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Terapia farmacolgica en afasia: Resumen: Esta revisin considera el papel de la terapia de faramcos en el tratamiento de la afasia despus del accidente

cerebrovascular, la evidencia de eficacia de los diferentes agentes, y las explicaciones basadas en la teora de los beneficios relacionados con los farmacos para la rehabilitacin de las afasias. Las intervenciones farmacolgicas modulan los accidentes cerebrovasculasr inducidos la interrupcin de diversos neurotransmisores puede mejorar el lenguaje y dficit de comunicacin en pacientes afsicos mediante la facilitacin de la plasticidad cerebral y largo plazo potenciacin. Sin embargo, los beneficios no son evidentes para todos compuestos y refinamiento en los diseos de ensayos clnicos es requerida. Algunos ensayos farmacolgicos han fracasado porque tratamiento farmacolgico no se combin con el hablalenguaje la terapia, mientras que otros ensayos combinar medicamentos con intensa terapias basada en modelos tampoco probablemente debido a corta duracin del juicio, la seleccin de la muestra inadecuada, o la falta de accin del frmaco. Los datos preliminares revelan que la combinacin tcnicas afasia intensivos basada en la neurociencia (contraindicaciones en la terapia) y frmacos que actan sobre colinrgica y sistemas de neurotransmisin glutamatrgica se asocian con mejores resultados que otras estrategias y de mantenimiento a largo plazo de los beneficios. Aunque se necesitan ms estudios, la corriente estado de la evidencia sugiere que la terapia con medicamentos puede jugar un papel clave en el tratamiento de la afasia despus del accidente cerebrovascular. Palabras claves: CAL= comunicativa registro de actividad Capap: Presin positiva continua CIAT =Terapia afasia inducido por restriccin CILT = Terapia del lenguaje inducido por restriccin fMRI = La resonancia magntica funcional NMDA= N-metil-D-aspartato PSA= post-ictus afasia WAB= batera occidental de afasia WAB-AQ =cociente de batera occidental de afasia RTC = Ensayo controlado aleatorio

Introduccin: Pedro sufri de un derrame cerebral en el 2000 y, como resultado, obtuvo un impedimento en el habla y en la comprensin del habla. Como es tpico en la afasia despus del accidente cerebrovascular (PSA), tuvo tambin problemas en la lectura y en la escritura. Inmediatamente despus de su accidente, estuvo completamente mudo, pero los sntomas se aliviaron unas semanas despus del inicio de la enfermedad, debido a la restitucion espontnea y posiblemente tambin al tratamiento de habla- lenguaje conversacional (SLT), recibi durante ese tiempo. Medio ao ms tarde haba muy poca mejora, 1 ao despus del inicio de la enfermedad, se le dijo que una mayor mejora sera muy poco probable. En 2007, 7 aos despus de su afasia post accidente cerebrovascular, al participar en un prueba donde se combina un nueva tcnica de TR con una droga estimulante cerebral, este paciente experiment una mejora sustancial en su actuacin lingstica y comunicativa (Berthier et al. 2009). Este trabajo ilustra algunos avances que se estn produciendo en la neurorrehabilitacin y Muestras que las respuestas beneficiosas en las terapias de afasias pueden ser aumentadas con los frmacos. La incidencia de la afasia despus primer accidente cerebrovascular se ha informado que es de un 30-38% en pacientes hospitalizados. La incidencia anual de los accidentes cerebros vasculares es 43 a 60 por 100.000 personas y de 77,5 por 100.000 personas en los casos a que se presenta la afasia en los servicios de terapia y en pacientes de edad avanzada. Sin embargo, a pesar de su alta incidencia de los afsicos post accidentes cerebro vasculares es todava un discapacidad oculta, donde hay aislamiento de los pacientes y de sus familiares del mundo que tenan antes del accidente. Al inicio del accidente un tercio de los de los casos demuestran grave afasia, y la gravedad inicial de la afasia es un fuerte predictor de la mortalidad a corto plazo y a largo plazo, la dependencia y los gastos. La gravedad de la afasia ,el dficit del lenguaje receptivo(semntica y comprensin de lectura) y depresin afecta negativamente a la comunicacin funcional. y otro accidente cerebrovascular relacionado, lleva a un dficit cognitivos y conductuales, adems, contribuyen a reducir la calidad de vida y aumentar la dependencia de los dems. Dos tercios de los afasia post accidentes cerebros vasculares son pacientes mayores de 65 aos de edad y una proporcin de ellos (> 10%) tienen dficits cognitivos anteriores al accidente cerebro vascular, seguido de una disminucin progresiva despus del ltimo accidente cerebro vascular. En efecto, la afasia es uno de los sntomas neurolgicos ms frecuentes entre los pacientes con demencia vascular asociada a los grandes infartos territoriales o estratgicamente colocados. Un tercio de los pacientes con PSA estn por debajo de 65 aos de edad (Law et. al 2009) y aproximadamente la mitad de ellos se

predice para sobrevivir durante al menos 5 aos despus del accidente cerebrovascular. As, las estrategias, la ejecucin destinado a mejorar la afasia, la comunicacin en la vida cotidiana, y la calidad de vida es de suma importancia para alcanzar parcial o la independencia completa, y reintegrar una parte de los pacientes adultos en la vida laboral, y para evitar ms deterioro cognitivo en la poblacin anciana.

Terapia de habla y lenguaje (SLT): Recientemente, los efectos beneficiosos de la SLT en la afasia no tienen aceptacin unnime, y existe cierto escepticismo sobre su eficacia en pacientes crnicos. Sin embargo, Hay una Consenso cientfico general, que dice que la intervenciones con PSA son tiles en la rehabilitacin y que La terapia intensiva de la afasia administrada durante un corto perodo de tiempo proporciona mayores ganancias que la terapia menos intensiva durante un perodo de tiempo ms largo. Varios tratamientos para la afasia basados en la evidencia son aplicadas actualmente en la configuracin de rehabilitacin clnica para ayudar a pacientes individuales y en grupos. Entre stas, una intervencin basada en la neurociencia llamado terapia de afasia inducido por restriccin (CIAT) o constraintinduced terapia del lenguaje (CILT), se estn convirtiendo en las ms populares para tratar a los pacientes con afasia post accidentes cerebros vasculares agudos y crnicos. El CIAT es una forma de terapia del lenguaje de accin intensiva que utiliza masiva formacin de rehabilitacin, de alta frecuencia que estimula el uso del lenguaje en contextos de interaccin comunicativa. Un creciente cuerpo de evidencia muestra que el tratamiento con el CIAT es superior a SLT convencional (Pulvermller etl. 2001) y tambin que el CIAT fcilmente se puede administrar por personas especialistas debidamente capacitados. Las ganancias mostradas depuse del CIAT SE traducen a la comunicacin funcional diaria, se mantienen en el. Tiempo y se asocian a la plasticidad de la reorganizacin (desplazamiento de un rea de lengua materna)de las reas perilesional del hemisferio izquierdo con adicional movilizacin del hemisferio derecho intacto .

