Estimulantes (Cocana, Anfetaminas, Pasta Base, Crack, etc)

Un estimulante (del v. lat. stimulare) o psicoestimulante o psicotnico es, en general, una droga que aumenta los niveles de actividad motriz y cognitiva, refuerza la vigilia, el estado de alerta y la atencin y, a menudo, tiene potencial euforizante. Inicialmente, el hombre descubri los estimulantes en la naturaleza, pues se hallaban (al igual que ahora) profusamente distribuidos en distintas especies vegetales. Desde entonces, stos han coexistido con nuestro gnero, forjando hbitos y creencias profundamente arraigados en todas las culturas. A partir del siglo XIX, se sumaron a esta clase farmacolgica las molculas aisladas del sustrato vegetal (fundamentalmente alcaloides) y, ms tarde, aqullas que surgieron como producto exclusivo de reacciones qumicas ensayadas por el hombre, es decir, las variantes sintticas. Mecanismo de accin Los efectos fisiolgicos desencadenados por estos agentes estn mediados, sobre todo, por su accin sobre el sistema nervioso central. Tradicionalmente, los estimulantes se asociaban con activacin del sistema nervioso simptico. Sin embargo, en la actualidad existen compuestos suficientemente selectivos que no ejercen tal accin, y logran prescindir de sus efectos colaterales. Todos los compuestos de este tipo suelen excitar receptores de neurotransmisores como noradrenalina (NA) y dopamina (DA). Ambas catecolaminas se vinculan funcionalmente con efectos promotores de la alerta, la vigilia, la atencin. La cafena, por ejemplo, logra aumentar los niveles extracelulares de noradrenalina y dopamina en la corteza prefrontal del cerebro, lo que explica buena parte de sus efectos favorables sobre la concentracin. Los estimulantes potentes como las anfetaminas se emparentan en trminos estructurales por tener en comn el grupo funcional amina, y en trminos funcionales, por su accin simpaticomimtica (predominantemente central). Todos ellos incrementan los niveles de dopamina en el eje mesolmbico-cortical (comnmente identificado como va neuronal de la recompensa o gratificacin). En concreto, estas sustancias excitan una estructura ubicada en los ganglios basales, el ncleo accumbens, tambin conocido como centro de la recompensa. Las variantes vegetales Diversas plantas tienen el potencial de desencadenar efectos estimulantes en el hombre, los cuales estn mediados por los principios activos presentes en su composicin. Una vez ingeridas, ingresan al organismo, liberando en el sistema las molculas (generalmente alcaloides) con potencial psicoactivo. stas, a diferencia del alimento, no son inmediatamente digeridas, sino que previamente logran inducir cambios apreciables (temporarios) en el estado de equilibrio de determinadas funciones orgnicas; ms tarde, son metabolizadas y excretadas. De esta manera, puede operarse el efecto fisiolgico especfico. Consumo masivo Los estimulantes vegetales ms conocidos son el caf, el t, el mate, el cacao, el guaran, el betel, el cat, la cola y la coca. Salvo el cat y la coca, las dems tienen como principio activo alguna metilxantina (cafena, teofilina, teobromina), variando la concentracin segn los casos. El mate (infusin tpica de Argentina y Uruguay) contiene cafena, aunque en una concentracin algo menor que la del caf. El guaran proviene de una trepadora amaznica (Paulina Cupana),

cuyas semillas poseen la mayor concentracin de cafena que se haya reportado en especies vegetales (unas 4 veces la del caf). La nuez de cola tiene una potencia equivalente a la del caf. Lo mismo cabe para el betel, semilla de un tipo de palmera cuyo uso est muy difundido en India, Indonesia, y Myanmar. El cacao, por su parte, contiene tanto cafena como teobromina y fue empleado como estimulante por los aztecas; sin embargo, los chocolates actuales conservan estas propiedades en menor grado. Consumo ilcito El cat es la planta con mayor poder estimulante conocido; sus alcaloides (la catina y la catinona) poseen afinidades con la anfetamina. Por su parte, la planta de coca es un estimulante menos activo que el cat. Aunque tiene como principio activo a la cocana, la concentracin de esta droga es modesta, y su biodisponibilidad en el organismo humano es relativamente baja cuando es administrado el sustrato vegetal. No obstante, tratndose del medio exclusivo para conseguir la cotizada cocana, el cultivo de la coca, as como las iniciativas para erradicarla, son uno de los asuntos sin resolver ms importantes en la sociedad actual. Las variantes sintticas Estas molculas, fueron aisladas de plantas en que estn presentes como principios activos o producidas por la industria farmacutica; finalmente, en algunos casos, fueron diseadas qumicamente en laboratorios clandestinos dedicados al trfico ilcito de sustancias. Los estimulantes ms potentes del SNC son la estricnina, la picrotoxina, y el pentilenetetrazol (Metrazol). Con anterioridad, las propiedades convulsivantes de las ltimas dos fueron deliberadamente utilizadas por psiquiatras para hacer a las personas retradas ms receptivas a la psicoterapia; en la actualidad, los antidepresivos son usados para este propsito. Aquellos antiguos estimulantes de alta potencia han sido tambin usados para combatir la intoxicacin por drogas depresoras, tales como los barbitricos. Hoy en da, sin embargo, raramente se usan como tratamiento de estas intoxicaciones porque producen convulsiones demasiado fcilmente y su uso no reporta beneficios netos para los individuos tratados con ellos. Circuito legal y desvo Por lo general, los estimulantes sintticos se usan con fines teraputicos bien definidos; pero a veces son desviados de su circuito, y utilizados con otros fines, incluyendo los recreativos, el dopaje deportivo, etc. Otros, como la cocana, tienen usos teraputicos muy limitados unidos a un alto potencial de abuso, por lo que se los excluy de las farmacopeas o bien se los margin. En el caso de las anfetaminas y sus anlogos, este fenmeno de marginacin se ha revertido a partir de los 90'. Su circulacin farmacutica se ha expandido vigorosamente, una vez establecidas su seguridad y eficacia en el marco de un uso legtimo, concretamente el tratamiento del ADHD. Los casos ms representativos son el Adderall y Adderall XR, y la Ritalina. Fenmeno en expansin De acuerdo con datos publicados por NDCHealth, el Adderall XR est en la lista de los docientos medicamentos ms vendidos en Estados Unidos. Concretamente, ocupa el puesto 69, con una facturacin de 730 millones de dlares durante el ltimo ao. Lo sigue inmediatamente despus otro estimulante, el Concerta (metilfenidato de liberacin controlada) con ventas por 720 mill. El Provigil (modafinilo) factur unos 420 mill., apenas por debajo de otra droga que se considerara, intuitivamente, mucho ms popular que los estimulantes, la fluoxetina (antidepresivo popularizado con la marca Prozac en los aos 90, hoy disponible como genrico), con ventas por 450 mill. Tanto la Ritalina y el Adderall, han demostrado ser de ayuda para personas con ADHD. En estos casos, estas aminas actan con "efecto paradjico", dado que el ADHD se asocia comnmente con

