producir la enfermedad clnica. La investigacin sobre Hp an se encuentra en la fase de obtencin de informacin y de generacin de hiptesis. Aunque no se evidenciaron avances claros, se reconoce que la cura de la infeccin logra la resolucin de la gastritis y de la enfermedad ulcerosa pptica.
ENFERMEDAD CELIACA
El proceso patognico fundamental en personas susceptibles al sprue implica la interaccin de la fraccin proteica insoluble en agua (gluten) de ciertos cereales en granos con la mucosa del intestino delgado. Aunque el mecanismo molecular preciso responsable de la lesin mucosa inducida por el gluten no se identific, recientemente se adquirieron conocimientos nuevos acerca de la patogenia de la enf. celaca. En la actualidad se considera que es un trastorno inmune desencadenado por un agente ambiental (gliadina) en personas predispuestas genticamente. El amplio espectro de manifestaciones clnicas es consecuencia de una interaccin compleja de factores ambientales, genticos e inmunes variables. 1) FACTORES AMBIENTALES: Se sabe que el componente del trigo causante de la enfermedad es la fraccin proteica, dado que la gliadina sometida a un procesamiento qumico para eliminar la grasa sigue induciendo la enfermedad. La protena del trigo se encuentra presente en diversas formas de almacenamiento que pueden clasificarse en cuatro grupos segn las propiedades de solubilidad: prolaminas (solubles en etanol), gluteninas (parcialmente solubles en soluciones diludas de cidos o lcalis), globulinas (solubles en cloruro de sodio al 10%) y albminas menores (solubles en agua). El trmino gluten comprende a las prolaminas y gluteninas. Aunque la mayora de los estudios de toxicidad se llev a cabo con prolaminas, datos obtenidos hace poco sugieren que las gluteninas tambin pueden daar la mucosa intestinal celaca. Las prolaminas del trigo se conocen como gliadinas. Las prolaminas presentes en otros cereales tambin se incluyen en la categora gluten, y se denominan de acuerdo a su origen (secalinas en el caso del centeno, hordenas en la cebada, aveninas en la avena, y zenas en el maz no txico celaco) . Las relaciones taxonmicas entre los principales cereales en grano permiten predecir su toxicidad en pacientes con enf. celaca. El trigo, el centeno y la cebada pertenecen a un grupo conocido como Triticeae, mientras que la avena forma parte de una familia denominada Aveneae. La semejanza gentica entre la avenina y la gliadina es menor entre la gliadina y la secalina o la hordena.. Sin embargo, a pesar de estas diferencias genticas, las prolaminas derivadas de la avena, la cebada, el trigo y el centeno muestran inmunoreactividad cruzada debido a la presencia de un ancestro comn. Los cereales en granos que no
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causan celiaqua (arroz, maz, sorgo y mijo) se diferencian an ms del trigo, centeno o la cebada enlo que concierne al origen primigenio de estas plantas. La gliadina puede separarse por medios cromatogrficos en cuatro fracciones principales con un peso molecular que vara entre 25 y 75 kd, y que se encuentran en forma de cadenas polipeptdicas. Estas fracciones se designaron gliadinas , , y , y todas ellas parecen ser txicas para los pacientes con celiaqua. En la actualidad se conoce la secuencia completa de los aminocidos que componen varias de estas gliadinas y las prolaminas emparentadas presentes en otros granos. Se identific una variedad de pptidos de gliadina como posibles eptopos para clones de clulas T especficos para gliadina, y estos pptidos se implicaron en la patogenia de la enf. celaca por la bioactividad demostrada en estudios experimentales con administracin de estos compuestos o en ensayos ex vivo de provocacin de muestras de biopsia intestinal obtenidas en pacientes con enf. celaca. Hace poco, Anderson y col. identificaron un pptido parcialmente desaminado compuesto por los aminocidos 56 a 75 de la gliadina como eptopo dominante responsable de la respuesta de las clulas T en pacientes con enf. celaca. Es posible que semejanzas inmunes entre motivos proteicos de la gliadina y ciertos patgenos entricos desempeen un papel en la patogenia de una respuesta inmune a los antgenos del gluten. Esta hiptesis se sustent en un estudio en el que el anlisis de la gliadina mostr la presencia de una regin de aminocidos homloga a la protena E1b de 54 kd que forma la cubierta del adenovirus 12, lo que sugiere que en una persona susceptible, la exposicin a este virus podra desempear un papel en la patogenia de la enf. celaca. Adems, los pacientes con enf. celaca presentaron una prevalencia significativamente mayor de infeccin previa de adenovirus 12 que los controles, hallazgo que avala la hiptesis que postula que la similitud molecular podra estar involucrada en la patogenia de la enfermedad. Los pacientes con enf. Celaca pueden tolerar la avena y esto no es fcil de explicar, dado que la fraccin prolamina de la avena contiene las mismas secuencias de aminocidos que se demostr que son txicas en la gliadina del trigo. Es posible que la avena contenga una proporcin relativamente menor de esta fraccin prolamina txica que otros cereales que contienen gluten. Mientras que las prolaminas del trigo, el centeno y la cebada poseen un alto contenido de glutamina (> 30%) y prolina (> 15%), las prolaminas de la avena poseen cantidades intermedias de estos aminocidos, y las prolaminas atxicas del arroz, el maz y el mijo presentan un contenido an menor. En estudios de provocacin con avena en pacientes con enf. celaca se sugiri que la tolerancia a este cereal depende, por lo menos en parte, de la cantidad total ingerida. Los pacientes con enf. celaca en remisin parecen tolerar sin mayores inconvenientes menos de 40/60 grs. por da de avena, mientras que el consumo de una cantidad diaria mayor puede desencadenar una recidiva. Las observaciones relacionadas con la ingesta de avena tambin resaltan la correlacin importante entre la cantidad de gluten ingerida y la severidad de la enfermedad. Desde hace tiempo se menciona la incidencia 5 a 10 veces mayor de enf. celaca clnicamente manifiesta en nios suecos en comparacin con los dinamarqueses (dos poblaciones con una base gentica similar) como evidencia de la importancia de los factores ambientales en la patogenia de la enfermedad. En estudios posteriores se observ que las frmulas infantiles utilizadas en Suecia tenan una concentracin de gliadina hasta 40 veces mayor que la de las frmulas alimentarias dinamarquesas. Esta observacin sugiere que la exposicin temprana de un sistema inmune inmaduro a una cantidad importante de gliadina podra ser un factor determinante para el desarrollo de la enf. celaca, quizs debido a un desplazamiento de la respuesta inmune a la gliadina hacia una proliferacin predominante de las clulas T helper 1. 2) FACTORES GENETICOS: Los estudios familiares indicaron la importancia de los factores genticos en la patogenia de la enf. celaca. La tasa de concordancia en los familiares de primer grado de las personas afectadas vara entre un 8 y 18%, y llega hasta el 70% en el caso de los gemelos homocigotas. El reconocimiento de esta predisposicin gentica comenz con los estudios realizados por Howell y col., quienes comunicaron la asociacin de enf. celaca y haplotipos HLA-DQ
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MANUAL FISIOLOGIA DIGESTIVA LOPEZ GASTON LOPEZ DE LUISE clase II especficos. Las molculas HLA clase II son heterodmeros (cadenas y de membrana glucosilados, organizados en tres subregiones relacionadas que se designan DQ, DR y DP, y codificados dentro de la regin HLA clase II del complejo mayor de histocompatibilidad en el cromosoma 6p. El heterodmero HLA-DQ2 se encuentra presente en un 95% de los pacientes, y el heterodmero relacionado HLA-DQ8 est presente en la mayora de los otros pacientes. Un hallazgo importante que refleja la relacin con la predisposicin gentica fue el asilamiento de clones de clulas T asociadas con esclusividad con HLA-DQ2 especficos para la gliadina enla mucosa intestinal de pacientes con enf. celaca. Otro hallazgo significativo es que el heterodmero HLA-DQ2 se codifica en las posiciones cis o trans en relacin con las molculas HLA-DR3 y HLA-DR5/7, respectivamente. En la actualidad se sabe que despus de la absorcin del gluten, clulas presentadoreas de antgenos de la lmina propia (quizs clulas dendrticas) que expresan las molculas HLA-DQ2 o HLA-DQ8 presentan pptidos gliadina localizados en los surcos presentadores de antgenos del heterodimero a linfocitos T sensibilizados que expresan receptores . Luego, estos linfocitos activan a linfocitos B para que produzcan inmunoglobulinas y a otros linfocitos T para que produzcan citokinas tales como IFN y, en menor medida, interleukinas como por ejemplo IL-4, IL-5, IL-6 y IL-10, TNF y factor de crecimiento transformador . Estas citokinas no slo provocan lesiones en los enterocitos, sino que tambin inducen la expresin de antgenos de superficie HLA clase II aberrantes en la superficie luminal de los enterocitos, lo que es posible que facilite la presentacin antignica directa por parte de estas clulas a los linfocitos sensibilizados. La enf. celaca afecta solo a un pequeo porcentaje de personas que expresan DQ2. En realidad, el haplotipo DQ2 es frecuente en las personas de origen europeo y puede detectarse en un 25 a 30% de la poblacin general normal. En consecuencia, se estima que la contribucin del HLA al desarrollo de sprue entre hermanos es de slo un 36%. Por lo tanto, es razonable suponer que hay otros genes en un locus no ligado al HLA que promueve la susceptibilidad a la enfermedad, y que probablemente sean ms importantes que el locus HLA. En personas de origen irlands con enf. celaca se demostr la contribucin adicional de genes para el TNF independientemente de la presencia del DQ2 mediante un polimorfismo microsatlite localizado cerca de los genes para el TNF. Adems, se demostr el polimorfismo del promotor del gen para el TNF como componente del haplotipo DR3-DQ2. Si bien los resultados de un estudio realizado en Finlandia no confirmaron el hallazgo de una asociacin independiente de DQ2 para los microsatlites TNF, es posible que esta discrepancia se deba a diferencias poblacionales. Se comunicaron otras asociaciones con el cromosoma 15q26, que contiene un locus para la susceptibilidad a la diabetes Tipo I, el cromosoma 5q y, tal vez, el 11q. El locus no HLA se transmite como rasgo autosmico recesivo. Tambin se identific un sitio importante en el cromosoma 6p, aunque en este caso no se logr identificar el gen. 3) FACTORES INMUNES: Se cuentan con evidencias firmes que implican las respuestas inmunes humorales y celulares a la gliadina y las prolaminas relacionadas en la patogenia de la enf. celaca. Los pacientes no tratados presentan u aumento 2 a 6 veces de la cantidad de clulas B productoras de inmunoglobulinas en la lmina propia del intestino delgado. Adems, se demostr la presencia de IgA e IgG contra gliadina purificada y todas las fracciones principales de la gliadina en el suero de la mayora de los pacientes no tratados, algunos con sprue celaco tratados y otros con enfermedad subclnica. No obstante, los AGA no son esenciales en la patogenia de la enfermedad, y es posible que la presencia de estos anticuerpos solo represente una respuesta inespecfica al pasaje de protenas antignicas del gluten digeridas en forma incompleta a travs de un epitelio intestinal muy permeable. Por otra parte, muchas personas normales presentan un nivel srico aumentado de IgA o IgG antigliadina. Muchas personas con enf. celaca presentan niveles sricos aumentados de anticuerpos contra otras protenas alimentarias, como lactoglobulina, casena y ovoalbmina. No se sabe con certeza si la presencia de estos anticuerpos refleja una respuesta inmune aberrante generalizada a los
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antgenos alimentarios en los pacientes celacos o un aumento de la exposicin sistmica a estas protenas debido a un aumento de la permeabilidad del intestino delgado. La identificacin reciente de respuestas de autoanticuerpos ms especficas modific el enfoque de la patogenia de la enf. celaca. La presencia de anticuerpos IgA contra el endomisio, una estructura del tejido conjuntivo que rodea al msculo liso, es virtualmente patognomnico de la enfermedad, y rara vez se observa en ausencia de esta enfermedad. Finalmente, se sabe que el autoantgeno blanco contaminado con el endomisio es la enzima transglutaminasa tisular (tTG). La gliadina es un sustrato preferencial para esta enzima intracelular dependiente del calcio, y se ha demostrado que la tTG desamida residuos de glutamina neutros esenciales de la gliadina y los convierte en residuos de cido glutmico de carga negativa, que ocupan preferencialmente las posiciones 4, 6 y 7 del surco fijador de antgenos nonapeptdicos del heterodmero HLA-DQ2. As, la modificacin de la gliadina mediada por la tTG desempea un papel central en la induccin de una respuesta proliferativa ms intensa por parte de clones de clulas T especficos para la gliadina. Dicho de otro modo, la tTG determina que la gliadina sea ms apetecible para las clulas T. Si la gliadina acta coo donante de glutamina, la tTG tambin puede generar otros eptopos antignicos mediante uniones cruzadas de molculas de la matriz extracelular con la gliadina o con complejos tTG-gliadina. Un hallazgo reciente que refleja el papel esencial desempeado por la tTG en la patogenia de la enfermedad es la presencia de un residuo de glutamina desamidada (Q65E) de gliadina en el eptopo dominante responsable de la respuesta de las clulas T. Tambin se observ que la presencia de tTG es necesaria para la bioactivacin del factor de crecimiento transformador necesario para la diferenciacin epitelial, y que en un sistema de cultivo de clulas epiteliales de criptas T-84, los anticuerpos contra tTG bloquean bloquean la diferenciacin de los enterocitos mediada por el factor de crecimiento transformador- . Estos hallazgos no slo sugieren que la liberacin de tTG desde las clulas durante el proceso inflamatorio podra potenciar la presentacin de la gliadina por parte de HLA-DQ2 y DQ8 como se mencion, sino tambin la produccin local de autoanticuerpos contra tTG podra contribur con la ausencia de diferenciacin epitelial asociada con la lesin celaca activa. Las respuestas inmunes mediadas por clulas tambin parecen importantes en la patogenia de la enfermedad. En la enfermedad no tratada, muchas de las clulas presentes en la mucosa del intestino delgado son activadas y liberan mediadores proinflamatorios potentes, como IFN y TNF-. En la lmina propia del intestino delgado puede detectarse cantidad abundante de linfocitos T activados, la mayora de ellos CD4+. Por el contrario, los LIE, presentes en cantidad importante en pacientes con celiaqua son clulas T CD8+. La expresin aumentada de CD45RO en la superficie de las clulas T presentes en la mucosa intestinal en enfermos no tratados condujo a pensar que existira un influjo mayor de clulas de memoria cebadas (primed). Mientras que en las personas normales ms del 90% de los LIE expresan el receptor de clulas T /, en los pacientes con enf. celaca no tratada se observa un aumento de hasta 6 veces (hasta un 35%) de la expresin del receptor de clulas T /, y este hallazgo se considera un rasgo distintivo de la enfermedad. Estos linfocitos primitivos reconocen antgenos no peptdicos bacterianos y protenas relacionadas con el estrs no procesadas. Estas clulas desempearan la funcin de guardianes de la mucosa y protegeran a la mucosa intestinal de la exposicin crnica al gluten de la dieta en personas que toleran el gluten mediante la secrecin de IL-4, que inhibe la reactividad de las clulas T helper 1 a favor a favor de la reactividad de las clulas T helper 2. La presencia persistente en pacientes que ingieren una dieta libre de gluten podra ser un signo de ingesta inadvertida de gluten. Aunque los pacientes con sprue refractario tambin presentan LIE aberrantes con reordenamientos genticos restringidos para el receptor de clulas T /, el papel patognico desempeado por estos linfocitos en comparacin con los de la lmina propia no se conoce con certeza.
ENFERMEDAD DE CROHN 441
FACTORES DESENCADENANTES:
Sobre la base de los hallazgos histopatolgicos asociados con la enf. de Crohn y la colitis ulcerosa, desde hace mucho se sabe que la EII representa un estado de respuesta inune persistente. An no se conoce si esta respuesta representa una reaccin apropiada a un agente patgeno no identificado o una respuesta inapropiada a un estmulo inocuo. En el transcurso del tiempo se han propuesto numerosos agentes infeciosos como presuntas causas de la enfermedad. La lista de posibles candidatos implica clamidias, Lysteria monosytogenes, especies de pseudomonas con deficiencias de la pared bacteriana, reovirus y muchos otros microorganismos. Los paramixovirus (virus del sarampin) tambin se implicaron en la enfermedad de Crohn como causa de vasculitis granulomatosa y microinfartos intestinales. Sin embargo, se rechaz sin lugar a dudas una supuesta asociacin entre vacunacion antisaramionosa temprana y desarrollo ulterior de la enfermedad. Tambin se sugiri que si bien la flora de los pacientes con EII presenta composicin normal, se asocia con ciertos factores de virulencia menos evidentes (por ejemplo, enteroadherencia) que causaran EII o contribuiran a su patogenia. Una de las hiptesis de ms larga data postula que el agente causal sera Mycobacterium paratuberculosis. Este concepto es consecuencia de la observacin que realiz Dalzei en 1913. Este investigador observ que la enterocolitis granulomatosa idioptica humana es similar a la enfermedad de Johne, una infeccin intestinal granulomatosa de los rumiantes causada por el M. Partuberculosis. Este microorganismo es muy difcil de cultivar, y algunos defensores de esta hiptesis piensan que la presencia del M. Paratuberculosis como un esferoplasto podra obstaculizar los trabajos destinados a confirmar esta teora. Los esfuerzos para comprobar esta hiptesis comprendieron intentos de cultivar en forma directa al microorganismo, la demostracin indirecta del patgeno mediante tcnicas inmunoqumicas, de hibridacin in situ y reaccin en cadena de la polimerasa y el tratamiento emprico con antibiticos antimicobacterianos. La mayora de los estudios realizados no fueron concluyentes, y las evidencias recolectadas son insuficientes para corroborar o rechazar esta teora. En ensayos experimentales en modelos animales de EII se sugiri con firmeza que en un husped genticamente susceptible no es imprescindible la presencia de un microorganismo patgeno clsico que cause EII, sino que la flora entrica comensal normalmente inocua podra inducir una respuesta inflamatoria crnica. En diversos modelos, animales criados en condiciones libres de microorganismos se asocian con una expresin reducida o retardada del fenotipo de la EII, pero la introduccin de una flora bacteriana definida se asocia con la expresin clnica del fenotipo de inflamacin intestinal. Si se considera la cantidad de sustancias y bacterias presentes en la luz intestinal, es sorprendente que el tracto gastrointestinal no se encuentre inflamado de manera continua. La presencia de una inflamacin fisiolgica de bajo grado en una mucosa intestinal sana representa un estado de preparacin para combatir agentes que pueden ser nocivos, pero una respuesta ms enrgica sera inapropiada si se dirige contra la flora comensal del tracto gastrointestinal. La inflamacin se controla mediante un proceso activo denominado tolerancia inmune. A la tolerancia la median en parte subgrupos de clulas T helper CD 4+ generadas en la mucosa intestinal y caracterizadas por la secrecin de citokinas reguladoras en menos de factor de crecimiento transformador- e IL-10. Hay dos poblaciones de clulas T reguladoras: las T helper reguladoras 1 y las T helper reguladoras 3 (Th3) que desempean una funcin similar en el mantenimiento de la tolerancia de la mucosa intestinal. Al igual que lo observado en los modelos animales, las evidencias recolectadas en el ser humano sugieren que en la EII tiene lugar una respuesta exagerada de las clulas T mucosas a la flora bacteriana entrica normal. En presencia de una provocacin antignica, o ante una disminucin de la tolerancia, es posible que la respuesta inmune se incline referentemente hacia la inmunidad mediada por clulas o la inmunidad humoral, y la produccin de un perfil de citokinas caracterstico por parte de los linfocitos T CD4 +. Las clulas T helper 1 (Th1) se
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MANUAL FISIOLOGIA DIGESTIVA LOPEZ GASTON LOPEZ DE LUISE caracterizan por la produccin de citokinas IL-2 e IFN. Las respuestas de la poblacin Th1 sustentan la inmunidad celular y una respuesta de hipersensibilidad retardada. Por el contrario, las clulas T helper 2 (Th2) evocan respuestas inmunes humorales y la produccin de anticuerpos, y elaboran IL-4, IL-5 e IL-10 y otras citokinas. En el husped normal, el tipo de respuesta (Th1 o Th2) depende de las caractersticas del agente patgeno y de la clula presentadora de antgenos, adems de las caractersticas intrnsecas del husped. Sin embargo, la respuesta inmune desregulada asociada con la EII es continua y persistente. La mayora de los modelos animales de EII son modelos Th1. En el Crohn las clulas T CD4 + se asocian con un perfil de citokinas caracterstico de las clulas Th1, mientras que en la colitis ulcerosa el perfil de citokinas se asemeja al asociado con una respuesta Th2, aunque sin la expresin de IL-4. En los estudios en modelos experimentales se demostr que un espectro amplio de alteraciones genticas puede conducir a las respuestas enterotpicas observadas en EII smil Th1 o smil Th2. En estos modelos, el carcter persistente de la inflamacin es consecuencia de alteraciones de la funcin de barrera intestinal. Es probable que este mismo fenmeno sea vlido para la EII del ser humano; o sea, que distintas alteraciones genticas determinen dos fenotipos patolgicos principales caracterizados como enf. de Crohn y colitis ulcerosa. Adems, los estudios en modelos animales indican que las interacciones entre diversos genes podran ser importantes para la expresin de la enfermedad dado que la expresin del fenotipo de EII es especfica para la cepa de animal en la que se indujo la variante gentica. Una observacin interesante efectuada en el ser humano es que el transplante de mdula sea puede curar la enf. de Crohn, mientras que el de intestino delgado puede no hacerlo. Esta observacin sugiere que los factores determinantes principales podran ser defectos inmunitarios en lugar de defectos intrnsecos del intestino. La persistencia de la respuesta inmune en la EII podra obedecer a varias causas. Las deficiencias de la barrera intestinal podran permitir una exposicin continua de los linfocitos de la lmina propia a los antgenos luminales. Es probable que las deficiencias de la funcin de barrera contribuyan con la instalacin de la enfermedad de Crohn, dado que antes de la recidiva clnica de la enfermedad se document un aumento indudable de la permeabilidad intestinal. El incremento anormal de la permeabilidad intestinal tambin se observa en un subgrupo de miembros familiares que parecen sanos, lo que sugiere una posible susceptibilidad gentica. Por otra parte, la reaccin inflamatoria exagerada persistente podra ser consecuencia de una respuesta inmune ineficiente a un estmulo presente en forma constante, como se observa en una diversidad de trastornos del ser humano asociados con un defecto inmune. Por ejemplo, los pacientes con enfermedad granulomatosa crnica presentan un defecto del metabolismo oxidativo de los granulocitos que determina una respuesta intestinal similar a la asociada con la enf. de Crohn. Por ltimo, tambin es posible que la persistencia de la inflamacin sea consecuencia de un estado programado de respuesta excesiva a un estmulo sostenido. Esta teora est avalada por la observacin de un proceso de apoptosis defectuosa en las clulas T mucosas de pacientes con Crohn. Este hallazgo podra explicar el carcter persistente de la iflamacin, dado que la muerte celular programada de los linfocitos representa un mecanismo normal de atenuacin de la respuesta inmune. En estudios preliminares se sugiri que la IL-6 podra ser un factor determinante principal de este defecto de la apoptosis. Es posible que un aumento de la sealizacin trans por parte del receptor para IL-6 soluble unido a la IL-6 contribuya con la falla apoptsica, dado que los anticuerpos contra el receptor para IL-6 soluble normaliza la apoptosis y permite tratar con eficiencia la enfermedad en modelos animales Th1 de EII. La interaccin entre las clulas T y los macrfagos tambin es un factor central en la patogenia de la enf. de Crohn. En una fase temprana de la afeccin se observa coexistencia de ambos tipos de clulas. Ms all de su naturaleza, el antgeno que provoca la respuesta inmune es captado por los macrfagos. La degradacin del antgeno en los proteosomas de los macrfagos determina la presentacin del eptopo en el contexto del complejo mayor de histocompatibilidad clase II. La interaccin entre las molculas MHC clase II y los receptores para clulas T (CD3) determina una interaccin especfica para el antgeno entre el macrfago y las clulas T CD4+. Este proceso es necesario pero no suficiente para la activacin de las clulas T. Tambin se requiere una segunda seal coestimuladora, dado que la fijacin de CD3 a las molculas MHC clase II sin esta segunda seal podra conducir a anergia o apoptosis. Las seales
