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Quinze ans danti-TNF dans la maladie de Crohn : comment tirer le meilleur de cette rvolution thrapeutique

E. Louis (1), C. Reenaers (1), M-A. Meuwis (2), C. Van Kemseke (1), P. Latour (1), N. Chapelier (3), S. Wertz (4), C. Combra (5), P. Meunier (6), J. Belaiche (1)

RESUME : Aprs quinze ans dutilisation, les anti-TNF reprsentent la pierre angulaire du traitement des maladies de Crohn modres et svres. Lexprience clinique acquise durant ces annes travers les protocoles de recherche et la pratique permet daugmenter lefficacit et de minimiser les risques. Ces traitements sont introduits de plus en plus tt dans la maladie de Crohn et chez une plus grande proportion de malades avec lobjectif de changer lhistoire naturelle de la maladie en vitant le dommage tissulaire intestinal et les complications. Mots-cls :

I n t ro d u c t i o n
Le premier anti-TNF disponible dans la maladie de Crohn, a t linfiximab, en usage compassionnel partir de 1998, puis dans le cadre dune prise en charge par lINAMI, partir de 2001. L adalimumab est ensuite arriv en 2007 tandis que le dossier du certolizumab pegol na toujours pas t accept par lEMEA et que celui-ci nest toujours disponible quen usage compassionnel en Belgique. Un quatrime antiTNF, letanercept, avait t test dans la maladie de Crohn, mais a t abandonn en raison de rsultats peu convaincants en phase 2. L arrive de linfiximab a t une rvolution dans le paysage thrapeutique de la maladie de Crohn. Ctait la premire fois quun traitement tait bas sur un mcanisme biologique prcdemment identifi comme important dans cette maladie : il sagissait donc du premier traitement cibl pour cette maladie (1). Aprs une seule injection, des maladies rfractaires taient mises en rmission et des fistules cicatrisaient. Rapidement toutefois, il est apparu que cet effet ne durait pas et quun traitement de maintenance tait ncessaire (2). Les donnes avec ladalimumab et, ensuite avec le certolizumab, sont venues confirmer cette capacit des anti-TNF dinduire et de maintenir une maladie de Crohn en rmis-

Fifteen years of use of anti-TNF antibodies in moderate to severe Crohns disease : how to make the best of this experience ? SUMMARY : After fifteen years of use, the anti-TNF antibodies have become the corner stone of the treatment of moderate and severe Crohns disease. The skill acquired over the years through experimental trials and clinical experience leads to increased therapeutic efficacy and minimized risks. These antibodies are introduced increasingly earlier in Crohns disease as well as in a broader range of patients, aiming at changing the natural history of the diseases by avoiding the development of intestinal tissue damage and complications. Keywords :

sion et, surtout, davoir un effet majeur dpargne des corticodes qui restaient jusqualors la pierre angulaire du traitement aigu de la maladie de Crohn et qui taient encore souvent utiliss de faon prolonge ou rpte avec la toxicit quon leur connait (3, 4). Le but de la prsente revue est daborder les succs et les limitations des traitements antiTNF dans la maladie de Crohn, tout en mettant en exergue les travaux effectus dans ce domaine par lquipe de gastroentrologie du CHU de Lige.

Les

r s u ltat s av e c l e s a n t i -TNF

(1) Gastroentrologue, (2) Charge de recherche, (3) Infirmire de Recherche et des Maladies Inflammatoires Intestinale, (4) Coordinatrice de Recherche Clinique, Service de gastroentrologie, CHU de Lige. (5) Chirurgien, Service de Chirurgie Abdominale, CHU de Lige. (6) Mdecin, Service dImagerie Mdicale, CHU de Lige.

