Antineoplasicos

FRMACOS UTILIZADOS EM NEOPLASIA (FONTE: CD-ROOM ANVISA)
Evidncias Farmacolgico-Clnicas: Lenita Wannmacher Monografias:

Aline Matias de Freitas Ana Paula Barroso Hofer Camilla Djenne Buarque Mller Carla Beatrice Crivellaro Gonalves Fabiana Vieira Lacerda Mendes Milena Oliveira Bittencourt Simone Oliveira da Rocha Tatiana Chama Borges Luz
ANTINEOPLSICOS
Lenita Wannmacher
I. EFICCIA CLNICA INTRODUO

A quimioterapia oncolgica era, at recentemente, reservada a etapas avanadas da doena cancerosa. Hoje empregada em fases iniciais. A terapia medicamentosa antineoplsica subdivide-se em: adjuvante (aps tratamento cirrgico e/ou radioterpico), neo-adjuvante (antes do tratamento cirrgico ou radioterpico definitivo), paliativa e curativa. Quimioterapia de induo administrada em neoplasias avanadas, podendo ser paliativa, aumentar a sobrevida ou ser curativa1. A preveno do cncer tem sido objeto de especulao desde a dcada de 50, quando o Dr. Richard Doll acumulou evidncias de que tabagismo era condicionante de cncer de pulmo 2. Nos Estados Unidos, atualmente se detecta queda mdia anual de 0,8% em todas as neoplasias, atribuda diminuio do tabagismo e s campanhas de preveno, entre 1990 e 1997 3. Mais recentemente passou-se a discutir o papel dos radicais livres, sugerindo-se que estejam aumentados em pacientes com cncer de mama e diminuam aps cirurgia, quimioterapia ou uso de tamoxifeno4. O mesmo interesse foi suscitado com as vitaminas. Desenvolveram-se deltanides, anlogos de calcitriol, mostrando propriedades antiproliferativas em animais de experimentao, mas isentos dos efeitos calcmicos que aparecem com uso crnico de calcitriol 5. Alfa e -tocoferol, anlogos de vitamina E, parecem ter efeito preventivo em cncer de prstata6. Quanto ao tratamento, os desfechos clnicos da terapia antineoplsica englobam sobrevida (tratamento curativo), qualidade de vida, morbidade (tratamento paliativo), impedimento de disseminao (metstases) e recorrncias (tratamento adjuvante). O fator decisivo na escolha do tratamento o diagnstico histolgico da doena. Cada tipo de tumor, e conforme sua localizao, tem histria natural prpria e resposta particular quimioterapia. Importa aqui conhecer a resistncia da clula tumoral aos diversos antineoplsicos. A resistncia pode aparecer no tratamento inicial (primria) ou emergir no momento de recidiva da doena (adquirida). Para controle da resistncia so usadas associaes medicamentosas.
O segundo fator determinante da terapia o estadiamento da doena, o qual orienta a resposta a tratamento. H outros fatores prognsticos especficos a cada caso, tais como gentica, hereditariedade, dieta, exposio ambiental etc. A avaliao clnica geral do paciente, incluindo idade e doenas concomitantes, tambm decisiva na determinao da estratgia de tratamento. A maioria dos antineoplsicos atua sobre clulas que esto no ciclo celular que compreende as fases G1 (pr-sinttica), S (sntese celular), G2 (ps-sntese) e M (mitose), precedidas de G0. H agentes que atuam dependentemente deste ciclo, necessitando de proliferao celular para exercer seus efeitos citotxicos. Alguns desses tm ao preferencial em uma fase especfica do ciclo celular, sendo chamados de agentes dependentes do ciclo faseespecficos. Outros so citotxicos em qualquer ponto do ciclo celular, constituindo-se em agentes dependentes do ciclo fase-no especficos. H ainda frmacos independentes do ciclo celular que agem sobre clulas que esto fora desse ciclo. As associaes medicamentosas com agentes que atuam em diferentes fases parecem ter ao sinrgica no combate ao crescimento e desenvolvimento do tumor1. At recentemente o tratamento medicamentoso do cncer baseava-se exclusivamente em drogas citotxicas. Hoje, agentes que induzem diferenciao celular tornaram-se disponveis. Novas descobertas para tratamento farmacolgico do cncer incluem fatores de crescimento celular e de transmisso de sinais intracelulares. A identificao de alteraes moleculares relacionadas ao cncer dirige grande parte da pesquisa atual para tentar sua correo por manipulao gnica. Produtos naturais que integram a chamada medicina complementar tambm esto sendo usados, muitas vezes sem serem convenientemente testados3. H alguns princpios bsicos da quimioterapia antineoplsica. O primeiro de que cada dose de citosttico destri certa frao de clulas leucmicas e no certo nmero das mesmas. Essa resposta proporcional ao tamanho do inculo. Logo, a curabilidade de uma neoplasia inversa ao volume do inculo inicial1. O segundo princpio de que, aps quimioterapia, o crescimento das clulas tumorais se faz na mesma taxa de antes do tratamento. Logo, a curabilidade depende da concentrao efetiva de antitumoral e do tempo a que as clulas so expostas. Assim, para obter-se cura, so necessrias mltiplas injees de quimioterpicos, em dose que condicione taxa de destruio celular maior do que a da "repopulao" do tumor. O objetivo da quimioterapia do cncer reduzir a zero o nmero de clulas neoplsicas1. O uso de associaes de antineoplsicos resulta em maior taxa de resposta quando comparado a monoterapia. Para realiz-lo, as drogas combinadas devem ter: 1) atividade antitumoral demonstrada em monoterapia; 2) diferentes mecanismos de ao; 3) toxicidades diferentes sobre tecidos normais; 4) ausncia de resistncia cruzada. Mais freqentemente a combinao de drogas emprica e no baseada em consideraes especficas de interao. Apesar disso, resultou em grande progresso na quimioterapia do cncer. Importante fator limitante da quimioterapia antineoplscia a toxicidade das drogas em tecidos sadios, especialmente os que tm taxa de proliferao rpida, como medula ssea, epitlio gastrintestinal, folculos pilosos da pele e epitlio germinativo. Assim, efeitos adversos mais freqentes incluem mielossupresso, nusea, vmito, diarria, alopecia e diminuio da fertilidade. Face ao tratamento potencialmente to lesivo, fundamental definir padres de resposta que apontem alcance ou no dos objetivos teraputicos, nesse ltimo caso determinando suspenso da terapia. Aps determinado nmero de ciclos de quimioterapia, a resposta pode ser completa quando h desaparecimento de todo sinal ou sintoma durante pelo menos um ms; parcial quando diminuem pelo menos 50% das leses mensurveis e h ausncia de progresso ou aparecimento de qualquer nova leso; estvel em que inexiste alterao em tamanho de tumor ou sinais e sintomas da doena; progressiva em que aumentou o tumor em pelo menos 25% ou surgiu nova leso.
Agentes antineoplsicos classificam-se por mecanismo de ao citotxica (agentes alquilantes e antimetablitos), ao fisiolgica (hormnios) ou origem (produtos naturais). Agentes que no se enquadram nessas categorias so classificados como miscelnea. A classificao geral dos antineoplsicos pode ser vista a seguir.
Classe Agentes alquilantes Mostardas nitrogenadas Droga Mecloretamina Ciclofosfamida Ifosfamida Melfalam Clorambucil Etileniminas e metilmelaminas Tiotepa Altretamina TEM Alquil sulfonato Bussulfam Nitrosurias Carmustina (BCNU) Lomustina (CCNU) Semustina Estreptozocina Triazenos Dacarbazina Temozolomida Anlogo do cido flico Metotrexato Anlogos das pirimidinas 5-Fluoruracil Floxuridina Idoxuridina Citarabina Capecitabina Azacitidina Gencitabina Anlogos das purinas Mercaptopurina Fludarabina Tioguanina Pentostatina Cladribina Alcalides da Vinca (antimitticos) Vincristina Vimblastina Vinorelbina Vindesina Taxanas (promoo de micortbulos) Paclitaxel Docetaxel Epipodofilotoxinas (complexao comTopoisomerase II e Etoposida DNA) Teniposida Anlogos da camptotecina (inibio de topoisomerase I) Irinotecam Topotecam Antibiticos Dactinomicina Daunorubicina Doxorubicina Valrubicina Idarubicina Epirubicina Mitoxantrona Bleomicina Mitomicina Plicamicina Modificadores de resposta biolgica Interferon alfa Interleucina 2 Enzimas L-asparaginase Complexos de platina Cisplatina Tipo
Antimetablitos
Produtos Naturais
Miscelnea
Uria substituda Derivado de metilidrazina Supressor adrenocortical Inibidor da tirosina quinase
Carboplatina Oxaliplatina Hidroxiuria Procarbazina Mitotano (o,p -DDD) Aminoglutetimida Imatinib Trastuzumab Rituximab
Alm dos agentes citostticos, a terapia do cncer ainda conta com agentes coadjuvantes como corticosterides, progestgenos, estrgenos, antiestrgeno (tamoxifeno), andrgenos, antiandrgeno (flutamida), anlogos do hormnio liberador de gonadotrofina (leuprolida, goserelina). Alguns dos agentes citostticos (clorambucil, ciclofosfamida, metotrexato, interferon beta e gama) so usados como imunodepressores em doenas relacionadas a distrbios da imunidade, acrescidos de azatioprina, eritropoetina e corticosterides.
A MEDICINA BASEADA EM EVIDNCIA NA TERAPIA DO CNCER

O presente captulo foge ao formato usual desta publicao. No com facilidade que se fundamenta o uso de antineoplsicos pelo paradigma que permeia praticamente todas as especialidades mdicas. As dificuldades metodolgicas so inmeras. Gravidade e/ou letalidade da doena exercem presso sobre investigadores e profissionais da sade para a obteno de rpidas inovaes medicamentosas, benvindas e necessrias, mas algumas vezes usadas sem definida comprovao farmacolgico-clnica de benefcio. H impedimentos ticos para que se faam estudos controlados por placebo. As associaes de agentes citostticos so muitas vezes imperativas, constituindo vieses de confuso nos ensaios clnicos. muito freqente que se encontrem estudos comparativos com alta especificidade: para tumores localizados em determinados rgos, em estadiamentos especficos, sob condies particulares (aps radioterapia ou cirurgia, por exemplo). H especificidade de resposta celular tumoral a alguns medicamentos, dificultando a comparao de antineoplsicos entre si. Os ensaios costumam ter seguimento de cinco anos, o que representa um longo tempo entre a descoberta e sua aplicao. H o chamado vis de publicao, referente no divulgao de resultados negativos de pesquisas. Assim, mais comum o relato de respostas a protocolos clnicos (estudos observacionais) do que a realizao de ensaios clnicos randomizados, multicntricos, em larga escala. Com freqncia a tomada de deciso provm de estudos de pequeno porte8. Em 1952, Norman Topping, ao anunciar a criao do Clinical Center for Medical Research nos Estados Unidos, disse: A grande lacuna neste programa de pesquisa d-se em pesquisa clnica. Aps todos esses anos, o panorama no mudou substantivamente na rea da terapia antineoplsica. Por isso a preocupao das sociedades americana e europia de oncologia em treinar mdicos para que se tornem pesquisadores clnicos. No entanto, em julho de 2001, comit do National Institute of Health verificou que o suporte financeiro distribudo o fora a menos de 50% de estudos em pacientes, prevalecendo estudos de linhagens de clulas e modelos animais9. Esta constatao se torna mais contundente quando se afirma que mais de 400 novas drogas para tratamento do cncer esto sendo testadas nos Estados Unidos. Dessas, 17 tm
estudos em andamento h 12 anos e aguardam a reviso do FDA. Em sua maioria correspondem a produtos oriundos da biotecnologia, como vacinas, anticorpos monoclonais e imunomoduladores10. Informaes sobre desenvolvimento de novas drogas encontram-se na pgina eletrnica de Pharmaceutical Research Manufacturers of America (www.pharma.org), onde a lista se faz por tipo de tumor. Cancer Care Ontario Practice Guidelines Initiative da universidade canadense MacMaster (http://hiru.mcmaster.ca/ccopgi/guidelines.htlm), dentro do Program in Evidence-Based Care, publica diretrizes relativas ao cncer, valendo-se de metanlises e revises sistemticas e procurando responder a questes especficas. The Food and Drug Administration (FDA) publicou informaes sobre estudos em cncer, por meio do Cancer Clinical Trials Directory, informando que a mais ampla lista de ensaios clnicos (cerca de 2000) est no National Cancer Institutes PDQ database (www.cancernet.nci.nih.gov). Ainda se encontram em conceituados peridicos mdicos ensaios clnicos randomizados sobre antineoplsicos, salientando-se investigadores como Early Breast Cancer TrialistsCollaborative Group que publica desde 199211, Liver Infusion Meta-Analysis Group12, PORT Meta-Analysis Trialists Group13, Non-Small Cell Lung Cancer Collaborative Group14, SIOP Liver Tumour Study Group15. Em todas essas publicaes, mantm-se as especificidades acima referidas, o que torna cada relato muito particular para uma dada situao. A seguir so dados alguns exemplos de informaes sobre quimioterpicos antineoplsicos, provenientes das diretrizes publicadas pelo Cancer Care Ontario Practice Guidelines Initiative, as quais, apesar de se pautarem por evidncias externas, mostram as inconsistncias e dificuldades presentes nesta rea. As atualizaes indicam nmero ainda pequeno de ensaios clnicos randomizados e muitos ensaios de fases II e III dos fabricantes, alm de estudos que s aparecem como resumos. Em pacientes com alto risco de recorrncia de melanoma maligno, aps exciso do tumor primrio e de metstases em gnglios linfticos regionais, a terapia adjuvante com altas doses de interferon alfa apontava reduo de mortalidade em cinco anos de 54% versus 63% no grupo controle, tendo NNT de 11, segundo um ensaio clnico. No entanto, resultados de novo estudo do Eastern Cooperative Oncology Group negaram benefcio na sobrevida com alta ou baixa dose de interferon16. Em carcinoma pulmonar de pequenas clulas em estgio inicial, um ensaio clnico avaliou dois esquemas quimioterpicos (ciclosporina, vincristina e adriamicina versus etoposida e cisplatina), no encontrando diferenas de desempenho em relao sobrevida, mas com menor toxicidade do segundo regime. Houve conflitantes resultados quanto vantagens na sobrevivncia quando foram alternados os dois esquemas, comparativamente a cada um deles isoladamente17. Em carcinoma pulmonar no de pequenas clulas em estgio avanado ou j metasttico, avaliou-se o uso de gencitabina isolada em comparao a etoposida mais cisplatina, no demonstrando diferena significativa (OR 0,90; IC95% 0,43-1,90; P=0,78). Trs ensaios clnicos demonstraram mais eficcia com a combinao de gencitabina com cisplatina quando comparada a cisplatina isolada ou outras associaes quimioterpicas 18. Vinorelbina isolada ou em combinao com cisplatina produziu maior resposta na sobrevida que outros alcalides de vinca isolados em pacientes sem tratamento prvio. A associao superou o uso isolado de vinorelbina segundo dois ensaios clnicos randomizados, enquanto dois outros no encontraram diferenas significativas entre os dois braos do estudo19. Em pacientes adultos com diagnstico recente de leucemia mielide crnica, avaliou-se a eficcia de interferon, bussulfam e hidroxiuria em relao a prolongar a sobrevida. Segundo metanlise de sete ensaios clnicos, interferon, comparado a hidroxiuria, reduziu a taxa anual de morte em 26%, com benfico absoluto de 12% na sobrevida em 5 anos (46,5% para hidroxiuria versus 58,6% para interferon; P= 0,001). No entanto, hidroxiuria preferida quando se deseja minimizar efeitos adversos e melhorar qualidade de vida. Em trs ensaios bussulfam no mostrou vantagens sobre qualquer outro regime, no devendo ser usado como tratamento inicial. Estudo francs evidenciou que a combinao de interferon e citarabina obteve sobrevida em cinco anos de 70% em comparao a 58% de interferon isoladamente (P < 0,02)20.
J em pacientes com leucemia linfoctica crnica, a associao de fludarabina com clorambucil induziu expressivas mielossupresso, mielodisplasia e leucemia mielide aguda (3,5%) em comparao ao uso isolado de fludarabina (0,5%)21. No carcinoma de mama metasttico, epirrubicina foi comparada a doxorrubicina, mostrando igual eficcia quanto sobrevida e menor toxicidade em onze ensaios clnicos randomizados22. Pacientes (n=526) com cncer de colo uterino localizado, submetidas radioterapia, foram randomizadas para receber por seis semanas cisplatina isolada (grupo 1), cisplatina, seguida de fluoruracil e hidroxiuria (grupo 2) e hidroxiuria isolada (grupo 3). O seguimento mdio foi de 35 meses. Os grupos que receberam cisplatina foram significativamente melhores do que hidroxiuria no que se refere sobrevida (P< 0,001 para ambas as comparaes)23. Em pacientes com cncer ovariano previamente tratadas com platina, nenhum antineoplsico dos testados (platina, epirrubicina, plactaxel, topotecam, doxorrubicina lipossomal, oxaliplatina) mostrou-se superior aos outros em ralo sobrevida ou qualidade de vida. A evidncia proveniente da pesquisa contempornea no suficiente para permitir a emisso de diretrizes de tratamento desta condio24.
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ASPARAGINASE
Tatiana Chama Borges Luz
Sinonmia
L- Asparaginase, L-Asparagina, Amidoidrolase
Mecanismo de ao
Contm enzima que catalisa a ciso da asparagina, aminocido essencial para a sobrevida da clula, a cido asprtico e amnia. As clulas normais sintetizam sua prpria asparagina, mas certas clulas neoplsicas no apresentam esta capacidade, requerendo asparagina exgena. O frmaco inibe snteses protica e de DNA e RNA. ciclo-especfica da fase G1 do ciclo celular.
Indicaes
Tratamento de induo de leucemia linfoctica aguda e linfomas no-Hodgkin e Hodgkin.
Contra-indicaes
Hipersensibilidade ao frmaco. Pancreatite ativa ou histria da doena.
Precaues
Reaes de hipersensibilidade so freqentes e podem ocorrer durante o primeiro curso do tratamento. O frmaco tem sido associado a reaes adversas graves, incluindo anafilaxia e morte repentina. Estas reaes podem ocorrer na primeira dose ou aps o uso de sucessivas doses. Retratamento em pacientes que j utilizaram o frmaco pode resultar em risco aumentado para reaes de hipersensibilidade. Teste intradrmico recomendado antes da primeira administrao do frmaco ou quando h intervalo de uma semana ou mais entre as doses, para todos os pacientes. Pacientes que apresentaram resposta positiva ao teste intradrmico ou que tiveram exposio prvia ao frmaco precisam ser dessensibilizados. recomendada hospitalizao e superviso mdica na administrao. Hepatotoxicidade ocorre na maioria dos pacientes. O tratamento pode exacerbar disfuno heptica pr-existente e aumentar a toxicidade de outros medicamentos. Pode ocorrer depresso da medula ssea, leucopenia, trombose, alm de diminuio dos fatores de coagulao, favorecendo o surgimento de hemorragia. Pode haver aumento da concentrao de amnia no sangue durante a converso da asparagina a cido asprtico, podendo ser necessrio aumento da dose de agentes antigotosos para controlar hiperuricemia e gota. Considerar risco-benefcio na presena de diabetes melito, gota, diminuio da funo renal, herpes zoster, clculos renais de urato, disfuno heptica, infeco, alm de quimioterapia e radioterapia prvias. Pode ser necessrio ajuste da dose de hipoglicemiantes caso ocorra alterao nas concentraes de glicose sangnea. O frmaco mostrou retardar ganho de peso na me e no feto. Porm, h poucos relaatos em humaanos. Parece ser seguro quando administrado no segundo e terceiro trimestres da gravidez. Muita cautela no primeiro trimestre a gestao. considerado categoria de risco gestacional C (FDA). No h informao disponvel sobre excreo do frmaco no leite materno, mas, em funo das potenciais reaes adversas na criana, a amamentao deve ser descontinuada.
Reaes adversas
> 10% Febre, nusea, vmitos, calafrios (como efeitos imediatos em 50-60% dos pacientes), pancreatite aguda (15%), fadiga, sonolncia, depresso, alucinaes, agitao, desorientao ou convulses (10 a 60%), coma (25%), hiperglicemia (10%), clicas abdominais (70%), elevao das transaminases, azotemia pr-renal (66%), reaes de hipersensibilidade e do tipo anafiltico (15-355). DE 1% A 10% Hiperuricemia, estomatite. <1% Hipotenso, sintomas parkinsonianos, desorientao, sonolncia, rash, prurido, urticria, diabetes melito tipo 2, perda de peso, mielossupresso, espasmo de laringe, tosse.
Interaes medicamentosas
Aumento de toxicidade: mercaptopurina (aumento de hepatotoxicidade), vincristina (aumento de neuropatia), prednisona (aumento de hiperglicemia). Diminuio do efeito de: metotrexato (reduo da sntese protica e impedimento da entrada na fase S do ciclo celular). Aumento do efeito de: ciclofosfamida (diminuio do metabolismo), vacinas com vrus vivos, anticoagulantes (especialmente cumarnicos).
Farmacocintica
No absorvido por via oral, requerendo administrao por vias intramuscular (preferida por ser menos imunognica) ou intravenosa. Aps a administrao intramuscular, atinge pico srico em 14 a 24 horas. Pequena frao atravessa a barreira hematoenceflica; as concentraes no lquor no chegam a 1% das plasmticas. O volume de distribuio varia entre 4,8 e 7 L/kg. A meia-vida plasmtica dose-dependente, variando, respectivamente, de 8-30 horas a 39- 49 horas, aps a administrao intravenosa ou intramuscular. Desconhece-se o processo de eliminao. Apenas traos aparecem na urina aps administrao intravenosa.
Prescrio / Cuidados de administrao

