SINDROMI PARANEOPLASTICHE

Prof. Letizia 10/12/12

Si tratta di patologie spesso misconosciute, non comprese nei loro meccanismi fisiopatologici. Caso clinico: donna di 28 aa medico, abitudini di vita regolari, anamnesi patologica remota completamente negativa, non assume farmaci, anamnesi familiare negativa (se si eccettua una zia deceduta per sclerosi multipla). Da circa un mese riferisce episodi ricorrenti di vertigini soggettive (il soggetto pensa di girare intorno alla stanza; nella vertigine oggettiva la stanza che gira intorno al soggetto) associate a nausea e vomito. Di fronte ad un pz con vomito dobbiamo capire se un vomito a getto o no: il vomito a getto espressione di unipertensione endocranica e non preceduto da nausea (la nausea un sintomo di patologia sistemica pi che semplicemente cerebrale). Successivamente la pz mostra turbe dellequilibrio con alterazione della vista (amaurosi fugace, diplopia, deficit dellaccomodazione), parestesie, ipoestesie transitorie associate a clonie generalizzate e temperatura corporea di 38 C. Potremmo pensare ad una patologia neurologico- vestibolare. Assume terapia antibiotica ad ampio spettro e farmaci antivertiginosi senza beneficio. E.O: lesame neurologico non mostra alterazioni, la PA normale. Ipotesi : - Lesione espansiva a carico del cervello -Ischemia cerebrale -Malattia demielinizzante -Processo infettivo/infiammatorio del SNC -Labirintite -Sindrome paraneoplastica (difficilmente ascrivibile allorgano di partenza) Definizione di sindrome paraneoplastica: segni o sintomi lamentati dal paziente eterogenei e non specifici, a carico di organi lontani dalla neoplasia e non dovuti ad una ripetizione metastatica. Circa il 50 % di pz neoplastici pu presentare allesordio segni e sintomi di malattia neoplastica sistemica/localizzata. Meccanismi coinvolti: Sintesi e rilascio da parte delle cellule neoplastiche di sostanze responsabili di questi segni e sintomi Depauperamento di sostanze normalmente circolanti (Es. anemia da deficit di Epo) Risposta di tipo immunologico dellospite nei confronti del tumore stesso con liberazione di specifiche sostanze Liberazione di citochine pro infiammatorie o termoregolatorie (TNF a, IL 1, IL 6)

Tumori che frequentemente danno s.paraneoplastiche: tumore renale, linfoma di Hodgkin (febbre di PelEbstein, sudorazione notturna), metastasi epatiche.

Sindromi paraneoplastiche organo-specifiche: -

Sindromi iperglicemiche da sostanze glucagone-simili;

Alterazioni ematologiche; Alterazioni neuromuscolari; Alterazioni neurologiche; Iponatriemia (Na inferiore a 135mEq/l). Il danno pi importante a livello cerebrale, per
alterazioni osmotiche. La sindrome da inappropriata secrezione di ADH spesso associata a carcinoma polmonare a piccole cellule, a carcinoma del pancreas ed anche a pancreatite cronica;

Ipercalcemia, produzione di una sostanza PTH simile (il PTH endogeno sar quindi soppresso, e
questo lo distingue dalliperparatiroidismo primario). I valori di Ca sono superiori a 14-16 mg/dl. Si associa a tumore della mammella (soprattutto in fase metastatica), carcinoma bronchiale, metastasi ossee, tumori della prostata; Ipoglicemia per produzione a livello pancreatico di sostanze insulina like. La glicemia spesso inferiore a 40 mg/dl, fino ad arrivare al coma ipoglicemico; Anemia, solitamente normocromica normocitica. Pu essere dovuta a sostanze che inibiscono leritropoiesi midollare;

Poliglobulia, aumento dei globuli rossi per una risposta compensatoria dellorganismo (ipossia
ad elevati altitudini) o associato ad alterata produzione di EPO (tumore del rene, tumore epatico); Neutrofilia, associata ad iperproduzione di fattori di crescita;

Piastrinosi, 600000-700000 piastrine. Increzione di citochine come IL 6 con rischio trombotico

