The Perpetual Challenge of Infectious Diseases Anthony S. Fauci, M.D., and David M. Morens, M.D.

N Engl J Med 2012; 366:454-461February 2, 2012 EL DESAFO PERPETUO DE ENFERMEDADES INFECCIOSAS Entre los muchos desafos a la salud, las enfermedades infecciosas se destacan por su capacidad de tener un profundo impacto en la especie humana. Grandes pandemias y las epidemias locales tanto han influido en el curso de las guerras, determina el destino de naciones e imperios, y afect el progreso de la civilizacin, por lo que los actores infecciones de peso en el drama de la historia humana. Durante 200 aos, el Diario ha capturado el teln de fondo de este drama humano en miles de artculos sobre las enfermedades infecciosas y sobre la investigacin biomdica y los esfuerzos de salud pblica para entender, tratar, controlar y prevenir. LA SINGULARIDAD DE ENFERMEDADES INFECCIOSAS Las infecciones tienen caractersticas especficas que, considerados en conjunto, los distinguen de otras enfermedades. El ms importante de estas caractersticas es su carcter imprevisible y su potencial para el efecto global explosiva, como se ejemplifica por la pandemia de peste bubnica, neumnica en el siglo 14, la pandemia de gripe de 1918, y la infeccin por la actual pandemia del virus de inmunodeficiencia humana (VIH) y el de inmunodeficiencia adquirida adquirida (SIDA), entre otros. Las enfermedades infecciosas son generalmente agudas y sin ambigedades en su naturaleza. La aparicin de una enfermedad infecciosa, a diferencia de la aparicin de muchos otros tipos de enfermedades, en un host de otra manera sana puede ser abrupta e inconfundible. Por otra parte, en ausencia de tratamiento, las enfermedades infecciosas agudas suelen plantear una situacin de todo o nada, con el anfitrin o rpidamente muriendo o se recuperan de forma espontnea, y por lo general relativamente rpida, a menudo con inmunidad de por vida a la infeccin de patgenos especficos. No slo son algunas de las enfermedades infecciosas transmisibles a los dems, una caracterstica nica entre las enfermedades humanas, pero sus mecanismos de transmisin son relativamente pocos (incluyendo la inoculacin y la transmisin por el aire y el agua), bien entendido, y relativamente fcil de estudiar, tanto experimental como en el campo. Adems, su transmisin es generalmente susceptible a las intervenciones mdicas y de salud pblica. A diferencia de muchas crnicas y las enfermedades asociadas a estilos de vida resultantes de la mltiple, la interaccin co-factores de riesgo, las enfermedades ms infecciosas son causadas por un agente nico, la identificacin de los que normalmente seala el camino no slo a los generales de las medidas de control de enfermedades (por ejemplo, el saneamiento, desinfeccin qumica, lavarse las manos, o el control de vectores), sino tambin a determinadas medidas mdicas (por ejemplo, la vacunacin o el tratamiento antimicrobiano).