O frmaco causa irritao, e tanto o p quanto a soluo devem ser manuseados com cuidado a fim de evitar inalao ou contato com membranas e mucosas (especialmente os olhos). Caso haja contato acidental lavar a rea com gua abundante por, pelo menos, 15 minutos. Via intramuscular Dose individualizada segundo necessidade e tolerabilidade do paciente. Administrao por injeo profunda em grande msculo. Usar dois stios de injeo para doses maiores do que 2 mL. 6000 UI/m2 de superfcie corporal nos dias 4, 7, 10, 13, 16, 19, 22, 25 e 28 do perodo de tratamento. Em associao com vincristina e prednisona. Via intravenosa 6000 UI/m2, em dias alternados, por 3-4 semanas.
O frmaco deve ser reconstitudo em gua estril para injetveis ou em cloreto de sdio. A soluo assim obtida deve ser clara, caso contrrio, deve ser descartada. O volume recomendado para a reconstituio de 5 mL para cada 10.000 UI. A soluo pode ser utilizada por perodo de at 8 horas aps a reconstituio. Em leucemia linfoctica aguda ADULTOS: 200 UI/kg/dia, por 28 dias. Para dessensibilizao rpida Doses progressivamente crescentes, iniciando-se com 1 UI, sendo dobrada a cada 10 minutos, at a dose total planejada para o dia de tratamento, caso no ocorra nenhuma reao adversa. Via intradrmica A soluo para teste intradrmico pode ser preparada, reconstituindo 10.000 UI em 5 mL de diluente. Desta soluo retirar 0,1 mL e diluir em 9,9 mL perfazendo uma soluo para teste de aproximadamente 20 UI/mL. Injetar 0,1 mL (2UI) da soluo preparada. Observar por 1 hora. Considerar reao positiva caso haja aparecimento de salincia na pele ou eritema. Uma reao negativa no exclui a possibilidade de desenvolvimento de reao alrgica ou anafiltica.
Formas farmacuticas
Disponvel no Brasil: P liofilizado para injetvel: 10.000 UI Disponveis no exterior: Injetvel: 1.000 UI/ml P liofilizado para injetvel: 10.000 UI
Aspectos farmacuticos
a enzima L-Asparagina amidoidrolase tipo EC-2, de alto peso molecular, obtida de culturas de Escherichia coli e Erwinia carotovora. Apresenta-se como p cristalino branco. livremente solvel em gua, praticamente insolvel em metanol, clorofrmio e acetona. A atividade do frmaco expressa em termos de Unidades Internacionais (UI). Os frascos com p devem ser refrigerados a menos de 8 oC. As solues reconstitudas so estveis temperatura ambiente por uma semana.
AZATIOPRINA
Aline Matias de Freitas
Mecanismo de ao
anlogo da purina, derivado imidazlico da 6-mercaptopurina. Antagoniza o metabolismo das purinas e, com isso, afeta a sntese e o metabolismo dos nucleotdeos e altera a sntese de RNA, DNA e protenas. Azatioprina suprime a hipersensibilidade tardia das clulas mediadoras da imunidade e induz vrias alteraes na produo de anticorpos. Suprime mais a atividade dos linfcitos T que a dos linfcitos B e tem potentes propriedades antiinflamatrias. O efeito em rejeio de enxerto dependente da relao temporal com o estmulo antignico: o frmaco eficaz apenas se administrado antes da exposio ao antgeno ou durante os primeiros estgios, quando a imunidade est comeando a ser induzida. Tem pouco efeito quando a rejeio do enxerto j est estabelecida. Suprime manifestaes de doenas e processos associados a doenas autoimunes, sendo usado como imunossupressor. Tambm usado como antineoplsico.
Indicaes
Como adjuvante na preveno de rejeio de enxertos de rgos slidos. Tratamento de artrite reumatide grave no responsiva a outros agentes. Tratamento de vrias doenas autoimunes (prpura trombocitopnica idioptica, anemia hemoltica autoimune, lpus eritematoso sistmico, esclerose mltipla e doena de Crohn.
Contra-indicaes
Hipersensibilidade ao frmaco ou a outro componente da formulao. Gravidez e lactao.
Precaues
A administrao concomitante com alopurinol requer reduo de aproximadamente 1/3 a da dose habitual de azatioprina. O uso concomitante com inibidores da enzima conversora de angiotensina II (IECA) tem produzido leucopenia severa. Imunosupresso crnica com azatioprina aumenta o risco de neoplasias, toxicidade hematolgica e mutagenicidade. Usar com cuidado em pacientes com deficincia em fgado e rim. Monitorar funo hematolgica rigorosamente. Os pacientes devem informar qualquer hemorragia incomum ou ferimento ou sinal de infeco. Mulheres no devem ficar grvidas enquanto estiverem usando azatioprina. Fator de risco na gestao D (FDA).
Reaes adversas
> 10% Febre, calafrio, nusea, vmito, anorexia, diarria, trombocitopenia, leucopenia, anemia, infeco secundria. DE 1% A 10% Erupo cutnea, pancitopenia, hepatotoxicidade.
< 1% Alopcia, estomatite aftosa, artralgias (que incluem mialgias), dispnia, hipotenso, erupo cutnea maculopapular, reaes de hipersensibilidade raras, retinopatia.
Aumento de efeito: alopurinol (toxicidade), agentes alquilantes (ciclofosfamida, clorambucil, melfalam) aumentam o risco de neoplasias, metotrexato. O uso concomitante com inibidores da ECA pode induzir leucopenia severa. Azatioprina neuromusculares. diminui a ao de anticoagulantes, ciclosporina e bloqueadores
Farmacocintica
Bem absorvida aps administrao oral. Pico srico ocorre em 1 a 2 horas. Doses usuais produzem nveis sangneos inferiores a 1 micrograma/mL. Esses nveis no se correlacionam com os efeitos clnicos. Azatioprina e 6-MP se ligam a protenas plasmticas (30%). Acumulam-se nos tecidos. Atravessa a placenta. Sofre extenso metabolismo, produzindo 6-mercaptopurina (6MP) por ao de xantina oxidase. Ambos os componentes so rapidamente eliminados do sangue e so oxidados ou metilados em eritrcitos e fgado. Azatioprina tem meia vida de 12 minutos e 6MP de 0,7-3 horas. Ambas so indetectadas na urina aps 8 horas. A depurao renal provavelmente no importante para predizer efetividade ou toxicidade, entretanto a reduo da dose feita em pacientes com pobre funo renal. pouco dialisvel (5% a 20%).

Via oral Transplantes ADULTOS E CRIANAS: Dose inicial: 2-5 mg/kg/dia, em administrao nica no dia da cirurgia de transplante; ocasionalmente feita de 1 a 3 dias antes do transplante. Dose de manuteno: 1-3 mg/kg/dia Artrite reumatide ADULTOS: 1 mg/kg (50 a 100 mg), em administrao nica diria ou dividida em duas vezes ao dia, por 6-8 semanas; aumentar 0,5 mg/kg/dia, a cada 4 semanas, at a dose mxima de 2,5 mg/kg/dia. Dose tima mdia: 2-2,5 mg/kg/dia. Pode ser descontinuada abruptamente, mas efeitos retardados so possveis. Via intravenosa Transplantes ADULTOS E CRIANAS: Dose inicial: 2-5 mg/kg/dia. O uso intravenoso de azatioprina deve ser reservado para pacientes que no podem tolerar medicamentos orais. Geralmente, faz-se administrao nica no dia do transplante e, ocasionalmente, 1 a 3 dias antes do transplante. Ajuste de dose DCE de 10-50 mL/minuto: administrar 75% da dose normal diria
DCE < 10 mL/minuto: administrar 50% da dose normal diria Administrar dose ps-dilise.
Formas farmacuticas
Disponveis no Brasil: Comprimido: 50 mg Comprimido revestido: 50 mg P liofilizado para injetvel: 100 mg Disponveis no exterior: Comprimidos: 25 mg, 50 mg Comprimido sulcado: 50 mg Azatioprina sdica: Injetvel: 50 mg, 100 mg
Apresenta-se como p amarelo-claro, praticamente insolvel na gua. Deve ser mantida ao abrigo de luz e umidade, em recipientes bem fechados, temperatura controlada, entre 15 e 25 C. A soluo injetvel estvel por 24 horas temperatura ambiente e por 16 dias sob refrigerao. estvel em solues neutras e cidas, mas hidroliza-se em solues alcalinas. A soluo injetvel muito alcalina e irritante, s devendo ser usada se a via oral no for disponvel.
BLEOMICINA
Fabiana Vieira Lacerda Mendes
Mecanismo de ao
antibitico antineoplsico do grupo dos glicopeptdeos, isolado de culturas de Streptomices verticillus. Das trintas fraes identificadas, so mais importantes as bleomicinas A 2 e B2. Inibe a incorporao de timidina no DNA, inibindo a sntese deste; liga-se ao DNA, causando quebras de suas hlices. H inibio menor na sntese de RNA e protenas. agente ciclo-especfico, com maior efeito nas fases G2 e M do ciclo celular. Tambm possui ao esclerosante.
Indicaes
Tratamento de carcinoma testicular, linfoma de Hodgkin, linfoma no-Hodgkin, carcinoma celular escamoso, melanomas, sarcomas. Tratamento esclerosante de derrame pleural maligno.
Contra-indicaes
Hipersensibilidade a sulfato de bleomicina e/ou aos componentes da frmula, reao idiossincrsica, doena pulmonar grave.
Precaues
Pacientes com funo pulmonar comprometida, insuficincia renal e/ou heptica, fumantes e idosos e crianas. Monitoramento cuidadoso aps 1 e 2 doses, devido ao risco de reaes idiossincrsicas. Recomenda-se a realizao de radiografias pulmonares freqentes. Procedimentos adequados para o manuseio e a exposio a antineoplsicos. Urina produzida aps 72 horas do uso de bleomicina deve ser manuseada com roupas apropriadas. Recomendase descontinuar a amamentao. necessrio ajuste de dose em insuficincia renal. Uso cauteloso na gravidez. Categoria de risco para a gestao D (FDA).
Reaes adversas
> 10% Fenmeno de Raynaud, febre, dor, eritema, rash, hiperceratose, vesiculaes, hiperpigmentao, alopecia, estomatites, alteraes nas unhas, nusea, vmito, anorexia, flebites, dor na regio do tumor. DE 1% A 10% Alopecia, perda de peso, pneumonites, fiibrose pulmonar, reao idiossincrtica (hipotenso, febre, confuso, dor e respirao ruidosa, fibrose pulmonar e morte). < 1% Acidente vascular cerebral, hepatotoxicidade, infarto do miocrdio, toxicidade renal, taquipnia, danos respiratrios dose-dependentes, tosse, diarria, dispnia, infiltrao pulmonar bilateral.
Diminui efeito de: digoxina, fenitona. Cisplatina aumenta efeito de bleomicina (diminui sua eliminao).
Farmacocintica
A absoro por vias intramuscular e intrapleural produz nvel srico correspondente a 30% do obtido com administrao intravenosa. Administrao por vias intraperitonial e subcutnea induz nveis equivalentes aos da via intravenosa. O pico plasmtico ocorre 60 minutos aps a administrao intramuscular, com durao de 4 horas. A taxa de ligao a protenas mnima (1%) e o volume de distribuio de 22 L/m2. No atravessa a barreira hematoenceflica. metabolizada em fgado, rim, intestino, pele, pulmo. A eliminao bifsica, tendo a fase inicial meia-vida de eliminao de 1,3 a 2 horas e a fase terminal, de 9 a 30 horas, dependendo da funo renal. Cerca de 50% a 70% do frmaco so eliminados na forma ntegra na urina. No pode ser removida por dilise.
Prescrio/Cuidados de administrao
Pode ser administrada por vias IM, IV, SC, intrapleural ou intracavitria. Uma unidade de bleomicina corresponde a 1 mg de sulfato de bleomicina. Vias intramuscular, intravenosa e subcutnea Linfoma de Hodgkin, Linfoma no-Hodgkin, carcinoma celular escamoso e carcinoma testicular ADULTOS: 0,25 a 0,5 U/kg ou 10 a 20 U/m 2, uma ou duas vezes por semana. Dose de manuteno: 1 U/dia ou 5 U/semana Via intrapleural Efuso pleural maligna ADULTOS: 60 U, dissolvidas em 50 a 100 mL de cloreto de sdio 0,9%.
Formas farmacuticas
Disponveis no Brasil: Sulfato de bleomicina: P liofilizado para injetvel: 15 mg, 30 mg Disponveis no exterior: Sulfato de bleomicina: P para injetvel: 15 U, 30 U
O sulfato de bleomicina apresenta-se como p branco ou branco amarelado, muito higroscpio, e perde mais ou menos 3% do seu peso quando seco. Muito solvel em gua, levemente solvel em lcool diidratado e praticamente insolvel em acetona e ter. Uma soluo 0,5% em gua tem pH 4,5 a 6,0. Conservar em recipientes fechados, ao abrigo da luz e sob temperatura entre 2-8 C. Sulfato de bleomicina perde potncia quando armazenada em recipientes de plstico, deve ser estocado em recipientes de vidro. Manter as ampolas sob refrigerao (2 a 8 C) por 24 meses. No usar aps expirada a validade. Reconstituda em cloreto de sdio 0,9%, estvel por 24 horas; em glicose 5%, menos estvel. Prolongada infuso de bleomicina deve ser feita em recipientes de vidro. A dose intravenosa deve ser administrada devagar, por tempo superior a 10 minutos.
CICLOFOSFAMIDA
Mecanismo de ao
agente antineoplsico alquilante que impede a diviso celular. Induz ligao cruzada e/ou fragmentao das hlices de DNA, interferindo em sua sntese e funo. um pr-frmaco, necessitando de processo de ativao complexo (em fgado e tecidos) antes de exercer funo antitumoral. agente no-especfico de fase do ciclo celular, ou seja, a alquilao pode ocorrer em clulas em diviso ou em repouso. Tambm possui atividade imunossupressora.
Indicaes
Tratamento adjuvante do cncer de mama e de metstases; cncer colo-retal, de crvice uterina, tumor de Wilms, adenocarcinoma de pulmo (pequenas clulas ou no), doena de Hodgkin, linfoma no-Hodgkin, linfoma de Burkitt, micose fungide adiantada, leucemia linfide aguda, leucemia mieloctica e monoctica, mieloma mltiplo, neuroblastoma, retinoblastoma, rabdomiossarcoma, sarcoma de Ewing, carcinoma de testculo, prstata, endomtrio e ovariano, bexiga, rim, sarcoma de tecidos moles, granulomatose de Wegener, miastenia grave, esclerose mltipla, anemia hemoltica autoimune, prpura trombocitopnica idioptica, hemosiderose pulmonar idioptica, vasculites. Como imunossupressor: profilaxia da rejeio em transplante de rim, fgado, corao e regime de condicionamento para transplante de medula ssea; artrite reumatide, lpus eritematoso sistmico e sndrome nefrtica.
Contra-indicaes
Hipersensibilidade a ciclofosfamida ou aos componentes da frmula. Depresso grave da medula ssea.
Precaues
Deve ser administrada com cuidado a pacientes com leucopenia e trombocitopenia, infiltrao de clulas tumorais na medula ssea, quimioterapia ou radioterapia prvias, terapia com outros agentes citotxicos, hemorragia cstica, infeco urinria, diabete melito, insuficincias renal e heptica e nos submetidos a adrenalectomia. Recomenda-se ingerir bastante lquido e ter mices freqentes para evitar cistite hemorrgica. Administrar conjuntamente MESNA (Nacetilcistena-sdio-2-mercapto-etano-sulfonato) com o mesmo objetivo. Alguns autores indicam ajuste de doses para pacientes com insuficincia renal. Uso cauteloso durante a gravidez, pois ciclosfosfamida tem potencial teratognico e carcinognico. Pacientes em uso deste frmaco devem evitar a amamentao. Categoria de risco para a gestao D (FDA).
Reaes adversas
> 10% Alopecia, interferncia em ovognese e espermatognese, esterilidade, oligospermia e azoospermia, amenorria, nusea, vmito, diarria, anorexia, estomatite, mucosite, cistite hemorrgica grave (7% a 12%).
DE 1% A 10% Dor de cabea, rash, rubor facial, mielodepresso, leucopenia, trombocitopenia, anemia. < 1% Reaes anafitticas, disfuno cardaca com insuficincia cardaca congestiva (altas doses), necrose miocrdica ou miocardite hemorrgica e cardiotoxicidade. Fibrose pulmonar, fibrose de bexiga e ovariana, reteno de lquido, hiperuricemia, aumento de toxicidade em pacientes adrenalectomizados, interferncia com processo de cicatrizao, hepatotoxicidade, necrose tubular renal, viso turva, pneumonite intersticial, fraqueza, escurecimento da pele, hiperglicemia, hipocalemia, secreo inapropriada de HAD, pancreatite, neoplasia secundria, infeces.
Ciclofosfamida diminui os efeitos de digoxina e quinolonas. Aumenta a toxicidade de: citarabina, doxorrubicina, alopurinol, colchicina, probenecida, cloranfenicol, anticoagulantes orais e succinilcolina. Cimetidina inibe o metabolismo heptico da ciclofosfamida. Fenobarbital e fenitona induzem enzimas hepticas e aumentam a velocidade de biotransformao da ciclofosfamida, diminuindo assim seus nveis sricos. Uso simultneo de azatioprina, ciclosporina ou mercaptopurina pode aumentar o risco de infeco e o desenvolvimento de neoplasias. Tiazidas podem prolongar a leucopenia induzida por ciclofosfamida. O uso de MESNA (N-acetilcistena -sdio-2-mercaptoetano-sulfonato) protege a bexiga por inativao dos metablitos urinrios txicos da ciclofosfamida.
Farmacocintica
bem absorvida por via oral, sendo a biodisponibilidade superior a 75%. Pico plasmtico ocorre em 1 hora aps administrao oral. A taxa de ligao a protenas baixa (10% a 56%). O volume de distribuio de 0,48 a 0,71 L/kg. Atravessa parcialmente a barreira hematoenceflica e a placenta e excretada pelo leite materno. A ciclofosfamida pode ser absorvida pela pele intacta. O incio do efeito teraputico pode levar de 7 a 21 dias. A meia vida de eliminao de 1,3 a 16 horas. extensamente metabolizada no fgado a metablitos ativos (4-hidrxiciclofosfamida, aldofosfamida, mostarda de fosforamida, acrolena) e inativos (4-cetociclofosfamida, carboxifosfamida). Acrolena pode ser responsvel pela cistite hemorrgica. Menos de 10% so excretados na urina como frmaco ntegro e 85% a 90%, na forma de metablitos. moderadamente dialisvel (20% a 50%).

