ARTCULO DE REVISIN PROGRESO MDICO Los Hemofilias - De Genes real para la terapia gnica Pier Mannucci M.

, MD, y Edward GD Tuddenham, MD N Engl J Med 2001; 344:1773-1779June 7, 2001DOI: 10.1056/NEJM200106073442307

Compartir: Artculos ArticleReferencesCiting (224) De los diversos tipos de hemofilia, la ms comn de estos trastornos de la coagulacin son para toda la vida debido a una deficiencia hereditaria del factor VIII o factor IX (Tabla 1 1table Caractersticas generales de las deficiencias heredadas de Factor de Coagulacin Asociado con trastornos de la coagulacin. ). Los genes para estos factores de coagulacin de la sangre se encuentran en el cromosoma X, y cuando muta, que hacen que los rasgos recesivos ligados a X hemofilia A y B. Puesto que estos trastornos son ligada al cromosoma X, que por lo general se producen en los hombres. Por lo general, el nio afectado ha heredado el gen mutante (XH) de su madre portadora (XH / X), pero un 30 por ciento de los casos surgen de una mutacin espontnea, y no hay antecedentes familiares de hemofilia. La incidencia de la hemofilia A es 1 en 5.000 varones nacidos vivos, y que de la hemofilia B es 1 en 30,000.1 Por el contrario, una deficiencia o disfuncin de la glicoprotena de factor de von Willebrand adhesivo hace que el trastorno de la coagulacin ms frecuente, la enfermedad de von Willebrand, lo que puede afectar 1 en 1000 o incluso ms.1 La hemofilia es bien conocido por su efecto sobre las casas reales de Europa. Queen Victoria, un portador clnicamente normal, tena un hijo, Leopoldo, que tena hemofilia y sus dos hijas, Alicia y Beatriz, que eran portadores y que, a su vez, transmiten la enfermedad a la Federacin de Rusia, Prusia, y las familias reales espaolas. Puesto que los dos hemofilias ligadas al cromosoma X son clnicamente indistinguibles, y ninguno de los descendientes de la reina Victoria, que se conocan de verse afectados estn vivos (el ltimo, Waldemar, muri en 1945), puede que nunca sepamos qu tipo de hemofilia que tenan. Victoria tatara-tatara-nieta Olympia, de la rama espaola, tuvo un hijo, Paul Alexander, que muri en la infancia de un trastorno de la "sangre", y por lo tanto ella puede ser el ltimo portador de sobrevivir. Hemofilias se producen de forma leve, moderada y grave (que corresponde a los niveles de factores de coagulacin plasmticos de 6 a 30 por ciento, del 2 al 5 por ciento, y 1 por ciento o menos de lo normal, respectivamente). Aunque los pacientes con hemofilia leve por lo general sangran excesivamente slo despus de trauma o ciruga, las personas con hemofilia grave tienen un promedio anual de 20 a 30 episodios de sangrado espontneo o excesivos despus de un traumatismo menor, sobre todo en las articulaciones y los msculos. En algunos de estos pacientes los episodios son ms frecuentes. Estos sntomas difieren sustancialmente de los de trastornos de la coagulacin debido a defectos plaquetarios o la enfermedad de von Willebrand, en el que predomina el sangrado de la mucosa. La gestin moderna de la hemofilia se inici en la dcada de 1970, con la disponibilidad de plasma de los concentrados de factores de coagulacin. La adopcin generalizada de la terapia de reemplazo de su casa-administrado condujo al control temprano de hemorragias y de ese modo reducir o prevenir el dao musculoesqueltico tpica en pacientes con enfermedad tratada inadecuadamente. Atencin de la hemofilia se convirti en uno de los ejemplos ms gratificantes de la prevencin secundaria con xito de una enfermedad crnica. Sin embargo, los concentrados fabricados con mezcla de plasmas obtenidos de miles de donantes fueron invariablemente contaminados con hepatitis B o el virus C, y que causaron la hepatitis post-transfusin en prcticamente todos los pacientes con hemofilia que los recibieron. La hepatitis crnica era comn, pero se cree que es relativamente leve y no progresiva, por lo que los beneficios de concentrados parecan pesar ms que los riesgos. Esta percepcin optimista cambi radicalmente en la dcada de 1980, cuando el 60 a 70 por ciento de los pacientes con hemofilia severa en Europa occidental y los Estados Unidos se infect con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), que haba contaminado concentrados de plasma. Durante los ltimos 15 aos plasma ms seguros concentrados de factores de coagulacin se han producido, y los factores recombinantes modificadas genticamente ya estn disponibles. Por otra parte, las tcnicas moleculares se pueden utilizar ahora para identificar las lesiones genticas que causan la hemofilia y por lo tanto facilitar la prevencin de la enfermedad mediante la identificacin de portadores y el diagnstico

