INTRODUO A ao de determinados medicamentos sobre um rgo pode ser muito benfica ou muito prejudicial, dependendo de alguns fatores.

No ouvido interno ocorre a mesma coisa, e, quando uma droga lhe desfavorvel ou prejudicial, este medicamento ou substncia denominado ototxico. Diversas so as drogas consideradas ototxicas, e as principais manifestaes de seus efeitos nocivos so: zumbido, vrias formas de deficincia auditiva e vertigem.

MEDICAMENTOS OTOTXICOS As drogas ototxicas so medicamentos que alteram funcionamento da audio (provocam perdas auditivas), e do sistema do vestibular (controle do equilbrio do corpo), ou ambos. Alguns sintomas causados pelo uso de drogas ototxicas so: zumbido, vertigem, tontura e perda auditiva. O efeito da droga atinge indivduos de todas as faixas etrias. Quando uma mulher grvida ingere uma dosagem deste tipo de drogas, a perda auditiva pode afetar tambm o feto. A dosagem em que a droga ototxica ingerida, bem como o nmero de vezes que mesma utilizada determinante o seu efeito ototxico. Ototoxicidade definida como dano aos sistemas coclear e/ou vestibular resultante de exposio a substncias qumicas. Mdicos e, em especial, otorrinolaringologistas devem conhecer este assunto, de maneira que possam identificar uma perda auditiva ou sintoma vestibular como sendo conseqncia direta do uso de uma droga ototxica. Tal informao importante para: Possvel eliminao ou atenuao de efeitos txicos auditivos e/ou vestibulares em pacientes submetidos a teraputica com drogas ototxicas, atravs da substituio de drogas ou mesmo da diminuio de drogas utilizadas. Cuidado redobrado em tratamentos futuros, principalmente de pacientes que j foram submetidos a tratamento com drogas ototxicas. Implicaes mdico-legais. Poder identificar uma causa para os sintomas de um paciente, podendo alterar a terapia. No se sabe quantas pessoas apresentam sintomas causados pela ototoxicidade. A Federao de Deficientes Auditivos no tem como requisito para determinao da egurana de novos medicamentos a avaliao da orelha interna. Assim, a ototoxicidade de novos medicamentos s detectada quando uma
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quantidade suficiente de pessoas, para estabelecer a relao entre os sintomas e a droga, j foi acometida. Alguns medicamentos que desencadeiam a perda auditiva:

Antibiticos aminoglicosdeos; Diurticos; Medicamentos antimalria.

As leses mais encontradas pelo uso da droga so: so bilaterais e comprometem mais especificamente o rgo de Crti no nvel da primeira espira da cclea. No incio, pode ser predominantemente unilateral. A diminuio da audio para sons mais agudos o sintoma inicial dos efeitos dessas drogas na audio. Em alguns casos a utilizao de tais drogas necessria ao tratamento de doenas crnicas e agudas, sendo fundamental utilizar as mesmas apenas sob orientao mdica, sendo imprescindvel a realizao de exames auditivos no perodo em que as mesmas so administradas para o monitoramento de seus efeitos.

FATORES DE RISCO O papel dos fatores de risco no claro e h controversas. Acredita-se que os principais fatores de risco so: Funo renal alterada; Dose cumulativa: Dosagem srica; Exposio ao rudo; Perda auditiva neurossensorial ou zumbido prvio; Desnutrio; Mau estado geral; Idade (geralmente extremos) Vertigem ou desequilbrio; Administrao concomitante de mais de um ototxico.

AMINOGLICOSDEOS Os aminoglicosdeos esto entre as drogas cuja ototoxicidade mais conhecida. So antibiticos de atividade bactericida contra Gram negativos (G-). Entre os diversos aminoglicosdeos, os mais freqentemente utilizados em nosso meio so:

Estreptomicina: primeiro aminoglicosdeo utilizado clinicamente. Hoje em dia, est praticamente restrito ao tratamento da tuberculose. predominantemente vestibulotxico.

Di-hidroestreptomicina: alta toxicidade coclear.

Neomicina: restrita ao uso tpico. No devendo ser administrada por via sistmica devido alta cocleotoxicidade e nefrotoxicidade.