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coestimulatorias principales comprenden la fijacin del factor de necrosis tumoral (TNF) al receptor para el TNF, la fijacin de CD40 al ligando CD40 y la fijacin de B7 a CD28. La activacin de las clulas T determina la produccin de IL-2. un factor de crecimiento importante para las clulas T. El tipo de seal coestimulatoria tambin determina la diferenciacin de las clulas T en clulas Th1, Th2 o Th3. AMPLIFICACION Y REACCION TISULAR: Una vez activados, los macrfagos organizan y amplifican la respuesta inmune mediante la produccin de IL-2 y las citokinas proinflamatorias IL-1 y TNF. Es probable que la IL-12 sea la citokina de mayor importancia en la respuesta Th1, y es posible que en el futuro este compuesto sea un blanco adecuado de distintas modalidades teraputicas. El factor de transcripcin clave en el interior de las clulas mononucleares es NF-B, que regula la transcripcin de IL-1, IL-6, IL-8, TNF y otros pptidos fundamentales para la respuesta inflamatoria. NF-B se regula en el interior de las clulas. En el estado inactivo, el NF-B se localiza en el citoplasma unido a B inhibitoria. Durante la activacin celular, despus de la fijacin a su receptor, B inhibidora es fosforilada por diversas kinasas, lo que conduce a su degradacin. Este proceso determina la liberacin de NF-B que entonces puede dirigirse al nclelo celular, donde se fija a las regiones promotoras de numerosos genes que sustentan la respuesta inflamatoria. Este grupo de genes comprende los que codifican citokinas proinflamatorias, como TNF, las molculas de adherencia y las kimiokinas. Adems de ser esencial para la formacin de granulomas, el TNF induce la activacin de los neutrfilos y, junto con el IFN , induce la expresin de molculas MHC clase II en las clulas epiteliales intestinales. Por ltimo, el TNF y otras citokinas proinflamatorias contribuyen con la expresin de molculas de adherencia en la superficie de las clulas endoteliales de los vasos sanguneos intestinales. El ltimo paso es esencial para la amplificacin de la respuesta inmune, dado que la poblacin residente de granulocitos y clulas mononucleares no es suficiente para montar la reaccin inflamatoria enrgica asociada con la EII. Las molculas de adherencia presentes en la superficie de los leucocitos y sus ligandos en las vnulas en mayor medida endoteliales interactan en un proceso coordinado compuesto por varias etapas que permite la llegada de clulas inflamatorias a la mucosa. En primer lugar, una interaccin dbil entre las selectinas de la superficie leucocitaria y las clulas endoteliales determina el enrolamiento de los leucocitos a lo largo del endotelio. En segundo trmino, en presencia de ciertas kimiokinas (por ej. IL-8) se produce la activacin y la expresin de integrinas sobre la superficie de los leucocitos. En tercer lugar, interacciones entre integrinas leucocitarias y molculas de adherencia similares a inmunoglobulina presentes en la superficie de las clulas endoteliales determinan la expansin de las clulas y la diapdesis celular. La especificidad es conferida por la presencia de molculas de adherencia celulares especficas para distintos tejidos. Las integrinas 4 7 y E 7 revisten importancia especial en la EII, dado que sus ligando correspondientes, o sea, la molcula de adherencia celular adresina y la Cadherina E son especficos para el intestino. La molcula de adherencia celular adresina se expresa en trminos constitutivos en las vnulas en mayor medida endoteliales de la lmina propia, mientras que la fijacin de E 7 de los linfocitos intestinales a la cadherina E de las clulas epiteliales intestinales permite que los linfocitos ingresen en las clulas epiteliales. Los anticuerpos contra la subunidad 4 de la integrina, contra E 7 ejercen un efecto teraputico en modelos animales de EII. Una vez reclutados en la lmina propia, las clulas mononucleares y los granulocitos producen una diversidad de sustancias nocivas y proinflamatorias que en ltima instancia provocan la destruccin de los tejidos. Estas sustancias son prostaglandinas, metabolitos oxigenados reactivos, xido ntrico, leucotrienos y proteasas. La colagenasa y las metaloproteinasas de la matriz desempean un papel central en la destruccin tisular asociada con EII. La accin de estas sustancias destructivas se contrarresta por otros compuestos que promueven la restauracin y la reparacin de los tejidos, como el epidrmico y el queratinoctico. FACTORES GENETICOS: La presuncin de una predisposicin gentica de la EII comenz con la observacin de que los parientes de los pacientes afectados corran un riesgo muy aumentado de presentar el trastorno. El riesgo relativo entre los parientes de primer grado es de 14 a 15 veces mayor que el de la poblacin general. Aproximadamente 1 de cada 5 pacientes con enf. de Crohn manifiesta la presencia de por lo menos otro miembro de la familia
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afectado. En muchas familias hay ms de dos persona afectadas, y si bien en general las familias asociadas con EII presentan solo enf. De Crohn o colitis ulcerosa, tambin se observaron casos de ambas afecciones en una sola familia, lo que sugiere la presencia de algunos rasgos genticos comunes subyacentes a ambos trastornos. El origen tnico tambin reviste importancia. Entre los judos es 2 a 4 veces ms frecuente el Crohn. La composicin gentica es un factor determinante de mayor peso en la enfermedad de Crohn que en la colitis ulcerosa. Algunos autores observaron una edad ms temprana de la enf. de Crohn en cada generacin sucesiva en la familia. Este fenmenos se conoce como anticipacin gentica y se considera consecuencia de la expansin de repeticiones de trinucletidos en el genoma con cada generacin sucesiva. Por ltimo, algunos marcadores subclnicos de enfermedad de Crohn como los anticuerpos contra Sacharomyces cerevisae y los anticuerpos pancreticos, son ms frecuentes en miembros familiares en apariencia sanos de pacientes con Crohn que en la poblacin general.. Aunque es evidente que los factores genticos es mayor en la enf. de Crohn que en la CU, ninguno de los trastornos se hereda como un rasgo mendeliano simple, sino que ambos son trastornos genticos complejos. La secuenciacin de la totalidad del genoma humano y los progresos notables de los rastreos de toda la amplitud del genoma para detectar regiones de ligamiento EII permitieron identificar genes especficos. En estudios repetidos se confirm la existencia de un locus en el cromosoma 16 (llamado IBD1) ligado a la enf. de Crohn que seala la presencia de un gen para este trastorno en esta regin. Se identific como el NOD2. Este media la respuesta inmune innata a los patgenos microbianos que conduce a la activacin del NFB. Las personas con variantes allicas en ambos cromosomas corren un riesgo relativo de enf. de Crohn 40 veces mayor que los que no presentan variantes genticas NOD2. adems del locus ibd1, se document la presencia menos sistemtica de unlocus en el cromosoma 12 (IBD2) en miembros de familias con enf. de Crohn o CU. Otros locus que es posible que estn ligados con la EII comprenden regiones en los cromosomas 1p, 1q, 3p, 6p y 7. Aunque la regin 6p no se asocia con tanta firmeza como el IBD1 o IBD2 a la EII, reviste inters en la medida en que es el sitio de localizacin de los genes para el antgeno leucocitario humano (HLA) y el TNF. La enf. de Crohn se asoci con una diversidad de genes HLA clase II, aunque estas asociaciones son inconstantes. FACTORES AMBIENTALES: Si bien el riesgo relativo mximo de enfermedad se encuentra entre los parientes de primer grado de una persona afectada, sobre todo los hermanos, es indudable que los factores ambientales tambin desempean un papel en esta enfermedad. La incidencia creciente de enf. de Crohn en el curso de varias dcadas sugiere con firmeza la participacin de un factor ambiental en la expresin de la enfermedad. En la mayora de los estudios se observ que la leche materna protege contra la EII, presuntamente al contribur con la programacin temprana de las respuestas inmunes en el tracto gastrointestinal en vas de desarrollo. Las profesiones asociadas con el trabajo fsico al aire libre estn relativamente subrepresentadas en pacientes con enf. de Crohn, y esta enfermedad se asoci con un nivel socioeconmico elevado, presuntamente debido a una exposicin insuficiente a distintos antgenos ambientales durante la infancia. Los AINEs no slo se implicaron en exacerbaciones de la EII, sino tambin como posibles desencadenantes de casos nuevos, tal vez mediante un incremento de la permeabilidad intestinal. La enfermedad se asoci tambin con una ingesta importante de azcares refinados y una dieta escasa en frutas y vegetales. Uno de los factores ambientales ms importantes en la EII es el tabaquismo. La colitis ulcerosa es en esencia una enfermedad de ex fumadores y no fumadores, mientras que la enf. de Crohn est asociada con el tabaquismo. Prevalece entre los fumadores, y los fumadores con enf. se asocian con mayor riesgo de intervencin quirrgica por la enfermedad y recidiva despus de la reseccin intestinal. No se sabe con certeza por qu el tabaquismo se asocia con la enf. de Crohn y no con la CU, epro es posible que este fenmeno se deba a efectos sobre la permeabilidad intestinal, la produccin de citokinas y la formacin de cogulos en la macrocirculacin sangunea. Muchos pacientes manifiestan una correlacin entre la exacerbacin de la enfermedad y el estrs. Aunque la depresin y la ansiedad representan reacciones usuales a la presencia de la enfermedad, es indudable que la enfermedad de Crohn no es causada
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por estrs ni se asocia con una personalidad ansiosa. El vnculo psicosomtico entre los estados emocionales o el estrs y la inflamacin intestinal en la EII recin comienza a estudiarse.
COLITIS ULCEROSA
INMUNOPATOGENIA Se relaciona con mecanismos inmunitarios que abarcan respuestas humorales y celulares. La dificultad principal es saber si estas respuestas son apropiadas a un aumento de la provocacin antignica secundaria a una respuesta inflamatoria, si representan una respuesta a un agente etiolgico especfico, o si indican un defecto subyacente de la inmunoregulacin mucosa. Estos mecanismos propuestos no explican en forma apropiada el carcter en mayor medida izquierdo de la enfermedad en la CU. Sin embargo, el colon izquierdo se diferencia del derecho en muchos aspectos (es decir, transporte inico, permeabilidad, composicin de la mucosa y eptopos inmunitarios), algunos de los cuales pueden influr en la distribucin de la enfermedad. RESPUESTAS HUMORALES: El examen histolgico del colon inflamado indica un incremento marcado de la cantidad de plasmocitos, y los estudios inmunohistoqumicos cuantitativos mostraron que el mayor aumento proporcional tiene lugar en clulas productoras de IgG. Una gran parte de la sntesis de IgG es consecuencia de un aumento de las subclases IgG 1 e IgG3 , mientras que en la enf. de Crohn se observa un incremento ms pronunciado de la sntesis de IgG2 . Una respuesta IgG1/IgG3 sugiere que los factores desencadenantes principales de la CU podran ser los antgenos proteicos. Estas subclases de IgG son en particular eficaces para fijar el complemento, y hay evidencias convincentes de fijacin del complemento en la CU activa como consecuencia de la formacin de complejos antgeno-anticuerpo. Una gran parte del aumento de la sintesis de IgG puede representar una estimulacin policlonal. Sin embargo, los pacientes con CU a menudo presentan anticuerpos circulantes contra antgenos dietticos, bacterianos y autoantgenos, que en general pertenecen al isotipo IgG y a la subclase IgG1 . Se considera que la presencia de muchos de estos anticuerpos representan un epifenmeno, dado que la magnitud del ttulo de anticuerpos no se correlaciona con ningn parmetro clnico. No obstante, la consabida reaccin cruzada entre los antgenos enterobacterianos y los eptopos epiteliales colnicos podra ser un factor desencadenante importante, an cuando el ttulo de anticuerpos contra antgenos colnicos o bacterianos no sea importante en una fase ms tarda de la enfermedad. La CU se consider una enfermedad autoinmune. Hay una asociacin aumentada con otros trastornos autoinmunes (por ejemplo, enfermedad tiroidea, DBT, anemia perniciosa), y, adems de los anticuerpos contra el epitelio colnico, es posible que los pacientes presenten autoanticuerpos contra linfocitos y cido ribonucleico, as como ttulos reducidos de anticuerpos contra clulas musculares lisas, clulas parietales gstricas y tiroideas. Se describieron anticuerpos contra componentes asociados con las clulas epiteliales (ECAC) adems de anticuerpos contra un antgeno epitelial de 40 kd. Este ltimo antgeno se encuentra presente en las clulas epiteliales colnicas normales, y se diferencia del lipopolisacrido de las clulas caliciales, que reaccionan en forma cruzada con antgenos enterobacterianos y reacciona con el anticuerpo anticolnico clsico. Das y col. comunicaron que los anticuerpos contra esta molcula de 40 kd puede extraerse de la mucosa colnica inflamada de pacientes con CU, y que un radioinmunoensayo permite detectar el anticuerpo circulante. La respuesta de anticuerpos a la rotena de 40 kd es caracterstica de la CU y no se observa en la enf. de Crohn ni en otras afecciones inflamatorias. La especificidad de esta respuesta es interesante, al igual que el hecho de que el antgeno se encuentra presente con exclusividad en el colon, la piel y en los conductos biliares, dado que estos dos ltimos
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sitios a menudo son afectados por las manifestaciones extraintestinales de la CU. No se conocen con certeza los motivos de la tolerancia inmune especfica para este autoantgeno, pero la identificacin de los mecanismos subyacentes podra esclarecer la patogenia dela inflamacin. El p-ANCA es otro anticuerpo que se observa en un 60 a 85% de los pacientes. Se sintetiza en la lmina propia y pertenece a la subclase IgG1 . El ttulo de p-ANCA no se afecta por a actividad de la enfermedad pero puede declinar en pacientes con una remisin de larga data o en los que fueron tratados con una colectoma por lo menos 10 aos antes. De todos modos, estos hallazgos son controversiales. Los antgenos contra los que se dirigen los anticuerpos p-ANCA an no se conocen cn certeza. Se propuso una diversidad de antgenos, includas protenas nucleares histona y no histona. Las evidencias ms recientes sugieren que el antgeno es una protena de cubierta nuclear de 50 kd especfica para las clulas mieloides. RESPUESTAS CELULARES 1) CELULAS T: Estudios relacionados con las clulas T arrojaron numerosos resultados discrepantes y generaron un grado considerable de confusin, sobre todo en trminos de funcin de clulas T. La mayora de los investigadores observ que la distribucin de los distintos subgrupos de clulas T (CD4+, CD8+) en pacientes con CU o enfer. de Crohn es similar a la de controles normales. Este hallazgo es en particular vlido en el caso de la sangre perifrica, aunque estudios acerca de clulas aisladas de la lmina propia sugieren que existira un incremento de las clulas T CD8+ (citotxicas supresoras) en pacientes con enf. de Crohn. La funcin de las clulas T se evalu en trminos de citotoxicidad, ayuda y supresin. An no se demostr citotoxicidad de las clulas T limitadas al complejo mayor de histocompatibilidad en ala sangre perifrica ni en la lmina propia. Se observ que la linfocitosis en ambos compartimientos se asocia con citotoxicidad para las clulas epiteliales colnicas autlogas, pero los mecanismos precisos subyacentes son dudosos, y los resultados no se confirmaron. Es improbable que este fenmeno sea mediado por las clulas T, an cuando se produzca in vivo. La funcin helper se relacion en primer trmino con el efecto de las clulas T sobre la produccin de inmunoglobulinas por parte de las clulas B. Los resultados fueron diversos y no aportan evidencias convincentes de la presencia de una alteracin inmune subyacente a la CU. La funcin supresora de las clulas T recibi una mayor atencin, sobre todo porque se postula que muchas de las respuestas inmunes dirigidas hacia antgenos especficos de la CU podran ser consecuencia de la imposibilidad de controlar o suprimir el sistema inmune. En muchos estudios, aunque no en todos, se observ una disminucin de la actividad supresora con exclusividad durante la actividad de la enfermedad, lo que sugiere que el efecto es secundario a la inflamacin. Estos estudios se relacionaron con la supresin inespecfica en la que se utiliz la estimulacin con mitgenos inespecficos para generar supresin. En un ensayo de supresin impulsada por antgenos se demostr que los pacientes con CU o enf. de Crohn presentan defectos supresores para un espectro de antgenos micobacterianos y enterobacterianos. Estos defectos se observaron durante la remisin y se correlacionaron con una respuesta escasa a las pruebas cutneas con derivado proteico purificado. Adems, este fenmeno es mediado en mayor medida por clulas CD8+. Este hallazgo podra explicar una gran parte de la actividad inmune documentada en estos pacientes, pero parece limitarse al sistema inmune. Los linfocitos de la lmina propia no se asociaron con un efecto similar de la supresin impulsada por antgenos. Ms all del estado funcional, tanto las clulas T de la sangre perifrica como de la mucosa presentan evidencias fenotpicas de activacin. La expresin de los marcadores de activacin temprana (4F2, OKT9) est aumentada, aunque el incremento de los marcadores de actividad tardos (IL-2R, HLA-DR) es pequeo. Los estudios de los receptores de las clulas T muestran un uso restringido de V , pero el patrn no difiere del observado en clulas T derivadas de la lmina propia normal. 2) LINFOCITOS INTRAEPITELIALES:
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La mayora (> 90%) de los linfocitos intraepiteliales (LIE) del intestino del ser humano son clulas T (CD3+), y la mayora (>80%) de estas ltimas clulas son CD8+. En el intestino inflamado de los pacientes con CU la cantidad absoluta de LIE es normal o est reducida, y la relacin CD4+/CD8+ se mantiene inalterada. No obstante, el porcentaje de clulas que utilizan el receptor de clulas T puede aumentar. Esta poblacin de clulas es del 5% o menos en los controles normales, pero puede aumentar hasta un 3040% en pacientes con CU. No obstante, la funcin y la importancia de las clulas T positivas se desconocen. La funcin de los LIE tambin es dudosa, aunque estas clulas pueden activarse por clulas epiteliales colnicas portadoras de molculas HLA-DR y comportarse como clulas supresoras. 3) MONOCITOS Y MACROFAGOS: En pacientes con enfermedad activa se observa una monocitosis circulante y las clulas se encuentran estimuladas, como lo demuestra el aumento de la quimiotaxia, la fagocitosis y la actividad de estallido respiratorio celular. Estas consideraciones tambin son vlidas para los macrfagos de la mucosa, que tambin parecen contribur con la sntesis de inmunoglobulinas por las clulas B. Los macrfagos mucosos presentan un patrn fenotpico especfico. Al igual que en la enfermedad de Crohn, en los pacientes con CU hay una poblacin de clulas con escasa afinidad por el receptor Fc R y una poblacin de clulas que expresa RFD9, un marcador de clulas epitelioides. Aunque los macrfagos 3G8+ se observan en las infecciones intestinales, la presencia de poblaciones 3G8+ y RFD9+ parece ser especfica para la CU y la enf. de Crohn. Los macrfagos 3G8+ son exisitamente sensibles al lipopoliscrido, y este hallazgo podra ser muy importante enla patogenia de estas enfermedades. Las clulas RFD9+ se agrupan en racimos en la profundidad de la lmina propia, pero la funcin y el origen de estas clulas se desconocen. RFD9 no es slo un marcador de activacin, y estas clulas aparentemente se generan en respuesta a un estmulo local especfico. CONSECUENCIA DE LA ACTIVACION DE LAS CELULAS T Y LOS MACROFAGOS: La activacin de las clulas inmunes conduce a la liberacin de una cantidad importante de citokinas y mediadores inflamatorios que median las lesiones tisulares, amplifican la respuesta inmune y promueven la inflamacin ulterior. Los macrfagos en el colon inflamado de pacientes con CU activa sintetizan IL-1, TNF e IL-6, citokinas que producen fiebre y estimulan una respuesta de fase aguda. Hay algunas discusiones acerca de la capacidad de las clulas de la lmina propia de producir IL-2 e IFN, pero en el colon inflamado las clulas epiteliales expresan una cantidad abundante de molculas de clase II, hallazgo que sugiere el IFN podra estar presente en el nivel local. Datos derivados de estudios in vitro sugieren que las clulas epiteliales portadoras de antgenos clase II podran presentar antgenos a los linfocitos. Clulas epiteliales aisladas de la mucosa normal presentan antgenos a las clulas CD8+ y, en consecuencia, inician una seal reguladora en menos. Sin embargo, las clulas epiteliales derivadas de un colon inflamado presentan antgenos a las clulas CD4+, y ello podra conducir a la regulacin en ms de la respuesta inmune mucosa. No se sabe con certeza si este fenmeno tiene lugar in vivo, y es posible que ciertas molculas no HLA, como CD1d tambin estn implicadas en la presentacin de antgenos por parte de las clulas epiteliales. Otras caractersticas de la CU tambin podran explicarse por la liberacin de citokinas. La permeabilidad de las clulas epiteliales es alterada por el IFN , la sntesis de colgeno se estimula por el factor de crecimiento transformador- (TGF), IL-1 e IL-6 y el endotelio se altera por la accin de numerosas citokinas, includas IL-1, TNF, IL-6 e IFN. Este ultimo fenmeno puede conducir a una isquemia local en e intestino y explicar las alteraciones vasculares documentadas. El aumento de la concentracin de citokinas en la mucosa tambin conduce a la liberacin de metaloprotenas desde los fibroblastos, lo que provoca una degradacin de la matriz. Adems de la liberacin de citokinas, las clulas mucosas activadas, sobre todo los neutrfilos y los macrfagos, liberan tromboxano, leucotrienos (LT), factor activador de plaquetas, xido ntrico y metabolitos oxigenados reactivos. El aumento de la concentracin mucosa de estos mediadores se asoci con una mayor actividad de la enfermedad. Estos mediadores no solo contribuyen con las lesiones y la inflamacin tisulares (por ejemplo, el LTB4 es un quimiotctico potente para los neutrfilos) sino que tambin afectan en grado significativo la permeabilidad de las clulas epiteliales y el
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transporte de iones a travs de estas clulas. A su vez, estos efectos contribuyen con el desarrollo de diarrea. La diarrea tambin es consecuencia de la liberacin de kininas y otros mediadores inflamatorios secundaria a la degranulacin de los mastocitos y eosinfilos, y de la activacin del complemento por complejos antgeno-anticuerpo. LA CELULA EPITELIAL: El ndice de recambio de las clulas epiteliales del colon aumenta en el momento de actividad de la CU, pero la proliferacin epitelial an es mayor que la normal incluso durante los perodos de remisin histolgica de la CU. No se sabe a ciencia cierta si el aumento de la proliferacin epitelial es consecuencia del proceso patolgico o de una alteracin subyacente del epitelio. Otras lneas de evidencia tambin demuestran que la biologa del epitelio puede estar alterada en pacientes con CU an cuando no aumente la magnitud del infiltrado inflamatorio. As, las clulas epiteliales de pacientes se asocian con una disminucin del metabolismo de cidos grasos de cadena corta, sobre todo butirato, y sus membranas son anormalmente permeables al cromo marcado. Adems, la produccin de moco por parte del epitelio es diferente en pacientes con CU y en controles, y es posible que este factor est determinado por va gentica. La hiptesis que postula que la alteracin bsica que aumenta la susceptibilidad a la colitis ulcerosa radica en el interior de las clulas epiteliales es atractiva. En la actualidad, las evidencias que avalan este concepto son escasas pero revisten inters suficiente para justificar nuevos estudios.
BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA Slesinger y Fordtram. Enfermedades Digestivas y Hepticas. Edit. Elesvier. 8 Edicin.
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CAPITULO 25
NAUSEAS Y VOMITOS
El vmito, tambin llamado emesis, es la expulsin violenta y espasmdica del contenido del estmago (y con frecuencia primeras asas yeyunales) a travs de la boca. Aunque posiblemente se desarrollara evolutivamente como un mecanismo para expulsar del cuerpo venenos ingeridos, puede aparecer como sntoma de muchas enfermedades no relacionadas con stos, desde gastritis a tumores cerebrales. La sensacin que alguien tiene justo antes de vomitar se llama nusea (pueden estar ausentes) en ocasiones tambin llamada angustia, aunque es ms correcto el primer trmino. Puede preceder al vmito o tambin puede aparecer aislada como manifestacin nica. El vmito debe diferenciarse de la regurgitacin (aunque ambos trminos suelen utilizarse indistintamente). La regurgitacin es el retorno de alimentos desde el esfago a la boca sin el esfuerzo y las molestias que acompaan al vmito. Las regurgitaciones pueden ser de lquido gstrico, puro o bilioso, como ocurre con cierta frecuencia en el reflujo gastroesofgico. En los nios menores de 1 ao es frecuente la regurgitacin, generalmente dentro de los 10 minutos hasta 1 hora de terminada la ingesta de leche, y los contenidos provienen del estmago. Puede ser de tipo proyectivo (en chorro y con gran fuerza). No molesta mayormente al nio, pero se corre el riesgo de la broncoaspiracin cuando se encuentra en posicin horizontal.Las nuseas y los vmitos son de gran importancia clnica por dos razones: 1) Pueden ser la manifestacin de una amplia variedad de condiciones que incluyen: embarazo, vrtigo por movimiento, vrtigo por radiaciones, toxicidad por drogas, obstruccin gastrointestinal, hepatitis, infarto de miocardio, insuficiencia renal, hipertensin endocraneana, asma, Sindrome de Zollinger-Ellison, Diabetes mellitus, tirotoxicosis, epilepsia, gastritis aguda, anorexia nerviosa (espontneos o provocados), etc. 2) Los vmitos pueden conducir a varias consecuencias severas incluyendo: aspiracin bronquial, neumona por aspiracin, Sindrome de Mallory-Weiss (lcera longitudinal de la unin gastroesofgica), ruptura de esfago (Sindrome de Boerhaave), deplecin de agua y electrolitos, disbalance cidobase, malnutricin, etc.
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Existen tres situaciones asociadas que son consideradas como componentes del vmito:
Nuseas, Arcadas (o Vmitos secos), Emesis o Vmito propiamente dicho.

