Universidad del Valle/Medicina y Ciruga Inmunologa/Generalidades Juan Camilo Lpez B. Febrero 21 de 2012 Clase 1 GENERALIDADES DE LA RESPUESTA INMUNE.

(PARTE 1) Profesora: Anilza Bonelo P.

El sistema inmune son una serie de molculas que por supuesto son producidas por unas clulas, esas clulas forman parte de tejidos y rganos y todas trabajan de una manera conjunta para darnos a cada uno de los individuos esa inmunidad, esa proteccin; especialmente contra los microorganismos. Cuando hablamos de microorganismos especialmente hablamos de los 4 grandes grupos de microorganismos: parsitos, hongos, bacterias y virus. Ahora, aqu hay que hacer una aclaracin, por qu no aparece ah el cncer? pues debera ser inmunidad contra microorganismos y cncer, la respuesta es porque la respuesta inmune contra cncer ha sido de mucho debate, porque prcticamente cada tumor, cada cncer, funciona diferente porque eso depende del tipo de clula que sufre la transformacin tumoral, si involucra varios rganos, varios tipos celulares, e.t.c. Entonces en ese sentido ya est en discusin. Sin embargo, uno podra agregar all cncer sobretodo para los cncer o los tumores de origen hematopoytico, estamos hablando de linfomas y leucemias, que sobretodo son inducidos por virus oncognicos , virus que tienen la capacidad de hacer una transformacin en la clula que realmente son esos que van se insertan en el genoma, e.t.c. y hacen todos esos cambios y llevan a una transformacin tumoral; desde ese punto de vista se ha visto que la respuesta inmune tambin juega un papel importante, entonces por ese lado se le podra agregar lo de cncer, lo de tumores, principalmente de los hematopoyticos. Entonces el sistema inmune con base en la aclaracin protege contra el cncer y los microorganismos, son muy importantes todas las clulas y molculas que producen las clulas. Cuando hablamos de produccin puede ser de dos maneras: que la clula expresa las molculas que van a ser necesarias para que ellas cumplan su funcin, o que la clula secrete ciertas molculas; Cual es la diferencia? Cuando digo expresar quiero decir que la molcula se va a quedar en la membrana, sea membrana celular o de una organela; cuando digo secretar quiere decir que se va a liberar para ir a cumplir su funcin cerca o lejos de la clula que la est produciendo. Y una parte que no se les olvide y es un poco complejo en inmunologa, es que todo funciona de una manera conjunta, coordinada y regulada; sea que todo tiene que ver con todo. La respuesta inmune entonces, es una respuesta coordinada y regulada, que debe estar mediada por esas clulas y esas molculas expresadas o secretadas, que va dirigida contra diferentes componentes de los microorganismos o contra macromolculas (hablamos de protenas, lpidos, polisacridos, cidos nuclecos y cualquier combinacin, glicoprotena, fosfolpido, glicolpido, e.t.c). Pero tambin la respuesta inmune se puede dar contra compuestos qumicos pequeos, estos compuestos qumicos pequeos son los que llamamos HAPTENOS, por ejemplo algunas molculas que se usan para trabajar los metales, como algunas sales que se utilizan para moldear el oro, la plata, el cobre, e.t.c., entonces resulta que al ponerse un arete de fantasa o de plata, a

