Factores de transcripcin

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I Introduccin II Comienzo de la transcripcin III Familias de factores de transcripcin III.1 Protenas con hlice-giro-hlice (helix-turn-helix) III.2 Protenas con dedo de zinc (zinc finger) III.3 Protenas con cremallera de leucina (leucine zipper) III.4 Protenas con hlice-bucle-hlice (helix-loop-helix)

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I Introduccin En las clulas eucariotas existen tres polimerasas de ARN distintas (Pol ARN). Cada una de ellas es responsable de la transcripcin de distintos genes y genera distintos tipos de ARN: la Pol ARN I genera ARNr (ARN ribosomal), la Pol ARN II genera ARNm (ARN mensajero), y la Pol ARN III general ARN de transferencia (ARNt) y otros ARNs pequeos. Un factor de transcripcin es, por definicin, cualquier protena necesaria para iniciar el proceso de transcripcin. Muchos de los factores de transcripcin actan mediante el reconocimiento de posiciones en cis que forman parte de los promotores o intensificadores de los genes. Sin embargo, un factor de transcripcin no solo acta por medio de su unin fsica al ADN. Un factor puede reconocer a otro factor o a una de las

polimerasas de ARN. Sin embargo, en eucariotas, los factores de transcripcin, ms que tener una funcin enzimtica su funcin es reconocer los promotores. Los factores de transcripcin son capaces de unirse a grupos concretos de secuencias cortas conservadas que se encuentran dentro de cada uno de los promotores de los genes. Algunos de estos elementos y factores son comunes a varios genes, y se encuentran en una cierta variedad de promotores que hace que se utilicen de manera constitutiva. Por el contrario, otros son bastante especficos, lo que hace que su utilizacin est bastante regulada. Los factores que ayudan a la labor de la Pol ARN II pueden dividirse en tres grupos:

Factores generales, necesarios para el comienzo de la sntesis de ARN a partir de todos los promotores de clase II (genes codificantes). Junto a la Pol ARN II forman un complejo alrededor del punto de inicio de la transcripcin, y determinan en punto concreto de inicio de sta; este complejo constituye el complejo de transcripcin basal. Factores corriente arriba,(upstream) o situados en 5', son protenas de unin al ADN que reconocen secuencias consenso cortas especficas situadas corriente arriba o en 5' (proximales) del punto de inicio de la transcripcin (p. ej. Sp1, que se une a la caja GC). Estos factores son ubicuos y actan sobre cualquier promotor que contiene el lugar apropiado de unin al ADN. Su funcin es incrementar la eficiencia del comienzo de la transcripcin. Factores inducibles, que funcionan de manera semejante a los factores corriente arriba, pero con un papel ms regulador. Se sintetizan o activan en momentos especficos en tejidos determinados. Las secuencias a las que se unen se denominan elementos de respuesta.

II Comienzo de la transcripcin La enzima Pol ARN II no es capaz de iniciar la transcripcin por s sola, sino que es absolutamente dependiente de factores de transcripcin auxiliares (denominados TFIIX -transcription factor RNA pol II, donde la "X" es la letra concreta que identifica a cada uno de los distintos factores individuales). La

propia enzima, junto con estos factores, forma el complejo o aparato transcripcional basal o mnimo necesario para la transcripcin a partir de cualquier promotor de clase II. La eficiencia y especificidad con la que se reconoce un promotor depende de secuencias cortas, situadas bastante corriente arriba de la caja TATA, que son reconocidas por los factores corriente arriba (proximales) y los factores inducibles. Algn ejemplo de estas secuencias son la caja CAAT, que juega un importante papel en la determinacin de la eficiencia del promotor, y que es reconocida en distintos promotores por factores diferentes, como los factores de la familia CTF, los factores CP1 y CP2, y los factores C/EBP y ACF; y la caja GC, que es reconocida por el factor Sp1. Estos factores tienen la capacidad de interaccionar con otros mediante interacciones protena-protena. La function principal de los elementos de secuencia a los que se unen es traer a los factores unidos a la proximidad del complejo de iniciacin de la transcripcin, en el que las interacciones protena-protena determinan la eficiencia de la reaccin de comienzo de la transcripcin.