Kanamicina: abandonada devido a cocleotoxicidade.

Amicacina: cocleotxica.

Gentamicina: maior espectro e menor resistncia. Predominantemente vestibulotxica.

Sua administrao pode ser: parenteral (IM ou EV) - principalmente para infeces profundas, pois somente 3% da droga absorvida por via oral; tpica; intratimpnica - usado por alguns autores no tratamento da doena de Mnire; intratecal - aumenta a probabilidade de haver ototoxicidade.

Recentemente, vrios autores tm ministrado dose nica diria de aminoglicosideos e observaram eficcia semelhante s formas convencionais de administrao de mltiplas doses dirias. A nefrotoxicidade, cocleotoxicidade e vestibulotoxicidade parecem reduzidas quando realizada apenas uma dose diria da medicao. O novo mtodo considerado seguro, barato e fcil de se monitorar.

FARMACOCINTICA E FISIOPATOLOGIA importante ressaltar que tais drogas praticamente no so metabolizadas e so excretadas quase que exclusivamente pelo rim. A concentrao na urina pode alcanar nveis at 10 vezes maiores que no soro. Assim, prejuzo na funo renal reduz a taxa de excreo e pode levar um acmulo de aminoglicosdeo no sangue e tecidos, suficiente para causar ototoxicidade. Dessa maneira, a dosagem de tais drogas deve ser ajustada de acordo com a funo renal de cada paciente. A concentrao de aminoglicosdeos na orelha interna, durante muitos anos, era correlacionada com a sua ototoxicidade. Novos estudos mostram que seus nveis nos fluidos e tecidos da orelha interna no se correlacionam com o grau de toxicidade e sugerem que a toxicidade seletiva no pode ser explicada pela penetrao seletiva da droga. A causa da seletividade da toxicidade entre a cclea e o vestbulo desconhecida. -Toxicidade Coclear: As alteraes celulares envolvidas na cocleotoxicidade dos aminoglicosdeos esto bem estudadas e encontram boa aceitao na literatura. O dano celular comea no giro basal da cclea. Com a continuidade da exposio, o dano progride para o pice da cclea. A progresso do acometimento segue a seguinte ordem: a camada mais interna de clulas ciliadas externas a mais susceptvel, seguida pela camada mdia e ento pela mais externa. Somente depois que a maioria das clulas ciliadas externas foram destrudas que ocorrem transformaes na nica camada de clulas ciliadas internas. Este dano inicial corresponde perda auditiva inicial do quadro, que ocorre nas freqncias altas. Com a progresso do processo patolgico, outras clulas podem ser acometidas, como clulas de sustentao, clulas da estria vascular e mesmo clulas nervosas. Os aminoglicosdeos mais cocleotxicos so: di-hidroestreptomicina, kanamicina, amicacina e neomicina sistmica.

- Toxicidade Vestibular: no vestbulo, as clulas ciliadas tambm so destrudas pelos aminoglicosdeos, tanto nas cristas ampulares quanto nas mculas do sculo e utrculo. As clulas ciliadas tipo I so mais sensveis a danos do que as clulas ciliadas tipo II. Alguns autores acreditam que possa haver danos adicionais na membrana otoconial e estruturas otolticas (a estreptomicina diminui o nmero de otlitos no sculo e utrculo). Os aminoglicosdeos com predominncia vestibulotxica so: estreptomicina e gentamicina. Proteo contra ototoxicidade dos Aminoglicosdeos H uma grande variedade de quimioprotetores em estudo: quelantes de ferro; glutation (antioxidante) fosfomicina; fator neurotrfico derivados de clulas gliais; inibidores da xido ntrico sintase; 2-hidroxibenzoaro.

ERITROMICINA A eritromicina um antibitico da classe dos macroldeos. Sua ototoxicidade (predominantemente coclear) bastante rara e resulta em uma perda auditiva neurossensorial bilateral em todas as freqncias. Uma vez que as freqncias da fala so inicialmente acometidas, pacientes reconhecem a hipoacusia precocemente, ao contrrio do que ocorre com os aminoglicosdeos. Na grande maioria dos casos a perda transitria, cessando ao redor do terceiro dia aps suspenso da medicao. Zumbido um sintoma que pode estar presente, enquanto vertigem rara. Fatores de risco para ototoxicidade por eritromicina incluem idade avanada, insuficincia renal e heptica. O mecanismo da ototoxicidade mediada por eritromicina no conhecido.