veces de oro sino es de 18 a 24 es ms agresivo entre menos el pesaje, y comienza a rascar y a picar, y a ponerse rojo, y uno dice ha es que yo soy alrgico, primero eso NO es una al ergia, es una hipersensibilidad tipo IV (se ver ms adelante en el curso, pero como vieron en patologa esta mediada por clulas y no por alrgenos) y segundo, lo que pasa es que con los compuestos qumicos pequeos que se trabajaron los metales, se difunden a travs de la piel, se combinan con protenas propias y entonces ahora adquieren una forma que puede ser reconocida por el sistema inmune, y de esa manera se monta una respuesta; sea lo que est pasando ah con el dolor, el ardor, es una respuesta del sistema inmune que lleva a un proceso inflamatorio; entonces la cura es que se lo deje de poner y se mejora porque ya se ha quitado el estmulo que induce a la respuesta inmune; entonces esos son ejemplos de los haptenos que fcilmente nos llevan a ciertas reacciones que pueden ser benficas y otras veces nos pueden llevar esas ciertas patologas. Ahora, que lo reconozcan como extrao, por ejemplo: microorganismos extraos, extraos porque son diferentes a nosotros, pero tambin vamos a ver que tenemos una flora normal, que son microorganismos que nos colonizan rpidamente desde el nacimiento y que estn all y son necesarios para sintetizar ciertos compuestos que se vern en el rea de bacteriologa, pero es que nosotros tambin podemos reconocer antgenos propios, lo que pasa es que en la forma en que los presentan los podemos ver diferente, como si fueran extraos, por ejemplo: los haptenos, se unen a protenas propias, entonces cuando la protena tiene adems unido ese compuesto qumico pequeo pues ya se va a ver como extrao, diferente, por eso que digo que SEAN RECONOCIDOS como extraos, NO que sean extraos; lo mismo pasa con los glbulos rojos para el caso de las anemias con la penicilina, la penicilina se puede unir a la membrana del glbulo rojo, ahora el glbulo rojo se ve diferente y ahora es blanco de la respuesta inmune llevando por ejemplo a una anemia hemoltica autoinmune, que es un ejemplo de la hipersensibilidad tipo II. Entonces hay que comenzar a definir trminos que vamos a utilizar de ahora en adelante: Antgeno: un antgeno es una molcula ya sea una protena, lpido, polisacrido, glicolpido, DNA, RNA, e.t.c. que se une especficamente a un anticuerpo o al TCR. Los anticuerpos pues son los productos de los linfocitos B y el TCR se llama el receptor de la clula T, el que tiene el linfocito en su membrana para poder reconocer justamente estos antgenos. Epitope (o determinante antignico): es una porcin o un fragmento de ese antgeno, de esa molcula, si yo tengo por ejemplo una protena, el epitope son algunos aminocidos sean 8, 10, 15, y no todos los 400 por ejemplo que tiene esa protena; entonces el epitope, sea esos pocos aminocidos son los que son reconocidos de manera especfica por los anticuerpos o por el TCR. Entonces aqu ya podemos ver como es de compleja la respuesta inmune, porque resulta que si entra un virus, ese virus puede tener varios antgenos, digamos que ese virus tiene 5 protenas en su membrana, entonces cada protena es un antgeno, y su cido nucleico es otro antgeno, y dentro de cada uno de esos pueden haber varios epitopes o determinantes antignicos, entonces ya el concepto de antgeno no es que sea el virus, es cada una de las molculas que componen ese virus; el virus generalmente es el ms sencillo, pero muy peligrosos, pero ah tenemos generalmente menos epitopes, pero pensemos entonces en una bacteria, un parsito, que son

Universidad del Valle/Medicina y Ciruga Inmunologa/Generalidades Juan Camilo Lpez B. mucho ms complejos, all tenemos que imaginarnos que podemos responder contra mltiples epitopes o determinantes antignicos. Epitope y epitopo es lo mismo. Entonces los antgenos habamos dicho que estn presentes en virus, bacterias, parsitos, hongos, o protenas extraas que son los famosos alrgenos , los alrgenos son los que estn en la almohada, en el colchn en el polvo que por eso uno dice que es alrgico al polvo, entonces es realmente una protena que por ejemplo est en las heces de los caros, eso lo que es antignico y lo que nos produce una respuesta inmune; en este caso que nos lleva a una patologa, a una alergia, o por ejemplo el veneno de una avispa, de una abeja, por eso aparecen ah protenas extraas que se comportan como antgenos y nos van a despertar entonces una respuesta inmune. Las respuestas inmunes se clasifican en dos tipos: Respuesta inmune innata y respuesta inmune adaptativa. La innata tambin se puede llamar natural o nativa, y la adaptativa se puede llamar adquirida. Anteriormente tambin reciban otros nombres, la innata era no especfica, y la adaptativa especifica, pero eso ya no se puede usar, porque con las investigaciones se ha determinado que ambas son especficas, pero el nivel de especificidad es diferente. Respuesta inmune innata: La respuesta inmune innata es la primera lnea de defensa, y se considera que los microorganismos pueden causar infeccin si logran sobrepasar esta primera lnea de defensa, si logran evadir, o no ser destruidos por los mecanismos de la respuesta inmune innata, hay varios componentes de la respuesta inmune innata, los principales: Barretas epiteliales: como la Piel, en una piel intacta no entra ningn microorganismo, entran es cuando se tiene alguna herida, o alteracin en la piel, donde se puede dar una infeccin secundaria, pero en una piel sana no, por eso la piel es una primera barrera contra la infeccin, pero ojo, los microorganismos son seres vivos y su xito es lograr evadir toda la respuesta inmune, ellos tambin disean sus propios mecanismos para lograr xito, que es infectar y tener su hospedero, entonces siempre va a haber un juego entre la respuesta inmune y el microorganismo, entonces por ejemplo algunos microorganismos para evadir la piel que es la gran barrera que tenemos, utilizan vectores, utilizan los zancudos (los Anopheles o los Aedes) y as sobrepasan la primera lnea de defensa, por eso hay que tener en cuenta el juego entre el sistema inmune y los mecanismos que han desarrollado los microorganismos para poder evadir la respuesta inmune. Otro componente son las Clulas: los fagocitos (los macrfagos, monocitos, las clulas dendrticas), las clulas NK que son las Rambo de la inmunologa, siempre listas para matar, detecta algo alterado e inmediatamente lo matan, como clulas infectadas, clulas tumorales. Y tenemos tambin una serie de protenas que pueden estar en la sangre y fluidos corporales, como por ejemplo protenas que forman parte del sistema de complemento, como la PCR (protena C reactiva) un marcador de inflamacin e importante en la respuesta inmune, y una serie de protenas que se mencionaran en clases posteriores.

