El colesterol es un compuesto alicclico cuya estructura comprende: - un ncleo ciclopentanoperhidrofenantreno formado por un anillo de fenantreno completamente reducido, unido

a un ciclo de cinco tomos de carbono, formando cuatro anillos fusionados que se identifican con las letras A, B, C y D, - un solo grupo hidroxilo en el C-3, - un doble enlace entre los C-5 y C-6, - una cadena hidrocarbonada ramificada de ocho carbonos unida al anillo D en la posicin 17, - un grupo metilo (designado C-19) unido a la posicin 10 y otro grupo metilo (designado C-18) unido a la posicin 13. La posicin de los sustituyentes en los anillos est relacionada con el grupo metilo unido al C10. ste se proyecta hacia arriba del plano constituido por los anillos A y B y se denomina sustituyente en posicin (beta). Este tipo de unin se representa con lnea llena, en cambio los sustituyentes ubicados por debajo del plano se denominan (alfa) y se indican con lnea punteada

Estructura del colesterol

En cuanto a sus propiedades fsicas, el colesterol es un lpido muy poco soluble en agua. A temperatura ambiente (25C), el lmite de solubilidad es de 0,2 mg/100 ml. Sin embargo, la concentracin plasmtica de colesterol es individuos sanos es normalmente de 150 a 200 mg/100 ml, aproximadamente el doble de la concentracin plasmtica de glucosa. La alta solubilidad del colesterol en la sangre, se debe a la presencia de las lipoprotenas plasmticas (principalmente LDL y VLDL) que tienen la capacidad de fijar y por lo tanto solubilizar grandes cantidades de colesterol. De hecho,
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slo aproximadamente un 30% del colesterol circulante total se encuentra libre: el 70 % restante se encuentra en forma de steres de colesterol, en los que el colesterol (especficamente, el grupo OH unido a C-3 est esterificado por un cido graso de cadena larga, generalmente linoleico. La presencia del cido graso aumenta la hidrofobicidad del colesterol.

Estructura de un ster de colesterol

Estructura de la LDL

El colesterol es un componente esencial de las membranas celulares de los mamferos. Tambin es abundante en la bilis, en donde su concentracin normal es de 390 mg/100 ml. Solo aproximadamente el 4% del colesterol de la bilis est esterificado. La bilis no contiene cantidades apreciables de lipoprotenas y la solubilizacin del colesterol se logra por las propiedades detergentes de fosfolpidos hepticos presentes en la bilis. Una patologa crnica del metabolismo de fosfolpidos hepticos puede provocar una deposicin de clculos ricos en colesterol. Las sales biliares que son derivadas del colesterol, tambin ayudan a mantener al colesterol en solucin.
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El colesterol que puede provenir de la dieta o de la sntesis de novo en casi todas las clulas humanas, desempea diversos roles fisiolgicos relevantes. Es el esterol ms abundante en el hombre y es un componente de virtualmente todas las membranas celulares, as como las membranas subcelulares y es particularmente abundante en las estructuras mielinizadas del sistema nervioso central. A diferencia de lo que ocurre en el plasma, la mayor parte del colesterol de las membranas celulares se encuentra en forma libre, no esterificada. El colesterol es el precursor inmediato de los cidos biliares que se sintetizan en el hgado y actan facilitando la absorcin de los triacilglicridos y vitaminas liposolubles de la dieta. Por otra parte, los cidos biliares son la forma ms importante de eliminacin de colesterol. El colesterol es tambin el precursor de las hormonas esteroideas (corticosterona, progesterona, estrgenos y andrgenos) y de la vitamina D.