Les anti-TNF ont dmontr leur efficacit tout dabord dans linduction et, ensuite, la maintenance de la rmission dans les maladies de Crohn rfractaires aux traitements conventionnels incluant les corticodes et les immunosuppresseurs. Globalement, dans ces situations o lon avait autrefois recours la chirurgie ou des traitements corticodes prolongs, les taux de rponse aprs linduction sont proches de 60% et les taux de rmission soutenue sur un an chez les rpondeurs initiaux avoisinent les 40% (1-4). Les maladies de Crohn prianales fistulisantes sont particulirement handicapantes pour les patients qui en sont atteints. Les analogues de purines ont dmontr une efficacit lgre et lente dans ces pathologies qui menaient souvent autrefois une stomie transitoire ou dfinitive. Une tude spcifique contrle contre placebo a t faite dans cette indication avec linfiximab et a montr des
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taux de rponse et maintenance similaires ceux obtenus pour les maladies luminales (5). L tude de la cicatrisation des fistules a aussi fait lobjet dun objectif secondaire pr-spcifi dans une large tude placebo-contrle dinduction et de maintenance avec ladalimumab et a donn des rsultats trs similaires ceux de linfliximab (3). La capacit de cicatrisation de la muqueuse intestinale et colique sous anti-TNF est suprieure celle observe avec les corticodes et les immunosuppresseurs. Dans une large tude dinduction et de maintenance de la rmission clinique avec linfliximab (ACCENT1), le taux de cicatrisation muqueuse un an tait voisin de 40% chez les patients rpondeurs initiaux, ce qui fait environ un quart de la population totale traite (2). La premire tude ayant la cicatrisation muqueuse comme objectif primaire a t faite rcemment avec ladalimumab et a montr des taux de 24% dans le groupe adalimumab contre 0% dans le groupe placebo (dans lequel les patients poursuivaient leur traitement conventionnel) (6). Ces bons rsultats cliniques ont t associs une modification de paramtres trs importants pour les patients, incluant une diminution des hospitalisations et des rsections chirurgicales, ainsi quune amlioration de la qualit de vie et de la capacit assurer son travail ou ses activits quotidiennes (7, 8).

gramme de vaccinations systmatiques notamment pour la grippe, le pneumocoque, lhpatite B et la varicelle (mais, le plus souvent, cette dernire immunisation est acquise dans lenfance dans nos rgions) a aussi t propos (10). Contrairement certaines ides reues, il ny aucun argument pour penser que la vaccination ait un rle dltre sur la maladie de Crohn (11). Cette innocuit a dailleurs plus spcifiquement t dmontre dans une large tude Europenne pour le Vaccin H1N1 (12). Au total, une stratgie proactive et systmatique dans ce domaine, associant le mdecin traitant et le gastroentrologue permet de minimiser ces risques.

O p t i m i s at i o n

t h r a p e u t i qu e

prvenir

e t t r a i t e r l e s p e rt e s d e r p o n s e

La

s c u r i t av e c l e s a n t i -TNF

Le revers de la mdaille de lefficacit dcrite plus haut est lexistence deffets secondaires spcifiques, dont certains peuvent tre graves. Avec un recul de 15 ans, nous pouvons toutefois affirmer que le profil de scurit est raisonnablement bon et que globalement le rapport bnfice/risque de ces traitements est trs favorable (9). Parmi les effets secondaires importants et potentiellement svres, il faut mentionner les infections opportunistes (particulirement la tuberculose) et le risque de lymphome. Par contre, il nexiste pas dvidence daugmentation dautres formes de cancers. Et mme pour les lymphomes, les donnes disponibles sont un peu difficiles interprter, car la plupart des patients traits par anti-TNF dans les tudes et registres disponibles ont t pralablement ou concomitamment traits par des analogues de purine qui sont eux-mmes trs significativement associs un risque accru de lymphome. Pour ce qui est des infections opportunistes, certaines mesures de screening, ou de prvention, sont capables de diminuer le risque. Ceci a t clairement dmontr pour la tuberculose avec le dpistage systmatique de la tuberculose latente. Un pro2

Approximativement 30-40% des patients avec maladie de Crohn rfractaire et traits par anti-TNF ne rpondent pas ce traitement (13, 14). De surcrot, parmi les rpondeurs, environ la moiti va perdre la rponse durant la premire anne de maintenance et, ensuite, environ 15% par an (13, 14). Les non rponses initiales peuvent avoir plusieurs explications : absence de lsions inflammatoires rsiduelles et symptomatologie en rapport avec des troubles fonctionnels intestinaux souvent squellaires de chirurgies ou pousses prcdentes, stnoses fibreuses ne rpondant pas aux traitement anti-inflammatoires ou immuno-modulateurs, complications perforantes et abcs ncessitant drainage, antibiotiques ou chirurgie, infections intestinales intercurrentes notamment par clostridium difficile et, enfin, absences de rponse vraies, soit lies un processus inflammatoires ne rpondant pas aux anti-TNF et empruntant donc des voies inflammatoires alternatives, soit lies une charge inflammatoire trop importante requrant des doses de charges inhabituellement leves danti-TNF. Ces dernires situations qui peuvent samender en augmentant la dose dinduction avec lanti-TNF sont en fait rares et imposent au pralable lexclusion des autres conditions dans lesquelles une augmentation de dose pourrait conduire des complications srieuses. Il est donc important avant de traiter un patient par anti-TNF de faire un bilan minimum vrifiant par une mesure de la CRP (15) ou de la calprotectine fcale, un bilan endoscopique et/ou une imagerie (actuellement principalement par RMN pour diminuer lirradiation des patients) lactivit relle de la maladie et labsence de complication contre-indiquant ou minimisant lintrt dun anti-TNF. A ct de cette valuation paraclinique de lactivit de la
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Anti-TNF et maladie de Crohn