Pode ser administrada por vias intramuscular, intrapleural, intraperitonial, intravenosa intermitente ou em infuso contnua (1-2 h). Deve haver ingesto de 2 litros de lquido por dia. Em infuso de altas doses, deve-se usar MESNA. Via oral Neoplasias ADULTOS: 1-5 mg/kg/dia para dose inicial e dose de manuteno. A dose deve ser ajustada de acordo com a resposta e/ou a taxa de leucopenia. CRIANAS:
40-50 mg/kg em doses divididas por 2 a 5 dias. Dose deve ser ajustada de acordo com a resposta e taxa de leucopenia. Sndrome nefrtica CRIANAS: 2-3 mg/kg/dia, por 60 a 90 dias. Granulomatose de Wegener: ADULTOS: Inicialmente 2 mg/kg/dia juntamente com 1mg/kg/dia de prednisona. Vasculite cerebral ADULTOS: 1 a 2 mg/kg/dose. Via intravenosa Linfoma no-Hogdkin CRIANAS: dose de induo 1000-1200 mg/m2. Dose de manuteno: 600-1000 mg/m2. Lpus eritematoso sistmico CRIANAS: 500-750 mg/m2, a cada ms. Dose mxima: 1g/m2. Artrite reumatide juvenil / Vasculites CRIANAS: 10 mg/kg a cada 2 semanas. Neoplasias (como agente isolado) ADULTOS: Inicialmente 40 a 50 mg/kg, em doses divididas, por curso de tratamento (1 a 5 dias). Pode ser repetido a intervalos de 2-4 semanas. Dose mxima: 7 g/m2 Outros esquemas teraputicos: 10 a 15 mg/kg, administrados a cada 7 ou 10 dias ou 2 a 5 mg/kg, administrados 2 vezes na semana. A dose dever ser ajustada, dependendo da resposta obtida e/ou da taxa de leucopenia. Esquema de doses dirias contnuas admite 1-2,5 mg/kg/dia. Vasculite cerebral ADULTOS: 500-1000 mg/m2, uma vez a cada 1 ou 3 meses. Esclerose mltipla ADULTOS: Dose inicial de 400-800 mg/m2 a cada 4 semanas. Transplante de medula ADULTOS:
Dose nica de 400-1800 mg/m2 por curso de tratamento (1-5 dias) que pode ser repetida com intervalos de 2-4 semanas. Dose mxima: 7g/m2. Dose contnua: 60-120 mg/m2 por dia. Transplante de medula autlogo ADULTOS: IVPB 50 mg/kg/dose por 4 dias ou 60 mg/kg/dose por 2 dias; a dose total geralmente dividida por 2-4 dias.
Formas farmacuticas
Disponveis no Brasil: Comprimido: 50 mg Comprimido revestido: 50 mg Drgea: 50 mg P liofilizado para injetvel: 200 mg, 500 mg, 1 g, 2 g Disponveis no exterior: Comprimidos: 25 mg, 50 mg P liofilizado para injetvel: 100 mg, 200 mg, 500 mg, 1 g, 2 g
Apresenta-se como p cristalino branco ou quase branco. O peso molecular de 279.1. solvel em gua e lcool, levemente solvel em ter. Soluo recentemente preparada a 2% em gua tem pH entre 4,0 a 6,0. Liquefaz-se ao perder sua gua de cristalizao. Manter em recipientes hermticos, a temperaturas de 2 a 30 C. Solues preparadas se deterioram quando estocadas; solues aquosas podem ser armazenadas por apenas algumas horas temperatura de 25 C. A temperaturas superiores a 30C ocorre hidrlise com perda de cloro. Para uso intravenoso, adiciona-se gua para injeo nas seguintes propores: 5 ml ao frasco-ampola de 100 mg; 10 ml ao frasco-ampola de 200 mg; 25 ml ao frasco-ampola de 500 mg; 50 ml ao frascoampola de 1,0 g; 100 ml ao frasco de 2,0 g. A soluo injetvel reconstituda estvel por 24 horas temperatura ambiente e por 6 dias sob refrigerao (2 a 8 C). Reconstituio da ciclofosfamida com gua bacteriosttica contendo como conservante lcool benzlico pode resultar em decomposio. As solues reconstitudas podem ser infundidas com cloreto de sdio 0,9%, glicose 5%, glicose 5% e cloreto de sdio 0,9%, glicose 5% e Ringer e Ringer-lactato. As drgeas devem ser armazenadas temperatura de 25 C.
CISPLATINA
Milena Oliveira Bittencourt
Sinonmia
DDP; CDDP; cis-DDP; sal de Peyrone; diaminodicloreto de platina.
Mecanismo de ao
Em soluo aquosa, os ons cloreto so lentamente deslocados pela gua, gerando complexo carregado positivamente que reage com stios nucleoflicos de DNA, RNA ou protena. Disso resulta formao de ligaes covalentes bifuncionais, similares s reaes alquilantes; as ligaes cruzadas intra-filamentos, em particular com guanina e citosina, mudam a conformao do DNA e inibem sua sntese. Tambm pode ligar-se a bases, formando pares anormais que determinam desenrolamento do DNA. Cisplatina tem sido classificada como agente alquilante no-especfico sobre o ciclo celular. Embora cause imunossupresso, a estimulao da resposta imune do hospedeiro contra o tumor pode contribuir para a sua ao antineoplsica. Tambm possui propriedades mutagnicas. A cisplatina no tem exibido resistncia cruzada com outros agentes alquilantes.
Indicaes
Cncer de bexiga, prstata, ovrio, testculo, cabea e pescoo, pulmo, pulmo de pequenas clulas, mama, linfomas Hodgkin e no-Hodgkin, neuroblastoma, sarcomas, mieloma, mesotelioma, osteossarcoma.
Contra-indicaes
Insuficincia renal pr-existente; mielossupresso; dificuldades na audio; alergia cisplatina ou a compostos contendo platina.
Precaues
Devido disfuno renal relacionada idade, os idosos podem requerer reduo da dose. Na insuficincia renal, a funo deve retornar ao normal antes de administrar outra dose de cisplatina. Nefrotoxicidade tem sido associada a pico plasmtico de platina maior que 6 microgramas/mL (obtido 5 minutos aps infuso intravenosa de cisplatina). Danos aos tbulos renais podem ser evidentes na segunda semana aps a administrao da dose. Hidratao adequada e produo urinria devem ser mantidas antes e por 24 horas aps a dose para evitar nefrotoxicidade. Efeitos txicos cumulativos ocorrem em rins, medula ssea e ouvidos. A ototoxicidade pode ser mais severa em crianas. Monitorar magnsio, clcio, sdio e fosfato de potssio, creatinina e cido rico sricos. Fazer hemograma completo semanalmente e realizar audiometrias peridicas. Embora a maioria da platina no leite materno esteja provavelmente ligada a protenas, recomenda-se que a me no amamente enquanto receber cisplatina. Em geral, o uso de contraceptivo recomendado durante a terapia com drogas citotxicas. A cisplatina
embriotxica e teratognica em ratos e pode ser txica ao trato urogenital do feto humano. Em um caso relatado, o beb desenvolveu leucopenia profunda com neutropenia transitrios; o desenvolvimento foi normal, exceto pela perda bilateral da audio. Categoria de risco para a gestao D (FDA).
Reaes adversas
> 10% Nusea e vmito (76% a 100%); zumbido e perda da audio (31%); mielossupresso moderada e temporria, incluindo leucopenia (27%), trombocitopenia (16%) e anemia (11%); insuficincia renal crnica ou aguda (18% a 36%); eventos tromboemblicos (12,9%); hiperuricemia; neuropatia perifrica (em concentraes acima de 200 mg/m2); reaes anafilticas (incluindo edema facial, dificuldades na respirao, hipotenso e taquicardia). DE 1% A 10% Extravazamento determina dor ou vermelhido no local da injeo (pode causar tromboflebite e dano ao tecido). < 1% Leucemia, arritmias, bradicardia, viso turva, neurite ptica, hepatotoxicidade, hipocalcemia, hipocalemia, hipomagnesemia (incluindo tetania, fraqueza muscular, tremores, tontura, mudanas na personalidade e parestesias nas mos e ao redor da boca), hipofosfatemia, perda de cabelo moderada, feridas na boca, papiledema, flebite, sndrome de secreo inapropriada do hormnio antidiurtico (tontura, confuso ou agitao, cansao ou fraqueza incomum). OUTRAS REAES ADVERSAS: Insuficincia da medula ssea, hipertenso sistmica severa, hipotenso ortosttica, infarto do miocrdio, angina pectoris, nefropatia, hiponatremia, sndrome uricmica hemoltica, problemas na espermatognese e na funo das gnadas, neurite retrobulbar, toxicidade retinal, alteraes na percepo das cores, estomatite, amilase srica elevada, perda de sensaes gustativas, perda de apetite, soluos, erupo, convulses, nveis plasmticos de ferro elevados, anemia hemoltica, pirexia (3 relatos), pancitopenia (1 relato), encefalopatia severa (1 relato), eritema afetando as partes perifricas (1 relato), celulite e fibrose (1 relato), toxicidade vestibular (1 relato). Nusea e vmito iniciam-se nas primeiras 4 horas e duram de 12 a 96 horas. Doses altas e cumulativas podem provocar espasmos musculares.
Diminuem o efeito da cisplatina: cido tictico (antagonismo). Drogas que tm seu efeito diminudo: Carbamazepina (absoro reduzida ou eliminao acelerada); fenitona (metabolismo aumentado); vacinas de microrganismos mortos (supresso dos mecanismos de defesa do paciente); alopurinol, colchicina, probenecida e sulfimpirazona (aumento da concentrao de cido rico no sangue). Aumentam os efeitos txicos da cisplatina: Diurticos de ala (ototxicos); docetaxel (neurotxico); tacrolimus (nefrotxico); topotecam (mielossupressor); aminoglicosdeos, capreomicina e vancomicina (nefrotxicos e ototxicos). A cisplatina pode aumentar o risco de infeco por vacina de microrganismos vivos devido resposta imune diminuda. O uso concomitante de anti-histamnicos, buclizina, ciclizina, loxapina, meclizina, fenotiazinas, tioxantenos e trimetobenzamida pode mascarar os sintomas de ototoxicidade.
H relatos de casos isolados de alteraes nas concentraes sricas de ltio. H 2 relatos de leucemia aps o uso concomitante de doxorrubicina. Considerar os riscos e benefcios. Antiemticos profilticos devem sempre ser prescritos. Amifostina pode ser usada para reduzir toxicidade renal cumulativa. Pode-se usar tiossulfato de sdio como antdoto em caso de extravazamento.
Farmacocintica
A ligao a protenas plasmticas (albumina, transferrina e gama-globulina) superior a 90%. Quantidades mnimas chegam ao SNC. H alta captao em rins, fgado, ovrios, tero e pulmes. O volume de distribuio de 11 a 12 L/m 2. A meia-vida na fase alfa de 20 a 30 minutos e na fase beta, 60 minutos (acima de 240 minutos em pacientes anricos). Pode ser transformada no enzimaticamente em um ou mais metablitos. Os metablitos esto extensamente ligados a protenas e possuem atividade citotxica mnima, mas a frao no ligada a protena (inalterada) citotxica. Excreta-se em mais de 90% na urina e em 10% na bile. A depurao renal igual a 62 mL/min/m2, e a depurao corporal total de 15 a 16 L/h/m . A meia-vida de eliminao varia de 16 a 53 horas.
2
A inibio do DNA persiste por vrios dias aps a administrao. A platina pode ser detectada nos tecidos 4 meses ou mais aps a dose. A hemodilise, mesmo quando iniciada 4 horas aps superdosagem, parece ter pouco efeito na remoo da platina, devido ao alto grau de ligao a protenas da cisplatina.