Las nuseas se pueden producir en ausencia de arcadas y vmitos, y las arcadas sin vmitos. Se han reconocidos cambios caractersticos, pero no invariables, en el tracto gastrointestinal para cada uno de los 3 estados. Definamos los trminos: Nuseas: es un malestar muy displacentero, difcil de definir, y que puede preceder al vmito. Muchos estmulos pueden producir nuseas. Por ejemplo, estimulacin laberntica, dolor visceral, recuerdos desagradables. Las vas neurales que mediatizan a las nuseas no se conocen, pero las evidencias sugieren que seran las mismas vas que mediatizan el vmito. Es posible que la activacin leve de estas vas conduzca a las nuseas, mientras que la activacin intensa condicionara a las arcadas y/ los vmitos. Durante las nuseas disminuye el tono gstrico en la zona fndica. La motilidad peristltica distal antral disminuye o desaparece. Al mismo tiempo, el tono en el duodeno y en el yeyuno proximal tiende a aumentar. Estas condiciones hacen que el reflujo duodeno-gstrico sea un fenmeno comn. Est comprobado que las nuseas no se producen por un aumento en el tono del duodeno y yeyuno, dado que tales anormalidad con frecuencia se encuentran ausentes. Arcadas: Consisten en movimientos respiratorios espasmdicos y abortivos con la glotis cerrada, durante lo cual los movimientos respiratorios de la pared torcica y del diafragma estn en oposicin con movimientos espiratorios y contracciones de la pared abdominal. Durante las arcadas, el antro gstrico se contrae, en tanto que el fundus y el cardias se relajan. Aunque no constante, la boca suele permanecer cerrada. Vmitos: se producen cuando los contenidos gstricos son forzados hacia arriba en el tubo y expulsados por la boca, la que se abre inmediatamente antes de la evacuacin del estmago. Este fenmeno se produce en virtud de una fuerza por contracciones sostenidas de los msculos abdominales y del diafragma, al mismo tiempo que la zona del cardias (unin gastroesofgica) se eleva y se abre, y la zona pilrica se contrae. La elevacin del cardias sirve a los propsitos de eliminar la porcin intra-abdominal del esfago, la que, de encontrarse presente tendera a oponerse a las altas presiones intragstricas que fuerzan la salida de los contenidos hacia el esfago. Todava no resulta claro el mecanismo que conduce a la apertura del cardias. FENOMENOS ASOCIADOS: La puesta en marcha del programa Vmito moviliza numerosos fenmenos sensoriales (viscerales y somticos), motores (viscerales y somticos) y autonmicos. Los ms importantes son: 1) Hipersalivacin: probablemente es la consecuencia de la proximidad anatmica en el bulbo de los centros del vmitos y los centros salivales. Los ampliaremos ms adelante. 2) Disturbios del ritmo cardaco: las nuseas se acompaan generalmente de taquicardia, mientras que las arcadas lo hacen con bradicardia. Con cierta frecuencia se producen arritmias cardacas en los animales en los que se inducen vmitos. Este fenmeno puede ser prevenido con atropina. En el hombre, las arcadas y los vmitos se han asociado con el inicio de fibrilacin auricular y con la terminacin de taquiarritmias ventriculares. 3) Defecacin: puede acompaar a los vmitos. Se ha sugerido que las vas de los vmitos y de la defecacin se encuentran muy cerca en el
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rea postrema del bulbo, y que son activados por el mismo tipo de estmulos. Personalmente creemos que las hiptesis explicativa podra ser muy diferente.
VIAS NERVIOSAS Y FISIOPATOLOGIA DEL VOMITO

