INMUNOLOGA II Tcnica Peluffo Antonella RESPUESTA INMUNITARIA INTRODUCCIN Toda respuesta inmunitaria es una secuencia compleja e intrincadamente regulada

da de procesos que afectan varios tipos celulares. Se desencadena cuando un antgeno ingresa al cuerpo y encuentra una clase especializada de clulas: las CPA. Estas CPA capturan al antgeno y lo exhiben de manera que pueda ser reconocida por linfocitos T cooperadores especficos del antgeno. Las clulas T se activan y, a su vez, promueven la activacin de otros tipos de linfocitos, como las clulas B o clulas T citotxicas. Los linfocitos activados proliferan y realizan sus funciones secretoras especficas; en la mayor parte de los casos, stos inactivan o eliminan exitosamente al antgeno. En cada etapa de este proceso, los linfocitos y CPA se comunican entre s a travs de contacto directo o mediante la secrecin de citocinas reguladoras. Tambin pueden interactuar de modo simultneo con otros tipos celulares o con componentes del complemento, cinina o sistemas fibrinolticos, lo cual origina la activacin de los fagocitos, la coagulacin de la sangre o el inicio de la cicatrizacin de las heridas. INMUNGENOS Molcula o conjunto de molculas que puede inducir una respuesta inmunitaria en un husped particular (no todos los antgenos tienen la propiedad de inducir respuestas inmunitarias). Los inmungenos clsicos incluyen microorganismos patgenos (como virus, bacterias o parsitos), injertos de tejido extrao u otras sustancias ambientales como las protenas de polen, pastos o alimentos. Las protenas son los inmungenos ms potentes. PRESENTACIN Y PRECESAMIENTO DE ANTGENOS Las respuestas a la mayor parte de los inmungenos protenicos pueden empezar slo despus de que el inmungeno es capturado, procesado y presentado por un CPA porque las clulas T slo reconocen inmungenos unidos a protenas de CMH en las superficies de las clulas. Hay dos clases diferentes de protenas del CMH: Clase I, que se expresan en las clulas somticas y se usan para presentar sustancias a las clulas T CD8 (citotxica); y Clase II, que se expresa nicamente en macrfagos y otros tipos celulares y que son necesarias para la presentacin de antgenos a clulas T CD4 (clulas cooperadoras). Una CPA determinada puede presentar varios antgenos diferentes simultneamente, uno en cada una de sus mltiples protenas del CMH de superficie. Un inmungeno exgeno (con concentraciones locales ms o menos grandes) es capturado por las CPA. Quedan encerrados en el citoplasma, dentro de vesculas recubiertas por membranas y en su interior sufren alteraciones llamadas procesamiento del antgeno. Una vez que el inmungeno es cortado en pptidos cortos, son transportados a la superficie de las CPA, donde pueden detectarse por clulas T cooperadoras (este proceso se llama presentacin de antgeno). 1

INMUNOLOGA II Tcnica Peluffo Antonella Los linfocitos T CD4 se activan si expresan una protena receptora de clula T capaz de reconocer y unirse al complejo pptido CMH II presentado por la CPA. ACTIVACIN DE LINFOCITOS T COOPERADORES Las clulas T cooperadoras (Th) son los principales elementos generadores de la respuesta inmunitaria ya que son necesarias para la activacin de clulas T citotxicas (Tc) y clulas plasmticas secretoras de anticuerpo. La respuesta inmunitaria comienza con la activacin de la clula Th por medio de dos seales: 1: unin del receptor del antgeno de clula T al complejo antignico pptido CMH en la superficie de la CPA, que se transmite a travs del complejo protenico CD3. 2: enlace de la protena de superficie CD28 del linfocito T con la B7 de la CPA (coestimulante). Ambas seales inducen a la clula T cooperadora para que secrete IL 2 y exprese los receptores de IL 2 (la IL 2 ejerce efectos sobre la clula que la secreta (autcrino) y tambin acta sobre la vecindad (parcrino) en especial para la activacin de las clulas Tc que casi nunca producen suficiente IL 2). En contacto con la clula Th especfica, la CPA comienza a secretar IL 1 (aumenta la expresin de superficie de las protenas del CMH de clase II y varias molculas de adhesin en la CPA (autcrino) y sobre la clula Th, favoreciendo la secrecin de IL 2 y de su receptor (parcrina)). Los macrfagos adems producen FNT e IL 6 las cuales