prenatal. Nuevos tratamientos han mejorado sustancialmente el pronstico de los pacientes en los que aloanticuerpos contra el factor VIII o factor IX (inhibidores) se desarrollan como resultado del tratamiento con estos factores. La hemofilia A se revis en la revista en 1994.2 Desde entonces se han producido importantes avances en su tratamiento. La experiencia con los factores antihemoflicos recombinantes se ha incrementado, y los factores derivados del plasma se han convertido en ms seguro. En los ltimos dos aos se han iniciado estudios sobre el uso de la terapia gnica somtica, y los resultados preliminares son prometedores. Pero los nuevos temas de inters han surgido, en particular sobre las consecuencias a largo plazo de las complicaciones infecciosas de la terapia de reemplazo. Este artculo revisar los avances recientes en el diagnstico y el tratamiento de la hemofilia, la informacin ms general est disponible elsewhere.2 EFECTOS DE ADN Y TCNICAS BIOQUMICAS La clonacin de los genes para el factor VIII y el factor IX permiti buscar mutaciones en estos genes en pacientes con hemophilia.3-5 El progreso fue lento al principio, 6 pero la situacin cambi con la introduccin de la cadena de polimerasa reaction.7 Dada la capacidad de amplificar y secuenciar cada exn, se identificaron numerosas mutaciones en los genes para el factor VIII, factor IX, y otros factores de coagulacin. Pronto se hizo evidente que aproximadamente 40 a 50 por ciento de las mutaciones que causan hemofilia A grave haba sido detectada como resultado de una inversin de secuencias de ADN dentro de intrn 22 que interrumpe el factor VIII gene.8 mutaciones especficas ahora se utilizan para la identificacin directa de genes para fines de diagnstico prenatal y el anlisis portador. Un anlisis de mutaciones tambin se puede utilizar para predecir en cierta medida la probabilidad de que el desarrollo de anticuerpos que inactivan el factor VIII o factor IX. Entre una gran cohorte de pacientes con hemofilia A, un cuarto de los cuales tena inhibidores, los que llevan mutaciones de sentido errneo y pequeas deleciones tenan una baja incidencia de inhibidores (4 por ciento y 7 por ciento, respectivamente), mientras que aquellos con la inversin que implica intrn 22, gran deleciones, mutaciones sin sentido y que dieron lugar a codones de parada tenan una incidencia mucho mayor (34 por ciento, 36 por ciento, y 38 por ciento, respectivamente) 0,9 Las mutaciones sin sentido causan truncamiento de factor VIII o previenen su produccin, mientras que con mutaciones de sentido errneo o pequeas deleciones, se produce algo de factor VIII. La presencia de incluso pequeas cantidades del factor disminuye la probabilidad de que el factor VIII exgeno ser reconocida como un antgeno extrao. En pacientes con hemofilia B, la presencia de inhibidores se asocia casi siempre con grandes deleciones y mutaciones sin sentido. Los estudios de la estructura y la funcin del factor VIII siguen para producir nuevos conocimientos (Figura 1 1FIGURE La estructura del factor VIII humano. y la Figura 2 2FIGURE El complejo de factor VIII activado (VIIIa) y el factor IX activado (IXa) unido a la membrana de fosfolpidos. ). Algunas partes de la molcula de factor VIII (el dominio A2, el dominio C2, y en un menor grado, el dominio A3) son ms inmunognicos que otros (los dominios A1 y B) 0.12 Muchas de estas regiones inmunognicas estn situados en el extremo de los dominios C2 y A3. Estos resultados tienen implicaciones para la prevencin del desarrollo de inhibidores mediante el uso de factor VIII recombinante que ha sido modificados para ser menos immunogenic.13 En algunas muestras de plasma de pacientes con hemofilia, el nivel de factor VIII difiere segn el tipo de ensayo: es ms alta cuando se mide por el ensayo de una etapa que por el de dos etapas assay.14 La discrepancia puede ser tan grande como para causar diagnstico errneo, ya que el ensayo de una etapa puede dar una normal de value.15-17 Las mutaciones en los pacientes con tales resultados se han identificado 15-17 y se encontr que todos se encuentran en o muy cerca de la interfaz de los dominios A de la gen para el factor VIII. Los estudios bioqumicos revelaron el mecanismo de