ARTCULO ESPECIAL Hepatotoxicidad por Frmacos

Francisco Tejada Cifuentesa

Unidad de Farmacia, Gerencia de Atencin Primaria de Albacete (Espaa).

RESUMEN El dao heptico causado por medicamentos, drogas de abuso o remedios medicamentosos (productos de herboristera, etc.) se est convirtiendo en un importante problema de salud pblica que afecta a los pacientes, mdicos, industria farmacutica y agencias reguladoras. El dao heptico inducido por drogas es la causa ms comn de muerte por fallo heptico agudo y representa alrededor del 10% de casos de fallo heptico agudo a nivel mundial. La hepatotoxicidad por medicamentos es la principal reaccin adversa implicada en el abandono del desarrollo de futuros medicamentos en la fase preclnica o clnica, denegacin de registros por parte de las agencias reguladoras, y retirada del mercado o restricciones de uso despus de ser registrado. La mayor parte de la informacin se obtiene de los datos referidos a las agencias reguladoras a travs del sistema de notificacin voluntaria (tarjeta amarilla) y por la informacin aparecida en las revistas mdicas, pero esto probablemente es slo la punta del iceberg. El reconocimiento y diagnstico de la hepatotoxicidad es a menudo difcil y largo en el tiempo, debido a la necesidad de excluir numerosas causas alternativas de dao heptico. Palabras clave. Toxicidad de Medicamentos, Hepatopatas, Enfermedad Heptica Inducida por Drogas. ABSTRACT Drug-induced hepatotoxicity Liver injury caused by medicines, recreational drugs, or non-standardized medical remedies (such as herbal products) is becoming a serious public health problem that affects patients, physicians, the pharmaceutical industry, and government regulators. Drug induced liver injury is the most common cause of death from acute liver failure and accounts for approximately 10% of cases of acute liver failure worldwide. Hepatotoxicity is the most frequent adverse drug event leading to abandonment of otherwise promising new drug candidates during the preclinical or clinical development stage, failure of drugs to obtain marketing authorisation approval by the regulatory agencies, and recall or restriction of prescription drugs after initial approval. The bulk of information is derived from the cases reported to the regulatory agencies by the spontaneous reporting system (yellow card) and those published in medical journals, but this is very probably only the tip of the iceberg. The recognition and diagnosis of hepatotoxicity are often difficult and delayed due to the need to exclude more common competing causes of liver injury. Key words. Drug Toxicity, Liver Diseases, Drug-Induced Liver Injury.

Correspondencia: Francisco Tejada Cifuentes, Gerencia de Atencin Primaria, C/ Dionisio Guardiola n 17, 02001 Albacete, Espaa. Telf.: 967510825. Correo electrnico: ftejada@sescam. jccm.es

Recibido el 18 de enero de 2010. Aceptado para su publicacin el 30 de marzo de 2010.