BIOSINTESIS DE COLESTEROL Aunque la sntesis de novo de colesterol ocurre virtualmente en todas las clulas humanas, es mayor en el hgado, el intestino, la corteza suprarrenal y los tejidos reproductores (ovarios, testculos y placenta). Todos los tomos de carbono del colesterol derivan del acetato, en forma de AcetilCoA. Para la sntesis de colesterol es tambin necesario un considerable poder reductor para formar los numerosos enlaces C-C y C-H. Este poder reductor proviene del NADPH que se obtiene a partir de la va de las pentosas. La biosntesis de colesterol es un proceso que ocurre en el citoplasma y es impulsado, en gran parte, por la energa que proviene de la hidrlisis de los enlaces tioster de alta energa del acetilCoA y los enlaces de alta energa del ATP.

Conversin de acetato en mevalonato El mevalonato es el primer compuesto que pertenece exclusivamente a la va de sntesis de colesterol y deriva del acetilCoA. El acetilCoA puede provenir de diversas fuentes: 1. -oxidacin de cidos grasos de cadena larga 2. oxidacin de aminocidos cetognicos, como leucina e isoleucina 3. reaccin de la piruvato deshidrogenasa 4. activacin del acetato libre con ATP en una reaccin catalizada por la enzima acetoquinasa (o acetato tioquinasa) :
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O ATP + CH3COO + CoASH

-

CH3 C SCoA + AMP + PPi

Los dos primeros pasos en la sntesis de colesterol son compartidos por la va que produce cuerpos cetnicos. Dos molculas de acetilCoA se condensan formando acetoacetilCoA en una reaccin catalizada por la acetoacetil CoA tiolasa (o acetil CoA: acetil CoA acetiltransferasa), en la que se produce la ruptura de un enlace tioster y la generacin de coenzima A libre (CoASH).

acetilCoA

tiolasa

acetoacetilCoA

El paso siguiente introduce una tercera molcula de acetilCoA, dando como producto, un compuesto ramificado el -hidroximetil--metilglutaril CoA (o 3-hidroximetil-3metilglutaril CoA, HMG-CoA). Esta reaccin es catalizada por la enzima HMGCoA sintasa, de la cual existen dos isoenzimas en el parnquima heptico, una mitocondrial que participa en la formacin de cuerpos cetnicos y otra citoplasmtica, implicada en la sntesis de colesterol. El paso que produce mevalonato a partir de HMG-CoA es catalizado por la enzima microsomal, HMG-CoA reductasa que requiere NADPH como reductor. En esta reaccin se consumen 2 moles de NADPH por cada mol de HMG-CoA, se produce la hidrlisis del enlace tioster del HMG-CoA y se genera un alcohol primario del mevalonato. Esta reaccin de reduccin es irreversible y da un producto de seis tomos de carbono. La HMG-CoA reductasa cataliza el paso limitante en la sntesis de colesterol.

acetoacetilCoA

HMG-CoA sintasa

-hidroxi--metilglutaril-CoA HMG-CoA

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-hidroxi--metilglutaril-CoA HMG-CoA

HMG-CoA reductasa

Mevalonato

Conversin de mevalonato en escualeno La transferencia escalonada del grupo -fosfato terminal de dos molculas de ATP al mevalonato para formar 5-pirofosfomevalonato es catalizada por las enzimas mevalonato quinasa y fosfomevalonato quinasa, respectivamente. En el paso siguiente, se produce la descarboxilacin del 5-pirofosfomevalonato, dando como producto isopentenilpirofosfato. Esta ltima reaccin es catalizada por la pirofosfomevalonato descarboxilasa y requiere ATP, con liberacin de ADP, Pi y CO2.

------------------------------------------------------------------------------------------------------------

El isopentenil pirofosfato se transforma en su ismero 3,3-dimetilalil pirofosfato en una reaccin reversible catalizada por la enzima isopentenil pirofosfato isomerasa. La condensacin del 3,3-dimetilalilpirofosfato y el isopentenil pirofosfato genera el geranilpirofosfato. La condensacin escalonada de tres unidades pentacarbonadas de isopentenilo para formar la unidad de 15 carbonos farnesil pirofosfato, es catalizada por una enzima citoplasmtica denominada geranil transferasa. A continuacin, se produce la fusin de dos molculas de farnesil pirofosfato (condensacin cabeza-cabeza) para generar una molcula de 30 tomos de carbono denominada escualeno, con liberacin de dos grupos pirofosfato. Esta reaccin es catalizada por una enzima microsomal denominada escualeno sintetasa que requiere NADPH. La estructura del escualeno es bastante similar a la del colesterol aunque carece de grupos hidroxilo.