INTERVENCION FARMACOLOGICA: Afasia obras de rehabilitacin, pero en algunos pacientes con moderadas a severas ganancias de PSA puede ser insuficiente (por ejemplo, mejora limitada de la no fluidez, recuperacin incompleta del dficit de comprensin) o los beneficios obtenidos desaparecer despus de la interrupcin de la prctica. Por otra parte, la recuperacin individual de afasia es un proceso multifactorial que es contingente en la localizacin y extensin de la lesin, (Fig. 1), as como en factores biogrficos del paciente (gnero, edad, educacin nivel, uso de las manos, y as sucesivamente) y el medio ambiente circunstancias (apoyo a la familia, el trabajo y el ocio de estado) De estos factores, uno es el que merece una consideracin especial que es el proceso cognitivo de envejecimiento. Ya que la mayora de las vctimas de PSA son individuos mayores.

El papel de la edad en el resultado de la afasia, Es uno de los puntos donde existe polmica con algunos investigadores que informar resultados ms pobres en los mayores de los pacientes ms jvenes. Mientras que otros investigadores no encontraron que la edad es un determinante importante de la en la remisin de la afasia, Sin embargo, hay varias razones para prever que el proceso de envejecimiento podra tener un impacto negativo en la PSA recuperacin. El proceso de envejecimiento reduce la asimetra hemisfrica (Cabeza 2002) durante la recuperacin de palabras, probablemente para compensar La disfuncin de las redes del hemisferio izquierdo, Una posible correlacin clnica es la inducida por el envejecimiento que es un desequilibrio interhemisfrica es relativamente frecuente relaciones ocurrencia de cerebro inesperada y el idioma (por ejemplo, afasia fluida y lesiones del lbulo frontal) en el antiguo PSA Pacientes. Por otra parte, el envejecimiento est asociado con alteraciones en el parnquima cerebral y vasoregulacin integral (Peisker et al. 2010), y de acuerdo con principios de Patologa de la enfermedad de Alzheimer con sutil dficit cognitivo, puede jugar un papel negativo en la reorganizacin de la plasticidad del sustrato neural subyacente y de la recuperacin funciona. Por lo tanto, el papel del envejecimiento en la recuperacin de la afasia necesita ser reevaluado para desentraar si en la poblacin de edad avanzada hay un riesgo mayor para la recuperacin espontnea ms pobre como la respuesta a diferentes enfoques de rehabilitacin (terapia del habla y lenguaje o drogas) que los pacientes ms jvenes. Este es un tema relevante, ya que Ms de 50% de los pacientes crnicos, pacientes remitidos a la afasia y que Dependen de la rehabilitacin estn por encima de 70 aos de edad. En la actualidad, estos pacientes generalmente no son incluidos en los programas de formacin intensiva porque presumiblemente la masiva ejecucin de la formacin es inalcanzable y difcil de lograr debido al razonamiento pobre, solucin de problemas, la atencin y visual para recordar habilidades. En ltima instancia, la mitad de los pacientes afsicos ancianos estn dispuestos a participar en la formacin intensiva, sobre todo si es que han recibido antes de SLT, y otros al iniciar rehabilitacin, pero antes de abandonar el periodo mnimo para mejorar. Estos problemas acuciantes tienen los investigadores que llevan a considerar estrategias complementarias para el tratamiento de drogas (PSA,estimulacin elctrica o magntica transcraneal, epidural estimulacin cortical, procesamiento prtesis Sentence- Vas respiratorias ms aguda-, positiva continua presin CPAP) En el presente artculo, se revisa una estrategia teraputica que utiliza frmacos estimulantes del cerebro para mejorar la recuperacin proporcionado por SL. El anlisis de otros mtodos promisorio biolgicos para el tratamiento de la afasia van ms all del alcance de este artculo. Los esfuerzos en curso en la farmacoterapia de afasia tienen como objetivo superar la traslacin y controlar la carretera entre la ciencia bsica y la prctica clnica promoviendo el uso de drogas combinado con SLT en la prctica clnica diaria. Sin embargo, se necesita mucho ms trabajo emprico como el papel de tratamiento de la droga de la afasia se ha abordado en menos de 20

ensayos controlados aleatorios y prcticamente todos de ellos han servido como investigaciones de prueba de concepto (Demostracin de la eficacia clnica con un pequeo nmero de pacientes rigurosamente seleccionados) A pesar de los esfuerzos para evaluar el papel de relativamente nuevas terapias farmacolgicas (donepezilo, memantina) son en marcha, otra barrera para progresar en perfeccionar el tratamiento farmacolgico de la afasia es la falta de beneficios incentivos para poner a prueba la eficacia de los medicamentos de patente caducada. Por lo tanto, la situacin actual es que slo un pequeo nmero de pacientes afsicos que asisten a unidades de rehabilitacin reciben fuera de indicacin tratamientos con frmacos estimulantes del cerebro (agentes dopaminrgicos, inhibidores de la colinesterasa)

Farmacoterapia basada en la teora de la afasia

Intervenciones farmacolgicas en la PSA se comenz a contruir en los aos 50, Sin embargo, los resultados de la primeros enfoques farmacolgicos fueron decepcionantes, ya que se llevaron a cabo,con pocas excepciones sin una justificacin terica. Los recientes avances en la investigacin en neurociencias han conducido a un nuevo impulso al uso de drogas estimulantes del cerebro para aumentar las prestaciones de SLT en pacientes con afasia y dficits cognitivos relacionados (atencin, memoria de trabajo) Un mecanismo por el cual las lesiones accidentes cerebrovasculares causan afasia es mediante la interrupcin de las principales vas de conexin de neurotransmisores el tronco enceflico y el prosencfalo basal con el lenguaje elocuente las regiones de la corteza cerebral y ncleos grises profunda. La Figura 2 muestra la distribucin anatmica de los principales sistemas de neurotransmisores.

