Patrones circadianos de la expresin gnica en el cerebro humano y la interrupcin en el trastorno depresivo mayor

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Junio Z. Li a , 1 , Blynn G. Bunney b , Fan Meng c , Megan H. Hagenauer c , David M. Walsh b , Marquis P. Vawter b , Simon J. Evans c , Prabhakara V. Choudary d , Preston Cartagena b , Jack D. Barchas correo , Alan F. Schatzberg f , Edward G. Jones d , 2 , Richard M. Myers g , Stanley J. Watson, Jr. c , Huda Akil c , 1 , y William E. Bunney b Afiliaciones de los autores
Contribucin de Huda Akil 3 de abril de 2013 (enviado para su revisin 27 de agosto 2012)

Abstracto
Un sntoma cardinal del trastorno depresivo mayor (TDM) es la alteracin de los patrones circadianos. Sin embargo, hasta la fecha, no hay evidencia directa de la desregulacin del reloj circadiano en los cerebros de los pacientes con trastorno depresivo mayor. Ritmicidad circadiana de la expresin del gen se ha observado en los animales y los tejidos perifricos humanos, pero su presencia y la variabilidad en el cerebro humano eran difciles de caracterizar. A continuacin, se aplic el anlisis de tiempo de la muerte de los datos de expresin de genes de cerebros postmortem de alta calidad, el examen de las 24 h patrones cclicos en seis regiones corticales y lmbicas de 55 sujetos sin antecedentes de enfermedades psiquitricas o neurolgicas ("controles") y 34 pacientes con MDD. Nuestra base de datos cubre ~ 12000 transcripciones en la corteza prefrontal dorsolateral, la corteza cingulada anterior, el hipocampo, la amgdala, el ncleo accumbens y el cerebelo. Varios cientos de transcripciones de cada regin mostraron 24 h patrones cclicos en los controles, y> 100 transcripciones mostraron ritmicidad consistente y sincrona de fase entre las regiones. Entre los genes rtmicos mejor clasificados fueron los genes cannicos relojBMAL1 (Arntl), PER1-2-3, NR1D1 (REV-Erba), DBP, BHLHE40 (DEC1) y BHLHE41 (DEC2) . La eliminacin de los genes circadianos conocido fue consistente con los datos derivados de otros mamferos diurnos.Patrones cclicos eran mucho ms dbil en los cerebros de los pacientes con trastorno depresivo mayor, debido a la sincronizacin pico desplazado y relaciones de fase entre los genes potencialmente interrumpido circadianos individuales. Este transcriptoma en todo el anlisis del cerebro humano muestra un aumento rtmica y la cada de la expresin gnica en las regiones fuera del ncleo supraquiasmtico en los sujetos control. La descripcin de su descomposicin en el TDM sugiere dianas moleculares potencialmente importantes para el tratamiento de los trastornos del estado de nimo. ritmos circadianos depresin microarray

Notas al pie
1 A quin puede dirigirse la correspondencia. E-mail: junzli@med.umich.edu o akil@umich.edu . 2 Fallecimiento 06 de junio 2011.

Contribuciones de los autores: JZL, JDB, AFS, la UEG, RMM, hierba de San Juan, HA, y la investigacin diseada WEB; JZL, DMW, MPV, SJE, PVC, PC, la UEG, hierba de San Juan, y HA investigacin realizada; JZL, FM,

DMW, UEG , RMM y WEB contribuido nuevos reactivos / herramientas de anlisis; JZL, BGB, FM y FH analizaron los datos, y JZL, BGB, MHH, hierba de San Juan, HA, WEB y escribi el documento. Declaracin de conflicto de intereses: Los autores son miembros del Consorcio de Investigacin de Trastornos neuropsiquitricos Pritzker, que es apoyado por el Fondo de Investigacin Pritzker Neuropsiquitrico trastornos, LLC.Existe un acuerdo de propiedad intelectual compartida entre las entidades acadmicas y filantrpicas del consorcio.El Fondo de Investigacin de Trastornos neuropsiquitricos Pritzker no tena papel en el diseo del estudio, recogida y anlisis de datos, decisin a publicar, o la preparacin del manuscrito. Depsito de datos: Los datos crudos y procesados de este conjunto completo de controles se han depositado en la Expresin Gnica Omnibus (GEO) de bases de datos, www.ncbi.nlm.nih.gov / geo (. Nmero de acceso GSE45642 ) y en nuestro sitio Web, www.pritzkerneuropsych.org/?page_id=1196 . Este artculo contiene informacin de soporte en lnea en www.pnas.org/lookup/suppl/doi:10.1073/pnas.1305814110/-/DCSupplemental . Libremente disponibles en lnea a travs de la opcin de acceso abierto PNAS.