INTRODUCCIN El hgado es un rgano que se afecta en numerosos procesos inflamatorios como infecciones vricas, toxicidad por frmacos y sus metabolitos, metabolopatas, procesos autoinmunes y distintos defectos genticos. En los ltimos aos numerosas publicaciones sugieren que las reacciones adversas a frmacos son responsables de una mayor proporcin de casos de lesin heptica de lo que inicialmente se pensaba, constituyendo un desafo para el mdico de atencin primaria, al que acuden con frecuencia pacientes tratados con varios frmacos que presentan, muchas veces en el curso de revisiones rutinarias, una alteracin en la analtica heptica. La hepatotoxicidad (HTX) se define como la lesin o dao heptico causado por la exposicin a un medicamento u otros agentes no farmacolgicos.
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Con el trmino reaccin medicamentosa adversa se designa a la aparicin de efectos deletreos no intencionales que se producen con dosis farmacolgicas utilizadas con fines profilcticos y teraputicos1. Estas reacciones adversas que afectan al hgado son ms difciles de definir, por lo que dicho concepto ha sido establecido por reuniones de consenso e incluye, al menos, una de las siguientes alteraciones de los anlisis bioqumicos hepticos: 1) aumento de alanino aminotransferasa superior a dos veces el lmite alto de la normalidad, 2) aumento de la concentracin de bilirrubina directa srica ms de dos veces el lmite alto de la normalidad, 3) aumento de aspartato aminotransferasa (AST), fosfatasa alcalina (FA) y la concentracin total de bilirrubina, siempre que uno de ellos supere ms de dos veces el lmite alto de la normalidad2. Los avances cientficos y tecnolgicos conllevan la mejora del diagnstico y tratamiento de muchas patologas, pero tambin estn aumentando la incidencia de enfermedades yatrognicas. Dado que el hgado es el principal rgano implicado en el metabolismo de nutrientes, frmacos y otros xenobiticos potencialmente txicos que deben atravesarlo antes de alcanzar el torrente sanguneo y otros tejidos, lo hace particularmente susceptible a los fenmenos de toxicidad qumica. Es ms, el nmero de sustancias ajenas al organismo con actividad biolgica capaces de inducir enfermedad heptica es muy amplio, habiendo sido incriminados en la actualidad ms de 1.100 frmacos en episodios de hepatotoxicidad, excluyendo drogas de abuso y remedios de herboristera3. Aunque las reacciones adversas hepticas (RAH) se consideren relativamente raras en el conjunto de las reacciones adversas (4-10%), tienen una especial trascendencia clnica debido a su potencial gravedad (hasta un 5% de mortalidad segn las series)4. La hepatotoxicidad representa un problema sanitario de primer orden en aumento en las ltimas dcadas, dado que es una de las principales causas de muerte secundaria a medicamentos y supone la principal causa de retirada, suspensin de comercializacin y restriccin de las indicaciones de productos farmacolgicos del mercado farmacutico en Europa y en Estados Unidos5. Un ejemplo reciente de la importancia de las reacciones adversas hepticas es el caso de la troglitazona, nuevo antidiabtico oral que fue retirado del mercado a los tres aos de su comercializacin debido a casos de lesin heptica severa con resultado de transplante heptico e incluso muerte en algunos pacientes. Otros ejemplos de frmacos retirados recientemente del mercado por su potencial hepatotxico son ebrotidina, tolcapona, nefazodona, tetrabamato, nimesulida, trovafloxacino y lumiracoxib. EPIDEMIOLOGA A pesar de que la informacin epidemiolgica sobre el efecto txico de los frmacos en el hgado
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es escasa y fragmentaria, se sabe que la incidencia de HTX est aumentando de forma paralela a la introduccin de nuevos agentes en el mercado, al aumento de la esperanza de vida, la polimedicacin y al uso cada vez ms extendido de productos herbales. El desconocimiento de la incidencia real de esta patologa es debido a varias causas6. En primer lugar, la mayora de los datos disponibles hoy da son de naturaleza retrospectiva y derivan de las observaciones de casos aislados o de series publicadas en la literatura, de la comunicacin espontnea de incidencias a las agencias estatales de farmacovigilancia y de alguna informacin adicional obtenida de programas de vigilancia postcomercializacin o de monitorizacin de poblaciones especficas. En segundo lugar, existe una infranotificacin de casos por parte del personal sanitario en probable relacin con el bajo ndice de sospecha por parte del personal facultativo; y finalmente hay que tener en cuenta que, al no disponer de marcadores especficos de hepatotoxicidad, obtener un diagnstico etiolgico de certeza puede llegar a ser sumamente difcil. Todo lo expuesto explica que la notificacin de casos de HTX no supere en la prctica el 10% de las que realmente acontecen. Un estudio prospectivo poblacional de incidencia de HTX publicado en los ltimos aos, realizado en una regin francesa, analiza casos de dao heptico secundario a frmacos durante un periodo de tres aos7. Recoge una tasa de incidencia anual de 13,9 casos 2,4 DE de HTX por cien mil habitantes, con una incidencia estandarizada global de 80 casos por milln de habitantes y ao, de los cuales el 12 % precisaron hospitalizacin y el 6% fallecieron. Los autores del estudio extrapolaron dichos resultados al resto de la poblacin francesa, calculando una incidencia de 8.000 casos de hepatotoxicidad nuevos al ao, entre los cuales habra 500 fallecimientos por dicho motivo. Es importante sealar que estos resultados suponan un nmero de casos de HTX 16 veces mayor de los que se notifican a las autoridades sanitarias francesas, corroborando la existencia del problema de la infranotificacin previamente expuesto. En Espaa, Ibez y cols. realizaron un estudio prospectivo en Catalua, cuyo resultado obtuvo una incidencia de 7,4 casos de enfermedad heptica aguda severa secundaria a frmacos por milln de habitantes y ao, con una mortalidad de 0,8 por milln y ao8. A diferencia de este estudio, la incidencia calculada por otro grupo en Mlaga fue mayor, resultando una incidencia anual cruda del 34,2 10,7 casos por milln y una incidencia de enfermedad heptica seria del 16,6 6,7 casos por milln de habitantes y ao. La razn por la que dicha incidencia sigue siendo menor que la hallada en Francia probablemente responde a que en el estudio local slo se incluyeron los pacientes del centro hospitalario, sin contar los casos estudiados y seguidos en
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atencin primaria y los pacientes peditricos. Por ltimo, un estudio de casos y controles poblacional retrospectivo, realizado utilizando una base de datos britnica, estim una incidencia de enfermedad heptica seria idioptica, posiblemente relacionada con frmacos, de 2,4 casos por 100.000 habitantes y ao9. Se calcula que la HTX supone entre 1/600 a 1/3.500 de todos los ingresos hospitalarios y se estima que los frmacos son responsables del 2-5% de los casos de ictericia que ingresan en un hospital, de aproximadamente un 10% de los casos de hepatitis aguda y de un 7-20% de los casos de insuficiencia heptica fulminante10. En Espaa la hepatitis txica constituye el 14% de los casos de lesin heptica que ingresan en un hospital (valorada como elevacin de transaminasas por encima de 400 UI/dl). Otro dato importante es que los frmacos han alcanzado el primer puesto como causa de fallo heptico fulminante (FHF) tanto en Estados Unidos como en Europa12. Un estudio prospectivo multicntrico del grupo cooperativo Acute Liver Failure Study Group (ALFSG), que valora los ingresos consecutivos de pacientes con fracaso heptico agudo en 17 hospitales de Estados Unidos, seala los medicamentos (incluyendo los casos de intoxicacin por paracetamol: 39%) como la causa ms frecuente de fallo heptico agudo, superando incluso a las producidas por los virus de hepatitis A y B11. El porcentaje de casos de fallo heptico fulminante secundario a hepatotoxicidad de tipo idiosincrsico vara de un 7% a un 16% segn estudios realizados en distintos pases13. No obstante, todava una proporcin sustancial de casos de insuficiencia heptica aguda grave permanecen sin clasificar tras una evaluacin exhaustiva. La deteccin de aductos paracetamol-protena (marcador subrogado de HTX) en un 19% de este tipo de pacientes ha arrojado nuevas evidencias sobre la responsabilidad de los frmacos en, al menos, una parte de los casos de fallo heptico idioptico. Aunque es importante tener presente que cualquier frmaco o sustancia ajena al organismo puede ser susceptible de provocar lesin heptica, existe una gran variabilidad en el potencial hepatotxico de los distintos medicamentos. Dicho potencial lesivo o frecuencia con la que un agente medicinal induce toxicidad heptica es tambin desconocido en la prctica, ya que, aunque para ciertos medicamentos pueda calcularse con relativa precisin el nmero de casos de dao heptico (numerador), es imposible determinar el total de sujetos expuestos (denominador). La mayora de las estimaciones sitan la prevalencia de las reacciones adversas hepticas idiosincrsicas entre 1/10000 a 1/100000 exposiciones para la mayora de los frmacos. En la actualidad, los frmacos comercializados que presentan mayor prevalencia de hepatotoxicidad (alrededor de un 1%) son la isoniazida, la clorpromacina y la tacrina14.
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Adems de lo expuesto, la frecuencia de los frmacos imputados en eventos de toxicidad heptica cambia en el tiempo y de unos pases a otros. En los aos 60 la causa ms frecuente de ictericia producida por frmacos era la clorpromacina, siendo sustituida por el halotano en la dcada de los 708010. Estos frmacos han sido sustituidos hoy da por otros con menor potencial hepatotxico, pero mayor nmero de prescripciones, por lo que en la actualidad los grupos farmacolgicos ms frecuentemente incriminados en la aparicin de reacciones hepatotxicas idiosincrsicas son los anti-infecciosos, incluyendo los antituberculosos, los frmacos del sistema nervioso central y los msculoesquelticos8,11. En cuanto a la diferencia geogrfica, el paracetamol es el frmaco que con mayor frecuencia es imputado como causa de HTX en el Reino Unido y en Estados Unidos11,12. En cambio, en nuestro mbito el frmaco que de forma independiente produce mayor nmero de casos de HTX es el antibitico amoxicilina-cido clavulnico (14 % de todos los casos incluidos en un registro de hepatotoxicidad)15. Por ltimo, otras sustancias que estn ganando importancia en las reacciones hepatotxicas son las drogas de abuso como la cocana, el xtasis y los derivados anfetamnicos, los productos herbales y los excipientes de las formulaciones de los frmacos. ETIOPATOGENIA Existen dos tipos de hepatotoxicidad: intrnseca e idiosincrsica. La HTX intrnseca, o dosis dependiente, es predecible y reproducible y ocurre con una minora de frmacos. Mientras algunas de estas hepatotoxinas actan directamente sobre el hepatocito, otras lo hacen a travs de un compuesto txico generado durante su metabolismo cuyo ejemplo ms caracterstico es el paracetamol. Otros ejemplos de hepatotoxicidad intrnseca son los producidos por el cido acetilsaliclico, la intoxicacin por setas (amanita phaloides) y las alteraciones hepticas producidas por productos industriales como el tetracloruro de carbono. La HTX idiosincrsica, en cambio, ocurre de modo impredecible, no se relaciona con la dosis y no es reproducible en animales de experimentacin. Esta ltima a su vez se divide en idiosincrasia metablica e inmunoalrgica16. El metabolismo de los frmacos en el hgado se produce fundamentalmente en dos fases (figura 1). Las reacciones de fase I consisten en reacciones de oxidacin y reduccin que modifican o crean nuevos grupos funcionales, as como reacciones de hidrlisis que rompen los enlaces steres y amidas y liberan tambin nuevos grupos funcionales. Estos cambios se siguen de un aumento de la hidrosolubilidad de los metabolitos, lo cual facilita su excrecin biliar y urinaria. Las reacciones de fase II son
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Figura 1. Metabolismo de frmacos en el hgado.