Dada su naturaleza, las enfermedades infecciosas son potencialmente evitables con la proteccin personal, medidas generales de salud pblica, o inmunolgicas enfoques tales como la vacunacin. Como medidas preventivas se han vuelto ms eficaz y eficiente, la historia ha demostrado que algunas enfermedades infecciosas, particularmente aquellos con un impacto mundial de la salud general y para los que no existe ninguna mquina no humana o reservorio importante, puede ser eliminado. Dichas enfermedades incluyen la poliomielitis, que ha sido eliminado en el Hemisferio Occidental y la viruela, que se ha eliminado todo el mundo. Otro aspecto singular es que la extraordinaria adaptabilidad de los agentes patgenos infecciosos (es decir, su capacidad de replicacin y mutacin) les proporciona una ventaja temporal de la evolucin frente a las presiones destinadas a su destruccin. Estas presiones incluyen factores ambientales y medicamentos antimicrobianos, as como la respuesta inmune humana. Al mismo tiempo, estas adaptaciones nos proporcionan oportunidades para responder con nuevos antgenos de la vacuna, tales como vacunas contra la gripe anualmente actualizados, o agentes anti-infecciosos nuevos o diferentes. Esta lucha de ida y vuelta entre el ingenio humano y la adaptacin microbiana refleja un desafo perpetuo. Las enfermedades infecciosas son estrechamente dependientes de la naturaleza y complejidad del comportamiento humano, ya que reflejan directamente quines somos, qu hacemos y cmo vivimos e interactuamos con otras personas, los animales y el medio ambiente. Las enfermedades infecciosas se adquieren especfica y directamente como resultado de nuestros comportamientos y estilos de vida, de reuniones sociales, para viajar y el transporte, la actividad sexual, con las exposiciones ocupacionales, para actividades deportivas y recreativas, a lo que comemos y bebemos, a nuestros animales domsticos, para el medio ambiente - incluso a la forma en que cuidamos a los enfermos en los hospitales y otros entornos de atencin de salud. Por otra parte, las infecciones microbianas colonizadoras que conducen a largo plazo el transporte sin la enfermedad (por ejemplo, en el microbioma humano endgeno) puede influir en el desarrollo de las infecciones por microbios exgenos y tambin tener un efecto en la homeostasis inmunolgica general y fisiolgicos, incluidos los efectos sobre el estado nutricional. Microbiomas Humanos parecen reflejar, e incluso puede haber contribuido a la unidad, la evolucin humana. En esta lucha, las enfermedades infecciosas estn ntimamente relacionadas y nicamente a travs de nuestros sistemas inmunolgicos. El sistema inmunolgico humano, entre ellos el primitivo sistema innato y adaptativo del sistema especfico, ha evolucionado durante millones de aos a partir de los dos organismos invertebrados y vertebrados, el desarrollo de sofisticados mecanismos de defensa para proteger a la acogida de los microbios. En efecto, el sistema inmunitario humano se desarroll como una respuesta al desafo de los patgenos invasores. Por lo tanto, no es por casualidad que los campos de la microbiologa y la inmunologa surgieron y se desarroll en estrecha asociacin mucho antes de que se empezara a considerar distintas disciplinas

ENFERMEDAD DE EMERGENCIA Y REEMERGENCIA Debido a que los patgenos infecciosos son evolutivamente dinmica, la lista de enfermedades que causan es siempre cambiante y en crecimiento continuo. Desde que han surgido recientemente los agentes infecciosos no surgen de manera espontnea, que recientemente debe haber venido de otro lugar, por lo general de las infecciones de origen animal, como ocurri con la infeccin por VIH, la influenza y el sndrome respiratorio agudo severo. Esta transmisin entre especies subraya la importancia de interdigitacin el estudio de enfermedades humanas y animales, y reconociendo el papel central que los depsitos microbianos, incluidos los de los animales, vectores, y el medio ambiente, jugar en enfermedades infecciosas humanas. Preexistentes o establecido las enfermedades infecciosas tambin pueden reaparecer en diferentes formas, como en extensivamente la tuberculosis farmacorresistente, o en diferentes lugares, como en la infeccin por virus del Nilo Occidental en los Estados Unidos, para provocar nuevas epidemias. De hecho, muchas enfermedades infecciosas humanas parecen tener patrones de