(soprattutto a carico della retina, che presenta vasi molto piccoli; trombosi anche iliaca, femorale, polmonare). Le neoplasie coinvolte sono quelle polmonari e dellapparato gastrointestinale; Formazione di autoanticorpi anti Ach come nella miastenia grave. Autoanticorpi che simulano un quadro di dermatomiosite; Alterazione delle Immunoglobuline, come nel Mieloma. Formazione di immunocomplessi Ig-mediati con fenomeni di demielinizzazione a livello centrale e periferico. Nel mieloma multiplo uno dei primi sintomi pu essere la neuropatia periferica; Diatesi trombofiliche, trombosi venosa profonda, flebiti trombotiche recidivanti, tromboembolia polmonare (soprattutto da neoplasie del tratto gastro-intestinale e delladdome; nelle donne frequentemente associate a tumore dellovaio

Tutti i tumori solidi ed ematologici possono dar luogo a sindromi paraneoplastiche . Una neoplasia quasi sempre presente il tumore del polmone (soprattutto quello a piccole cellule). Tornando alla nostra pz, per confermare le ipotesi diagnostiche facciamo: TC dellencefalo senza mdc, esami di laboratorio di routine, ECG, Rx del torace, consulenza oculistica ed otorinolaringoiatrica, esame neurologico, RMN cerebrale( negativa). VES e PCR nella norma. Analisi sierologiche virali: CMV, parvovirus B19, HSV, VZV, virus epatici negativi. Vengono valutati anche i markers neoplastici. Gli unici specifici nel follow up sono la tireoglobulina per il tumore della tiroide (indicativa di residuo tiroideo dopo tiroidectomia o di metastasi) e la calcitonina, prodotta dalle cellule parafollicolari della tiroide.

I marcatori non sono diagnostici, perch si modificano anche in risposta ad alterazioni della funzionalit epatica, renale, in risposta al fumo di sigaretta, allalcol. Sono solo degli indizi e vanno presi per quello che sono. La pz presenta positivit del CA 19-9 (3500) ed un valore moderatamente elevato del CA 125. Per capire la causa delliperespressione del CA 19-9 facciamo: eco addome superiore, gastroscopia (evidenzia una gastrite necrotico-essudativa dellantro con un piccolo polipo sessile), colonscopia (emorroidi), Rx torace, mammografia, PET. Nel giro di un mese la pz diventa completamente asintomatica ed i livelli del CA 19-9 e del CA 125 si normalizzano. Cause di un aumento dei livelli sierici del CA 19-9 : Patologie benigne e maligne del pancreas e del tratto biliare (litiasi coledoco, neoplasie pancreas, pancreatite cronica) Patologie broncopolmonari benigne (bronchiectasie, fibrosi polmonare) Neoplasie ovariche benigne Cisti broncogene mediastiniche Patologie autoimmuni (AR, LES)

La sensibilit e la specificit del Ca 19-9 sono quindi molto basse. Che cosa ha avuto la nostra paziente? La febbre ci orienterebbe verso una patologia virale; la probabilit che si tratti di neoplasia, data la giovane et, ridotta. Si propende verso una patologia vestibolare grave con secondario interessamento del SNC, patologia autolimitantesi. Questo caso clinico pone alcuni momenti di riflessione: le sindromi paraneoplastiche esistono e possono presentarsi nella maniera pi diversificata; i marcatori tumorali sono utili in certe condizioni ma possono portare a false diagnosi.

Mostra una serie di immagini: Il pemfigo una patologia molto insidiosa e fastidiosa, la cute pu essere sede di una manifestazione secondaria di una patologia interna, di una neoplasia che porti alla produzione di autoanticorpi contro la desmoplachina di tipo 1. Fa parte delle delle dermatopatie di tipo bolloso. Acanthosis nigricans: iperpigmentazione di ascelle, inguine, dietro il collo o sotto le mammelle femminili. Questa alterazione pu associarsi a malattie endocrino-metaboliche (PCOS, insulino resistenza, DM 2), ma anche a processi neoplastici. Ittiosi, spesso associata al linfoma di Hodgkin. Dermatomiosite, patologia su base immunitaria che coinvolge frequentemente le giovani donne. Colorito violaceo a carico del dorso e delle palpebre. Si pu accompagnare a neoplasie, soprattutto quelle che coinvolgono lapparato digerente. Porpora, anchessa si accompagna a neoplasia.

Ipercheratosi associata a linfoma a cellule T della cute. Eritrodermia, la pelle del pz diventa progressivamente rosso-violacea. E una patologia esfoliante. Pu essere manifestazione di un sarcoma di Kaposi. Eritema bolloso migrante, tipico del glucagonoma. E un segno patognomonico.