Tecnología informática para la salud

Software para ensayos clínicos

por: Degnis Romero

AGRADECIMIENTOS

Este trabajo contó con la colaboración invaluable de:

Dra. Elsy Rodríguez de Roa

Jefe del Servicio de Cardiología: Hospital “José Ignacio Baldó”

Dra. María González Yibirín

Director de Investigación médica: “Grupo Laboratorios LETI”

Prog. Juan Miranda

Especialista en desarrollo de software: “Proyectos INDROCA”

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RESUMEN

La gestión de ensayos clínicos (Clinical trial) 1 basada en registros

llevados en papel de forma manual, requiere de una importante
inversión de tiempo y esfuerzo para minimizar los errores u
omisiones comunes a esa metodología. Adicionalmente se deben
considerar las dificultades para realizar revisiones y validaciones de
los datos, solicitados con frecuencia por los organismos reguladores.

El propósito de este trabajo es permitir la gestión electrónica de la

data clínica, para racionalizar su registro, verificación, consolidación
y análisis en investigaciones clínicas.

Para el logro del objetivo se procedió al diseño y desarrollo de un

software, dando como resultado una aplicación que permite reducir
errores humanos, aumentar la confiabilidad de los datos, ahorrar
tiempo y dinero, simplificando el manejo de los estudios.

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MARCO TEÓRICO

Antecedentes

El manejo electrónico de la data en estudios clínicos tiene su origen

en los años setenta y desde entonces se han venido desarrollando, a
nivel internacional, herramientas informáticas que le dan apoyo. En
este sentido podemos citar algunos productos tales como el ClinWare
Trial Builder (IBM; Hampshire, UK), DataLabs Clinical (DataLabs,
Inc.; Irvine, CA, USA), Oracle Clinical (Oracle Corp.; Redwood City,
CA, USA), SAS (SAS Institute Inc.; Cary, NC, USA), Study Manager
(Advanced Clinical Software; Seattle, WA, USA), etc.

Una referencia importante ha sido el marco regulatorio adelantado

por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus
siglas en ingles) de los Estados Unidos de Norteamérica, con la
publicación, en marzo de 1997, de la Regulación 21 CFR parte 11 y
en abril de 1999, de la Guía para Sistemas Computarizados, los
cuales representan un modelo para los estándares globales de
manejo de datos en investigación clínica.

En nuestro país no se conocen experiencias en desarrollo de sistemas

informáticos que ayuden al registro y seguimiento de este tipo de
estudios, lo cual justifica el adelanto del presente trabajo.

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Etapas del Estudio Clínico:

1.- Diseño: El responsable del Protocolo establece una serie de

experimentos, para lo cual asigna criterios y condiciones en general,
así como el análisis estadístico que servirá para verificar la (o las)
hipótesis.
2.- Ejecución: Durante la ejecución del protocolo se cumplen las
siguientes actividades:
o Selección de los Pacientes, por los médicos en su consulta,

según los Criterios de Inclusión y Exclusión

o Registro y Control de las Variables de Evaluación y entrega de

medicamentos
o Verificación de Criterios (Exclusión, Inclusión, Cambio,

Permanencia, Salida).
3.- Análisis de las mediciones recopiladas durante el estudio

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Procedimiento para el Diseño de un Protocolo:

1. Definición del Protocolo

El diseñador define el Protocolo y registra la siguiente información

relacionada:

1.1. Información Básica.

1.2. Información Adicional
1.3. Denominación
1.4. Descripción
1.5. Instrucciones: Información que será impresa en las etiquetas de
los medicamentos que serán entregados a los pacientes.

2. Registro de los componentes del Protocolo del Estudio que se

indican a continuación:

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2.1. Variables involucradas en el estudio:
Simples o Compuestas, Sencillas o Múltiples, Continuas o Discretas.

2.2. Listas de Criterios

Los criterios que controlan la inclusión, exclusión, permanencia,
cambio o salida de un paciente en la ejecución de un estudio clínico,
se controlan a través de Listas de Criterios de Evaluación. Las listas
aquí creadas serán utilizadas para posibilitar la conformación de las
Listas de Criterios, que se utilizarán en cada una de las visitas
definidas en el Cronograma.