Figura 1: Esquema del modelo del ensamblaje del complejo de transcripcin basal

III Familias de factores de transcripcin Diferentes factores de transcripcin comparten ciertos tipos de motivos proteicos responsables de la unin al ADN y cuya presencia permite agrupar a estas protenas en familias :

III.1 Protenas con hlice-giro-hlice (helix-turn-helix) El motivo hlice-giro-hlice se identific originalmente como un dominio de unin al ADN presente en represores de fagos; una hlice a se une al surco mayor del ADN, mientras que la otra descansa formando un ngulo a lo largo del ADN. Una forma relacionada con este dominios es la presente en el homeodominio, que fue inicialmente caracterizada en varias protenas codificadas por genes implicados en la regulacin del desarrollo de Drososphila; y tambin est presente en genes que codifican para factores de transcripcin humanos. La secuencia homeobox codifica para un dominio de 60 aminocidos. El homeodominio es responsable de la unin al ADN y en ste radica la especificidad del reconocimiento al ADN. Su regin C-terminal muestra homologa con el motivo hlice-giro-hlice de los represores de procariotas.

III.2 Protenas con dedo de zinc (zinc finger) El motivo dedo de zinc es un motivo de unin al ADN. Inicialmente se encontr en el factor TFIIIA, necesario para que la Pol ARN III transcribe los genes del ARNr 5S. Las protenas de este grupo toman su nombre de su estructura, en la que un grupo pequeo de aminocidos conservados se unen a un in de zinc. Existen dos tipos de protenas de unin al ADN que tienen estructuras de este tipo: las "clsicas" protenas con dedos de zinc y los receptores de esteroides. Una "protena dedo" generalmente tiene una serie de dedos de zinc; la secuencia consenso de un solo dedo es: Cys-X2-4-Cys-X3-Phe-X3-Leu-X2-His-X3-His El motivo toma su nombre de uno de los tipos en los que salen del lugar de unin al zinc un bucle de aminocidos (dedo Cys2/His2) (figura 2).

Figura 2: Serie de tres dedos de zinc (ejemplo del factor SP1)

Las estructuras en dedo se suelen organizar como series individuales de repeticiones en tndem; la extensin de los dedos va desde las 9 repeticiones que ocupan prcticamente toda la protena (como en TFIIIA), a algunos casos en los que existen nicamente dos dedos; por ejemplo, el factor general de transcripcin Sp1 tienen un dominio de unin al ADN formado por 3 dedos de zinc. La porcin C-terminal de cada uno de los dedos forma hlices a que se unen al ADN; la porcin N-terminal forma hojas b. Los aminocidos no conservados situados en el extremo C-terminal de cada uno de los dedos son los responsables del reconocimiento de los puntos especficos de unin. Los receptores de esteroides, activados por la unin de determinados esteroides (p. ej. glucocorticoides, hormona tiroidea, cido retinoico), y algunas otras protenas, tienen otro tipo de dedo de zinc. Su estructura est basada en una secuencia consenso con una zona de unin al zinc : Cys-X2-Cys-X13-Cys-X2-Cys (figura 3) Son los denominados dedos Cys2/Cys2. Las protenas con dedos Cys2/Cys2 e menudo tienen dedos no repetidos, a diferencia de la repeticin en tndem de los dedos Cys2/His2. Sus puntos de unin al ADN son generalmente cortos y palindrmicos. Los receptores para glucocorticoides y el estrgeno tiene cada uno 2 dedos, que forman hlices a que se pliegan para formar un gran dominio globular.

