Nuevos antibacterianos en el tratamiento de NAC

Dr. Sergio Mella M Unidad de Infectologa Hospital Clnico Regional de Concepcin

Nuevos antibacterianos aprobados por la FDA

N APROBADO 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 20 + 3 1 0 2 4 2 1 3 1 1 A G E N T E S Mltiples agentes Temafloxacin, Lomefloxacin, Cefpodoxime Piperacilina/Tazobactam Nmero ms bajo desde1988 Dirithromycin, Ceftibutin Meropenem, Levofloxacin, Sparfloxacin, Cefepime Grepafloxacin, Trovafloxacin Rifapentina Dalfopristin/quinupristin, Gatifloxacin, Moxifloxacin

Linezolid*
Ertapenem, cefditoren pivoxil

Nuevos antibacterianos aprobados por la FDA

2003 2003 2004 2005 Gemifloxacina Daptomicina* Telitromicina Tigeciclina**

Nuevos antibiticos
Aumento de cobertura sobre patgenos respiratorios Nuevos frmacos sobre Gram positivos resistentes a glicopptidos y cefalosporinas con accin sobre MRSA

Nuevos antibiticos
Descripcin creciente de toxicidad, particularmente a nivel heptico con algunas quinolonas y telitromicina Por resistencia a carbapenmicos: introduccin de tigeciclina y reinicio del uso de colistin

Nuevos antibiticos
Ross DB. The FDA and the case of Ketek. N Eng J Med. 2007;356:16:1601-1603 Lucena et al. Trovafloxacin induced acute hepatitis. Clin Infect Dis. 2000; 30: 400-401 Blum MD. Temafloxacin syndrome review of 95 cases. Clin Infect Dis. 1994; 18:946950.

Aumento de Resistencia bacteriana en comparacin con nuevos agentes antibacterianos

VRE VISA ESBLs SPACE VRSA BGNPR SAROL Oxazolidinonas Lipopptidos Colistin???? Tigeciclina

Desarrollar frmacos para el tratamiento de enfermedades crnicas prevalentes en la poblacin occidental: diabetes mellitus, hipertensin, hipercolesterolemia, demencia, artritis, etc. Mayor rentabilidad que antibiticos:

En general cursos cortos de notable eficacia

Spellbarg B et al. Clinical Infectious Diseases 2004; 38:1279-1286

OXAZOLIDINONAS

Linezolid (ZyvoxR) Mecanismo de accin

Linezolid inhibe selectivamente la sntesis de protenas Se une al ribosoma bacteriano (23S, dominio V, de la subunidad 50S), impidiendo la formacin del complejo de iniciacin funcional 70S ,que es un componente esencial del proceso de translacin del ARNm Livermore D. J Antimicrob Chemother 51 (suppl2): 9-16, 2003 Kloss P et al. J Mol Biol 294: 93-101, 1999

Actividad in vitro de linezolid

Bacteria CIM90 ug/ml 1 1 1-2

Streptococcus pneumoniae
Susceptible a penicilina Resistente a penicilina Otras especies

Enterococcus faecium
Susceptible a vancomicina Resistente a vancomicina 1-4 2-4

Enterococcus faecalis
Susceptible a vancomicina Resistente a vancomicina Donowitz GR 2005 2-4 2-4

Indicaciones de la FDA para el uso clnico de linezolid Infecciones producidas por Enterococcus faecium resistente a vancomicina
pneumoniae
neumona nosocomial causada por MRSA o S. Infecciones de piel y partes blandas complicadas y no complicadas (sin osteomielitis) Neumona adquirida en la comunidad (S. pneumoniae susceptible a penicilina y S. aureus susceptible a meticilina)

Indicaciones para el uso clnico de linezolid en nuestro medio

Infecciones producidas por Enterococcus spp. resistente a vancomicina Intolerancia o fracaso a glicopptidos Ventaja: excelente biodisponibilidad 600 mg cada 12 horas EV o PO Problema costo, creciente descripcin de resistencia

Ensayos clnicos con linezolid en NAC

Ao 1999 Pharmacia & Upjohn, study 51 Diseo prospectivo, single ciego, comparativo NAC, manejo ambulatorio Linezolid 600mg c/12 h v/s cefpodoxima proxetil 200mg c/12 10-14 das de terapia

