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TEMA 1. CONCEPTOS BASICOS. LECCION 2.- Patogenia de la enfermedad infecciosa.- Mecanismos inespecficos de defensa orgnica: Barreras epiteliales. Inflamacin.

Fagocitosis.- Mecanismos defensivos especficos: Respuesta inmune de base humoral. Inmunidad celular.- Mecanismos de penetracin, resistencia, difusin, ataque y eliminacin del agente. PATOGENIA DE LA ENFERMEDAD INFECCIOSA
Una de las claves para el conocimiento til de una enfermedad infecciosa es la comprensin de su patogenia, lo que implica conocer los mecanismos de actuacin del agente infeccioso y los mecanismos defensivos del hospedador, as como las interacciones entre unos y otros. Tales interacciones, condicionadas como se hallan por la sensibilidad intrnseca del hospedador, las caractersticas del agente, y los factores ambientales, varan en cada situacin particular, y deben ser analizadas en el contexto de la patogenia especfica de cada enfermedad infecciosa concreta. Este es, en cambio, el momento de recordar y analizar los mecanismos defensivos de los hospedadores y los mecanismos de accin patgena de los agentes infecciosos.

LAS BARRERAS EPITELIALES


Para mantener su homeostasis, todos los organismos vivos han desarrollado estructuras aislantes ms o menos complejas, que regulan selectivamente sus intercambios materiales y energticos con el medio exterior. Una de sus funciones es impedir la penetracin de agentes nocivos, por lo que todas las barreras epiteliales de los organismos superiores poseen mecanismos activos o pasivos que dificultan o impiden el asentamiento o la penetracin de microorganismos indeseables. EPIDERMIS: - Queratina: defensa mecnica en constante renovacin - Acidos grasos: defensa qumica - Micropoblacin saproftica: defensa biolgica mediante competencia y antibiosis - Sudoracin: defensa mecnica (lavado y arrastre) y qumica (pH, sales) MUCOSA OCULAR: - Prpados: defensa mecnica, con accin de barrido - Secrecin lacrimal: defensa mecnica (lavado y arrastre), qumica (lisozima) e inmune (Ig. A) MUCOSA DIGESTIVA: - Saliva: proteccin qumica (lisozima) y mecnica (lavado y arrastre) - Mucus: proteccin mecnica e inmune (Ig. A) - Peristaltismo: proteccin mecnica, con accin de arrastre - Secrecin gstrica: proteccin qumica (ClH y enzimas) - Secrecin pancretica y entrica: proteccin qumica (enzimas proteolticos) - Sales biliares: proteccin qumica (accin tensoactiva) - Micropoblacin saproftica: proteccin biolgica (competencia y antibiosis) - Sistema retculoendotelial: proteccin fagocitaria (tonsilas, placas de Peyer, tonsilas cecales) MUCOSA RESPIRATORIA: - Mucus: defensa mecnica, qumica (lisozima), inmune (Ig A - Epitelio ciliado: defensa mecnica (barrido activo) - Sistema retculoendotelial: proteccin fagocitaria (tonsilas, macrfagos alveolares) MUCOSA UROGENITAL: - Mucus: proteccin mecnica e inmune (Ig. A) - Orina: proteccin mecnica (arrastre) y qumica (pH, urea) - Anatoma de la uretra: en el macho (longitud y estrechez) - Micropoblacin saproftica: lactobacilos vaginales de la hembra

LA INFLAMACION
Una vez atravesadas estas barreras, la presencia y actividad del agente infeccioso en los tejidos subyacentes determina en stos una reaccin inflamatoria, encaminada a destruirlo o aislarlo.