Efeitos

txicos

mediados

pelos

novos

macroldeos

(claritromicina,

roxitromicina e azitromicina) ainda so objetos de estudos.

VANCOMICINA um antibitico usado clinicamente no tratamento de infeces por S. aureus metilcilino resistente e usado oralmente no tratamento de colite pseudomembranosa. Tanto em estudos clnicos, como em estudos em animais, ainda no ficou clara a ototoxicidade da vancomicina e de seus anlogos A ototoxicidade ocorre quando medicado por via parenteral, j que seu uso via oral no apresenta absoro significativa. A ao ototxica da vancomicina em si parece ser pequena. Em muitos relatos que mostravam quea vancomicina era ototxica, havia associao com uso de aminoglicosdeos. Hoje, acredita-se que a vancomicina potencializa o efeito dos aminoglicosdeos. Em quase todos os casos de ototoxicidade atribudos a vancomicina, os pacientes foram tratados simultaneamente ou previamente terapia com vancomicina, com outros antibiticos, principalmente aminoglicosdeos.

DIURTICOS DE ALA O representante desse grupo mais freqentemente utilizado em nosso meio o furosemide. uma droga de excreo renal. A ototoxicidade dose-dependente e ocorre por alteraes do transporte de ons (principalmente o potssio) na estria vascular da cclea, levando a diminuio do potencial endococlear. A incidncia de ototoxicidade em pacientes recebendo furosemide de 6,4%. A perda auditiva costuma ser transitria e totalmente reversvel. SALICILATOS O cido acetil saliclico uma das medicaes mais utilizadas na prtica clnica. Sua ototoxicidade limitada cclea e se manifesta como perda auditiva neurossensorial bilateral, simtrica, em todas as freqncias e zumbido. A perda proporcional ao nvel srico da droga e pode ser leve a moderada (20- 40 dB).
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Na maioria dos casos, a reverso completa ocorre entre 2 a 3 dias aps suspenso da droga. Existem relatos de perdas permanentes. No se sabe exatamente a fisiopatologia da ototoxicidade, mas acredita-se que esteja relacionada diminuio do fluxo sangneo ou alteraes funcionais das clulas ciliadas externas. DROGAS ANTINEOPLSICAS Os agentes ototxicos so: Compostos de platina: Primeira gerao: cisplatina => cocleotoxicidade permanente. Segunda gerao: carboplatina => mnima cocleotoxicidade, sua dose limitada devido a imunossupresso que causa. Nitrognio mostarda: cocleotoxicidade 6-amino-nicotinamida: toxicidade neurolgica e coclear, esta irreversvel e cumulativa. Vicristina: casos raros Alfa-difluorometilornitina: ototoxicidade dose dependente transitria ou permanente. Diclorometrotrexate: toxicidade cocleoveastibular permanente. Lonidamina: questionvel toxicidade reversvel. O agente mais usado e mais ototxico a cisplatina.