Ensayos clnicos con linezolid en NAC

Curacin clnica:
Linezolid 199/205 (97.1%) Cefpodoxima 204/212 (96.2%)

Curacin microbiolgica: Linezolid 87.8% Cefpodoxima 89.4%

Ensayos clnicos con linezolid en NAC Ao 1999 Pharmacia & Upjohn, study 33 Diseo prospectivo, aleatorizado, abierto, inicialmente evaluador ciego, comparativo NAC, hospitalizacin Linezolid 600mg c/12 h IV seguido por linezolid 600 mg c/12 PO v/s ceftriaxona 1gr C/12 H IV seguido por cefpodoxima oral 200 mg c/12 10-14 das de terapia Duracin 7-14 das

Ensayos clnicos con linezolid en NAC Curacin clnica: Linezolid 247/272 (90.8%) Ceftriaxona/cefpodoxima 225/254 (88.6%) Curacin microbiolgica: Linezolid 89.9% Ceftriaxona/cefpodoxima 87.1%

Ensayos clnicos con linezolid en NAC Linezolid versus ceftriaxone/cefpodoxime in patients hospitalized for the treatment of Streptococcus pneumoniae pneumonia Scand J Infect Dis 2002; 34:720-728. San Pedro GS, Cammarata SK, Oliphant TH, et al. Linezolid Community - Acquired Pneumonia Study Group

Ensayos clnicos con linezolid en NAC Ensayo multicntrico, aleatorizado, abierto Eficacia fue evaluada 12-28 das Especial nfasis en infecciones por S. pneumoniae (esputo o sangre) Linezolid 600mg c/12 h IV seguido por linezolid 600 mg c/12 PO v/s ceftriaxona 1gr C/12 H IV seguido por cefpodoxima oral 200 mg c/12 10-14 das de terapia

Ensayos clnicos con linezolid en NAC Linezolid: 381 pacientes Ceftriaxona/cefpodoxima: 366 pacientes Curacin clnica: 83% v/s 76.4% Curacin microbiolgica de las infecciones neumoccicas: 88.7% v/s 89.9% Linezolid produjo una mejor respuesta en las neumonas neumoccicas bacterimicas 93.1% v/s 68.2%, p= 0.021 RAM: 21.3 % v/s 11.2% p=0.0002

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Linezolid (ZyvoxR) en NAC

Problema fundamental COSTO Esquemas equivalentes mucho ms baratos Creciente descripcin de resistencia en la medida que aumenta su uso Droga para infecciones nosocomiales

Ertapenem (InvanzR)
Estructura qumica similar a meropenem No hidrolizado por dehidropeptidasa renal Mecanismo de accin: inhibicin de PFP Elevada actividad in vitro sobre Bacilos Gram negativos aerbicos excepto bacilos Gram negativos no fermentadores Elevada actividad sobre cocos Gram positivos y antianaerbica

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Ertapenem

Ertapenem
Carece de actividad sobre Enterococcus sp. y cepas de Staphylococcus sp. Resistentes a meticilina En general la actividad es similar a la de imipenem y meropenem, pero sin actividad sobre bacilos No fermentadores

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Ertapenem
Ertapenem Difiere en sus propiedades farmacocinticas VM = 4 horas Cmax: 150 ug/ml Administracin 1 vez al da, por va Intravenosa o Intramuscular Excrecin renal

Streptococcus pneumoniae (CMI90)

SPN Respiratoria (n=4529) SPN (#) All (4529) penS (3569) penI (614) penR (324) macR (395) CRM 1 0.25 2 8 4 CFT 0.25 0.06 0.5 1 1 A/C 0.25 0.03 1 2 2 ERT 0.25 0.03 0.5 1 0.5 SPN (#) All (631) penS (539) penI (59) penR (32) macR (48) SPN Bacterimicos (n=631) CRM 0.25 0.25 1 4 4 CFT 0.06 0.06 0.25 1 1 A/C 0.06 0.03 0.5 2 2 ERT 0.03 0.03 0.25 0.5 0.5

cipR (77)

0.5

0.2 5

cipR (11)

0.5

0.5

0.25

CRM=cefuroxima, CFT=cefotaxima, A/C=amoxicilina/clavulnico, ERT=ertapenem

Hoban DJ et al. Pster E-2009. 43rd ICAAC, Chicago, USA, 14-17 Sept 2003

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Neumona Adquirida en la Comunidad