O alumnio reage com a cisplatina, formando gs e um precipitado negro; portanto, a aparelhagem usada para preparar e administrar cisplatina no deve conter alumnio, incluindo agulhas, seringas, cateteres, equipos de infuso, dentre outros. Diluir a dose em 2 L de dextrose 5% com ou 1/3 de cloreto de sdio 0,9% contendo 37,5 g de manitol; infundir esta soluo por 6 a 8 horas, velocidade de 1mg/minuto. Cisplatina tambm tem sido administrada por vias intrarterial, intraperitonial e por instilao dentro da bexiga. Via intravenosa Cncer avanado de bexiga 50 a 70 mg/m2, uma vez a cada 3 ou 4 semanas. Iniciar com dose de 50 mg/m 2, uma vez a cada 4 semanas para pacientes fortemente pr-tratados. Cncer de ovrio 75 a 100 mg/m2, uma vez a cada 4 semanas, em combinao com ciclofosfamida (600 mg/m2 uma vez a cada 4 semanas). Se administrado como agente nico, a dose de 100 mg/m 2, uma vez a cada 4 semanas. Para pacientes no tratados anteriormente, a dose de 75 mg/m 2, uma vez a cada 3 semanas, em combinao com paclitaxel (135 mg/m 2, uma vez a cada 3 semanas). Cncer metastsico no testculo 10-20 mg/m2/dia, por 5 dias, repetido a cada ciclo em 3-4 semanas. Cncer de cabea e pescoo 100-120 mg/m2
Ajuste de dose DCE (10 e 50 mL/min): 50% da dose normal DCE (<10 mL/min): no administrar cisplatina. Doses de manuteno devem ser administradas aps hemodilise.
Formas farmacuticas
Disponveis no Brasil: Soluo injetvel: 0,5 mg/mL, 1 mg/mL P liofilizado para injetvel: 10 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg Disponveis no exterior: Injeo: 1 mg/mL P para injetvel: 10 mg, 50 mg
complexo inorgnico solvel em gua que contm um tomo central de platina cercado por 2 tomos de cloro e 2 molculas de amnia na posio cis. O ismero cis 14 vezes mais citotxico que o ismero trans. O peso molecular corresponde a 300,06. Trata-se de p amarelo ou de cristais amarelos ou alaranjados, levemente solvel em gua, praticamente insolvel em lcool e escassamente solvel em dimetilformamida. A soluo reconstituda tem pH de 3,5 a 5,5. Cisplatina aquosa deve ser armazenada entre 15 e 21 C e protegida da luz. No refrigerar. Est disponvel em frascos multidose sem preservativos. Uma vez que o frasco tenha sido penetrado, a cisplatina restante estvel por 28 dias se protegida da luz ou por 7 dias, sob luz ambiente fluorescente. Em condies ambientais de iluminao, a cisplatina sofre processo de degradao, formando tricloroaminoplatinato (TCAP), menos txico que cisplatina. pH maior que 4,3 (especialmente 6,3) produz alta perda de cisplatina e formao mais rpida de TCAP. A decomposio da cisplatina em solues aquosas principalmente devida substituio reversvel da gua pelo cloreto, e sua estabilidade aumentada em solues de cloreto de sdio devido ao excesso de ons cloreto disponvel. Armazenar o p liofilizado abaixo de 40 C, preferencialmente entre 15 e 30 C e proteger da luz. Reconstituir adicionando quantidade de gua estril suficiente para se obter soluo de 1 mg/mL de cisplatina, clara e incolor. Recomenda-se que a soluo de dextrose 5% em cloreto de sdio 0,3% ou 0,45% seja usada no caso de diluio adicional para administrao intravenosa ser requerida, assegurando estabilidade. Solues reconstitudas so estveis por 20 horas a 27 C. A soluo removida deve ser protegida da luz se no for utilizada dentro de 6 horas. Um precipitado se formar se as solues reconstitudas forem refrigeradas. Se a soluo for congelada, ela deve ser descongelada temperatura ambiente at que o precipitado se dissolva. Este descongelamento no afeta a estabilidade qumica ou fsica do produto. Cisplatina rapidamente degradada na presena de bissulfito ou metabissulfito; a mistura com preparaes contendo esses preservativos pode resultar em perda da atividade. Solues intravenosas compatveis: cloreto de sdio 0,225%, 0,3%, 0,45% e 0,9%; dextrose 5% em cloreto de sdio 0,225%, 0,45% e 0,9%; dextrose 5% em cloreto de sdio 0,33% com cloreto de potssio 20 mEq/L e manitol 1,875%; dextrose 5% em cloreto de sdio 0,33% e 0,45% com manitol 1,875%; dextrose 5% em gua (75 e 100 mg/mL de cisplatina). Solues intravenosas incompatveis: Bicarbonato de sdio, cloreto de sdio 0,1%, dextrose 5% em gua (300 mg/mL de cisplatina). Drogas compatveis: Alopurinol, aztreonam, sulfato de bleomicina, carboplatina, carmustina, ciclofosfamida, cimetidina, citarabina, cladribina, clorpromazina, fosfato de dexametasona, difenidramina, doxorrubicina, droperidol, doxapram, etoposido, famotidina,
filgrastim, floxuridina, fosfato de fludarabina, fluorouracil (50 mg/mL fluorouracil+1 mg/mL cisplatina), furosemida, ganciclovir, gencitabina, granisetron, heparina, hidromorfona, hidroxizine, ifosfamida, leucovorina, lorazepam, sulfato de magnsio, manitol, melfalan, succinato de metilprednisolona, metoclopramida, metotrexato, mitomicina, sulfato de morfina, ondansetron, paclitaxel (300 mg/L paclitaxel+200 mg/L cisplatina; 1,2 mg/mL paclitaxel+1 mg/mL cisplatina 1:1), cloreto de potssio, edisilato de proclorperazina, prometazina, propofol, ranitidina, sargramostim, sulfato de vimblastina, sulfato de vincristina, tartarato de vinorelbina, teniposido. Drogas incompatveis: Alumnio, amifostina, anfotericina B, cefepima, fluorouracil (1 g/mL fluorouracil+200 mg/L cisplatina; 10 g/L fluorouracil+500 mg/L cisplatina), nitrato de glio, mesna, paclitaxel (1,2 g/L paclitaxel+200 mg/L cisplatina), piperacilina/tazobactam, soluo de nutrio parenteral total, tiotepa. O cloreto de sdio 9 mg/mL usado como veculo das solues injetveis. Alm do p de cisplatina, no frasco ainda h manitol e cloreto de sdio; cido hidroclrico tambm est presente para ajustar o pH.
CITARABINA
Aline Matias de Freitas
Sinonmia
Arabinosilcitosina, Ara-C, Arabinosina citosina
Mecanismo de ao
Est disponvel em formulao convencional e lipossomal. anlogo das purinas, especificamente da desoxicitidina. Entra na clula em processo mediado por carreador, sendo ento convertida no composto ativo: trifosfato de aracitidina. Compete com o substrato normal (trifosfato de desoxicitidina - dCTP) pela enzima DNA polimerase, inibindo-a, o que resulta em diminuio da sntese de DNA. Atua especificamente em fase S do ciclo celular. O grau de citotoxicidade relaciona-se linearmente com a incorporao ao DNA que , pois, responsvel pela atividade e toxicidade do frmaco. Duas propriedades importantes da citarabina so: 1) efeito relativamente sinergstico com outras classes de antineoplsicos, incluindo agentes alquilantes, tiopurinas e antraciclinas;2) efetividade clnica significantemente afetada pelo esquema de administrao.
Indicaes
Citarabina convencional
Tratamento de leucemia no-linfoctica aguda e leucemia mieloctica crnica (fase blstica). Indicado com ressalvas na leucemia linfoctica aguda. Preveno e tratamento de leucemia menngea. Tratamento de linfomas no-Hodgkin em crianas.
Citarabina lipossomal
Tratamento de meningite linfomatosa.
Contra-indicaes
Hipersensibilidade ao frmaco ou a outro componente da formulao. Infeco menngea ativa (citarabina lipossomal).
Precaues
Usar com cuidado em gestantes, nutrizes e lactentes, imunodeprimidos, insuficientes hepticos e renais. Monitorar a tolerncia ao frmaco. Alertar o paciente sobre a toxicidade do frmaco. A contagem de clulas brancas e plaquetas deve ser feita regularmente, e a terapia deve ser interrompida imediatamente se os valores diminurem rapidamente. Em casos de supresso marcante da medula ssea necessria a reduo da dose, diminuindo-se o nmero de dias de administrao. Evitar produtos que contenham cido acetilsaliclico e lcool. Evitar vacinaes durante o tratamento. indicado o uso de citarabina convencional em crianas. Tem categoria de risco gestacional D (FDA).
Administrar apenas sob superviso de mdico com experincia no uso de agentes quimioterpicos. Araquinoidite qumica (nusea, vmito, cefalia e febre) tem sido relatada em todos os estudos. Se no tratada, pode ser fatal. A incidncia e a gravidade desta manifestao pode ser reduzida pela co-administrao de dexametasona. Segurana e eficcia de citarabina lipossomal em pacientes peditricos no foram estabelecidas.
Reaes adversas
> 10% Conjuntivite, ceratite crnea. Convulses (via intratecal). Sndrome cerebelar ou toxicidade cerebelar (ataxia, disartria, disdiadocinesia) relacionadas a dose, reversveis ou no. Ulcerao oral e anal, erupo cutnea, nusea, vmitos (dependente de dose), diarria, mucosite, hemorragia, mielossupresso (granulocitopenia, anemia), disfuno heptica, hiperbilirrubinemia, ictercia, aumento agudo das transaminases, tromboflebite, edema pulmonar, pericardite, tamponamento. Potencial emetognico: Dose < 500 mg: moderadamente baixo (10 a 30%) Dose entre 500 e 1500 mg: moderadamente alto (60 a 90%) Dose > 1500 mg: alto (>90%) Mielossupresso: Incio: 4-7 dias Nadir: 14-18 dias Recuperao: 21-28 dias DE 1% A 10% Cardiomegalia, cefalia, sonolncia, confuso, neurite, prurido, alopcia, celulite no local da injeo, reteno urinria, mialgia, dor ssea, neuropatia perifrica, sndrome da aflio respiratria aguda progredindo para edema pulmonar, pneumonia, sepsis, pancreatite, febre, sndrome mo-p.
Citarabina lipossomal:
Araquinoidite qumica o efeito adverso mais comum. Pode incluir dor no pescoo, rigidez na nuca, cefalia, febre, nusea, vmito e dor nas costas. > 10% Cefalia (28%), confuso (14%), sonolncia (12%), febre (11%), dor (11%), vmito (12%), nusea (11%). DE 1% A 10% Edema perifrico (7%), constipao (7%), incontinncia (3%), neutropenia (9%), trombocitopenia (8%), anemia (1%), dor nas costas (7%), fraqueza (9%), andadura anormal (4%). < 1% Anafilaxia, dor no pescoo.
Diminui efeito de: digoxina(absoro), gentamicina, flucitosina. Aumenta efeito de: radiao, agentes alquilantes, anlogos de purina, metotrexato. usada em associao com daunorrubicina, dexametasona, ifosfamida e cisplatina.
A limitada exposio sistmica minimiza o potencial para interao com outros medicamentos.
Farmacocintica
A via oral no usada, devido presena de enzima inativadora no trato gastrintestinal. Aps administrao intravenosa, a concentrao plasmtica cai rapidamente. Utilizando via subcutnea, o pico atingido em 20 a 60 minutos. Aproximadamente 15% da dose se ligam a protenas plasmticas. rpida e amplamente distribuda aos tecidos. Atravessa a barreira hematoenceflica aps administrao intravenosa rpida; as concentraes cerebrospinais correspondem a 40-50% da concentrao plasmtica aps infuso intravenosa contnua. Biotransformao acontece em plasma, fgado e outros tecidos. A meia vida alfa dura 10-20 minutos e a terminal varia de 1 a 3 horas (cerca de 2 horas aps administrao intratecal). Excreta-se na urina como metablitos inativos (80%) dentro de 36 horas. Cerca de 10% so excretados na forma no modificada.
Administra-se por via intratecal, atingindo nvel mximo em 5 horas. Metaboliza-se no plasma a ara-U (inativo). Sua meia-vida terminal varia de 100 a 263 horas, para doses entre 12,5 mg e 75 mg. Elimina-se primariamente na urina, como metablito (ara-U).