Cisplatina
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A cisplatina um potente agente quimioterpico largamente utilizado no tratamento das mais variadas neoplasias. Efeitos colaterais comuns incluem nefro e ototoxicidade. A incidncia de perda auditiva em pacientes tratados com cisplatina varia muito nos vrios estudos realizados, entre 9 e 91% dos casos. A perda caracteristicamente bilateral e simtrica, acometendo inicialmente altas freqncias. Apesar da reverso do quadro ser possvel, h grande chance da perda auditiva ser permanente. A ototoxicidade mais severa em crianas e provavelmente aumentada por irradiao prvia ou concomitante. A ototoxicidade induzida pela cisplatina manifesta-se histopatologicamente como destruio de clulas ciliadas externas mais intensa no giro basal da cclea. Pode haver acometimento de clulas ciliadas internas, da estria vascular e de clulas do gnglio espiral. Est relacionada mais fortemente com a dose de cada ciclo individualmente do que com a dose total do tratamento. Os efeitos so provavelmente associados com a concentrao de platina na orelha interna e com alteraes da atividade enzimtica. Alguns estudos em animais demonstram que os efeitos txicos aumentam quando a cisplatina administrada em conjunto com diurticos de ala e aminoglicosdeos. Embora a nefrotoxicidade seja minimizada pela hidratao, esta no tem efeito sobre a ototoxicidade. PREPARAES TPICAS Preparaes otolgicas tpicas so comumente utilizadas para o tratamento de otorria aps insero de tubo de ventilo e de otite mdia crnica com perfurao timpnica. Nestes casos, as medicaes aplicadas no CAE podem entrar em contato com a janela redonda e atingir a orelha interna. Na literatura mdica existem poucos casos comprovados de ototoxicidade por preparaes otolgicas tpicas. Os dois nicos agentes com evidncias de cocleo ou vestbulotoxicidade em humanos foram a gentamicina e neomicina.

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A otorria dificulta a penetrao das medicaes tpicas na janela redonda e a mucosa doente da orelha mdia apresenta capacidade de absoro diminuda, assim uma medicao aplicada na orelha mdia no necessariamente alcana orelha interna. Dessa forma, pacientes sem doena de orelha mdia so mais sensveis a ototoxicidade. O fato dos processos supurativos causarem por si s efeitos txicos na orelha interna dificulta a correlao das gotas auriculares com perdas auditivas. As preparaes tpicas usualmente utilizadas apresentam vrios tipos de substncias nas suas combinaes, tais como: cidos, solventes, anestsicos, antibiticos e antifungicos. Solventes O propilenoglicol um solvente usado em muitas preparaes. Alguns autores acreditam que em altas concentraes ele provoca resposta inflamatria da orelha mdia, outros relatam a diminuio do potencial microfonico coclear. Todos concordam que as gotas otolgicas no devem conter propilenoglicol em grande quantidade. Corticosterides Geralmente utilizado a hidrocortizona, cujo efeito ototxico discutvel. Antifngicos Provocam alteraes auditivas. Parece que o uso de clotrimazol e miconazol mais seguro que o uso nistatina e violeta de genciana. Antibiticos Alguns dos antibiticos usados em soluoes tpicas so: Polimixinas B e E: txicas as clulas cocleares. Particularmente eficaz contra Pseudomonas aerugenosa. No foi reportado perda auditiva na concentrao de

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1mg/ml, mas pode ocorrer degenerao de clulas do rgo de corte nas concentraes de 2 a 25 mg/ml. Clorfenicol: causa ototxicidade em animais, mas no h provas em humanos. Gentamicina e estreptomicina: tm efeito predominantemente vestibulotxicos. Ciprofloxacina: efetiva contra a maioria dos patgenos e no possui ototoxicidade, mesmo em pacientes com otite mdia crnica. Mitomicina: inibe a proliferao de fibroblastos e da matriz extracelular e age como um quimioterpico por quebrar as molculas de guanina e adenosina do DNA, inibindo assim a sntese do RNA e, portanto a sntese protica. Segundo Seilesh e cols, a mitomicina tpica pode ser usada em orelha mdia em baixas concentraes. Neomicina: existem relatos de possvel ototoxicidade apenas quando utilizado em pacientes com perfurao da membrana timpnica. Gentamicina e Tobramicina: disponveis em soluo oftlmica, e freqentemente so utilizados na orelha, porm no possuem liberao da FDA para esse fim. Alguns cuidados devem ser tomados na utilizao das gotas auriculares: a dose deve ser a menor possvel e por tempo curto, interromper tratamento uma vez obtido a cura da infeco, evitar na perfurao traumtica e evitar nos pacientes com fatores de risco para ototoxicidade. Quando possvel, o antibitico tpico no dever conter potencial ototxico, ou seja, dever ser uma quinolona.