El fundamento terico para la intervencin farmacolgica en la afasia se basa en la nocin de restablecimiento de la actividad de los neurotransmisores especficos disfuncionales, pero no daado irreparablemente, regiones del cerebro pueden fortalecer la actividad neuronal en redes Mediante la atencin, aprendizaje de palabras y la memoria.

Durante las ltimas dos dcadas, varios agentes han usados para tratar afasias resultados variable (tabla 1)

Drogas catecolaminrgicos: Una clase de compuestos farmacolgicos (bromocriptina, levodopa, amantadina, dexanfetamina) actan sobre el sistema dopaminrgico y los relacionados con transmisor monoaminrgicos han sido examinados para el tratamiento de PSA. De estos, agonistas dopaminrgicos han sido los agentes ms ampliamente investigados.

Albert y colegas (Albert et al. 1988) fueron los primeros investigadores que evaluaron el papel de la postsinptica receptor D2 de dopamina bromocriptina agonista en un accidente cerebrovascular pacientes con enfermedades crnicas, transcortical afasia motora. se observaron cambios beneficiosos en la iniciacin del habla, las pausas en la conversacin,parafasias y denominacin, con estos atribuyen a una mejora en el tono dopaminrgico en la va mesocortical. Estos resultados fueron replicados en otras casos individuales y los resultados de las afasias motor transcortical, adinmico y afasias de Broca de gravedad moderada, pero no en los casos de Broca severa y afasias globales. Por otra parte, los efectos beneficiosos que se encuentran en seleccionada casos individuales y estudios abiertos no se han confirmado en otros ensayos controlados aleatorios. Un ensayo controlado nica, aleatorizado mostr significativa mejora en el lenguaje espontneo, la latencia verbal, repeticin, escribir al dictado y comprensin lectora cuando las altas dosis de bromocriptina se combinaron con SLT (dos sesiones individuales por semana) Sin embargo, este estudio se consider negativo porque hay una alta tasa de abandonos (45%) debido a arritmias cardiaca, convulsiones y alucinaciones visuales. Otro limitacin de este ensayo clnico fue que la mitad de la pacientes entrevistados durante la fase de reclutamiento tuvieron contraindicaciones para recibir altas dosis de bromocriptina y fueron excluidos del estudio. A pesar de estos resultados decepcionantes, Es necesario abordar al menos tres cuestiones importantes antes de desalentar futuras investigaciones con bromocriptina en PSA. En primer lugar, la dosis ptima necesita ser establecido como dosis muy variables de bromocriptina (10 a 60 mg al da) se utilizaron en los ensayos anteriores. En la mayora de los casos las dosis bajas (10 a 20 mg / da) se asociaron con mejores resultados que los mayores (de 30 a 60 mg / da) lo que sugiere que puede haber un intervalo crtico de la actividad dopaminrgica para una ptima ganglios dependiente de prefrontal-basal funcionamiento cognitivo y que excedan este intervalo puede dar lugar a la desregulacin y la falta de mejora.

En segundo lugar, la falta de eficacia en algunos bromocriptina ensayos podran ser el resultado de los pacientes no apropiado seleccin. Es posible que la estimulacin dopaminrgica podra ser

especialmente til para los pacientes afsicos con selectiva deficiencias en la atencin energizar y activar destinado mensajes, porque bromocriptina puede rescatar a las neuronas independientes del sistema nervioso pero viable del sistema mesocortical en los ganglios basales (caudado dorsal) y los niveles corticales (cngulo anterior, motora suplementaria rea) la Clasificacion, no fluente agramatical de la afasia (Broca y global) asociado con gran dao en el area peri-silviana puede ser menos sensible a la bromocriptina. En tercer lugar, una limitacin adicional de las pruebas antes mencionadas es que las intervenciones farmacolgicas que estaban sin pareja a SLT y por lo tanto la no promocin de la plasticidad depende de la actividad en los circuitos dopaminrgico . Estos resultados negativos en tratamiento de la afasia con la administracin de frmacos por s solos son consistentes con la nocin de que las intervenciones farmacolgicas pueden ser ms eficaz cuando se administra en conjuncin con Terapia del comportamiento adaptado que apuntar el dficit especifico del lenguaje. Por lo tanto, ms estudios que combina con la bromocriptina SALT intensiva en poblaciones bien seleccionados estn garantizados.

Aunque la mayora de los ensayos de medicamentos con bromocriptina Son hechos hace ms de una dcada, los ms reciente estudios de manipulacin dopaminrgico utilizando levodopa en PSA se compone de protocolos mejor diseados y complementada con la farmacoterapia moderna basada en la teora de las terapias para la denominacin de los dficits. El mpetu para llevar a cabo estosnuevos estudios fue el hecho de que el precursor de la dopamina se encontrara la levodopa para aumentar la velocidad, el xito en general, y la retencin a largo plazo de nuevos aprendizaje de palabras en individuos sanos.

Dos ensayos clnicos se han llevado a cabo con resultados divergentes. Un estudio aleatorizado estudio doble ciego, controlado con placebo mostr que una nica

dosis de levodopa (100 mg) que precede a cada sesin de formacin en idiomas ha mejorado la fluidez verbal y la repeticin mejor que el placebo, un beneficio que era ms robusto en pacientes con lesiones del lbulo frontal por contrario, se registraron resultados negativos en un estudio doble ciego, estudio de casos mltiples controlado con placebo con intrasubject diseo cruzado (Leemann et al. 2010). Cabe sealar, sin embargo, que este estudio se compar el efecto de la levodopa (100 mg / da) frente a placebo en pacientes con afasia subaguda de etiologa heterognea (infartos isqumicos, traumtica lesin cerebral, y trombosis venosa cerebral)

Tabla 1- Los ensayos clnicos del tratamiento farmacolgico de la afasia despus del accidente cerebrovascular Agente mecanismos de accin diseo del estudio nmero de estudios resultados

Bromocriptina

Agonista de la dopamina

Casos individuales Serie de casos Abiertos RCT

11

levodopa

Agonista de la dopamina

RCT

efectos positivos en casos aislados, series de casos y ensayos de etiqueta abierta principalmente en afasia motora transcortical, afasia adinmica y Afasia de Broca de leve a moderada gravedad. mejora en las tareas de produccin en los pacientes crnicos. Variables de resultados en moderado afasia de Broca y la falta de efectos positivos en grave casos. Cuatro de los cinco ECA negativos. Pocos ensayos con SLT concomitante. Los efectos positivos en los pacientes crnicos cuando se combinan con el SLT en denominacin y repeticin especialmente en pacientes con lbulo frontal daado. Mejora la anomia