evolucin, a veces jugado a lo largo de miles de aos, en el que surgen por primera vez y causar epidemias o pandemias, se vuelven inestables adaptado a las poblaciones humanas, se someten a un resurgimiento peridico, y eventualmente convertirse en endmica, con el potencial de brotes en el futuro. DIAGNSTICO Y CARACTERIZACIN DE PATGENOS A finales de 1800, la constatacin de que los microbios identificables causado enfermedades especficas dio lugar a patgenos especficos diagnstico mdico. Aunque las tcnicas consagradas por el tiempo de las bacterias que crecen en caldo o culturas slidas y manchas y examinarlas bajo el microscopio siguen siendo importantes hoy en da, las nuevas tecnologas han transformado el campo del diagnstico microbiano. Entre las primeras epidemias emergentes a ser identificados por un mtodo tal era el sndrome pulmonar por hantavirus, una enfermedad de siglos causada por un phlebovirus desconocido (Sin Nombre) que se ha descubierto inesperadamente en 199350 por la aplicacin de un entonces-novedosa tcnica gentica molecular , reaccin de polimerasa en cadena (PCR). Esto sigui rpidamente el descubrimiento de 1992 de la agente desconocido que causa una enfermedad infecciosa crnica, enfermedad de Whipple. Menos de un ao despus, la PCR relacionadas con tcnicas de sustraccin resuelto un misterio centenario de la causa del sarcoma de Kaposi, virus del herpes humano. Ahora, menos de dos dcadas despus, sofisticada y de alto rendimiento, rpida secuenciacin de los genomas de los patgenos no slo acelera drsticamente la identificacin inicial, pero tambin detecta variantes genticas individuales, facilitando la identificacin de la base gentica de la resistencia a los medicamentos. Adicionales basadas en los genes de herramientas de diagnstico incluyen microprocesadores y otras tecnologas que detectan secuencias cortas de diferentes genes o de sus protenas, lo que permite el diagnstico o la eliminacin simultnea de diagnstico de patgenos mltiples. Nuevas tcnicas serolgicas como la enzima inmunoensayo puede ser muchas veces ms sensible que las tcnicas tradicionales de deteccin y medicin de anticuerpos frente a agentes patgenos. Adems, las tcnicas de anticuerpos monoclonales, que implican el uso de clones celulares que producen

anticuerpos contra eptopos especficos de patgenos, han sido adaptadas para los fines de diagnstico, la identificacin de las estructuras moleculares de los patgenos, la elucidacin de la historia natural y la patognesis de las enfermedades infecciosas, el desarrollo de inmungenos conformacionalmente precisos para ser utilizados como vacunas, y el tratamiento incluso. Muchos de estos enfoques ricos en datos requieren sofisticados sistemas de bioinformtica (por ejemplo, las comparaciones y los anlisis filogenticos del genoma de la construccin). DESARROLLO DE VACUNAS Las vacunas contra enfermedades infecciosas tales como el ntrax y la rabia se han producido desde finales de la dcada de 1870. Slo en el ltimo medio siglo, sin embargo, los avances tecnolgicos en materia de vacunacin llevado a cambios dramticos en el campo de la prevencin de enfermedades. La Organizacin Mundial de la Salud estima que, actualmente cada ao ms de 120 tipos diferentes de vacunas salvar 2,5 millones de vidas y con la absorcin ptima podra ahorrar un adicional de 2 millones de dlares. Trivalentes inactivadas combinadas y de vacunas vivas atenuadas contra la poliomielitis fueron autorizadas en 1955 y 1962, respectivamente, una vacuna viva atenuada trivalente contra tres enfermedades no relacionadas (sarampin, paperas y rubola) fue autorizada en 1971, y una variedad de enfoques de vacunas y las plataformas se han introducido desde entonces. Ahora es posible determinar de alta resolucin de estructuras cristalogrficas de los agentes patgenos y utilizar esta informacin para disear vacunas dirigidas a los epitopes ms relevantes de la compleja estructura del microbio, un enfoque conocido como el diseo de vacunas basado en la estructura. TRATAMIENTO El xito del tratamiento con el agente patgeno de suero inmune fue otro gran avance crtico de finales del siglo 19. Este enfoque de la terapia tambin anim a los cientficos para desarrollar productos qumicos para matar los agentes patgenos especficos que se identifican con regularidad. Ehrlich logr por primera vez en 1910 con su varita mgica contra la sfilis (arsfenamina, o salvarsan58). En