Los mecanismos del vmito en el gato han sido extensamente estudiados por Borison y col. Pero se debe ser cauto al extrapolar estos datos al hombre. Los experimentos nunca se pueden repetir en el humano, y es poco lo que se conoce acerca de la fisiopatologa del vmitos en los sujetos humanos. Las vas nerviosas propuestas estn basadas en las siguientes observaciones experimentales: 1) El vmito involucra un conjunto complejo y reproducible de actividades que sugieren algn control neural central por un probable centro del vmito. 2) Los estudios en animales realizados por Borison y col. sugieren que el centro del vmito se encuentra localizado en la porcin dorsal del bulbo, y que el vmito puede ser inducido por la estimulacin elctrica de ese rea. Sin embargo, estudios ms recientes han fracasado en la demostracin de la existencia de un rea delimitada anatmica que pueda ser considerada como centro del vmito. Por lo tanto,..... ....el punto de vista actual es que el centro del vmito puede ser considerado mejor como una entidad farmacolgica ms que una zona anatmica. Este centro del vmito se encuentra probablemente unido a otros centros bulbares que controlan a la salivacin y a la respiracin. La integracin de las actvidades mediadas por todos estos centros se encuentran involucrados en el vmito. 3) Los inputs neurales aferentes a los centros del vmito son transmitidos por va del Vago y de los nervios simpticos. 4) Los estudios experimentales sugieren la existencia de una zona gatillo quimioreceptor en el rea postrema del bulbo, en el piso del cuarto ventrculo. Varios estmulos emticos pueden inducir vmitos de manera indirecta estimulando la zona gatillo quimioreceptora, la que luego estimula de manera indirecta al centro del vmito. A diferencia del centro del vmito, la zona gatillo no responde a la estimulacin elctrica. En cambio, la zona gatillo responde a los estmulos qumicos mediatizados por la circulacin. La barrera hemato-enceflica prcticamente no existe en la regin de la zona gatillo. Por lo tanto, la zona gatillo quimioreceptora puede ser considerada como un quimioreceptor emtico.
Los estmulos emticos generalmente producen vmitos por uno de dos mecanismos: 1) Los estmulos emticos pueden provocar vmitos mediante la activacin de vas neurales vagales o simpticas aferentes en el tracto gastrointestinal, los que actan de manera directa sobre el centro del vmito. Por ejemplo, la administracin oral de sulfato de cobre produce vmitos por este mecanismo. En los animales de experimentacin, la seccin de las vas vagales o simpticas, as como la destruccin de la formacin reticular, previenen el vmito inducido por la administracin oral de sulfato de cobre. Aunque la estimulacin elctrica del centro del vmito produce vmitos en los animales de experimentacin, no existe ninguna evidencia que sostenga
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que algn emtico acta directamente sobre este centro produciendo el vmito. Adems de los estmulos provenientes del tracto gastrointestinal, el centro del vmito puede ser activado por impulsos aferentes provenientes de la faringe, del sistema vestibular, corazn, peritoneo y centros altos del sistema nervioso central tales como el tlamo, hipotlamo y la corteza cerebral. 2) Otros estmulos emticos pueden inducir vmitos de manera indirecta, estimulando la zona gatillo quimioreceptora. Por este camino, la administracin intravenosa de apomorfina induce vmitos. La aplicacin directa de apomorfina en el rea postrema produce vmitos en los animales de experimentacin (actuando sobre receptores opiceos de los subtipos delta o kappa). La ablacin del rea postrema o del centro del vmito previene esta accin. Los estmulos emticos y las condiciones que actan sobre la zona gatillo quimioreceptora incluye drogas (por ejemplo, opiceos, digital, derivados de ergotamina, agentes quimioterpicos, emetina, salicilatos, nicotina, ipecacuana, sulfato de cobre intravenoso, agonistas dopamnicos), uremia, hipoxia, cetoacidosis diabtica, enterotoxinas derivadas de bacterias gram positivas, mareos por radiacin, y mareos por movimientos. Aunque no son bien conocidos los neurotransmisores que son liberados en la zona gatillo y en el centro del vmito, existen fuertes evidencias que sostienen que la dopamina, actuando sobre receptores D2 de dopamina, juegan un papel en la mediatizacin del vmito. Por lo tanto, agonistas de los receptores D2, tales como la apomorfina, levodopa y bromocriptina producen vmitos de manera habitual, mientras que los antagonistas de los receptores D2, tales como la metoclopramida, domperidona y haloperidol resultan ser antiemticos efectivos. Adems de la dopamina, las investigaciones han identificado numerosos neurotransmisores, neuropptidos y receptores para esos ligandos en la zona gatillo de los mamferos. En los animales de experimentacin la serotonina, norepinefrina, glutamina e histamina producen vmitos cuando se los aplica ionoforticamente en la zona gatillo, mientras que la acetilcolina no tiene efectos. El descubrimiento de serotonina (o 5HT) y de sus receptores (especficamente los receptores 5HT3) en la zona gatillo y en el rea postrema, as como en el tracto gastrointestinal, ha conducido al desarrollo de antagonistas de receptores 5HT3 para administracin oral, tales como el ondansetrn y el granisetrn, sustancias que resultan muy efectivas en la prevencin de las nuseas y los vmitos inducidos por los agentes quimioterpicos, especialmente cuando se los utiliza en combinacin con la dexametasona. La Angiotensina II, neurotensina, Factor liberador de tirotrofina (TRH), VIP, gastrina, sustancia P, Vasopresina y Leu-enkefalina tambin inducen vmitos. La Somatostatina y la CCK, por el contrario, no tienen estos efectos. La capacidad de un neurotransmisor de inducir vmito se correlaciona con su capacidad de inducir un aumento en los niveles intracelulares de AMPc en la zona gatillo quimioreceptora. Estos hallazgos sugieren que las neuronas que se encuentran en dicha zona gatillo contienen una amplia variedad de receptores capaces de responder ante varios estmulos qumicos, neurotransmisores endgenos y neuropptidos. Sin tener en cuenta el tipo de estmulo o el mecanismo por el cual es activado el centro del vmito, el acto de vomitar es iniciado desde el centro del vmito , y las vas eferentes son principalmente somticas, involucrando al Vago, los nervios frnicos y los nervios espinales que inervan a la musculatura abdominal. Los vmitos pueden ser inducidos en animales descerebrados, lo que indica que el reflejo del vmito existe en ausencia de influencias corticales superiores. EN RESUMEN: El vmito puede ser inducido de manera directa desde un hipottico centro del vmito ubicado en el bulbo, o de manera indirecta desde la zona gatillo quimioreceptora que, posteriormente, acta sobre dicho centro del vmito. Los neurotransmisores involucrados ms importantes son la dopamina y la 5HT actuando sobre receptores D2 y 5HT3, respectivamente.
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En todo caso, puede considerarse un signo de alarma, como lo es el dolor.
BIBLIOGRAFIA PARCIAL RECOMENDADA