El tiempo despus de la infeccin, sea en el momento en que nos ponemos en contacto con el microorganismo por supuesto esta respuesta es muy rpida, si la piel siempre est all, no lo deja entrar ya les explicaba, actu en el tiempo 0 del contacto con el microorganismo; Clulas como los fagocitos van a estarse un tiempo mientras pueden endocitarlo, fagocitarlo, e.t.c. pero en trminos generales se considera que acta en las primeras 12 horas desde que nos ponemos en contacto con el microorganismo.

Respuesta inmune adaptativa: Esta respuesta se llama as porque se tiene que adaptar al tipo de microorganismo con el cual nos estamos enfrentando en ese momento, porque ya no vamos a tener unas barreras ni fsicas ni qumicas, sino que los linfocitos B o T tienen que reconocer esos epitopes o determinantes antignicos que hay en los antgenos y ahora si ser capaces de responder, y esto toma tiempo, va a llevar das, hasta que los linfocitos B y T estn listos para atacar a los microorganismos. Sobre esto es la primera parte del curso. El sistema inmune aparece muy temprano en la escala evolutiva, primero apareci la respuesta inmune innata y despus la adaptativa. Ahora, vamos a hablar de nuevo un poco sobre la respuesta inmune innata: Respecto a las caractersticas habamos mencionado algunas, la primera es que la respuesta inmune innata da unas barreras que son como la piel, cilios, moco, lgrimas, saliva, sudor, pH, todos son mecanismos que sirven de barrera para evitar la entrada y diseminacin de infecciones.

Universidad del Valle/Medicina y Ciruga Inmunologa/Generalidades Juan Camilo Lpez B. Tambin en la respuesta inmune innata tenemos el mecanismo de inflamacin, que puede luego potenciarse con la respuesta inmune adaptativa. Tambin es importante que la respuesta inmune innata y la adaptativa no funcionan de una manera separada, acurdense que la definicin de respuesta inmune es una respuesta es coordinada, regulada y que acta de manera conjunta, aqu ocurre lo mismo, entonces hay muchas seales de la respuesta inmune innata que contribuyen a que se inicie o que mejore la respuesta inmune adaptativa; Igualmente en la respuesta inmune adaptativa, pueden por ejemplo los linfocitos T CD4, secretar citoquinas (molculas) que van y ayudan a activar clulas de la respuesta inmune innata, entonces siempre hay una colaboracin y un trabajo de manera conjunta de la respuesta inmune innata y adaptativa. Muy importante y es hallazgo de los ltimos aos es que las clulas de la respuesta inmune innata (macrfagos, neutrfilos, monocitos, clulas dendrticas) expresan unos receptores que le permiten reconocer ciertas estructuras que son caractersticas de los microorganismos, de grupos de microorganismos, y algo interesante es que esas estructuras no estn en las clulas de los microorganismos, esas estructuras que son caractersticas de GRUPOS de microorganismos, es lo que se llaman los PAMPs (patrones moleculares asociados a patgenos), patrones moleculares sea estructuras caractersticas de un grupo de microorganismos que no estn presentes en las clulas de los mamferos y que son reconocidos por un grupo de receptores que son los receptores de reconocimiento de patrones (PRRs), que estn presentes en las clulas de la respuesta inmune innata, y algo muy importante es que esas estructuras (esos compuestos, esos PAMPs) son esenciales para la sobrevida de los microorganismos, yo les deca que los microorganismos siempre buscan evadir la respuesta inmune, como buscar que no sean eliminados, pero la respuesta inmune tambin tiene su evolucin y aprendi que tambin le puede reconocer molculas esenciales para la vida de los microorganismos, de tal manera que el microorganismo no las puede cambiar, no las puede dejar de sintetizar , porque se muere, por eso son esenciales para su sobrevida; uno de esos compuestos es de los que en clnica se siguen usando y siempre es importante conocerlo y es el lipopoliscarido (LPS), el lipopoliscarido es parte de las paredes bacterianas de un grupo de bacterias muy grande que son las bacterias GRAM - , que las vern en el rea de bacteriologa y se tien de rojito que ese color se lo da ese LPS, pero ese LPS es parte estructural de la bacteria, ayuda a darle la forma, la morfologa, que si se deja de producir, pues nos hay bacteria, eso es lo que quiero decir que son esenciales para la vida del microorganismo. Resulta que nuestras clulas tienen afortunadamente patrones moleculares para ese LPS, y de esa manera pueden reconocer que es una bacteria gram -, en ese momento no interesa cual de todas las bacterias gram que hay sino que el sistema inmune le interesa saber que hay una bacteria, y que es algo extrao, lo reconoce como extrao que lo debe eliminar. Hay otro grupo grande que son las GRAM + que ahora tien de moradito, que son los cocos, estafilococo, los estreptococos, y ese tipo de bacterias, y ellos tambin tienen otro patrn molculas que es el cido teicoico, que tambin tenemos unos receptores especficos para ese compuesto, para ese patrn molecular; por este hallazgo se cambio el concepto que la respuesta inmune innata era no especifica, porque si es especifica, porque estamos viendo receptores que reconocen, que no reconocen cada microorganismo como este es estafiloco aureus, o este es estafilococo epidermidis , NO, pero se sabe que todos tienen algo en comn, que es un patrn molecular, que es una bacteria, que es