Dimetil alil pirofosfato (5C)

Isopentenil pirofosfato (5C)

Geranil Transferasa Condensacin cabeza-cola (eliminacin de pirofosfato)

Geranil pirofosfato (10 C)

Geranil Transferasa Condensacin cabeza-cola (eliminacin de pirofosfato)

Farnesil pirofosfato (15 C)

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Farnesil pirofosfato (15C)

Escualeno sintasa (condensacin cabeza-cabeza)

Farnesil pirofosfato (15C)

ESCUALENO

Conversin de escualeno en colesterol La ltima etapa de este proceso biosinttico comienza con la ciclizacin del escualeno. Este paso requiere oxgeno molecular y la participacin del citocromo P450. El proceso comienza con la formacin de un epxido entre los C-2 y C-3 del colesterol con consumo de NADPH. La hidroxilacin en el C-3 por medio del intermediario epxido produce la ciclizacin del escualeno a lanosterol. En este proceso, dos tomos de hidrgeno y dos grupos metilo migran a posiciones vecinas. Esta reaccin es catalizada por un sistema enzimtico microsomal compuesto al menos por dos enzimas: la epoxidasa o monooxigenasa y la ciclasa, que en diversas etapas requieren NADPH.

La transformacin del lanosterol a colesterol comprende varios pasos y enzimas microsomales. Se remueve el grupo metilo de C-14, los dos grupos metilo en el C-4, se produce la migracin del doble enlace del C-8 al C-5 y se reduce el doble enlace entre los C-24 y C-25 de la cadena lateral. Para esta ltima reaccin se requiere NADPH. De acuerdo al mecanismo descripto, para la formacin de colesterol se requiere: 18 moles de acetilo CoA 18 moles de ATP 16 moles de NADPH.
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El acetilCoA que se emplea en la sntesis de colesterol proviene de las mitocondrias y es transportado al citoplasma en forma de citrato. En el citoplasma, el citrato es sustrato de la enzima citrato liasa que cataliza la siguiente reaccin:

citrato liasa citrato + ATP + CoASH acetilCoA + ADP + Pi + oxalacetato

Por lo tanto, por cada mol de acetilCoA requerido en el citoplasma se utiliza un mol de ATP, de manera que el gasto energtico total se incrementa en 18 moles ms de ATP, es decir que el requerimiento energtico total para la sntesis de un mol de colesterol es de 36 moles de ATP, cuando se considera el proceso a partir del acetilCoA mitocondrial.