Amantadina

Agonista norepinefrina Agonista dopamina Antagonista glutamato

Casos individuales abiertos

Dexanfetamina Norepinefrina Dopamina Serotonina

Abierto RCT Casos individuales RCT

Piracetan

GABA Glutamato acetilcolina

RCT

fisostigmina

acetilcolina

abierto

bifemelano

Acetilcolina

RCT

subaguda con levodopa y terapia intensiva en equipo asistido (CAT), pero responde similar Con placebo ms CAT intensiva. til en afasia transcortical. Mejora la fluidez verbal en un caso de afasia transcortical sensorial secundaria a hipoxia cerebral difusa y en cuatro pacientes afsicos transcorticales motores con lesin cerebral de diversas etiologas cuando se combina con SLT. Efectos positivos sobre el rendimiento general de la comunicacin en el accidente cerebrovascular subagudo con eficacia mantenida en las etapas crnicas. Resultados variables en nombrar el rendimiento cuando se combina con la terapia de nombres basados en modelos en etapas crnicas. Los efectos positivos de la PSA aguda sobre las medidas generales de idiomas, habla espontnea, y lenguaje escrito. Las mejoras del idioma se correlacionan con un aumento en el flujo sanguneo en la corteza perisilviana izquierda. La falta de beneficios a largo plazo en los casos con grandes infartos. Efectos positivos en combinacin con lecitina de anomia crnica, pero no en otras variables cognitivas y del estado de nimo. No se utiliza en la prctica clnica. Efectos positivos en la nominacin, la comprensin y repeticin, pero no en la fluidez. Las mejoras de idioma se correlacionan con un aumento en el flujo sanguneo en la

donepezil

Inhibicin de la acetilcolinesterasa

Casos individuales Serie de casos abierto

memantina

Competitivos NMDA Antagonismo del receptor. Dependiente de voltaje serotonina Serotonina Norepinefrina Dopamina cido Yaminobutrico Norepinefrina

RCT

fluvoxamina moclobemide

RCT RCT

1 1

corteza perisilviana izquierda. Efectos positivos en afasia severa y la comunicacin funcional cotidiana. Beneficios significativos en lenguaje espontneo, comprensin y nominacin en afasia crnica. La eficacia se mantiene a largo plazo del seguimiento. Efectos beneficiosos sobre la afasia aguda. Efectos positivos en la afasia severa y comunicacin funcional diaria. Beneficios significativos en el habla espontnea, comprensin y denominacin. La eficacia se mantiene a largo plazo Efectos positivos en anomia Efectos negativos

Zolpidem

Caso individual

Propanolol Vasopresina

cerebrolisina

Efectos positivos reversibles en la fluidez verbal en la afasia de Broca Efectos positivos en nominacin en afasia de Broca crnica. Efectos positivos en las funciones del lenguaje expresivo y receptivo. Efecto positivo en el habla espontnea, repeticin y denominacin en la afasia de Broca aguda

Ensayos clnicos incluidos son los basados en lgica de base neurocientfica para ser utilizado en el tratamiento de la afasia. Otros agentes (haloperidol, tiazida, clordiazepxido) que carecen de un fundamento terico fueron excluidos. La vasopresina es un factor neurotrfico neuropptido y cerebrolysing (ver ms detalles en el texto). Ensayo RCT aleatorizado controlado. En la actualidad, dos ms aleatorizado, doble ciego, ensayos controlados con placebo (Identificadores ClinicalTrials.gov: NCT00102869, NCT00941265) estn en curso para evaluar el efecto de la levodopa combinada con pacientes con SLTin crnica PSA. Un objetivo adicional de una de dichas pruebas (NCT00102869) es evaluar el uso de imgenes de resonancia magntica funcional (fMRI) la actividad de las reas del cerebro responsables de la mediacin dopaminergica nombrar mejoras.

La amantadina es otro medicamento que est atrayendo la atencin en el tratamiento de los dficits afsicos. Este compuesto aumenta la liberacin de dopamina en el cerebro y la norepinefrina a partir terminaciones nerviosas, tiene un antagonismo dbil de aspartato N-metil-D (NMDA), y propiedades anticolinrgicas.Datos limitados han demostrado que la amantadina puede mejorar excitacin, cognitivo y dficits motivacionales en pacientes con lesin cerebral traumtica (Sawyer et al. 2008). Pocos casos de afasia han sido tratados con amantadina hasta ahora, y slo se ha realizado la evaluacin del efecto del frmaco utilizando una nica medida de la fluidez verbal (Arciniegas et al.2004; Barrett y Eslinger 2007). Una etiqueta abierta, de un solo caso ensayo de diseo de la amantadina se inform a mejorar fluidez verbal en un hombre joven con afasia transcortical sensorial debido a una encefalopata post-hipxica retardada (Arciniegas et al. 2004). Otro ensayo de etiqueta abierta con mltiples evaluaciones en perodos de drogas "on-off" sugirieron que la amantadina (200 mg / da) emparejado con SLT (1 h diaria 5 das a la semana) fue til para mejorar fluidez verbal fonolgica en una muestra pequea (n = 4) de los pacientes hospitalizados con afasia transcortical motora y disminucin de la motivacin debido a lesiones del lbulo frontal de diverso origen (accidente cerebrovascular, ciruga reparacin de un aneurisma, la reseccin del tumor cerebral) (Barrett y Eslinger 2007). Efectos adversos centrales de amantadina son raros (1 a 5%) e incluyen ansiedad, agitacin, y exacerbaciones de la convulsin pre-existente y los trastornos psiquitricos. La amantadina tiene efectos anticolinrgicos que pueden conducir a la atencin y la disfuncin de la memoria, por lo que su uso no es aconsejables en otros tipos de afasia y en pacientes afsicos ancianos. Observamos tambin que, debido a su actividad en mltiples mecanismos (antagonista NMDA, la dopamina y la norepinefrina liberacin de promocin, anticolinrgicos), su efecto es difcil de enmarcar en el plano terico. Dexanfetamina, un frmaco con propiedades psicoactivas que inhibe la recaptacin de la dopamina y la norepinefrina (Walker-Batson et al 1992;. 2001; McNeil et al 1997.; Whiting et al. 2008), ha sido utilizada para aliviar los dficits de motor y el lenguaje en pacientes con accidente cerebrovascular (Walker-Batson et al 1992;. 2001; McNeil et al 1997;.. Whiting et al 2008). Los efectos de dexanfetamina administrados cada tres o cuatro das y emparejados con 1-h sesin de TR parece ser ms fuerte durante el proceso de recuperacin aguda, posiblemente mediante la aceleracin de la resolucin de diasquisis y la mejora de la plasticidad de las redes estimuladas conductualmente (Walker-Batson et al. 2001 hillis 2007; Pequea y Llano 2009). Estudios sobre la crnica PSA son escasos y ofrecen resultados divergentes, los beneficios slo se obtubieron cuando la dexanfetamina fue emparejada con la terapia intensiva de nominacin (Whiting et. Al 2008), pero la falta de efecto fue reportado en otro estudio con una metodologa similar (McNeil et al. 1997 ). Por lo tanto, aunque los ensayos clnicos ms grandes de PSA puedieran estar justificados (Goldstein 2009), en la actualidad la dexanfetamina no se recomienda en la prctica clnica (Martinsson y Eksborg 2004; Floel y Cohen 2010). Curiosamente, un estudio de tomografa por emisin de positrones usando un paradigma de la repeticin verbal revel aumento del flujo sanguneo cerebral en las regiones elocuentes de la corteza frontotemporal izquierda slo en el grupo tratado con piracetam (Kessler et al. 2000). En resumen, los ensayos controlados sugieren que el piracetam es eficaz en aguda y subaguda de PSA en particular cuando se combina con terapia moderadamente intensiva (Huber 1999;. Kessler et al 2000). Sin embargo, el piracetam no proporcion beneficios a largo plazo para el tratamiento de PSA en pacientes con infartos grandes del hemisferio izquierdo (Gngr et al. 2011).