La respuesta inflamatoria es inespecfica, y se desencadena en principio frente a cualquier agente, biolgico o abitico, que cause daos tisulares capaces de liberar determinados mediadores qumicos (histamina, serotonina, bradiquinina, prostaglandinas etc.); pero su carcter e intensidad son muy variables, dependiendo en cada caso concreto de la causa desencadenante. Es en cualquier caso una reaccin compleja, que presenta componentes: HEMODINAMICOS: causados por la vasodilatacin. - Aumento de permeabilidad vascular, que facilita la diapdesis y la extravasacin de lquidos, y causa hemoconcentracin - Estasis circulatorio, que limita la difusin del agente floggeno - Coagulacin, que atrapa fsicamente en la malla de fibrina los agentes particulados QUIMICOS: derivados del estasis y la hemoconcentracin. - Aumento de presin osmtica, que ocasiona aflujo de fluidos - Descenso de pH, con efecto quimiotctico CELULARES: facilitados por los cambios hemodinmicos y qumicos. - Aflujo de fagocitos: que intentan destruir el agente floggeno - Proliferacin de fibroblastos: que utilizando como gua la malla de fibrina inician la reconstruccin del tejido daado o el encapsulamiento del foco inflamatorio HUMORALES: determinados por la liberacin inicial de mediadores qumicos y la actividad fagocitaria - Aflujo de opsoninas (complemento e Igs): especialmente notable en inflamaciones de origen infeccioso. - Liberacin de lactoferrina: por los neutrfilos; la lactoferrina secuestra el Fe presente en grandes cantidades en el foco inflamatorio, impidiendo su captacin por el agente infeccioso y por tanto la proliferacin de ste. La lactoferrina determina, por ejemplo, la incapacidad de los dermatofitos para sobrevivir en tejidos vivos.

LA FAGOCITOSIS
Los elementos extraos particulados, vivos o inertes, que de una manera u otra consiguen penetrar en el organismo, deben enfrentarse al tercer mecanismo defensivo inespecfico, la fagocitosis, que consiste en la captura y destruccin de dichas partculas por clulas especializadas. Ejercida por histiocitos, macrfagos, monocitos y neutrfilos, puede tener lugar tanto en ausencia como en presencia de inflamacin, formando en este caso parte fundamental del proceso inflamatorio. Tanto en sangre como en cualquier tejido existen fagocitos circulantes, a los que hay que sumar las grandes reservas existentes en mdula sea, susceptibles de mobilizarse hacia cualquier foco infeccioso existente en el organismo, y de proliferar si el aflujo inicial no consigue eliminarlo por completo. Tiene por fases: MIGRACION: hacia el foco infeccioso, regida por diversos factores quimiotcticos, bien generados por la fijacin del complemento srico, bien de origen microbiano (LPS bacterianos). Conlleva a su vez: - Marginacin: adherencia de los fagocitos circulantes al endotelio vascular - Extravasacin: hacia los tejidos circundantes, mediante diapdesis - Atraccin: regida por quimiotaxinas como las fracciones C3 y C5a del complemento, fibrinopptidos, enzimas lisosmicos.... CAPTURA: de la partcula extraa, ya sea microorganismo, restos celulares o materia inerte, por la clula fagocitaria, facilitada por la previa opsonizacin mediante Igs y complemento, que neutralizan la carga negativa repelente de la partcula, y presentan determinantes especficos para los receptores de membrana del fagocito. Implica: - Reconocimiento: de la partcula extraa como tal, por los receptores superficiales del fagocito - Adherencia: directamente a los determinantes de la partcula, si existen, o bien a los de las opsoninas - Ingestin: mediante emisin de seudpodos que rodean la partcula y la incluyen en una vacuola fagoctica o fagosoma DIGESTION: tiene lugar mediante dos mecanismos distintos, la lisis enzimtica, en la que intervienen directamente lisozima, fosfatasas, nucleasas y otras enzimas lticas; y la

quema o estallido respiratorio, con actuacin del sistema mieloperoxidasasuperxidodismutasa, que implica la liberacin de perxido de hidrgeno y de hipohalitos, eficaces germicidas obtenidos del agua y los haluros intracelulares tras una cadena de reacciones oxidantes. Como ambos sistemas enzimticos se hallan presentes en los lisosomas, todo el proceso ocurre en un sola fase: - Fusin lisosomal, en que los lisosomas migran a travs del citoplasma del fagocito y se fusionan con el fagosoma, dando lugar al fagolisosoma, en el que ocurre la digestin.