2.3. Cronograma de Visitas

Al diseñar el protocolo, se debe incorporar un Cronograma que está
integrado por:
• Número de visitas involucradas en el estudio.
• Tiempo entre cada visita y su ventana correspondiente.
• Unidad de tiempo en que se mide el período entre visitas

Mediante los datos registrados en el Cronograma de Visitas, se

determina si un paciente puede o no continuar dentro del estudio y
de esta forma controlar el suministro de medicamentos. El diseñador
asigna al investigador los pacientes que le corresponde atender,
pudiendo asignarle a diferentes investigadores el mismo paciente y
viceversa.

2.3.1. Visita
Para cada visita se deben especificar los criterios de Cambio,
Permanencia y Salida. Un mismo criterio puede ser evaluado con
valores distintos, en atención a las condiciones presentes para el
momento y en función de la evolución y desarrollo del experimento,
con lo que las variables que los definen pueden requerir valores
diferentes para cada caso. El diseñador debe agregar la o las listas de

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criterios necesarios para la gestión de cada visita en particular,
especificando los detalles requeridos: rango de valores aceptables
para las variables continuas o los valores válidos para las variables
discretas, para que la condición del criterio se cumpla.

2.3.1.1. Mínimo y Máximo:

Son los valores considerados fisiológicamente aceptables. Cualquier
valor fuera de este rango no es factible que se presente en seres
humanos.

2.3.1.2. Mínimo Condición y Máximo Condición:

Son los valores especificados por el diseñador que, estando dentro de
los anteriormente descritos, son considerados válidos para el
cumplimiento del criterio del cual forman parte. Esto permite registrar
los valores presentes para el paciente y se debe verificar si se cumple
o no con el criterio.

2.3.2. Las Variables definidas dentro de una visita pueden

categorizarse en dos grupos adicionales:

2.3.2.1. Tipo: Efectividad o Inocuidad

2.3.2.2. Clase: Clínica, Laboratorio, Paraclínica

2.3.3. Ventana de Visita.

El período de tiempo entre cada visita es determinado por la cantidad
de medicamento dosificado. El paciente debe regresar al cabo de ese
período de tiempo y existe un intervalo dentro del cual es válida su
presencia, este periodo se conoce como Ventana de Visita. Si el
paciente no concurre dentro de la Ventana de Visita especificada, se
considera a este paciente fuera del estudio, con la consecuente
pérdida de todos los recursos involucrados. En este momento se debe
efectuar el registro del Finiquito del Estudio para este paciente

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2.4. Grupos.
Es un conjunto de pacientes que forman parte de un Estudio Clínico.
Los pacientes son agrupados a fin de posibilitar la distribución de los
diversos tratamientos y el posterior análisis de los datos recabados.

2.5. Aleatorización.
La Tabla de Aleatorización controla la gestión del estudio. En
presencia de un estudio que involucre más de un grupo de pacientes
y más de un medicamento, se requiere la generación aleatoria de una
tabla de distribución de los pacientes y los grupos que integran, de
modo que el prorrateo sea uniforme y que el producto final, que es la
adjudicación del o de los tratamientos, sea equilibrada y así los datos
resultantes sean válidos.

2.6. El formulario de la Tabla de Aleatorización:

Representa la preparación de las carpetas de los pacientes que serán
entregadas a los investigadores.

2.7. Creación de un paciente.

Se realiza en función de la relación de los Pacientes con los
Investigadores. (Un mismo paciente puede ser atendido por varios
Investigadores, de igual manera, un mismo Investigador puede
atender a varios pacientes).

2.8. Investigadores:
A cada investigador se asignan los pacientes que atenderá, con lo que
se logra que un grupo de pacientes sea atendido por un conjunto de
Investigadores. Cuando el Investigador procede a rellenar la
información del Reporte de Casos (Case Report Form) 2, solo
dispondrá de sus pacientes asignados.

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METODOLOGIA

El software ha sido desarrollado en lenguaje JAVA, usando FIREBIRD

como manejador de base de datos. Esta decisión se sustentó en las
posibilidades que provee esta tecnología en cuanto a portabilidad
hacia múltiples plataformas, incluyendo Internet, con escasa
demanda en recursos de hardware y con amplias garantías de
eficiencia, eficacia y efectividad.

JAVA es un producto de Sun Microsystems, Inc. de Santa Clara, CA,

USA y FIREBIRD es una base de datos relacional que fue desarrollada
a partir de la versión libre de INTERBASE, publicada en el año 2000
por Inprise Corp, empresa que luego fue adquirida por Borland
Software Corp de Cupertino, CA, USA.

El análisis y diseño se apoyó en el producto POSEIDON, una

herramienta que permite manejar el Lenguaje de Modelamiento
Unificado (UML - Unified Modeling Language), esto es, un lenguaje
gráfico para visualizar, especificar y documentar cada una de las
partes que comprende el desarrollo de software. UML ofrece una
forma de modelar tanto los procesos de negocio como las funciones
de sistema, además de que permite la obtención de los necesarios
diagramas de clases, casos de uso, actividad, colaboración,
secuencias, objeto, etc.

POSEIDON es un producto desarrollado por Gentleware AG de

Hamburgo, Alemania, empresa con sólida experiencia en desarrollo
de aplicaciones de fuente abierta (Open Source).

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DISCUSION Y RESULTADOS

El acceso a las múltiples funciones del sistema se hace a través de un

menú principal al cual se llega mediante el ingreso de un código de
usuario y su respectivo password.

El sistema resultante consta de los siguientes módulos:

Módulo de Preparación:

Definiciones Varias. Los programas de este sub-menú posibilitan la

creación de:
_Parámetros Básicos. Criterios, Variables y Tipos de Transacción
(Inventario, Gastos)
_Información Médica de los Protocolos. Sistemas, Principios Activos,
Medicamentos
_Información Institucional. Instituciones, Investigadores,
Laboratorios, Instalaciones

Ejemplos de acceso a la tabla de criterios:

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Definición de Variables de diversos tipos según las necesidades del
diseñador:
Simples o Compuestas, Sencillas o Múltiples, Continuas o Discretas.
Las variables son valores que serán evaluados en el estudio y
representan el elemento central. En los Protocolos, posibilitan al
Diseñador elementos para conformar el Case Report Form y al
Investigador el registro de las mediciones correspondientes.
Finalmente el sistema entrega la disposición de estos valores en las
tablas correspondientes para el estudio estadístico aplicable.

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La tabla de Variables contiene la siguiente información:

Ejemplo de la variable Mini Mental State Test:

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Ejemplo de acceso a información médica:

Ejemplo de acceso a información institucional, que permite la

creación de los registros necesarios para la identificación de las
distintas entidades externas a la organización y sus actores:

Módulo para Diseñar el Protocolo del Estudio:

Asignación de Variables, Asignación de Listas de Criterios, Definición

de Cronograma.
Cronograma de visitas, Aleatorización, Investigadores, etiquetas,
presupuesto.

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Ejemplo de acceso a las funciones del protocolo:

Ejemplo de tabla de aleatorización:

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Módulo del Investigador:

Donde se registran los pacientes (Historias), las hojas de reporte de

caso (CRF), las visitas (no se acepta ningún dato que se desvíe del
protocolo) y los efectos adversos.

Módulo de Monitoreo:

Permite realizar el seguimiento del estudio por parte de los

monitores, revisión al CRF, Registro de Monitoreo y Reportes.

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Módulo de Transferencia de Datos:

Permite transmitir el protocolo del estudio, vía Internet, desde el

nivel central hasta el investigador y el monitor. Una vez finalizada la
visita, el investigador está en capacidad de enviar los resultados al
nivel central y al monitor.

Módulo de informes:

Permite la emisión de los reportes necesarios.

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CONCLUSIONES

Este trabajo se concluyó en junio de 2005 y dio como resultado el

desarrollo de un software que permite garantizar la calidad de los
datos registrados por los investigadores en los ensayos clínicos,
facilitar el cumplimiento de los protocolos de investigación y generar
información que se puede exportar a alguna herramienta estadística
para realizar los análisis necesarios. En próximas versiones, esta
ventaja se podrá agregar al sistema.

Una de las principales virtudes del sistema es que maneja diferentes

diseños de protocolos, sin requerir modificaciones en el código.

El esfuerzo aporta una solución tecnológica nacional, que permite

automatizar los procesos en las investigaciones clínicas, utilizando los
recursos que provee Internet para facilitar el acceso a la data de los
ensayos.

La operación del producto reviste la utilización de una serie de

controles de fácil manejo, diseñados para potenciar y facilitar la
transcripción de datos, su recuperación y gestión general.

Finalmente, el software fue debidamente validado en agosto de 2005,

en el marco del XXXVIII CONGRESO VENEZOLANO DE CARDIOLOGIA.

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REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

1http://en.wikipedia.org/wiki/Clinical_trial

2http://en.wikipedia.org/wiki/Case_Report_Form

Guidelines for good clinical practice (GCP) for trials on pharmaceutical

products, O.M.S., 1995

Guidance for Industry: Computerized Systems Used in Clinical Trials,

Draft Guidance. Rockville, MD: FDA, 1997.

International Conference on Harmonisation, Good Clinical Practice:

Consolidated Guideline, Federal Register Vol 62, No. 90, 25711, May
9, 1997.

FDA, 21 CFR Part 11, Electronic Records; Electronic Signatures; Final

Rule. Federal Register Vol. 62, No. 54, 13429, March 20, 1997.

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 XXXVIII CONGRESO VENEZOLANO DE CARDIOLOGIA
“DR. IGOR PALACIOS URDANETA”
AGOSTO 02 AL 05. HOTEL HILTON MARGARITA
VENEZUELA

VALIDACION DE UN SISTEMA DE MANEJO ELECTRONICO DE LA DATA CLINICA

Dra. Rodríguez de Roa Elsy, Dra. González Y. María M.; Ing. Romero Degnis; Programador
Miranda Juan. Hospital José Ignacio Baldo, Caracas.
Introducción: De la calidad de los datos obtenidos en un estudio clínico depende la validez de su
análisis y conclusiones. La data de un estudio clínico debe ser soportada por un protocolo, un plan
de trabajo, una adecuada captura, adecuadas estructuras y especificaciones y un consistente,
eficiente y efectivo manejo del flujo de la data.
Objetivo: Validar un sistema diseñado en Venezuela para el manejo de data clínica, el sistema
registra, mantiene, archiva y transmite data clínica.
Descripción: El sistema consta de tres (3) módulos:
Módulo Central: desde donde se realiza el diseño del protocolo, criterios, variables, cronograma.
Módulo del Investigador: donde se registran los pacientes, su hoja de reporte de caso, visita por
visita, la cual no acepta ningún dato que se desvíe del protocolo y permite transmitir una vez
finalizada la visita, vía Internet o telefónica, los resultados al nivel central.
Módulo de Monitoreo: permite hacer monitoreo del estudio.
Métodos: Para la realización de la validación se tomó un sub-estudio realizado en 15 pacientes de
ambos sexos, con edades comprendidas entre 53-80 años, con deterioro cognitivo debido a la edad,
a los cuales se les suministró Nimodipina OD 120 mg o Nimodipina QID 30 mg durante 12
semanas, en un diseño paralelo, doble ciego, aleatorio. Se escogió este sub-grupo por tener variables
de diferentes tipos.
ƒ Clínicas numéricas: Presión Arterial Sistólica (PAS) y Diastólica (PAD), Pulso.
ƒ Clínicas Compuestas: Minimental State Test (MMST), Escala de Calidad de Vida de Barthel
ƒ Paraclínicas: Hemoglobina (Hb), Hematocrito (Hto), Cuenta Blanca.
ƒ Monitoreo Ambulatorio de Presión Arterial (M.A.P.A.)
Resultados de coeficiente de correlación:
Variables numéricas
PAS PAD PULSO Hb Hto. Cta.Blanca
Visita 1 1 1 1 1 1 1
Visita 2 1 1 1 1 1 1
Visita 3 1 1 1 1 1 1
Visita 4 1 1 1 1 1 1
Visita 5 1 1 1 1 1 1
Variables compuestas Variables múltiples
MMST Barthel Cognitiva MAPA PAS MAPA PAD
Visita 1 1 1 1 Visita 2 1 1
Visita 2 1 1 1 Visita 5 1 1
Visita 5 1 1 1
Los errores observados estuvieron siempre en la carga manual y estuvieron en el orden del 5%. Una
vez corregidos, se obtuvo una correlación perfecta entre la carga de data manual y electrónica para
todas las variables evaluadas.
Conclusión: El sistema electrónico para manejo de la data clínica queda validado para variables
simples, compuestas y múltiples.

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