Un estudio cruzado de etiqueta abierta no aleatorio de levetiracetam, un segundo homlogo de generacin en piracetam (Malykh y Sadaie 2010), est en curso (ClinicalTrials.gov identificador: NCT00227461).

Nuevas tendencias farmacolgicas En los ltimos aos, dos agentes relativamente nuevos (donepezilo, memantina) han sido investigados como potenciales auxiliares a SLT convencional e intensivo en el PSA. El entusiasmo inicial para evaluar la potencial eficacia de donepezilo y memantina en el PSA fue provocada por los efectos beneficiosos obtenidos con estos compuestos en el lenguaje y la comunicacin entre los pacientes con enfermedad de Alzheimer y la demencia vascular (Romn et al 2005;. Ferris et al 2009;. Wilkinson et. al 2010). Una ventaja de estos compuestos en comparacin con los agentes descritos anteriormente incluyen mejores perfiles de seguridad y tolerabilidad, incluso cuando se combina con otros medicamentos (Berthier et al 2009.; Berthier y Pulvermller 2011). Donepezil El primer intento de tratar la PSA con compuestos colinrgicos se remonta a la dcada de 1960 cuando Luria y sus colegas informaron que el inhibidor de la colinesterasa galantamina mejora de una amplia gama de dominios de idiomas incluyendo articulacin, objeto de denominacin (latencia / precisin), significado de la palabra y la discriminacin fonolgica (Luria et. al 1969). Datos recientes revelan que la galantamina mejora la cognicin en la demencia vascular (Auchus et al. 2007) y una tendencia de la eficacia de los dficit de idiomas en los pacientes con afasia progresiva primaria (Kertesz et al. 2008). Un estudio doble ciego, controlado con placebo, cruzado de la galantamina en no fluente PSA se ha completado (ClinicalTrials.gov identificador: NCT01129479), pero los resultados an no han sido publicados. Otros ensayos que utilizan agentes colinrgicos tales como fisostigmina (Jacobs et al 1996.) Y bifemelano (Kabasawa et al 1994;.. Tanaka et al 1997) han mostrado resultados positivos, en particular en el nombramiento de entre los pacientes con PSA aguda y crnica (Tabla 1). Sin embargo, bifemelano slo se dispensa en Japn (Triggle 1996) y fisostigmina no se recomienda en la prctica clnica debido a su corta vida media y el perfil de efectos adversos (Coelho y Birks 2001). Se ha investigado el efecto del donepezil en pacientes con PSA aguda y crnica (Hughes et al. 2000; TSZ-Ming y Kaufer 2001; Berthier et al. 2003, 2006; Pashek y Bachman 2003; Chen et al. 2010). El donepezil es un inhibidor de la acetilcolinesterasa dosedependent con una accin central selectiva que principalmente ejerce su funcin en cuerpos de clulas piramidales postsinpticos de varias capas corticales (Kasa et al. 2000). Tambin tiene una accin vascular mediante la dilatacin de las arteriolas parnquima cerebrales mediante la activacin de enzimas neuronales de xido ntrico (Nakahata et al., 2008). En sujetos normales, aumento colinrgico con donepezilo mejora las funciones cognitivas vinculadas con el lenguaje, como aprendizaje y memoria codificacin (Yesavage et al. 2002; Grn et al., 2005; FitzGerald et al. 2008), el procesamiento perceptivo y atencional visual codificacin (Chuah y Chee 2008) y la velocidad de procesamiento (Hutchison et al., 2001) de la informacin. La justificacin terica para el uso de donepezilo en PSA viene para estudios que demuestran la implicacin de los colinrgico