reacciones de conjugacin en las que el frmaco o un metabolito derivado del mismo se acoplan con substratos endgenos como el cido glucurnico, actico o sulfrico, que nuevamente generan metabolitos ms solubles en medios hdricos facilitando de esta forma su excrecin. La mayora de los mecanismos celulares implicados en la lesin heptica txica idiosincrsica siguen siendo desconocidos. La hiptesis ms plausible es la generacin de metabolitos reactivos durante las reacciones de biotransformacin heptica de fase I controladas por el citocromo P-450 (CYP450), un conjunto de enzimas microsomales bajo control gentico. La ausencia de un determinado CYP o la presencia de polimorfismo en uno o varios CYP determinara bien la inactivacin del compuesto original (txico) o bien la formacin de metabolitos aberrantes (idiosincrasia metablica)17. El resultado de ste proceso es la presencia intracelular de radicales libres o compuestos electroflicos que depleccionan el glutation de las clulas, se unen covalentemente a protenas, lpidos o cidos nuclicos o inducen peroxidacin lipdica. La lesin citotxica culmina en la muerte celular por necrosis o apoptosis. La necrosis es consecuencia directa de la peroxidacin de los lpidos de membrana, dando lugar a la rotura celular y a la salida de componentes citoslicos al espacio extracelular. La apoptosis en cambio se caracteriza por la condensacin progresiva de la cromatina nuclear, descrita sobre todo en relacin con la toxicidad por cidos biliares y mediada por un mecanismo dependiente de Fas (protena receptora de la familiar de receptores del factor de necrosis tumoral alfa). El exceso de cidos biliares en el citosol heptico ocasiona una traslocacin del Fas
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citoslico a la membrana, unindose a su ligando fisiolgico (FasL), lo cual desencadena la cascada de caspasas que culmina en la apoptosis celular. Sin embargo, el efecto citotxico tambin puede ser secundario al estrs oxidativo que se genera durante el metabolismo de las toxinas. En situacin de estrs oxidativo se produce una deplecin de ATP, la oxidacin de grupos sulfhidrilo de las protenas, trastornos en la hemostasis inica y un aumento sostenido en la concentracin intracelular de Ca++. Todo esto conduce en ltima instancia a la prdida de la integridad celular18. En una minora de casos el metabolito reactivo presumiblemente forma aductos con protenas o con el propio enzima microsomal que lo ha generado, comportndose como un neoantageno. Estos neoantgenos, formados a nivel del citosol, migran hacia la membrana celular bien va vesicular o unindose a molculas HLA de membrana, desde donde estimulan la respuesta inmune celular y humoral dirigida contra las clulas hepticas originando as las reacciones idiosincrsicas inmunoalrgicas o por hipersensibilidad18. En raras ocasiones la hepatotoxicidad idiosincrsica sobreviene por un fallo genticamente condicionado en los sistemas enzimticos de detoxificacin (reacciones de fase II) encargados de neutralizar los metabolitos reactivos, los cuales pueden dar lugar a determinados sndromes como la colestasis, al inhibir transportadores especficos de la bilis, o a la esteatosis microvesicular y esteatohepatitis al alterar la -oxidacin mitocondrial. En resumen, los mecanismos de hepatotoxicidad incluyen la necrosis celular por peroxidacin lipdica, la apoptosis, el estrs oxidativo, la formacin de metabolitos reactivos que pueden llevar a reacciones inmunolgicas o autoinmunes, y las alteraciones de la funcin mitocondrial (figura 2). FACTORES DE RIESGO La susceptibilidad individual al dao heptico farmacolgico depende de factores tanto genticos como adquiridos. Dichos factores actuaran presumiblemente mediante la induccin o inhibicin del CYP, o mediante la interferencia con los sistemas enzimticos detoxificadores. Los factores de riesgo comnmente relacionados con las reacciones adversas hepticas son los factores genticos, la edad, el sexo, los factores metablicos y hormonales, el consumo de alcohol, el uso concomitante de otros medicamentos y la presencia de determinadas enfermedades subyacentes. Factores genticos. La variabilidad gentica es posiblemente el factor de riesgo ms importante en hepatotoxicidad, ya que el polimorfismo gentico tiene una fuerte influencia en el metabolismo de los medicamentos y sustancias ajenas al organismo19. Los factores genticos determinan no slo la actividad de las vas de metabolizacin de frmacos y otras sustancias xenobiticas, sino tambin la
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Figura 2. Esquema de los principales mecanismos patognicos implicados en el desarrollo de alteraciones hepatotxicas.

efectividad de los factores protectores del husped como los antioxidantes y la regulacin de la respuesta inmunolgica. Los ejemplos documentados de HTX relacionados con una predisposicin familiar son escasos e involucran al halotano y la fenitoina20. Adems, las alteraciones mitocondriales hereditarias representan un factor de riesgo para las RAH debidas a cido valproico21. La existencia de polimorfismos genticos del complejo enzimtico citocromo P-450 y de otras enzimas hepticas provoca una variabilidad individual en el metabolismo de los medicamentos que puede favorecer o producir reacciones de hepatotoxicidad. El ejemplo ms caracterstico es la asociacin entre el dficit de

CYP2D6 y la HTX secundaria a perhexilina. Tambin se ha observado una asociacin entre el dficit de CYP2C19 con la HTX secundaria al tetrabamato, combinacin de febarbamato, difebarbamato y fenobarbital, y la producida por la troglitazona o el polimorfismo del CYP2E1 y la HTX por frmacos antituberculosos. La disminucin de la capacidad de acetilacin debido a la reduccin del N-acetil transferasa tipo 2 (NAT2) o acetiladores lentos se ha incriminado en la toxicidad por sulfonamidas, hidralacina o isoniazida. Por ltimo, se ha relacionado la reduccin de la capacidad de glucuronizacin en pacientes con sndrome de Gilbert y la toxicidad por irinotecan22. Actualmente existe controversia respecto a si variaciones genticas en molculas del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA II) determinaran cierta predisposicin a las RAH debido al papel que desempean en la respuesta inmunolgica. Sin embargo, s se ha observado una influencia gentica del HLA II en la expresin bioqumica de la lesin heptica colestsica o mixta (relacin directa con los alelos HLA-DRB1*15 y HLA DQB1*06 e inversa con la expresin de los alelos DRB1*07 y DQB1*02), lo cual explicara la posibilidad de producir distintos tipos de lesin por un mismo frmaco. Adems, dichos hallazgos sugieren que una parte importante de casos de HTX de tipo colestsico/mixto podra tener un origen inmunoalrgico determinado genticamente. Finalmente, parece existir una mayor predisposicin de RAH en los individuos con antecedentes familiares de hepatotoxicidad inmunoalrgica y en pacientes con antecedentes personales de atopia, aunque dichas afirmaciones estn pendientes de comprobacin. Edad. La afirmacin sobre el aumento de la incidencia de HTX con la edad est siendo cuestionada en los ltimos aos. Esta predisposicin parece ms evidente para frmacos como la isoniazida, el halotano o la nitrofurantona y parece ser debido a un conjunto de eventos como una capacidad metablica reducida, cambios en el flujo sanguneo heptico y en la respuesta inmune tisular, la disminucin del aclaramiento renal y la polimedicacin a la que estn expuestos. Sin embargo, la toxicidad heptica inducida por aspirina (sndrome de Reye) y el cido valprico son ms frecuentes en la edad infantil23. Por otro lado, la edad no solo influye en la incidencia de reacciones adversas sino tambin en el pronstico de las mismas, como ocurre en el caso de la intoxicacin por paracetamol en la que la edad mayor de 40 aos se ha identificado como factor de riesgo independiente para el desarrollo de fallo heptico fulminante y mortalidad.

Figura 3. Algoritmo diagnstico en la valoracin paso a paso de los casos de enfermedad heptica con sospecha de hepatotoxicidad (Andrade et al). REV CLN MED FAM 2010; 3 (3): 177-191

Sexo. Clsicamente se ha atribuido un mayor riesgo de hepatotoxicidad en el sexo femenino, fundamentalmente en algunas variedades como la hepa181