REGULACION DE LA SINTESIS DE COLESTEROL La reserva corporal de colesterol proviene de: 1) la absorcin de colesterol de la dieta y 2) de su biosntesis, principalmente en el hgado e intestino. Cuando se reduce la cantidad de colesterol de la dieta, se estimula su sntesis de manera de satisfacer los requerimientos celulares. El colesterol sintetizado de novo es transportado desde el hgado y el intestino a los dems tejidos en forma de lipoprotenas. Estos dos tejidos son los nicos capaces de producir apolipoprotena B, el componente proteico de las principales lipoprotenas transportadoras de colesterol: LDL y VLDL. La mayor parte de apoliprotena B se secreta a la circulacin en forma de VLDL, que se convierte en LDL en el plasma y en el hgado, al eliminarse los triacilglicridos y la apoprotena C. Por el contrario, cuando la ingesta de colesterol aumenta, la sntesis de novo se suprime casi totalmente. Por lo tanto, la velocidad de sntesis de colesterol est en relacin inversa con la cantidad de colesterol que se ingiere con la dieta, dado que el principal regulador de la sntesis de novo de colesterol es el propio colesterol. El sitio primario para la regulacin de la sntesis de colesterol es la HMG-CoA reductasa, que cataliza la sntesis de mevalonato. El colesterol o sus metabolitos (7hidroxicolesterol, 7 -hidroxicolesterol, 7-cetoesterol, o 25-hidroxicolesterol) provocan una inhibicin de su propia sntesis, inhibiendo la actividad de la enzima preexistente y adems promoviendo la rpida inactivacin de esta enzima por mecanismos no completamente elucidados. Tanto la sntesis de colesterol como la actividad de la HMG-CoA reductasa presentan un ritmo diario con valores mximos a medianoche y
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mnimos a medioda. Esta enzima es tambin regulada por procesos de fosforilacindesfosforilacin. Cuando la enzima es fosforilada por una reductasa quinasa independiente de AMPc pasa a un estado inactivo. La reductasa quinasa es, a su vez, activada por fosforilacin catalizada por otra quinasa (reductasa quinasa quinasa), tambin independiente de AMPc. El estado desfosforilado de la HMG-CoA reductasa se produce por la accin de una fosfatasa, cuya actividad est regulada por una protena inhibitoria, que es fosforilada por una quinasa dependiente de AMPc, de manera que a mayor fosforilacin de la protena inhibitoria es mayor su actividad y consecuentemente es menor la actividad de la fosfatasa. De esta manera, cuando la concentracin de AMPc disminuye, se reduce la actividad de la protena quinasa dependiente de AMPc, y la protena inhibitoria de la fosfatasa est desfosforilada, por lo tanto disminuye la inhibicin de la fosfatasa, lo cual aumenta su actividad y con ello, aumenta la actividad de la HMG-CoA reductasa. Adems de los mecanismos ya mencionados, la actividad de esta enzima es regulada por diversas hormonas: la insulina y la triiodotironina la aumentan, en tanto que el glucagon y los glucocorticoides la disminuyen. Las diversas hormonas actan por distintos mecanismos que afectan la sntesis de la enzima, as como tambin mecanismos de fosforilacin-desfosforilacin.