systemm en pacientes con lesiones de cerebro vascular (Mesulam et al. 2003; Swartz et al., 2003; Sharp et al. 2009). Basndose en los resultados de la autopsia y estudios in vivo que se ha sugerido que las lesiones vasculares subcorticales y corticales reducen neurotransmisin colinrgica interrumpiendo colinrgicas vas que enlazan a ambos las reas del prosencfalo basal con periSylvian idioma reas (Selden et al., 1998; imid et al. 1999) y el tronco enceflico con ncleos talmicos (Hughes et al., 2000). Por lo tanto, los frmacos moduladores del sistema colinrgico, como el donepezil, pueden jugar un papel en la mejora de dficits del lenguaje en la PSA a travs de aumentos de arriba abajo en el procesamiento de la informacin sensorial que facilitan la codificacin de los estmulos verbales y filtrado de estmulos irrelevantes (Sarter et al 2005;. Berthier y Pulvermller 2011 ). Un piloto, estudio de casos y controles de donepezilo en pacientes con infarto agudo de PSA mostraron que el aumento colinrgica mejorar la velocidad y la cantidad de la recuperacin en el habla espontnea, comprensin, repeticin y las funciones de de denominacin en relacin con un grupo no tratado (Chen et al. 2010 ). De etiqueta abierta y doble ciego, controlados con placebo que combinan donepezil y el nivel SLT (2 h / semana) se han realizado en pacientes con enfermedad crnica PSA (> 1 ao de duracin) (Berthier et al 2003;. 2006). En ambos ensayos, donepezilo dio lugar a ventajas significativas en la afasia batera-Afasia Cociente occidental (WABAQ), una medida de la gravedad de la afasia (Kertesz 1979), y las ganancias adicionales se han encontrado en el ensayo controlado en una medida de la conducta comunicativa en la vida cotidiana (registro de actividades comunicativas - CAL-) (Pulvermller et al 2001;.. Berthier et al 2006). La mejora ms consistente fue visto en denominacin de dibujos en ambos ensayos y otras ventajas en las tareas que requieren procesamiento lxico-semntico (habla concordancia de palabras-imagen y habla concordancia de frase-imgen), y el procesamiento fonolgico (discriminacin auditiva de fonemas, la repeticin de palabras y no palabras) slo se han documentado en el estudio de etiqueta abierta (Berthier et . otros, 2003). Es importante destacar que, el hecho de que afasia anmica se ha encontrado para ser una clasificacin final comn para los pacientes en evolucin de afasias fluentes y no fluente ms graves (Lazar y Antoniello 2008) sugiere que el donepezil puede ser una buena opcin teraputica para el tratamiento de la anomia en la mayora de los pacientes con PSA crnica. Eventos adversos emergentes del tratamiento en pacientes con PSA crnicas fueron leves a moderados que no requieren la interrupcin del tratamiento. Los eventos adversos incluyeron calambres musculares piernas, malestar y dolor en el lado partico, aumento del deseo sexual, irritabilidad, convulsiones en pacientes con epilepsia post-ictus bien controlados y pesadillas (Berthier et al. 2006). Ensayos de drogas suelen informar los efectos del tratamiento para las medidas de resultado al comparar las puntuaciones medias de cambio entre frmaco activo y placebo o entre el inicio y el punto final en los estudios de grupo nico (van Dyck et al 2006;. Wilkinson y Andersen 2007). Sin embargo, desde que los mdicos deben adoptar las decisiones de tratamiento para cada paciente, lo que puede ser complicado por la variabilidad en la respuesta teraputica entre pacientes, estudios recientes han defendido la cuantificacin de la proporcin de pacientes afsicos que "responden" a las terapias biolgicas (Berthier et al 2009;.. Cherney et al 2010). Por lo tanto, volvi a examinar los datos de dos ensayos donepezil (Berthier et al 2003;. 2006) para votar el porcentaje de pacientes tratados experimentaron una reduccin de la gravedad de la afasia al final del estudio en comparacin con el valor basal (cambio en la puntuacin WAB-AQ respecto al valor basal 5) (. Berthier et al 2009; Cherney et al 2010.).

Los datos del ensayo abierto con donepezil indican que el 82% (9/11) de los pacientes mostraron una mejora significativa en la severidad de la afasia (WAB-AQ media de cambio en la puntuacin: 9,5 3,8) y el 73% (8/11) de los pacientes que completaron una fase de extensin de 6 meses con donepezil continu siendo respondedores (WAB-AQ cambio medio score: 8 5,1). Los pacientes clasificados como respondedores tenan afasia de conduccin y de Broca de gravedad leve a moderada, mientras que los no respondedores tenan afasia de Broca y afasia de Wernicke moderada a severa. En el estudio controlado, 69% (9/13) de los pacientes tratados con donepezilo fueron respondedores, mientras que slo el 31% (4/13) de los pacientes tratados con placebo podran ser clasificados como respondedores (p <0,0001). Siete pacientes anmicos en el grupo de donepezilo lograron una marcada mejora en la medida en que cuatro de ellos obtuvo en el rango monoafsico (nonaphasic) o muy cerca de ella en el punto final, mientras que otros dos pacientes con una buena respuesta al tratamiento tenan conduccin y afasias de Broca leve . Cuatro pacientes en el grupo de donepezil con afasia moderada a severa eran no respondedores (WABAQ cambio en la puntuacin desde el inicio <5), tres con afasia de Broca y uno tena afasia de Wernicke. Tres pacientes respondedores en el grupo de placebo tuvieron afasias de Broca de leve a moderada intensidad, mientras que el caso restante tuvo una afasia de Wernicke grave a moderada. En resumen, el mayor nmero de respondedores a la modulacin colinrgica sugiere que el aumento de los efectos de TR con donepezil es una estrategia prometedora para impulsar la recuperacin a niveles no alcanzados con SLT convencional sola. Los mecanismos por los que el donepezil promueve la recuperacin de la PSA actualmente no se entienden completamente. La acetilcolina acta como un modulador cortical que juega un papel crtico en la plasticidad relacionada con la prctica y la potenciacin a largo plazo necesario para la atencin, el aprendizaje y la memoria (Sarter et al. 2005). Estas funciones cognitivas generales son muy importantes para el lenguaje y los efectos cognitivos generales que apuntan hacia un lugar general en de la funcin especfica del lenguaje. Sin embargo, ms all de estos efectos generales, el sistema colinrgico probablemente juega un papel importante en el procesamiento lxico y fonolgico, desde el bloqueo colinrgico con escopolamina afecta selectivamente el rendimiento sobre los nombres de objeto, las tareas de fluidez verbal, la lectura y la ortografa en el 25-60% de las mujeres jvenes y sanas (Aarsland et al. 1994). En trminos de cortesa, los errores en los pacientes afsicos en denominacin y las tareas de repeticin (perseverancias, parafasias formales y semnticos) se han atribuido a la reduccin de neurotransmisin colinrgica (Gotts et al 2002;. McNamara y Albert 2004;. Corbett et al 2008) y mejorado mediante el aumento de actividad colinrgica con donepezil (Berthier et. al 2004). La regulacin de la circulacin cerebral tambin se ve influida por mecanismos colinrgicos y donepezilo, el cual muestra una mejora el flujo sanguneo cerebral regional en los pacientes con demencia vascular (Uchida et al 2000;. Romn y Kalaria 2006). Por lo tanto, el donepezil podra restablecer los mecanismos inherentes del cerebro de la recuperacin de PSA presumiblemente mediante la mejora de los mecanismos que la actividad neuronal empareja y el estado vascular del cerebro. memantina El accidente cerebrovascular agudo causa dao neuronal y de la vaina de mielina, en parte, debido a la sobreactivacin de la N-metil-D-aspartato (NMDA) de tipo receptores de glutamato, lo que resulta en exceso de afluencia de calcio en la clula que finalmente llevan a la muerte neuronal excitotxica (Parton et al. 2005, Martin y Wang 2010). En accidente cerebrovascular crnica, prdida regional de la sinapsis glutamatrgica es una firma patolgica de la demencia, mientras que la mayor capacidad de almacenamiento de glutamato vesicular en el giro frontal medio (reas de Brodmann 8/9) promueve la cognicin sostenido en pacientes no dementes (Kirvell et al. 2010).

