Farmakologi ~ Anti Aritmia

ANTI ARITMIA Elektrofisiologi Jtg Normal, resting potential sel jtg -80 mV -90mV relatif thd ekstrasel Resting potential dipertahankan oleh fungsi : - Na+,K+ ATP-ase - Muatan tetap anion dlm sel - Konduktansi K+ yg relatif terbuka pd potensial negatif Konsentrasi K+ ekstrasel merupakan determinan utama resting potential Potensial Aksi Integrasi berbagai aktivitas kanal ion pd membran sel Proses depol Na+ channel Threshold Level makin banyak Na+ channel terbuka Up-stroke (fase 0) Depol cepat (fase 0) Transient outward K+ channel terbuka, arus K+ (ITO) notch pd grafik potensial aksi Depol lambat (plateau/fase 2) arus ion dominan melalui Ca2+; Plateau tjd o.k adanya arus masuk Ca2+ & arus keluar ion K+ Arus repol diperantarai K+ (delayed rectifier) channel (IK), aktivitas makin me (time-related) fase 3, berlangsung inaktivasi kanal Ca2+ Mutasi gen dlm ekspesi Na+ channel atau K+ channel perpanjangan potensial aksi (Long QT syndrome) Perbedaan Pola Potensial Aksi Jaringan Jtg Hal yg mendasari : perbedaan jml & tipe kanal ion pd bagian2 jtg Sel ventrikel endokardial sgt sedikit memiliki transient outward current, sel system konduksi His Purkinje memiliki potensial aksi sgt panjang Potensial aksi atrium sgt pendek; sebagian oleh karena besarnya arus repol K+ & adanya kanal K+ spesifik yg dipengaruhi asetilkolinaktivasi vagal memperpendek potensial aksi Sel SA node & AV node sgt sedikit memiliki kanal Na+ Homeostasis Ionik Intrasel Pertukaran ion selama potensial aksi mengaktifkan pompa Na+/K+ ATP-ase kembalikan resting membrane potential 3 Na+ outward / 2 K+ inward Peningkatan ion Ca2+ yg memicu pelepasan Ca2+ dr RE diakibatkan oleh terbukanya kanal Ca2+ & / pertukaran Na+/Ca2+ pd fase 0 potensial aksi Pertukaran 3 ion Na+ ke intrasel unt tiap ion Ca2+ yg dikeluarkan melalui Na+/Ca2+ exchanger Propagasi impuls, ECG, Refractoriness: Fast-Response Vs Slow-Response Tissue Propagasi impuls dipengaruhi 2 faktor : Besarnya arus depol (umumnya o/ Na+) Hubungan geometris elektrik antar sel Sel jtg dihubungkan dg specialized gap junction protein di bag. akhir longitudinalnya penyebaran Impuls berlangsung 2 3 X lebih cepat sepanjang axis longitudinal sel drpd transversal Penyebaran Impuls : SA node ventrikel (Gbr.) Kondisi refrakter sel dipengaruhi oleh tipe kanal ion : Na+-dependent tissue voltagedependent Ca2+-dependent tissue timedependent (Gbr.) Mekanisme Aritmia Gangguan inisiasi impuls pelambatan HR (bradyarrhytmia) Gangguan penyebaran impuls drop beat / heart block Pe HR abnormal (tachyarrhytmia) didasari oleh a&ya kelainan : Enhanced automaticity Triggered automaticity Reentry Enhanced Automaticity Umumnya berlangsung pd jaringan yg memiliki aktivitas depol diastolik spontan normal (SA node , AV node, sistem His Purkinje ) Enhanced automaticity dapat tjd o.k : Stimulasi -adrenergik Hipokalemia Regangan mekanik otot jtg meningkatkan fase 4 potensial aksi pe pacemaker rate (hal sebaliknya dilakukan oleh asetilkolin fase 4 potensial aksi & hiperpolarisasi [ potensial diastolik maksimal lebih negatif ]) After Depolarizations & Triggered Automaticity Delayed afterdepolarization (DAD); mudah tjd akibat overload Ca2+ o.k : Iskemia jtg Adrenergic stress Intoksikasi digitalis umumnya tjd saat HR Early afterdepolarization (EAD); mudah tjd bila : HR lambat Kadar K+ ekstrasel rendah, Obat2 yg menyebabkan perpanjangan potensial aksi kunci yg mendasari : perpanjangan potensial aksi EAD tjd arus masuk (inward current) selama fase repol Reentry Tjd o.k a&ya lebih dr satu jalur penjalaran impuls jtg dg perbedaan elektrofisiologi Reentry : Anatomically defined reentry adanya jalur asesoris (accessories pathway) Functionally defined reentry Mekanisme Kerja Obat Antiaritmia Antiaritmia mempengaruhi ritme jtg dg mengubah salah satu determinan arus pacu jtg spontan : Potensial diastolik maks. Slope fase 4 Threshold potential Action potential duration Block Na+/Ca2+ channel ubah threshold potential Block K+ channel perpanjangan potensial aksi Adenosine & asetilkolin me potensial diastolik maks. -blocker me slope fase 4 Antiaritmia dapat memblok aritmia o.k DAD / EAD melalui 2 mekanisme dasar : Inhibisi afterdepolarization Interferensi arus masuk (inward current umumnya melalui Na+/Ca2+ channel) Cth : aritmia o.k DAD akibat intoksikasi digitalis dapat dihambat oleh Verapamil (cegah afterdepo-larization) atau Quinidine (hambat kanal Na+ yg bertanggung jawab pd upstroke dg me threshold level) EAD dapat dicegah dg memperpendek potensial aksi pemberian isoproterenol atau cardiac pacing Pd anatomically defined reentry penghantaran impuls dapat terhenti pd weak leak dr sirkuit; di-lakukan perpanjangan masa refrakter AV node & pelambatan konduksi AV node (Ca2+channel blocker, -blocker, digitalis) Pd functionally defined reentry pelambatan konduksi dapat mencetuskan reentrant arrhytmia dilakukan pe masa refrakter Fast-response tissue Penundaan pemulihan kanal Na+ (Na+-channel blocker) Perpanjangan potensial aksi (blok delayed rectifier current (IKr)