pueden simular o presentar sinergia con la actividad de la IL 1. ACTIVACIN DE CLULAS B Y DE CLULAS T CITOTXICAS Las clulas B, a diferencia de las clulas T, reconocen al inmungeno en su forma libre y no transformada. El enlace del antgeno especfico proporciona un tipo de seal que puede conducir a la activacin del linfocito B. Un segundo tipo lo proporcionan las clulas Th activadas, que expresan protenas y ayudan a activar a las clulas B al enlazarla a receptores no inmunoglobulina sobre su superficie: son los factores cooperadores. Algunos son citocinas como la IL 2, 4 Y 6. Sin embargo, la cooperacin es ms eficiente por contacto de clula a clula que permite a la protena ligando de CD40 (CD40L) sobre la superficie de la clula T entrar en contacto con la protena CD40 de la clula B. Algunas clulas de la clona activada se diferencian a clulas plasmticas que secretan anticuerpos especficos para el inmongeno. Los linfocitos Tc actan para erradicar clulas que expresan antgenos extraos en sus superficies, como las clulas del husped infectadas por virus. La mayor parte de las clulas Tc expresan CD8 ms que CD4 y, por lo tanto, reconocen antgenos en relacin con clase I ms que protenas del CMH de clase II. Cuando una clula somtica est infectada por un virus, algunas protenas virales inmunognicas pueden sufrir una trasformacin dentro de la clula y es posible que los pptidos que se originan luego aparezcan como 2

INMUNOLOGA II Tcnica Peluffo Antonella complejos de superficie con molculas del CMH de clase I. Estos complejos pptido CMH despus pueden ser reconocidos por el receptor de la clula T como una clona especfica del antgeno, lo cual proporciona 1 de 2 seales necesarias para la activacin celular de los linfocitos T citotxicos. Esta primera seal, por s sola, induce receptores de IL 2 de gran afinidad en el linfocito T citotxico. La segunda seal la proporciona la IL 2 secretada por un linfocito Th activado cercano. Al recibir ambas seales la clula Tc activada adquiere actividad citotxica, la cual le permite matar a la clula a la que est unida, as como movimiento a cualesquier otras clulas que tengan los mismos complejos pptido CMH de clase I. En algunos casos la muerte se origina debido a que el Tc libera toxinas especficas sobre la clula blanco; en otras, el Tc induce a la clula blanco a que se suicide mediante la apoptosis. La clula Tc activada tambin prolifera, dando origen a clulas Tc adicionales con el mismo grado de especificidad a antgeno. LOCALIZACIN DE LAS RESPUESTAS INMUNITARIAS La respuesta inicial a un inmungeno depende de modo parcial de su va de entrada al cuerpo; la mayor parte penetra por una de tres vas. Aquellos que ingresan a travs de la corriente sangunea muy probablemente se detectan por macrfagos y otras CPA en el bazo, que entonces se convierte en el sitio principal de la respuesta inmunitaria. En contraste, los inmungenos que penetran a travs de la piel y el tejido conjuntivo subcutneo suelen detectarse por CPA residentes, como las clulas de Langerhans o epidrmicas o los macrfagos drmicos; adems, pueden transportarse a travs de la circulacin linftica a los ganglios regionales. De manera opcional, un inmungeno puede penetrar al cuerpo al atravesar las superficies mucosas de las vas respiratorias y gastrointestinal; en este caso, de inmediato encuentra los ganglios linfoides submucosos que generan una respuesta dirigida tanto localmente como al interior de la luz adyacente de la cual procede el inmungeno. Independientemente del sitio en el cual se inicia la respuesta, siempre hay algn desplazamiento de linfocitos a otros sitios por medio de los vasos sanguneos y linfticos. Tambin algunas CPA tiene la propiedad de migrar a travs de la sangre y los linfticos y llevar consigo inmungenos a rganos linfoides distantes. RESPUESTA INMUNITARIA HUMORAL (CLULA B) MADURACIN Y LIBERACIN DE LINFOCITOS B VRGENES Se considera que una molcula se ha convertido en linfocito B en el momento que comienza a expresar IgM de superficie. Sin embargo, an no est lista para salir de la mdula sea o para participar en respuestas inmunitarias. En vez de esto, estos linfocitos B inmaduros permanecen en la mdula sea durante otro perodo de 1 a 3 das antes de madurar ms y salir de la mdula sea. Durante este tiempo, las clulas adquieren molculas de superficie adicionales que las distingue como linfocitos B maduros, marcadores tales como: 3