la discrepancia en los ensayos. El factor VIII activado mutante es intrnsecamente menos estable que el factor activado normales VIII.18 En el ensayo de dos etapas, esta inestabilidad se hace evidente por la incubacin prolongada utilizado para maximizar la formacin de factor X activado, mientras que mide el ensayo de una etapa de la generacin de trombina sin preincubacin. Cada vez ms el conocimiento detallado de la estructura y la funcin del factor VIII y del complejo de tenasa del factor VIII activado y el factor IX activado (figura 2) permite una visin ms profunda en las anormalidades moleculares que causan la hemofilia y ha dado lugar a la produccin de un recombinante de segunda generacin factor de coagulacin que no tiene dominio B. Eventualmente, puede ser factible el uso de una protena altamente modificado y estructuralmente ms simple con una vida media plasmtica ms larga para el tratamiento de la hemofilia. La eleccin del tratamiento REEMPLAZO

Ya sea que elija derivados del plasma o el factor VIII recombinante o factor IX es un dilema para los mdicos involucrados en el cuidado de pacientes con hemofilia. Seguridad, el costo y la disponibilidad son los factores determinantes. Debido a la limitada disponibilidad de factores recombinantes se opone a su uso exclusivo, factores derivados del plasma, que son mucho ms seguros que en el pasado, todava se utilizan comnmente. Los factores derivados del plasma La seguridad de los factores derivados del plasma depende de la carga viral en el concentrado de plasma y el grado de inactivacin de estos virus. Los procedimientos utilizados actualmente para inactivar los virus incluyen el calentamiento de concentrados a altas temperaturas (80 C o ms), concentrados de calefaccin a 60 C en solucin o con el vapor, y la adicin de una mezcla de un disolvente orgnico y un detergente a la concentrates.19 , 20 La mezcla de disolvente-detergente se utiliza ampliamente debido a que es altamente eficaz para la inactivacin de virus de la hepatitis B y C y VIH, pero no inactiva los virus sin envoltura lipdica. Este fallo tcnico ha provocado brotes de hepatitis A en pacientes con hemophilia.21 Como resultado, los fabricantes de concentrarse ahora utilizan al menos dos procedimientos de inactivacin de virus. Para evaluar la carga viral, de mezclas de plasma o unidades individuales de plasma se rastre con el uso de los ensayos que implican la amplificacin de cidos nucleicos. Este procedimiento se ha convertido en obligatorio en los Estados Unidos y Europa. Estas medidas no impiden la transmisin de los parvovirus B19 altamente termorresistentes por el plasma concentrates.22 A pesar de que la infeccin por parvovirus B19 es normalmente de poca consecuencia en los pacientes con hemofilia, algunas complicaciones clnicamente significativas han sido reported.23, 24 Adems, el hallazgo de la infeccin por parvovirus B19 es una seal de que otros virus transmitidos por la sangre todava pueden ser transmitidos. Otra amenaza que se percibe es el brote de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob de nueva variante en el Reino Unido, lo que ha suscitado el temor de que las protenas prinicas pueden ser contenidos y transmitidos por la albmina humana se utiliza en la fabricacin y formulacin de algunas factors.25 recombinante, 26 Varios estudios realizados en pacientes con hemofilia que han recibido transfusiones mltiples han demostrado de forma concluyente que la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob espordica no ha sido transmitida a travs de transfusiones de sangre o su derivatives.27-30 Sin embargo, estos datos no son del todo tranquilizador, ya que la nueva variante de Creutzfeldt enfermedad-Jakob es causada por una cepa diferente del prin, con un perodo de incubacin diferente. El nmero de donantes de sangre que podra llevar a tales priones puede ser mucho ms alto que el nmero de donantes que llevan los priones que causan la forma espordica de la enfermedad. Productos recombinantes Dos preparaciones de larga duracin de factor VIII recombinante fueron autorizadas a principios de 1990. Los estudios clnicos han demostrado su excelente eficacia y la alta correlacin entre la dosis administrada y el nivel de factor VIII alcanzado en plasma.31-34 No se formaron anticuerpos contra las protenas de origen animal utilizadas en la produccin del factor recombinante, ni era la transmisin de transmitidos por la sangre o animal