Ferguson, Alastair V., Ted D. Hoyda, and Christopher J. Price. The Area Postrema: A Brain Monitor and Integrator of Systemic Autonomic State. 2008, The Neuroscientist, Vol. 14, No. 2, 182-194 Kodama, Naoki, Makoto Funahashi, Yoshihiro Mitoh, Shogo Minagi, and Ryuji Matsuo. Purinergic modulation of area postrema neuronal excitability in rat brain slices. 2007, Brain Research 1165 : 50-59. Lee Makau, Feldman M. Nausea and Vomiting. En Gastrointestinal and liver disease. Edit. Sleisenger & Fordtrans. Editorial Saunders Co. Philadelphia. 1998. Cap. 9, pg. 117 . Magnus Gustaf Retzius. Encyclopdia Britannica. 2009. Encyclopdia Britannica Online. 25 Oct. 2009. Touzani, Khalid, and Anthony Sclafani. Area postrema lesions impair flavor-toxin aversion learning but not flavor-nutrient preference learning. 2002, Behavioral Neuroscience 116.2: 256-661. Tri Wahyu Pangestiningsih, Anita Hendrickson, Koeswinarning Sigit, Dondin Sajuthi, Nurhidayat, Douglas M. Bowden, Development of the area postrema: An immunohistochemical study in the macaque. 2009, Brain Research, Volume 1280, 14 July 2009, Pages 23-32,
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CAPITULO 26
STRESS
EVOLUCION HISTORICA CONCEPTUAL DE LA RESPUESTA STRESS El trmino stress, como sinnimo de infortunio o adversidad pero con un sentido diferente al moderno, ya era conocido en el Siglo XIV. Pero es recin en el Siglo XVII en que un biofsico (Robert Hooke) comienza a utilizar el trmino en un contexto ms estricto. Hooke se dedic a investigar de qu manera ciertas estructuras diseadas por el hombre, como los puentes, deban ser construdas para resistir el peso y las fuerzas naturales, como los vientos. Distingua 3 trminos: 1) carga (load en ingls): se refera al peso que acta sobre la estructura, 2) estrs (stress) : era el rea sobre la cual se aplicaba la fuerza, 3) deformacin (strain) : indicaba la deformacin de la estructura condicionada por la interaccin entre la carga y el estrs. Estas concepciones influyeron fuertemente en los primeros modelos de stress concebidos en el Siglo XX, tanto en la fisiologa como en la psicologa y la sociologa. Precisamente, una de las nociones que persisten actualmente es la del stress como carga externa o demanda sobre un sistema biolgico, psicolgico o social . Pero veremos que el concepto actual, volviendo a los orgenes etimolgicos, identifica al stress como respuesta (strain), al tiempo que resulta mucho ms abarcativo y complejo. En 1859 Claude Bernard establece el principio de la fijeza del medio interno como una tendencia a mantener estables las variables biolgicas (presin arterial, temperatura, glucemia, etc). En 1889 ya Fredericq comienza a proponer los mecanismos de acciones y reacciones orgnicas. El gran paso lo da Cannon en 1929 al desarrollar la doctrina de la homeostasis, y comienza a utilizar el trmino homeostasis en su sentido ms actual. A partir de este investigador se inicia la etapa clsica de los estudios sobre el tema, que con justicia ha sido denominada etapa homeosttica o cannnica. El rasgo fundamental y distintivo de este concepto de stress es que la homeostasis se basa en conductas reactivas (conocida actualmente como homeostasis reactiva o a lazo cerrado y basadas en la retroalimentacin de los sistemas o feedback). Las afirmaciones de Cannon cristalizaban las experiencias de muchas dcadas de investigacin fisiolgica. Esta tradicin experimental se afirmaba en las tcnicas de aislamiento de variables en experimentos agudos con animales anestesiados y se constituy en la teora fisio lgica del steady state o estado estacionario, basada en el dogma de la retroalimentacin negativa y generalizada luego a todas las regulaciones orgnicas. Es una teora bsicamente reactiva de la fisiologa de las regulaciones. El efector central era el Sistema Nervioso Autnomo. (1, 2) En 1936 se hace pblico el trabajo fundacional de H. Selye, quien reconoce que el stress es un fenmeno universal que afecta a todos los organismos, desde animales inferiores a los superiores, a vegetales, y an a colonias de clulas aisladas y cultivos de tejidos. Selye seala al stress como la sal de la vida, e identifica su ausencia con la muerte. La concepcin de Selye estuvo muy influda por la teora conductista (psicolgica) de Skinner y Watson, para la cual existe una relacin lineal entre el estmulo y la respuesta, y su consecuencia es el comportamiento. Se sostena que los organismos tienden a absorber las variaciones del ambiente (estmulos) mediante fenmenos de movimientos con sus accesorios vasculares y glandulares. Por ello es que Selye define siempre al stress como un conjunto de respuestas consecutivas a estmulos que entraan riesgos para el organismo. Cabe destacar que si bien H. Selye tuvo una visin abarcativa e integradora del tema, trabaj principalmente con estmulos nocivos, conduciendo a lo que hoy llamaramos stress mrbido ( es decir, de intensidad y/o duracin tal que puede producir enfermedad. Morbus=enfermedad). Se lo conoce como Sindrome
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MANUAL FISIOLOGIA DIGESTIVA LOPEZ GASTON LOPEZ DE LUISE general de adaptacin. El efector central era el Sistema Endcrino, particularmente la liberacin de ACTH, glndula suprarrenal y la liberacin de cortisol. Hans Selye merece la mayor parte del crdito por la introduccin del trmino Stress y por haber popularizado el concepto de Stress en la literatura mdica y cientfica del Siglo XX. Escribi en su libro Stress of life : La falta de distincin entre causa y efecto fue, yo supongo, respaldada por el hecho de que cuando introduje la palabra Stress en la medicina en su actual significado, mi Ingls no era lo suficientemente bueno como para distinguir entre el significado de las palabras stress y strain. No fue sino hasta varios aos despus que el British Medical Journal me llam la atencin sobre este hecho, remarcando que de acuerdo con Selye, Stress es su propia causa. Actualmente yo debera llamar strain reaction al fenmeno descripto por mi, y Stress a lo que lo produce, lo que sera equivalente al uso de los trminos que se hace en Fsica. (Nota del traductor: nuevo error en el uso de los trminos, ya que stress es el rea sobre la cual acta una carga o load) Sin embargo, para el momento en que esto llam mi atencin, el Stress biolgico en el sentido de las palabras que utilic se encontraba tan generalmente aceptado en varios idiomas que ya no poda redefinirlo. Por lo tanto me v forzado a crear un neologismo e introducir a la palabra stressor (estresor) para identificar al agente causal dentro de la lengua inglesa, reteniendo el trmino Stress para la condicin resultante. La confusin an persiste cuando uno cree definir y desarrollar Stress. A pesar del centenar de trabajos de investigacin escritos acerca del Stress y de las enfermedades relacionadas, hasta el momento no existe una definicin aceptada de Stress. Esto conduce al punto de vista de que el Stress puede ser prcticamente cualquier cosa que contribuya virtualmente a cualquier enfermedad en el hombre. Pero Stress tambin implica el despertarse por la maana o el escuchar una conferencia. El punto de vista de la mayora de los cientficos es que Stress puede ser considerado como cualquier situacin en la que se encuentre activado el eje hipotlamo-hipfiso-suprarrenal (HPA), hecho manifestado principalmente por la elevacin de los niveles de ACTH. Algunos autores sugieren que la activacin de otros sistemas, con o sin elevacin del ACTH pueden reflejar la existencia de una homeostasis alterada inducida por el Stress. (por ejemplo, la adaptacin al fro) Numerosas Reviews y captulos de libros han resumido los datos provenientes de centenares de estudios concernientes al Stress, y han sacado conclusiones relacionando diferentes aspectos de la respuesta de Stress. Cannon fue el primero en introducir el trmino homeostasis para describir a los procesos fisiolgicos coordinados que mantienen un estado estacionario en el organismo (steaty state) . Este investigador dirigi su atencin hacia el Sistema Nervioso Simptico como el principal sistema homeosttico que era capaz de restaurar a la homeostasis alterada por el Stress (como respuesta adaptativa ante un estmulo) y propender a la supervivencia del organismo. Cannon fue tambin el primero en abordar el tema de la especificidad de las respuestas de Stress ya que demostr, por ejemplo, que la estabilizacin especfica o reaccin homeosttica durante la falta de oxgeno era bastante diferente de aquella por la cual el organismo responde a la exposicin al fro. Esta, a su vez, es virtualmente la respuesta inversa requerida para resistir el calor. Sin embargo, Cannon nunca utiliz el trmino Stress. Selye introdujo y populariz el concepto de Stress como una idea mdica y cientfica. El punto de partida para esta elaboracin dogmtica de la teora del Stress fue su trabajo, publicado como carta a Nature en 1936, en la que describa una trada patolgica (agrandamiento suprarrenal, ulceracin gastrointestinal e involucin timolinftica ) desencadenada por cualquiera de los estresores. A partir de esta trada desarroll la teora del Stress que alcanz una amplia popularidad y despert inters intenso en la investigacin, aunque tambin dio lugar a controversias, situacin que persiste hasta el presente. Defini al Stress como la respuesta no especfica del organismo (revelada luego de la sustraccin de los componentes especficos del total de la respuesta), ante cualquier demanda, refirmando que la misma trada patolgica (el sndrome Stress) poda resultar como consecuencia de la exposicin a cualquier estresor. De acuerdo con Selye, estas demandas sobre el organismo incluan a la infeccin bacteriana, toxinas, irradiacin con Rayos X y a varios estmulos fsicos tales como la ciruga y el ejercicio muscular. La teora del Stress de Selye no negaba la existencia de modelos de respuesta
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estresor-especficos. Sin embargo, sostena que tales respuestas no constituan Stress sino el componente no especfico de la respuesta. Selye centr su atencin en el eje HPA (Hipotlamo-Hipfiso-Adrenal) como la llave efectora de la respuesta Stress. Consider que la corteza adrenal era el rgano de integracin que participaba en la fisiologa normal y anormal de virtualmente todos los tejidos del organismo en virtud de su funcin endcrina. Indudablemente, la administracin de ACTH poda reproducir los 3 componentes de la trada patolgica. Sin embargo, Selye no entrevi que la activacin del eje HPA en respuesta al Stress reflejaba la patologa del rgano en la trada patolgica. Selye sostuvo lo contrario. Selye introdujo tambin el trmino Sindrome General de Adaptacin con sus 3 fases sucesivas: a) estado de alarma, b) resistencia, c) y extenuacin. Escribi que, durante los estados del sndrome general de adaptacin, la intensidad de la respuesta Stress poda variar. Sin embargo, los modelos neurales y endcrinos que caracterizaban al perodo de alarma podan ser los mismos que caracterizaban a los otros estados. El y otros autores propusieron una inmensa lista de enfermedades de adaptacin incluyendo condiciones hiperfuncionales o disfuncionales tales como la enfermedad de Cushing, hipertensin arterial, tumores adrenales y otras. Los estados hipofuncionales incluan a la enfermedad de Addison y al cncer. Posteriormente Selye propuso que la mayora de los estmulos estresantes inducan dos tipos de respuestas: 1) una respuesta general de Stress, comn a todos los estresores y que involucran la liberacin de ACTH y cortisona adrenal, y 2) respuestas individuales de Stress mediada por factores condicionantes tales como las predisposiciones genticamente determinadas. (3, 4, 5) En contraste con Selye, Cannon reconoci la importancia de las respuestas psicolgicas como contrapuestas a las respuestas fsicas durante el Stress. Desde una perspectiva evolucionista cuestion sobre el hecho de si un modelo de respuesta estereotipada poda ser adaptativa, planteando la hiptesis de que una respuesta no especfica de Stress podra no haber proporcionado una ventaja en la seleccin natural y, por lo tanto, no haber evolucionado. Estas concepciones constituyeron el ncleo fundamental de la fisiologa del Siglo XX. La teora de la homeostasis (reactiva) en su forma original implicaba una fisiologa del estado estacionario o de la estabilidad asegurada por el error (una variable de salida no es adecuada para enfrentar un cambio ante el estmulo). Numerosas experiencias demostraron que las conductas reactivas basadas en el feedback negativo eran tiles en las regulaciones a corto plazo, pero que no se podan aplicar en los mecanismos de control a mediano y largo plazo. En los aos 60 comienzan a afianzarse con fuerza la importancia del ecosistema, la existencia de inventarios de conductas genticamente predeterminadas, la incorporacin de los relojes biolgicos (cronoritmos) y la teora del control (ingeniera) aplicada a los sistemas biolgicos. Se incorporan, entonces, los conceptos de homeostasis predictiva y de controles de adaptacin. Con los aportes de otras disciplinas (entre ellas, la etologa: rama de la Zoologa que estudia la conducta de los animales en su hbitat natural) se llega a la propuesta moderna sobre el significado del stress: mecanismos adaptativos muy bien diseados y de amplia repercusin en el organismo, ya que involucran prcticamente a todas las funciones, que actan de manera integral y programada. Esta es la gran diferencia con el concepto de stress como homeostasis reactiva. Pasa a constitur una conducta programada genticamente, fundamental para el control de variables, integridad del individuo y an ms: de la evolucin de las especies. Como se puede observar, se ha pasado del concepto de stress como estmulo (de ahora en ms, stressor o estresor) al de stress como respuesta global programada. Existen muchos puntos de vista actuales en relacin con el significado de Stress y cmo definirlo y sostener su existencia, pero ninguno ha sido aceptado con amplitud.
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Partiendo de una variable interviniente como una estructura terica fisiolgica que una a un estmulo con una respuesta conductal, Goldstein (4) introdujo recientemente una nueva definicin de Stress. Lo defini como una condicin en la que las espectativas, ya fueran genticamente programadas, establecidas por un aprendizaje previo o deducidas de las circunstancias, no estn de acuerdo con las percepciones habituales o anticipadas de un medioambiente interno o externo; y sta discrepancia entre lo que se observa o es sentido y lo que es esperado o programado pone en marcha respuestas modelatorias compensatorias. En la dcada de los 90, basado especialmente en un estudio cohorte, McEwen introdujo el trmino allostasis en la investigacin del Stress. Allostasis, que puede ser definida como la capacidad de mantener la estabilidad del medio interno a travs del cambio , fue propuesta originariamente por Sterling y Eyer. Tal como ha sido analizada recientemente en detalle por McEwen, la allostasis se refiere a un proceso activo de adaptacin mediante la produccin de varios mediadores tales como los esteroides adrenales, las catecolaminas, citokinas, mediadores tisulares y genes tempranos inmediatos. Bajo la exposicin a una situacin crnica de Stress se inician respuestas psicolgicas, situacin que conduce a respuestas alostticas (adaptativas). Estas respuestas involucran a sistemas mayores, similares a los sistemas efectores que han sido descriptos previamente. Si las respuestas alostticas son eficientes, se produce la adaptacin y el organismo es protegido del dao. En situaciones en las que las respuestas alostticas son prolongadas, inadecuadas, sobremantenidas por la repeticin de los estmulos provenientes de mltiples estresores, o si falta la adaptacin, la carga alosttica conduce a una mala adaptacin y al dao de diversos rganos. En contraste con el mecanismo homoeosttico, las regulaciones alostticas son ms amplias y no dependen de mecanismos de seteado (set-point), las seales no son constantes, y la necesidad de anticipacin resulta ser un importante elemento. Otro aspecto de esta teora es que la carga alosttica refleja tambin aspectos del estilo de vida (por ejemplo la ingesta de una dieta con alto contenido en grasas, falta de ejercicio fsico, etc) y disturbios de los ritmos diurnos (por ejemplo privacin del sueo), lo que es consecuencia de la sobre expresin de varios tejidos a los mediadores del Stress. La teora alosttica contina tambin el concepto de Selye de factores condicionantes para explicar las diferencias individuales en las respuestas de Stress. (6) Las experiencias estresantes incluyen a los eventos vivenciales mayores, traumas y abusos, y con frecuencia se encuentran relacionados al medioambiente del hogar, del lugar de trabajo o de las vecindades. El Stress agudo (en el sentido de luchar o luchar o los eventos vivenciales mayores) y el Stress crnico (la carga acumulativa de stress menores que se produce en el da a da) pueden tener consecuencias a largo plazo. Los efectos del Stress crnico pueden ser exacerbados por una dieta rica y por el abuso del alcohol y el tabaco, mientras que se pueden reducir con el ejercicio moderado. Los factores genticos no explican todas las variabilidades individuales en la sensibilidad al Stress tal como queda evidenciado por la falta de concordancia entre gemelos idnticos en muchos desrdenes. Adems, los factores genticos no pueden explicar los gradientes de salud a travs de los niveles socioeconmicos en las sociedades occidentales. Dos factores determinan ampliamente las respuestas individuales a las situaciones potencialmente estresantes: 1) la manera en que una persona percibe una situacin, y 2) el estado general de salud fsica de una persona, lo que est determinado en ambos casos no solamente por factores genticos sino tambin por las elecciones conductales y de estilos de vida. Si un individuo percibe una situacin como peligrosa, ya sea fsica o psicolgica, es un hecho crucial en la determinacin de las respuestas conductales (huda, lucha o acobardamiento por el miedo) y en las respuestas fisiolgicas (tranquilidad o palpitaciones cardacas con elevados niveles de cortisol) La capacidad para ajustarse o habituarse a los stress repetidos se encuentra determinada tambin, como se ha dicho, por la manera en que se percibe una situacin. Por ejemplo, la mayora de las personas reaccionan inicialmente a los cambios en las disertaciones ante pblico con la activacin del eje HPA. Luego de repetidas
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presentaciones en pblico, sin embargo, una proporcin importante se encuentra habituada, y su secrecin de cortisol no aumenta ms con los cambios. Pero aproximadamente el 10% de los sujetos contina encontrando el enfrentamiento con el pblico como estresante y su secrecin de cortisol aumenta cada vez que debe hablar en pblico. Otros individuos son propensos a una respuesta de Stress cardiovascular, tal como se ha podido comprobar en un estudio reciente sobre las respuestas cardiovasculares a los tests aritmticos estresantes. Las respuestas de presin sangunea a este Stress experimental permiti predecir las elevaciones de las presiones sanguneas ambulatorias durante los perodos de stress percibido en la vida diaria. Los factores genticos pueden tambin jugar un rol en la susceptibilidad al stress cardiovascular; muchas personas cuya presin sangunea permanece elevada durante varias horas luego de un stress ante un test aritmtico tienen uno de los padres con hipertensin. Las condiciones fsicas personales tienen obvias implicancias en la capacidad personal para fijar la cuanta de una respuesta fisiolgica adecuada al estmulo estresante, situacin en la que puede existir tambin un componente gentico. En ratas BB, modelo animal de diabetes insulino-dependiente, expuestas a stress repetidos, aumentan la incidencia de diabetes insulino-dependiente. En los nios la inestabilidad familiar aumenta la incidencia y la severidad de la diabetes insulino-dependiente. El Stress Crnico, definido como sentimiento de fatiga, falta de energas, irritabilidad, desmoralizacin y hostilidad, ha sido asociado con el desarrollo de diabetes con resistencia a la insulina, considerada como un factor de riesgo en el desarrollo de la diabetes no-insulino dependiente o Tipo II. El depsito de grasa abdominal, factor de riesgo para la enfermedad coronaria y la diabetes, se encuentra aumentado por el stress psicosocial en situaciones de reorganizacin de grupos de colonias en primates no humanos, y puede observarse aumentada tambin en los humanos por el stress. Homeostasis Vs Alostasis En contraste con los sistemas homeostticos tales como el oxgeno sanguneo, el pH sanguneo y la temperatura corporal, que deben ser mantenidos dentro de un rango muy estrecho, los sistemas adaptativos alostticos se mueven dentro de bandas muchos ms amplias. Los sistemas alostticos permiten responder a los estados fsicos (por ejemplo, despertar, vigilia, posicin supina, posicin erecta, ejercicios) y adoptar conductas de enfrentamiento (cope) frente a los rudos, gritos, aislamiento, hambre, temperaturas extremas, peligro e infecciones microbianas o parasitarias. El centro de una respuesta corporal a un estmulo (sea una situacin de peligro, una infeccin, el vivir en un ambiente ruidoso o vecindario displacentero, y una prueba de oratoria pblica) es doble: 1) la puesta en marcha de una respuesta alosttica que inicia vas adaptativas complejas y 2) una posterior supresin de esta respuesta cuando el peligro ha pasado. La respuesta alosttica ms fecuente involucra al Sistema Nervioso simptico y al eje HPA. Por estos sistemas se liberan catecolaminas desde los nervios y desde la mdula adrenal, al tiempo que produce una liberacin de corticotrofina (ACTH) desde la hipfisis. La corticotrofina, a su vez, mediatiza la liberacin de cortisol desde la corteza adrenal. La inactivacin retorna a los sistemas a la situacin basal en cuanto a la secrecin de cortisol y catecolaminas, lo que ocurre normalmente cuando el peligro ha pasado, la infeccin ha sido contenida, ha mejorado el entorno vivencial medioambiental o ha terminado la conferencia. Sin embargo, si la inactivacin es ineficiente existe una sobreexpresin de las hormonas del Stress. A lo largo de semanas, meses o aos, la exposicin a un permanente incremento en la secrecin de hormonas de Stress pueden conducir a una carga alosttica y a sus consecuencias fisiopatolgicas. 4 situaciones se encuentran asociadas con la carga alosttica 1) la primera y ms obvia es la relacionada con el Stress frecuente. Por ejemplo, las elevaciones en la presin sangunea puede gatillar el infarto de miocardio en personas susceptibles. En primates, las elevaciones repetidas en la presin sangunea a lo largo de perodos de semanas o meses acelera la ateroesclerosis, aumentando por lo tanto el riesgo de infarto de miocardio. 2) En el segundo tipo de carga alosttica, est ausente la adaptacin a repetidos stressors del mismo tipo, lo que conduce a una exposicin prolongada a las hormonas de Stress, tal como se ha demostrado en el caso de algunas personas sujetas al estmulo repetido de oratoria pblica.