INMUNOLOGA II Tcnica Peluffo Antonella 1) IgD de superficie; 2) Receptores de complemento; 3) Una enzima fijadora a membrana (5 nucleotidasa (CD73)); 4) Protena fijadora de oligosacrido; 5) Protenas de adhesin antgeno funcional leucocitario tipo I (LFA 1), molcula de adhesin intercelular I (ICAM 1) y CD22; 6) Protenas del CMH de clase II, que les permite presentar antgeno a clulas T cooperadoras. 7) Comienzan la expresin de superficie de CD40, protena implicada en recibir ayuda de clulas T. Con estas adquisiciones los linfocitos maduros se vuelven competentes para la funcin inmunitaria. En ese momento se liberan de la mdula sea para diseminarse a travs de la corriente circulatoria y colonizar rganos linfoides secundarios. RECEPTOR DE ANTGENO DE LA CLULA B Las clulas B se diferencian a clulas plasmticas secretoras de anticuerpo o se convierten en clulas B de memoria las cuales tienen una vida prolongada y producen una respuesta de anticuerpo ms delante a la exposicin repetida al antgeno. Este proceso se llama seleccin clonal debido a que se selecciona un nmero reducido de linfocitos B con base en su especificidad antignica, y luego se dividen y dan origen a una descendencia de clonas todas las cuales producen el mismo anticuerpo, o casi el mismo, de la clula formadora. La seleccin clonal requiere que cada clula B reconozca al antgeno que se une al anticuerpo secretado por ella. CLULA T COOPERADORA Y SEALES ACCESORIAS Las consecuencias del contacto del antgeno con el BCR dependen de la naturaleza del antgeno y otras seales recibidas por la clula B en ese momento. Por lo general, el slo contacto con el antgeno es insuficiente para activar las clulas B, ya que la mayor parte de los antgenos protenicos requiere clula T especfica (CD4+) a ese antgeno para generar una respuesta de anticuerpo. Clsicamente, la colaboracin de la clula T puede proporcionarse de dos maneras: por citocinas solubles (en especial IL 4 y 5) o por una seal dependiente del contacto de clula a clula. La colaboracin mediada por contacto resulta de las interacciones especficas entre protenas de membrana en las superficies de las clulas B y Th -. La interaccin ms importante se produce entre la protena de clula B CD40 y la CD40L, misma que aparece en las clulas Th slo despus de su activacin. A su vez, la clula B puede reconocer ligandos antignicos complejos en los cuales el antgeno tiene ya sea componentes del complemento o anticuerpos enlazados a l, como antgenos diferentes de los nicos, y puede modular sus respuestas de manera apropiada.

INMUNOLOGA II Tcnica Peluffo Antonella LINFOCITOS B COMO CPA Para que se produzca una activacin eficiente de las clulas B, sta debe presentar el antgeno a las clulas Th para inducir tal interaccin estable. Las clulas B son ineficaces para captar antgenos por fagocitosis o pinocitosis, pero tienen la eficacia extrema para captar al antgeno a travs del BCR. El antgeno enlazado se incorpora al interior de la clula B por endocitosis mediada por receptor (en este caso, mediada por inmunoglobulina). Enseguida se transforma por proteasas en endosomas o lisosomas tardos. Los complejos de pptido CMH de clase II resultantes se muestran luego en la superficie de la clula B, donde pueden reconocerse por las clulas T que tienen las especificidades de antgeno y de CMH apropiadas. Si esta secuencia de eventos conduce a la activacin de la clula T cooperadora tambin es probable que se active la clula B de presentacin, ya que sta no slo recibe seales del antgeno enlazado sino tambin est en contacto directo con la clula cooperadora. Las clulas B activadas expresan protenas de superficie B7.1 y B7.2, las cuales son coestimuladores de la clula T importantes para activar a las clulas T vrgenes. Las clulas B activadas tambin pueden secretar IL 6 y FNT alfa, las cuales aumentan la eficiencia de la activacin de las clulas Th. Adems de la captacin del antgeno, el BCR estimula la capacidad de una clula B para presentar antgeno a las clulas T a travs de su funcin de sealamiento. El sealamiento del BCR induce