Por lo tanto, los frmacos que modulan la actividad glutamatrgica, al igual que la memantina, pueden tener no slo los posibles efectos neuroprotectores (Micu et al 2006;. Lipton 2007; Stys y Lipton 2007), sino que tambin pueden aumentar la plasticidad sinptica y la potenciacin a largo plazo en las redes escatimado fortalecimiento de la actividad dependiente de aprendizaje en regiones del cerebro relacionadas con el lenguaje (Orgogozo et al, 2002;. Wilcock et al, 2002;. Parsons et al 2007;. Berthier et al. 2009; van Wageningen et al. 2009). Memantina es un antagonista del receptor NMDA no competitivo con bloqueo dependientes de voltaje rpidos / cintica de desbloqueo (Parsons et al 2007;. McKeage 2009). Debido a estas propiedades farmacolgicas, se cree que la memantina disminuye la sobreactivacin del receptor de glutamato de NMDA sin interrumpir la activacin del receptor y la transmisin neuronal fisiolgica (Parsons et al. 2007). Basado en la suposicin de que la mejora de la transmisin glutamatrgica hace que la actividad de las redes neuronales sean recuperadass ms eficientemente, la memantina se ha usado en combinacin con la terapia de lenguaje-accin intensiva o CIAT, en pacientes con PSA (Pulvermller et al 2001;.. Berthier et al 2009). A 20 semanas, un grupo doble ciego aleatorizado, controlado con placebo, de grupos paralelos de la memantina y el CIAT en la PSA crnica (> 1 ao de duracin), seguido de un perodo de lavado (4 semanas) y luego una fase de extensin abierta de 6 meses de memantina solo revel mejoras significativas en dficits del lenguaje y la comunicacin. En este ensayo, los pacientes tratados con memantina mostraron una mejora global del idioma sin estimulacin del comportamiento concomitante, pero los efectos sinrgicos resultaron cuando la memantina se combin con el CIAT, un resultado que ya sea rgimen teraputico por s solo no podra lograr. La comunicacin en las actividades de la vida diaria mejor significativamente con la terapia combinada. Por otra parte, el anlisis individual de respuesta mostr que ms pacientes en el grupo tratado con memantina que en el grupo placebo podran ser clasificados como respondedores (WAB-AQ cambio en la puntuacin desde el inicio 5; CAL cambio en la puntuacin desde el valor basal 5,4) en todas las evaluaciones posteriores al inicio (Berthier et. al 2009). La memantina era segura sin causar efectos adversos. Los efectos beneficiosos de memantina y CIAT persistieron e incluso aumentaron durante la fase de extensin etiqueta-abierta en el grupo tratado inicialmente con memantina. Tambin se observaron efectos significativos del tratamiento cuando los pacientes tratados con placebo fueron cambiados a la memantina. Por lo tanto, estos resultados van ms all de los resultados de un ensayo clnico a corto plazo y proporcionan evidencia de que la terapia de combinacin con memantina y CIAT se mantiene durante al menos 1 ao. Otras Drogas Otras intervenciones neurofarmacolgicos encaminadas a mejorar el dficit de lenguaje en PSA se utilizaron agentes que manipulan cido -aminobutrico, serotonina y norepinefrina (Tabla 1). Una mejora transitoria de un dficit de produccin del habla fue fortuitamente documentado en un paciente con afasia crnica de Broca con el zolpidem agente hipntico, un agonista de benzodiazepina selectivo para 1 subunidad que contiene cido -aminobutrico (tipo A) receptores (Cohen et al. 2004). En otro estudio, la modulacin de la norepinefrina con propranolol aliviaron los dficits de nominacin en pacientes con afasia de Broca presumiblemente mejorando el acceso al sistema lxico-semntica (Beversdorf et al. 2007). La recaptacin de serotonina inhibidor de fluvoxamina tambin mejor habilidades de nominacin en una pequea muestra de pacientes afsicos fluentes (Tanaka y Bachman 2007). Tambin se han evaluado los agentes que modulan neuropptidos y factores neurotrficos. Basado en la suposicin de que la vasopresina neuropptido regula la vocalizacin en los animales y la memoria en los seres humanos, la vasopresina se administr de forma intranasal a los pacientes con PSA crnica (Tsikunov y Belokoskova 2007). Se encontraron efectos positivos en el lenguaje expresivo y receptivo, hallazgos que fueron interpretadas como una sugerencia de que la vasopresina optimiza la