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titis crnica o la toxicidad producida por determinados frmacos como el halotano, la alfa-metildopa, la tetraciclina, la nitrofurantona y el diclofenaco. En cambio, la hepatotoxicidad por azatioprina parece ser ms frecuente en el sexo masculino11. Sin embargo, una publicacin reciente no demuestra diferencias significativas en la incidencia de hepatotoxicidad entre ambos sexos, exceptuando un predominio del sexo masculino en edades avanzadas y una mayor frecuencia del sexo femenino en pacientes con fallo heptico fulminante24. Factores metablicos y hormonales. Algunos factores metablicos y hormonales como la obesidad, la desnutricin, la gestacin y el hipertiroidismo incrementan el riesgo de toxicidad heptica por algunos frmacos2. Ejemplo de lo expuesto es el aumento del riesgo de HTX secundaria a halotano y metotrexato en pacientes obesos y/o con otros factores relacionados con la patogenia de la esteatohepatitis no alcohlica. En cambio, la malnutricin aumenta el riesgo de intoxicacin por paracetamol en probable relacin con la deplecin de glutatin. Alcohol. El consumo de alcohol incrementa el potencial hepatotxico de medicamentos como el metrotexato, la isoniazida, el halotano, la cocana y el paracetamol, El mecanismo es complejo y podra combinar la induccin de la isoforma CYP2E1, involucrada en el metabolismo de estas sustancias, el agotamiento intracelular de glutatin (resultado de la inhibicin directa de su sntesis) y la malnutricin que suele acompaar al alcoholismo crnico. Frmacos. Las interacciones entre frmacos pueden predisponer a la hepatotoxicidad, tanto por induccin de determinados isoenzimas del CYP, aumentando as la tasa de produccin de metabolitos reactivos, como por inhibicin del mismo. Este hecho est bien ilustrado por el mayor potencial hepatotxico de la asociacin de isoniazida con rifampicina que el de isoniazida sola. A la inversa, la inhibicin microsomal del metabolismo estrognico puede precipitar la aparicin de colestasis. Es ms, un estudio poblacional de casos-control demostr que la combinacin de dos o ms frmacos con potencial hepatotxico aumentaba el riesgo de hepatotoxicidad por un factor de 69. Enfermedades asociadas. La presencia de determinadas enfermedades asociadas puede aumentar el riesgo de HTX por algunos medicamentos. Por ejemplo, los pacientes con infeccin por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) son ms susceptibles al efecto txico del timetroprim-sulfametoxazol y las sulfonamidas. De igual modo, los pacientes con artritis reumatoide presentan un riesgo mayor de toxicidad heptica por cido acetilsaliclico y estn ms predispuestos a la hepatotoxicidad con salazopirina que los aquejados de enfermedad in182

flamatoria intestinal25. En general, la presencia de enfermedad heptica subyacente no parece ser un factor de riesgo de HTX, excepto para determinadas situaciones especficas como el metrotexato en la hepatopata alcohlica, el tratamiento con antirretrovirales y antituberculosos en pacientes VIH coinfectados con los virus de hepatitis B y/o C, la administracin de rifampicina como tratamiento del prurito en la cirrosis biliar primaria (resultados contradictorios en los ltimos estudios realizados), el ibuprofeno en los pacientes con hepatitis crnica C o el mayor riesgo de desarrollar una enfermedad venooclusiva heptica secundaria al tratamiento mieloablativo en estos mismos pacientes26. Independientemente de las situaciones concretas descritas, el uso de frmacos con potencial hepatotxico y la posibilidad de un mayor riesgo de HTX en pacientes con enfermedad heptica subyacente sigue siendo un tema controvertido. En cualquier caso, un episodio de hepatotoxicidad ser de mayor gravedad en un paciente con enfermedad heptica de base, fundamentalmente cuando existe una disminucin de la reserva funcional heptica. Dosis. Algunos frmacos producen hepatotoxicidad dependiendo de la dosis administrada. En estos casos, cuanto mayor es la dosis mayor es el riesgo de sufrir hepatotoxicidad. El paracetamol es un ejemplo conocido de hepatotoxicidad en dosis suprateraputicas o en pacientes susceptibles. En este tipo de frmacos el efecto hepatotxico es dosis dependiente y, por tanto, se puede plantear una reduccin de la dosis del frmaco sin suspenderlo totalmente. En la tabla 1 se indican algunos de estos frmacos en los que la aparicin de una lesin heptica se ha asociado a la dosis administrada. TIPOS DE LESIN HEPATOTXICA Aunque el hepatocito es la clula diana habitual del efecto txico de los medicamentos sobre el hgado y la hepatitis aguda ictrica o anictrica la forma de presentacin ms frecuente de la hepatotoxicidad (90% de los casos), cualquier clula parenquimatosa o no parenquimatosa del hgado puede resultar daada de forma aislada o combinada, pudiendo simular cualquier tipo de enfermedad heptica conocida. Por lo tanto, el tipo de lesin va a depender fundamentalmente de la clula heptica predominantemente afectada6: - La lesin de los hepatocitos puede producir hepatitis aguda o crnica, esteatosis, hepatitis colestsica, cirrosis, hepatitis granulomatosa o tumores. - El dao de los colangiocitos desembocara en la aparicin de colangitis aguda o crnica, o ms raramente colangitis esclerosante. - La toxicidad sobre las clulas endoteliales podra
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ser causa de enfermedad venooclusiva heptica, peliosis heptica, sndrome de Budd-Chiari o incluso del desarrollo de un angiosarcoma. - El ataque de las clulas estrelladas (clulas de Ito) puede causar fibrosis heptica. A. Lesin heptica aguda Las lesiones hepticas agudas se definen como las alteraciones con evolucin menor de 3 meses. A pesar de que la histologa heptica es la herramienta ms apropiada para la definicin del patrn de lesin heptica, desde un punto de vista prctico y debido a que en muchas ocasiones no se dispone de esta informacin, el panel de expertos del Grupo Internacional de Consenso propuso no slo una serie de definiciones con el fin de unificar el lenguaje de las reacciones adversas hepticas sino tambin la clasificacin del tipo de dao heptico sobre la base de criterios de laboratorio en ausencia de biopsia heptica como se describe a continuacin2: 1. La lesin hepatocelular (citoltica, citotxica) se caracteriza por un incremento aislado de ALT mayor del doble del lmite superior de la normalidad o una relacin entre ALT/FA expresada en mltiplos del lmite superior de la normalidad mayor de 5. Los sntomas suelen ser inespecficos, simulando generalmente una hepatitis viral aguda. Es la forma de HTX ms frecuente y puede ser debida tanto a un mecanismo intrnseco (paracetamol), como idiosincrsico. La biopsia heptica suele mostrar grados variables de inflamacin y necrosis de predominio centrolobulillar. En ocasiones puede derivar en una hepatitis aguda fulminante con una mortalidad sin transplante heptico cercana al 90%. El factor pronstico ms importante para dicha

evolucin es la continuacin del tratamiento tras el desarrollo de ictericia. La recuperacin suele darse de 1-3 meses tras la suspensin del tratamiento. 2. La lesin colestsica se manifiesta por un incremento aislado de Fosfatasa Alcalina (FA) mayor del doble del lmite superior de la normalidad o una relacin entre Alanina aminotransferasa/ Fosfatasa Alcalina (ALT/FA) menor de 2. Dicho tipo de lesin puede ser de dos tipos: - Colestasis blanda, pura o canalicular (bland cholestasis): este tipo de lesin es poco frecuente y se caracteriza por la aparicin de ictericia y prurito con transaminasas normales o mnimamente alteradas en ausencia de signos de hipersensibilidad. La biopsia heptica muestra colestasis hepatocitaria y canalculos biliares dilatados con trombos de bilis, pero sin evidencia de necrosis o inflamacin. El pronstico de este tipo de lesin es bueno, siguindose de una recuperacin completa y sin secuelas. Los medicamentos asociados a esta clase de alteraciones son los esteroides sexuales, la citarabina y la azatioprina. Hepatitis aguda colestsica o variedad hepatocanalicular: se manifiesta clnicamente por un cuadro de dolor a nivel del hipocondrio derecho que puede simular una patologa de la va biliar extraheptica, acompandose frecuentemente de manifestaciones de hipersensibilidad. Los hallazgos histolgicos incluyen inflamacin portal y ductal, y necrosis hepatocitaria, junto a colestasis prominente de predominio centrolobulillar. La evolucin natural de

Frmaco Amiodarona Anticonceptivos orales Bromfenaco Ciclofosfamida Ciclosporina Cocana Metotrexato Niacina Paracetamol

Efecto dosis dependiente Dosis acumulada: esteatohepatitis Dosis acumulada: asociacin con adenomas hepticos Dosis acumulada: necrosis de hepatocitos Dosis altas: necrosis de hepatocitos Dosis altas: lesin colestsica Dosis altas: necrosis isqumica Dosis altas o acumulada: necrosis de hepatocitos, fibrogenesis Dosis altas: necrosis isqumica Sobredosis: necrosis de hepatocitos, apoptosis

Tabla 1. Frmacos en los que la aparicin de una lesin heptica se ha asociado a la dosis administrada.