el aumento en la expresin de las molculas del CMH de clase II, induce la expresin de B7.1 y B7.2 y refuerza la adhesin de clula a clula mediante el aumento de la afinidad de enlace de la molcula de adhesin LFA 1. Estas caractersticas de la funcin del BCR sirven para promover las respuestas de antgeno anticuerpo especfico para favorecer las interacciones de las clulas Th especficas a antgeno y las clulas B estimuladas por antgeno. Sin embargo, las clulas B tienen limitaciones importantes ya que no estn en cantidad abundante en la mayor parte de los sitios del cuerpo y como tienen capacidad fagoctica reducida, no pueden transformar muchos tipos de antgenos en partculas. Generalmente otros tipos de CPA como las clulas dendrticas o los macrfagos desempean la funcin predominante en el inicio primario de las respuestas humorales. Las clulas B despus se vuelven cada vez ms importantes en esta capacidad en cada encuentro subyacente con el antgeno. RESPUESTA HUMORAL PRIMARIA Y SECUNDARIA En la respuesta inmunitaria humoral primaria, la mayor parte del antgeno debe ser transformado por macrfagos o clulas dendrticas y presentado a clulas T cooperadoras especficas a un antgeno (raras). Estas clulas Th activadas para un antgeno se multiplican y luego deben entrar en contacto y promover la activacin de clulas B especficas al antgeno, que a su vez deben proliferar y diferenciarse en clulas plasmticas en cantidad suficiente para ser eficaces. Los anticuerpos producidos al inicio son IgM, el tipo secretado por la mayor parte de los descendientes directos de las clulas B vrgenes y tienen escasas afinidades con el antgeno. La estructura pentamrica de la IgM ayuda a compensar su escasa afinidad intrnseca al proporcionar mltiples sitios de unin de 5

INMUNOLOGA II Tcnica Peluffo Antonella manera tal que pueden alcanzarse mltiples copias de epitopes individuales con una mayor avidez. Las respuestas subsecuentes son dominadas cada vez ms por clulas de memoria especficas al antgeno, cuyo nmero creciente refuerza tanto la velocidad como la intensidad de la respuesta. Las clulas B de memoria pueden servir como las principales CPA en las respuestas secundarias, y as permiten que las clulas T cooperadoras se activen a concentraciones muy escasas de antgeno. En el proceso las propias clulas B estn colocadas de modo ideal para su activacin, pues resultan estimuladas fuertemente tanto por la induccin de seales de BCR inducidos por el antgeno como contacto directo con las clulas cooperadoras. Aunque algunas clulas plasmticas an producen IgM en una respuesta secundaria, se origina un nmero sustancial de clulas plasmticas de subclones de la clula B con cambio de clase y en vez de IgM secretan IgG (ganglios linfticos perifricos), IgA (superficies mucosas) o IgE. TOLERANCIA DE LA CLULA B El ensamble aleatorio de los segmentos V, D y J durante la linfopoyesis produce inevitablemente algunas clonas de clulas B con Ig que reconocen autodeterminantes en clulas o tejidos normales del husped. Como tales Ig autorreactivas son en potencia perjudiciales para el husped, se necesitan diversas medidas para asegurar que no se secretan. En la mayor parte de los casos esas medidas operan con xito; el sistema inmunitario permanece especficamente tolerante hacia los mltiples autodeterminantes a los cuales se expone continuamente. En contrate, en algunas personas se forman anticuerpos contra ciertos componentes propios que conducen a dao o lesin tisular o de rgano. Estas enfermedades se conocen como enfermedades autoinmunitarias debido a que el sistema inmunitario ha perdido la tolerancia a ciertos componentes propios. LINFOCITOS T RECEPTOR DE ANTGENO DE LA CLULA T Los linfocitos reconocen al antgeno en forma de fragmentos de pptidos que se fijan al surco en la parte superior de las molculas del CMH de clase I Y II. El complejo resultante pptido molcula del CMH forma el ligando para el receptor de clula T ( TCR). CORRECEPTORES CD4 Y CD8 La expresin de CD4 Y CD8 divide a las clulas T maduras en dos subgrupos mutuamente excluyentes: las que reconocen al antgeno en el contexto de las molculas del CMH de clase II (clulas CD4+) y aquellas que reconocen al antgeno unido a molculas de clase I (clulas CD8+).