Via intravenosa Administraes em injeo, em bolo e em infuso contnua determinam variaes de toxicidade. Injeo em bolo mais bem tolerada, mas se caracteriza por determinar toxicidade gastrintestinal e neural. Infuso contnua gera mielossupresso. Leucemia no linfoctica aguda em combinao com outros antineoplsicos ADULTOS E CRIANAS: 100 mg/m2/dia, por infuso contnua ou por injeo a cada 12 horas, durante 5-7 dias. O curso de tratamento pode ser repetido a cada 2 semanas. Leucemias e linfomas refratrios ADULTOS: 1 a 3 g/m2, a cada 12 horas, em infuso contnua de 3 horas, durante 2 a 6 dias.
Linfoma no-Hodgkin CRIANAS: Dose de induo: 75 mg/m2 Dose de consolidao:100 a 150 mg/m2 Dose de manuteno:150 mg/m2 Transplante de medula ssea 1,5 g/m2, por infuso contnua, por 48 horas. Vias subcutnea e intramuscular Leucemia mielide aguda ( tratamento paliativo) IDOSOS: 10-20 mg/m2/dia Linfoma no-Hodgkin CRIANAS: Dose de consolidao:100 mg/m2 Dose de manuteno:1-1,5 mg/kg, em dose nica, a intervalos de 1 a 4 semanas. Via intratecal Leucemia menngea ADULTOS E CRIANAS: 5 a 75 mg/m2 uma vez ao dia por 4 dias para uma vez a cada 4 dias. A dose mais comum tem sido de 30 mg/m2 a cada 4 dias at a normalizao do fluido cerebrospinal seguido por um tratamento adicional. Linfoma no-Hodgkin CRIANAS: Dose de induo:15-70 mg/ m2 Dose de consolidao:15-30 mg/ m2 Ajuste de dose Em pacientes com nefrotoxicidade: 2-3 g/m2, uma vez ao dia. Recomenda-se que a dose seja reduzida em pacientes com insuficincia heptica. Em dilise peritoneal e hemodilise nenhuma suplementao necessria.
Via intratecal Meningite linfomatosa ADULTOS: Induo: 50 mg, administrados em duas doses, com intervalo de 14 dias (semanas 1 e 3). Consolidao: 50 mg, administrados em trs doses, com intervalos de 14 dias (semanas 5, 7 e 9), seguidos por dose adicional na semana 13.
Manuteno: 50 mg, administrados a cada 28 dias, totalizando 4 doses (semanas 17, 21, 25 e 29). Se o paciente desenvolver neurotoxicidade, reduzir a dose para 25 mg. Se persistir, descontinuar o tratamento.
Formas farmacuticas
Disponveis no Brasil: Citarabina convencional: Soluo injetvel: 20 mg/mL, 50 mg/mL, 100 mg/mL P para injetvel: 100 mg, 500 mg, 1 g, 2 g Disponveis no exterior: Citarabina convencional: Injetvel: 20 mg/mL, 100 mg/mL P para injetvel: 100 mg, 500 mg, 1 g, 2 g Citarabina lipossomal: Injetvel: 10 mg/mL
Apresenta-se como p cristalino branco ou quase branco e inodoro. Solvel em gua, levemente solvel em lcool e clorofrmio. Deve ser estocado em temperaturas abaixo de 40C, preferencialmente entre 15-30C, ao abrigo da luz. As solues reconstitudas so estveis temperatura ambiente por 48 horas. Descartam-se solues que apresentem leve turbidez. Solues para infuso que contm at 0,5 mg/mL so estveis temperatura ambiente durante 7 dias. A soluo para uso por vias intravenosa ou subcutnea pode ser preparada pela adio de 5 mL de gua para injeo bacteriosttica, resultando em soluo com concentrao de 20 mg/mL e pH de aproximadamente 5,0. A soluo para uso intratecal pode ser preparada pela adio de 5 mL de diluentes isotnicos tamponados (sem conservante), tais como soluo B de Elliot, soluo injetvel de Ringer-lactato ou lquido cefalorraquidiano do paciente ao frasco-ampola contendo 100 mg de citarabina. O volume administrado deve corresponder ao mesmo volume de lquido cefalorraquidiano eliminado. Apesar de se descreverem incompatibilidades com solues de fluoruracila e metotrexato, alguns estudos reportam ser ela estvel por algumas horas quando misturada com o ltimos. Estocar citarabina liposomal em ambiente refrigerado entre 2 a 8C, proteger do congelamento e evitar agitao agressiva.
DACARBAZINA
Sinonmia
DIC; DTIC; Imidazol carboxamida
Mecanismo de ao
anlogo estrutural do 5-amino-imidazol-4-carboxamida, precursor na biossntese da purina. Atua como antineoplsico alquilante, formando ons metilcarbnicos que atacam grupos nucleoflicos do DNA e induzem entrecruzamentos nas hlices de DNA. Isso resulta na inibio das snteses de DNA, RNA e protenas. necessria a ativao da dacarbazina no organismo. Atua em todas as fases do ciclo celular.
Indicaes
Tratamento de melanoma maligno metasttico, adenocarcinoma renal, sarcomas de tecidos moles, fibrossarcomas, rabdomiossarcoma, carcinoma medular da tireide, neuroblastoma, tumores slidos e linfoma malignos, doena de Hodgkin.
Contra-indicaes
Hipersensibilidade dacarbazina ou a componentes da frmula.
Precaues
Pacientes com depresso da medula ssea, insuficincia renal e/ou heptica. importante manter adequada alimentao e hidratao, cerca de 2-3 litros de lquidos por dia. No ingerir lcool durante o tratamento e evitar exposio excessiva ao sol, usar sempre protetor solar. excretado no leite, recomenda-se descontinuar a amamentao. necessrio ajuste de dose para insuficincia renal e heptica. Evitar o extravasamento do frmaco. Categoria de risco para a gestao: C (FDA).
Reaes adversas
> 10% Em extravasamento, necrose dos tecidos, dor e ardncia no stio de infuso. Nusea, vmito (90%) que persistem por 1-12 horas aps administrao, diarria. DE 1% A 10% Rubor facial, alopecia, rash, febre, malestar, dor de cabea, mialgia, anorexia, gosto metlico, mielossupresso, leucopenia, trombocitopenia, parestesia, reaes anafilticas, hipocalemia. < 1%
Hipotenso ortosttica, polineuropatia, convulses, viso turva, trombose da veia heptica, necrose hepatocelular, hepatotoxicidade, reaes de fotossensibilidade, hemorragia cerebral, estomatite, fraqueza generalizada, sndrome gripal (febre, malestar e mialgias), urticria.
Carbamazepina aumenta o metabolismo da dacarbazina, diminuindo seus efeitos teraputicos. Levodopa tem sua eficcia diminuda quando administrada juntamente com dacarbazina.
Farmacocintica
Absoro oral vagarosa e varivel, pelo que preferencialmente administrada por via intravenosa. O incio da resposta ocorre de 18 a 24 dias. A taxa de ligao a protenas mnima (de 0-5%) e o volume de distribuio de 0,6 L/kg. Existe relativa distribuio para o lquido cerebroespinhal. extensamente metabolizada no fgado a aminoimidazol-4-carboxamida (inativo) e adenina, hipoxantina, xantina e cido rico. A eliminao bifsica, tendo meia-vida inicial de 20-40 minutos e terminal de 5 horas. A excreo renal e biliar, e cerca de 30% a 50% do frmaco so eliminados na forma ntegra por secreo tubular.
Via intravenosa Doena de Hodgkin ADULTOS: 150 mg/m2/dia, por 5 dias, em combinao com outro quimioterpico; repetir a cada 4 semanas; ou 375 mg/m2 no primeiro dia, repetidos no 15 dia de um ciclo de 28 dias. CRIANAS: 375 mg/m2 no primeiro dia, repetidos no 15 dia do tratamento de um ciclo de 28 dias. Melanoma e sarcoma de tecidos moles ADULTOS: 2-4,5 mg/kg/dia, por 10 dias; repetir em 4 semanas; ou 250 mg/m2/dia, por 5 dias, repetidos em 3 semanas. Tumores slidos CRIANAS: 200-470 mg/m2/dia, por 5 dias, a cada 21-28 dias. Neuroblastoma CRIANAS: 800-900 mg/m2 em dose nica no primeiro dia da terapia, a cada 3-4 semanas.
Formas farmacuticas
Disponveis no Brasil: Soluo injetvel: 10 mg/mL P liofilizado para injetvel: 100 mg, 200 mg, 600 mg Disponveis no exterior: Injetvel: 10 mg/mL P para injetvel: 100 mg, 200 mg, 500 mg
Apresenta-se como p cristalino levemente amarelado com peso molecular de 182,2. levemente solvel em gua e lcool. Conservar as ampolas entre 2 e 8C na geladeira, protegidas da luz. Evitar contato com a pele e mucosas no manejo da substncia. H relatos de incompatibilidade com hidrocortisona succinato de sdio, mas compatvel com a forma hidrocortisona fosfato de sdio. Para preparar as reconstituies, usar 9,9 mL e 19,7 mL de gua estril para injeo para 100 mg e 200 mg, respectivamente. A soluo contm 10 mg/mL de dacarbazina, com pH de 3-4. Depois de reconstituda, a soluo estvel por 96 horas temperatura de 4 C e por 24 horas temperatura ambiente. A soluo pode ser diluda com glicose 5% ou cloreto de sdio 0,9%, sendo estvel por 24 horas temperatura de 4 C e por 8 horas, temperatura ambiente. A decomposio da soluo detectada pela mudana da colorao de amarelo plido para rosa. A dose intravenosa deve ser administrada em 15 a 30 minutos e a infuso, protegida da luz.
DOXORRUBICINA
Ana Paula Barroso Hofer
Sinonmia
Hidroxidaunomicina
Mecanismo de ao
antibitico citotxico antraciclnico, isolado de culturas de Streptomyces peucetius, variedade caesius. Intercala-se na dupla hlice do DNA, formando complexo ternrio com topoisomerase II e DNA. A estabilizao do complexo de clivagem inibe nova ligao do DNA e provoca quebras na dupla hlice. Tambm inibe diretamente a topoisomerase II, interage com as membranas celulares e mitocondriais, perturba a transmisso de sinais intracelulares e forma radicais livres. Finalmente, desencadeia o processo de morte celular por apoptose. Essas aes fundamentam seu uso como antineoplsico. A doxorrubicina lipossomal, que um sistema alternativo de liberao da doxorrubicina, apresenta o mesmo mecanismo de ao. Lipossoma uma vescula microscpica composta de bicamada lipdica capaz de encapsular drogas ativas.
Indicaes
Doxorrubicina convencional
Tratamento de leucemias linfoblstica aguda e mieloblstica aguda, tumor de Wilms, neuroblastoma, mieloma mltiplo, sarcomas de tecido mole, osteossarcomas, carcinomas de bexiga, mama, ovrio, tireide, estmago e pulmo de pequenas clulas, linfomas de Hodgkin e no-Hodgkin, sarcoma de Ewing e sarcoma de Kaposi na SIDA. Outras indicaes no aprovadas pelo FDA: carcinomas de cabea e pescoo, endomtrio, fgado, tero e prstata.
Doxorrubicina lipossomal
Tratamento de sarcoma de Kaposi associado a sndrome da imunodeficincia adquirida em pacientes que no responderam ou no toleraram o esquema quimioterpico anterior e no tratamento de carcinoma metasttico de ovrio em pacientes refratrios teraputica com paclitaxel e derivados da platina.
Contra-indicaes
Hipersensibilidade a doxorrubicina convencional ou lipossomal ou seus componentes. Insuficincia cardaca congestiva grave. Cardiomiopatia. Mielossupresso pr-existente. Pacientes que receberam tratamento prvio com doses cumulativas completas de doxorrubicina, idarrubicina e/ou daunorrubicina.
Hipersensibilidade a doxorrubicina convencional ou lipossomal ou seus componentes.
Precaues
Doxorrubicina convencional e doxorrubicina lipossomal
Devem ser administradas somente sob a vigilncia de mdico com experincia em quimioterapia oncolgica. Mielossupresso severa pode ocorrer, razo pela qual recomenda-se a realizao de hemogramas antes de iniciar a terapia e em intervalos peridicos durante o tratamento. necessrio acompanhar clinica e laboratorialmente os pacientes com reservas inadequadas de medula ssea, em conseqncia de tratamento anterior com agentes citotxicos ou radioterapia. Ajuste de dose indicado em pacientes com funo heptica ou renal prejudicada. Mucosite pode ocorrer 5 a 10 dias aps a administrao, resultando em ulcerao e que representa um stio para infeco grave. A cardiotoxicidade poder ocorrer tanto durante o tratamento, como meses ou anos aps o trmino da terapia. O risco de desenvolver insuficincia cardaca congestiva dependente da dose; com doses acima de 450 mg/m2 o risco aumenta. Este limite parece ser menor em pacientes que so submetidos radioterapia do mediastino ou em uso concomitante com outros agentes potencialmente cardiotxicos, tal como a ciclofosfamida. Recomenda-se monitorao peridica com ecocardiograma, eletrocardiogama e angiografia. Pacientes peditricos apresentam risco maior de desenvolver cardiotoxicidade ps-tratamento. Pode haver colorao vermelha de urina por 1 ou 2 dias aps a administrao. A administrao de vacina com vrus vivo em pacientes imunocomprometidos deve ser evitada. Pode induzir hiperuricemia secundria, devendo-se monitorar o nvel de cido rico. Como droga vesicante, evitar extravasamento, devido ao risco de ulcerao ou necrose. Recomenda-se lavar a veia do paciente com soro antes e aps a aplicao do medicamento. Caso ocorra extravasamento, aplicar gelo, imediatamente, na rea afetada durante 30 a 60 minutos e depois a cada 15 minutos nas primeiras 24 horas (se possvel). Pacientes com sarcoma de Kaposi associado a SIDA tratados com doxorrubicina lipossomal podem desenvolver erupes cutneas na regio palmarplantar que determinam interrupo do tratamento. A segurana e a eficcia do tratamento com o sistema lipossomal em crianas ainda no foram estabelecidas. Doxorrubicina mostrou-se embriotxica e teratognica em animais de experimentao. Portanto, os benefcios para a paciente grvida devero ser cuidadosamente avaliados face toxicidade potencial para o feto. Recomenda-se a interrupo da amamentao durante o seu uso. Categoria de risco para a gestao: D (FDA).
Reaes adversas
> 10% Alopecia, nusea, vmito, mucosite, ulcerao e necrose do clon, anorexia, diarria, estomatite, esofagite, colorao da urina, mielossupresso (60 a 80% dos pacientes desenvolvem leucopenia). A ocorrncia de infeces oportunistas freqente, destacando-se candidase, citomegalovirose, herpes simplex e pneumonia por Pneumocystis carinii. Em caso de extravazamento: inflamao, necrose, ulcerao. Pode ser necessrio debridamento. Potencial emtico (convencional): 20 mg ou menos: moderadamente baixo (10 a 30%) Entre 20 e 60 mg: moderado (30 a 60%) Mais de 60 mg: moderadamente alto (60 a 90%) Potencial emtico (lipossomal): 20 mg ou menos: moderadamente baixo (10 a 30%) Entre 20 e 75 mg: moderado (30 a 60%)
Mais de 75 mg: moderadamente alto (49%) DE 1% A 10% Toxicidade cardaca, rubor facial, hiperpigmentao da matriz ungueal, estria eritematosa ao longo da veia (se administrado muito rpido) e hiperuricemia. < 1% Reaes alrgicas, anafilaxia, calafrio, conjuntivite, febre e urticria, eritrodisestesia palmar-plantar.
Diminui os nveis plasmticos de digoxina e fenitona. Fenobarbital aumenta a sua eliminao. O uso concomitante com ciclosporina pode induzir convulses ou coma e com cisplatina pode levar ao desenvolvimento de leucemia. Progesterona aumenta neutropenia e trombocitopenia induzidas por doxorrubicina. A radioterapia aumenta sua cardiotoxicidade. Paclitaxel administrado antes de doxorrubicina resulta em decrscimo de depurao desta. Seu metabolismo heptico inibido por estreptozocina. Verapamil altera a distribuio do quimioterpico, aumentando a toxicidade celular. Agravamento de cistite hemorrgica induzida por ciclofosfamida e acentuao de hepatotoxicidade da 6-mercaptopurina tm sido relatados.
Farmacocintica
pouco absorvida por via oral, razo pela qual administrada intravenosamente. Apresenta taxa de ligao protica de cerca de 70% e volume de distribuio de 20 a 30 L/kg. distribuda rapidamente a fgado, bao, rim, pulmo, corao e no leite humano. No atravessa a barreira hematoenceflica. Sofre biotransformao heptica, produzindo vrios metablitos, entre os quais um ativo, o doxorrubicinol. Desaparecimento plasmtico segue o modelo trifsico com as meias-vidas de cerca de 12 minutos, 3,3 horas e 30 a 40 horas. Excretada, principalmente pela bile, 50% na forma integra e 23% como doxorrubicinol; menos de 10% da droga so eliminados pela urina, metade como metablito.
A distribuio da doxorrubicina lipossomal limitada, principalmente, ao volume do fluido vascular. biotransformada tanto no fgado como no plasma, produzindo metablitos ativos e inativos.
Parmetros farmacocinticos de doxorrubicina lipossomal em pacientes com sarcoma de Kaposi associado a SIDA
Parmetros (unidades) 10 mg/m Pico plasmtico Concentrao (microgramas/mL) Depurao plasmtica (L/h/m2) Volume de distribuio Estado de plat (L/m2) AUC (microgramas/mLh) 2.83 277 2.72 590 4.12 0.056 8.34 0.041
2
Doses 20 mg/m2
Primeira fase Meia-vida (h) Segunda fase Meia-vida(h) 52.3 55 4.7 5.2

Via intravenosa As injees intravenosas devem ser administradas durante 1 a 2 minutos. ADULTOS: 60 a 75 mg/m2 em aplicao nica a cada 3 semanas ou 20 a 30 mg/m 2/dia durante 2 a 3 dias, repetindo a cada 4 semanas ou 20 mg/m2 semanalmente. CRIANAS: 35 a 75 mg/m2, em aplicao nica, a cada 3 semanas ou 20 a 30 mg/m 2 semanalmente ou 60 a 90 mg/m2, por infuso contnua, durante 96 horas, a cada 3 a 4 semanas. Os ciclos so repetidos at a dose total mxima de 550 mg/m 2 ou 450 mg/m2 em pacientes que foram submetidos previamente radioterapia ou terapia com citostticos. A doxorrubicina tambm pode ser administrada pelas vias intraperitoneal e intra-arterial. Ajuste de dose No necessrio ajuste de dose na insuficincia renal leve e moderada; na insuficincia grave, recomenda-se reduzir 25% da dose normal. necessrio ajuste de dose na insuficincia heptica, de acordo com o valor de bilirrubina: Bilirrubina 1.2 a 3 mg/dL: administrar 50% da dose Bilirrubina 3.1 a 5 mg/dL: administrar 25% da dose Bilirrubina > 5 mg/dL: evitar o uso
Via intravenosa Sarcoma de Kaposi na SIDA ADULTOS: 20 mg/m2/dose durante 30 minutos a cada 3 semanas, enquanto o paciente responder de forma satisfatria e tolerar o tratamento. Cncer de ovrio ADULTOS: 50 mg/m2/dose a cada 4 semanas (mnimo de 4 ciclos recomendado).
Cncer de mama ADULTOS: 20 a 80 mg/m2/dose (sob investigao) Tumores slidos ADULTOS: 50 a 60 mg/m2/dose a cada 3 a 4 semanas (sob investigao) Ajuste de dose necessrio ajuste de dose na insuficincia heptica, de acordo com o valor de bilirrubina: Bilirrubina 1.2 a 3 mg/dL: administrar 50% da dose Bilirrubina > 3 mg/dL: administrar 25% da dose A sua administrao deve ser por infuso intravenosa durante 30 minutos, sendo contraindicado o seu uso em bolo e pelas vias intramuscular e subcutnea. Esquemas de modificao de dosagem da doxorrubicina lipossomal Dosagem na eritrodisestesia palmar-plantar Grau de Toxicidade 1
Sintomas
Eritema, edema ou descamao sem interferir com as atividades dirias
Ajuste de dose
Administrar a prxima dose, a menos que j tenha ocorrido toxicidade de graus 3 ou 4; ento adiar retratamento at 2 semanas e diminuir 25% da dose; depois retornar ao intervalo de dose original.
Eritema, descamao ou edema, Adiar at 2 semanas ou at regredir a toxicidade ao grau 1 ou interferindo, mas sem impedir as atividades 0. Se no ocorrer melhora em 2 semanas, a droga deve ser fsicas normais; ulceraes < 2 cm de descontinuada. dimetro Bolha, ulcerao ou edema, interferindo com as atividades dirias; dificuldade de vestir roupas Adiar at 2 semanas ou at regredir a toxicidade ao grau 1 ou 0. Diminuir 25% da dose e retornar ao intervalo de dose original. Se no ocorrer melhora em 2 semanas, a droga deve ser descontinuada.
Ocorrncia de complicaes infecciosas ou Adiar at 2 semanas ou at regredir a toxicidade ao grau 1 ou quando o paciente est acamado ou 0. Diminuir 25% da dose e retornar ao intervalo de dose hospitalizado original. Se no ocorrer melhora em 2 semanas, a droga deve ser descontinuada.
Dosagem na toxicidade hematolgica