866 pacientes aleatorizados
76,0% evaluables clnicamente 41,3% evaluables microbiolgicamente
Demografa de la poblacin clnicamente evaluable Ertapenem Ceftriaxona Edad media 56,7 57,0 Edad >65 a PSI 4 36,3% 24,7% 35,7% 28,9%

Ortiz-Ruiz G et al. Clin Infect Dis 2002; 34: 1076 Vetter N et al. Clin Ther 2002; 24: 1770 Ortiz-Ruiz G et al. J Antimicrob Chemother 2004; 53 (suppl S2): ii59

Eficacia en NAC
100

RESPUESTA FAVORABLE (%)

80

95%
(n=363)

94%
(n=293)

92%
(n=364)

92%
(n=294)

Ertapenem 1 g / da Ceftriaxona 1 g / da

60

40

20

Final Tto IV
(aprox. 5,2 das)

Evaluacin Final
(prueba de curacin, variable primaria; 1-2 sem post-tto)

Ortiz-Ruiz G et al. Clin Infect Dis 2002; 34: 1076 Vetter N et al. Clin Ther 2002; 24: 1770 Ortiz-Ruiz G et al. J Antimicrob Chemother 2004; 53 (suppl S2): ii59

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NAC producida por S. pneumoniae

Ertapenem Sensibilidad a Penicilina Sensible (75%) No sensible (25%) SPRP (4%) Desconocido Global Respuesta n 56/65 20/20 3/3 13/14 89/99 % 86,2 100 100 92,9 89,9 Ceftriaxona Respuesta n 46/49 17/18 3/3 14/15 77/82 % 93,9 94,4 100 93,3 93,9

No sensible = sensibilidad intermedia + resistencia

Ortiz-Ruiz G et al. J Antimicrob Chemother 2004; 53 (suppl S2): ii59

Eficacia en pacientes ancianos con neumona

96
Respuesta Favorable (%)

94
N=141

92 90 88 86 84 82
N=223

N=67 N=115

N=179

N=63

< 65 Aos

65 Aos
Ertapenem Ceftriaxona

75 Aos

Chan C et al. 3rd RTI Forum, Monte Carlo, 5-7 Feb. 2004

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Eficacia de ertapenem en infecciones comunitarias

Tasa de Respuestas > para el Comparador Intraabdominal 017 vs. P/T Ginecolgica Aguda 023 vs. P/T Piel y Tejidos Blandos 016 vs. P/T NAC 018/020 vs. CRO ITU 014/021 vs. CRO Tasa de Respuestas > para Ertapenem

* * * * *
- 20 -15 -10 -5 0 5 10 15 20

* = lmite inferior del IC 95% definitorio de no inferioridad en los estudios pivotales

Ertapenem
Ertapenem En TODAS ELLAS HAY ESQUEMAS QUE GENERAN MENOR PRESIN SELECTIVA Y SON DE MENOR COSTO, POR LO QUE NO SE RECOMIENDA SU USO

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Telitromicina
Telitromicina (ketekR) Cetlido, estructuralmente modificacin de macrlidos Ensayos clnicos demostraron eficacia similar a amoxicilina en NAC Por problemas de toxicidad su uso se ha limitado en forma sustancial en EEUU

Ketek Timeline

Ross D. N Engl J Med 2007;356:1601-1604

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Daptomicina (CubicinR)
Segundo antibitico con un nuevo mecanismo de accin sintetizado en los ltimos 25 aos Lipopptido cclico Aprobado en EEUU para el tratamiento de infecciones complicadas de piel y partes blandas y bacteriemia producida por S. aureus incluyendo endocarditis infecciosa derecha

Daptomicina (CubicinR)
Mecanismo nico de accin Sufre oligomerizacin calcio-dependiente unindose a la membrana citoplasmtica Produce salida de potasio, depolarizacin Interrupcin de la sntesis de macromolculas y muerte
Hair PI, Keam SJ. Daptomycin . A review of its use in the management of complicated skin and soft-tissue infections and Staphylococcus aureus bacteraemia. Drugs. 2007; 67:1483-1512.