algo extrao y que hay que montar una respuesta inmune contra l, sea la especificidad existe aunque es baja si se compara con la respuesta inmune adaptativa, porque la adaptativa si reconoce los diferentes microorganismos. Entonces los PAMPs solo estn en los microorganismos, los receptores de reconocimiento de patrones (PRRs) estn en las clulas de los mamferos (fagocitos); existen diferentes tipos de receptores tipo Toll-9, tipo scavenger que se conocen como basureros, receptores para manosa, e.t.c. Entonces los diferentes PAMPs son reconocidos por nuestros receptores por ejemplo los LPS pueden ser identificados por los receptores scavenger y los tipo toll, sea que cada compuesto tiene su contraparte en un receptor expresado en nuestras clulas. Otra caracterstica de la respuesta inmune innata es que esos receptores de reconocimiento de patrones (PRRs), incluyen tanto receptores expresados en las clulas a nivel de la membrana como el receptor de manosa, y tambin pueden ser receptores libres en la sangre, en el plasma, como la protena C reactiva (PCR) que est libre y se puede medir como indicador de inflamacin, pero resulta que esa PCR es capaz de reconocer ciertos patrones moleculares en los microorganismos sobretodo en bacterias y luego entonces nuestras clulas tienen receptores para esa protena C reactiva, sea que ella va a servir como de puente con las clulas de la respuesta inmune innata, as atrae a los microorganismos para que por ejemplo un macrfago logre endocitar, fagocitar, esa bacteria; ese proceso en que la protena se une a un microorganismo se llama opsonizacin, sea que la PCR es una opsonina. Las opsoninas son molculas que recubren los organismos para incrementar el proceso de fagocitosis. Otra caracterstica es que los receptores de reconocimiento (el de manosa, el tipo toll, el scavenger) estn codificados en lo que llaman el DNA de la lnea germinal. Qu es eso?, por qu es importante?, que implica el producto de esos genes? (preguntas de la profesora), importante porque estn presentes en todos los tipos celulares, son heredables, pueden tener una funcin en el desarrollo embrionario (responde la gente del saln), (ahora vuelve la profesora) ES MUY importante qu sin gen est en el DNA de la lnea germinal que caracterstica digamos le da a sus productos, tenemos un gen da una protena, entonces que caractersticas tiene esa protena?, all hay que recordar otra caracterstica de la inmunologa, es que en la inmunologa se integran muchas reas, como biologa celular, el funcionamiento de receptores, e.t.c; ac pone la tarea de averiguar DNA de la lnea germinal, qu es?, caractersticas de los productos. Los receptores expresados por las clulas de la respuesta inmune innata tambin pueden reconocer clulas del hospedero alteradas, que es lo que llaman los DAMPs que significan patrones moleculares asociados a dao, porque estamos diciendo que va a reconocer clulas daadas, alteradas, ejemplo protenas inducidas por estrs como las de choque trmico, cristales que se pueden producir por diferentes enfermedades o mecanismos que deben ser eliminados, pues son reconocidos por algunos de estos receptores, pero las clulas normales jams van a ser reconocidas por estos receptores de patrones moleculares.

Universidad del Valle/Medicina y Ciruga Inmunologa/Generalidades Juan Camilo Lpez B.