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En un adulto normal sano con una dieta pobre en colesterol, se transportan al hgado unos 1300 mg de colesterol diarios para su eliminacin, que proviene del colesterol reabsorbido en el intestino a travs de la circulacin enteroheptica y de las HDL que transportan colesterol desde los tejidos perifricos al hgado. El hgado elimina el colesterol de tres maneras: 1) excrecin en la bilis en forma de colesterol libre, y luego de su conversin a cidos biliares; cada da se pierden unos 250 mg de sales biliares y 550 mg de colesterol de la circulacin enteroheptica, 2) esterificacin y almacenamiento en el hgado en forma de steres de colesterol y 3) incorporacin a lipoprotenas (VLDL y LDL) seguida de secrecin hacia la circulacin. En una dieta pobre en colesterol, el hgado sintetiza unos 800 mg de colesterol diarios para reemplazar las sales biliares y el colesterol perdidos en la circulacin enteroheptica a travs de las heces. El mecanismo de supresin de la sntesis de colesterol por el colesterol unido a LDL involucra la presencia de receptores especficos de LDL en la membrana plasmtica. El primer paso del mecanismo de regulacin implica la unin de la lipoprotena LDL a su receptor especfico. Esta unin es saturable, de alta especificidad y alta afinidad. El receptor slo reconoce LDL y VLDL, las dos lipoprotenas que contienen apolipoprotena B-100. La LDL se une al receptor en sitios de la membrana plasmtica que poseen cavidades recubiertas de una protena llamada clatrina, de manera tal que luego de la unin, el complejo lipoprotena-receptor se endocita en forma de vesculas recubierta de clatrina. Se denomina a este proceso endocitosis mediada por receptor. Dentro de la clula, las vesculas pierden la clatrina y se convierten en endosomas. En el paso siguiente, se fusionan los endosomas con lisosomas que contienen enzimas hidrolticas, entre ellas proteasas y colesterol esterasas. El receptor de LDL se separa de la LDL y vuelve a la superficie celular. Dentro del lisosoma, los steres de colesterol de la LDL se hidrolizan por colesterol esterasas, produciendo colesterol libre y una molcula de cido graso de cadena larga. El colesterol libre difunde al citoplasma, donde inhibe la actividad de la HMG-CoA reductasa y adems suprime la sntesis de esta enzima. Asimismo, el colesterol activa a la enzima acil graso CoA colesterol aciltransferasa (ACAT) del retculo endoplsmico que cataliza la formacin de steres de colesterol, principalmente oleato de colesterol. La acumulacin de steres de colesterol intracelulares provoca la disminucin de receptores celulares de LDL de la superficie celular (mecanismo de down-regulation) con lo cual queda bloqueada la captacin y acumulacin de colesterol.
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El receptor de LDL es una glicoprotena monocatenaria. Numerosas mutaciones en el gen estn asociadas con hipercolesterolemia familiar. Estos pacientes padecen ateroesclerosis acelerada. En la mayora de los casos existe una falta de receptores de LDL funcionales debido a que los alelos mutantes producen muy poco o nada de protena receptora de LDL. En otro casos, el receptor de LDL se sintetiza y se transporta normalmente hasta la superficie celular, sin embargo al estar sustituido un aminocido u otro tipo de alteracin en la estructura de la protena, se afecta la unin del ligando al receptor. Como consecuencia, disminuye la entrada de colesterol a las clulas, la sntesis de novo no se inhibe, y aumenta el colesterol en sangre. Otros enfermos de hipercolesterolemia con deficiencia de LDL son capaces de sintetizar el receptor pero tienen un defecto en el mecanismo de transporte del mismo hacia la superficie celular. Finalmente, existe otra variante de esta patologa en la que los receptores de LDL poseen un defecto en el extremo carboxilo y por ello no puede internalizarse el complejo LDL-receptor.

ADN ARNm

Colesterol

Accin lisosomal ESTERES DE COLESTEROL

El colesterol se encuentra en el plasma en un estado dinmico. Cuando el contenido de triglicridos de los quilomicrones es reducido por la actividad de la lipoproten-lipasa, se convierten en quilomicrones residuales, que son ricos en colesterol de la dieta (libre o
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esterificado). Estos quilomicrones residuales son captados por las clulas a travs de un mecanismo de endocitosis mediado por receptor, anlogo al de las LDL. Las HDL y la enzima lecitina-colesterol aciltransferasa (LCAT) desempean un papel fundamental en la eliminacin del colesterol corporal. La LCAT cataliza la reaccin reversible en la cual el cido graso de la posicin 2 de la fosfatidilcolina se transfiere al hidroxilo de la posicin 3 del colesterol. La LCAT utiliza como sustrato el colesterol contenido en las HDL. El sistema LCAT-HDL protege a las clulas de los efectos nocivos de grandes cantidades de colesterol. Los steres de colesterol que se generan por la LCAT difunden hacia el ncleo de las partculas de HDL, donde son transportados desde los tejidos y el plasma hacia el hgado, nico rgano capaz de metabolizar y excretar colesterol. A travs de este mecanismo denominado de transporte inverso de colesterol, la LCAT participa en el transporte de colesterol desde los tejidos perifricos hasta el hgado.
Hgado Intestino Transporte reverso de colesterol

quilomicrones remanentes quilomicrones

VLDL Remanentes (IDL)

Tejidos extrahepticos

capilar

Precursores de HDL (del hgado e intestino)

Lipoproten lipasa

cidos grasos libres

SINTESIS DE ACIDOS BILIARES Los cidos biliares son los productos finales del metabolismo del colesterol y representan la forma ms importante de su eliminacin del organismo. Los cidos grasos primarios se sintetizan en los hepatocitos directamente a partir de colesterol. Los cidos biliares primarios ms abundantes son los derivados del cido colnico: el cido clico y el cido quenodesoxiclico. Estn constituidos por 24 tomos de