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este cuadro es la resolucin espontnea a los 3 meses de la suspensin del frmaco, aunque ocasionalmente puede cronificarse debido a la destruccin de los conductillos biliares, conocido como ductopenia o sndrome de la desaparicin de conductos biliares (vanishing bile duct sndrome). Entre los frmacos que han sido involucrados con este tipo de lesin los ms destacados son la amoxicilina-clavulnico, los antibiticos macrlidos y las fenotiazinas. 3. La lesin hepatocelular/colestsica mixta se asocia al aumento de ALT y FA mayor del doble del lmite superior de la normalidad y una relacin entre ALT/FA entre 2 y 5. Las manifestaciones clnico-patolgicas incluyen datos tanto de lesin hepatocelular como colestsica e incluye tambin en este grupo las lesiones granulomatosas. Se asocia frecuentemente a sntomas de hipersensibilidad y el pronstico es generalmente bueno. Dicha clasificacin es aplicable nicamente a sndromes de toxicidad heptica aguda (menos de tres meses de evolucin) y tiene una correspondencia aproximada con la lesin hepatocelular, colestasis canalicular y hepatocanalicular respectivamente. B. Lesin heptica crnica Las RAH se definen como crnicas cuando las anormalidades bioqumicas persisten ms all de tres meses. La persistencia del dao heptico puede ser debida a una exposicin prolongada al producto responsable o bien a la secuela de un dao agudo. A pesar de que clsicamente los frmacos se han considerado responsables de menos de un 1% de los casos de afectacin heptica crnica y cirrosis, estudios recientes demuestran que esta cifra es mayor. Las lesiones crnicas pueden ser necroinflamatorias (hepatitis crnica activa similar a la autoinmune), colestsicas, esteatsicas, por fosfolipidosis, fibrosis heptica y cirrosis, lesiones vasculares, granulomatosas o neoplsicas. En la tabla 2 se exponen los distintos tipos de dao heptico segn el tipo de clula afectada y los frmacos que con mayor frecuencia lo producen. MANIFESTACIONES CLNICO-PATOLGICAS Debido a la enorme variedad de sndromes producidos por las RAH, la expresin clnico-patolgica de las lesiones es extraordinariamente variada, pudiendo causar desde alteraciones asintomticas y reversibles de las enzimas hepticas hasta necrosis heptica masiva e insuficiencia heptica fulminan184

te14. La mayora de las reacciones hepatotxicas cursan de forma asintomtica o con sntomas inespecficos, por lo que se descubren habitualmente mediante la aparicin de una elevacin de los niveles de transaminasas (ALT y AST) o de las enzimas de colestasis (GGT y FA) en la analtica sangunea. Los sntomas ms frecuentes, cuando aparecen, son la astenia, la hiporexia, el malestar general, molestias a nivel del hipocondrio derecho y la ictericia. Otros sntomas y signos como la fiebre, el exantema cutneo y la eosinofilia en sangre perifrica son datos sugestivos de inmunoalergia que aparecen en un 20-25% e los casos de HTX8. El incremento bioqumico aislado de la enzima heptica gammaglutamil transpeptidasa es la reaccin heptica a frmacos ms frecuente y traduce un fenmeno de induccin enzimtica microsomal sin repercusin patolgica. Este hallazgo es especialmente comn con la medicacin antiepilptica (difenilhidantona y fenobarbital), pero muchos otros frmacos como la rifampicina y las benzodiazepinas pueden tambin causarla. En cambio, el aumento de transaminasas se produce por muerte de los hepatocitos y es una medida semicuantitativa sensible de lesin heptica. Como se ha descrito previamente, el panel de expertos del Grupo Internacional de Consenso defini el dao heptico como la elevacin de la ALT o bilirrubina total al doble del lmite superior a la normalidad, o la elevacin combinada de AST, FA o bilirrubina total, siempre que una de ellas supere el doble del lmite superior a la normalidad2. Como regla general, niveles 3 veces mayores al lmite superior de la normalidad son considerados como una seal sensible, aunque poco especfica, de dao heptico significativo dado que dicho grado de elevacin slo se da en un 0.2-1% de los controles sanos. En cambio, un aumento bioqumico menor de dichas enzimas acompaado de niveles normales de bilirrubina indica la presencia de una alteracin de carcter leve. Hay ocasiones en las que la elevacin de enzimas hepticas no slo no se acompaa de patologa heptica significativa sino que puede disminuir o incluso normalizarse, a pesar de la continuacin del tratamiento responsable del mismo, debido a la adaptacin y tolerancia que desarrolla el tejido heptico27. Ejemplos caractersticos de lo previamente expuesto son la isoniazida y la tacrina. Tal y como indic en 1978 Hy Zimmerman y se ha confirmado en estudios posteriores, la lesin hepatocelular asociada a ictericia presenta una mayor mortalidad, del 10 al 50% dependiendo del frmaco culpable de la lesin, por lo que la combinacin de un aumento significativo del nivel de transaminasas por encima de 3 veces el lmite superior de la normalidad, acompaado de ictericia con una bilirrubina mayor de 2-3 mg/dl o mayor de dos veces el lmite supeREV CLN MED FAM 2010; 3 (3): 177-191

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Tipo de clula afectada

Cuadro clnico-patolgico

Hepatitis Aguda Hepatocelular

Hepatitis colestsica/mixta aguda

Hepatitis Granulomatosa Lesin hepatocitos Hepatitis Crnica

Esteatosis-Esteatohepatitis

Adenoma/adenocarcinoma heptico Colestasis aguda Colangiocito Colestasis crnica Colangitis esclerosante Clula Endotelial Enfermedad venooclusiva Dilatacin sinusoidal Peliosis heptica Sndrome Budd-Chiari Fibrosis perisinusoidal

Ejemplos Paracetamol Halotano Isoniazida Diclofenac Sulfamidas Trazodona Nefazodona Troglitazona Amoxicilina/Ac.clavulnico Macrlidos (Eritromicina) Clorpromacina Difenilhidantona Alopurinol Sulfamidas Diltiazem Nitrofurantoina Diclofenac Metildopa Bentazepan Amiodarona Tetraciclinas Metotrexate Acido Valproico Inhibidores Transcriptasa inversa Corticoides / Estrgenos Tamoxifeno Antagonistas del calcio Anticonceptivos orales Andrgenos Anabolizantes Estrgenos Clorpromacina Azatioprina Acido nicotnico Agentes quimioterpicos (ciclofosfamida) Anticonceptivos orales/anablicos Metotrexate Vitamina A

Clulas estrelladas (Ito)

Tabla 2. Tipos de lesin heptica dependiendo del tipo de clula afectada y ejemplos de frmacos que la producen.