virus demostraron. En pacientes con hemofilia que han recibido previamente productos derivados de plasma, factor VIII recombinante con poca frecuencia desencadena la formacin de nuevo inhibitors.31, 34 Por el contrario, en el 25 al 30 por ciento de los inhibidores de los pacientes no tratados previamente desarrollado dentro de la primera 10 a 20 infusions.32 , 33 Sin embargo, en un tercio y la mitad de estos pacientes, los inhibidores rpidamente desaparecieron de forma espontnea o se mantuvieron a ttulos bajos, en ltima instancia, la incidencia de inhibidores persistentes en altos ttulos no era ms que la espera 10 a 15 percent.35, 36 La vista actual es que los factores recombinantes no son ms inmunognicos que los derivados de plasma factors.37, 38 Factor IX recombinante, autorizado para el tratamiento de pacientes con hemofilia B, 39 es nica porque la protena no humana o animal se utiliza en su preparacin o formulacin. Esta caracterstica debe eliminar el riesgo de transmisin de agentes infecciosos de origen humano o animal. Por otra parte, la alta pureza del producto debera reducir el riesgo de complicaciones trombticas que se producen con otros productos utilizados para el tratamiento de la hemofilia B (tales como concentrados de complejo de protrombina-y derivado de plasma concentrados de factor IX). Estudios de la farmacocintica y la eficacia del factor IX recombinante en pacientes que haban recibido previamente productos derivados de plasma informaron de resultados satisfactorios, 39 a pesar de que los niveles en plasma despus de la infusin son ms bajas que las que se encuentran despus de la infusin de derivado de plasma de factor IX, probablemente debido a la menor alteraciones en la estructura de la recombinante protein.39 No hay evidencia de que los inhibidores del factor IX se desarrollan con alta frecuencia en los pacientes tratados con el factor recombinante IX.39 Recientemente, un nuevo factor VIII recombinante, formulado en sacarosa en lugar de albmina humana, ha sido licenciada en los Estados Unidos y Europe.40 Otro nuevo producto que carece del dominio B grandes de la protena de longitud completa, pero retiene coagulante activity.41, 42 Factor VIII que carece del dominio B se secreta de manera ms eficiente a partir de clulas cultivadas que es el factor VIII de longitud completa y es menos sensible a proteoltica degradation.43, 44 de albmina humana se aade en la formulacin final de este producto. El proceso de fabricacin incluye una etapa de inactivacin de virus. Los ensayos clnicos de una preparacin de factor VIII recombinante fabricado y formulado sin protena humana o de los animales estn en curso.

Seleccionar el producto adecuado La eleccin del producto para la terapia de reemplazo debe tener en cuenta tres hechos: los factores derivados del plasma son cada vez ms seguros, los factores recombinantes cuestan dos o tres veces tanto como los factores derivados del plasma, y la capacidad limitada para producir factores recombinantes a menudo hacen que los perodos de la escasez. Dado que los factores recombinantes son percibidos como ms seguros que los derivados del plasma factores, casi todos los pacientes con hemofilia en algunos pases reciben productos recombinantes. En los Estados Unidos, aproximadamente el 60 por ciento de los pacientes con hemofilia grave utilizar productos recombinantes. Italia y el Reino Unido dan prioridad para el uso de los factores recombinantes para los pacientes recin diagnosticados, no tratados previamente con hemofilia y para pacientes en los que las infecciones transmitidas por la sangre no han desarrollados a pesar de la exposicin previa a factores derivados del plasma. TRATAMIENTO DE LOS PACIENTES QUE TIENEN INHIBIDORES Hasta la dcada de 1980, el riesgo de muerte por hemorragia incontrolable era alta en los pacientes con hemofilia que tenan inhibidores, en particular en el caso de una ciruga de emergencia o cuando hemartrosis extremidad que ponen en peligro y hematomas musculares no podan ser tratados de manera ptima. Los tratamientos que evitan factor VIII o factor IX han reducido el riesgo. El principio que subyace a estos tratamientos es que el defecto en la coagulacin intrnseca es anulada por el uso de formas activadas de los factores VII, IX y X. Estos factores activados estn contenidas en el complejo de protrombina-concentra utiliza en el tratamiento de rutina de la deficiencia de factor IX. Tambin se