Ayg

Farmakologi ~ Anti Aritmia

Slow response tissue Ca2+-channel blocker State-dependent Ion Channel Block Efektivitas antiaritmia ditentukan oleh : Afinitas protein reseptor pd kanal ion dipengaruhi oleh kondisi kanal : activated/open state, inactivated state, resting state Karakteristik fisikokimia obat (BM, lipid solubility, dll) Na+-channel blocking drug memiliki afinitas lebih tinggi pd open state &/ inactivated state; afinitas rendah pd resting state Waktu pemulihan (recovery) kanal ion dr kondisi blokade oleh obat steady state menentukan kesesuaian pemilihan obat dg kondisi klinis Peningkatan HR waktu yg tersedia u/ pemulihan kanal dr kondisi blokade relatif pendek steady state Na+ channel block me Pemulihan kanal ion jg memanjang o.k iskemia Peningkatan potensial aksi ion channel lebih lama dlm inactivated state peningkatan block channel oleh obat 2 yg terikat pd inactivated state channel Klasifikasi Obat Antiaritmia Na+-channel Blocker Besarnya Na+ channel block bergantung pd heart rate & membran potensial serta sifat fisikokimia (menentukan recovery) Efek Na+ channel block : Meningkatkan threshold level dibutuhkan depol lebih besar unt membuka kanal Na hati2 pd pengguna artificial pacemaker atau implanted defibrillator (me kebutuhan energi defibrilasi) Menurunkan kecepatan konduksi pd fastresponse tissue & pe durasi QRS (Pd obat dg recovery > 10 detik jg disertai pemanjangan PR interval) Peningkatan threshold level penurunan otomatisitas hambat triggered activity o.k EAD / DAD Penurunan slope fase 4 Blokade Na channel menggeser voltagedependence of recovery dr inaktivasi ke potensial lebih negatif memperpanjang masa refrakter Na channel blocker toxicity Pelambatan konduksi dapat mencetuskan aritmia pd reentrant circuit Memperberat neuromuscular paralysis o/ d-tubocurarine Action Potential Prolongation Umumnya melalui blokade K+ channel (dapat dilakukan dg me Na+ inward current) perpanjangan QT interval Peningkatan durasi potensial aksi : Menurunkan otomatisitas normal Pemanjangan masa refrakter efektif pd reentrant circuit Menurunkan energi yg dibutuhkan u/ defibrilasi Cegah fibrilasi ventrikel o.k iskemia akut Meningkatkan kontraktilitas Toksisitas Pd heart rate rendah pemanjangan potensial aksi dapat berlangsung terlalu besar dapat cetuskan EAD & triggered activity torsades de pointes (QT interval sgt panjang disertai polymorphic ventricular tachycardia) Ca2+ Channel Blocker Aktif pd slow-response tissue, SA node & AV node Perlambatan cardiac pacing heart rate me Konduksi AV nodal menurun AV nodal refractoriness me penting pd reentrant arrhytmia yg melibatkan AV node (AV nodal reentrant arrhytmia) AV nodal refractoriness me me respons ventrikel pd atrial flutter / fibrilasi Adverse effect & toxicity Mudah tjd hipotensi Sinus bradycardia berat & heart block, terutama px. yg jg dapat terapi -blocker Pd penderita disfungsi ventrikel kiri memperberat gejala Adrenergic Blocking Drug Stimulasi adrenergik : Me Ca2+ current & memperlambat inaktivasinya Me repolarizing K+ & b Clcurrent l o Me pacemaker current c Dapat meningkatkan tjdnya k EAD / DAD e Peningkatan plasma r epinephrine dapat menurunkan kadar K+ terutama yg jg diterapi diuretika blocker menurunkan konduksi AV nodal & meningkatkan masa refrakter hentikan AV reentrant arrhytmia & menurunkan respons ventrikel pd flutter / fibrilasi atrium blocker menurunkan aritmia o.k Na+ channel blocker penurunan heart rate Adverse effect & Toxicity Memperberat gagal jtg Depresi, fatigue Impotensi Bronkospasme Menutupi gejala hipoglikemia pd penderita DM Memperberat gx.peripheral vascular disease dll

Ayg