Grau Neutrfilos
Plaquetas 75.000-150.000 Nenhuma 50.000-75.000 Nenhuma 25.000-50.000 < 25.000
Modificao
1 2 3 4
1500-1900 1000-1500 500-999 < 500
Aguardar at que neutrfilos > 1000 ou plaquetas > 50.000, ento reduzir 25% da dose Aguardar at que neutrfilo > 1000 ou plaquetas > 50.000, ento reduzir 50% da dose
Dosagem na estomatite
GGrau 11 22 33 44 Sintomas lcera, eritema ou irritao leve sem dor Eritema, edema ou lcera dolorosa, sem impedimento da alimentao Eritema, edema ou lcera dolorosa, com impossibilidade de alimentao Necessidade de suporte parenteral ou enteral Nenhuma Aguardar por 1 semana a melhora dos sintomas para administrar a prxima dose Aguardar por 1 semana a melhora dos sintomas; reduzir 25% da dose Aguardar por 1 semana a melhora dos sintomas; reduzir 50% da dose Modificao
Formas farmacuticas
Disponveis no Brasil: Cloridrato de doxorrubicina convencional Soluo injetvel: 2 mg/mL, 3,3 mg/mL, 5 mg/mL P liofilizado para injeo: 10 mg, 20 mg, 50 mg, 100 mg Disponveis no exterior: Cloridrato de doxorrubicina convencional P liofilizado para injetvel: 10 mg, 20 mg, 50 mg, 100 mg P liofilizado para injetvel (frmula de dissoluo rpida):10 mg, 20 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg Injeo: 2 mg/mL Cloridrato de doxorrubicina lipossomal Injetvel: 2 mg/mL
O cloridrato de doxorrubicina apresenta-se como p cristalino, higroscpico e com colorao vermelha alaranjada. Seu peso molecular de 580. Solvel em gua, cloreto de sdio 0,9% e metanol e praticamente insolvel em clorofrmio, ter e outros solventes orgnicos. Soluo em gua a 0,5% apresenta pH entre 4.0 e 5.5. Deve ser armazenado em recipientes hermticos e protegido da luz. irritante, devendo-se evitar contato com a pele e mucosas. Apresenta-se como p liofilizado para injeo. Deve ser mantido temperatura ambiente, enquanto que a soluo sem conservante deve ser armazenada sob refrigerao; as duas apresentaes disponveis no comrcio devem ser conservadas ao abrigo da luz. Os frascos com 10, 20, 50 e 150 mg devem ser reconstitudos com 5, 10, 25 e 75 mL respectivamente de gua para injetvel ou cloreto de sdio 0,9%. A reconstituio deve ser realizada em condies asspticas at a obteno de uma soluo de 2 mg/mL perfeitamente lmpida. gua para injetvel bacteriosttica no deve ser utilizada devido incompatibilidade entre os componentes da frmula e o lcool benzlico. A soluo reconstituda estvel por 7 dias temperatura ambiente e 15 dias sob refrigerao quando protegida da luz. Diluda em soro glicosado 5% ou cloreto de sdio 0,9% (geralmente em 50 a 100 mL) estvel por 24 horas temperatura ambiente ou por 48 horas sob refrigerao e ao abrigo da luz. Recomenda-se descartar a poro no utilizada das solues sem conservante. Sua estabilidade em soluo
pH dependente, sendo instvel em pH menor que 3 e maior que 7. Deve-se evitar o uso de agulhas de alumnio, pois pode ocorrer mudana de colorao e precipitao da soluo. incompatvel em soluo com aminofilina, cefalotina, dexametasona, diazepam, fluoruracila, furosemida, heparina e hidrocortisona. No infusor em Y incompatvel com alopurinol, anfotericina B (complexo com sulfato de colesterila), cefepima, fluoruracila, furosemida, ganciclovir, heparina e propofol.
A soluo injetvel intacta deve ser mantida sob refrigerao. Seu aspecto de uma disperso lipossomal vermelha. A dose apropriada (at o mximo de 90 mg) deve ser diluda em 250 mL de soro glicosado 5%, sendo estvel por 24 horas sob refrigerao. contra-indicado o uso de filtro no catter venoso durante a sua administrao. No infusor em Y, as seguintes incompatibilidades foram relatadas: anfotericina B (convencional e complexo com sulfato de colesterila), cloridrato de buprenorfina, cefoperazona sdica, ceftazidima, docetaxel, cloridrato de hidroxizina, manitol, cloridrato de meperidina, cloridrato de metoclopramida, cloridrato de mitoxantrona, sulfato de morfina, ofloxacino, paclitaxel, piperacilina sdica+tazobactam sdico, cloridrato de prometazina e bicarbonato de sdio.
FLUORURACILA
Tatiana Chama Borges Luz
Sinonmia
5 Fluorouracil; 5-FU
Mecanismo de ao
agente antimetablito, anlogo das pirimidinas, especfico da fase S do ciclo celular. Requer converso enzimtica ao metablito 5-monofosfato nucleotdeo que inibe a enzima timidilato sintetase. A interao entre o metablito e a timidilato sintetase bloqueia a reao de metilao do cido desoxiuridlico a cido timidlico, ocasionando depleo de desoxitimidina trifosfato, precursor necessrio sntese de DNA. Alm disso, incorporado diretamente em cadeias de DNA e RNA, perturbando suas funes. Como resultado, ocorre morte celular, especialmente de clulas que proliferam mais rapidamente.
Indicaes
Carcinoma colo-retal, gstrico, pancretico e de mama, em pacientes considerados incurveis por cirurgia ou outros tratamentos. Carcinoma prosttico, de bexiga, do epitlio ovariano, cervical, endometrial, anal, esofgico. Tumores metastticos de carcinoma de pele, hepticos, de cabea e pescoo e hepatoblastoma. Carcinoma adrenocortical, vulvar, peniano, tumores carcinides gastrintestinais e neuroendcrinos em terapia combinada. Na forma tpica o frmaco indicado para tratamento de condies pr-cancerosas da pele (incluindo mltiplas ceratoses actnicas, queilite actnica, radiodermatite, doena de Bowen, leucoplasia da mucosa e eritoplasia de Queyrat) e carcinoma de clula basal no sensvel a outros tratamentos.
Contra-indicaes
Hipersensibilidade ao frmaco, depresso da medula ssea, infeces potencialmente graves. A forma tpica contra-indicada para mulheres grvidas ou que pretendam engravidar.
Precaues
Hospitalizao necessria no incio do tratamento em funo das possveis e graves reaes txicas. Suspende-se tratamento caso ocorram sinais de toxicidade. Pode induzir espasmos coronarianos com episdios de angina. Podem elevar fosfatase alcalina, transaminases sricas, bilirrubina srica e desidrogenase ltica. Extrema cautela necessria em presena de herpes zoster (risco de ocorrer agravamento), disfunes heptica e/ou renal, infeco. Reduo da dose recomendada em pacientes que apresentaram toxicidade prvia com agentes alquilantes ou radioterapia plvica. Considerar risco-benefcio na presena de dermatoses como cloasma e roscea quando do uso da forma tpica. O frmaco pode causar dano fetal quando administrado a mulheres grvidas, pois teratognico e mutagnico em estudos animais. No h estudos bem controlados em humanos. Evitar uso na gravidez, especialmente no primeiro trimestre, a menos que os potenciais benefcios suplantem os riscos. No h informao disponvel sobre excreo no leite materno. Categoria de risco gestacional X
para a forma tpica e D para as demais formas farmacuticas (FDA). A segurana e a eficcia em pediatria ainda no foram estabelecidas.
Reaes adversas
A toxicidade depende de doses e via utilizada. > 10% Dermatite, rash maculopapular, alopecia, nusea, vmitos, anorexia, estomatite, esofagite, faringite, diarria, granulocitopenia, trombocitopenia, estomatite ulcerativa. DE 1% A 10% Pele seca, ulcerao gastrintestinal, bradicardia, edema perifrico, cefalia, dor abdominal, manifestaes hemorrgicas maiores, trombocitopenia, dor no local da injeo. <1% Dor no peito, hipotenso, alteraes semelhantes isquemia cardaca, com possibilidade de anormalidades das enzimas cardacas, ataxia cerebelar, sonolncia, cefalia, hiperpigmentao de face, mos e veias usadas na infuso, fotossensibilidade radiao UV, eritrodisestesia palmar-plantar (sndrome p-mo), coagulopatia, hepatotoxicidade, conjuntivite, lacrimejamento excessivo, nistagmo, distrbios visuais, pneumopatia.
Aumento do efeito do frmaco: leucovorina, folinato clcico, metronidazol, interferon alfa2b. Aumento de toxicidade do frmaco: alopurinol, cimetidina, folinato clcico, diurticos tiazdicos, levamizol, tamoxifeno. Diminuio do efeito de: vacinas com vrus mortos Aumento do efeito de: vacinas com vrus vivos, anticoagulantes (especialmente cumarnicos)
Farmacocintica
A absoro por via oral errtica, com biodisponibilidade variando entre 0 e 80%. Por via tpica, a absoro sistmica mnima (6%), com incio de ao em 2 a 3 dias. Aps administrao intravenosa, distribudo nos tecidos e fluidos extracelulares, incluindo tecidos neoplsicos, mucosa intestinal, medula ssea, fgado, crebro. Atravessa a barreira hematoenceflica e a placenta. O volume de distribuio de 0,12 L/kg. A biotransformao rpida (uma hora) nos tecidos, produzindo os metablitos 5-monofosfato de fluorouridina e monofosfato de floxuridina. A meia-vida plasmtica de 8 a 14 minutos. A eliminao se d principalmente por via respiratria (aproximadamente 90% como dixido de carbono em 8 a 12 horas) e em menor proporo por via renal dentro de 6 horas (aproximadamente de 7 a 20% na forma inalterada, sendo 90% na primeira hora).

Na administrao por via intravenosa no necessria diluio. Deve-se ter cuidado para evitar o extravazamento. O frmaco pode ser administrado por infuso arterial heptica ou atravs da veia porta. A administrao por via tpica pode ocasionar reaes na pele normal adjacente. Deve-se evitar exposio prolongada radiao UV, pois podem ocorrer reaes de
fotossensibilidade. Lavar as mos imediatamente aps a aplicao. Aplicar com cuidado perto dos olhos, nariz e boca. Usar gaze porosa. Via intra-arterial Tumor heptico Infuso contnua de 800 a 1200 mg/m2/dia, nos dias 1 a 4, seguidos de 600 mg/m 2/dia, nos dias 5 a 21. Carcinoma heptico e metstases hepticas 10 a 30 mg/kg/dia, seguidos de 15 mg/kg/semana como terapia de manuteno. Via oral Reincidncia de cncer de boca, mucosa oral e palato mole 1 g como enxaguante bucal durante 10 dias, repetido por 2 a 10 cursos. Carcinoma colo-retal 20 mg/kg/dia, por 5 dias, repetido por 5 semanas. Hepatoma 15 mg/kg/semana Via intravenosa Carcinomas colo-retal, gstrico, pancretico, de mama, prosttico, de bexiga, de epitlio ovariano 12 mg/kg/dia, por 4 dias, seguidos de 6 mg/kg/dia, nos dias 6, 8, 10 e 12, caso no haja sinal de toxicidade. A dose total diria no deve exceder 800 mg. No administrar nos dias 5, 7, 9 e 11. Interromper no dia 12. Esquema para pacientes com estado nutricional precrio, histria de altas doses de irradiao plvica, uso prvio de agentes alquilantes, metstases envolvendo a medula ssea, disfuno heptica ou renal 6 mg/kg/dia, por 3 dias, seguidos de 3 mg/kg/dia, nos dias 5, 7 e 9 e 11, caso no haja sinal de toxicidade. A dose total diria no deve exceder 400 mg. No administrar nos dias 4, 6 e 8. Via cutnea Ceratose actnica Aps higienizao local, aplicar o creme ou soluo sobre as leses, 1 a duas vezes ao dia. O tratamento deve ser continuado at que a resposta inflamatria atinja os estgios de eroso, necrose e ulcerao. A durao usual do tratamento de 2 a 6 semanas. Aumento da freqncia de aplicao e prolongamento do tratamento podem ser requeridos em outras reas que no cabea e pescoo. Carcinoma de clula basal Apenas creme ou soluo a 5% so recomendados. Aplicar na rea afetada, duas vezes ao dia. O tratamento deve ser continuado por 3 a 6 semanas, mas pode ser requerido por 10 a 12 semanas.
Formas farmacuticas
Disponveis no Brasil: Cpsula: 250 mg Creme dermatolgico Soluo injetvel: 10 mg/mL, 25mg/mL, 50 mg/mL Disponveis no exterior: Cpsula: 250 mg Creme: 10 mg/g, 50 mg/g Soluo tpica: 10 mg/mL, 20 mg/mL, 50 mg/mL Injetvel: 25 mg/mL, 50 mg/mL
Apresenta-se como p cristalino branco ou quase branco, praticamente inodoro. Pouco solvel em gua, muito pouco solvel em lcool, praticamente insolvel em clorofrmio e ter. A soluo a 1% em gua tem pH entre 4.5 e 5.0. O peso molecular de aproximadamente 130.1. Deve ser armazenado em recipiente hermeticamente fechado e protegido da luz. irritante, devendo-se evitar contato com pele e mucosas. Diluio em soro glicosado a 5% e cloreto de sdio a 0,9% estvel por 72 horas. Incompatibilidades: citarabina, droperidol, metoclopramida, filgrastima, diazepam, doxorrubicina, sulfato de morfina, cloridrato de ondansetrona, leucovorina. Compatibilidades: aztreonam, gliconato de clcio, cefalotina, vincristina, cloreto de potssio, metotrexato, carboplastina, sulfato de bleomicina, ciclofosfamida, etoposida, floxuridina, sulfato de magnsio.
METOTREXATO
Sinonmia
Ametopterina; MTX
Mecanismo de ao
antineoplsico da classe dos antimetablitos, sendo antagonista do cido flico. estruturalmente similar ao cido flico e age inibindo irreversivelmente a diiidrofolato redutase, enzima que reduz o cido flico para sua forma ativa, co-enzima cido tetraidroflico. Esta inibio interfere na sntese de DNA e na reproduo celular. Age preferencialmente na fase S do ciclo celular. Sua ao s pode ser revertida por dose mil vezes maior do substrato ou pela administrao de cido folnico, que contorna o bloqueio da enzima e recompe o depsito de folato. O mecanismo pelo qual o metotrexato age como imunossupressor e antiinflamatrio tem sido largamente estudado e no foi ainda esclarecido, mas parece afetar a funo imune.
Indicaes
Como imunossupressor: tratamento de artrite reumatide, lpus eritrematoso sistmico, agranulomatose de Wegener, doena de Crohn e psorase severa. Como antineoplsico: cncer de mama, cabea, pescoo, pele e ovrio, linfoma noHodgkin, sarcoma osteognico, carcinoma colo-retal, linfoma de Hodgkin, leucemias, carcinoma de esfago e estmago, carcinoma de pulmo, tratamento gestacional de coriocarcinoma, corioadenoma.
Contra-indicaes
Hipersensibillidade a metotrexato e componentes da frmula. Por ser teratognico e abortivo no deve ser usado na gravidez ou durante a amamentao, em enfermeiras grvidas, em pacientes com insuficincia renal ou heptica crnica. No deve ser usado em pacientes com psorase ou artrite reumatide que tenham doena crnica de fgado, com evidncias laboratoriais de sndrome de imunodeficincia, hipoplasia da medula ssea, leucopenia, trombocitopenia, anemia, alcoolismo.
Precaues
Uso cauteloso em pacientes com pr-existente depresso da medula ssea, com lceras ppticas, colite ulcerativa, pneumonite, fibrose e cirrose heptica. Monitorar o uso em pacientes com doenas pulmonares e em pacientes idosos. Evitar o uso de lcool. Pacientes com depurao de creatinina menor que 60 mL/min no devem receber altas doses de metotrexato. Deve ser cauteloso o manuseio de fluidos do corpo de pessoas recebendo agentes antineoplsicos. Pacientes com insuficincia renal ou heptica devem receber ajuste de dose. A relao risco-benefco deve ser avaliada em mulheres em idade de ter filhos. Pacientes devem receber bicarbonato de sdio para alcalinizar a urina durante e depois de receber altas doses de metotrexato e 1-2 litros de fluidos antes de iniciar o tratamento com metotrexato. Uso de altas doses ou por via intratecal no admite solues formuladas com diluentes contendo conservantes.
Terapia com altas doses de metotrexato geralmente necessita do efeito corretivo de cido folnico. Categoria de risco para gestao D (FDA).
Reaes adversas
> 10% Aracnoidites (dor de cabea, rigidez da nuca, vmito, e febre), toxicidade subaguda (paralisia das extremidades, paralisia de nervo craniano, convulso ou coma), encefalopatia, ruborizao da pele, interferncia em oognese e espermatognese, hiperuricemia, estomatite ulcerativa, glossite, gengivite, nusea, diarria, anorexia, perfurao intestinal, mucosite, leucopenia, trombocitopenia, azotemia, insuficincia renal, nefropatia, faringite. DE 1% A 10% Vasculite, fraqueza, encefalopatia, convulses, febre, dores, alopecia, rash, fotossensibilidade, despigmentao ou hiperpigmentao da pele, diabete, cistite, hemorragia, cirrose e fibrose periportal, elevao das enzimas do fgado (transaminases), atralgia, viso turva, disfuno renal, pneumonite, diminuio da resistncia a infeces, reaes anafilticas. OUTRAS REAES ADVERSAS Aborto, infertilidade, malformaes fetais, hipogamaglobulinemia, disfuno menstrual, osteoporose, urticria, furuncoloses, enterites, paresias, pancitopenia, ataxia, colites, hematmeses, melenas, sangramento gastrointestinal, colite pseudomembranosa, doena pulmonar obstrutiva crnica, conjuntivite, hepatotoxicidade, fototoxicidade, lpus sistmico eritematoso e sndrome da lise de tumor.
A presena de alimentos pode retardar a absoro e diminuir o pico plasmtico do metotrexato. Pode diminuir a ao de vacinas de vrus mortos e da fenitona. Vincristina, etretinoato, salicilatos, sulfonamidas, probenecida, ciclosporina, procarbazina antinflamatrios no-esteroidais e altas doses de penicilina aumentam a toxicidade do metotrexato. Azatioprina, retinides e sulfasalazina podem aumentar o risco de hepatotoxicidade. O metotrexato aumenta o nvel plasmtico das tiopurinas. cido flico ou seus derivados contidos em algumas vitaminas podem diminuir a resposta do metotrexato. cido folnico deve ser administrado concomitantemente ou aps 24 da administrao de metotrexato.
Farmacocintica
Absoro oral excelente em doses inferiores a 30 mg/m2; em doses maiores, incompleta. A biodisponibilidade oral de 90% em doses at 30 mg/m 2 e diminuiu medida que a dose aumentada. O pico plsmatico ocorre em 0,64-4 horas aps administrao oral. absorvida completamente por via intramuscular e a biodisponibilidade de 76% - 100% no varia com a dose. O pico plsmatico ocorre de 0,5-2 horas. A taxa de ligao a protenas de 50% e seu volume de distribuio de 0,4-0,9 L/kg . O incio do efeito teraputico pode levar de 7 a 10 dias para mielosupresso e de 3 a 6 semanas para artrite reumatide. Atravessa a placenta e se distribui em epitlio intestinal, fgado, rim e tambm em lquido de ascite e derrames pleurais. No lquido cefalorraquidiano h menos de 3% do frmaco. A meia-vida de eliminao de 8-15 horas para altas doses e de 3-10 horas para baixas doses. pouco metabolizado (<10%); no fgado, um dos metablitos produzido o 7-hidroxi-metotrexato. Poliglutamatos podem ser produzidos intracelularmente. excretado pelo rim como frmaco ntegro (80%-90%) e pela bile (0%-10%). No pode ser removido por dilise.