18

Daptomicina (CubicinR)
La presencia de surfactante pulmonar inhibe la actividad in vitro de daptomicina Esta molcula por tanto no es una alternativa para el tratamiento de NAC Silverman JA Mortin LI, Van Praagh ADG, et al. Inhibition of daptomycin by pulmonary surfactact: in vitro modeling and clinical impact. J Infect Dis. 2005; 191:2149-2152.

Tigeciclina (tygacilR)
Tigeciclina es una glicilciclina Glicilciclina: tetraciclina modificada, especficamente a la molcula de minociclina, se le agreg el sustituyente 2-(tert -butilamino) acetamido

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Estructura qumica tigeciclina

Tigeciclina Actividad in vitro de tigeciclina Bacilos Gram negativos CMI 90 TIG IMP P/T CTZ Acinetobacter baumannii 2 8 128 >32 Serratia marcescens 1 2 8 <8 Enterobacter cloacae 2 1 64 >32 Escherichia coli 0.25 0.5 4 <8 Escherichia coli LEE (+) 0.5 0.5 >128 >32
Danziger LH. Ann Pharmacother 2007

20

Tigeciclina Actividad in vitro de tigeciclina Bacilos Gram negativos CMI 90 TIG IMP P/T Klebsiella oxytoca 0.5 0.5 128 Klebsiella pneumoniae 2 0.5 8 K. pneumoniae LEE (+) 2 8 128 Pseudomonas aeruginosa >16 16 128 Proteus mirabilis 4 2 1 S. maltophilia 2 >8 >64
Danziger LH. Ann Pharmacother 2007

CTZ <8 <8 >32 32 <1 >16

Tigeciclina Actividad in vitro de tigeciclina Cocos Gram positivos aerobios y facultativos CMI 90 TIG VAN LIN LEVO
MRSA 0.25 1 MSSA 0.25 1 E. faecalis VS 0.125 2 E. faecalis VR 0.5 >32 E. faecium VS 0.5 1 E. faecium VR 0.25 >64 S. pneumoniae 0.5 0.5 S. pneumoniae* 0.25 0.5 *cepas resistentes a penicilina 4 4 2 2 2 2 1 1 >32 8 >32 >32 64 >64 1 1

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Tigeciclina Actividad in vitro de tigeciclina Anaerobios CMI 90 TIG IMP CEFOX 0.5 0.125 16 0.5 0.125 16 0.5 0.125 16 2 0.125 16 0.25 0.5 4 0.032 8 128 0.5 0.125 4 MET 1 1 1 1 1 0.25

Bacteroides fragilis B. ovatus B. uniformis B. vulgatus C. perfringens C. difficile Peptostreptococcus

Danziger LH. Ann Pharmacother 2007

Tigeciclina Resistencia La adicin del grupo butilglicilamido en la posicin 9 permite a tigeciclina actuar sobre cepas resistentes a tetraciclina por mecanismos de resistencia ms importantes: Bombas de eflujo Proteccin ribosomal Stein GE & Craig WA. Clin Infect Dis. 2006;43:518524.

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Tigeciclina Resistencia Tigeciclina es un pobre sustrato para las bombas de eflujo especficas para tetraciclina Se une a ribosomas que han sido modificados por la protena Tet (M) Sobreexpresin de bombas de eflujo multidrogas: MexXY y Acr AB, reducen la susceptibilidad a tigeciclina (P. aeruginosa y Proteus spp.) Hirata et al. Antimicrob Agents Chemother 2004;48:2179-2184.

Tigeciclina Farmacocintica de tigeciclina Unin a protenas: 71-89% Parmetro 100mg 50mg cada 12 (n=224) (n=103) Cmax (ug/ml) 1.45 0.87 0.90 0.63 Cmax (ug/ml)
AUC (ug h/ml) 5.19 4.70

T1/2 (h) Cl (L/h) Vss (L)

27.1 21.8 568

42.4 23.8 639

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Tigeciclina Ensayos clnicos en NAC Integrated results of phase 3 studies comparing tigecycline and levofloxacin in communityacquired pneumonia Tanaseanau C, Bergallo C, Teglia O, et al. Diag Microbiol Infect Dis; 2008, En prensa Pacientes clnicamente evaluables TGC 253/282 (89.7%) v/s 252/292 (86.3%)

Tigeciclina Ensayos clnicos en NAC

TGC fue eficaz, produciendo una tasa de curacin similar (no inferior) a LEV en pacientes hospitalizados con NAC TGC perfil de seguridad similar al descrito en otros estudios