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3) En el tercer tipo de carga alosttica existe una incapacidad de suprimir las respuestas alostticas luego que un stress ha terminado. Como ya se ha mencionado, en algunos sujetos fracasa el retorno de los valores de presin arterial luego del stress agudo de un test aritmtico. La hipertensin acelera la presentacin de ateroesclerosis. Las mujeres con historia de enfermedad depresiva tienen una densidad sea mineral disminuda debido a que la carga alosttica de los niveles moderadamente aumentados de cortisol, mantenidos crnicamente, inhiben la formacin de hueso. El entrenamiento atltico intenso induce tambin una carga alosttica en forma de una elevada actividad simptica y del eje HPA, situacin que conduce a prdida de peso, amenorrea y a condiciones a menudo relacionadas con la anorexia nerviosa. El fracaso en la supresin de la actividad del eje HPA y de la actividad simptica de manera eficiente luego de un stress es un rasgo de la declinacin funcional relacionada con la edad en los animales de laboratorio. Esta observacin es muy limitada en los seres humanos por falta de evidencias. La secrecin de cortisol y catecolaminas inducidas por el Stress retorna a los niveles basales ms lentamente en algunos animales aosos, junto con otros signos de envejecimiento acelerado. Los efectos feedback negativos de cortisol se encuentran disminudos en los humanos aosos. Otro signo de alteracin relacionada con la edad en ratas es que el hipocampo fracasa en la supresin de la liberacin de aminocidos excitatorios (glutamato) luego del Stress, y este hecho puede acelerar el dao estructural progresivo y alteraciones funcionales. Se ha especulado sobre si esa carga alosttica a lo largo del tiempo puede hacer que los sistemas alostticos se anulen o queden exhaustos. Un sitio de enlace vulnerable en la regulacin del eje HPA y la cognicin es la regin del hipocampo. De acuerdo con la hiptesis de la cascada glucocorticoidea, el deterioro de esta zona del cerebro conduce a una disregulacin del eje HPA y a alteraciones cognitivas. Es evidente que algunas pero no todas las ratas aosas presentan alteraciones en la memoria episdica, declarativa y espacial e hiperactividad del eje HPA, todo lo cual podra ser atribudo al dao del hipocampo. Datos recientes sugieren que hechos similares pueden ocurrir en humanos. 4) En el cuarto tipo de carga alosttica, las respuestas inadecuadas de algunos sistemas alostticos gatillan aumentos compensatorios en otros. Cuando un sistema no responde adecuadamente a los estmulos estresantes, aumenta la actividad de otros sistemas debido a que el sistema hipoactivo no se encuentra proporcionando la contraregulacin habitual. Por ejemplo, si la secrecin de cortisol no aumenta en respuesta al stress, aumenta la secrecin de citokinas inflamatorias (que son contrareguladas por el cortisol) Las consecuencias negativas de una respuesta inflamatoria aumentada se observan, por ejemplo, en las ratas Lewis. Estos animales son muy susceptibles a los disturbios autoinmunes e inflamatorios debido a una hiporespuesta genticamente determinada del eje HPA. En otro modelo, las ratas que son expuestas a una situacin vivencial psicosocial llamada sistema visible de encierro (visible burrow system) tienen un estado de hiporespuesta del eje HPA inducido por el Stress. En estas ratas la respuesta al stressor aplicado por el experimentador es muy limitada, y las concentraciones de RNAm para la CRH se encuentran anormalmente bajas en el hipotlamo. La contraparte humana con hiporespuesta del eje HPA incluye a los adultos con fibromialgia y sindrome de Fatiga Crnica, mientras que en los nios se lo encuentra en casos de dermatitis atpica. En los casos de Stress post-traumtico, la actividad basal del eje HPA es baja tambin aunque puede que la reactividad al Stress no se encuentre entorpecida. Los sentimientos de anticipacin y de inquietud o zozobra pueden contribur tambin a la carga alosttica. La anticipacin participa en los reflejos que previenen las conductas de enfrentamiento no convenientes cuando se sale de la cama en la maana, y es tambin parte de la zozobra, ansiedad y preparacin cognitiva para enfrentar una amenaza. La ansiedad anticipatoria puede producir la secrecin de mediadores tales como la corticotropina, cortisol y epinefrina, y por tal razn es probable que las conductas anticipatorias y la ansiedad prolongadas puedan conducir a la produccin de
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una carga alosttica. Por ejemplo, las concentraciones de cortisol salival aumentan en los 30 minutos posteriores al despertar en las personas que se encuentran bajo stress psicolgico considerable debido al trabajo o situaciones familiares. De una manera relacionada, la memoria intrusiva de eventos traumticos (como ocurre en el stress postraumtico) puede producir una forma de stress crnico y puede acompaarse de respuestas psicolgicas. (6,7) Resaltemos los conceptos ms sobresalientes expresados hasta aqu: 1) efectores. La fijeza del medio interno en cuanto al estado de las variables, expresada por Claude Bernard, signific un gran avance intelectual y cientfico, pero inadecuado para explicar la adaptabilidad a los continuos cambios internos y medioambientales, y para el concepto de evolucin de los individuos y las especies, 2) Cannon introduce el concepto de homeostasis y respuestas reactivas mediadas por el Sistema Nervioso Autnomo, adecuado para las respuestas a corto plazo pero no para la adaptacin a estmulos intensos o prolongados, 3) H. Selye, basado en las teoras de Cannon y respetando sus principios, establece que las respuestas estn centradas en la activacin del eje HPA y mediadas por los glucocorticoides, 4) la introduccin de los conceptos de cronoritmos (relojes biolgicos), inventarios de conductas genticas y de los mecanismos de regulacin a lazo abierto y a lazo cerrado tomados de la ingeniera fijan la distincin entre respuestas reactivas (adecuacin funcional para alcanzar un colectivo o a cambios de temperatura) y respuestas predictivas (conductas anticipatorias como los ritmos biolgicos: ritmos circadianos de secrecin hormonal, secrecin hormonal en pulsos, sueo, alimentacin, maduracin sexual, etc), 5) Cannon acepta la existencia y concede importancia a los factores psicolgicos como causales o parte de las respuestas, situacin que subestima Selye 30 aos despus, 6) Cannon reconoce que existiran modelos particulares de respuesta segn la naturaleza y duracin de los estmulos. Selye afirma que existe un componente comn de respuesta (componente no especfico) y que las diferencias observables en casos particulares son parte de un componente especfico, no significativo en el concepto bsico general de respuesta Stress, 7) se demuestra clnica y experimentalmente que existen dos tipos de respuesta general segn la variable en cuestin; las homeostticas propiamente dicho para variables crticas como el pH, la PO2, la temperatura, y las alostticas para el enfrentamiento de cambios que aceptan variaciones relativamente amplias en el valor de las variables. Las diferencias esenciales entre homeostasis y alostasis son las siguientes: Homeostasis: 1) limitado nmero de sistemas, como el pH, osmolaridad, temperatura, tensin de O2. 2) Componente de una red interna esencial para la vida. 3) Rango estrecho de variabilidad, crtico para la supervivencia. 4) Utilizan mecanismos de feedback. Set points fijos. 5) Pocos efectores.
Alostasis: 1) Nivel de actividad requerido para mantener la estabilidad en ambientes constantemente cambiantes. 2) Mantener la estabilidad a travs de cambios. 3) Proceso activo para mantener la homeostasis. 4) Mltiples Set .points variables 5) Los efectores alostticos mantienen a los efectores homeostticos. 6) No necesitan estar constantes.
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7) Rango amplio. No son crticos para la supervivencia. 8) Procesos que conducen a la adaptacin o a la patologa. 8) las consecuencias de los estmulos sobre un individuo dependen en parte de la carga gentica, pero fundamentalmente de la capacidad de enfrentamiento basada en factores histricos, de personalidad, de estado de salud, de hbitos particulares, etc, adems de la intensidad, naturaleza y duracin del estmulo (por ejemplo, desde la ansiedad generada al despertar como anticipacin a las vivencias del da, hasta la participacin de hechos de guerra, por dar un ejemplo), 9) el enfrentamiento a un mismo estmulo puede generar indiferencia en algunos individuos o una conducta de enfrentamiento adecuada (euestrs), o bien generar alteraciones intensas o sostenidas autonmicas, neuroendcrinas, conductales o cognitivas cuyas consecuencias fisiolgicas se acumulan en el tiempo generando una carga alosttica y enfermedades consecuentes (disestrs). Las caractersticas ms importantes de la carga alosttica son: Carga alosttica 1) Precio que paga el organismo por estar forzado a adaptarse a situaciones psicosociales o fsicas adversas. Costo de la acomodacin. 2) Desgaste acumulativo que resulta de la hiperactividad crnica para adaptarse a las demandas constantes. 3) Mucha alostasis o ineficiente alostasis 4) Estado alosttico: Actividad elevada o desregulada de mediadores de la alostasis que causan la carga alosttica. 10) En una respuesta adecuada (euestrs) se activan los sistemas de enfrentamiento, los que son desactivados cuando cesa de actuar el estmulo. Si esto no ocurre pueden producirse, al menos, cuatro respuestas disfuncionales o inadecuadas: falta de adaptacin a un estmulo repetido, falta de adaptacin a estmulos diferentes repetidos, falta de desactivacin de la respuesta luego que ha dejado de actuar el estmulo, o respuesta inadecuada en menos de los sistemas normales de enfrentamiento permitiendo la sobreactivacin de otros sistemas implcitamente dainos (por ejemplo, inmunidad alterada)
Clasificacin de los estmulos estresores: Existen muchas clasificaciones, pero la siguiente podra ser abarcativa. Un estresor puede ser considerado como un estmulo que altera la homeostasis. En general los estresores pueden ser divididos en 4 categoras principales: 1) estresores fsicos, que pueden tener un componente fisiolgicos negativo o, en algunos casos, un componente fisiolgicos positivo. 2) estresores psicolgicos, que reflejan una respuesta aprendida ante condiciones adversas experimentadas previamente. 3) estresores sociales, que reflejan interacciones alteradas entre los individuos. 4) estresores que enfrentan a la homeostasis cardiovascular o metablica. Los estresores fsicos incluyen al fro, calor, radiacin intensa, rudos, vibraciones y muchos otros. Los estresores qumicos incluyen a todos los venenos. El Stress por el dolor puede ser disparado por agentes muy diferentes, tanto fsicos como qumicos. Los estresores psicolgicos afectan profundamente a los procesos afectivos emocionales, y pueden producir cambios conductales tales como la ansiedad, el miedo o la frustracin. Los estresores sociales incluyen al equivalente de la ubicacin de un animal dentro del territorio de otro animal dominante y, en el hombre, el desempleo y las separaciones conyugales, entre otros. Los estresores que alteran la homeostasis cardiovascular o metablica incluyen al ejercicio, ortostasis, ascensos, exposicin al calor, hipoglucemia y hemorragias.
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Muchos de los estresores descriptos antes y utilizados en la investigacin animal, sin embargo, resultan ser mixtos y actan en conjunto, tal como ocurre durante el Stress de inmovilizacin, manipuleo, anticipacin de un estmulo doloroso y la hemorragia hipotensora. En trminos de duracin los estresores pueden ser divididos en dos categoras principales: 1) estresores agudos (nico, intermitente y exposicin limitada en el tiempo, en contraposicin con la exposicin continua), y 2) estresores crnicos (exposicin intermitente o prolongada en contraposicin con la exposicin continua). Debera tenerse en cuenta, adems, que muchos estresores difieren en su intensidad. Los mecanismos adaptativas que se ponen en marcha en respuesta a un estresor agudo incluyen a los procesos fisiolgicos y conductales que son esenciales para restablecer el balance homeosttico. Durante una respuesta de Stress agudo, los procesos fisiolgicos son importantes para re-direccionar la utilizacin de la energa entre los diferentes rganos, e inhibir o estimular selectivamente a varios sistemas orgnicos o sus componentes con el fin de movilizar las reservas de energa y estar preparado para una exposicin a estmulos adicionales e impredecibles. Por lo tanto, bajo la exposicin a estresores metablicos, ciertos tejidos tienden a reducir su consumo de energa mientras que otros, especialmente aquellos que son importantes para la actividad locomotora, reciben nutrientes suficientes para un funcionamiento adecuado. El SNC tambin tiene prioridad durante la respuesta al Stress metablico, y recibe con preferencia una cantidad suficiente de nutrientes desde la circulacin. Este suplemento aumentado de energa hacia rganos cruciales se logra preferencialmente por la liberacin de catecolaminas y glucocorticoides que, en general, aumentan la gluconeognesis y la glicogenlisis, inhiben la captacin de glucosa y aumentan la protelisis y la liplisis. El sistema inmune es otro componente esencial de estas respuestas fisiolgicamente adaptativas del Stress. (3)
Cuadro terico referencial sobre la respuesta Stress Las ciencias fisiolgicas, el stress y la homeostasis predictiva. Aunque Selye adhiri siempre a la visin cannnica de la homeostasis y estudi al stress como una de las formas extremas en los lmites de lo premrbido y la patologa, conmovi las races mismas de las ciencias fisiolgicas. No obstante, recordemos que para Selye la respuesta Stress inclua mayoritariamente a los pequeos cambios adaptativos de todo momento, como el simple hecho de caminar. De all su frase el Stress es la sal de la vida. Slo est ausente en la muerte. Sus observaciones crearon un nuevo marco para la interpretacin de las funciones orgnicas al jerarquizar la inestabilidad y la fluctuacin como un estado permanente, por encima de la estabilidad pregonada desde Bernard a Cannon. Por lo tanto, la idea de la estabilidad homeosttica de Cannon en las funciones es suplantada por la idea del cambio y la fluctuacin como fundamento de la Fisiologa. La consecuencia de las hiptesis actuales es la bsqueda de nuevos enfoques para los mismos problemas. Equivale a desarrollar una Fisiologa que, junto al estudio de los estados estacionarios rgidamente definidos en las experiencias de laboratorio, se encuentre en condiciones de plantearse el anlisis de los fenmenos reales que tienen lugar en condiciones espontneas, naturales. Los sistemas de regulacin reactivos (a lazo cerrado o por retroalimentacin), no predecibles, son complementados por los sistemas de regulacin a lazo abierto o predictivos. Estos ltimos permiten superar una gran limitacin impuesta por los sistemas reactivos: la posibilidad de una adaptacin eficiente en el tiempo frente a las grandes o reiteradas perturbaciones del ambiente que afectan a los organismos, y que constituyen en la actualidad el tema central de los estudios sobre el stress. Puede establecerse, por lo tanto, que en los mecanismos de control predictivos o anticipatorios, adptativos y todas sus variantes, entre los cuales el stress es considerado un ejemplo conspicuo, se integra una red muy compleja de fenmenos de control, en los que la retroalimentacin negativa (o a lazo cerrado, o reactiva) es un componente importante pero no obligado. En muchas formas de regulacin estas conductas reactivas actan dentro de los programas predictivos con el
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fin de aumentar la eficiencia en el logro de los objetivos. Existen, pues, patrones fijos de accin o mecanismos de conducta centralmente programados, que una vez disparados se tienden a cumplir en forma completa y predecible. Existen corrientes de pensamiento que consideran al stress como un estereotipo conductal desencadenado por estmulos adecuados, y que sigue un patrn fijo de comportamiento genticamente estabilizado. El reconocimiento de un sustrato anatmico y funcional especfico, con circuitos neuroendcrinos (e inmunitarios) especficos, que imponen una secuencia de fenmenos macro y microfisiolgicos fijos, justificaran esta manera de considerar al stress. La perspectiva evolutiva permite incorporar rasgos tales como: a) especificidad en las especies; b) especificidad entre individuos; c) especificidad por uno o ms rganos, en un individuo, en una especie. De esta manera se concibe al stress no como una respuesta, sino escencialmente como una secuencia de comportamientos programados y modulados centralmente, puestos en marcha por perturbaciones de origen central, perifrico, internas o externas. Es importante no perder de vista las diferencias establecidas actuales acerca de especificidad, homeostasis y alostasis ya mencionadas. en resumen: puede establecerse que existen 2 modelos fundamentales de regulacin: 1) Conductas reactivas (basadas en la retroalimentacin). 2) Conductas predictivas (basadas en los cronorritmos o relojes biolgicos, con sus ritmos ultradianos, circadianos, circanuales, etc). Incluye en principio a los inventarios de conducta (o etogramas), tambin predictivos, puestos en marcha por perturbaciones internas o externas, entre los que podemos mencionar como ejemplos, la conducta de apareamiento(o conducta sexual), la caza de la presa (conducta nutritiva o apetitiva), las conductas de lucha o de huda (conductas defensivas), conducta termoregulatoria, taxias, marcha, y el stress. Dos son, en principio, los elementos fundamentales: el estmulo y la respuesta conductal. El estmulo puede ser interno o medioambiental. La caracterstica bsica es que debe ser percibido como desequilibrante, peligroso o nocivo para el individuo (de manera conciente o inconciente: por ejemplo, una amenaza fsica externa o una enfermedad orgnica). El peligro puede ser real o subjetivo, de corta, mediana o larga duracin. Uno de los ms importantes son los medioambientales. En los animales en general, son las variaciones en el ecosistema. En el caso del hombre, son las interrelaciones con el ambiente social. La respuesta es una conducta bastante homognea que comprende elementos autonmicos, neuroendcrinos, cognitivos, emocionales, inmunitarias y rganofuncionales. Pero entre ambos extremos existe una compleja situacin que pasa, en la mayora de los casos, por la evaluacin que se hace del estmulo, su riesgo y la capacidad personal de enfrentamiento ante el peligro (coping). Estos principios son slo parcialmente aplicables a las respuestas homeostticas, a diferencia de las alostticas Por lo tanto, es posible identificar cuatro componentes en el stress: 1) el agente o agentes causales, internos o externos (stressor o estresor), 2) la evaluacin por la mente y/o un sistema fisiolgico, que establece las distinciones entre lo amenazante o nocivo, y lo que es benigno, favorable o indiferente, 3) procesos de afrontamiento que utiliza la mente y/o el cuerpo para resolver las demandas del estresor. Por lo tanto es posible distinguir dos tipos de afrontamiento:
a) psicolgico; b) fisiolgico (respuesta autonmica, neuro-endcrina, inmunitaria),