Figura 3: Dominio de unin al ADM de un receptor nuclear o de esteroides

III. 3 Protenas con cremallera de leucina (leucine zipper) La cremallera de leucina est formada por un segmento de aminocidos rico en leucinas que forman un motivo de dimerizacin. La dimerizacin permite la yuxtaposicin de las regiones de unin al ADN de cada una de las subunidades. Una cremallera de leucina forma una hlice anfiptica en la que las leucinas de la cremallera de una de las protenas pueden sobresalir de la hlice a y trabarse o engranarse con las leucinas de la cremallera de otra protena que se encuentra situada de manera paralela para formar un dominio de bobina en espiral (coiledcoil). La regin adyacente a las repeticiones de leucina es altamente bsica en cada una de las protenas que forman la cremallera, y podra abarcar un dominio de unin al ADN (figura 4).

Figura 4: Motivo de cremallera de leucina

De hecho, las dos cremalleras de leucina forman una estructura en forma de Y, en la que las cremalleras forman el tallo y las dos regiones bsicas se bifurcan de manera simtrica para formar los brazos que se unen al ADN. Esto es lo que se conoce como el motivo estructural bZIP y explica la razn por la que las secuencias diana de tales protenas son repeticiones invertidas sin separacin. Las cremalleras pueden utilizarse para promover la formacin de homodmeros o heterodmeros. Existen cuatro repeticiones de este tipo en la protena C/EBP (un factor que se une como dmero tanto a la caja CAAT como al intensificador o potenciador del ncleo de SV40), y cinco repeticiones en los factores que forman el factor de transcripcin heterodimrico AP1.

III.4 Protenas con hlice-bucle-hlice (helix-loop-helix) El motivo anfiptico hlice-bucle-hlice (HLH, helix-loop-helix) se ha identificado en varios reguladores del desarrollo y en genes codificantes para protenas de unin al ADN de eucariotas. Las protenas que poseen este motivo tienen tanto la capacidad de unin al ADN como la de dimerizar. Todas comparten un motivo comn de secuencia: un segmento de 40-50 aminocidos que contiene 2 hlices a antipticas separadas por una regin de unin (el bucle) de longitud variable. Las protenas de este grupo forman tanto homodmeros como heterodmeros mediante interacciones entre los aminocidos hidrofbicos situados en la parte enfrentada de ambas hlices. La capacidad para formar dmeros se sita en estas hlices anfipticas, y es comn a todas las protenas con dominios HLH.

La mayor parte de las protenas HLH tienen una regin altamente bsica adyacente al motivo HLH, que es necesario para su unin al ADN. Los miembros de este grupo de protenas que tienen esta regin se denominan protenas bHLH. Un dmero en el que ambas subunidades tengan la regin bsica puede unirse al ADN. Las protenas bHLH pertenecen a dos grupos principales. La clase A est formada por protenas de expresin ubicua, e incluyen por ejemplo la E12/E47 de mamferos. La clase B est formada por protenas que se expresan de manera especfica de tejido, e incluyen por ejemplo la MyoD, Myf5, miogenina y MRF4 de mamferos (un conjunto de factores de transcripcin implicados en la miognesis, denominados factores reguladores biognicos (MRFs, myogenic regulatory factors). Un modus operandi comn para una protena especfica de tejido bHLH sera la de formar un heterodmero con otra protena de expresin ubicua. Existen tambin un grupo de productos gnicos que intervienen en el desarrollo del sistema nervioso de Drosophila melanogaster (en el que Ac-S es el componente especfico de tejido, y da es el componente ubicuo). Estas protenas forman una clase distinta de protenas bHLH. Traduccin : Jos Luis Vizmanos. Departamento de Gentica, Facultad de Ciencias, Universidad de Navarra, Pamplona, Spain Contributor(s) 01Written 2003

Valentina Guasconi, Hakima Yahi, Slimane Ait-Si-Ali

CNRS, UPR 9079 Institut Andr Lwoff, 7, rue Guy Moquet Villejuif, France

Citation This paper should be referenced as such : Guasconi V, Yahi H, Ait-Si-Ali S . Factores de transcripcin. Atlas Genet Cytogenet Oncol Haematol. January 2003 . URL : http://AtlasGeneticsOncology.org/Educ/TFactorsSpID30020SS.html This paper is referenced by INIST as such :
Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology

Los factores de transcripcin son protenas que coordinan y regulan la expresin de un gen o de un grupo de genes. En muchos casos regulan su propia expresin y tambin es frecuente que regulen a otros factores de transcripcin. Los factores de transcripcin interaccionan con regiones especficas del ADN, con elementos de la maquinaria de transcripcin como la ARN polimerasa, con otros factores de transcripcin o con molculas que activan o inhiben su actividad. Conectan los estmulos externos e internos con las respuestas biolgicas actuando como transductores de seales. El conjunto de los factores de transcripcin de una clula dibuja una red transcripcional cuyas conexiones determinan el conjunto de genes que se expresan en un determinado momento (transcriptoma). La transcripcin es el proceso en que la informacin codificada en el ADN pasa a ARN mensajero. La sntesis del ARN la realiza la ARN polimerasa, pero para la iniciacin y progresin del proceso se necesita la participacin de gran nmero de protenas (factores de transcripcin) que posibilitan el acoplamiento de la ARN polimerasa al promotor del gen en concreto y la sntesis del mensajero en una cantidad precisa. La regulacin de forma ms o menos especfica de la sntesis de cada protena depende de los factores de transcripcin. La diferenciacin celular depende de la expresin de un patrn especfico de genes, lo que est en gran medida determinado por el perfil de factores de transcripcin expresados en cada tipo celular. Dentro de este perfil hay factores de transcripcin constantemente activos responsables de la expresin de los genes constitutivos, y hay otros que se activan o inhiben en respuesta a estmulos externos. Las redes de sealizacin intracelular estn ntimamente relacionadas con las redes transcripcionales. La activacin de complejas cascadas de sealizacin intracelular desemboca en muchos casos en la activacin o supresin de uno o varios factores de transcripcin que van a orquestar una respuesta determinando el patrn de genes expresados por la clula. Una fina regulacin de los factores de transcripcin es fundamental para el correcto funcionamiento de la maquinaria celular.

La imagen representa un factor de transcripcin unido a la secuencia de ADN que reconoce

Los Factores de Transcripcin (FT) son un grupo de protenas encargadas de modular la expresin de una gran variedad de genes. En otras palabras, son los interruptores genticos. Estn presentes en casi todos los sistemas bioqumicos de las clulas eucariotas, creando programas regulatorios que definen los diversos estados de desarrollo de un organismo as como su adaptacin a una gran variedad de ambientes diferentes.

Y a pesar de conformar slo un pequeo porcentaje de todas las protenas codificadas por el genoma de un organismo 5% en el caso de los humanos ms del 15% de los estudios genticos realizados a la fecha identifican y analizan el papel de los FT en su regulacin. Actualmente, las investigaciones sobre los FT estn enfocados en descifrar los complejos programas regulatorios que permiten a las clulas de un organismo todas con el mismo genomadiferenciarse en cientos de tipos diferentes de clulas, cada una con un fenotipo especfico. Por ejemplo, cuando un espermatozoide fecunda a un vulo, se forma una nica clula que empieza a dividirse en dos, luego en cuatro, despus en ocho as hasta alcanzar miles de clulas, todas genticamente idnticas, pero que a la larga cada una formar parte de un tejido diferente con funciones especficas: tejido muscular, seo, nervioso, cardiaco, heptico, germinal, etc. Los FT son usados tambin para reprogramar las clulas. Una clulas diferenciada, por ejemplo, una clula del fibroblasto, puede ser reprogramada y volverse una clula indiferenciada capaz de convertirse posteriormente en cualquier otro tipo de clula. Estas clulas son las famosas clulas madre inducidas a pluripotencia (iPSC). El ao pasado, investigadores de la Universidad de Stanford transformaron una clula de la piel

en una neurona; mientras que investigadores de la Universidad de Kyushutransformaron un fibroblasto en una clula heptica a travs del uso de diferentes FT.