maladie, aucun marqueur pronostique biologique ou pharmacogntique na rellement fait la preuve de son utilit clinique (16-21). La perte secondaire de rponse un antiTNF peut galement avoir plusieurs mcanismes incluant ceux voqus pour la non-rponse primaire et ncessitant donc le mme type de mise au point. Nanmoins, le mcanisme le plus courant est lacclration de la mtabolisation de lanticorps monoclonal anti-TNF par lorganisme. Cette mtabolisation suit deux grandes voies : une clearance acclre via la liaison des anticorps anti-anticorps monoclonal et une clearance spontane non mdie par des anticorps et dpendant principalement dun catabolisme protolytique (22). Ces deux voies sont potentiellement influence par un co-traitement immunosuppresseur, celui-ci diminuant, dune part, la formation danticorps dirigs contre lanticorps monoclonal, mais aussi ralentissant la clearance spontane, notamment via les cellules monocytaires et granulocytaires. Un cotraitement systmatique par immunosuppresseur pourrait donc diminuer le risque de ces pertes de rponses, mais au prix dune augmentation des risques notamment dinfections ou de lymphomes. En cas de perte de rponse lie une clearance acclre de lanti-TNF, la stratgie la plus efficace est daugmenter la dose de lanti-TNF. Il existe sur ce plan plusieurs possibilits incluant laugmentation de la dose lors des injections ou le raccourcissement du dlai entre les injections. Ces deux stratgies, ont des rsultats assez similaires (23). Certains auteurs ont propos, dans ce cas de figure, une mesure systmatique des taux circulant la fois de lanti-TNF et danticorps dirigs contre lui : lintrt est en fait assez limit, car la valeur prdictive de ces dosages sur le rsultat des adaptations thrapeutiques est faible (24). L ajout dun immunosuppresseur chez des patients qui seraient traits en monothrapie na pas t valu spcifiquement. Globalement, le bnfice du co-traitement immunosuppresseur est donc principalement li une optimisation du catabolisme de lanti-TNF et des rsultats cliniques similaires ceux obtenus par traitement combin peuvent gnralement tre obtenus en augmentant la dose de lanti-TNF chez certains patients (25). Sur ce plan, lune ou lautre stratgie pourraient tre choisies en fonction quon privilgie le cot ou la scurit et le confort du patient. Nanmoins, chez des patients ayant dj perdu la rponse un premier anti-TNF ou tant atteints dune maladie de Crohn particulirement svre, notre pratique est de privilgier le traitement combin pour maximaliser les chances de succs prolong (26).