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carbono, contiene dos o tres grupos hidroxilo y tienen una cadena lateral que finaliza con un grupo carboxilo que est ionizado a pH 7 (por eso se denominan tambin sales biliares). El grupo carboxilo de los cidos biliares est generalmente conjugado mediante un enlace amida con glicina o con taurina, formando as el cido glicoclico o tauroclico, respectivamente. En el intestino, los microorganismos transforman a los cidos biliares primarios en secundarios (cido desoxiclico y litoclico) con prdida de un grupo hidroxilo. Los cambios estructurales de la molcula de colesterol para su conversin en cidos biliares son : 1) epimerizacin del grupo hidroxilo del C-3, es decir que pasa de configuracin beta a alfa ; 2) reduccin del doble enlace entre C-5 y C-6, 3) introduccin de grupos hidroxilo en carbono 7 (cido quenodesoxiclico) y en C-7 y C12 (cido clico), acortamiento de la cadena lateral de 27 tomos de carbono en un cido carboxlico de 24 carbonos que termina en un grupo carboxilo. Se forma un derivado con -SCoA (colil CoA) o quenodesoxicolil CoA que son los dadores de acilo para la conjugacin con glicina o taurina.

cido Clico

Colesterol cido Desoxiclico

Ac. Quenodesoxiclico

c. biliares secundarios

cidos biliares primarios

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Los cidos biliares formados en el hgado se almacenan en la vescula biliar y se excretan al intestino delgado. La capacidad de produccin de cidos biliares es insuficiente respecto a las demandas fisiolgicas, por lo que es necesaria una

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circulacin enteroheptica eficiente para transportarlos desde el intestino al hgado varias veces por da. Luego de desprenderse del resto de glicina o taurina en el intestino, los cidos biliares primarios son reabsorbidos por un mecanismo de transporte activo desde el intestino, principalmente el leon, para volver al hgado a travs de la vena porta. En parte, los cidos biliares secundarios son reabsorbidos pasivamente en el colon retornando tambin al hgado y de all a la vescula biliar.

La sntesis heptica produce normalmente 0,2 a 0,6 g de cidos biliares diariamente. La reserva de stos en la vescula es de 2 a 4 g. Dado que la circulacin enteroheptica recicla entre 6 y 12 veces diarias, la cantidad total de cidos biliares absorbidos diariamente desde el intestino corresponde a unos 12 a 32 g. La biosntesis de los cidos biliares est regulada por la cantidad de stos que retornan desde el intestino al hgado. Es decir a mayor reabsorcin, menor es la biosntesis. Por otra parte, la sntesis est controlada por la cantidad de colesterol absorbido de la dieta y transportado al hgado. Como ya dijimos, los cidos biliares representan la nica va significativa por la que se puede excretar el colesterol; es decir que el esqueleto carbonado del colesterol no se oxida a CO2 y agua, sino que se excreta en la bilis en forma de colesterol libre y de