rior de la normalidad, es indicativo de una mayor riesgo de desarrollar una lesin heptica severa. Dicha regla es referida como la Ley de Hy (Hys rule)28. Esta regla ha sido incorporada por la FDA para la valoracin del riesgo de hepatotoxicidad en los frmacos de nuevo desarrollo. En cuanto a la histologa, aunque no existen patrones patognomnicos de HTX, ciertos patrones patolgicos sugieren la etiologa medicamentosa como son la necrosis centrolobulillar, la esteatosis microvesicular y las lesiones mixtas. Otros hallazgos que orientan hacia este diagnstico son la presencia de lesiones necrticas desproporcionadamente severas en relacin con el cuadro clnico del paciente, lesiones destructivas de los conductos biliares, la presencia
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de neutrfilos y eosinfilos y los granulomas. DIAGNSTICO DE HEPATOTOXICIDAD Es de vital importancia el diagnstico correcto y temprano de las reacciones adversas hepticas tanto para prevenir la evolucin a formas ms graves o su cronificacin como para evitar la recurrencia del evento. Es ms, un diagnstico errneo de HTX puede impedir o retrasar el diagnstico etiolgico correcto y por consiguiente tambin su tratamiento. Las principales razones que explican la dificultad diagnstica en este tipo de patologa son: - Caractersticas clnicas inespecficas. - Ausencia de parmetros especficos.
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- Enfermedad heptica crnica previa. - La enfermedad para la que se prescribe el frmaco sospechoso tambin puede producir alteraciones hepticas. - Toma de varios frmacos hepatotxicos (ejemplo: combinacin de frmacos antituberculosos y antirretrovirales). - Compuestos que se consideran seguros como los productos de herboristera. - Dificultad en el anlisis de los medicamentos ingeridos por automedicacin, compuestos ilegales, olvido o medicamentos comprados por la red. - Hepatitis fulminante o subfulminante que no deja tiempo de evolucin cronolgica y no permite una valoracin de los frmacos ingeridos.
Frmaco Amiodarona Carbamazepina Felbamato Fenofibrato Isoniazida Isotretinoina Itraconazol Ketoconazol Leflunomida Metotrexato Nefazodona Nevirapina Niacina AINE Pioglitazona Rosiglitazona Pirazinamida Rifampicina Estatinas Valproato Voriconazol Monitorizacin recomendada TFH basal y cada 6 meses TFH basal y peridicamente

La hepatotoxicidad no slo es una enfermedad infradiagnosticada, debido en gran parte al bajo nivel de sospecha existente, sino tambin mal diagnosticada ya que un estudio reciente demostr que casi un 50% de los casos de reacciones adversas hepticas remitidas a un comit de frmacovigilancia no estaban realmente relacionados con el frmaco incriminado, lo cual demuestra la subjetividad de dicha valoracin29. Adems, dado que los ensayos clnicos precomercializacin no incluyen suficiente nmero de pacientes para la deteccin de frmacos con potencial hepatotxico, el diagnstico precoz y correcto de HTX puede hacer que el tiempo entre la introduccin de un medicamento en el mercado y

Actitud a adoptar Si TFH > 3N reducir dosis o suspender Suspender si TFH alterado Si TFH > 3N suspender Si TFH > 3-5N o sntomas de hepatitis suspender Si TFH > 3N reducir dosis o suspender Suspender si alteraciones mnimas persisten, empeoran o sntomas Si ALT > 2 y <3N reducir dosis. Si ALT > 3N suspender y dar colestiramina Si TFH > N persistentes y/o disminuye la albmina srica debe estudiarse un dao heptico Si AST o ALT > 3N suspender Si AST o ALT > 2N intensificar monitorizacin. Si AST o ALT > 5N suspender Si TFH > 3N o sntomas suspender

TFH basal y cada 1-2 semanas mientras dure el tratamiento TFH peridicos TFH basal y peridicos durante el tratamiento periodicidad mensual o inferior) TFH basal y cada 1-2 semanas TFH en pacientes con alteraciones hepticas y en tratamientos que duren ms de 1 mes TFH basal y peridicos durante el tratamiento (periodicidad mensual o inferior) ALT basal y mensual los primeros 6 meses. Luego cada 1,5-2 meses TFH y albmina srica basal y cada 1-2 meses. Biopsia heptica en pacientes seleccionados TFH basal y cada 3-6 meses TFH basal. Control intensivo las primeras 18 semanas de tratamiento y luego frecuente

AST y ALT basal cada 6-12 semanas el primer ao y luego cada 6 meses TFH basal y peridicamente (no establecido). ALT es el Suspender si persisten o empeoran indicador ms sensible. TFH anmalos. ALT basal y cada 2 meses el primer ao, luego cada 6 meses TFH basal y peridicamente (no establecido) TFH basal y cada 2-4 semanas (especialmente si el paciente tiene una alteracin heptica) Si TFH > 3N o ictericia suspender Suspender si signos de hepatotoxicidad Suspender si signos de hepatotoxicidad

TFH basal y a las 12 semanas del inicio o del aumento Si AST o ALT > 3N reducir dosis o de dosis. Controles cada 6 meses. suspender tratamiento TFH basal y a intervalos frecuentes, especialmente los primeros 6 meses TFH basal y peridicamente Suspender si signos o sntomas de hepatotoxicidad

Tabla 3. Frmacos de amplio uso en los que es necesaria una monitorizacin estrecha de la funcin heptica. TFH = test de funcin heptica (incluye AST, ALT, fosfatasa alcalina, bilirrubina total); > 3N = valor 3 veces por encima del lmite superior del rango de normalidad.

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Mtodos de imputacin de causalidad de reacciones adversas a frmacos ms representativos Karch y Lasagna (1977) Kramer (1979) Naranjo (1981) Jones (1982): Mtodo de FDA. Begaud (1984): Mtodo francs. Arimone (2006) Striker (1992) CIOMS/RUCAM (1993) Maria y Victorino (1997)

Mtodos inespecficos

Mtodos especficos hepatotoxicidad

Tabla 4. Clasificacin de los principales sistemas de atribucin de causalidad.

su retirada se acorte, con la evidente reduccin del riesgo de exposicin para el resto de la poblacin. Por lo tanto, es fundamental la sospecha clnica inicial de HTX ante cualquier cuadro de disfuncin heptica, as como su posterior estudio y confirmacin diagnstica. La disponibilidad de marcadores moleculares de toxicidad heptica aplicables en la prctica clnica parece an lejana. Es ms, las tcnicas de laboratorio disponibles hoy da para el diagnstico de HTX son escasas y slo son tiles en casos especficos y en su mayora en el mbito de la investigacin como se describe a continuacin: - Demostracin de niveles txicos del frmaco en sangre perifrica. De utilidad en los casos de toxicidad intrnseca por sobredosificacin como ocurre en los casos de intoxicacin por paracetamol, cido acetil-saliclico o vitamina A. - Determinacin de metabolitos del frmaco en hgado. - Niveles perifricos de IgE total. - La demostracin de aductos de paracetamolprotena en suero presenta alta sensibilidad y especificidad para el diagnstico de la hepatotoxicidad por paracetamol y podra ser en el futuro una tcnica a aplicar no slo en las intoxicaciones por sobredosis por dicho frmaco sino tambin en los casos de enfermedad heptica de causa desconocida. - Demostracin de la presencia de anticuerpos circulantes contra el frmaco, como los anticuerpos contra fracciones del citocromo-P450, slo aplicable a un nmero limitado de compuestos, en su mayora retirados del mercado y que se realiza nicamente en el mbito de la investigacin con escasa utilidad en la prctica clnica habitual (AMA M6-iproniacida, antiLKM2cido tienlico, anti-CYP1A2-dihidralacina, anti CYP2E1-halotano, antimicrosomas hepticoscarbamacepina y anti epxido hidrolasa antimiREV CLN MED FAM 2010; 3 (3): 177-191

crosomal-germander). El test de transformacin linfocitaria in vitro se ha testado y usado en un intento de evidenciar casos de alergia farmacolgica. Dicho mtodo consiste en exponer las clulas mononucleares o linfocitos de sangre perifrica del paciente al frmaco o sustancia sospechosa y la posterior determinacin de la proliferacin linfocitaria mediante timidina radio. Aunque una respuesta positiva ha sido considerada como una evidencia especfica de que el frmaco es el responsable del dao heptico, tal respuesta puede reflejar nicamente una exposicin previa al mismo, es decir, una sensibilizacin previa. Y al contrario, un resultado negativo no excluye la presencia de alergia al compuesto. Adems, dichas pruebas son difciles de estandarizar, son poco reproducibles entre distintos laboratorios y no han alcanzado aceptacin clnica por lo que es usado en pocos pases30. Debido a la ausencia de criterios clnicos o marcadores especficos en la mayora de los casos, el diagnstico constituye un verdadero desafo para los profesionales basado en el juicio clnico31. Esto implica que el establecimiento de causalidad se realice mediante un proceso secuencial paso a paso, que requiere un alto ndice de sospecha clnica y que est basado en la evidencia circunstancial de la exposicin a un agente con potencial hepatotxico, la exclusin de otras causas alternativas de dao heptico y la presencia de criterios positivos que apoyan el diagnstico de HTX (figura 3). Evidencia de exposicin a frmacos y evaluacin del potencial hepatotxico El primer paso para el diagnstico de HTX, tras la sospecha clnica, es la realizacin de una anamnesis general y farmacolgica minuciosa que tenga en cuenta todos los productos de prescripcin o de li187