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PREVENO DA OTOTOXICIDADE Quando ocorre uma leso vestibular por uma das drogas citadas, pode ocorrer o mecanismo de compensao central e com o tempo os sintomas e sinais desaparecem auxiliados, claro, por tratamento antivertiginoso e cinesioterapia. Quando ocorre leso coclear, h destruio das clulas ciliadas do rgo de Corti e a perda auditiva irreversvel, no havendo tratamento. Nesses casos, dependendo do grau da hipoacusia, o paciente dever ser submetido reabilitao auditiva e da linguagem. Devemos lembrar que em crianas uma perda auditiva irreversvel iatrognica desse tipo pode dificultar-Ihes a comunicao para o resto da vida. Da a importncia de evitar o uso dessas drogas, a no ser em casos onde haja risco de vida. Como no h tratamento para recuperar a audio, temos que conhecer algumas regras bsicas da ototoxicidade.

RECOMENDAES PARA A PREVENO DAS OTOTOXICOSES 1. Evitar o uso de drogas ototxicas, principalmente os antibiticos

aminoglicosdeos, administrando essas drogas, sempre com orientao pelo antibiograma, apenas quando no h outra possibilidade, ocorrendo risco de vida devido a infeo grave, especialmente por microorganismos Gram-negativos. 2. Conhecer os fatores de risco do paciente, especialmente a funo renal. Evitar a aplicao dessas drogas nesses casos. 3. Quando h necessidade de tratamento com essa drogas, ministrar doses seguras; por um tempo no prolongado e escolher as drogas eficazes e menos txicas. Entre a amicacina, gentamicina, tobramicina e a netilmicina, a tobramicina e netilmicina so as menos txicas, especialmente a netilmicina. 4. Durante o tratamento, principalmente em pacientes com fatores de risco, devesse realizar a monitorizao auditiva e vestibular; no caso de criana, se possvel com a audiometria de tronco cerebral. Caso no seja possvel a monitorizao, pelo menos um seguimento minucioso do paciente, para deteco de sintomas auditivos e vestibulares, deve ser realizado.
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O TRATAMENTO DA OTOTOXIDADE: Pacientes com perda auditiva profunda deve-se fazer uso de prtese e se necessrio, implante coclear. O tinitus deve ,ser controlado (white noise machine ou rdio para dormir ou tinitus masker). A nusea na fase aguda pode ser controlada com anti-hemticos por exemplo. Segundo Black, sedativos e tranqilizantes como alprazolam e diazepam devem ser evitadas. O benzodiazepnico pode ter efeito adverso nos movimentos oculares.

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CONCLUSO H uma grande variedade de drogas que podem causar leses no ouvido humano (drogas ototxicas), dentre elas, as mais comuns so: antibiticos aminoglicosdeos, salicilatos, quinina, agentes antineoplsicos e diurticos de ala. Por isso, os mdicos alertam para os riscos de fazer a automedicao. Drogas ototxicas devem ser ingeridas sob prescrio e acompanhamento mdico para evitar grandes problemas. aconselhvel o controle permanente das funes auditivas e vestibulares durante a utilizao desses medicamentos, sobretudo se existirem factores de risco como: funo renal alterada, exposio rudo, dose cumulativa e tratamento prolongado, perda auditiva neurossensorial ou zumbido prvio, extremos de idade, mau estado geral, desnutrio, vertigem ou desequilbrio e administrao concomitante de mais um ototxico. Uma grande quantidade de analgsicos, antiinflamatrios e at mesmos antigripais contm o cido acetil saliclico que considerada uma droga ototxica, podendo acarretar perda auditiva leve a moderada ou at mesmo zumbido. A ototoxicidade pode se manifestar como perdas auditivas neurossensoriais, temporrias ou permanentes, de grau variado, podendo estar associado ou no a zumbido ou tontura, de acordo com o tipo de droga, a dose utilizada e o tempo de tratamento, o estado geral do paciente , a idade, o uso simultneo de outras drogas ototxicas, entre outros. importante salientar que a grande maioria das ototoxicidades temporria e no causam distrbios por longos perodos.

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REFERNCIAS

http://www.profala.com/arttf7.htm www.oocities.org/br/lajfilipe/drogashtm.htm http://www.fonoque.com/audioclick/drogas-ototoxicas/ www.jonas.com.br/informacao.php?info=Medicamentos

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