fabrican productos que contienen factor VIII inhibidor de derivacin activity.45-47 ensayos aleatorios controlados con placebo han demostrado que ambos tipos de control de los productos del 50 al 60 por ciento de los episodios de hemorragia espontnea en pacientes con inhibitors.45-47 Esta tasa de xito es inferior a la tasa de 85 a 90 por ciento obtenido con una o dos dosis de factor VIII o factor IX en los pacientes con hemofilia que no tienen inhibitors.31-35 Un nuevo producto evitando, factor VII recombinante activado, se ha autorizado. Se cree El factor VII activado para asegurar la hemostasia mediante la unin, directa o en complejo con el factor tisular, a los fosfolpidos cargados negativamente expuestos en la superficie de activado platelets.48 Alternativamente, su efecto puede ser debido a un aumento en la proporcin de factor VII activado a factor de VII.49 El producto se detiene hemorragias espontneas y evita el sangrado excesivo durante los procedimientos quirrgicos complejos en 70 a 75 por ciento de los pacientes con inhibitors.50, 51 terapia en el hogar con el factor VII activado hace que la intervencin temprana posible en pacientes con inhibitors.52 El factor VII recombinante activado cuesta aproximadamente $ 1 por microgramo. En las dosis recomendadas de 90 microgramos por kilogramo de peso corporal cada dos a tres horas, el costo del tratamiento de un nico episodio de sangrado puede superar fcilmente $ 50.000. Pocos centros clnicos pueden darse el lujo de usar este producto exclusivamente en pacientes con inhibidores. Se recomienda como tratamiento de primera eleccin para los pacientes que deben someterse a una ciruga mayor y para las personas con hemorragias que amenazan la vida. Para hemartrosis, se prefieren los derivados del plasma sin pasar. Enfermedades secundarias en pacientes con hemofilia Antes de la llegada de los procedimientos de inactivacin de virus, la mayora de los pacientes con hemofilia que fueron tratados con factores de plasma se convirtieron en crnicamente infectados con el virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C, y el VIH. Estos virus pueden tener consecuencias a largo plazo distintos de cirrosis o de inmunodeficiencia adquirida, el ms prominente de ellos es el desarrollo de tumores. Un estudio de cohorte de pacientes infectados por el VIH con hemofilia encontr que la frecuencia de sarcoma de Kaposi era 200 veces mayor que en el population53 general y la frecuencia de linfoma no-Hodgkin fue 29 veces mayor que en general, la population.53 La cirrosis, que se desarrolla en el 10 a 20 por ciento de los pacientes con hemofilia que estn infectadas crnicamente con el virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C, aumenta el riesgo de carcinoma hepatocelular. En los pacientes con hemofilia este riesgo es 30 veces mayor que en el population.54 generales La introduccin de la terapia antirretroviral de gran actividad ha reducido drsticamente la mortalidad y la morbilidad en los pacientes infectados por el VIH con hemophilia.55, 56 Sin embargo, las terapias combinadas que incluyen inhibidores de la proteasa parecen aumentar la susceptibilidad de estos pacientes a una hemorragia espontnea, sobre todo en sitios inusuales, tales como los dedos y la mueca joints.57, 58 La posibilidad de que la terapia antirretroviral podra aumentar el riesgo de enfermedad cardiovascular prematura en pacientes con hemophilia59 es tambin una causa de preocupacin. Una complicacin de la terapia de reemplazo ha sido reportado en 5 por ciento de los pacientes con hemofilia B severa Poco despus de una infusin de factor IX, los sntomas que amenazan la vida de la anafilaxis (broncoespasmo, angioedema, e hipotensin) develop.60 la reaccin es

provocada por el tratamiento con altamente purificada recombinante o factor derivado de plasma purificado, y tambin por menos pura-complejo de protrombina se concentra. El uso de la terapia de reemplazo con preparados que contienen factor IX es peligroso y por lo general no es factible en pacientes con una historia de reacciones anafilcticas o inhibidores, y en algunos casos repiti infusiones han llevado al desarrollo de la nefrtico syndrome.60 Factor VII recombinante activado que no contiene factor IX es a menudo la nica opcin teraputica en estos pacientes. Terapia gnica De todas las enfermedades genticas, las hemofilias probablemente representan la combinacin de caractersticas que hace que