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bre dispensacin consumidos en los meses previos, no olvidando los analgsicos como el paracetamol, los productos de herboristera, as como las drogas de abuso. No hay reglas claras para la imputacin de un determinado frmaco en la aparicin de un episodio de hepatotoxicidad cuando existen varios medicamentos sospechosos tomados de forma simultnea. En estos casos se debe prestar especial atencin a los introducidos en los ltimos 3 meses, fundamentalmente en el ltimo prescrito o en el de mayor potencial hepatotxico. Tambin es importante anotar la presencia de factores de riesgo y si han existido reacciones txicas a medicamentos en el pasado. Aunque prcticamente cualquier frmaco comercializado ha sido involucrado en algn caso de hepatotoxicidad, la capacidad de producir lesin heptica no es la misma para todos3. Por ejemplo, medicamentos como la digoxina, la teofilina y la estreptomicina se han venido utilizando durante dcadas sin aparecer datos de HTX. Por el contrario, sustancias como la isoniazida, el diclofenaco y la amoxicilina-cido clavulnico han sido los compuestos ms frecuentemente implicados en enfermedad heptica secundaria a medicamentos en las ltimas dcadas. La informacin acerca de la probabilidad de causar lesin heptica es escasa o ambigua para la mayora de los compuestos, as en la ficha tcnica del producto son corrientes frases poco tiles como pueden producir un incremento transitorio de las transaminasas o puede causar hepatitis en raras ocasiones. Los medicamentos con potencial hepatotxico pueden tener caractersticas especficas propias o Firma en cuanto a la temporalidad, tipo de lesin y las manifestaciones clnicas que producen, por lo tanto, aunque existe gran variabilidad interindividual, el conocimiento de estos datos es importante a la hora de la evaluacin de casos de lesin heptica inducida por medicamentos. Por otro lado, tambin se debe tener en cuenta que existen excepciones a dicha regla, como ocurre por ejemplo con la troglitazona, cuya lesin ms frecuente es de tipo hepatocelulcar, y sin embargo se han descrito casos de alteracin colestsica. Otro ejemplo de este fenmeno es lo que ocurre con el antibitico amoxicilina-cido clavulnico cuyo patrn ms caracterstico es el colestsico, aunque tambin se han descrito casos de lesin hepatocelular e insuficiencia heptica aguda15. Esto demuestra lo abierta y alerta que debe estar la mente del profesional clnico a la hora de evaluar pacientes con sospecha de hepatotoxicidad. Secuencia temporal compatible Dentro de la historia farmacolgica es importante hacer hincapi en la relacin temporal entre la
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exposicin al agente sospechoso, la aparicin de la lesin heptica y la mejora o desaparicin de la misma tras su suspensin. En primer lugar y de forma obvia, se debe determinar si el tratamiento se instaur antes de la aparicin del sndrome clnico. Este punto es en ocasiones difcil, dado que con frecuencia el cuadro comienza con sntomas generales inespecficos no identificados, de hecho el agente sospechoso puede haber sido prescrito para el tratamiento de dichos sntomas iniciales. El perodo de latencia entre el inicio del tratamiento y la aparicin del sndrome heptico es variable, siendo ms frecuente que ocurra entre una semana y tres meses tras la introduccin del frmaco (5-90 das) en los casos de hepatotoxicidad idiosincrtica y de horas tras la sobredosis de hepatotoxinas intrnsecas2. Un periodo mayor de 3 meses es menos habitual, pudiendo darse en el caso de frmacos que producen una hepatotoxicidad por acumulacin gradual de metabolitos txicos. Si bien la hepatitis aguda txica rara vez ocurre tras ms de 12 meses de exposicin, s puede darse en otras variedades de alteracin heptica crnica como la esteatohepatitis, la hepatitis crnica y la fibrosis o en el caso de lesiones vasculares y tumorales32. A la inversa, un perodo de latencia muy corto (1 o 2 das) es compatible siempre que el paciente se haya sensibilizado por una exposicin previa al compuesto en los casos de hepatotoxicidad inmunoalrgica. Por ltimo, un hecho inusual, pero que desafa el proceso de imputacin de un frmaco, es la aparicin del sndrome heptico varias semanas tras la interrupcin de un curso teraputico como puede ocurrir con el antibitico amoxicilina/cido clavulnico, el trovafloxacino o la midecamicina15. Exclusin de causas alternativas de lesin heptica La carencia de especificidad clnica y de laboratorio de las reacciones hepatotxicas obliga a excluir otras causas de dao heptico. Dicha evaluacin debe incluir la exclusin de ingesta alcohlica, la realizacin de pruebas serolgicas de los virus hepatotropos A, B y C, el citomegalovirus y el virus de Epstein-Barr (IgM anti-VHA, IgM anti-HBc, anti-VHC, PCR VHC, IgM CMV y EBV), serologa bacteriana (Salmonella, Campylobacter, Listeria, Coxiella) en los casos en los que haya sntomas de infeccin bacteriana, la determinacin de marcadores de autoinmunidad (anticuerpos antinucleares, anticuerpos anti mitocondriales, anticuerpos anti-msculo liso y anticuerpos antimicrosomas del hgado y rin de tipo I o Anti-LKM1) y marcadores metablicos (ceruloplasmina, ndice de saturacin de transferrina, alfa-1-antitripsina)2,6. Conviene sealar que la presencia de autoanticuerpos, y especialmente ante ttulos altos de anti-msculo liso, no
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descarta el diagnstico de hepatotoxicidad dado que existen reacciones que se acompaan de alteraciones serolgicas de autoinmunidad. En estos casos estara indicada la realizacin de una biopsia heptica para realizar el diagnstico diferencial entre ambas entidades. Tambin conviene sealar si han existido episodios de hipotensin o sepsis previo al comienzo del evento, lo que podra indicar el desarrollo de hepatitis isqumica o un fallo multiorgnico respectivamente. Por ltimo, las pruebas de imagen como la ultrasonografa, la colangioresonancia magntica, el TAC de abdomen y la colangiopancreatografa retrgrada endoscpica ayudan a descartar lesiones neoplsicas, vasculares y patologa de la va biliar. De ellas, la ms utilizada es la ecografa abdominal por su menor coste y riesgo. La realizacin de exploraciones o estudios adicionales depender del mbito clnico y de la presencia de sntomas particulares, por ejemplo, la realizacin de serologa de sfilis cuando existe un aumento desproporcionado de fosfatasa alcalina o en pacientes con antecedentes de prcticas de riesgo. Criterios positivos Una vez excluidas las causas alternativas de enfermedad heptica, la probabilidad diagnstica de HTX puede reforzarse analizando la presencia de manifestaciones de hipersensibilidad y otros criterios clnicos positivos, evaluando la evolucin del cuadro tras la suspensin del agente causal, la presencia de reexposicin positiva, el hallazgo de lesiones anatomopatolgicos compatibles y la identificacin de la firma farmacolgica particular en el patrn biolgico de lesin. La presencia de manifestaciones extrahepticas como lesiones cutneas (exantema, Sndrome de Lyell o Sndrome de Stevens-Johnson), fiebre, manifestaciones hematolgicas (eosinofilia, granulocitopenia, trombopenia o anemia hemoltica) y afectacin de otros rganos (rin y pncreas) son fuertemente sugestivas de hipersensibilidad a frmacos. Sin embargo, dado que estos signos ocurren en una minora de casos (23 % de los casos del Registro Espaol de Hepatotoxicidad), su sensibilidad es muy baja. La evolucin del cuadro tras la supresin del agente sospechoso (dechallenge) puede contribuir, de igual modo, al establecimiento de la causalidad. La rpida mejora clnica y del perfil heptico es la regla al interrumpir el frmaco responsable. Si el patrn de lesin es hepatocelular, un descenso de al menos un 50% en los niveles sricos de ALT o AST durante los primeros 30 das (particularmente si ocurre durante la primera semana) tras la susREV CLN MED FAM 2010; 3 (3): 177-191