DEFENSAS ESPECIFICAS: INMUNIDAD HUMORAL


La poblacin de linfocitos B de un animal superior est formada por al menos 10 millones de individuos o clones celulares, cada uno de los cuales presenta receptores especficos para un determinado antgeno. Estos receptores son cadenas de IgM e IgD fijas en su membrana y su diversidad se debe a la facilidad de recombinacin y mutacin en los genes que controlan su formacin en los linfoblastos precursores. Cuando un antgeno penetra en el organismo y se une a los receptores especficos de un linfocito B en las condiciones adecuadas, provoca la proliferacin de ste y su diferenciacin en clulas efectoras, de corta vida, (clulas plasmticas, productoras de anticuerpos) y clulas de memoria, sensibles al mismo antgeno, que permanecen en circulacin dispuestas a su vez a proliferar masivamente (respuesta secundaria) al enfrentarse a nuevas dosis de antgeno. Mientras las clulas efectoras primarias producen durante sus 3 a 6 das de vida las mismas IgM o IgD que el linfocito B original tena por receptores, las clulas de memoria poseen receptores de la misma especificidad, pero de los isotipos IgA, IgE, y sobre todo IgG, y de tal tipo sern los anticuerpos que produzca su descendencia en la respuesta secundaria. El resultado final del proceso es la produccin de anticuerpos de los isotipos IgA, IgM, y sobre todo IgG, y en escala mucho menor, IgE e IgD: IgA: en forma monomrica como anticuerpo circulante y dimrica, unida a un componente secretorio proteico, como anticuerpo de secrecin de las mucosas y epitelios glandulares. Tiene gran importancia en la neutralizacin de virus y toxinas bacterianas en las mucosas y es el principal componente inmunoglobulnico del calostro y del vitelo del huevo, y por tanto el principal factor de inmunidad pasiva de origen maternal en todas las especies. Es parte importante de la respuesta humoral secundaria. IgM: en forma monomrica como receptor de membrana en los linfocitos B, y pentamrica como anticuerpo circulante. Gran capacidad fijadora de complemento (basta con una molcula cuando se requieren dos de IgG) y aglutinante, al poseer diez puntos de fijacin, acta tambin como precipitina frente a antgenos solubles. Por el gran tamao de su molcula, suele hallarse limitada en distribucin al torrente circulatorio, pero a veces acta como anticuerpo de secrecin en mucosa intestinal. Es la parte principal de la respuesta humoral primaria. IgG: en forma monomrica tanto en tejidos como en suero, representa el 75% de los anticuerpos circulantes. Presenta diferentes subclases especializadas reconocibles en las distintas especies animales. Al poseer dos puntos de fijacin puede unirse simultneamente a determinantes antignicos de dos partculas distintas, por lo que es una eficaz aglutinina y precipitina. Fija el complemento, aunque con menos eficacia que la IgM, y tiene capacidad opsonizante. Es la parte principal de la respuesta humoral secundaria. IgE: forma exclusivamente monomrica, en su mayor parte se halla ligada a los mastocitos y basfilos sanguneos, provocando su desgranulacin cuando se une a los antgenos adecuados, con liberacin de aminas vasoactivas y otros mediadores de la inflamacin. Tiene gran importancia en la inmunidad frente a parsitos y es la pricipal responsable de las respuestas alrgicas. IgD: tambin exclusivamente monomrica, en su mayor parte se presenta como receptor de membrana en los linfocitos B, teniendo gran importancia en la activacin y diferenciacin de estas clulas. Por tanto, los anticuerpos de la respuesta inmune humoral, en conjunto, desarrollan las siguientes funciones: - neutralizan toxinas y virus - precipitan los antgenos solubles - lisan bacterias y clulas infectadas fijando el complemento

- aglutinan y opsonizan grmenes, facilitando la fagocitosis - promueven y activan la respuesta inflamatoria

INMUNIDAD CELULAR
Al igual que los linfocitos B, los linfocitos T poseen receptores de superficie Ti para un sinnmero de antgenos exgenos, pero a diferencia de stos, slo pueden reconocerlos cuando se presentan asociados, bien a antgenos celulares de histocompatibilidad de la clase I, o bien de la clase II. Tambin de modo similar a los linfocitos B, la poblacin T sensible a un determinado antgeno, en su presencia prolifera y se diferencia en clulas efectoras y clulas de memoria. Sin embargo, la tipologa y actividad de las clulas efectoras T es mucho ms variada: citotxicos Tc, supresores Ts, colaboradores Th e inductores de la supresin Tis. Los linfocitos T colaboradores en presencia de los antgenos correspondientes, estimulan la proliferacin y diferenciacin tanto de los linfocitos B, desencadenando la respuesta humoral, como de los T, iniciando la respuesta celular, y participan en la activacin de los macrfagos, capacitndoles para destruir antgenos particulados de otra forma resistentes. Una vez establecida una respuesta humoral y celular eficaz, y neutralizado o eliminado el antgeno extrao, entran en juego los inductores de la supresin, que estimulan a su vez a los supresores a producir factores de supresin, que eliminan la poblacin efectora B o T ya innecesaria, respetando sin embargo las clulas de memoria. Esta diversidad de acciones se realiza mediante la secrecin por las clulas efectoras de una gran familia de protenas mediadoras llamadas linfocinas, de actividad Reguladora: Interleucinas Interfern Factor de crecimiento de los linfocitos B Factor de diferenciacin de los linfocitos B Factores de colaboracin y supresin de linfocitos T Mediadora de la inflamacin: Factores reactivos cutneos Moduladora de la actividad de los macrfagos: Factores inhibidores de la migracin Factores inmovilizadores de neutrfilos Interfern Factor de fusin de los macrfagos Factor quimiotctico de los macrfagos Citotxica: Linfotoxinas Factor de necrosis tumoral Perforinas Cicatrizante: Factor de estimulacin de fibroblastos