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cidos biliares. Estos ltimos impiden la precipitacin del colesterol en la vescula biliar. Los cidos biliares y los fosfolpidos solubilizan al colesterol en la bilis y actan como agentes emulsionantes preparando los triacilglicridos de la dieta para ser sustrato de la lipasa pancretica, a la que adems activan. Por otra parte, tambin facilitan la absorcin de vitaminas liposolubles en el intestino. Aproximadamente la mitad del colesterol eliminado es excretado en las heces luego de convertirse en cidos biliares (esteroles fecales cidos), el resto es eliminado como colesterol propiamente dicho y como esteroles fecales neutros. Estos ltimos se forman por accin de microorganismos intestinales sobre el colesterol. Los principales son: el coprostanol o coprosterol, el colestanol o dihidrocolesterol y la colestanona. Los dos primeros se forman por reduccin del doble enlace del C-5 quedando el H en posicin beta o alfa respectivamente. En la colestanona el hidroxilo de C3 se oxida a cetona y el hidrgenos del C5 es alfa. REGULACIN DE LA COLESTEROLEMIA Desde el punto de vista clnico, la determinacin de los niveles de colesterol en plasma es la informacin ms relevante. La concentracin plasmtica de colesterol considerada normal en un individuo sano se encuentra en un rango de 120 a 220 mg/dl, de manera tal que el valor medio en individuos adultos jvenes es de 175 mg/dl. Las determinaciones bioqumicas de colesterol plasmtico suelen realizarse luego de un ayuno de 12-14 h, de manera tal que el paciente no contenga colesterol en forma de quilomicrones plasmticos. De esta forma, la lipoprotena ms abundante es la LDL que contiene aproximadamente el 70% del colesterol plasmtico. En general, los valores plasmticos de colesterol son mayores en los varones que en las mujeres. Como ya mencionamos, el principal mecanismo de control de los niveles de colesterol, est dado por la retroinhibicin de su sntesis, adems de que un alto contenido de colesterol lleva tambin a un aumento de su excrecin. Las fallas en los mecanismos de control provoca un aumento en los niveles circulantes que a largo plazo causan la deposicin de placas ateroesclerticas que aumentan la rigidez vascular. Con una dieta controlada, puede lograrse una reduccin en la colesterolemia de entre un 10 a un 20% en la mayora de los casos y dado que mltiples estudios epidemiolgicos avalan una mayor incidencia en infarto de miocardio o infarto cerebral, la primera recomendacin en el caso de hipercolesterolemia es el control de la dieta. En aquellos casos en los que la restriccin de colesterol de la dieta no es suficiente, se

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suele recurrir a terapias farmacolgicas, que consisten en la administracin de frmacos que reducen la colesterolemia.

En este sentido, se puede recurrir a la inhibicin de la biosntesis mediante la administracin de productos naturales derivados de hongos como la lovastatina y la compactina, que son inhibidores competitivos de la HMG-CoA reductasa o bien mediante la ingesta de polmeros de carga positiva que interactan con las sales

biliares que poseen carga neta negativa y con ello disminuyen la reabsorcin de las mismas y aumentan la excrecin. Otro procedimiento utilizado consiste en el reemplazo

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de cidos grasos saturados por cidos grasos poli-insaturados tales como el cido linoleico. Esto disminuye la colesterolemia y aunque no se sabe completamente el mecanismo, es probable que se deba a un aumento de la excrecin a nivel intestinal, a la estimulacin de la oxidacin del colesterol a cidos biliares, al aumento en la velocidad de metabolizacin de los steres de colesterol y al aumento en el transporte de colesterol a los tejidos. Con respecto a las lipoprotenas, como ya vimos, las HDL captan colesterol libre del plasma que proviene de la renovacin de las membranas celulares. Este colesterol es esterificado por accin de la LCAT. Parte de este colesterol se deposita en las HDL y dado que stas pueden ser absorbidas por el hgado, es un vehculo para el retorno del colesterol al hgado de este colesterol de "desecho". En el hgado este colesterol es reutilizado o excretado. Probablemente por ello, existe una relacin inversa entre las concentraciones plasmticas de las HDL y las patologas vasculares. Por este motivo, es de rutina solicitar al laboratorio la determinacin del ndice aterognico que indica la relacin entre la concentracin de colesterol presente en las LDL y el presente en las HDL. Este valor no debe ser mayor a 3.5, caso contrario indica riesgo. Otro parmetro indicativo de riesgo es el ndice de Castelli que es el cociente entre la concentracin de colesterol total y el asociado a las HDL. Este valor debe ser menor a 4.5.

AcetilCoA -hidroxi- -metilglutaril-CoA

insulina

HMG-CoA reductasa

glucagon

Mevalonato

steres de colesterol

Colesterol Intracelular
Endocitosis mediada por receptor

LDL-colesterol (extracelular)

Regulacin del metabolismo del colesterol

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