INMUNOLOGA II Tcnica Peluffo Antonella ACTIVACIN DE LA CLULA T Cuando una clula T encuentra una CPA la especificidad de su TCR determina el resultado. Slo cuando el TCR reconoce su combinacin antgeno CMH particular se produce la activacin. El reconocimiento del antgeno presentado de la manera apropiada activa a las clulas T a proliferar, diferenciarse y realizar sus funciones efectoras. La activacin de las clulas T cooperadoras conduce a la produccin de linfocinas promotoras de las respuestas inmunitarias celulares y humorales, mientras que la activacin de las clulas T citotxicas produce la muerte de las clulas que presentan al antgeno. Cada una de estas respuestas de la clula T depende de la capacidad del TCR para generar seales extracelulares para la activacin. COESTIMULACIN POR CD28 La activacin de la clula T requiere la liberacin tanto de las seales del TCR como de un segundo conjunto de seales generadas por las molculas coestimulantes (CD28). CD28 se une a dos molculas de superficie celular distintas, B7.1 y B7.2, que se encuentran en los macrfagos, las clulas dendrticas y las clulas B activadas. La combinacin de la estimulacin de TCR y la interaccin de CD28 con sus ligandos B7 activa por completo a las clulas T y da como resultado una produccin de linfocinas considerablemente mayor, aumentando las respuestas. RESPUESTAS INMUNITARIAS MEDIADAS POR CLULAS T Se produce una rpida expansin en el nmero de clulas T especficas al antgeno. Esta expansin se media en gran parte por la IL 2 producida por las clulas T cooperadoras. CLULAS T COOPERADORAS: SUBGRUPOS Th1 Y Th2 Las clulas T cooperadoras proporcionan las seales para aumentar las respuestas inmunitarias mediadas por clulas necesarias para que las clulas B se diferencien a clulas productoras de anticuerpo. Cuando se activan, las clulas T cooperadoras producen linfocinas solubles que pueden regular las actividades de las clulas B, de los monocitos macrfagos y de otras clulas del sistema inmunitario. La clula T coopera para producir la diferenciacin de la clula B a travs del contacto directo entre los dos tipos de clulas que da como resultado la estimulacin directa de los receptores en las clulas B y tambin exponen a la clula B a grandes concentraciones locales de linfocinas derivadas de Th ( IL 2). Cuando las clulas Th vrgenes se activan dan origen a clulas T efectoras capaces de producir un considerable conjunto de diferentes linfocinas. La mayor parte de las clulas efectoras Th maduras pertenecen a 1 de 2 subgrupos distintos, designados clulas Th1 y Th2, los cuales se diferencian por las linfocinas particulares que producen. Sus patrones divergentes de expresin de linfocinas, a su vez, permiten que cada uno de estos subgrupos Th promueva los diferentes tipos de reacciones inmunitarias que sean ms apropiados para eliminar tipos particulares de microorganismos.