4) un patrn complejo de conducta, con efectos sobre la mente y las estructuras somticas (cognitivas, emocionales y rgano-estructurales) conocida en general como reaccin de stress. Cannon estableci las bases del enfrentamiento fisiolgico al demostrar la participacin de las catecolaminas suprarrenales en el stress. Selye desplaz el concepto hacia los corticoides de la misma glndula cuando describi el Sindrome General de Adaptacin. Pero pocos aos despus se comenzaron a plantear interrogantes acerca del stress humano, y fuera de las rgidas condiciones experimentales en animales de laboratorio.
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MANUAL FISIOLOGIA DIGESTIVA LOPEZ GASTON LOPEZ DE LUISE Probablemente uno de los ms importantes era que los efectos de las condiciones estresantes sobre los seres humanos no son siempre predecibles: para algunos sujetos, el stress provocado por una situacin determinada puede ser importante, mientras que en otros, el mismo stressor que en un sujeto disminuye la eficiencia de manera significativa, en otros favorece el rendimiento, en tanto que en un tercer grupo el estmulo carece de efectos. Las variables cognitivas y motivacionales (personalidad, historia, etc) condicionan no slo la reaccin de enfrentamiento psicolgica sino tambin la fisiolgica. De all la importancia de tener en cuenta las grandes variaciones entre los individuos (lo que no es habitual en los animales de laboratorio) para comprender las posibilidades de respuesta frente a un estmulo. Veamos cmo se desarrollan los mecanismos que ponen en marcha determinadas conductas frente a un estmulo. El esquema operativo est basado en la Teora del control de sistemas. 1) Es necesario tener una base de datos: Los patrones de conducta bsicos existen ya en el momento del nacimiento, pues estn impresos genticamente. A ellos se agregarn los aprendidos. Desde el nacimiento (y probablemente antes) los estmulos externos comienzan a ser registrados y archivados por sus caractersticas esenciales, principalmente en la corteza del hipocampo. Previamente pasan por la amgdala, con lo cual el sistema lmbico aporta el componente emocional al registro archivado. Este servir, ante cada nuevo estmulo, como patrn de comparacin. De all que las experiencias tempranas tengan tanta importancia, particularmente porque en el momento de la estructuracin de los engramas de memoria no ha madurado totalmente la corteza de asociacin frontal (a diferencia de la amgdala, ya madura antes del nacimiento), responsable como veremos de la ponderacin y planeamiento adecuado de la respuesta. Puede ocurrir, tambin, que la situacin sea nueva y no se encuentre almacenada en la base de datos. En este caso el individuo busca rpidamente una nueva estrategia. 2) Un sistema de alarma: este rol lo cumple la amgdala. Los estmulos percibidos llegan milsimas de segundos antes a ste rgano que a la corteza, sin pasar por el tlamo a travs de la corteza entorrinal. La amgdala pide informacin a la base de datos con fines de identificacin y comparacin con experiencias previas similares y aporta (desde el sistema lmbico, del cual forma parte) el contenido emocional y motivacional condicionadas por la informacin archivada. 3) Un sistema de modulacin de la interpretacin final del estmulo. Esta funcin la lleva a cabo principalmente la corteza de asociacin frontal (junto a otros que controlan la reactividad de la amgdala y del eje HPA). Las principales funciones de esta corteza se relacionan con la conducta cognitiva, la planificacin motora, y los hechos relacionados con la ponderacin de las consecuencias de acciones futuras y su planificacin adecuada. Los engramas fijados en el hipocampo, cuando este sistema ya est maduro, contendrn menor colorido afectivo y sern, en general, mejor controlables. 4) Programas reactivos de respuesta para estmulos fcilmente controlables o no nocivos. Se ubican especialmente en niveles tronco-medulares y el efector es el sistema nervioso autnomo. 5) Programas predictivos (inventario de conductas genticamente fijadas o etogramas), relacionados especialmente con mecanismos de conservacin (como se adelantara, conductas, sexuales, apetitivas, de ataque-defensa, termoregulatorias, etc). Se ubican en hipotlamo y el efector principal es, tambin, el sistema nervioso autnomo por su rama simptica, y el eje hipotlamo-hipofisario. Si se acepta al stress como la respuesta prefijada ante un estmulo que implica un riesgo y obliga a un cambio en las variables de salida y a un cambio en la estrategia de enfrentamiento, existe un amplio rango de posibilidades que oscilan desde las situaciones controlables con simples conductas reactivas, pasando por el xito, hasta el fracaso con consecuencias que oscilan, tambin, entre la reaccin de huda, parlisis, y la enfermedad (como se dijo, stress mrbido). Los sentimientos bsicos, como veremos, son la ansiedad anticipatoria y el miedo (subyacente o manifiesto). Los perfiles de reaccin neuro-endcrinas varan notoriamente.
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Como se ha dicho, los factores estresantes son aquellos estmulos cuya percepcin por el sistema nervioso: a) no coincide con la representacin de experiencias previas, b) el registro previo (hipocampo, corteza temporal), con alta carga emocional, implica un riesgo similar al de la primera experiencia cuando sta fue desagradable. En todo caso representa: a) un peligro real o potencial, b) obliga a un cambio de estrategia de enfrentamiento, c) la nueva estrategia puede ser fija, o alternarse diferentes estategias sobre la base de prueba y error, en particular cuando la experiencia es nueva o tiene variantes no esperadas. El estresor puede originarse: a) en el propio organismo (operacin, dolor agudo o crnico, enfermedad), b) en el medio ambiente. De acuerdo a su intensidad absoluta puede ser leve, mediano o intenso, pero casi siempre es percibido como importante por el sujeto. Segn su duracin puede tratarse de stresantes de corto, mediano o largo plazo. Las estrategias varan en cada caso y segn el individuo. La respuesta fisiolgica ante el estresor comprende una serie de ajustes a corto y largo plazo que involucra a, prcticamente, todo el organismo:
sistema cardiovascular, metabolismo, sistema inmune, sistema endcrino, sistema somato-sensorial, aparato respiratorio, aparato digestivo, etc. etc.
En todos los casos, el componente crtico en la respuesta stress es la activacin coincidente de dos ejes funcionales: 1) eje hipotlamo-hipfiso- adrenal 2) el Sistema nervioso autnomo central y perifrico, y el eje simptico-adrenal (formado por los ganglios simpticos y la mdula adrenal). El sistema simptico-adrenal produce catecolaminas y varios otros pptidos, todos los cuales se encuentran involucrados en los mecanismos de homeostasis que controlan la adaptacin al stressor. Pero es necesario recalcar que existe una importante heterogeneidad aparente en las seales inducidas por el stress, como as tambin en las vas regulatorias. Respuesta inmediata y/o a corto plazo: Est mediada por el Sistema Nervioso Autnomo. Se caracteriza por un incremento significativo de la actividad simptica, al tiempo que se inhiben las actividades parasimpticas. Los procesos fisiolgicos que no significan beneficios a corto plazo se inhiben. Es lo que ocurre, por ejemplo, con la respuesta inflamatoria, ciertas funciones digetivas, la reproduccin y el crecimiento.Toda la actividad cortical est desviada hacia el foco de la situacin estresante. Estos fenmenos de focalizacin se producen tambin en otras conductas predictivas tales como la caza de la presa, la conducta de defensa o de huda, etc. En general aumentan el estado de alerta y, como se adelantara, los efectos catablicos del simptico: aumento de la frecuencia cardaca, de la presin arterial, del flujo sanguneo en los msculos esquelticos con sangre derivada de los lechos esplcnicos, vasoconstriccin cutnea, piloereccin, dilatacin pupilar, broncodilatacin, aumento de la capacidad respiratoria, y aumento del nmero de eritrocitos circulantes. De esta
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manera se asegura la perfusin sangunea y el rendimiento funcional de rganos vitales como el corazn, el cerebro, los pulmones y los msculos esquelticos. Aumenta la glucemia y se producen cambios en la funcin de varias glndulas endcrinas y del sistema inmune (por aumento del tono simptico, que inhibe las respuestas inmunitarias a diferentes niveles). La reaccin es principalmente de tipo defensivo. Si el factor desestabilizante es evaluado como posible de controlar, las respuestas neurohormonales se caracterizan por: a) aumento de la noradrenalina por activacin del eje simptico-adreno-medular, b) el cortisol permanece estable en general, c) aumentan las gonadotrofinas, d) aumenta la testoesterona, e) aumenta la ocitocina. Si se debe establecer lucha por el control, la activacin del mismo sistema produce: a) aumento en la adrenalina, b) aumento de la prolactina, c) aumento en la sntesis de beta-endorfinas (control del dolor entre otras funciones), d) aumento en la liberacin de renina, (y por ende, de Angiotensina II) e) aumento en la liberacin a la circulacin de cidos grasos, (desde depsitos centrales.) f) incremento de la glicogenolisis. Respuesta a largo plazo por persistencia del estmulo. Si el estmulo es lo suficientemente intenso y persistente (de manera absoluta o relativa) o fracasan las estrategias de enfrentamiento, se ponen en marcha los mecanismos neuro-endcrino-inmunitarios de mayor persistencia (respuesta de stress en sentido clsico). Se trata de programas centrales y de programas segmentarios autonmicos en niveles inferiores (tronco cerebral y mdula espinal). El efecto ms destacable de la activacin de estos circuitos preprogramados es la activacin del eje hipotlamohipfiso-suprarrenal, que conduce a un aumento en la secrecin de glucocorticoides (Cortisol). Estos refuerzan las acciones del sistema simptico central y perifrico a nivel del sistema circulatorio, y contribuyen a mantener los niveles de glucosa en sangre con lo cual se incrementa la eficiencia ante la situacin de emergencia. Esta reaccin suprarrenal es excluyente para la respuesta, ya que en los animales adrenalectomizados no se presenta la respuesta y mueren en hipotensin e hipoglucemia. Las caractersticas de la reaccin, como se dijo, tienen grandes variaciones individuales, y dependen en gran medida de la carga gentica, las experiencias tempranas, la historia personal y la reaccin de enfrentamiento emocional. En general esta situacin implica una prdida del control del estresor. La inhibicin conductal puede ser ms importante, y las caractersticas neuro-hormonales ms destacables son: a) aumento en la secrecin de CRH (Corticotrophin Releasing Hormone), b) consecuente aumento de la liberacin de ACTH, c) aumento del cortisol plasmtico y salival, d) disminucin en la liberacin de gonadotrofinas, e) disminucin en la liberacin de testoesterona, f) las catecolaminas pueden estar aumentadas, normales o disminudas. Tiende a reafirmarse la hiptesis, coherente con lo que se ha dicho hasta aqu, que es la evaluacin subjetiva de la situacin la principal determinante de la respuesta neuroendcrina, y no la caracterstica objetiva de un estresor determinado. Esta afirmacin no resta importancia a los factores biolgicos, pero plantea que no es posible establecer una dicotoma entre los procesos psicolgicos y los biolgicos. Por el contrario, existira una interaccin circular. Consecuencias del mantenimiento del estimulo a largo plazo. (Carga Alosttica) Enfermedades funcionales. (es decir, sin lesin aparente de los rganos) Hipertensin arterial, ateroesclerosis, enfermedades del corazn, infarto de miocardio, lesiones cerebrales (hemorragias cerebrales), enfermedades de la piel, enfermedades
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renales, hipotiroidismo, hipertiroidismo, trastornos menstruales, trastornos del embarazo, infecciones a repeticin, cncer, lcera gastroduodenal, etc, etc. Se ha visto en Regulacin del apetito y la saciedad que existen dos tipo de grasas en el organismo segn su distribucin corporal y las propiedades funcionales: la grasa central o abdominal, y la grasa perifrica o subcutnea. Durante la respuesta de stress agudo aumenta la liberacin de catecolaminas, y con ello la liberacin de cidos grasos desde la grasa central, mucho ms sensible a esta accin que la perifrica. Esto aumenta la disponibilidad energtica al permitir el aumento de la gluconeognesis y el consumo directo por accin de la Acetil Co-A. Cuando la respuesta es a largo plazo, el cortisol aumenta la liberacin de cidos grasos desde la grasa central. Este aumento interfiere con el metabolismo de la glucosa (dificultad de ingreso a las clulas), con aumento de la resistencia a la insulina y consecuente hiperinsulinismo compensatorio, aumento de los triglicridos circulantes y hepatocitarios. Esto significa la produccin de hiperglucemia, hiperinsulinismo y dislipidemia. La consecuencia es una disfuncin del endotelio vascular: aumento del depsito de lpidos en la pared arterial, disminucin en la liberacin de ON y bradicininas (vasodilatadores) y la produccin de arterioesclerosis con enfermedades vasculares principalmente a nivel coronario y nervioso central por acumulacin de lpidos en las paredes arteriales. Por otro lado, la resistencia a la insulina y la hiperglucemia condicionan la aparicin de Diabetes de tipo II (se llama as a la que en principio no necesita del reemplazo de Insulina y puede ser tratada por otros frmacos, y que cursa durante mucho tiempo con hiperinsulinemia). La misma situacin de stress puede llevar a un aumento en la absorcin de triglicridos (por accin del cortisol), aumento de la obesidad central con el consiguiente agregado de otro factor de riesgo: la obesidad. Llamativamente, la obesidad de tipo central hace que los pacientes tengan un aspecto fsico similar al Sindrome de Cushing. Estas alteraciones predominan ampliamente en los sujetos que presentan alteraciones de los ritmos circadianos, con picos durante el da. En otras circunstancias, por el contrario, el stress prolongado produce una disminucin de la ingesta alimentaria y prdida de peso. Este fenmeno ha sido claramente demostrado en las ratas de laboratorio, y se atribuye a una funcin aumentada del CRF en el sistema nervioso central (efecto anorexgeno). Estas ratas muestran, a la inversa de lo visto en el prrafo anterior, una disminucin en los niveles de insulina en sangre y de las leptinas. Se ha mencionado que junto a las catecolaminas y al CRF se liberan otro pptidos, responsables de muchas de las respuestas de stress. Entre ellas indicaremos: a) El CRF, ya mencionado, tiene profundas acciones sobre las reas cognitivas, emocionales, neuroendcrinas (ncleo arcuato) y catecolamnicas. En este ltimo aspecto, se ha demostrado que el locus coeruleus posee receptores para CRF, y que podra ser un neurotransmisor en dicho centro, con lo cual media la activacin de locus frente a ciertos estresors. En ciertos individuos, como se dijo, aumenta la grasa central. Altera tanto las conductas sociales como no sociales, convirtindose en un regulador de las mismas. b) CCK B, con un efecto estimulatorio del eje hipotlamo-hipofisario, lo que aumenta la liberacin de ACTH y cortisol. La CCK se encuentra involucrada en la produccin de ansiedad. c) Vasopresina, estimulada por el CGRP (pptido relacionado con el gen de la Calcitonina), produce una disminucin en la circulacin cardaca, d) Sustancia P (SP), de la familia de las taquininas, produce una inhibicin en la produccin de NO en los macrfagos (depresin de la inmunidad celular), e) La ansiedad es uno de los componentes del stress, y est condicionada por la liberacin de varias sustancias tales como la CRH, CCK, NPY, Taquininas (como SP, neurokinina A, neurokinina B, ciertos pptidos natriurticos, beta-endorfinas y V.I.P.), Angiotensina II, etc. f) Angiotensina II: es una de las hormonas del Stress e interviene tanto en la respuesta simptica como neuroendcrina. La consecuencia es la produccin de hipertensin, taquicardia e hipertermia. Existen receptores de Angiotensina II (AGII) en numerosas regiones del cerebro. En el Stress aumenta la AG II tanto en el plasma como en el cerebro, y es responsable de muchas de las respuestas de Stress. (8, 9, 10)
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Algunas de las enfermedades mencionadas en relacin con el Stress sostenido son consecuencia de las alteraciones que se producen sobre la inmunidad. Es de suma importancia tener en cuenta estos factores si se considera que las enfermedades ms frecuentes y crticas que sufre la sociedad occidental son las arteriales, las metablicas, la obesidad, el cncer (inmunidad alterada) y otras enfermedades de origen inmunolgico. La expresin final depender, por lo tanto, de las posibilidades de expresin gentica sumada a los factores de riesgo mencionados.
ORGANIZACIN GENERAL DE LOS CIRCUITOS QUE PARTICIPAN EN LA RESPUESTA STRESS La gran mayora de los estmulos estresantes tienen la potencialidad de producir una respuesta integrada autonmica, neuroendcrina, emocional, conductal e inmunolgica. Las respuestas homeostticas pueden tener componentes de respuesta ms acotados y simples, situacin que veremos ms adelante. Un estmulo agudo y/o de corta duracin en general produce escasa respuesta neuroendcrina por el simple hecho de que la respuesta autonmica es suficiente para el control y el sistema se desactiva antes de la puesta en evidencia de la respuesta endcrina. La lectura de trabajos referidos al tema pueden llevar a cierta confusin si se tiene en cuenta que algunos se refieren a situaciones puramente experimentales, otros ponen ms nfasis en los tipos psico-sociales, y algunos, siendo ms abarcativos y por razones ticas, generalizan sobre la base de observaciones y experimentaciones en animales. Las experiencias en humanos estn muy limitadas, pero la tecnologa y la validacin de ciertos mtodos estn permitiendo conocer el rea, como ocurre con la fMRI, PET, Magnetoencefalografa, registros electrofisiolgicos, dosaje de sustancias y validacin de tests psicolgicos. Existen dos principios fundamentales con los cuales debemos enfrentar el estudio de la respuesta Stress: 1) Toda vez que acta un estmulo que despierta una respuesta, siempre se activa e interactan los sistemas autonmicos, neuroendcrinos, emocionales, inmunitarios y hay cambios en las conductas, 2) Con algunas variaciones dependientes del tipo de estmulo y de las vas aferenciales, se respeta el procesamiento jerrquico en la organizacin y puesta en marcha de la respuesta. Veremos a continuacin un esquema tpico de las respuestas en, por ejemplo, un estmulo somtico, e iremos insertando algunas variantes adecuadas al estresor y la intensidad de la respuesta. Supongamos una situacin en la cual un estmulo es visto, odo y sentido a nivel de piel y msculos.
1) Propioceptivas.
2) Espino-talmico 3) Espino-retculo-lmbico. 4) Espino-mesenceflico (periacueductal-diencfalo)
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CAPITULO 27
FACTORES HEMATOPOYETICOS
INTRODUCCION. Son necesarios una gran cantidad de elementos para la eritropoyesis. Ninguno de ellos es nico, sino que tambin lo son para otros sistemas del organismo. Aqu describiremos slo aquellos cuyo aporte es de importancia crucial y cuya deficiencia ocasiona cambios importantes en la sangre, tales como el hierro, el cido flico y la vitamina B12, ntimamente ligados con las funciones del tubo digestivo HIERRO El hierro es un elemento esencial para todas las clulas vivas, y participa en numerosas vas metablicas. El hierro en los tejidos no existe como catin libre sino que se encuentra unido o incorporado a diversas protenas. El mundo desarrollado ingiere alrededor de 20 a 30 mg de hierro por da, principalmente en forma de mioglobina o hemoglobina. Los vegetarianos y los pases menos desarrollados obtienen el hierro a partir de vegetales como verduras y trigo, pero es importante tener en cuenta que este hierro se encuentra mucho menos disponible para su absorcin, hecho que pone por tierra el mito popular del suplemento a travs de espinacas, lentejas y otros vegetales. En los individuos adultos se mantiene en general un cuidadoso equilibrio entre la absorcin y la prdida, que es de alrededor de 1 mg por da. Los nios en desarrollo y los adolescentes necesitan un suplemento adicional de 0.5 mg por da, suficientes para la acumulacin tpica del adulto. Las reservas de hierro varan segn el sexo, y de manera notoria; el hombre adulto posee reservas por 4000 mg, (50 mg/Kg de peso corporal) mientras que la mujer adulta, an en edad gestante (es decir, an con menstruaciones) las reservas oscilan entre 500 y 1000 mg, (35 mg/Kg de peso corporal). Esto explica la razn por la cual la anemia ferropnica por prdidas crnicas es mucho ms frecuente y rpida en la mujer. Del total, slo el 0.1% se encuentra en el plasma El hierro est presente en la leche materna en forma de lactoferrina, para lo cual se ha demostrado un receptor especial en el borde en cepillo del duodeno del nio. Durante la vida reproductiva las mujeres necesitan un suplemento de 5 a 50 mg por da para compensar las prdidas menstruales, y unos 500 por embarazo y parto. En condiciones normales se absorbe aproximadamente el 10% del hierro ingerido. En el suero, el in frrico se mantiene soluble unindose a la transferrina, protena que sirve de mediador entre el metabolismo sistmico y celular del hierro. El receptor de la transferrina (protena de membrana especfica) funciona como la puerta de entrada a la clula. Una vez dentro de la clula el hierro se disocia de la transferrina (la cual abandona la clula y es reciclada en la funcin transportadora) y es distribudo a las protenas celulares que contienen hierro, o bien es almacenado en una forma no txica en la ferritina o en la hemosiderina. Cinticamente, la transferrina constituye el compartimiento ms activo, ya que su hierro es normalmente reemplazado o recambiado al menos 120 veces cada 24 horas. La mayora del hierro del organismo se encuentra en forma de compuestos hemnicos, especialmente hemoglobina y mioglobina. (El resto como Citocromo C, Catalasa, Citocromo A, A2 y B, y Peroxidasas) Las formas de almacenamiento de hierro, ferritina y hemosiderina, constituyen aproximadamente el 30% del hierro total (cerca de 1 gramo en el varn). RECEPTOR SOLUBLE DE LA TRANSFERRINA. Uno de los avances ms valiosos en la evaluacin clnica de la eritropoyesis fue la deteccin del receptor soluble de la transferrina en el plasma. Se ha demostrado que su concentracin est estrechamente relacionada con el nmero de precursores de la serie roja en la mdula sea, de tal forma que constituye una indicacin del grado de eritropoyesis.