MECANISMOS DE PENETRACION DEL AGENTE INFECCIOSO


Los agentes infecciosos consiguen atravesar las barreras epiteliales mediante una variada serie de mecanismos, entre los que cabe destacar: - Penetracin activa: entre las clulas epiteliales, mediante enzimas muco, querato y lipolticos. O bien pasiva, por endocitosis o soluciones de continuidad preexistentes - Inoculacin :traumtica, por vectores o yatrognica - Captura por clulas fagocitarias en ndulos linfticos, tonsilas, placas de Peyer, etc. La penetracin puede ser innecesaria, si el tejido blanco es el propio epitelio, requiriendo en cambio - Fijacin a las clulas epiteliales mediante adhesinas

MECANISMOS DE RESISTENCIA
Una vez atraviesan las barreras epiteliales o se fijan a stas, los agentes infecciosos deben enfrentarse a la respuesta inflamatoria, la fagocitosis y las respuestas inmunes. Para conseguirlo han desarrollado mecanismos Antiinflamatorios Para evitar la reaccin inflamatoria, los agentes infecciosos han adoptado tres mecanismos principales: intracelularidad, mecanismo polivalente que tambin les pone a resguardo de la fagocitosis y la respuesta inmune. camuflaje antignico, desarrollando antgenos de superficie que mimetizan a los del hospedador y que ste no reconoce como extraos. inercia metablica, desarrollando vas y productos metablicos que ni cuantitativa ni cualitativamente estimulen la respuesta inflamatoria. Antifagocitarios A ms de los mecanismos anteriores, los agentes infecciosos evitan la fagocitosis mediante destruccin de los fagocitos, liberando agresinas repulsin o inhibicin de la atraccin resistencia a la captura, por cpsulas o impedinas resistencia a la digestin, por inhibicin de la fusin lisosomal, o posesin de paredes celulares inatacables Antiinmunes Los agentes infecciosos evitan la respuesta inmune especfica desarrollando inmunotolerancia, por infeccin del hospedador an no inmunocompetente latencia, evitando toda actividad que estimule el sistema inmune inmunosupresin, destruyendo los tejidos linfoides localizacin inaccesible, como Leptospira en tbulos renales o provirus de Retrovirus en genoma del hospedador variacin antignica liberacin de antgenos solubles, a los que responde el sistema inmune sin atender al agente

MECANISMOS DE DIFUSION
La difusin del agente infeccioso puede ser Local: por contigidad, ayudada por enzimas lticas por continuidad, en luz de rganos huecos Sistmica: por continuidad, libres en sangre, linfa u otros fluidos neurolgica, por troncos nerviosos vehiculado en clulas hemticas o sencillamente innecesaria, en el caso de los agentes que actan mediante exotoxinas.

MECANISMOS DE ATAQUE
Los mecanismos de ataque del agente pueden ser de accin directa: exotoxinas, bien sean de accin extracelular o superficial inespecfica (hemolisinas, colagenasas, etc.), o bien enzimtica intracelular (diftrica, botulnica etc.) virus, por ECP durante la replicacin, o alterando el metabolismo, funcionalidad o antigenicidad de la clula hospedadora. accin indirecta: endotoxinas, liberadas en la lisis bacteriana, que estimulan la produccin por macrfagos y linfocitos de mediadores de la inflamacin y linfocinas, con notables efectos sistmicos. mecanismos inmunopatolgicos, al causar reacciones de hipersensibilidad de base humoral, de tipo I (alrgicas), II (citotxicas) o III (vasculopticas), o bien de base celular, de tipo IV (granulomatosas).

MECANISMOS DE ESCAPE
Una vez multiplicado el agente en el organismo hospedador y desarrollada su accin patgena, si no es totalmente destrudo por la reaccin orgnica, es eliminado al exterior por los emuntorios naturales, en las excretas en secreciones patolgicas, junto con los productos de las glndulas infectadas en exudados inflamatorios, por las vas anteriores o por fistulizacin