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Tigeciclina
Sin embargo, hay descripcin frecuente de fracasos en infecciones producidas por Gram negativos resistentes Por lo anterior debe reservarse este agente para infecciones nosocomiales por bacilos Gram negativos resistentes a carbapenmicos o en pacientes intolerantes a estos agentes

Tabla 1. Actividad inhibitoria in vitro de cinco quinolonas sobre182 aislamientos de S. pneumoniae, incluyendo cepas resistentes a levofloxacina

_________________________________________________________
CMI (g/ml) para cepas susceptibles a levo (n=125) 50% levofloxacina gatifloxacina trovafloxacina clinafloxacina gemifloxacina 1 0.5 0.125 0.125 0.03 90% 2 0.5 0.25 0.125 0.06 rango 0.5-4 0.25-2 0.06-0.5 0.06-0.25 0.015-0.125 cepas resistentes a levo (n=57) 50% 16 8 4 0.5 0.25 90% >16 8 8 1 1 rango 8->16 2->8 0.25->8 0.25-4 0.06-2

________________

_________________

_____________________________________________________________________ Jorgensen JH. Antimicrob Agents Chemother. 2000; 44: 2962-2968

25

Quinolonas
Moxifloxacin Monotherapy Is Effective in Hospitalized Patients with Community- Acquired Pneumonia: The MOTIV StudyA Randomized Clinical Trial Antoni Torres, et al. Clin Infect Dis 2008; 46:14991509

Quinolonas
569 patients: 291 moxifloxacina y 278 comparador, la respuesta fue 86.9% y 89.9%, respectivamente Respuesta microbiolgica: moxifloxacina 83.3% y 85.1% comparador

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Quinolonas
Uso creciente de quinolonas se ha asociado a un incremento sostenido de resistencia Cambio en esquemas de dosificacin Uno de los argumentos es su mayor actividad sobre S. pneumoniae resistente a penicilina

En Chile hay una dicotoma en la susceptibilidad de los aislados de S. pneumoniae

Saldas F, Flores LJ, Torres C, y col. Susceptibilidad a antimicrobianos de Streptococcus pneumoniae en poblacin infantil y adulta de Santiago. Perodo 1997-2003. Rev Md Chile. 2005 133:42-49.

Puntos de corte del CLSI para infeccin neumoccica, fueron determinados para infeccin menngea Drug- resistant Streptococcus pneumoniae Therapeutic Group, aislados con CIM hasta 1 g/ml susceptibles intermedios aqullos con valores de 2 g/ml y resistentes CIM iguales o mayores a 4 g/ml
Heffelfinger JD, Dowell SF, Jorgensen et al. Management of communityacquired pneumonia in the era of pneumococcal resistance. A report from the Drug-resistant Streptococcus pneumoniae Therapeutic Working Group. Arch Intern Med 2000; 160:1399-1408.

Pallares R, Liares J, Vadillo M, et al. Resistance to penicillin and cephalosporin and mortality from severe pneumococcal pneumonia in Barcelona, Spain. N Engl J Med 1995; 333: 474-480.

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Terapia inicial Ceftriaxona (1-2 gr. al da IV)* n 50

Modificacin de terapia con informacin microbiolgica Penicilina G Amoxicilina (3.000.000 UI c/6 h IV)* (1 gramo x 3 v PO)* n 9

n 27 2** Causas de no modificacin de terapia ALPS 5 insuficiencia renal aguda 3 sepsis fulminante 1 Condicin crtica 1 Resistencia*** 2

______________________________________________________________________ * Dosis estndar ** En 2 pacientes se suspendi ceftriaxona y se indic penicilina G, pero sta se suspender por reaccin alrgica *** Difusin en agar Mella S, Blamey R, Riedel G y col.. Rev Chil Infect 2007; 24:264-269

debi

conclusiones
Disminucin sistemtica de nuevos antibiticos y aumento de resistencia Nuevos agentes equivalentes a esquemas habituales, pero mayor costo y necesidad de utilizarlos para infecciones nosocomiales y/o asociados a atencin sanitaria Grandes controversias todava en el tratamiento ptimo de NAC Realidad epidemiolgica nacional, particular y fundamental en nuestra decisin Antibiticos tradicionales TODAVIA tienen un rol muy importante en nuestro medio

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