dos dcadas, una nueva generacin de cientficos est trabajando en lo que eventualmente sera llamado los antibiticos. Como resultado de estos esfuerzos, a las sulfonamidas fueron desarrollados en 1936, y la penicilina en 1943. En los Estados Unidos, la tuberculosis haban sido slo parcialmente controlado por medidas de salud pblica y las vacunas no completamente eficaces. No fue sino hasta la introduccin de la terapia antituberculosa especfica en la dcada de 1950 que fueron vaciadas y sanatorios de los casos de enfermedad activa se redujeron sustancialmente. Los antibiticos han revolucionado el tratamiento de otras muchas infecciones bacterianas importantes y se han salvado millones de vidas desde su introduccin. Cuando los medicamentos antivirales se desarrollaron por primera vez en la dcada de 1960, no parece ser muy prometedor, con unas pocas excepciones. En respuesta a la pandemia del VIH / SIDA, sin embargo, el desarrollo de frmacos antirretrovirales ampliado notablemente el arsenal

de agentes antivirales disponibles y vigorizado la va de investigacin y desarrollo de estos medicamentos de inters. Combinaciones eficaces de potentes medicamentos antirretrovirales han dado lugar a una prolongacin sustancial de la vida de millones de personas con anterioridad, casi invariablemente fatal infeccin por el VIH, un verdadero hito en las terapias para las enfermedades infecciosas. Todos los antibiticos y antivirales, sin embargo, comparten una debilidad inherente: los organismos contra los que se dirigen casi siempre evolucionan mecanismos de resistencia. Las bacterias se hacen resistentes por una variedad de mecanismos. La evolucin de la resistencia a los antimicrobianos se ve reforzada por el uso excesivo de antibiticos en los animales y por el uso inadecuado de los seres humanos. Muchos virus, en particular los virus de ARN como el virus de la influenza, el rpido desarrollo de las mutaciones, incluso en un ciclo de replicacin nica y breve. Una serie de enfoques que se hayan interpuesto para afrontar el reto siempre presente de la resistencia a los antimicrobianos. El desarrollo de nuevas clases de agentes antibiticos, antivirales y antiparasitarios dirigidos a dianas microbianas diversas, a menudo con el uso de seleccin de alto rendimiento de compuestos, es fortalecer y ampliar el arsenal teraputico. Adems, las terapias de combinacin (por ejemplo, agentes antirretrovirales para la infeccin por el VIH y la tuberculosis a mltiples enfoques) han demostrado ser eficaces para retrasar la aparicin de resistencia. LOGROS DE SALUD PBLICA Los avances en el campo de las enfermedades infecciosas han tenido efectos de largo alcance, incluyendo la realizacin de la importancia crtica del agua potable y saneamiento bsico e higiene para la prevencin de un gran nmero de enfermedades infecciosas. Adems, la enfermedad de enfoques especficos para la prevencin y el tratamiento han llevado en muchos casos, el control generalizado de las enfermedades que histricamente han causado una importante morbilidad y mortalidad. El tratamiento de las enfermedades infecciosas es en s misma una medida de prevencin, limitar o prevenir la transmisin a otras personas. Erradicacin de la meta final para hacer frente a la amenaza de una enfermedad infecciosa establecida o emergente, ya no es realista. En concreto, adems de los millones de vidas salvadas por las vacunas y los antibiticos, algunas enfermedades infecciosas han sido eliminadas de grandes regiones del mundo, o incluso erradicada por completo, un logro rara vez o nunca, se ve en otras disciplinas mdicas. En 1980, la viruela se convirti en la primera enfermedad erradicada, haciendo de este uno de los logros ms trascendentales en el control de las enfermedades humanas. En mayo de 2011, la peste bovina, la enfermedad de morbillivirus veterinaria se declar erradicada, y su descendiente supuesto, el virus del sarampin humano, es ahora el objetivo de la erradicacin. La poliomielitis ha sido eliminada de varias regiones del mundo, y se espera que en un plazo razonable, que va a ser erradicada a nivel mundial. La dracunculosis (enfermedad del gusano de Guinea) tambin est casi completamente erradicada. Estos son slo algunos ejemplos de lo que ha sido y se puede lograr con medidas de salud pblicas agresivas y concertadas con las herramientas proporcionadas por la investigacin bsica y clnica.