una respuesta favorable a la terapia de sustitucin gentica ms probable. Las manifestaciones clnicas de estas condiciones son totalmente atribuibles a la falta de un nico producto gnico, que circula en cantidades minutos en el plasma. El control estrechamente regulado de la expresin gnica no es esencial; un pequeo aumento en el nivel plasmtico de la protena aminora notablemente los sntomas en los casos graves. Los modelos animales disponibles. Muchos tipos diferentes de clulas son capaces de hacer que los factores de coagulacin, y el sitio de la sntesis no es crtica para la funcin. Tres ensayos de terapia gnica en pacientes con hemofilia A o B estn en marcha. Un estudio en pacientes con hemofilia B est evaluando la seguridad de las inyecciones intramusculares de un adenovirus vector.61 A la dosis ms baja del vector de adenovirus que contiene el gen para el factor VIII, los niveles plasmticos de factor IX estuvo entre 0,5 a 1,6 por ciento de lo normal y menos uso de concentrados fue evident.61 El segundo estudio consiste en pacientes con hemofilia A grave e implica la inyeccin intravenosa de un vector basado en un retrovirus de la leucemia murina que contiene ADN complementario (ADNc) para el factor VIII que carece del dominio B. Los resultados de este estudio no han sido puestos en libertad. En el tercer estudio fibroblastos drmicos de pacientes con hemofilia A severa fueron cultivadas en la cultura, transfectadas con cDNA de factor VIII que carece del dominio B, y luego por va laparoscpica reimplantan en peritoneales fat.62 Seis pacientes con hemofilia A severa (todos los cuales tenan crnica hepatitis C y cuatro de los cuales tenan infeccin por VIH) han sido tratados hasta el momento, y cuatro de ellos tenan niveles plasmticos medibles de factor VIII y una disminucin de la frecuencia de sangrado o necesidad de transfusin. Sin embargo, estos efectos favorables fueron transitorios y dur no ms de 10 meses. Aunque los datos preliminares son alentadores, varias preguntas permanecen. Los niveles plasmticos de factor VIII o IX alcanzados hasta el momento con el uso de la terapia gnica (1 a 2 por ciento de lo normal, pero a menudo menos) son insuficientes para pacientes libres de la necesidad de los factores de coagulacin exgenos. Los niveles de por lo menos 5 por ciento de lo normal son necesarios para prevenir los episodios de sangrado espontneo y garantizar que son necesarios factores adicionales slo en los casos de trauma o ciruga. El riesgo de desarrollar inhibidores sigue siendo motivo de preocupacin, sobre todo en pacientes no tratados previamente. Pacientes infectados por el VIH que reciben terapia antirretroviral de gran actividad pueden tener una mala respuesta a los enfoques basados en retrovirus, las personas con hepatitis crnica pueden tener una mala respuesta a la insercin de vectores virales en el hgado. CONCLUSIONES En las ltimas tres dcadas, la hemofilia ha pasado de la condicin de un trastorno hereditario descuidado y a menudo fatal a la de un grupo definido de trastornos con una base molecular para el que es un tratamiento seguro y eficaz disponible. La hemofilia es probable que sea la primera enfermedad gentica frecuente y grave para ser curado por terapia gnica. Aparte de las consecuencias a largo plazo de las infecciones virales transmitidas por los productos sanguneos infectados, parece haber slo dos problemas restantes. En primer lugar, existe el difcil problema presentado por los pacientes con altos ttulos de anticuerpos contra el factor VIII o factor IX. Tal vez los mtodos de induccin de tolerancia inmune temprana (algunos de los cuales ya han sido probados en animales models63) o el uso de factores recombinantes que carecen de regiones inmunognicas de factor VIII o factor IX13 evitarn inhibidores se desarrolle en pacientes con diagnstico reciente de la hemofilia. En segundo lugar, sigue siendo un reto para la sociedad que cuatro quintas partes de todos los pacientes con hemofilia, sobre todo las de los pases en desarrollo, no reciben treatment.64 produccin a gran escala y purificacin del factor VIII y el factor IX de la leche de animales de granja transgnicos podra proporcionar una fuente menos costosa de la terapia de reemplazo para los pases en desarrollo. Terapia gnica asequible ser la solucin definitiva para todos los pacientes con hemofilia. Podemos predecir con confianza que el nuevo milenio se ponga fin a este antiguo flagelo.