INMUNOLOGA II Tcnica Peluffo Antonella Las clulas Th1 producen IL 2, IFN gamma, FNT beta (linfotoxina alfa). Estas linfocinas promueven reacciones diversas mediadas por macrfagos y otros fagocitos, mismas que implican la muerte intracelular de los patgenos. El IFN gamma activa fuertemente a los macrfagos e induce la formacin de xido ntrico sintetasa y de otras enzimas metablicas que aumentan la actividad microbicida. Tambin acta sobre las clulas B activadas para inducir cambio de clase de Ig a IgG1, un isotipo que se une de modo intenso a las tres clases de receptores de Fc y de macrfago y as acta como una opsonina en extremo potente. Opsonizacin y activacin del fagocito Los anticuerpos que recubren bacterias u otras partculas antignicas pueden actuar como opsoninas para favorecer la fagocitosis. Esto se origina debido a que los macrfagos y otros fagocitos llevan receptores Fc de superficie que facilitan el englobamiento de partculas recubiertas por anticuerpo. As del mismo modo en que los macrfagos controlan la funcin de los linfocitos a travs de su desempeo como CPA, los linfocitos B regulan la funcin de los macrfagos al dirigir dichos fagocitos a blancos antignicos especficos por medio del proceso de opsonizacin. Las respuestas inmunitarias tambin afectan de otros modos las funciones de los fagocitos. Por ejemplo, la IL 1 estimula a los macrfagos par que expresen receptores de superficie para el IFN gamma y otras citocinas liberadas de clulas Th activadas las cuales son activadores potentes del macrfago. La activacin resultante aumenta la actividad fagoctica del macrfago, y puede ocasionar la secrecin de muchas otras citocinas y mediadores. Los linfocitos activados tambin producen IL 2 a 4, as como factores estimulantes de colonias, todos los cuales regulan el crecimiento y la funcin del macrfago. Las clulas Th2 secretan IL 4, 5, 6, 10 y 13. Estas citocinas actan juntas para producir quimioatraccin de las clulas B, clulas cebadas, basfilos y eosinfilos, y a continuacin para promover la proliferacin y diferenciacin d estos tipos celulares en el sitio de la respuesta inmunitaria. La IL 4 promueve el cambio de clase de la clula B a IgE, el isotipo unido especficamente por los receptores Fc en las clulas cebadas y los eosinfilos, y que permite a estas clulas reconocer y responder a los antgenos. Este tipo de reaccin de defensa es en particular eficaz en contra de los parsitos grandes, multicelulares, como los helmintos, los cuales con frecuencia se pueden matar extracelulamente por los eosinfilos, pero son demasiado grandes para ser englobados por macrfagos ya que los mismos desempean poca funcin en las reacciones inmunitarias mediadas por Th2, en parte a que la accin de la IL 10 inhibe la produccin del IFN gamma, y porque la IL 4 favorece de manera selectiva la produccin de dos isotipos de inmunoglobulina (IgE a IgG 4) que no reconocen los receptores Fc del macrfago. Las clulas Th1 y 2 parecen derivar de clulas T precursoras comunes (Th virgen) y tienen la capacidad de diferenciarse a cualquiera de los subtipos de Th. Tal diferenciacin quiz implica una etapa intermedia, designada como clula Th0, misma que es definida 8

INMUNOLOGA II Tcnica Peluffo Antonella por su capacidad de secretar tanto IFN gamma como IL 4. La va subsecuente seguida por cada clula Th0 se determina por las citocinas presentes en su medio. La IL 12 causa que las clulas Th vrgenes preparadas contra un antgeno se diferencien a clulas Th1 (liberada por los macrfagos), mientras que la IL 4 produce la diferenciacin a clulas Th2 (tardamente liberada por las clulas cebadas). Los dos subtipos se inhiben recprocamente: el INF gamma derivado del Th1 inhibe el desarrollo de las clulas Th2, y la IL 4 derivadas de Th2 interfiere con el desarrollo de la clula Th1 (efectos de retroalimentacin positivos y negativos).

Los trastornos autoinmunitarios vinculados con la destruccin de los tejidos del husped (como diabetes sacarina, la esclerosis mltiple o las enfermedades inflamatorias del intestino) implican predominantemente respuestas de Th1. En contraste, en los trastornos alrgicos (como rinitis estacional, asma y dermatitis por contacto) en los cuales la IgE, las clulas cebadas y los eosinfilos desempean una funcin predominante, dominan las clulas Th2. CLULAS T CITOLTICAS Los CTL responden al reconocimiento del antgeno con la muerte de la clula que lo posee. Estas clulas suelen ser CD8+ y reconocen antgeno en el contexto de las molculas del CMH de clase I. Las CTL desempean una funcin predominante en la defensa del husped contra las infecciones virales. Las protenas de los patgenos virales ingresan a la va endgena para presentacin de antgeno y como resultado se produce la expresin de las molculas del CMH de clase I que contienen pptidos virales. Tambin estn implicados en la respuesta a ciertos patgenos bacterianos intracelulares que incluye Listeria y micobacterias. Los CTL son importantes en el rechazo del aloinjerto y pueden desempear una funcin en la vigilancia inmunitaria contra la malignidad. CLULAS T DE MEMORIA Un segundo desafa con el antgeno da como resultado una respuesta inmunitaria ms pronta y ms eficaz que la exposicin inicial al mismo antgeno. La memoria de la clula T refleja la diferenciacin inducida por el antgeno de las clulas T vrgenes en clulas de memoria, y puede implicar a clulas Th y CTL.