NUEVAS PERSPECTIVAS Un resultado imprevisto de la explosin de la informacin relativa al mundo de los microbios es el reconocimiento de que un nmero creciente de enfermedades crnicas que se atribuyeron a la vez de acogida, el medio ambiente, el estilo de vida o o por causas desconocidas en realidad estn directa o indirectamente causadas por agentes infecciosos que pueden potencialmente ser controlada mediante la prevencin y tratamiento. Por ejemplo, el cncer de hgado y la cirrosis son las complicaciones de la hepatitis B y C, el cncer cervical es una complicacin del virus del papiloma humano (VPH), y las lceras gstricas y duodenales puede ser consecuencia de la infeccin por Helicobacter pylori. Las vacunas contra dos de estos agentes, la hepatitis B y el VPH, ya estn en uso, que ejemplifica el concepto de las vacunas preventivas de cncer. La infeccin por H. pylori se puede curar con antibiticos, y la hepatitis B crnica y las infecciones de C estn siendo tratados por medio de regmenes de antivirales con las tasas de xito creciente. Ciertas enfermedades autoinmunes tambin se han atribuido a las infecciones. Por ejemplo, los microbios intestinales han sido asociados con artritis inflamatorias, y Campylobacter jejuni y algunos virus se han asociado con el sndrome de Guillain-Barr. Adems, con las nuevas tecnologas y los enfoques, los cientficos estn explorando nuevas facetas de la microbiologa, incluyendo el papel del microbioma humano en el mantenimiento de la homeostasis de los ecosistemas de nuestros cuerpos y su posible relacin con trastornos como la obesidad y la enfermedad inflamatoria intestinal. EL DESAFO PERPETUO Estamos viviendo en una era notable. Casi todos los grandes avances en la comprensin y el control de las enfermedades infecciosas se han producido durante los ltimos dos siglos, y los xitos trascendentales continuarn acumulndose. Estos avances en la prevencin, tratamiento, control, eliminacin y erradicacin de enfermedades infecciosas son algunos de los avances ms importantes en la historia de la medicina. Sin embargo, debido a la capacidad evolutiva de los patgenos infecciosos para adaptarse a nuevos nichos ecolgicos creados por la actividad humana, as como a las presiones dirigidas a su eliminacin, siempre vamos a enfrentar las amenazas infecciosas nuevas o reemergentes. Nuestros xitos en el cumplimiento de estas amenazas han provenido no slo de los aislados triunfos cientficos, sino tambin de grandes enfoques que complementen la lucha contra las enfermedades infecciosas en muchos frentes diferentes, incluida la vigilancia constante del paisaje microbiano, los esfuerzos clnicos y de salud pblica, y la traduccin eficiente de la nueva descubrimientos en aplicaciones de control de enfermedades. Estos esfuerzos son impulsados por la necesidad de esperar lo inesperado y estar preparados para responder cuando ocurra lo inesperado. Es una batalla que ha sido bien luchado por ms de dos siglos, pero que es casi seguro que todava se desatar, en formas inimaginables, ahora, dos siglos a partir de ahora. Los desafos son realmente perpetuos. Nuestra respuesta a estos desafos debe ser perpetua tambin. Disclosure forms provided by the authors are available with the full text of this article at NEJM.org.

Source Information From the National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health, Bethesda, MD. Address reprint requests to Dr. Fauci at the National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health, Bldg. 31, Rm. 7A-03, Bethesda, MD 20892, or at afauci@niaid.nih.gov. REFERENCIA BIBLIOGRAFICAS http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra1108296#t=article