actividad tanto en los hemisferios izquierdo y derecho. La Cerebrolisina, una preparacin de pptidos porciones derivadas del cerebro se administr por via parental con propiedades similares a las de los factores neurotrficos endgenos (Ziganshina et al. 2010), tambin ha sido investigado en la PSA. La cerebrolisina fue utilizado en un estudio grande controlado con placebo que incluy a pacientes con afasia de Broca aguda debido a un accidente cerebrovascular isqumico en el territorio de la arteria cerebral media izquierda (Jianu et al. 2010). Las puntuaciones en el habla espontnea, repeticin y sub-pruebas de denominacin de la WAB mejoraron significativamente ms en los pacientes tratados con cerebrolisina que en los que recibieron placebo (Jianu et al. 2010). Recuperacin de la afasia y la reorganizacin del cerebro. El advenimiento de nuevos mtodos de neuroimagen estructural y funcional permite comprobar cmo el cerebro se adapta a las lesiones que causan afasia y adems de que los cambios cerebrales neuroplsticos tienen lugar en respuesta a SLT (Crosson et al 2005;. Pulvermller et al 2005;. Cherney y Pequeas 2006; Crinion y Leff 2007; Fridriksson et al 2007;. Breier et al 2009;. Menke et al 2009;. Schlaug et al 2009;. Meinzer et al 2011).. Aunque se sabe menos sobre el papel de la terapia con medicamentos sobre la remodelacin del cerebro en pacientes con PSA (Kessler et al 2000;.. Cohen et al 2004) datos de la fMRI preliminares revelan que, al menos en algunos pacientes con PSA crnica, la recuperacin de la afasia promovida por drogas y CIAT se asocia con una disminucin de la activacin cerebral de las reas del lenguaje en ambos hemisferios cerebrales, presumiblemente debido a una mejor eficiencia de las redes neurales (fig. 3). Una reduccin similar en la activacin cerebral se ha observado despus de la estimulacin cortical epidural y SLT intensiva en pacientes con PSA crnica no fluente. Estos cambios se han atribuido a la disminucin de la dependencia de los mecanismos conscientes y aumento de la automatizacin de procesamiento del lenguaje (Cherney et al. 2010). Los mecanismos por los cuales el cerebro se repara con xito despus del accidente cerebrovascular (por ejemplo, la restauracin del flujo sanguneo en la zona de penumbra, los cambios dinmicos de la red, la liberacin de las zonas remotas de la inhibicin inicial) dependen en gran medida del sitio y la extensin del dao cerebral (vase la fig. 1). Como ya se ha dicho, las caractersticas del husped (gnero, edad, educacin, uso de las manos, la lengua premrbida y la competencia cognitiva, la motivacin, el estado de nimo, la personalidad) y los factores ambientales (situacin laboral y de ocio, los compaeros de comunicacin) tambin pueden ser determinantes para la recuperacin (Cramer y Riley 2008 ; McClung et al 2010;. Price et al 2010) y su influencia explicar los patrones heterogneos comnmente observados de recuperacin espontnea o inducida por la terapia a travs de las personas. Los estudios longitudinales utilizando evaluaciones basales y post-tratamiento con mtodos auxiliares funcionales (fMRI, magnetoencefalografa, potenciales evocados) muestran que los cambios cerebrales que subyacen a la recuperacin de adaptacin de la PSA no aparecen exclusivamente en las fases aguda y subaguda (Saur et al 2006;. Hillis 2007) , pero los cambios dinmicos orquestada por ambos hemisferios cerebrales tambin pueden ocurrir en perodos crnicas en respuesta a SLT intensiva (Menke et al 2009;.. Meinzer et al 2011). Por ejemplo, una buena respuesta al terapia de afasia inducido por restriccin(CIAT) en la PSA crnica se asocia a la reorganizacin de las reas del hemisferio izquierdo que rodean el infarto y en el hemisferio derecho (Pulvermller et al 2005;. Meinzer et al 2008.). Estudios de imgenes cerebrales futuros que investiguen la neuroplasticidad durante los tratamientos combinados con frmacos SLT sern importantes para mejorar an ms nuestra comprensin de los mecanismos subyacentes de la reorganizacin del lenguaje en la PSA, los esfuerzos deben dirigirse a identificar a los candidatos

adecuados, utilizando bien definidos los criterios clnicos y las nuevas tcnicas de neuroimagen estructural y funcional. Los ensayos aleatorios controlados que compararon un frmaco activo, ya sea con placebo o comparador de drogas usando un diseo paralelo con las evaluaciones de lavado en grandes muestras permanecen como el estndar de oro. Sin embargo, ms fcil de implementar diseos de estudio (estudios de generacin de hiptesis experimentales, estudios de caso nico, series de casos mltiple) se aplicara tambin a la luz de las conocidas dificultades en la contratacin de grandes muestras de pacientes afsicos. Los ensayos que examinan la eficacia a largo plazo, por supuesto, sin interrupcin de los tratamientos farmacolgicos estn obligados a examinar la estabilidad de los logros alcanzados.

Imagen multimodal en un paciente de 48 aos de edad, con afasia de conduccin crnica tratada con un agente colinrgico (donepezilo) y la terapia de la afasia inducido por restriccin (CIAT). una superficie desinflado del hemisferio izquierdo (reconstruccin libre Surfer) muestra claramente el rea de infarto (gris) en el lbulo temporal posterior superior de la izquierda y la corteza parietal inferior. Gyri son de color rojo con surcos se muestra en gris. Imagen de tomografa por emisin de positrones (PET-18 FDG) b Dictada al inicio del estudio muestra una extensa rea de reduccin de la actividad metablica (en comparacin con un grupo de 18 aos-y emparejados por gnero controles normales, p <0,0001 corregir) en el temporo-parietal izquierda y frontal cortezas que coincide con el rea de dao estructural. c-d BOLD fMRI al 3 T muestran activaciones durante una tarea de denominacin encubierta frente al resto. Activaciones se muestran en la superficie cortical inflado del paciente; procesamiento de datos fMRI se llev a cabo utilizando HAZAA (Herramienta de anlisis de Expertos FMRI) Versin 5.98, parte de FSL (biblioteca de software de FMRIB, www.fmrib.ox.ac.uk / FSL). Los datos fueron corregidos por primera vez para mcFLIRT del movimiento FSL (Jenkinson et al. 2002) y luego el cerebro extrado por medio de BET de FSL (Smith 2002). Z (Gaussianised T / F) imgenes estadsticos fueron thresholded con grupos determinados por Z> 4 Anda cluster (corregido) thresholded con grupos determinados por Z> 4 Anda (corregida) agrupacin umbral de significacin de p = 0,001 [Worsley 2001]. Reconstruccin cortical y la inflacin se ha realizado mediante FreeSurfer (. Http://surfer nmr.mgh.harvard.edu /), los detalles de los cuales se describen en las publicaciones anteriores (Dale et al 1999;. Fischl et al 1999;. 2001) c al inicio del estudio (semana 0) el paciente requiere activacin frontal y occipito-parietal generalizada, bilaterales con el fin de llevar a cabo la tarea de denominacin. d Despus del tratamiento slo con donepezil (semana 8) mejora en el rendimiento de nombres dedica una red

mucho ms focal, con la activacin en reas perilesionales izquierda y una cierta derecha inferior frontal. e Despus del tratamiento combinado con terapia de la afasia inducido por restriccin (CIAT, 30 h / 2 semanas) y donepezil (semana 10) mejora en el nombramiento correlacionado con un patrn de activacin lateralizado al hemisferio izquierdo y confinado principalmente a los lbulos frontal y occipital. f los datos de rendimiento de nomenclatura muestran cambios significativos de referencia (prueba de McNemar, una cola) solamente para los artculos de terapia con solo donepezil (* p = 0,04), el CIAT y el donepezil (** p = 0,0005), y cuando el tratamiento combinado con CIAT / donepezil se compara con solo donepezilo (*** p = 0,0000)