Pode ser administrado por vias oral, intramuscular, intravenosa e intratecal. Altas doses de metotrexato, ou seja, doses maiores que 100 mg/m2 requerem o uso concomitante de cido folnico. Pacientes recebendo doses maiores que 100 mg/m2 devem sofrer alcalinizao da urina. Via oral Artrite reumatide ADULTOS: 7,5 mg por semana, em dose nica ou dividida: 2,5 mg a cada 8 horas. Dose mxima: 2530 mg por semana. Coriocarcinoma ADULTOS: 15-30 mg/dia, durante 5 dias. O ciclo pode ser repetido por 3 a 5 vezes, a intervalo de uma ou mais semanas. Leucemia linfoblstica ADULTOS: 30 mg/m2 semanalmente, fracionados em 2 doses. Psorase ADULTOS: 10-25 mg por semana. Linfoma de Burkitt ADULTOS: 10-25 mg/dia, durante 4 a 8 dias. O ciclo pode ser repetido, a intervalo de 7 a 10 dias. Linfossarcoma ADULTOS: 0,625-2,5 mg/kg/dia, em combinao com outros antineoplsicos. Granulomatose de Wegener ADULTOS: 7,5-10 mg por semana. Dose mxima: 18,7 mg por semana. Cncer de pescoo ou cabea ADULTOS: 25-50 mg/m2 semanalmente. Neoplasias CRIANAS: 7,5-30 mg/m2/semana ou a cada 2 semanas. Dermatomiosite CRIANAS:
15-20 mg/m2 em dose nica semanal. Artrite reumatide juvenil CRIANAS: 5-15 mg/m2,em dose nica semanal Via intramuscular Artrite reumatide ADULTOS: 7,5 a 15 mg por semana. Dose mxima: 20 mg por semana. Coriocarcinoma ADULTOS: 15-30 mg/dia, durante 5 dias. O ciclo pode ser repetido por 3 a 5 vezes, a intervalo de uma ou mais semanas. Doena de Crohn ADULTOS: 25 mg semanalmente. Leucemia linfoblstica aguda ADULTOS: Dose para induo: 3,3 mg/m2/dia, durante 4-6 semanas (com 60 mg/m2 de prednisona. Dose de manuteno: 30 mg/m2 semanalmente, fracionados em 2 doses. CRIANAS: 3,3 mg/m2/dia, durante 4 a 6 semanas. Terapia de manuteno: 30 mg/m 2 /semana, fracionados em 2 vezes. Micose fungide ADULTOS: 50 mg por semana ou 25 mg, duas vezes por semana Psorase ADULTOS: 0-25 mg por semana. Dose mxima: 30 mg por semana. Cncer de pescoo ou cabea ADULTOS: 25-50 mg/m2 semanalmente. Neoplasias CRIANAS: 7,5-30 mg/m2 por semana ou a cada 2 semanas. Via Intratecal ADULTOS:
Metotrexato diludo em 0,9 % de cloreto de sdio, sem conservantes, atingindo concentrao de 1 mg/mL. Reconstituir imediatamente antes do uso. Leucemia menngea ADULTOS: 12 mg/dose, a intervalos de 2 a 5 dias. Dose mxima: 15 mg. CRIANAS: 10-15 mg/m2 com intervalo de 2 a 5 dias. Dose mxima: 15 mg. Via intravenosa Cncer de mama ADULTOS: 40 mg/m2, administrados no 1 e no 8 dia de um ciclo de 28 dias. Leucemia linfoblstica aguda ADULTOS: Terapia de induo: 3,3 mg/m 2 (com 60 mg/m2 de prednisona, diariamente, por 4-6 semanas). Dose de manuteno: por vias oral ou intramuscular. Osteossarcoma ADULTOS: 12 mg/m2, em 4 horas de infuso. Psorase ADULTOS: 10-25 mg por semana. Cncer de pescoo ou cabea ADULTOS: 25-50 mg/m2 semanalmente. Neoplasias CRIANAS: 10-18 mg/m2 ,em bolo ou por infuso contnua durante 6-42 horas. Leucemia linfoctica aguda CRIANAS: 100 mg/m2 por uma hora de infuso, seguidos de infuso de 35 horas de infuso, velocidade de 900 mg/m2/dia. As velocidades de administrao intravenosa so dependentes da dose: doses < 149 mg administrar devagar; doses de 150-499 mg - administrar IVPB por 20-30 minutos; doses de 500-1500 mg administrar IVPB por >= 60 minutos; doses > 1500 mg administrar IVPB por 1-6 horas.
Formas farmacuticas
Disponveis no Brasil: Metotrexato: Comprimido: 2,5 mg Soluo injetvel: 2,5 mg/mL, 25 mg/mL, 100 mg/mL P liofilizado para injetvel: 20 mg, 50 mg, 100 mg, 500 mg, 1,0 g Metotrexato sdico: Comprimido: 2,5 mg Soluo injetvel: 25 mg/mL Disponveis no exterior: Metotrexato: Comprimidos: 2,5 mg, 10 mg Injetvel: 100 mg/mL P para injetvel: 20 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 1000 mg Metotrexato sdico: Comprimido: 2,5 mg Comprimido sulcado: 2,5 mg Injetvel: 2,5 mg/mL, 25 mg/mL P liofilizado para injetvel: 20 mg, 50 mg, 1 g
Apresenta-se como p cristalino amarelo ou laranja, higroscpico, com peso molecular de 454,4. No contm mais de 13% de gua. Praticamente insolvel em gua, lcool e diclorometano, dissolve-se em solues diludas de cidos minerais e solues alcalinas de hidrxidos e carbonatos. Deve ser armazenado em recipientes bem fechados e protegidos da luz. O metotrexato de sdio tem peso molecular de 498,4 e deve ser armazenado protegido da luz. Metotrexato irritante, devendo-se evitar contato com pele e mucosas. O uso de diluentes contendo lcool benzlico no recomendado em preparaes com altas doses de metotrexato e quando administrados por via intratecal Comprimidos devem ser estocados temperatura de 15-30 C. O p estril estvel a 25 C. Solues de metotrexato armazenadas em seringas parecem ser estveis por 30 dias sob refrigerao.
PACLITAXEL
Simone Oliveira da Rocha
Mecanismo de ao
produto natural, isolados de plantas, as taxanas. antimittico, exercendo efeito citotxico sobre os microtbulos da clula cancerosa, por meio da ligao tubulina, impedindo sua despolarizao. A estabilizao dos microtbulos resulta em inibio da reorganizao dinmica normal que constitui funo essencial para a mitose celular. Em adio, a droga pode distorcer a cadeia mittica, resultando em quebra dos cromossomas.
Indicaes
Carcinoma primrio e metasttico de ovrio, em combinao com cisplatina. Tratamento adjuvante de carcinoma de mama metasttico, aps falha ou contra-indicao da terapia com antraciclina. Tratamento de carcinoma de pulmo no-pequenas clulas quando cirurgia ou radioterapia no forem indicadas. Tratamento de segunda linha do sarcoma de Kaposi associado SIDA. Usos sob investigao (no aprovados pelo FDA): cncer de bexiga, cncer de cabea e pescoo, adenocarcinoma de esfago, cncer de prstata refratrio ao uso de hormnios, linfomas, exceto Hodgkin, tumores germinativos.
Contra-indicaes
Hipersensibilidade a paclitaxel ou aos diluentes presentes na frmula. Pacientes com tumores slidos e contagem de neutrfilos abaixo de 1500 clulas/mm 3. Sarcoma de Kaposi associado SIDA com contagem de neutrfilos inferior a 1000 clulas/mm3.
Precaues
Anafilaxia e reaes de hipersensibilidade, minimizadas com infuso lenta e prmedicao especfica. Supresso da medula ssea. Neuropatia perifrica. Podem ocorrer hipotenso, bradicardia e alteraes na condutividade cardaca, principalmente na primeira hora de administrao (monitorar parmetros). Realizar ajustes de dosagem em pacientes com comprometimento heptico. Evitar o uso de aspirina e o consumo de lcool. Evitar o uso durante a gravidez, pois pode causar danos ao feto. Categoria de risco para a gestao D (FDA).
Reaes adversas
> 10 % Hipotenso (23%), alteraes no eletrocardiograma (19 - 30%), alopecia (82%), nusea e vmito (59%), diarria (43%), mucosite (39%), sangramento, neutropenia (67 - 92%), leucopenia (26%), trombocitopenia (10 - 27%), anemias (24 - 90%), elevao das enzimas hepticas (16 23%), neutropatia perifrica (62%), reaes alrgicas (41%),mialgia, infeces. DE 1% A 10% Bradicardia, elevao da bilirrubina, eventos cardiovasculares graves.
< 1% Recorrncia de pneumonia; erupes maculopapulares e prurido em pacientes previamente submetidos radioterapia.
Aumentam o efeito do paclitaxel: cisplatina e doxorrubicina (reduzem a depurao da droga em aproximadamente 30%). Inibidores do sistema enzimtico citocromo P450 diminuem seu metabolismo: cetoconazol, verapamil, diazepam, quinidina, dexametazona, ciclosporina, tenipsido, etopsido, vincristina, testosterona, 17-alfaetilestradiol e cido retinico. Em estudos de fase I, observou-se mielossupresso mais profunda quando a droga foi administrada imediatamente aps cisplatina. Recomenda-se a administrao de cisplatina aps paclitaxel.
Farmacocintica
Administrado por via intravenosa, apresenta declnio bifsico dos nveis plasmticos. Pico plasmtico de 3,2 micromoles/litro atingido cerca de 6 horas aps o incio da infuso, para uma dose de 175 mg/m2. No estado de plat, o volume de distribuio varia entre 62 182 L/m 2, com rpida penetrao em todos os tecidos (com exceo do SNC). A ligao a protenas plasmticas de 89 - 98%; as principais protenas envolvidas so: glicoprotena alfa1-cida, albumina e lipoprotenas. metabolizado no fgado pelo sistema enzimtico citocromo P450 isoenzima CYP2C8, produzindo metablitos inativos. A excreo biliar, com meia vida terminal de 5,8 17,4 horas. Cerca de 1,3 12,6% da droga no modificada so encontrados na urina.