Le

traitement prcoce

succs

la cl du

Ce nest que rcemment que les gastroentrologues ont reconnu le caractre progressif de la maladie de Crohn, caractris par laccumulation de dommages tissulaires. Ces derniers prennent principalement la forme de lsions fibrosantes aboutissant des stnoses et de lsions pntrantes, aboutissant des fistules ou des abcs (27, 28). Ces complications conduisent des chirurgies de rsection qui participent aussi au dommage tissulaire cumul. Ces dommages tissulaires cumuls contribuent la perte fonctionnelle intestinale et, plus gnralement, linvalidit des patients. Paralllement ces modifications structurelles intestinales, il semble aussi exister une modification du statut immunologique du patient : les caractristiques de la rponse immunitaire intestinale et systmique semblent se modifier avec notamment augmentation de profil TH17 (29). Ces modifications la fois structurelles et immunologiques peuvent contribuer une moindre efficacit des anti-TNF (comme dailleurs, des autres traitements disponibles dans ces maladies) dans les maladies de Crohn plus anciennes (30). Globalement, la fois la rponse clinique, la rmission clinique et la cicatrisation muqueuse sous antiTNF sont plus faibles au-del de 2 ans et surtout au-del de 5 ans de dure de la maladie. La volont de limiter laccumulation des dommages tissulaires et de profiter dune efficacit maximale des anti-TNF nous incitent proposer un traitement plus prcoce de la maladie de Crohn par anti-TNF (31). Il faut toutefois garder lesprit que, dans les tudes de population, prs de la moiti des maladies de Crohn ne dveloppent pas ce profil volutif caractris par laccumulation dun dommage tissulaire (32). Chez ces patients, lutilisation danti-TNF prsenterait un rapport cot/bnfice et scurit/bnfice dfavorable. Il est donc important de disposer de prdicteurs de ce mode volutif afin de cibler le traitement anti-TNF prcoce chez les patients qui en bnficieront le plus. Bien quil y ait de grands espoirs dans lavnement de prdicteurs biologiques performant, notamment gntiques ou protomiques, lheure actuelle, les seuls prdicteurs vraiment utiles sont cliniques et dmographiques (33). En particulier, certaines localisations comme le rectum ou le tube digestif haut, lexistence de lsions tendues notamment du grle ou du colon, lexistence de lsions creusantes lendoscopie sont des facteurs de risque pour une maladie de Crohn svre. De mme lge jeune au diagnostic et le tabagisme aggravent le pronostic (34).
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La situation post-opratoire peut aussi sous certains aspects tre considre comme une situation de maladie prcoce, les lsions se redveloppant partir dune muqueuse normale. Le taux de rcidive endoscopique un an aprs une rsection chirurgicale est de 80 90%. Une rcidive endoscopique importante (ulcrations nombreuses, tendues ou creusantes, stnoses) dans lanne qui suit la chirurgie prdit une rechute clinique rapproche. Globalement la rcidive clinique est de 60 80% 10 ans. Des tudes rcentes suggrent une efficacit des anti-TNF dans la prvention de ces rechutes endoscopiques et cliniques nettement suprieure (20% de rechute) celle de la mesalazine (70% de rechute),et de lazathioprine (50% de rechute) (35).

un an, un sous-groupe de patients caractris par une cicatrisation lsionnelle et une disparition des signes inflammatoires biologiques avait un risque nettement moindre, de lordre de 10% (36). L arrt dun traitement anti-TNF ne peut donc pas tre considr comme un standard de traitement. Nanmoins, si pour des raisons de cot ou de scurit dutilisation ou des raisons plus spcifiques comme une grossesse, larrt dun anti-TNF devait tre envisag, il ne devrait ltre que dans cette situation de rmission profonde clinique, endoscopique et biologique. Cett tat semble plus frquemment atteint lorsque le traitement par anti-TNF est commenc prcocement dans lhistoire de la maladie (31). Cette situation pourrait donc avoir aussi lavantage de mener plus frquemment la possibilit dune dcroissance thrapeutique.

Un

traitement pour la vie?

La dure optimale dun traitement de maintenance dune maladie chronique est une question souvent pose par les patients et les mdecins. Si on part du principe que la maladie est chronique, en particulier lie un terrain gntique, on pourrait considrer quun traitement de fond ne doit jamais tre interrompu. Nanmoins, la maladie de Crohn reprsente une situation un peu particulire : il sagit bien dune maladie chronique avec dterminisme gntique, mais son volution clinique peut tre marque par de longues priodes dinactivit et le dterminisme gntique ne reprsente quun facteur de risque parmi dautres (notamment environnementaux). Il existe donc des situations bien documentes dans la maladie de Crohn, au cours des quelles les traitements ont pu tre suspendus, parfois de faon trs prolonge : cest le cas notamment de la situation post-opratoire, puisque la rechute clinique peut ne pas se produire malgr labsence de traitement chez prs dun quart des patients aprs rsection chirurgicale complte des lsions actives. Les traitements anti-TNF permettent, plus que leurs prdcesseurs, dobtenir une rmission profonde de la maladie de Crohn, incluant non seulement une rmission clinique, mais aussi endoscopique (cicatrisation complte) et biologique (normalisation des biomarqueurs). Cette situation est proche de la situation post-opratoire et pourrait donc permettre des rmissions prolonges sans traitement. Dans une tude rcente mene avec le GETAID, nous avons pu montrer que chez des malades en rmission stable sans corticode, sous traitement combin par immunosuppresseur et infliximab depuis plus dun an, si larrt de lanti-TNF conduisait un taux de rechute lev de 50%
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Conclusion
L exprience a permis une optimisation des pratiques dutilisation des anti-TNF dans la maladie de Crohn menant une optimisation des rsultats cliniques. Ces traitements reprsentent actuellement la pierre angulaire du traitement de la maladie de Crohn modre et svre. Le service de gastroentrologie du CHU de Lige a jou et continue jouer un rle trs actif dans ltablissement des standards dutilisation des anti-TNF dans la maladie de Crohn.

B i b li o g r a p h i e
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Anti-TNF et maladie de Crohn

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