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En condiciones normales, el contenido total de hierro en el organismo tiende a permanecer dentro de lmites relativamente estrechos. Esto se logra mediante el control de la absorcin intestinal ms que de la eliminacin del metal. Tal como se adelantara, slo una pequea proporcin del hierro ingerido es absorbido. Por lo tanto, no todo el hierro absorbible realmente se absorbe, y ello est condicionado por las necesidades del organismo. Como se ver ms adelante, existen factores eritropoyticos y no eritropoyticos que regulan esta proporcin de absorcin. La mayor parte se absorbe en el duodeno y primera asa yeyunal. La forma ferrosa se absorbe mejor que la forma frrica, que resulta insoluble con pH mayores de 3. El cido gstrico y algunos azcares y aminocidos aumentan su capacidad de absorcin. La presencia de bilis aumenta su absorcin por un mecanismo no conocido. Siendo la forma frrica insoluble, debe transformarse en ferroso para su absorcin, sobre la membrana apical y antes de unirse a la protena transportadora. Para ello existe una enzima reductora en el ribete en cepillo, la ferritasa (ferrireductasa). Su capacidad aumenta en situaciones de anemia y de hipoxia (en las que, adems, aumenta la proporcin de hierro absorbido). El pasaje transcelular intestinal se realiza atravesando dos membranas. Existen 3 mecanismos. 1) Hierro no hemnico. (inico) Tiene que ser reducido a su forma ferrosa para poder ser absorbido. Los dos principales favorecedores de la absorcin de hierro no hemnico son la Vit. C (ascorbato) y la carne. Esta reduccin la realiza una enzima de membrana, la frrico reductasa. La secuencia sera: El hierro ferroso es captado por un transportador de metales divalentes 1 (DMT 1). En orden de preferencia, este transportador puede transportar hierro, Zinc, Manganeso, Cobalto, Cadmio, Cobre, Niquel y Fsforo. La ingesta simultnea de estos metales divalentes junto con el hierro, disminuye la absorcin del mismo. DMT 1 se encuentra slo en la superficie luminal, por lo que otros factores deben contribur al pasaje transepitelial. El hierro captado puede almacenarse en el enterocito en forma de ferritina (y excretarse cuando el enterocito viejo se desprende) o bien se transfiere a travs de la membrana basolateral hacia el plasma por accin del transportador ferropontina 1. Pero en este proceso es necesaria la oxidacin del hierro a frrico, reaccin que lleva a cabo una molcula conocida como hephaestina o hefaestina (ver ms adelante) Existe un gen regulador de la absorcin llamado HFE, responsable, adems, de la enfermedad Hemocromatosis Hereditaria (HH). En el epitelio intestinal se asocia con la microglobulina y con el receptor de transferrina. 2) El hierro puede tambin absorberse en forma de hemo (hemoglobina y mioglobina), que tiene facilidad de atravesar la membrana luminal con su estructura intacta. Se utiliza un transportador an no identificado. Una vez dentro de la clula, la hemooxigenasa rompe el hemo y libera al hierro. El hierro hemo deriva de la hemoglobina, la mioglobina y de otras protenas hem presentes en los alimentos de origen animal. El cido y las proteasas del jugo gstrico liberan al hem de su apoprotena, y el hierro es oxidado a su forma frrica formando hemina. Esta molcula entra intacta a la clula intestinal, donde es degradada a hierro libre por la hem oxigenasa. Un dato interesante es que el hierro hem modula la absorcin intestinal del hierro no hemnico. 3) Otra va de absorcin sera la va paracelular, por difusin simple. Se postula una cuarta va a travs de mucinas intestinales, por una protena de 56 kDa llamada mobilferrina (integrina y frrico-reductasa), dependiente de energa, y favorecida por los cidos grasos no esenciales (cadena larga poliinsaturados). Unido a la mobilferrina atraviesa la clula intestinal hacia la red vascular, donde se oxida y se une a la transferrina.
Dentro de la clula intestinal, una o ms protenas ligadoras de hierro (llamadas Fe-BP) captan el hierro y lo transfieren a la membrana basolateral para su pasaje a travs de la membrana y posterior unin a la transferrina. En el transporte de hierro a travs de la membrana basolateral intervienen, al menos, dos protenas:
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a) un transportador de hierro llamado ferropontina 1 (o protena regulada por el hierro 1 o protena de transporte de metales), y b) una ferroxidasa denominada hefaestina. Estas protenas pueden actuar estrechamente asociadas: la ferropontina 1 extrayendo el hierro ferroso de la clula, y la hefaestina oxidando al hierro ferroso a in frrico, que se une con avidez a la transferrina circulante. Al menos dos factores se encuentran involucrados en los niveles de absorcin intestinal de hierro: la cantidad de hierro de reserva (cuando las reservas disminuyen hay una mayor absorcin, y viceversa), y la magnitud de la eritropoyesis ( cuando la produccin de glbulos rojos disminuye aumenta la absor cin, y viceversa). La teora del bloqueo de la mucosa que se describir ms adelante permite explicar la forma en que estos dos factores controlan la absorcin de hierro. La absorcin intestinal de hierro est regulada, al menos, por 3 mecanismos: a) bloqueo de la mucosa: se basa en la observacin de que, luego de la ingesta de una gran dosis oral de hierro, los enterocitos dejan de absorber hierro adicional durante varios das. El hierro endgeno, tambin llamado hierro mensajero, se incorpora a las clulas intestinales mucosas cuando stas se forman en el estrato proliferativo de las criptas. Estas clulas incorporan mayor cantidad de hierro cuando las reservas son excesivas o cuando la eritropoyesis se encuentra disminuda, e incorporan cantidades pequeas durante la deficiencia de hierro o durante la eritropoyesis acelerada. Se piensa que la absorcin de hierro por las clulas de la mucosa intestinal se encuentra regulada por ese hierro mensajero. Se ha propuesto a la mobilferrina como blanco de este hierro mensajero. Dependiendo de este mensaje, el hierro tomado del intestino puede pasar al plasma, o incorporarse a la ferritina para ser deshechado al descamarse la clula una vez cumplido su ciclo vital. b) regulador de los depsitos: acta sobre un a va que facilita una acumulacin lenta del hierro de la dieta que no proviene del hemo. La funcin del regulador de los depsitos tiene una gran importancia fisiolgica porque evita una sobrecarga de hierro tras asegurarse que se cubren las necesidades de hierro. El mecanismo molecular exacto de esta regulacin an no se ha establecido. Se ha propuesto que guarda relacin con factores insolubles como el hierro unido a la transferrina, la ferritina srica, la transferrina srica y la hepcidina. c) regulador eritropoytico es un tercer mecanismo regulador que ajusta la absorcin intestinal a las demandas de la eritropoyesis, de manera independiente de los depsitos corporales de hierro. Este regulador debe comunicar directamente a la mdula sea eritropoytica con el duodeno. Aunque se ha propuesto que el regulador eritropoytico es un componente soluble del plasma, es diferente del regulador de los depsitos, como puede verse en las personas anmicas, que es mucho mayor (20 a 40 mg por da) de lo que podra provocar el regulador de los depsitos por s solo. (hierro mensajero). Figura 26-1
FIGURA 26-1: Protenas fijadoras de hierro. Pasaje transcelular durante la absorcin (de Fordtram)
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Los reguladores de los depsitos y los reguladores eritropoyticos son factores circulantes que mantienen la homeostasis del hierro en todo el organismo. Dentro de cada clula, las protenas reguladoras de hierro (IRP) IRP-1 y IRP-2 controlan la disponibilidad de hierro mediante un control a nivel de traduccin de la sntesis de protenas como la transferrina y la ferritina. Las IRP son protenas citoplsmicas de unin al ARN que actan sobre el ARNm que contiene IRE (Distribudas entre numerosas sustancias y clulas). Las IRP conectan la disponibilidad intracelular de hierro con su utilizacin celular, y la funcin de las IRP puede alterarse mediante la inflamacin y el stress oxidativo. La captacin basolateral de hierro desde el plasma por los enterocitos de las criptas desempea una funcin importante en la percepcin de los depsitos corporales de hierro. De hecho, pruebas experimentales considerables indican que la concentracin de hierro dentro del entericito de las criptas es un determinante importante en el proceso de absorcin del hierro. El mecanismo por el cual la concentracin intracelular de hierro puede responder a las necesidades corporales es un hecho poco conocido. Lo que est claro es que las clulas de las criptas de Lieberkuhn tambin expresan transferrina, y que el mecanismo endoctico aporta informacin sobre los almacenes corporales de hierro en funcin de la saturacin plasmoctica de transferrina. Tambin se sabe con certeza que los cambios agudos de hierro corporal, ya sea por sobrecarga o por dficit, no se reflejan en un cambio en la absorcin de hierro durante un perodo de 2 a 3 das. Este retraso en la respuesta se correlaciona probablemente con el tiempo de migracin de las clulas en proliferacin de las criptas para migrar y diferenciarse en enterocitos maduros y funcionales de las vellosidades. De este modo, las clulas epiteliales de la luz pueden programarse en las criptas en funcin de las necesidades corporales de hierro. Esta programacin previa inicia a su vez la sntesis de protenas de transporte del hierro que son necesarias para la captacin del hierro de la dieta a travs de las membranas del enterocito de la vellosidad. (Figura 26-2) Se ha comenzado a comprender a los componentes moleculares del regulador de los depsitos. Uno de ellos es un pptido pequeo llamado hepcidina, producido en el hgado y secretado en el plasma. La hepcidina acta como un regulador negativo de la absorcin de hierro de la dieta, y su expresin en el hgado es inversamente proporcional a los depsitos de hierro en dicho rgano. Hay datos que sostienen que en la HH, donde se encuentra muy aumentada la absorcin intestinal de hierro, el factor controlador alterado es la hepcidina, como consecuencia del defecto en la protena HFE
FIGURA 26-2: Absorcin y eliminacin de hierro a travs de la mucosa intestinal. (de Tresguerres)
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CIRCUITO DEL HIERRO. La sntesis de hemoglobina constituye el eje central en el metabolismo del hierro. En este proceso, el hierro se utiliza una y otra vez, constituyendo as un circuito en donde el hierro unido a la transferrina del plasma se encuentra en el centro. El hierro se mueve del plasma a las clulas que sintetizan hemoglobina. Los glbulos rojos maduros salen a la circulacin, y luego de aproximadamente 120 das son fagocitados principalmente por los macrfagos del Bazo (sistema mononuclear fagoctico). El hierro se libera de la hemoglobina y puede permanecer almacenado como ferritina o hemosiderina, pero la mayora sale nuevamente al plasma para unirse a la transferrina, completando el circuito. Una pequea cantidad de hierro (menos de 2 mg.) abandona el plasma diariamente para entrar en las clulas del parnquima heptico, donde puede ser almacenado o bien empleado para la sntesis de protenas hemnicas. HIERRO DE RESERVA. Los dos compuestos que almacenan hierro son la ferritina y la hemosiderina. La ferritina es soluble en agua y est constituda por hidrxido frrico y por la protena apoferritina. La apoferritina forma una especie de cscara que consta de 24 subunidades en cuyo interior se pueden almacenar hasta 4300 molculas de hidrxido frrico. La hemosiderina no constituye una unidad qumica definible. Parece derivar de la polimerizacin de la ferritina y es insoluble en agua. Desde el punto de vista fisiolgico, el hierro almacenado en la hemosiderina representa una forma ms estable y menos disponible que el hierro almacenado en la ferritina. GEN HFE: Fisiologa y enfermedad. Los estudios sobre la estructura y la funcin de la protena HFE fueron una consecuencia directa de la clonacin del gen HFE. Este gen codifica una protena de 343 aminocidos formada por un pptido seal de 22 AA, un gran dominio extracelular, un dominio transmembranoso nico, y una corta cola citoplasmtica (Figura 26-3). El dominio extracelular de la HFE est formado por 3 asas (1, 2 y 3) con enlaces disulfuro intramoleculares en la segunda y tercera asas. La estructura de la protena HFE es similar a la de otras protenas de clase I del CMH, pero existen datos que indican que que no participa en la presentacin de antgenos. Sin embargo, igual que las molculas de clase I del CMH, la protena HFE se asocia fsicamente con la 2 -microglobulina. En la enfermedad conocida como Hemocromatosis Hereditaria (HH) la mutacin ms importante consiste en la sustitucin de una tirosina por una cistena en el AA 282 del asa 3 (fenotipo C282Y), lo que elimina el enlace disulfuro en este dominio FIGURA 26-3: Modelo esquemtico de la protena HFE asociada a la 2 -microglobulina en la superficie celular. (de Fordtran)
La prdida de este enlace disulfuro anula la interaccin entre la protena HFE y la 2 microglobulina, por lo que la protena C282Y mutada se encuentra en menor cantidad en la superficie celular, queda retenida en mayor cantidad en el retculo endoplasmtico y se degrada a mayor velocidad. Una segunda posibilidad de mutacin es el fenotipo
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H63D. (el impacto biolgico de esta mutacin es menor que la C282Y). Es indudable que esta protena, (cuyo gen se encuentra en el cromosoma 6) interviene en varios aspectos del metabolismo del hierro, principalmente en la absorcin intestinal. En los pacientes con Hemocromatosis Hereditaria, al igual que los ratones con defectos en la HFE muestran mayores concentraciones de hierro heptico, elevacin de la saturacin de la transferrina, aumento de la absorcin intestinal de hierro y una limitacin relativa de la sobrecarga de hierro en las clulas retculoendoteliales. La asociacin fsica de la protena HFE y el metabolismo celular del hierro se confirm por la observacin de que esta protena forma un complejo con el receptor de transferrina (TfR1), Esta asociacin se encontr en los enterocitos de las clulas de las criptas duodenales, lugar donde se regula la absorcin del hierro de la dieta. Esto ha impulsado investigaciones sobre la manera en que la protena influye sobre la captacin de hierro mediada por TfR1 y el estado del hierro en la clula. Los resultados han sido contradictorios. En la HH la absorcin duodenal de hierro, tanto en su forma inica como de hemo, se encuentra aumentada, y este incremento se asocia con la protena HFE.
ACIDO FOLICO El cido flico (cido pteroilglutmico) est compuesto por un derivado de la pteridina, por un derivado del cido paraaminobenzoico y por un residuo del cido L-glutmico. Se encuentra en la naturaleza en forma de conjugados, en los que mltiples cidos glutmicos se unen mediante enlaces peptdicos. Para formar el compuesto funcional, los folatos se deben reducir a tetrahidrofolatos (FH4) por accin de la enzima dihidrofolato reductasa. En la forma reducida puede captar fragmentos de un carbono tales como metil, formil, metilen y metenil. Los folatos son sintetizados por plantas superiores y por microorganismos, por lo que estn ampliamente distribudos en muy diversos alimentos. Las fuentes vegetales ms ricas son: brcoli, esprragos, espinacas, lechuga, pltanos, limones y meln. Los alimentos animales con mayor contenido de folatos son el hgado y el rin. La dieta promedio diaria contiene 400 a 600 g de folatos. La coccin prolongada de alimentos puede disminur de manera importante el contenido de folatos. En el adulto normal los requerimientos diarios son del orden de 50 g. Se cree que el organismo humano contiene alrededor de 5 mg de folato de reservas. Cuando la ingestin de folatos se reduce a 5 g por da se desarrolla una anemia megaloblsti ca en aproximadamente 4 meses. Las necesidades aumentan en las anemias hemolticas, durante el crecimiento, en el embarazo y en la lactancia. El yeyuno proximal es el principal sitio de absorcin de los folatos. Los pteroilglutamatos (principal forma de los folatos en los alimentos) se deben convertir a monoglutamatos por accin de una folato hidrolasa (conjugasa). Los monoglutamatos se absorben rpidamente por difusin simple en el caso del metil-FH4, y por un proceso de transporte activo en el caso de otros monoglutamatos. Los folatos en el suero se encuentran principalmente como metil-FH4 monglutamato, y la mayora circula en forma libre. Slo una pequea cantidad se encuentra unida a protenas transportadoras de alta afinidad. Dentro de las clulas los folatos son convertidos a poliglutamatos, un proceso esencial para su retencin dentro de las mismas, as como para su actividad ptima como coenzimas. Las coenzimas activas de los folatos son derivados del FH4, y son necesarias para las reacciones de transferencia de fragmentos de un carbono de una molcula a otra. La reaccin de mayor importancia en la produccin de glbulos rojos es la conversin de desoxiuridilato a timidilato. Esta reaccin requiere metilen-FH4, y parece ser grado limitante en la sntesis de ADN. Los folatos tambin son necesarios en la sntesis de novo de las purinas, as como en la degradacin de la histidina. VITAMINA B12
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La vitamina B12 o cobalamina est constituda por dos porciones; una se asemeja a las porfirinas y se denomina corrin; y la otra es un nucletido. La molcula corrinoide contiene 4 anillos pirrlicos reducidos, que se unen a un tomo central de cobalto. En el metabolismo celular hay cuatro cobalaminas de importancia: cianocobalamina, hidroxicobalamina, adenosil cobalamina y metilcobalamina. Los alimentos que contienen cobalamina son los de origen animal: carne, hgado, pescados y mariscos. No se han encontrado cobalaminas en los vegetales. La dieta promedio diaria contiene 5 a 30 g de cobalamina, de los cuales se absorben 1 a 5 g. El contenido total de cobalamina en el adulto normal es de 2 a 5 mg. Las necesidades diarias para adultos son de 5 g por da, mientras que para los nios es de 1 a 2 g por da. En relacin con las necesidades, las reservas de cobalamin a son mayores que las de los folatos. Todas las clulas en reproduccin necesitan de B12, tanto ms cuanto ms rpida es su velocidad de replicacin. De all que las bacterias son grandes consumidores y compiten en nuestro organismo por su consumo. La Vit. B 12 de los alimentos vienen protegidas de este consumo bacteriano por protenas propias de las mismas. El primer contacto con una sustancia protectora autctona lo tiene en la boca, con la protena R sintetizada y secretada por las glndulas salivales. No obstante, no es all donde se producir la unin, ya que la misma necesita de pH cido. Por esa razn la B 12 unida todava con las protenas alimentarias viaja con la protena R hasta el estmago, donde en presencia de pH adecuado se produce el desplazamiento de la primitiva protena y la unin de la vitamina con la protena salival, formndose el complejo B12-R. Es inusual que las patologas de las glndulas salivales se acompaen de una deficiencia suficiente de protena R como para alterar su absorcin final (Como en el sindrome de Sjogren). Simultneamente y en el estmago, las clulas parietales producen una sustancia hematopoytica, el Factor Intrnseco de Castle (FI). Pero la unin con la B12 no se realiza en el estmago porque: a) es necesario que una enzima proteoltica destruya a la protena R; b) la unin necesita de un pH alcalino. Esas condiciones las encuentra en el duodeno, gracias a la accin de la Tripsina que degrada a la protena R, y al pH adecuado que condiciona la elevada secrecin de bicarbonatos creando pH por encima de 6.5. Cuando se dan estas condiciones, la protena R es separada y degradada y permite la unin con el Factor Intrnseco (B12+FI). Por lo tanto, toda situacin que implique una destruccin de las clulas parietales (gastritis crnica atrfica, constitucional o adquirida) o los procesos autoinumnes que forman anticuerpos anticlulas parietales, o que impiden la accin o unin del FI con la B12 tendr como consecuencia un dficit en la vitamina B12 con su correspondiente anemia megaloblstica. El complejo B12+FI viaja por yeyuno sin inconvenientes (zona estril) hasta el leon donde ya se encuentra una flora en cantidad respetable (del orden de ms de 100.00 colonias por ml hasta un milln) suficiente para consumo significativo de B12. Esta situacin es evitada por la unin al FI. Pero en situaciones anormales como el leo o el sindrome de sobrecrecimiento bacteriano la colonizacin del yeyuno-leon sobrepasa las propiedades protectoras del FI y se produce un consumo excesivo de B12 por parte de las bacterias. En condiciones normales, no obstante, el complejo B12+FI alcanza el leon terminal. Sitio especfico en el que la vitamina ser absorbida. Recordar siempre que el leon terminal es sitio especfico de absorcin solamente de dos sustancias relacionadas con la alimentacin: las sales biliares y la Vitamina B12. Existen patologas que se caracterizan por afectar exclusiva o preferentemente esa zona intestinal, como la enfermedad de Crohn o la reseccin intestinal. En el leon terminal existe una protena intrnseca de membrana luminal que acta como molcula de reconocimiento y fijacin del complejo. La unin del complejo B12+FI con el receptor determina que parte del mismo se desprenda y se una al complejo permitiendo de esta forma que la vitamina B12 atraviese la membrana luminal (absorcin). Con este acompaamiento la vitamina atraviesa el citosol y abandona al enterocito, generalmente por su cara basolateral, penetrando en el espacio intercelular-extracelular. De esta manera, el complejo receptor-B12-FI penetra en la microcirculacin donde se une a la Transcobalamina a travs de la cual es transportada hasta los rganos blanco o el rgano de depsito por excelencia, el Hgado. No olvidar nunca que los depsitos son de tal magnitud que pueden durar entre 3 y 5 aos. De all que jams debe medicarse farmacolgicamente una anemia hasta tanto no se haya tipificado adecuadamente, ya
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que una sola inyeccin de complejo B contiene B12 entre 5000 y 10000 unidades, suficientes para 3 aos, y con lo cual se podra retrasar el diagnstico durante ese lapso. Con lo antedicho que en claro que ante una anemia megaloblstica en primer lugar se debe identificar si se trata de una deficiencia de folatos o de B12, En cualquiera de los casos es evidente que el aparato digestivo ser siempre el primer sitio en el cual deberemos investigar acerca de los posibles causales.
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Dr. LOPEZ GASTON. Alberto R. Dr. LOPEZ DE LUISE, Gustavo A.

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DOCENTE LIBRE CATEDRA DE FISIOLOGIA, FACULTAD DE MEDICINA, U.B.A.

Co-AUTOR: Dr. LOPEZ DE LUISE, Gustavo A.

BUENOS AIRES - ARGENTINA

Registro Propiedad Intelectual 823.486

Febrero 2012. Segn marca la Ley.

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FIGURA 4-3: Organizacin postganglionares

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2) SISTEMA PARASIMPATICO PERIFERICO:

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las fibras postganglionares, por ende, son muy cortas

SISTEMA NERVIOSO ENTERICO.

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SISTEMA AUTONOMICO CENTRAL

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FIGURA 4-13: ESTRUCTURA BULBAR A NIVEL 3 (CORTE OLIVAR)

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1)Circuitos cortos parasimpticos:

2) Circuitos largos parasimpticos: