1.

DESCRIO Polipose Adenomatosa Familiar (FAP, do ingls familial adenomatous polyposis) uma das mais claramente definidas e 1,2 bem compreendidas sndromes herdadas de cncer colo-retal . uma desordem autossmica dominante que tipicamente se apresenta sob a forma de cncer de clon e reto em adultos jovens, secundria extensa polipose 3 adenomatosa presente no clon destes pacientes . Ou seja, uma condio clnica em que h uma tendncia herdada 4 para que se desenvolvam grande nmero de plipos adenomatosos (ou simplesmente adenomas) . Constitui-se, na verdade, em uma sndrome que predispe o paciente afetado a desenvolver a neoplasia colnica. Centenas a milhares de plipos pr-cancerosos desenvolvem-se entre os 7 e os 36 anos (mdia de idade de 16 anos). Aos 35 anos, 95% dos indivduos com a molstia possuem plipos, sendo que, se no for feita colectomia, a neoplasia inevitvel 6. Ou seja, embora esses plipos sejam inicialmente leses benignas e no sejam individualmente ameaadores, o grande nmero 5 deles garante que ao menos algum ir progredir para uma leso invasiva . A mdia de idade em que este evento 6 ocorre, ou seja, a malignizao das leses, de 39 anos (entre 34 e 43 anos, geralmente) . Manifestaes extra-colnicas podem tambm estar presentes, incluindo-se plipos no fundo gstrico e duodeno, osteomas, anormalidades dentrias, hipertrofia congnita do epitlio pigmentar da retina, tumores de tecidos moles, 6 3 tumores desmides e outros cnceres associados , tais como tumores do SNC, da tireide e hepatoblastomas , sendo 3,4 que as crianas de 0 a 7 anos apresentam um risco aumentado para ocorrncia deste ltimo tumor . Aspectos que auxiliam no diagnstico incluem leses pigmentadas na retina, conhecidas como hipertrofia congnita do epitlio pigmentar da retina, cistos maxilares, cistos sebceos e osteomas. O gene APC no locus cromossmico 5p21 encontra3 se mutado na FAP . 2. HISTRICO E NOMENCLATURA A polipose adenomatosa familiar foi pela primeira vez observada em meados do sculo XVIII, e sua natureza gentica j era conhecida em 1900. Entretanto, sua patognese molecular foi elucidada apenas na dcada de 80. A primeira pista que levou a descoberta foi uma deleo intersticial citogeneticamente evidente do cromossomo 5q num 7 paciente com polipose . Esta observao estimulou estudos que demonstraram estreita ligao entre a doena e 8,9 marcadores no cromossomo 5q21 . Seguindo-se o caminho demarcado pelas alteraes germinativas nos pacientes com FAP e as alteraes somticas nos tumores colo-retais espordicos, tornou-se possvel identificar o gene responsvel pela doena e provar que ele realmente causava a molstia, demonstrando-se a co-segregao dos alelos 10 do gene mutante nos afetados relacionados (parentesco) . Polipose mltipla do clon, polipose hereditria do clon, polipose mltipla familiar e polipose familiar do clon foram termos utilizados inicialmente para esta enfermidade. A designao polipose adenomatosa familiar a mais 3 freqentemente utilizada atualmente, baseada, em parte, no fato de os plipos no serem confinados ao clon . O gene especfico no cromossomo 5, stio da mutao responsvel por esta molstia, simbolizado por APC, proveniente da designao utilizada no passado para a doena, adenomatous polyposis coli. Neste trabalho, usaremos 3 FAP para polipose adenomatosa familiar e APC para designar o gene . A sndrome de Gardner (SG), polipose colnica com tumores extra-intestinais, especialmente osteomas, e leses na retina caractersticas, conhecida por ser uma variante fenotpica da FAP, causada pela mutao no gene APC 3, embora muitas vezes seja usada para designar FAP em pacientes com manifestaes extra-colnicas. 3. PADRES DE HERANA E PREVALNCIA Aproximadamente 130.000 casos de cncer colo-retal so diagnosticados anualmente nos Estados Unidos, sendo que em torno de 15% apresentam um componente hereditrio. A FAP e o cncer hereditrio colo-retal no-polipide juntos contribuem com mais de 5% do total de casos novos deste tipo de cncer. A prevalncia de FAP, entretanto, conflitante 11,12 entre os diversos estudos desenvolvidos sobre o assunto, variando de 2,29 - 3,2 por 100.000 habitantes (relacionada aos registros nacionais americanos) at 1 caso a cada 8.000 pessoas. A doena historicamente contribuiu com aproximadamente 0,5% de todos os cnceres colo-retais, porm esse percentual vem diminuindo na medida em que mais membros de famlias de risco buscam o diagnstico precoce atravs da deteco de plipos por meio de exames especializados e submetem-se ao tratamento profiltico (colectomia) com sucesso.

2
Existe uma incidncia aumentada entre os judeus Ashkenazim (oriundos da Europa Oriental) em decorrncia de uma mutao especfica (troca de uma timina por uma adenosina no cdon 3920 do gene APC), encontrada em 6% de todas as pessoas dessa linhagem. Quando esses judeus, por sua vez, apresentam histria familiar de cncer colo13 retal, a mutao encontrada em 28% . A desordem apresenta um padro de herana autossmico dominante, o que significa que os indivduos afetados so geneticamente heterozigotos e que os descendentes de um paciente afetado tm 50% de chance de serem tambm portadores da mutao, assim como cada progenitor tem 50% de possibilidade de transmitir o alelo mutado. Apenas as crianas homozigotas recessivas (25%) no desenvolvero a doena e normalmente no podero transmiti-la. Na 14 maioria das mutaes, homozigose resulta em morte embrionria . Entretanto, aproximadamente um tero das pessoas afetadas no possuem nenhum parente com a mesma desordem. Esses indivduos, que so os primeiros na famlia a 4 apresentar a molstia, tm uma nova mutao no gene APC, podendo, obviamente, transmiti-la para sua prole . A doena apresenta uma penetrncia quase completa, porm com surpreendente variabilidade na expresso do fentipo 3 . Um estudo dinamarqus analisou o registro nacional e incluiu todos os casos de FAP, bem como seus parentes, notificados entre 1920 e 1949. Comparando o nmero de descendentes afetados e no afetados nascidos de progenitores com a doena durante o mesmo perodo, identificou que a penetrncia da doena para casos herdados se aproxima de 100% na idade de 40 anos. A estimativa do ndice mutacional de que 9 mutaes em cada milho de gametas estariam presentes em cada gerao, e a proporo de novos mutantes foi estimada em 25%. O fitness para os pacientes entre 15 e 29 anos se aproximava de 1, enquanto que para pacientes acima de 30 anos era reduzida, mas aumentava durante as 3 dcadas (de 0,44 a 0,71), provavelmente porque o tratamento se tornou mais difundido e eficiente. Como foi usado o fitness global no perodo, 0,87, para estimar o ndice de mutao pelo mtodo indireto, encontrou um valor mais baixo do que pelo mtodo direto, a saber, 5 mutaes por milho de gametas por gerao. 4. CARACTERSTICAS CLNICAS A FAP caracterizada por polipose adenomatosa do clon e reto (nos casos extremos, o intestino coberto com uma mirade de plipos). Esta uma doena pr-maligna, onde um ou mais plipos progridem de displasia para cncer nos portadores no tratados. A carcinognese pode se apresentar em qualquer idade, desde a infncia at a stima dcada. Muitos pacientes desenvolvem os plipos de forma assintomtica. Entretanto, alguns sintomas podem ocorrer : presena de sangue rutilante acompanhando as evacuaes; perodos de diarria e/ou constipao no explicados pela dieta ou por viroses; dor em clica na regio gstrica; sensao freqente de distenso abdominal; perda de peso persistente e no explicada; astenia.
4

As caractersticas clnicas das leses malignas, por sua vez, so aquelas comuns a todas as neoplasias semelhantes 3 adquiridas, tais como perda de peso, inanio, obstruo intestinal ou diarria hemorrgica . Ocasionalmente, as manifestaes extra-colnicas da sndrome podem dominar a apresentao clnica . No passado, pacientes com essas manifestaes eram tratados como pertencendo a um distinto fentipo, rotulado como sndrome de Gardner. Avaliaes detalhadas, no entanto, mostraram que a maioria dos pacientes com FAP tem uma ou 3 mais manifestaes dessa natureza .
3

3
Em suma, atualmente se reconhece que a FAP tem um amplo espectro de manifestaes clnicas e, somado a FAP clssica, inclui trs outros fentipos, que no passado eram descritos como sendo entidades clnicas distintas: FAP 6 atenuada, Sndrome de Gardner e Sndrome de Turcot . FAP CLSSICA Plipos adenomatosos colo-retais comeam a aparecer em mdia aos 16 anos (dos 7 aos 36) . Aos 10 anos de idade, apenas 15% dos portadores manifestam os adenomas, entretanto, aos 20, esse valor sobe para 75% e aos 30, para 90%. Aos 35 anos, 95% dos indivduos tm plipos. Uma vez presentes, rapidamente crescem em nmero, sendo que, quando h completa expresso colnica, podem ser observadas de centenas a milhares de leses. Se no for feita colectomia, o cncer inevitvel. Nesses casos, onde o indivduo no tratado, aos 39 anos a maioria comea a apresentar neoplasia (mdia de 34 a 43 anos). Aos 21 anos, 7% dos pacientes desenvolvem cncer, 87% aos 45 anos e 6 93% aos 50. Embora muito raros, existem indivduos assintomticos ainda aos 50 anos . Variabilidade fenotpica inter e 16 intrafamiliar comum . Outras manifestaes de FAP que podem estar presentes:
15

PLIPOS GSTRICOS Os plipos gstricos podem ser tanto de glndulas fndicas quanto adenomatosos. Plipos gstricos de glndulas fndicas so hamartomatosos e ocorrem em aproximadamente metade dos pacientes com FAP, sendo localizados no fundo e corpo do estmago. Embora esses plipos sejam considerados como tendo baixo potencial de malignidade, j foram descritos casos com alto grau de displasia. Por sua vez, os plipos adenomatosos gstricos ocorrem em 10% dos 6 indivduos com FAP e so usualmente confinados ao antro gstrico. O risco para neoplasia gstrica pequeno .

PLIPOS ADENOMATOSOS DO INTESTINO DELGADO Um sistema de classificao para plipos duodenais baseado no nmero e tamanho dos plipos, histologia e grau de 6,17 displasia foi desenvolvido para nortear o seguimento dos pacientes . A presena e o nmero de plipos adenomatosos depende da localizao especfica no intestino delgado. Plipos adenomatosos do duodeno so observados em 50-90% dos pacientes com FAP, sendo comumente encontrados na segunda e terceira pores do 6,18 duodeno, principalmente junto regio da papila maior . Esse agrupamento em torno da ampola de Vater sugere 3 fortemente um envolvimento da bile no processo fisiopatolgico . O risco de malignizao no intestino delgado gira em torno de 14 a 21%, sendo que a maioria ocorre no duodeno 6. Nenhuma associao clara foi encontrada entre o nmero 6 de plipos colnicos e o nmero de plipos do trato gastrintestinal alto Plipos adenomatosos da regio periampolar (incluindo a papila duodenal e a ampola de Vater) so vistos em pelo menos 50% dos indivduos. Plipos nesta rea podem causar obstruo do ducto pancretico, resultando em pancreatite (esta complicao acontece com grande freqncia na FAP). Esses plipos so geralmente pequenos e requerem uma viso lateral endoscopia para serem diagnosticados. O risco de malignizao dos plipos da regio periampolar mais 6 alto do que o dos presentes em outras partes do duodeno . Por serem os plipos usualmente pequenos, ssseis, mltiplos e difceis de serem removidos, o benefcio da vigilncia endoscpica seria a deteco precoce de cncer, sendo sem dvida superior ao benefcio da erradicao dos plipos. Ainda, no h evidncias claras at o momento de que o rastreamento e o tratamento precoce levem a uma melhora no prognstico. Ao contrrio das leses polipides do intestino grosso, cuja remoo cirrgica j est consolidada como mtodo teraputico, o tratamento das leses adenomatosas do duodeno permanece aberto para debates. O risco de desenvolvimento de neoplasia periampolar no elevado o suficiente para que se justifique uma abordagem cirrgica profiltica agressiva (tcnica de Whipple) imediatamente aps a descoberta de adenomas. A morbi-mortalidade deste 18 procedimento deve ser mensurada em relao aos benefcios do rastreamento .

4
MANIFESTAES EXTRA-COLNICAS Est bem estabelecido que os pacientes com FAP apresentam risco considervel de desenvolver manifestaes extracolnicas. Tumores desmides da cavidade abdominal, adenomas duodenais e carcinomas so os de maior gravidade 18 . Mutaes em determinados locais do gene APC parecem favorecer a ocorrncia dessas manifestaes extraintestinais, que tendem a se transmitir de maneira constante nas famlias 6. Essas caractersticas tambm apresentam variaes intra e interfamiliares e no se correlacionam com a expresso fenotpica colo-retal: muitos dos indivduos com 3 FAP atenuada apresentam numerosas leses de pele .

Osteomas Osteomas so crescimentos sseos encontrados mais comumente no crnio e na mandbula, podendo, entretanto, ocorrer em qualquer osso do corpo (fig. 1 e 2). Geralmente no causam manifestaes clnicas e no malignizam. Essas leses podem aparecer nas crianas antes do desenvolvimento dos plipos colnicos. Um estudo japons analisou durante dez anos 26 portadores de FAP e comparou-os a um grupo controle de 264 pessoas. Concluiu que as leses osteomatosas estavam presentes em 62% dos pacientes portadores e em apenas 14% dos controles. A comparao dos nmeros e reas das leses entre os grupos demonstrou sintomas patognomnicos 19 especficos nos radiogramas panormicos de aproximadamente 42% dos pacientes com FAP .

Fig. 1 Osteoma na regio frontal

Fig. 2 Leso osteomatosa na regio mandibular, causando o deslocamento de prtese inferior

Anormalidades dentrias Atraso na dentio, ausncia congnita de um ou mais dentes, dentes supranumerrios, cistos dentrios e odontomas so reportados em aproximadamente 17% dos indivduos com FAP, em contraste a 1 ou 2% que ocorrem na populao 6 em geral .

Fig. 3 Exostose da regio pr-molar esquerda

Hipertrofia congnita do epitlio pigmentar da retina (HCEPR) HCEPR so leses discretas, planas e pigmentadas que ocorrem na retina, porm incuas 6. As manchas podem ter 1 ou 2 discos de dimetro com uma rea circunjascente de despigmentao. So muitas vezes denominadas de escaras pigmentadas. As leses podem ser confundidas com melanomas da retina. O centro da leso pode revelar atrofia coriorretiniana e hiperpigmentao perifrica. A observao de HCEPR mltipla ou bilateral pode ser uma indicao de que a doena seja transmitida por um membro da famlia afetada, enquanto que leses que no correspondem a estas caractersticas podem ser vistas na populao em geral, j que nestas pessoas a maioria das HCPER so unilaterais, solitrias e aparentemente no relacionadas a outras desordens oculares ou sistmicas. A HCPER no uma manifestao relacionada exclusivamente mutao no locus APC. Alm disto, pode ocorrer associada a outras sndromes de cnceres familiares. Acredita-se que estas leses estejam presentes j ao nascimento 6. J foi descrito um caso em que se diagnosticou HCPER em um beb de 3 meses de idade, o que corrobora esta hiptese de que a patologia seja congnita. Tradicionalmente, so leses estacionrias benignas, mas j foram relatados casos em que se transformaram em tumores slidos e elevados. Em virtude disto, devem ser observadas periodicamente a fim de se 3 detectar o desenvolvimento de neoplasias . A HCPER um achado freqente na sndrome de Gardner e podem ser uma pista valiosa da presena do gene APC em pessoas que no desenvolveram ainda outras manifestaes da FAP. O exame ocular combinado com dados sobre a idade de incio da doena e marcadores genticos parece ser altamente efetivo na excluso de no portadores. O 3 fentipo que apresenta HCPER um marcador mais poderoso de sndrome de Gardner do que outras caractersticas . A visualizao destas leses deve ser examinada atravs de um exame de fundo de olho com oftalmoscpio indireto 6 atravs de pupila dilatada com midritico .

Leses cutneas benignas Estas leses incluem cistos epidermides e fibromas, sendo que podem ser encontradas em qualquer parte do corpo, 6 incluindo a face. So motivo de preocupao de natureza cosmtica por parte dos pacientes .

Tumores desmides Tumores desmides so proliferaes fibromatosas em uma matriz de colgeno, sendo tambm conhecidos como tumores mesentricos. Podem aparecer associados FAP, variante clnica sndrome de Gardner, a outras sndromes de cnceres colo-retais ou esporadicamente. Entretanto, tm sido relacionados ao gene APC mutante mesmo nos casos 3 no relacionados FAP . Representam a segunda causa mais importante de morte nos pacientes portadores de FAP (aps cncer colo-retal). Fazendo-se uma generalizao, pode-se afirmar, de acordo com diversos estudos, que aproximadamente 10% das 20 crianas e adultos com FAP desenvolvem esses tumores, sendo que os ndices variaram entre 8 e 38% (a incidncia

6
variou de acordo com os mtodos de averiguao de cada estudo e com a localizao da mutao no gene APC). Esse risco, no entanto, dependente da faixa etria e do sexo, sendo estimado em 8% para os homens e 13% para as 3 mulheres, o que indica uma leve prevalncia no sexo feminino . O risco de aparecimento de tumores desmides na 6 populao com FAP 852 vezes maior do que na populao em geral . A etiologia e a patognese deste tumor fibroso benigno so pobremente compreendidas, mas se sabe que ele provm da 6,18 proliferao de miofibroblastos maduros . Eles freqentemente ocorrem aps procedimentos cirrgicos ou traumas fisiolgicos, e tanto fatores genticos como endocrinolgicos esto implicados. No metastatizam, porm, a despeito 6 deste fato, so localmente invasivos e crescem agressivamente, ameaando a vida, . Podem atingir enormes dimenses, comprimindo vsceras, e invadir por contigidade estruturas adjacentes, fator causador de grande morbi3,18,20 20 mortalidade . Muitas vezes recidivam . Postula-se a hiptese de que outra leso fibromatosa patologicamente distinta, chamada fibroma associado de Gardner (FAG), seja uma leso precursora. Fatores predisponentes independentes desses tumores incluem a mutao no APC na regio 3 do cdon 1444, histria familiar, sexo feminino e 6 a presena de osteomas . A histria natural destes tumores variada. Estima-se que 10% evoluam para cura, 50% permaneam estveis por perodos prolongados de tempo, 30% flutuem e 10% cresam rapidamente. Os tumores desmides formam-se predominantemente no interior do abdmen ou em sua parede, embora tambm possam se desenvolver em outras 3,6 localizaes (extra-abdominais) . Os tumores que crescem nas paredes no causam morbi-mortalidade significativa e a recidiva aps exrese cirrgica comum. J os intracavitrios podem causar srias complicaes; a teraputica 3 geralmente falha e a cirurgia neste stio particularmente arriscada . Eles geralmente surgem precocemente no curso da doena e podem levar a obstruo ou infarto intestinal, bem como obstruo ou infarto ureteral. Podem, alm disto, comprimir outras vsceras abdominais ou complicar cirurgias nesses locais. Um estudo detectou que em torno de 5% dos 6 pacientes com FAP apresentam morbi-mortalidade aumentada em decorrncia destes tumores . Outro, no entanto, atribuiu-lhes 11% de toda a mortalidade dos pacientes com FAP, enquanto um terceiro ensaio creditou-lhes a responsabilidade por 31% de mortalidade aps colectomia. possvel que ocorreram espontaneamente ou seguindo 6 cirurgias abdominais, gravidez ou uso de anticoncepcionais orais . Geralmente surgem aps cirurgias. O tratamento bem sucedido dificilmente obtido, j que a terapia cirrgica requer a remoo de poro considervel do intestino delgado, alm de poder gerar um sangramento incontrolvel, especialmente, como j mencionado, quando se trata de tumores intracavitrios. A quimioterapia com agentes citotxicos aparenta ser promissora, mas at agora os dados so insuficientes para que concluses possam ser firmadas. Os regimes medicamentosos que interferem com o metabolismo hormonal do tumor ainda se encontram em iguais condies de desenvolvimento que os agentes 18 quimioterpicos . Tumores desmides so melhor avaliados atravs de Tomografia Computadorizada (TC) ou Ressonncia Nuclear 6 Magntica (RNM) . Massas adrenais Embora no bem estudadas, uma associao estatisticamente significativa entre massas adrenais e FAP foi reportada. Enquanto 1 a 3% da populao no afetada apresenta uma massa adrenal, uma anlise retrospectiva identificou tais massas em 7,4% dos pacientes com FAP e um outro estudo, desta vez, prospectivo, encontrou um ndice de 13% de 21 massas maiores ou iguais a 1 cm atravs de TC abdominal . No existem evidncias, porm, de que a natureza 21 histolgica dessas leses seja distinta daquelas diagnosticadas no restante da populao . A maior parte destas massas era de adenomas adrenocorticais, e associavam-se a endocrinopatias ou hipertenso arterial sistmica (HAS). Outro estudo revelou, a partir da anlise de 738 pacientes portadores de FAP, que a incidncia de incidentalomas nesses pacientes parece ser mais alta do que na populao em geral, porm, a deteco incidental de uma massa adrenal nesses indivduos tem, provavelmente, uma relevncia clnica limitada. Assim, o manejo dos pacientes com FAP deve ser igual ao do resto da populao. No existem ainda evidncias suficientes para que se faa um rastreamento nos 21 portadores .

7
Hepatoblastomas Inmeros grupos notaram uma associao entre FAP e hepatoblastoma , sendo que esses tumores so mais freqentes 3,4 em crianas de 0 a 7 anos . Os registros mantidos desde 1973 pela Johns Hopkins University de famlias com FAP foram estudados e revelaram que 7 membros destas linhagens tiveram hepatoblastoma, diagnosticado entre 1 ms e 4,5 anos de idade. Seis deles provinham de famlias com sndrome de Gardner e um de uma famlia com FAP, porm sem manifestaes extra-intestinais. A partir destes dados, calculou-se o risco relativo de desenvolvimento de hepatoblastoma em pessoas com o gene APC desde o nascimento at os 4 anos como sendo de 3,3 por 1.000 3 pessoas/ano . Outro estudo retrospectivo encontrou que 0,42% das crianas nascidas de pais com FAP tiveram hepatoblastoma (incidncia semelhante do estudo anterior), o que um ndice significativamente mais alto do que a populao em geral 3 (1 caso para cada 100.000 habitantes) .
3

Cnceres extra-colnicos Diversos cnceres extra-colnicos ocorrem com uma incidncia aumentada em indivduos com FAP . Aps colectomia, uma das principais causas de morte a malignidade gastrintestinal, j que a maioria dos pacientes tambm desenvolve 17 18 plipos nessa regio . Unem-se a estas causas a malignizao dos plipos duodenais e os tumores desmides . As leses no antro gstrico e duodeno so especialmente dadas malignizao. Em virtude disto, recomenda-se que os 17 portadores de FAP realizem rastreamento para estas leses atravs de endoscopias regulares e bipsias . Leses 3 malignas no jejuno ou leo so raras . O carcinoma duodenal tem sido reportado em uma faixa etria ampla (de 17 a 81 anos), sendo a mdia de 6 idade ao diagnstico de 45 a 52 anos . Adenocarcinoma gstrico ocorre em 0,5% dos indivduos com FAP que residem em locais de culturas 3,6 ocidentais, porm apresentam incidncia aumentada nos pases de cultura oriental, tais como Japo e Coria . Cinqenta por cento dos japoneses portadores de FAP tero adenomas gstricos e o desenvolvimento de cncer gstrico extremamente mais freqente que o duodenal, ao contrrio do que ocorre no ocidente, onde os 3 duodenais so mais comuns . O risco de desenvolver este tipo de neoplasia parece ser 10 vezes maior entre os 20 pacientes com FAP do que na populao em geral . Cncer de tireide afeta aproximadamente 2% dos indivduos com FAP, sendo a mdia de idade ao diagnstico 22 de 28 anos (de 12 a 62 anos) . Observa-se uma preponderncia no sexo feminino, alm de ocorrncia familiar. O tipo histolgico predominante o carcinoma papilar, podendo comumente apresentar um padro cribiforme.
6

Gravidez: Informaes limitadas esto disponveis em relao ao impacto da gravidez em mulheres com FAP. Um estudo com 58 pacientes observou a mesma freqncia de fertilidade, gravidez e parto entre as mulheres afetadas e o grupo controle. Mulheres que haviam se submetido a colectomia apresentaram o mesmo risco obsttrico de complicaes que qualquer outra mulher que tivesse j se submetido a uma cirurgia abdominal de grande porte. Como frmacos anti-estrognicos tm sido utilizados no tratamento de tumores desmides com sucesso, o desenvolvimento desses tumores parece ser afetado pelos hormnios produzidos durante a gravidez. Entretanto, outro estudo mostrou que mulheres que tiveram uma gestao prvia e desenvolveram um tumor desmide apresentavam significativamente menos complicaes 6 relacionadas a esses tumores do que aquelas que nunca haviam estado grvidas .

8
Sndromes associadas: Foram descritos os casos de dois pacientes romenos (sem laos de parentesco) portadores de FAP com fentipos extracolnicos no usuais, ou seja, diversas anormalidades de origem mesodrmica fortemente assemelhadas sndrome de Marfan (SM). Um deles era um homem de 28 anos extraordinariamente alto e magro (especialmente se comparado aos progenitores e irmos), portador de algumas das caractersticas comuns sndrome, porm com um retardo mental moderado. O segundo tambm era do sexo masculino, de 38 anos, e apresentava tambm o fentipo do Marfan. O diagnstico de FAP estava perfeitamente estabelecido, de acordo com todos os critrios, sendo que o segundo paciente apresentava ainda histria familiar desta doena (me e irm afetadas). A irm tambm apresentava algumas caractersticas da SM. A citogentica convencional e o mtodo FISH no revelaram rearranjos cromossmicos do 5q, onde ambos os genes, APC e FBN2, esto localizados (mutaes no FBN2 so responsveis pela sndrome Marfanlike). No segundo caso, a mutao causadora de FAP no APC foi encontrada no stio juncional doador ( donor splice site) do exon 4 e mostrou-se resultar em uma frameshift e um cdon de terminao prematura. Postulou-se que as anormalidades do tecido conjuntivo resultaram de mutaes germinativas no APC em combinao com fatores 23 modificadores especficos, genticos ou ambientais . FAP ATENUADA

A FAP atenuada (FAPA) uma entidade clnica heterognea caracterizada pelo desenvolvimento de menos de 100 plipos (sincrnicos ou metacrnicos) no clon e reto. A incidncia desconhecida, mas acredita-se que seja to rara quanto a FAP clssica. A mdia de idade ao diagnstico de cncer de clon de 50 a 55 anos, o que significa 10 a 15 anos mais tarde do que a doena clssica, porm permanecendo mais cedo do que a populao no afetada que desenvolve neoplasia de clon esporadicamente. Plipos e cncer no trato gastrintestinal alto podem tambm ser vistos em pessoas com FAP atenuada e, embora as manifestaes extra-intestinais possam estar presentes, tumores 6 desmides e leses por HCEPR so raros . Pacientes com FAPA so freqentemente encontrados em famlias que tambm possuem indivduos com FAP clssica, e a forma atenuada associa-se com uma mutao variante no gene APC em alguns casos. Mutaes missense tambm foram relacionadas ao fentipo. Tm sido propostas trs classes de mutaes: (1) aquelas associadas com a terminao 5 do APC e do exon 4, na qual pacientes podem manifestar de 2 a mais de 500 adenomas, incluindo o clssico fentipo FAP e plipos no trato gastrintestinal superior; (2) fentipos associados ao exon 9, na qual pacientes podem ter de 1 a 150 adenomas, porm sem sinais no trato gastrintestinal superior e (3) mutaes na regio 3, na qual os pacientes apresentam realmente poucos adenomas (menos de 50). Um pesquisador sugeriu que a deleo heterozigtica de todo o gene APC pode estar relacionada com a FAP atenuada, que apresenta distribuio mais proximal dos adenomas se comparada forma clssica, sendo que alguns so ssseis e 3 outros podem ser no-polipides ou achatados . Testes genticos para deteco do APC mutado podem ser um componente importante na avaliao dos pacientes em que se suspeita da doena, sendo que os mtodos diagnsticos so os mesmos utilizados para a FAP clssica.

SNDROME DE GARDNER (SG)

Sndrome de Gardner a associao de polipose adenomatosa colnica (e, s vezes, polipose gstrica ou do 3 3,23 intestino delgado ), osteomas craniofaciais e tumores de tecidos moles (cistos epidermides, fibromas e tumores 3,6 desmides) , alm de HCPER ( possvel, inclusive, que essas leses sejam as nicas manifestaes da sndrome). Osteomas globides da mandbula com sobreposio fibromatosa so caractersticos. Alteraes osteomatosas no crnio com fibromas associados (da fronte, por exemplo) tambm so observados. Cistos sebceos ou epidermides 3 ocorrem nas costas . Embora tenha sido considerada no passado como uma entidade clnica distinta, sabe-se que as 6 mutaes no gene APC geram tanto a FAP quanto a SG .

9
Anomalias dentrias tambm j foram reportadas na SG, sendo que o primeiro relato ocorreu em 1962. Incluem dentes impactados, supranumerrios, ausncia congnita de dentes e anormalidades morfolgicas (longas e 3 pontiagudas implantaes nos dentes posteriores) . Um pesquisador encontrou 18% de anormalidades em pacientes e 12 osteomas mandibulares foram ainda mais freqentes . Esses osteomas aparecem no radiograma como leses 3 radiopacas sem um halo translcido em 95% dos pacientes . Um estudo demonstrou, entretanto, que a SG tambm pode manifestar tumores intracraniais benignos, no neurogliais, 23 associados apresentao usual . Alm destes tumores, pode tambm apresentar carcinomas de tireide numa 3 incidncia 100 vezes maior do que o restante dos indivduos .

SNDROME DE TURCOT (ST)

A sndrome de Turcot rara e caracteriza-se clinicamente pela ocorrncia de um tumor cerebral primrio e de mltiplos 3 adenomas colo-retais . Os tumores do Sistema Nervoso Central costumam ser malignos (SNC), usualmente 23 meduloblastomas ou, com uma incidncia um pouco inferior, glioblastomas multiformes . J foram descritos tambm casos de ependimomas. Quanto aos plipos, estes encontram-se presentes em menor quantidade do que na FAP (entre 25 20 e 300, normalmente) . Demonstrou-se que a associao entre essas caractersticas clnicas provm de pelo menos dois tipos distintos de defeitos germinativos: mutao no gene APC, que responsvel pela FAP, ou mutao nos genes de reparo PMS2 3,25 ou MLH1 . Dois teros das pessoas com ST tm uma mutao no gene APC e um tero tm mutaes em um dos genes 6 reparadores do DNA, o que causa cncer de clon hereditrio no-polipide (CCHNP) . Os tumores do SNC nos pacientes com CCHNP so geralmente glioblastomas multiformes. 5. ESTRUTURA E FUNO GNICA 5.1 O GENE APC

O gene APC est no cromossomo 5q21 e tem junes ( splicing) alternativas em mltiplas regies codificadoras e nocodificadoras e a principal regio de transcrio tem 15 exons. Com 8532 pares de bases correspondendo a 2844 aminocidos, resulta em uma protena de 311,8 Kd. O exon 15 bastante grande, perfazendo mais de da regio 6 codificadora do gene .

Fig. 4 - Cromossomo 5 em foto e diagrama. O gene APC fica no brao longo na regio 2 entre o locus 1 e 2.

10
A descoberta do gene APC Mapeamento do gene APC do cromossomo 5q21-22 e deteco da perda da heterozigose no lcus do APC em tumores colo-retais: A localizao cromossmica do gene da FAP permaneceu desconhecida por longo tempo, pois nenhuma deleo especfica era identificada em cromossomos ou mesmo em tecidos normais ou tumorais de pacientes com FAP. Em 7 1986, Herrera detectou uma deleo constitucional no cromossomo 5q13-15 nas clulas linfides de pacientes com a sndrome de Gardner. Estudos de rastreamento foram feitos em numerosas famlias com FAP usando marcadores RFLP no cromossomo 5q, e uma forte associao entre o gene da doena e o C11p11 (D5S71) em 5q21-22 foi demonstrada em 1987 por Bodmer e Leppert. A perda da heterozigose no cromossomo 5q foi detectada pela primeira vez em carcinomas colo-retais espordicos e, logo aps, na FAP, usando probes RFLP C11p11, o que sugeriu que o gene da doena era um mutante de um gene supressor de tumores. Usando os probes RFLP, se analisou a perda da regio no cromossomo 5q em adenomas e carcinomas colo-retais em pacientes com e sem FAP. A perda de heterozigose (LOH, do ingls loss of heterizigosity) no cromossomo 5 foi 26 analisada em 137 tumores colo-retais em pacientes com FAP usando 7 probes RFLP mapeados para o cromossomo 5 (tab. 1). Mais de 87% dos tumores com LOH no cromossomo 5q exibiram uma perda em 5q21-22. A maior perda em LOH foi observada em YN5.48. As freqncias de LOH eram menores em regies mais proximais, que incluem M4 (5q13), e em regies mais distais, que incluem fms (5q33) e MS8 (5q34-qter). Apenas em poucos tumores foi observada a perda do brao curto (L1.4), sendo rara a perda completa do cromossomo 5. No houve diferena na taxa de perdas 20 observadas entre adenomas e carcinomas .

Tab. 1 - regies identificadas do gene APC.

Embora tenha sido difcil determinar o mecanismo exato de LOH por densitometria do alelo restante, anlises semiquantitativas do locus do APC sugeriram que a perda de heterozigose em trs tumores FAP ocorreu por perda na duplicao, ou nas recombinaes mitticas, em que ocorriam duas cpias do alelo restante (homozigose), e nove tumores FAP mostraram LOH 20 por deleo de um alelo (hemizigose) . 5.2 ESTRUTURA DA PROTENA APC A estrutura peptdica codificada pelo APC tem locais de seqncia similares miosina e queratina. Na poro amino-terminal e na central, o gene contm seqncias que tm potencial espiro-espiralado, o que indica que a protena 20 APC tem habilidade para formar homo e heteroligmeros .

11
A protena APC ocorre em mltiplas formas, variando de peso molecular entre, aproximadamente, 90 a 300 Kda. Essa variao provavelmente origina-se de junes (splicing) alternativas no mRNA, embora modificaes pstransducionais e degradao possam ter algum papel. No APC mais abundantemente transcrito, falta o menor exon, 10A, e codifica uma protena de 2844 aminocidos. Essa protena expressa em epitlios especficos (freqentemente psreplicativos) e clulas mesenquimais de vrios tecidos fetais e adultos. Dois elementos principais demonstraram interagir com a -catenina; uma repetio imperfeita de 15 aa (ocorrendo trs vezes ente os resduos 1020-1169) e mais uma repetio imperfeita de 20 aa (ocorrendo sete vezes entre os resduos 1262-2033). Cada uma dessas repeties de 20aa contm um lugar SXXXS de consenso que age como um substrato para a fosforilao da glicognio sintetase quinase 3 . As repeties 15 e 20 aa mostraram um alto grau de homologia 27 e foram conservadas atravs das espcies . A APC medeia a ligao dos microtbulos quando temporariamente superexpressada nas clulas epiteliais e engatilha a polimerizao da tubulina in vitro. A associao com microtbulos se d via uma regio entre os aminocidos 2200-2400 aa. Mais sinais esto presentes na ligao entre a -catenina e os microtbulos, que se pensa serem mediados pelo 27 recentemente descrito APC de localizao nuclear . A terminao-carboxi do APC (resduos 2560-2843) interage comTab. os microtbulos associados 2 Locais de expresso protena EB1 . da protena APC H trs locais de ligao com o DNA presentes no APC, um com 20 repeties de aa e outro dois no tero da terminao carboxi da protena APC. Esses trs locais contm grupamentos de seqncias elementares principais S(T)PXX, que mediam a interao com o DNA e outras protenas de ligao. Coincidindo com outras protenas que portam o elemento S(T)PXX, a APC liga-se preferencialmente a seqncias ricas em A-T no DNA.
27

Fig. 5 - Estrutura da protena APC 5.3 Localizao da protena APC A protena formada pelo APC hidroflica e provavelmente no possui peptdeos que a sinalizem nas regies 26 transmembrana, ou estruturas sinalizadoras nucleares, o que fez sugerir inicialmente sua localizao citoplasmtica . Como foi aps provado, a protena APC tem realmente uma localizao difusa no citoplasma, se acumulando nas 27 regies laterais e subapicais de certas clulas, em particular as de localizao superficial . Clulas epiteliais de mesma linhagem podem mostrar notveis diferenas na localizao sub-celular da protena APC. Por exemplo, a expresso do APC est quase ausente nos entercitos situados na base das criptas intestinais so quase sempre APC negativas, no entanto sua expresso aumenta medida em que vai-se aproximando do tero superior da cripta e superfcie luminal, onde todas as clulas expressam o APC. Alm do mais, entercitos na superfcie luminal mostraram acmulo dessa protena ao longo das suas superfcies apicais. Assim, a expresso do APC parece aumentar 27 com a maturao do entercito, assim que a clula migra da base da cripta para a superfcie luminal . Uma protena nuclear do APC tem sido detectada no epitlio humano, nos fibroblastos e no epitlio colo-retal, concentrada numa discreta regio sub-nuclear, o nucleoli. A distribuio celular relativa do APC citoplasmtico e nuclear 27 no epitlio foi muito parecida em todos mamferos estudados .

12
5.4 Funes da protena APC e a sua implicao na tumorignese Inicialmente, a seqncia da grande protena APC no permitia predizer especificamente a sua funo intracelular. O 28 primeiro indcio foi decorrente da identificao da -catenina como uma protena que se ligava ao APC . A -catenina foi originalmente identificada como um componente intracelular essencial para o complexo de adeso da caderina. Contudo, agora se sabe que ela tambm representa um importante componente da via de sinalizao da transduo 29 Wingless/Wnt . Em clulas no estimuladas, isto , na falta do sinal extracelular Wnt, a -catenina livre fosforilada e ligada ao chamado complexo de destruio, que consiste basicamente nas protenas axina e conductina, na glicognio sintetase quinase 3 (GSK3) e no APC. Essa fosforilao leva a uma sinalizao da -catenina para a ubiquitina e subseqente 29 degradao proteoltica. Resumindo, na falta de estimulao extracelular, a - catenina destruda . Na presena do sinal Wnt, a -catenina inativa a GSK3 no complexo de destruio. Esse processo de inativao no bem entendido, mas envolve uma protena chamada Dishevelled (em traduo livre, amarrotada). Como conseqncia disso, a -catenina se torna estvel e dirige-se ao ncleo. H se associa a protenas ligadoras de DNA da famlia dos fatores das clulas T (Tcf), para servir como um co-fator essencial para a transcrio. Portanto, quando ativada, a 29 catenina favorece a transcrio do DNA . Entretanto, alm de controlar a via Wnt, o APC pode ter outras funes. A -catenina no funciona apenas como uma transmissora do sinal Wnt, mas tambm como um componente essencial para as junes das aderncias celulares, onde fornece uma ligao entre a caderina-E e a -catenina, ligando a actina suas protenas associadas. O APC pode assim controlar a adeso das clulas regulando a estabilidade e a localizao sub-celular da -catenina. O APC tambm se associa diretamente aos microtbulos do citoesqueleto. Essa funo envolve a terminao-C e independente da sua 29 capacidade de regular a via de sinalizao Wnt . Como foi mostrado, o APC codifica uma protena multifuncional que pode participar de vrios processos celulares como adeso e migrao celular, transduo de sinal, reunio dos microtbulos e segregao cromossmica. Contudo, apesar do fato que cada um desses papis seja potencialmente ligado tumorignese, parece que a principal funo supressora de tumor do APC est na capacidade de regular adequadamente os nveis intracelulares da -catenina. Alm do mais, embora a grande maioria dos tumores colo-retais contenha mutaes no APC, aqueles com esse gene intacto carregam 29 mutaes ativas na -catenina que alteram funcionalmente locais significantes de fosforilao . E se admitirmos que a funo supressora de tumores do APC est realmente em sua capacidade de controlar os nveis de -catenina na clula, que os sinais reguladores negativos da Wnt/-catenina so, na realidade, responsveis pela tumorignese? Os primeiros dois sinais reguladores negativos da via de transduo identificados foram o MYC e a ciclina D1, que so claramente relevantes para a formao do tumor por causa do seu papel na proliferao, apoptose e progresso do ciclo celular. Mudanas no padro de expresso normal do MYC e ciclina D1 costumam afetar a renovao normal do epitlio intestinal, causando um aumento das taxas de proliferao. Vrios estudos encontraram um aumento no nmero de clulas em ciclo de diviso em tumores colo-retais. Outros genes sinalizadores Wnt, como a natrilisina, o CD44, o MYC e o receptor ativador da uroquinase tipo plasminognio, parecem mais propensos a ter um papel na promoo do tumor 29 do que na iniciao dele . No epitlio intestinal normal, usualmente a expresso da -catenina maior no compartimento proliferativo, enquanto diminui nos ltimos dois teros mais perto da cripta. De acordo com essa afirmativa, o APC citoplasmtico marcado bastante aumentado nas clulas ps-replicativas nas pores mais superiores da cripta, sugerindo um aumento no nvel de expresso com a maturao, enquanto isso virtualmente ausente nas regies da cripta onde as clulas esto ativamente se dividindo. Esse padro de expresso est de acordo com o papel sinalizador da -catenina em manter a propriedade das clulas tronco e controlar a diferenciao no intestino. Estudos em ratos indicam que a ativao dos 30 sinais reguladores negativos como MYC, TCF1 e ciclina D1 necessria para manter a capacidade proliferativa . Movendo-se ao longo do eixo cripta-vilosidades, um aumento na expresso do APC impede a sinalizao da -catenina

13
e permite a diferenciao. A ativao da sinalizao da - catenina por mutaes no APC , portanto, provvel que 28 v resultar num aumento do compartimento das clulas tronco e diminuio da diferenciao . Entretanto, o APC mutado no tem um papel desregulador na via Wnt limitado apenas aos estgios iniciais da seqncia adenoma-carcinoma. A -catenina nuclear marcada se correlaciona fortemente com o tamanho do tumor e com a displasia, e altos nveis de -catenina nucleares tm sido achada nas linhas de frente dos adenocarcinomas. Assim, a progresso de um adenoma inicial para um carcinoma invasivo associado com um aumento progressivo dos nveis de -catenina. De acordo com esses dados, diversos sinais reguladores negativos da via sinalizadora APC/ -catenina como o MYC, matrilisina, CD44 e receptor ativador da uroquinase tipo plasminognio, mostram correlaes similares com a 28 progresso tumoral e tm sido implicados no grau de invaso e metstases . Recentemente, demonstrou-se que a terminao-C do APC est envolvida na estabilidade cromossomal e mitose. O APC se localiza no cinetcoro na metfase e essa localizao provavelmente depende da interao entre o APC e a EB1. Em concordncia, essas clulas com APC mutante tm abundantes fusos de microtbulos que falham em se conectar aos cinetcoros e so caracterizados pela inabilidade do cromossomo. Alm do mais, clulas que perderam a funo dos dois alelos do APC tm centrmeros supranumerrios, um possvel defeito que no est relacionado funo 28 de captura do cinetcoro pelo APC . Ento, o APC tem uma dupla funo na mitose, uma juno apropriada do fuso mittico ao cinetcoro e a regulao da diviso do centrmero na interao desse com a tubulina. Enquanto a perda da funo matriz levar a uma nodisjuno e tetraploidia, defeitos na diviso do centrmero iro resultar em clulas mitticas com fusos multipolares que 28 aplicam foras multidirecionais ao cinetcoro, resultando em quebra e fragmentao do cromossomo . Em um estudo sobre as perdas cromossomais em cnceres colo-retais em humanos, observou-se uma dicotomia similar: enquanto aproximadamente 40% das perdas eram resultantes de uma no-disjuno mittica, em mais da metade dos casos, as fuses entre diferentes cromossomos eram provavelmente derivadas de quebras em double28 strand (em traduo livre, dupla-margem) e recombinao intercromossomal . 6. PATOGNESE Pacientes com mutaes germinativas do APC no desenvolvem necessariamente CRC (cncer colo-retal), essas 5 pessoas simplesmente possuem um risco muito maior do que a populao em geral para que isso ocorra . Estudos epidemiolgicos sugeriram fortemente que a dieta pode influenciar a incidncia de CRC. Contudo, os hbito alimentares so to complexos que difcil determinar que componentes da dieta so responsveis por essa modulao. A descoberta da MOM1 suporta essa idia que lipdios esto entre os componentes alimentares crticos. O contedo lipdico da dieta varia dramaticamente, talvez explicando as diferenas geogrficas nas incidncias do CRC e 31 as altas taxas de cncer colo-retal associado com dietas que contenham grandes quantidades de carne vermelha . Como as mutaes no APC inicia a tumorignese colo-retal? Dos aproximadamente 100.000 genes no ncleo humano, por que a mutao de um, apenas um gene leva ao desenvolvimento da polipose? E por que pacientes com tais mutaes herdadas no desenvolvem cncer em outros rgos, apesar do fato do APC ser to amplamente expresso? Especulou-se que um nico gene, o apc, age como um sentinela da proliferao do epitlio e que a inativao desse sentinela necessria para a proliferao da rede celular. Normalmente, genes sentinelas so responsveis por manter um nmero constante de clulas em renovao, certificando-se que as clulas respondam apropriadamente situaes que requerem o crescimento da rede celular (ex.: dano celular). Uma mutao no sentinela leva a um permanente desequilbrio na diviso e na morte celular. Ao contrrio, mutaes em outros genes na presena de genes supressores 5 tumorais normais no levam a uma perturbao do crescimento sustentvel . O que acontece se mutaes de outros genes envolvidos no CRC ocorrem antes das do APC? Aparentemente, tais mutaes no iniciam eficientemente o processo neoplsico. Um exemplo dado pelo supressor de tumores p53, que esto geneticamente alterado em mais de 80% dos tumores de colo e reto. Ainda, pacientes com mutaes germinativas do p53 no desenvolvem polipose e, de fato, no tm risco aumentado de desenvolver esse tipo de cncer. Portanto, embora esteja claro que o p53 tem um papel na tumorignese colo-retal, igualmente claro que ele no pode 5 iniciar o processo de um modo similar ao APC .

14
Pode ser argumentado que a protena p53 no expressa no epitlio colo-retal normal e no , presumivelmente, envolvida no controle do equilbrio normal entre a morte e o nascimento das clulas colnicas. Portanto, a mutao do p53 numa clula do epitlio do colo normal pode no ter nenhum efeito fisiolgico. Ao contrrio, a protena RAS expressa no epitlio colnico normal, e mutaes no RAS freqentemente ocorrem em tumores de colo assim que eles progridem. Ento, o que ocorre se a mutao do RAS ocorre na clula epitelial normal? Interessantemente, tais mutaes no parecem levar a uma neoplasia colo-retal. Clulas com mutaes no gene RAS so extremamente comuns e forma focos de clulas hiperproliferativas. Mas essas clulas tem uma organizao extra e

intercelular normal, ao contrrio de clulas displsicas com genes APC mutados. Alm do mais, as clulas hiperplsicas contendo genes RAS mutantes, ao contrrio das que tem genes mutantes APC, tem pouco ou nenhum potencial para 5 formar tumores importantes clinicamente e podem eventualmente regredir para apoptose .

Fig. 6: Histologia normal e neoplsico do epitlio colnico. Tais estudos sugerem que no a simples acumulao de mutaes, o que importa mais a ordem em que elas acontecem para que ocorra a propenso para a ocorrncia de neoplasia, e que apenas uma falha dos genes que afetam o crescimento celular podem realmente iniciar o processo neoplsico. Embora o APC seja expresso amplamente, ele pode funcionar como um sentinela no epitlio colo-retal. Em outros tipos de clulas, a sua funo pode ser redundante ou menos dispendioso, diferentes produtos gnicos provavelmente fazem o papel de sentinela. Outros potenciais sentinelas incluem o gene NF1 das clulas de Schwann, o gene RB no epitlio da retina e o gene VHL nas 5 clulas do rim . Genes indicados. Pacientes com mutaes hereditrias da FAP podem desenvolver numerosos focos aberrantes displsicos, e alguns deles progridem assim que eles adquirem outras mutaes indicadas na figura.

Fig. 7 - Mudanas genticas associadas com a tumorignese colo-retal: mutaes no APC iniciam o processo neoplsico e o progresso tumoral resulta de mutaes nos outros

15

Fig. 8 Mecanismos da carcinognese colo-retal em pacientes com e sem FAP, na seqncia de adenoma para carcinoma. 7. MUTAES Um oncogene (KRAS) e trs genes supressores tumorais (APC, SMAD4, Tp53) so os principais alvos das 29 mudanas genticas ocorridas na FAP e decorrente CCR. Pelo menos uma seqncia de quatro mudanas genticas 27 precisam ocorrer para promover a evoluo at a carcinognese (fig. 9).

Em particular o gene APC parece ser o responsvel por desencadear a cascata de eventos que eventualmente 29 levam a transformao maligna no intestino grosso . O polimorfismo do APC predispe a mutaes. A inativao do gene APC geralmente um dos eventos mais precoces 32 na tumorignese colo-retal . A alta freqncia de perda na regio do cromossomo 5 que inclui o gene APC (5q21) 20 sugere que a perda da heterozigose desse gene esteja envolvida na carcinognese do clon nos pacientes com FAP . At 1996, j tinham sido identificadas 737 mutaes no gene APC, das quais 332 so germinativas e 402 somticas . As mutaes germinativas do gene APC so as responsveis pela ocorrncia de FAP, e as mutaes somticas so as 27 que levam transformao maligna dos adenomas . Quase todas levam formao de uma protena APC truncada, ou 33 seja, com perda de funo, e ocorrem tanto por mutao nonsense (30%) como por mutao frameshift (68%) . A maioria ocorre na primeira metade da regio codificadora do gene. As mutaes germinativas predominam na mutado 5do prime, enquanto que as somticas ocorrem principalmente na regio chamada mutation cluster region (MCR), entre 33 os cdons 1284 e 1580 do gene . Nas mutaes germinativas, 2 cdons hotspots foram identificados, um na posio 33 1061 e outro na posio 1309. nas mutaes somticas tambm se identificou 2 hotspots, nas regies 1309 e 1450 .
33

16
Algumas definies: Mutao germinativa: uma mutao herdada que est presente em todas as clulas do organismo Mutao somtica: mutao ocorrida em qualquer clula do corpo, excetuando os gametas
27 27

.
34

Mutao nonsense: a substituio de uma base nica do DNA que resulta em um cdon e terminao de cadeia

Mutao frameshift: uma mutao que envolve uma deleo ou insero que no seja um mltiplo exato e trs pares 34 de base e, portanto, muda a estrutura de leitura do gene a partir da mutao . Hotspots: locais onde preferentemente ocorrem as mutaes
34

Cdon 1309: essa regio contm a repetio AAAAG. O evento mutacional mais freqentemente descrito nessa regio a deleo de 5 pares de bases levando formao de um stop cdon logo aps a deleo. Sete eventos mutacionais podem levar seqncia mutada. No se sabe qual desses eventos a origem da mutao, e se condiciona 35 que cada evento possa ser diferente de um tumor para outro . Essa mutao pode ocorrer tambm nos cdons 1308, 1307 ou 1306. Cdon 1061: essa regio contm a repetio AAAAC. O evento mutacional mais freqentemente descrito nessa regio tambm uma deleo de 5 pares de bases levando formao de um stop cdon logo aps a deleo. Quatro 35 diferentes eventos mutacionais podem levar seqncia mutada . Cdon 1462: essa regio contm uma srie de repeties AG. Tanto delees AG (mais freqentes) como GAG (menos freqentes) foram observadas. O evento mutacional descrito mais freqentemente nessa regio a deleo de 2 35 pares de bases. Cinco diferentes eventos mutacionais podem levar a seqncia mutada . 7.1 MUTAES GERMINATIVAS Mutaes germinativas do gene APC foram descritas como causadoras da FAP, e resultam em fentipos que diferem em penetrncia, severidade dos plipos e expresso de caractersticas extra colnicas. Entretanto, a maioria dos pacientes com FAP portam mutaes germinativas na extremidade 5do gene APC. Dois cdons, 1061 e 1309, so hotspots mutacionais e representam aproximadamente 11% e 17% de todas as mutaes germinativas at ento encontradas. Aproximadamente 95% das mutaes germinativas so nonsense (28%) ou frameshift (67%) 27 . 7.1.1 germinativas - FAP clssica altamente penetrante. Mutaes germinativas entre os cdons 168 e 1680 so associadas com FAP clssica, enquanto mutaes germinativas entre os cdons 1250 e 1464, principalmente perto do cdon 1300, so associadas 27 com maior nmeros de plipos (fig. 10) . - Caractersticas extra-colnicas A expresso de algumas caractersticas extra colnicas se correlacionam com mutao germinativas especificas do APC. Hipertrofia congnita do epitlio pigmentado da retina (CHRPE, do ingls hypertrophy of the retinal pigment ephitelium) associado com mutaes germinativas entre os cdons 457 e 1444, mas tambm descrita em pacientes Fentipos associados com mutaes

17
com mutaes germinativas no exon 9. Mutaes entre 27 osteoma mandibular e tumores desmides . - FAP atenuada Esse fentipo associado com mutaes germinativas ocorrendo na regio 5`(cdon78-167) e 3`(aproximadamente do cdon 1581 ao 2843) do gene APC no exon 9. A penetrncia do AAPC (do ingls Attenuated Adenomatous Polyposis Coli), embora menor que no FAP, pode continuar elevada. Um fentipo atenuado tambm tem sido reportado em algumas famlias com a deleo completa de uma copia do gene APC. Associaes gentipo-fentipo podem ser conseqncia da perda de net LOSS de territrios causada por mutaes germinativas, e parece serem influenciadas por um serie de fatores genticos e ambientais como indivduos com 27 mutaes germinativas idnticas no APC desenvolverem fentipos diferentes . 7.1.2 Variaes germinativas missense do APC 1395 e 1560 se relacionam com alta freqncia de

Uma mutao missense 11307K encontrada em pacientes com uma historia familiar menos definida e cncer colo retal foi recentemente revelada. Essa mutao consiste em uma transverso de T para A que cria um extenso trato mononucleotdeo (A)8, (ao invs de AAATAAAA). Mais do que alterar a funo da protena codificada (mutaes 34 missense so aquelas em que a mudana do cdon se deve mudana de um aminocido especfico por outro ), a mutao parece resultar em hipermutabilidade nessa regio do gene, indiretamente causando predisposio ao cncer. Essa mutao pode representar o polimorfismo mais comumente associado ao cncer at ento conhecido em uma populao especifica, no caso judeus Ashkenazim, presente em 6% do geral dessa populao e em 28% 32 dos que possuem historia familiar de cncer retal . O risco relativo de cncer colo-retal nos portadores dessa mutao apenas 1.5-2.0. A mutao I1307K se encontra num sitio nos quais as mutaes germinativas so 27 associadas com FAP muito severo .

Outra variante missense, E1317Q associada com mltiplos adenomas colo-retais. Essa muito mais comum que a 11307K, e ainda no tem efeito claro de hipermutabilidade. Limitadas evidncias sugerem que essa mutao tenha 27 efeitos diretos sobre a funo do APC, talvez por efeito sutil no seqestro de -catenina ou degradao .

7.2 MUTAES SOMTICAS A existncia de mutaes somticas em adenomas de pacientes tanto FAP como no FAP sugere que a inativao do gene APC por duas mutaes estja geralmente envolvida no desenvolvimento do adenoma. Futuro desenvolvimento do adenoma em carcinoma avanado associado com perda de heterozigose (LOH) do gene APC e inativao adicional de 20 mltiplos genes supressores de tumor(possivelmente atravs de mutao e LOH) . Na maioria dos tumores FAP, o segundo alelo do APC tambm acometido por outra mutao ou, menos freqentemente, perdido. Conseqentemente, o APC tem sido definido como um gene supressor de tumor. De acordo com esta definio est a observao de que a maioria dos cnceres colo-retais espordicos tambm carregam duas mutaes inativadoras do APC. A mutao de ambos alelos do APC parece ser o passo inicial na tumorignese coloretal no FAP e, nesse contexto o APC pode ser classificado como um gene sentinela. A inativao do alelo tipo selvagem pode alterar o ambiente celular, e to logo no exista mais homodimeros do APC tipo selvagem presente, ocorre 20,27 promoo de tumorignese .

18
Tanto nos casos familiares quanto espordicos, as mutaes somticas so principalmente confinadas a metade 5do gene. Entretanto, diferente das mutaes germinativas, quase 80% das mutaes somticas so concentradas entre os cdons 1284 e 1580, na MCR. Trs hotspots mutacionais somticos ocorrem nos cdons 1309, 1450 e 1554, correspondendo a aproximadamente 7%, 8% e 5% de 27 todas as mutaes somticas, respectivamente . A maioria dos pontos mutacionais germinativos e somticos so transies nos dinucleotdeos CpG, levando a desaminao da citosina metilada em ambas fitas de DNA. Portanto, transies C para T e G para A podem ocorrer em razes iguais. Entretanto, essencialmente no APC todos os pontos de mutao so transies C para T, sendo a maioria (97%) no CGA, gerando o stop cdon TGA. Esses achados em combinao com a distribuio observada de mutaes germinativas e somticas do APC sugerem que um passo em direo da tumorignese a perda ou alterao da ligao da catenina e territrios de regulao e territrios downstream dessa 27 regio . 7.3 ASSOCIAES ENTRE MUTAES GERMINATIVAS E SOMTICAS DO APC Analise das mutaes somticas incluindo a perda do alelo em adenomas colo-retais precoces de pacientes AAPC e FAP revela uma interessante correlao com a posio da mutao germinativa do APC. Mutao germinativa prximas ao cdon 1300 esto associadas com perda do alelo APC tipo selvagem. Em contraste, pacientes com mutaes germinativas 3e 5 para essa regio predominantemente mostram segundos eventos truncados na regio 27 cluster de mutao . Esses achados provavelmente refletem as diferentes vantagens seletivas, como a promoo do crescimento tumoral, que diferentes mutaes do APC promovem, com mutaes no MCR. Especialmente nas mutaes que 27 ocorrem em torno do cdon 1300 se observam as maiores vantagens seletivas . Um estudo mostrou que, dentre as mutaes somticas, 71% era frameshift, sendo 58% de delees e 13% inseres, todas levando formao de stop-cdons. Os outros 29% eram mutaes puntuais nonsense, das quais 65% eram transcrio de GC para AT, com a maioria ocorrendo no CpG. Das mutaes germinativas, 62% eram framershift, com 55% Por delees e apenas 7% por inseres. Os demais 38% eram mutaes puntuais nonsense, sendo 76% transcrio de GC para AT. 7.4 MUTAES DA -CATENINA E APC Mutaes em ambos APC ou -catenina sabidamente levam a tumorignese. Embora no haja evidncia de que mutaes germinativas na -catenina predispem a tumores colo-retais, alguns cnceres de intestino apresentam mutaes no exon 3 da -catenina sem terem mutaes no APC. Esses dados sugerem que mutaes no exon 3 da catenina possam substituir parcialmente as mutaes no APC, mas mutaes adicionais so necessrias para que o 27 adenoma com mutao na -catenina progrida para carcinoma . 9.1 DIAGNSTICO CLNICO Os plipos adenomatosos so, em sua maioria, assintomticos, embora possam causar hematoquezia. Podem ser diagnosticados aps a deteco de perda de sangue oculto em indivduos assintomticos submetidos triagem para 25 o cncer de clon . Na anamnese, importante investigar a presena de diarria dor abdominal e histria familiar positiva para cncer de clon. importante o exame de fundo de olho em pacientes integrantes de famlias portadoras do HCPER, pois essa condio pode ser detectada ao nascimento, sendo capaz de identificar indivduos suscetveis em idade 4 precoce .
36

19
Vrios exames esto disponveis para detectar a presena de plipos: Sigmoidoscopia flexvel: o primeiro teste usado para examinar o interior da parte distal do clon. feito com um tubo luminoso, flexvel e oco chamado sigmoidoscpio, que inserido no nus. Ele permite determinar se plipos ou cncer esto presentes. No momento da sigmoidoscopia, uma pina de bipsia pode ser inserida pelo sigmoidoscpio para remover um pedao de tecido para exame microscpico. A maioria dos pacientes sentem pouco 53 ou nenhum desconforto durante o exame . Colonoscopia: um exame que utiliza um tubo flexvel, luminoso, o qual permite a visualizao de um segmento maior do que o permitido pela sigmoidoscopia. Tecidos podem ser removidos de qualquer parte do clon para estudo microscpico durante esse procedimento. Em alguns casos, o paciente recebe sedativos antes do exame, e sente 53 pouco ou nenhum desconforto . Enema baritado: um teste no qual uma soluo de brio inserida como enema no clon. Permite que o mesmo seja delineado radiografia. Se os plipos estiverem presentes, eles podero ser vistos no raio-x. Esse exame pode 53 causar uma sensao de plenitude e no deve ser realizado em gestantes devido ao risco de radiao ao feto .

A FAP clinicamente diagnosticada em indivduos com: Mais de 100 plipos adenomatosos ou colo-retais ou Menos que 100 plipos adenomatosos e um parente com FAP .
6

A FAP atenuada clinicamente diagnosticada em indivduos com: Muitos plipos adenomatosos colnicos ou Histria familiar de cncer de clon em pessoas com menos de 60 anos com mltiplos plipos adenomatosos .
6

Outras caractersticas variveis podem ajudar no diagnstico clnico de FAP ou FAP atenuada, tais como plipos gstricos, plipos adenomatosos duodenais, osteomas, anormalidades dentais (dentes supra numerrios ou odontomas), hipertrofia congnita do epitlio pigmentado da retina, tumores de tecidos moles (cistos epidermides e fibromas), tumores desmides e cnceres associados. A presena desses achados pode ser sugestiva de FAP apesar de no 6 serem includos no critrio diagnstico . 10. DIAGNSTICO DIFERENCIAL A FAP deve ser diferenciada de outras condies hereditrias que levam ao cncer colo-retal e de outras sndromes polipides gastrintestinais por testes genticos moleculares, achados hi stopatolgicos e caractersticas fenotpicas. Condies a serem consideradas no diagnstico diferencial incluem as seguintes desordens hereditrias: Cncer de clon hereditrio no-polipide (CCHNP) uma sndrome autossmica dominante em que, ao contrrio da FAP, a maioria dos pacientes no apresenta um nmero aumentado de plipos, mas sim um adenoma solitrio que evolui para neoplasia colo-retal, o que ocorre em pacientes jovens (mdia de idade entre 42 e 45 anos). Contribui com 3 a 5% de todos os cnceres colo-retais. CCHNP causada por uma mutao em um entre os diversos genes reparadores do DNA, principalmente MLH1 e MSH2, mas tambm 6 MSH6, PMS1 e PMS2 . Os pacientes podem ter cnceres colo-retais sincrnicos ou metacrnicos, assim como leses malignas extra-colnicas. A mais comum o adenocarcinoma endometrial, que afeta ao menos uma mulher em 50% das linhagens carreadoras. Os pacientes portadores de CCHNP tambm podem vir a desenvolver cncer de estmago, intestino delgado, fgado, trato biliar, crebro e ovrios, bem como 6 carcinoma de clulas transicionais dos ureteres e pelve renal . O risco relativo para desenvolvimento destes cnceres em torno de 3 a 25 vezes mais alto nesta populao do que na no afetada.

20
Sndrome de Peutz-Jeghers (SPJ) uma sndrome herdada de forma autossmica dominante, caracterizada pela associao entre polipose gastrintestinal e pigmentao mucocutnea. Peutz-Jeghers com plipos hamartomatosos mais prevalente no intestino delgado (jejuno, leo e duodeno, respectivamente), mas pode ocorrer em qualquer outro stio no trato gastrintestinal. A hiperpigmentao mucocutnea est presente nas crianas com menos de 5 anos sob forma de mculas azul escuras ou marrom escuras ao redor da boca, olhos e narinas , na regio perianal, na mucosa bucal e nos dedos. O sexo feminino apresenta risco elevado de desenvolver tumores do cordo germinativo com tbulos anelares, uma neoplasia benigna dos ovrios. Homens ocasionalmente desenvolvem tumores calcificados das clulas de Sertoli nos testculos, que secretam estrgenos e podem levar a ginecomastia. Indivduos com SPJ tm um risco elevado de malignidade intestinal e extra-intestinal, incluindo cncer colo-retal, esofgico, gstrico, 6 ovariano, pancretico e mamrio . Anlises de mutaes no gene STK11 (locus cromossmico 19p13) revelam relao causa-efeito positiva entre essa mutao e a patologia em 70% dos casos familiares e em 30 a 40% dos espordicos. Sndrome do tumor hamartoma PTEN caracterizada por mutaes germinativas PTEN, sendo herdada de forma autossmica dominante. Ela inclui a sndrome de Cowden (CS) e a sndrome de Bannayan-RileyRuvalcaba (SBRR). CS uma sndrome de mltiplos hamartomas com alto risco de desenvolvimento de tumores benignos e malignos de tireide, mama e endomtrio. SBRR uma desordem congnita caracterizada por macrocefalia, polipose intestinal, lipomas e mculas pigmentadas na glande do pnis. Aproximadamente 80% dos indivduos que se encaixam no diagnstico de CS e 60% dos que se enquadram 6 no de SBRR tm uma mutao detectvel no gene PTEN . Polipose Juvenil (PJ) tambm uma desordem autossmica dominante, caracterizada por 10 ou mais plipos encontrados mais freqentemente entre as idades de 4 e 14 anos, ocorrendo em qualquer local do trato gastrintestinal, usualmente no clon. Ao menos dois genes relacionados susceptibilidade para PJ j 6 foram identificados, MADH4 e BMPR1A . Sndrome Polipide Hereditria Mista (SPHM) apresenta um padro de herana gentica desconhecido. A sndrome caracterizada por plipos atpicos, que contm histologia mista, ou por mltiplos plipos de mais 6 de um tipo histolgico em um mesmo indivduo . Neurofibromatose tipo 1 (NF1) caracteriza-se por exibir mltiplos neurofibromas polipides intestinais ou 6 ganglioneuromas no intestino delgado, estmago e clon .

Existem ainda condies adquiridas que devem ser consideradas quando o diagnstico diferencial realizado, tais como: Sndrome de Cronkite-Canad uma polipose hamartomatosa gastrintestinal generalizada associada 6 hiperpigmentao cutnea, perda de cabelo e atrofia ungueal . Hiperplasia nodular linfide uma desordem linfoproliferativa que resulta em ndulos linfides hiperplsicos no intestino delgado, estmago e clon, podendo estar relacionada com sndromes de 6 imunodeficincia variadas . Polipose linfomatosa caracteriza-se pela ocorrncia de linfomas extra-nodais primrios no trato 6 gastrintestinal . Polipose inflamatria uma molstia adquirida onde plipos no neoplsicos esto associados com 6 doena inflamatria intestinal, mais comumente colite ulcerativa . Tumores colo-retais espordicos, sendo que a maioria desses tumores apresenta uma mutao somtica 39 41 no gene APC , o que, acredita-se, ocorre cedo na tumorignese .

21
Polipose hiperplsica (ou metaplsica) consiste em mltiplos plipos no neoplsicos no trato gastrintestinal. Na verdade, no se sabe at o momento se constitui-se em uma patologia adquirida ou herdada.

12.1 TRATAMENTO CLNICO Em 1983 estabeleceu-se pela primeira vez uma relao entre drogas anti-inflamatrias no esterides (AINEs) e cncer de clon. Observou-se o desaparecimento dos plipos retais em um paciente com sndrome de Gardner e correlacionou-o corretamente ao uso de sulindac, um AINE. Dez anos mais tarde, outro ensaio clnico encontrou que este frmaco, na dose de 150 mg administrados por via oral com um intervalo de 12 horas durante 9 meses, reduziu o nmero e dimenso dos adenomas. Esse efeito foi, entretanto, incompleto, levando os autores a concluir que seria inapropriado substituir a colectomia, forma de tratamento profiltico padro-ouro. Contudo, o mesmo efeito foi confirmado na poca por numerosos ensaios clnicos e a interpretao de que AINEs promovem a regresso dos plipos colnicos inibindo a 3 sntese de prostaglandina foi suportada por estudos em camundongos . Pacientes que ingeriram aspirina e outros AINEs regularmente tm risco relativo 40 a 50% mais baixos de desenvolver cncer colo-retal quando comparados com indivduos que no o fizeram. Analisando as bases moleculares dessa observao, alguns pesquisadores mostraram que a superexpresso da ciclooxigenase 2 (COX2) em clulas epiteliais intestinais de ratos resultaram em um aumento da adeso matriz extra-celular e da resistncia a apoptose butirato-induzida. Estas alteraes fenotpicas que podem aumentar o potencial tumorignico foram revertidas pelo 3 sulindac, inibidor da COX . Foi demonstrado in vitro que o sulindac inibe o crescimento de clulas carcinomatosas e causa um aumento no RNAm do APC. O efeito desses agentes na carcinognese colnica no mediado completamente por meio da inibio da biossntese de prostaglandinas. O tratamento com o frmaco no s inibe a formao tumoral, como diminui a COX2 e a prostaglandina E2 aos nveis basais e restaura os nveis normais de apoptose. In vivo, a pr-droga do medicamento convertida no metablito sulfdeo sulindac, que fortemente inibe a transformao maligna RAS-induzida. Alm disso, 3 diminui a ativao do seu efetor principal, o c-raf-1 cinase . Em 2000, verificou-se o efeito do celecoxib, um inibidor seletivo da COX2, nos plipos colo-retais dos pacientes com FAP. Um ensaio clnico randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, encontrou que 400 mg dessa droga, 3 administrados durante 6 meses, duas vezes ao dia, reduz significativamente o nmero dos adenomas . Usando imunohistoqumica com ativao de anticorpos especficos, identificou-se a expresso da COX2 e do NFKB nos macrfagos do estroma nos plipos colnicos humanos. Ainda, o JNK ativo foi expressado nos linfcitos T intraepiteliais e do estroma e nas clulas periendoteliais das neoformaes vasculares e o p38 ativo foi mais expressado nos macrfagos do estroma. Assim, a transduo do sinal da resposta inflamatria ocorre predominantemente no estroma dos plipos colnicos. Sugeriu-se que os AINEs podem exercer seus efeitos quimioprofilticos na reduo do tamanho 3 dos plipos mais atravs de efeitos no estroma do que nas clulas epiteliais . Foi reportado em 2002, em oposio aos trabalhos anteriores, que as doses padro de sulindac no previnem o desenvolvimento de adenomas nos sujeitos com FAP, j que no existe diferena estatisticamente significativa entre o tamanho dos plipos entre os grupos tratado e no tratado. Logo, a colectomia profiltica permanece como a tratamento 3 de escolha para prevenir cncer colo-retal nos pacientes com a desordem . A despeito dos resultados relativamente desapontadores com respeito inibio da ciclooxigenase como mecanismo preventivo de adenomatose nos pacientes com FAP, sugeriu-se que AINEs e inibidores da COX2 podem ainda ser 3 apresentados como tendo um papel na preveno primria ou no tratamento do cncer colo-retal bem estabelecido .

22
12.2 TRATAMENTO CIRRGICO Devido associao de adenomas com o desenvolvimento de adenocarcinomas, os plipos colnicos devem ser removidos ou destrudos. Apenas sob circunstncias clnicas especiais (relacionadas, por exemplo, idade de paciente ou localizao da leso) este padro pode ser modificado, porm isto raramente ocorre. Plipos pedunculados, mesmo grandes, podem ser removido atravs de eletrocauterizao, enquanto plipos ssseis pequenos (de 1 a 8 mm) devem ser biopsiados e destrudos durante o prprio procedimento. Para os plipos ssseis largamente afixados parede colnica, podem ser necessrias vrias sesses de eletrocauterizao para exciso completa das leses. A remoo endoscpica pode no ser possvel ou efetiva se uma leso sssil for maior do que 3 cm ou se estiver em um local relativamente inacessvel. Em geral, plipos aparentemente benignos so removidos atravs de eletrocirurgia e no 60 biopsiados, sendo que a leso inteira submetida a exame histopatolgico . A deteco endoscpica de um plipo que sugere invaso carcinomatosa inclui ulcerao, contorno de superfcie irregular, consistncia firme, e friabilidade. Se o diagnstico de malignidade feito aps a polipectomia, consideraes tm que ser feitas em relao eficcia do procedimento. Na presena de uma leso histolgica pouco diferenciada, invaso da camada muscular da mucosa, invaso vascular ou linftica ou de uma margem de resseco comprometida, 60 o risco de acometimento de linfonodos regionais de aproximadamente 5% . Os princpios mais importantes da resseco cirrgica do cncer colo-retal so (1) remoo completa da leso com bordas de segurana suficientes para garantir que no haja expanso tumoral; (2) remoo da drenagem linftica mesentrica regional (h uma expanso linftica previsvel da doena, e alguns pacientes tm acometimento regional sem metstases simultneas); (3) adequao visual, ttil, e agora ultra-sonogrfica intraoperatria, o que facilita a resseco primria; e (4) minimizao das conseqncias psicolgicas e funcionais da cirurgia, sem sacrificar quaisquer dos primeiros 3 preceitos. Assim, a hemicolectomia direita, a colectomia transversal ou a hemicolectomia esquerda baseiam-se em estruturas anatmicas, especificamente as artrias leoclicas, clica mdias e clicas esquerdas, definindo os limites anatmicos convenientes para a resseco colnica padro e tambm provendo adequada retirada de linfonodos regionais, j que os principais vasos linfticos de drenagem seguem os vasos sanguneos no mesentrio 60 . H tambm a necessidade de integrao adequada e coerncia entre o patologista e o cirurgio. A falha na identificao da presena de serosa ou linfonodos envolvidos, mesmo que o tumor j tenha sido extirpado, tem 25 implicaes srias quando se planeja uma terapia de adjuvante . A mortalidade do procedimento de resseco cirrgica menor do que 2% nos pacientes entre 50 e 69 anos e de 4.4% para aqueles com mais de 70 anos. Assim, qualquer deciso a respeito de se recomendar ou no a resseco 25 cirrgica deve levar em considerao o risco operatrio individual . O tratamento, enfim, normalmente feito pela colectomia total com ileorretoanastomose ou proctocolectomia total com ileoanastomose definitiva. No primeiro caso, necessria a fulgurao dos plipos localizados no reto, uma vez que no haja evidncia de transformao maligna. O paciente deve ser revisto com intervalos de 6 meses para afastar a 61 possibilidade de formao de novos plipos com potencial maligno . Atualmente, em casos selecionados, vem sendo adotada a retirada total do intestino grosso com anastomose de uma 3, 61 bolsa ileal (reservatrio ileal) ao canal anal . 12.3 TERAPIA GNICA Genes supressores tumorais levam transformao quando so perdidos ou deletados. Pareceria fcil, ento, supor que a reposio desses genes pudesse resultar em cura do cncer. Porm notou-se que as clulas que escapam a essa terapia adquirem uma vantagem de sobrevivncia, promovendo crescimento tumoral mais intenso. Portanto, reposio 62 de genes supressores de tumor podem nunca vir a ser um procedimento curativo . Entretanto, existem muitas situaes em que o emprego desses genes pode ser clinicamente til. A terapia gnica pode levar significativa reduo do volume e da gravidade da doena, mesmo sem ser curativa. Um cenrio alternativo para os genes supressores tumorais o seu emprego na preveno do cncer. A terapia gnica pode ser usada para tratar

23
indivduos com alto risco para sndromes hereditrias de cncer e essa abordagem pode ser beneficial se o gene 63 puder ser introduzido no tumor ou no epitlio com alto grau de eficincia . O gene APC tem uma potente atividade como supressor tumoral e, portanto, um candidato ideal para o tratamento de 64 cnceres estabelecidos, bem como na preveno da FAP . O epitlio colnico facilmente acessado por mtodos externos, porm tem um turnover muito rpido, de modo que todo o epitlio regenerado em 3 dias. Por isso, explorou-se tambm o potencial para terapia gnica estudando-se a expresso efmera do APC em epitlio colnico normal de ratos, utilizando-se distribuio lipossomal gnica por infuso retal por cateter. A expresso de um gene indicador de -galactosidase e do gene APC humano sob um promotor constitutivo foi demonstrada. Perto de 100% das clulas epiteliais expressam o gene introduzido. A expresso foi efmera e no persistiu por mais de 4 dias, acontecimento coerente com o tempo de turnover do epitlio intestinal, mas pode ser mantida por tratamentos repetidos. O APC humano foi expresso por 3 semanas sob essas condies em aproximadamente um dcimo do nvel do gene APC endgeno, sendo que no foi observada nenhuma toxicidade alm 63 daquela atribuda aos repetidos enemas retais .
15. REFERNCIAS 1. Bussey HJ :Familial polyposis coli. Family studies, histopathology, differential diagnosis and results of treatment. The Johns Hopkins University Press, Baltimore,1975. Herrera L, ed.: Familial Adenomatous Polyposis. New York, NY: Alan R. Liss Inc, 1990. *175100 Adenomatous Polyposis of the colon.:On Line Mendelian Inhitance in Men. The Johns Hopkins Guide for Patients and Families: Familial Adenomatous Polyposis.: The Johns Hopkins University, 2000. Kinzler KW, Vogelsteins B; Lessons from Hereditary Colorectal Cancer. Cell 87:159-170, 1996. Solomon C, Burt Randal; Familial Adenomatous Polyposis. In: http://www.geneclinics.org. Esse site foi fundado pelo NIH e desenvolvido pela Universidade de Washington. Herrera, L.; Kakati, S.; Gibas, L.: Gardner syndrome in a man with an interstitial deletion of 5q. Am. J. Med. Genet. 25: 473-476, 1986. Bodmer, W. F.; Bailey, C. J.; Bodmer, J: Localization of the gene for familial adenomatous polyposis on chromosome 5. Nature 328: 614-616, 1987. Leppert, M.; Dobbs, M.; Scambler, P: The gene for familial polyposis coli maps to the long arm of chromosome 5. Science 238: 1411-1413, 1987.

2. 3. 4. 5. 6.

7. 8.

9.

10. Groden, J.; Thliveris, A.; Samowitz, W.: Identification and characterization of the familial adenomatous polyposis coli gene. Cell 66: 589-600, 1991. 11. Burn, J.; Chapman, P.; Delhanty, J.: The UK northern region genetic register for familial adenomatous polyposis coli: use of age of onset, congenital hypertrophy of the retinal pigment epithelium, and DNA markers in risk calculations. J. Med. Genet. 28: 289-296, 1991. 12. Jarvinen, H. J.; Peltokallio, P.; Landtman, M.: Gardner's stigmas in patients with familial adenomatosis coli. Brit. J. Surg. 69: 718-721, 1982. 13. Laken, S. J.; Petersen, G. M.; Gruber, S. B.: Familial colorectal cancer in Ashkenazim due to a hypermutable tract in APC. Nature Genet. 17: 7983, 1997. 14. Fodde R, Smits R.: Disease model: familial adenomatous polyposis. Trends in Molecular Medicine, 7(8): 369-373, 2001. 15. Petersen, G. M.; Francomano, C.; Kinzler, K: Presymptomatic direct detection of adenomatous polyposis coli (APC) gene mutations in familial adenomatous polyposis. Hum. Genet. 91: 307-311, 1993. 16. Giardiello FM, Krush AJ, Petersen GM,: Phenotypic variability of familial adenomatous polyposis in 11 unrelated families with identical APC gene mutation. Gastroenterology 106:1542-7, 1994. 17. Offerhaus GJ, Entius MM, Giardiello FM. Upper gastrointestinal polyps in familial adenomatous polyposis. Hepatogastroenterology. MarApr;46(26):667-9, 1999. 18. Griffioen G, Bus PJ, Vasen HF, Verspaget HW, Lamers CB. Extracolonic manifestations of familial adenomatous polyposis: desmoid tumours, and upper gastrointestinal adenomas and carcinomas. Scand J Gastroenterol Suppl 1998;225:85-91 19. Katou F, Motegi K, Baba S. Mandibular lesions in patients with adenomatosis coli. J Craniomaxillofac Surg 1989 Nov;17(8):354-8

24
20. Miyaki M, Tanaka K, Muraoka M; Familial polyposis: recent advances. Crit Rer Oncol/Hematol 19:1-31, 1995. 21. Smith TG, Clark SK, Katz DE, Reznek RH, Phillips RK. Adrenal masses are associated with familial adenomatous polyposis. Dis Colon Rectum Dec;43(12):1739-42, 2000. 22. Cetta F, Montalto G,Gori M: Germline mutations of the APC gene in patients with familial adenomatous polyposis-associated thyroid carcinoma: results from a European coopertive study. J Clin Endocrinol Metab 85:286-92, 2000. 23. Calin, G.; Wijnen, J.; van der Klift, H: Marfan-like habitus and familial adenomatous polyposis in two unrelated males: a significant association? Europ. J. Hum. Genet. 7: 609-614, 1999. 24. Leblanc R. Familial adenomatous polyposis and benign intracranial tumors: a new variant of Gardner's syndrome. Can J Neurol Sci Nov;27(4):3416, 2000. 25. Goldman e Bennett.: Tratado de Medicina Interna, 21 edio, 2001. 26. Miyaki M, Seki M, Okamoto M; Genetic changes and histopathological types in colorrectal tumors from patients with familial adenomatous polyposis. Cancer Res 50:7166-7173, 1990. 27. Sieber OM, Tomlinson IP, Lamlum H; The adenomatous polyposis coli (APC) tumor supressor genetics, functions and disease. Molec Med Today 6:463-470, 2000. 28. Su, L.-K.; Vogelstein, B.; Kinzler, K. W. : Association of the APC tumor suppressor protein with catenins . Science 262: 1734-1737, 1993. 29. Fodde R.: The APC gene in colorectal cancer.- Europian Journal of Cancer, 38: 867-781, 2002. 30. Roose, J.; Huls, G.; van Beest, M.; : Synergy between tumor suppressor APC and the beta-catenin-Tcf4 target Tcf1. Science 285: 1923-1926, 1999. 31. Giovannucci E, Willett WC; Dietary factors and risk of colon cancer. Ann Med 26:443-452, 1994. 32. Chapelle A, Peltomaki P: The genetics of hereditary common canceres.Current Opinion in Genetics & Dvelopment, 8(3): 298-303, 1998. 33. Beroud C, Soussi T: APC gene: database of germline and somatic mutations in human tumors and cell lines. Nucleic Acids Res. 24:121-124, 1996. 34. Thompson & Thompson.: Medical Genetics, 6a edio, 2001. 35. The APC database. 36. Miyaki M, Konishi et al: Characteristics of somatic mutations of the gene APC in colorectal tumors. Cancer Res, 54:3011-3020, 1994. 37. Ashton-Rickardt PG, Dunlop MG, Nakamura Y: High frequency of APC loss in sporadic colorectal carcinoma due to breaks clustered in 5q21-22. Oncogene 4:1169-74, 1989. 38. Miyoshi Y, Ando H, Nagase H: Germline mutations of the APC gene in 53 familial adenomatous polyposis patients. Proc Nat Acad Sci, 89:4452-56, 1992. 39. Miyoshi Y, Nagase H, AndoH: Somatic mutations of the APC gene in colorectal tumors: mutations cluster region in the APC gene. Hum Molec Genet, 1:229-33, 1992. 40. Fodde R, van der Luijt R: Eight novel inactivating germline mutations at the APC gene identified by denaturing gradient gel electrophoresis. Genomics 13:1162-68, 1992. 41. Fearon ER, Vogelstein B: A genetic model for colorectal tumorigenesis. Cell 61:759-67, 1990. 42. Smith G, Carey FA, Beattie J: Mutations in APCm, Kirsten-RAS, and p53- alternative genetic pathways to colorectal cancer. Proc Nat Acad Sci, 99:9433-38, 2002. 43. Nagase H, Miyoshi Y, Horii A: Correlation between the location of germ-lines mutations in the APC gene and the number of colorectal polyps in familial adenomatous polyposis patients. Cancer Res 52:4055-7, 1992. Marshall B, Isidro G, Carvalhas R: Germiline versus somatic mutations of the APC gene: evidence for mechanistic differes. (Letter) Hum Mutat, 9:286-88, 1997.

44.

45. Su L, Steinbach G, Sawyer JC: Genomic rearrangements of the APC tumor-supressor gene in familial adenomatous polyposis. Hum Genet, 106:101-07, 2000.

25
46. Lamlum H, Ilyas M, Rowan A: The type of somatic mutation at APC in familial adenomatous polyposis is determined by the site of the germiline mutation: a new fact of Knudsons two-hit hypothesis. Nature Med 5:1071-75, 1999. 47. Lamlum H, Al Tassan N, Jaeger E: Germiline APC variants in patients with multiple colorectal adenomas, with evidence for the particular importance of E1317Q. Hum Molec Genet 9:2215-21, 2000. 48. Friedl W, Caspari R, Sengteller M: Can APC mutations analysis contribute to therapeutic decisions in familial adenomatous polyposis? Experience from 680 FAP families. Gut 48:515-21, 2001. 49. Wallis YL, Morton DG, McKeown CM: Molecular analysis of the APC gene in 205 families: extend genotype-phenotype correlations in FAP and evidence for the role of APC amino acid changes in colorectal cancer predisposition. J Med Genet 36:14-20, 1999. 50. Olschwang S, Tiret A, Laurent-Puig P: Restriction of ocular fundus lesions to a specific subgroup of APC mutations in adeomatous polyposis coli patients. Cell 75:959-68, 1993. 51. Caspari R, Olschwang S, Friedl W: Familial adenomatous polyposis: Desmois tumors and lack of ophthalmic lesions (CHRPE) associated with APC mutations beyond codon 1444. Hum Mol Genet 4:337-40, 1995. 52. Eccles DM, van der Luijt R, Breukel C: Hereditary desmoid disease due to a frameshift mutation at cdon 1924 of the APC gene. Am J Hum Genet 59:1193-201, 1996. 53. Terdiman JP, Conrad PG, Sleisenger MH. Genetic testin in hereditary colorrectal cancer indications and procedures. Am J Gastroenterology, 94:2344-56, 1999 54. Terdiman JP, Conrad PG, Sleisenger MH. Genetic testin in hereditary colorrectal cancer indications and procedures. Am J Gastroenterology, 94:2344-56, 1999 55. Terdiman JP, Conrad PG, Sleisenger MH. Genetic testin in hereditary colorrectal cancer indications and procedures. Am J Gastroenterology, 94:2344-56, 1999 56. Borges-Osrio MR, Robinson WM. Gentica Humana. 2 ed, Artmed. Porto Alegre, 2001.

57. Wong N, Lasko D, Rabelo R. Genetic Counseling and Interpretation of genetic tests in familial adenomaous polyposis and Hereditary non-polyposis colorectal cancer. Dis Colon Rectum; 44(2): 271-271. 2000. 58. Wong N, Lasko D, Rabelo R. Genetic Counseling and Interpretation of genetic tests in familial adenomaous polyposis and Hereditary non-polyposis colorectal cancer. Dis Colon Rectum; 44(2): 271-271. 2000. 59. Wong N, Lasko D, Rabelo R. Genetic Counseling and Interpretation of genetic tests in familial adenomaous polyposis and Hereditary non-polyposis colorectal cancer. Dis Colon Rectum; 44(2): 271-271. 2000. 60. Holland & Frei: Cncer Medicine, 5th ed, 2000. 61. Souza V: Coloproctologia, 4 ed, 1999. 62. Huang HS, Yee JK, Shew JK. Suppression of the neoplastic phenotype by replacement of RB gene in human cancer cells. Science, 242: 1563-66, 1988. 63. Westbrook CA, Arenas RB. Gene therapy of the gut: introduction of the APC tumor-supresor gene for cancer prevention or treatment. Adv Drug Del Rev 17: 349-55, 1995. 64. Groden J, Joslyn G. Response of colon cancer cell lines to the introduction of APC, a colon-specific tumor supressor gene. Cancer Res 55: 153139, 1995.