pensin constituye una evidencia de peso a favor del frmaco2. La colestasis txica, por su parte, tiene una resolucin habitualmente ms lenta que la hepatocelular, pudiendo persistir alteraciones analticas hasta un ao tras la retirada del medicamento. Notables excepciones que impiden evaluar el efecto de la retirada son la progresin del episodio de hepatitis aguda a una insuficiencia heptica fulminante, el transplante heptico, el exitus o los casos que evolucionan a la cronicidad. A la inversa, un fenmeno de adaptacin cuya consecuencia es la mejora a pesar de la continuacin del tratamiento es frecuente con algunos agentes como las estatinas32. La reexposicin positiva (rechallenge) al agente sospechoso con la consiguiente recidiva del dao heptico es considerado como el gold standard en la evaluacin de HTX. Se considera diagnstico un incremento del doble de los valores de ALT y FA tras la reexposicin para la lesin hepatocelular o colestsica respectivamente. La recidiva clnica del cuadro es especialmente probable cuando el episodio ndice se asoci con manifestaciones de hipersensibilidad. A la inversa, para casos de RAH por mecanismo metablico un corto perodo de exposicin (unas pocas dosis) puede ser insuficiente para generar una concentracin crtica de metabolitos txicos, dando lugar a falsos negativos. Es ms, la dosis y duracin necesarias para provocar la recidiva del cuadro son desconocidas. Por esto y por razones ticas obvias, resulta inaceptable realizar la readministracin de un frmaco sospechoso de producir HTX de forma no accidental debido al riesgo de precipitar un cuadro heptico grave. La nica indicacin de su realizacin sera en los casos de imputacin poco probable en los que no haya medicamentos alternativos para el tratamiento de enfermedades graves. No obstante, frecuentemente puede haber una historia de exposicin previa que requiere cierta pericia para reconocerla. En tales casos el primer episodio, tras la administracin del frmaco, pudo manifestarse de forma inespecfica sin acompaarse de ictericia pasando de forma inadvertida. Las lesiones debidas a frmacos pueden simular cualquier enfermedad heptica conocida. Este hecho hace que la biopsia heptica rara vez proporcione el diagnstico definitivo y por lo tanto no es imprescindible para la evaluacin de causalidad en HTX33. Las indicaciones para su realizacin estn restringidas a los casos en los que la etiologa txica es menos probable y deban excluirse otras causas alternativas, cuando el frmaco sospechoso no haya sido previamente imputado en reacciones hepatotxicas con el fin de caracterizar el patrn de lesin que produce y con fines pronsticos (por ejemplo evaluar la fibrosis residual o la presencia de ductopenia)6. Aunque los resultados anatomo189

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patolgicos no son patognomnicos, los hallazgos histolgicos que sugieren hepatotoxicidad son los siguientes: necrosis de predominio centrolobulillar (rea de mayor actividad del CYP), esteatosis microvesicular particularmente si es zonal y asociada a necrosis, lesiones mixtas (necrosis y colestasis), infiltrado inflamatorio rico en eosinfilos, granulomas, lesiones destructivas de los ductos biliares y colestasis periportal y lesiones vasculares. La presencia de lesiones necrticas desproporcionadamente severas en relacin con el cuadro clnico asociado tambin orientan hacia la posibilidad de una causa medicamentosa1. En los casos de intoxicacin por vitamina A se puede apreciar el depsito de una sustancia con autofluorescencia verdosa caracterstica bajo la luz ultravioleta. Por ltimo, la cianamida se ha asociado con la aparicin de cuerpos de inclusin similares a los hallados en el sndrome de LaFora en el tejido heptico. estrategias de monitorizacin y control de la funcin heptica Existen algunos frmacos en los que es conocido que existe un riesgo de lesin heptica relativamente frecuente, o bien que este riesgo puede asociarse a gravedad, en los que se han definido estrategias de monitorizacin y control de la funcin heptica para tratar de evitar el desarrollo de lesiones graves. En la tabla 3 se puede observar los controles a realizar recomendados y la actitud a tomar segn el resultado obtenido. METODOS DE EVALUACIN DE CAUSALIDAD El factor crtico en el diagnstico de una reaccin adversa es el establecimiento de una relacin causal entre el frmaco sospechoso y el evento clnico analizado. La valoracin de causalidad de los efectos adversos basada en la impresin diagnstica del clnico presenta variaciones y diferencias de opinin considerables, lo cual deriva en una baja reproducibilidad y validez en los resultados. Para obviar este problema y en un intento de asignar un valor cuantitativo uniforme a la imputabilidad de un agente en una reaccin, en las ltimas dcadas se han desarrollado ms de 20 mtodos para la evaluacin de causalidad de los efectos adversos secundarios a frmacos34. Estos mtodos se pueden dividir en tres categoras: el juicio clnico de expertos en la materia, mtodos diagnsticos y los sistemas de aproximacin probabilstica (basada en el teorema de Bayes). La imputacin de causalidad basada en el juicio clnico de expertos en la materia no es un mtodo estandarizado y por lo tanto presenta problemas de subjetividad similares al diagnstico clnico. Es ms, en diferentes estudios el acuerdo alcanzado entre expertos en la valoracin de casos
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de reacciones adversas no llegaba al 50%35. A pesar de sus limitaciones, hoy en da la mayor parte de las valoraciones de efectos adversos se realiza mediante la aplicacin del juicio clnico individual36. Es ms, parece que la valoracin de expertos mediante el mtodo de introspeccin global de la OMS est ganando adeptos en los ltimos aos. En las ltimas dcadas se han desarrollado mltiples sistemas de imputacin de causalidad compuestos por algoritmos, tablas de decisin y escalas diagnsticas, que pretenden posibilitar resultados ms vlidos y reproducibles, independientemente del entrenamiento y la calidad de conocimientos que posea la persona encargada de su interpretacin37. Adems, estos sistemas tambin ofrecen una gua para la valoracin sistemtica de los casos en los que se sospecha la aparicin de una reaccin adversa. Los requisitos que deben tener los sistemas de imputacin de causalidad son validez y reproducibilidad. Adems de disminuir el desacuerdo entre distintos asesores o intraobservador, deben clasificar la relacin de probabilidad en categoras semicuantitativas amplias y deben permitir la valoracin de notificaciones individuales. Estos sistemas se pueden clasificar a su vez en generales o no rgano-especficos y rgano especficos (tabla 4). Los criterios que atribuyen causalidad son comunes para la mayora de estos mtodos: la relacin cronolgica, la exclusin de causas alternativas, la confirmacin de la relacin mediante la realizacin de un test in vitro o in vivo y la presencia de informacin previa sobre eventos similares atribuidos al medicamento o a otros frmacos del mismo grupo teraputico. La mayora de las escalas diagnsticas consisten en un sistema de puntuacin en el que cada parmetro valorado recibe un valor cuantitativo de acuerdo a su presumible importancia para el diagnstico de la reaccin y cuya suma corresponde a distintos niveles de certeza. BIBLIOGRAFA
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