Via Intravenosa Carcinoma de ovrio 135 175 mg/m2, infundidos por 24 horas ou 175 mg/m2 infundidos por 3 horas. Em seguida, administrar cisplatina 75 mg/m2. Repetir o protocolo a cada 3 semanas. Carcinoma de mama metasttico 175 mg/m2 infundidos por 3 horas a cada 3 semanas. Carcinoma de mama nodo-positivo 175 mg/m2 infundidos por 3 horas a cada 3 semanas, administrados aps a terapia convencional com doxorrubicina. O tratamento constitudo de 4 ciclos. Carcinoma de pulmo 135 mg/m2 infundidos por 24 horas a cada 3 semanas, seguidos de 75 mg/m2 de cisplatina. Sarcoma de Kaposi Utilizam-se dois esquemas: Regime de alta dose: 135 mg/m2 infundidos por 3 horas a cada 3 semanas. Regime de baixa dose: 100 mg/m2 infundidos por 3 horas a cada 2 semanas. Ajuste de dose A fim de prevenir reaes agudas de hipersensibilidade induzidas pelo veculo utilizado, cada administrao deve ser precedida pelo uso de dexametasona - 20 mg, por via oral, cerca de
6 a 12 horas antes; difenidramina 50 mg, por via intravenosa, 30 a 60 minutos antes; e ranitidina - 50 mg, por via intravenosa, 30 a 60 minutos antes. Reduzir a dose em 20% se ocorrer neutropenia severa (neutrfilos < 500 clulas/m 3 por uma semana) ou neuropatia perifrica. Por tratar-se de substncia vesicante, a administrao deve ser extremamente cuidadosa para que no ocorra extravasamento. Infuso por longo perodo deve ser evitada. A dose deve ser reduzida em pacientes com insuficincia heptica.
Forma farmacutica
Disponvel no Brasil: Soluo injetvel: 6 mg/mL Disponvel no exterior: Soluo injetvel: 6 mg/mL
Apresenta-se como p cristalino branco ou quase branco, altamente lipoflico, insolvel em gua, com ponto de fuso entre 216 - 217 0 C. O peso molecular de 853,9. A soluo injetvel viscosa, incolor ou ligeiramente amarelada e contm leo polioxietilado e lcool absoluto, como veculos. Deve ser diluda em soluo de cloreto de sdio 0,9%, glicose 5% ou Ringer-lactato de modo obter uma concentrao final de 0,3 -1,2 mg/mL. A soluo obtida estvel por 27 horas temperatura ambiente. A soluo no diluda deve ser armazenada entre 20 25 0C, ao abrigo da luz. Incompatibilidades entre paclitaxel e metilprednisolona e mitroxantrona em soluo. anfotericina B, clorpromazina, hidroxizina,
TAMOXIFENO
Mecanismo de ao
um trans-ismero derivado da trifeniletileno. agente no esteroidal, antagonista de receptores estrognicos, com ao antiestrognica e antineoplsica, capaz de reverter a resistncia a associaes de antineoplsicos. inibidor competitivo da ligao de estradiol a receptores de estrognio em clulas cancerosas. Assim, inibe a estimulao estrognica em alguns tumores. Tambm tem propriedades antioxidantes, moduladoras em sistema de mensageiros intracelulares. Alm disso, diminui concentraes de colesterol srico total, LDL colesterol e lipoprotenas e aumenta as de apolipoprotenas.
Indicaes
Tratamento paliativo (uso isolado) ou adjuvante (cirurgia ou quimioterapia) de cncer de mama avanado em mulheres com tumores positivos para receptores estrognicos. Tratamento de cncer de mama metasttico em mulheres ps-menopusicas. Reduo da incidncia de cncer de mama em mulheres consideradas de alto risco. Tratamento da infertilidade anovulatria, oligospermia idioptica, mastalgia, ginecomastia, cncer de mama em homens, carcinoma pancretico, carcinoma de ducto. Reverso da resistncia em regimes de mltiplas drogas em quimioterapia.
Contra-indicaes
Hipersensibilidade a tamoxifeno e/ou aos componentes da frmula. Pacientes com histria de trombose e embolia pulmonar.
Precaues
Pacientes com leucopenia, trombocitopenia e hiperlipidemias. Como ovulao pode ser induzida, h risco de gravidez. Relao de risco/benefcio deve ser avaliada em casos de cataratas, distrbios da viso, endometriose, embolia pulmonar e trombose. Recomenda-se efetuar hemograma e verificar as concentraes sricas do clcio. Uso cauteloso durante gravidez e amamentao. Categoria de risco para a gestao D (FDA).
Reaes adversas
> 10% Fogachos, rubor, erupes cutneas, nusea, vmito, ganho de peso, mielossupresso, trombocitopenia, leucopenia, anemia, hepatotoxicidade. DE 1% A 10% Tromboembolismo, depresso, tontura, fraqueza, dor de cabea, confuso mental, rash, hipercalcemia, galactorria, deficincia de vitamina, irregularidades menstruais, sangramento
vaginal, corrimento e prurido vulvares, endometriose, cncer endometrial, catarata, diminuio da acuidade visual, retinopatia, opacidade da crnea.
Aumento de efeito: ciclofosfamida, metrotrexato e fluorouracil (risco de tromboembolia), bromocriptina (aumento de nveis sricos do tamoxifeno). Diminuio de efeito: fenobarbital Ciclosporina e digitoxina tm seus nveis sangneos aumentados. Os anticoagulantes orais apresentam aumento no tempo de protrombina e hipoprotrombinemia. O atracrio tem seu efeito prolongado em pacientes em uso de tamoxifeno.
Farmacocintica
A absoro pelo trato gastrintestinal excelente. O pico plasmtico ocorre entre 4 e 7 horas, aps administrao oral. Concentraes de equilbrio so atingidas em 4 a 6 semanas. Distribui-se em altas concentraes a tero, endomtrio e mama. extensamente metabolizado no fgado para N-desmetiltamoxifeno e 4-hidroxitamoxifeno, este mais ativo que o frmaco original. A meia-vida de eliminao de 7 a 14 dias. Aps circulao ntero-heptica, cerca de 65% so excretados nas fezes. H somente traos pela urina.
Via oral Cncer de mama 10-20 mg, duas vezes por dia (manh e tarde); 20 mg/dia; 40 mg, quatro vezes ao dia, por um dia, seguidos de 10 mg, duas vezes ao dia; 10 mg, 3 vezes ao dia. Para reduo do risco de cncer de mama 20 mg, diariamente, por 5 anos. Carcinoma de ducto 20 mg, diariamente, por 5 anos. Ginecomastia 20 mg, duas vezes por dia, por 2 meses
Formas farmacuticas
Disponveis no Brasil: Citrato de tamoxifeno: Comprimidos: 10 mg, 20 mg Comprimidos revestidos: 10 mg, 20 mg Disponveis no exterior: Citrato de tamoxifeno: Comprimidos: 10 mg, 20 mg, 40 mg
Soluo oral: 2 mg/mL
O citrato de tamoxifeno apresenta-se como p cristalino, polimorfo branco ou quase branco. Levemente solvel em gua, acetona, lcool, clorofrmio e lcool metlico. Conservar ao abrigo da luz. 152 mg de citrato de tamoxifeno equivalem a 10 mg de tamoxifeno. Armazenar em ambiente com temperatura controlada entre 20 25 C. Os comprimidos devem ser dispensados em recipientes opacos e bem fechados .
VIMBLASTINA
Carla Beatrice Crivellaro Gonalves
Sinonmia
Vinca-leucoblastina.
Mecanismo de ao
alcalide da pervinca (Vinca rosea Linn.), considerada antineoplsico dependente do ciclo celular fase-especfico, interrompendo as clulas em metfase. O efeito citotxico provavelmente facilitado pela ligao da droga tubulina. Quando as clulas so incubadas com vimblastina, ocorre dissoluo dos microtbulos, o que ocasiona parada da diviso celular em metfase. Na ausncia de fuso mittico intacto, os cromossomas podem dispersar-se no citoplasma ou aglomerar-se, o que durante a mitose presumivelmente leva morte celular. Tanto clulas normais quanto malignas expostas sofrem alteraes caractersticas de apoptose.
Indicaes
Tratamento paliativo de carcinoma de mama que no responde a cirurgia e terapia hormonal. Tratamento de coriocarcinoma. Tratamento paliativo de sarcoma de Kaposi. Tratamento paliativo da doena de Letterer-Siwe (histiocitose disseminada). Tratamento paliativo de linfoma histioctico. Tratamento paliativo de linfoma de Hodgkin generalizado. Tratamento paliativo de linfoma linfoctico nodular ou difuso, diferenciado ou pobremente diferenciado. Tratamento paliativo de linfoma no-Hodgkin. Tratamento paliativo de micose fungide. Tratamento paliativo de cncer de testculo avanado. Tratamento combinado de cncer de bexiga. Cistos dermides. Tratamento de prpura trombocitopnica idioptica refratria Tratamento de melanoma. Tratamento de cncer de prstata.
Contra-indicaes
Granulocitopenia. Infeces bacterianas. Administrao intratecal. Hipersensibilidade droga.
Precaues
Uso somente por via intravenosa. A administrao intratecal geralmente resulta em morte. Se houver administrao intratecal inadvertida, as seguintes medidas devem ser tomadas: 1) remover lquido cefalorraquidiano; 2) inserir cateter epidural no espao subaracnide acima do acesso lombar inicial e irrigar com soluo de Ringer lactato (25 mL de plasma fresco deve ser adicionado a cada litro da soluo); 3) inserir dreno intraventricular ou cateter para continuar a irrigao e a remoo do fluido, conectado a sistema fechado de drenagem. A soluo de Ringer lactato pode ser infundida a 150 mL/hora ou a 75 mL/hora quando plasma fresco adicionado. O fluxo de infuso pode ser ajustado para manter o nvel de protena no fluido cerebroespinhal em 150 mg/dL. Fator de risco D para gravidez. H sugesto de dano fetal. Pode ocorrer azoospermia. Se a leucopenia for inferior a 2000 leuccitos/mm3, o paciente deve ser cuidadosamente monitorado. Aumenta a toxicidade na presena de insuficincia heptica. Evitar contato com os olhos.
Reaes adversas
> 10% Alopecia; nusea e vmitos (30 a 60%); constipao; diarria; estomatite; clicas abdominais; anorexia e gosto metlico. Supresso da medula ssea; granulocitopenia e trombocitopenia com incio em 4-7 dias, nadir em 7-10 dias e recuperao em 17 dias. DE 1% A 10% hipertenso; fenmeno de Raynaud; depresso ; cefalia; vertigens; rash; fotossensibilidade ; dermatite; hiperuricemia; leo paraltico, reteno urinria; mialgia; parestesia ; dor mandibular; broncoespasmo. Extravasamento determina irritao e necrose local. < 1% Neurotoxicidade (neuropatia perifrica, perda dos reflexos), cefalia, fraqueza, reteno urinria e sintomas gastrintestinais, taquicardia, hipotenso ortosttica e convulses; colite hemorrgica.
Eritromicina, itraconazol, quinupristina/dalfopristina inibem o citocromo P 450, aumentando a toxicidade de vimblastina, principalmente no uso de altas doses. Vacinas com agentes vivos podem induzir infeces graves e fatais. A associao com mitomicina resulta em toxicidade pulmonar e broncoespasmo intenso em 3 a 6% dos pacientes, o que pode ocorrer em poucos minutos ou aps algumas horas. Diminui a biodisponibilidade de fenitona, por reduzir a absoro gastrintestinal. Zidovudina aumenta a toxicidade hematolgica por ao supressora em medula ssea.
Farmacocintica
Administra-se por via intravenosa. Liga-se s protenas plasmticas de 98 a 99,7%. Distribui-se aos tecidos, tendo volume de distribuio 27,3 L/kg. O metabolismo heptico e mediado pelas isoenzimas do citocromo P 450, subfamlia CYP 3 A. Apresenta metablito ativo diacetil vimblastina. A excreo renal (13,6-23,3%) e pelas fezes (10%). A meia vida de eliminao de 24,8 horas.

Via intravenosa A injeo via intravenosa rpida a forma mais adequada de administrao devido ao risco de extravasamento. A via central pode ser usada. Ocasionalmente pode-se fazer infuso contnua por 24 horas. Lavar a via de administrao antes e aps, com soluo fisiolgica. Devido possibilidade de trombose, no administrar a soluo prximo a extremidades. CRIANAS E ADULTOS: 4-20 mg/m2 (0,1-0,5 mg/kg), a cada 7-10 dias; ou 1,52 mg/m2/dia, em infuso contnua, por 5 dias; ou 0,10,5 mg/kg/semana; ou
6 mg/m2 nos dias 1 e 14, a cada 4 semanas Doses mximas: 18,5 mg/m2 (adultos) e 12,5 mg/m2 (crianas). Para a maioria dos adultos, os incrementos semanais so de 5,5 a 7,4 mg/m2 . Ajuste de dose Bilirrubina de 1,5-3 mg/dL: reduzir a dose em 50%. Bilirrubina 35 mg/dL: reduzir a dose em 75 %. Bilirrubina > 5 mg/dL: no administrar.
Formas farmacuticas
Disponveis no Brasil: Sulfato de vimblastina: P liofilizado para injetvel: 10 mg Soluo injetvel: 1 mg/mL Disponveis no Exterior: Sulfato de vimblastina: P liofilizado para injetvel: 10 mg Soluo injetvel: 1 mg/mL
Apresenta-se como p cristalino ou amorfo, branco ou levemente amarelado, muito higroscpico, sem odor. No perde mais que 15% de seu peso quando seco. Facilmente solvel em gua, praticamente solvel em lcool e ter. O p liofilizado para uso comercial ocorre como slido branco amarelado; aps a reconstituio, a soluo clara, tendo pH de 3,5 a 5. O pKa de 5,4 a 7,4. Armazenar protegido de luz e ar, em temperaturas que no excedam 20 C. O liofilizado deve ser armazenado entre 2 e 8C. Reconstituio: com 10 mg de soluo fisiolgica com ou sem conservante ( lcool benzlico) . Estabilidade: a diluio com soluo fisiolgica deve ser usada imediatamente; com soluo bacteriosttica estvel por 28 dias. Quando congelada a 20C, mantm a estabilidade por 4 semanas, na concentrao de 20 microgramas/mL com soluo fisiolgica, glicose 5% e Ringer. Em seringas de polipropileno (10 mg/mL) estvel por 31 dias a 8C e 23 dias a 21C, protegidas da luz; em concentrao de 1 mg/mL estvel por 30 dias a 25C, protegida da luz. Incompatibilidades: furosemida, heparina sdica, cefepima, doxorrubicina.
VINCRISTINA
Camilla Djenne Buarque Mller
Sinonmia
LCR; Leurocristina; VCR
Mecanismo de ao
base nitrogenada naturalmente presente em nfimas quantidades na planta Catharanthus roseus (Vinca rosea Linn). agente antimittico especfico para a fase M e S do ciclo celular que impede a diviso mittica durante a metfase ao se ligar tubulina, impedindo sua polimerizao para formar microtbulos do feixe mittico. Interfere tambm na sntese protica e de cidos nuclicos por bloquear a utilizao do cido glutmico. A interrupo da mitose leva a morte celular. Os microtbulos tambm tm sido associado a fagocitose e outras funes do sistema nervoso central que tambm so interrompidas pela vincristina, explicando reaes adversas a ela associadas.
Indicaes
Tratamento de leucemia linfoblstica aguda, linfoma de Hodgkin e no-Hodgkin, rabdomiossarcoma embrionrio, sarcoma de Ewing, neuroblastoma cerebral, tumor de Wilms, mieloma, cncer de mama, carcinoma de pulmo de pequenas clulas.
Contra-indicaes
Hipersensibilidade a vincristina, outros alcalides da vinca ou a qualquer componente da formulao. Uso intratecal. Pacientes a forma desmielinizante da sndrome de Charcot-MarieTooth. Gravidez.
Precaues
A administrao intratecal fatal, realizar somente administrao intravenosa. Por ser vesicante, evitar extravasamento durante a aplicao. Evitar contaminao ocular. Usar com cuidado em idosos. Testes laboratoriais ainda no conclusivos demostraram mutagenicidade. H relatos de azoospermia e amenorria com seu uso. necessrio modificar a dosagem em pacientes com disfuno heptica ou que tenham doena neuromuscular pr-existente. Efetuar a contagem de clulas sangneas antes de administrar nova dose. Prevenir nefropatias do cido rico, utilizando alopurinol. No administrar a pacientes que estejam recebendo terapia de radiao. Profilaxia contra constipao deve ser feita para pacientes em terapia com vincristina. Categoria de risco para gestao fator D (FDA). Pode causar danos fetais quando administrada a mulheres grvidas. No se sabe se a droga excretada no leite materno.
Reaes adversas
As reaes adversas so geralmente reversveis e dependentes da dose. A administrao de doses nicas semanais pode causar leucopenia, dores neurticas e constipao, sendo estas
reaes de curta durao. Quando a dosagem diminuda, os efeitos podem desaparecer. O fracionamento de doses pode aumentar reaes adversas. A administrao intratecal leva a conseqncias neurolgicas graves. > 10% Alopcia (20-70%), irritao e necrose teciduais por extravasamento. DE 1% A 10% Hipotenso ortosttica, hipertenso, dificuldades motoras, convulses, dor de cabea, depresso do sistema nervoso central, paralisia dos nervos cranianos e febre, rash cutneo, hiperuricemia, sndrome da secreo do hormnio antidiurtico inapropriado (SIADH), constipao, leo paraltico secundrio a toxicidade neurolgica, ulcerao oral, clicas abdominais, anorexia, necrose intestinal, gosto metlico, nusea, vmito, perda de peso, flebite local, fotofobia. < 1% Estomatite.
Drogas que aumentam os nveis plasmticos da vincristina: itraconazol, quinupristina e dalfopristina (inibio da atividade do citocromo P450), asparaginase (diminui o metabolismo). Itraconazol concomitante efeitos neuromusculares. A administrao broncoespasmo severo. concomitante com mitomicina C pode causar taquipinia e
Drogas que diminuem os nveis plasmticos: fenitona, fosfofenitona, carbamazepina por serem indutores do citocromo P450 3A4 e aumentarem a depurao da vincristina. Provoca diminuio dos nveis plasmticos da digoxina. A interao de filgrastima e sargramostina com vincristina pode causar neuropatia perifrica severa atpica. A associao de vincristina e zidovudina aumenta o risco de toxicidade hematolgica.
Farmacocintica
Pobre absoro por via oral. Deixa a corrente circulatria rapidamente, cerca de 90% de uma dose intravenosa sendo distribuda aos tecidos aps 15 a 30 minutos. Volume de distribuio de 325 l/m2 . Penetra pouco a barreira hematoenceflica. Liga-se em 75% a protenas plasmticas. A metabolizao ocorre no fgado pelo citocromo P450 (subfamilia CYP3A). Cerca de 80% so excretados por bile e fezes e 10 a 20 %, pela urina. A meia vida final de 24 horas.

Via intravenosa A administrao deve ser lenta, excedendo 1 minuto, diretamente na veia. Quando ocorrer extravasamento da veia durante a aplicao, finalizar a dose em outra veia e aplicar hialuronidase (250 U) por via subcutnea para dispersar a droga, diminuindo o desconforto e evitando celulite. Aplicar calor local por 1 hora, repetindo 4 vezes ao dia, por 3 a 5 dias. A droga no compatvel em pH alcalino.
ADULTOS: 0,4 - 1,4 mg/m2, em injeo em bolo ou infuso contnua prolongada (at cinco dias). Dose mxima: 2 mg. CRIANAS: <10 kg: 0,05 mg/kg, uma vez por semana. Dose nica mxima: 2 mg. >10 kg: 1-2 mg/m2, uma vez por semana, durante 3 a 6 semanas. Dose nica mxima: 2 mg. Ajuste de dose Bilirrubina srica 1,5 - 3,0 mg/dL: administrar 50% da dose Bilirrubina srica 3,0-5,0 mg/dL: administrar 25% da dose Bilirrubina srica > 5,0 mg/dL: omitir a dose
Formas Farmacuticas
Disponveis no Brasil: Sulfato de vincristina: P liofilizado para injeo: 1 mg, 2 mg, 5 mg Soluo injetvel: 0,1 mg/mL, 1 mg/mL Disponvel no Exterior Sulfato de vincristina: Injetvel: 1mg/mL
Aspectos Farmacuticos
As preparaes somente so para uso intravenoso, pois uso intratecal usualmente resulta em morte. A estabilidade mxima atingida em pH 4-6, ocorrendo precipitao em pH alcalino. A soluo deve ser estocada em refrigerador e protegida da luz (vincristina sensvel a luz). temperatura ambiente a estabilidade prejudicada, sendo reportados diferentes resultados por cada fabricante. A compatibilidade da vincristina com a maioria das drogas temperatura ambiente de 5 a 10 minutos. A vincristina apresenta incompatibilidade com bicarbonato de sdio, doxorrubicina, etoposideo, furosemida. compatvel com bleomicina, citarabina, fluorouracil, metotrexato, metoclopramida. O armazenamento em frascos opacos de prolipropileno diminui a decomposio da droga. A inativao necessria quando ocorre quebra da ampola ou derramamento do seu contedo, sendo indicado uso de soluo de hipoclorito de sdio.
BIBLIOGRAFIA
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Fuchs FD, Wanmacher L editors. Farmacologia Clnica. Fundamentos da Teraputica Racional. 2nd ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1998 Lacy CF, Armstrong LL, Goldman MP, Lance LL. Drug Information Handbook. 8th ed. Lexi-Comp Inc, American Pharmaceutical Association, 2000-2001. 1590 p. McLean W & Ariano R: Evening Primrose Oil - Therapy of Polyunsaturated Fat Deficiency (Drug Consult). In: Hutchison TA & Shahan DR (Eds): DRUGDEX System. MICROMEDEX, Inc., Greenwood Village, Colorado (Edition expires [05/2002]). Micromedex Healthcare Series. MICROMEDEX, Inc., Greenwood Village, Colorado (110 expires [12/2001]). 2001 Sweetman S editor, Martindale: The Complete Drug Reference. London: Pharmaceutical Press. Electronic version, MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, (Edition expires [05/2002]). Trissel LA. Handbook on Injectable Drugs. 11st ed. Special Publishing Department of the American Society of Health-Sistem Pharmacists, 2001. Zanini-Oga.[Online] Uso racional de medicamentos.Disponvel em: <http://www.guiamed.com/cgilocal/freeformdb.search.v400.cgi>.( 2001).

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FRMACOS UTILIZADOS EM NEOPLASIA (FONTE: CD-ROOM ANVISA)

Evidncias Farmacolgico-Clnicas: Lenita Wannmacher Monografias:

I. EFICCIA CLNICA INTRODUO

Uria substituda Derivado de metilidrazina Supressor adrenocortical Inibidor da tirosina quinase

A MEDICINA BASEADA EM EVIDNCIA NA TERAPIA DO CNCER

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Dosagem na toxicidade hematolgica

Plaquetas 75.000-150.000 Nenhuma 50.000-75.000 Nenhuma 25.000-50.000 < 25.000

1500-1900 1000-1500 500-999 < 500

Prescrio / Cuidados de administrao

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Soluo oral: 2 mg/mL

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