hiperactividad y sera esperable que los estimulantes exacerben esos sntomas. Sin embargo, sucede lo contrario, y esto se puede explicar por el hecho de que la estimulacin del sistema nervioso simptico tambin tiene como otro de sus efectos un incremento en la habilidad para concentrarse en tareas mentales. Pero esto es vlido en el marco de esquemas teraputicos. Los casos de uso ilegtimo o abuso a largo plazo se asocian, por el contrario, con un deterioro en las funciones mentales, conduciendo en algunos casos incluso a sntomas psicticos. Teraputicamente, los estimulantes han demostrado tener propiedades para promover el despertar, el estado de alerta (arousal), la atencin y la cognicin. Tambin son usados y a veces abusados para aumentar la resistencia a la fatiga y mejorar la productividad o el rendimiento deportivo (dopaje) o bien para suprimir el apetito y facilitar la reduccin de peso (como anorexgenos). Psicoestimulantes en perspectiva En lo que respecta a estimulantes poco potentes, ejemplos de stos son metilxantinas (cafena, teofilina, teobromina), nicotina, pipradol (Meratran), deanol o DMAE (dimetilaminoetanol, un agente colinrgico antiguamente conocido por la marca comercial Deaner), efedrina, pseudoefedrina, bupropion y mazindol. Tambin podra incluirse en esa categora al adrafinil, un frmaco de origen francs usado en varios pases de europa como agente antidepresivo y psicotnico, que tiene como principal metabolito activo al modafinilo, siendo ste ltimo al que se atribuyen los efectos estimulantes del adrafinil. Estimulantes de potencia moderada son las drogas modafinilo, armodafinilo (ismero ptico dextrgiro del anterior, actualmente en fase III de ensayos clnicos), fentermina, dietilpropin (anfepramona), fenproporex, pemolina y su anlogo fenozolona. Finalmente, estimulantes potentes del SNC son sustancias generalmente del grupo de las anfetaminas: anfetamina, dextroanfetamina, metanfetamina, metilfenidato, dexmetilfenidato, MDMA; y, por fuera de ese grupo farmacolgico, drogas ilegales y altamente peligrosas, como la cocana. Cuestin aparte: los antidepresivos Inicialmente, cuando los antidepresivos apenas comenzaban a conocerse, se estableci la categora farmacoteraputica de los llamados agentes analpticos, y se fij una distincin entre estimulantes de accin generalizada y estimulantes psquicos. Los primeros eran los que hoy conocemos propiamente como estimulantes. A los frmacos antidepresivos corresponda originalmente la clase de los denominados estimulantes psquicos. Sin embargo, tal denominacin ha entrado en desuso. Los antidepresivos son drogas analpticas como las estrictamente estimulantes, pero no se los considera, en general, sustancias estimulantes, ya que no actan mimticamente sobre el sistema nervioso simptico, no aumentan la actividad motriz, y no suelen tener efecto inmediato sobre el humor. En todo caso, se usa la expresin antidepresivos activantes para referirse a los que tienen efectos claramente energizantes, como es el caso de la fluoxetina. Con respecto a esta ltima, evidencia reciente seala que la fluoxetina aumenta los niveles de dopamina y noradrenalina a nivel de la corteza prefrontal. Ms an, se evalu este compuesto en forma comparada con otros antidepresivos de la misma familia, encontrndose que es el nico con estas propiedades entre los SSRIs. Este hecho esclarecera parte de los rasgos distintivos de la fluoxetina, como sus efectos activantes sobre la conducta y la cognicin, y su relativa eficacia en el tratamiento del ADHD. A pesar de que algunos autores la hayan incluido entre los estimulantes (por ejemplo, Antonio Escohotado se refiere a ella como un estimulante de accin muy lenta), es un hecho generalizadamente aceptado que esta sustancia no pertenece esta clase farmacoteraputica. Los casos-lmite

El caso del adrafinil es ilustrativo de esta dificultad para delimitar claramente la clase de los antidepresivos y la de los estimulantes. En particular, el adrafinil es simultneamente un antidepresivo y un psicoestimulante. Lo ltimo se debe a que es una pro-droga, cuyo principal metabolito activo es el estimulante modafinilo. Algo similar cabe para la sibutramina, un agente anorexgeno al que originalmente se atribuy un mecanismo de accin de tipo antidepresivo, pero que ms recientemente se ha aceptado como frmaco de accin estimulante. En este caso, se trata nuevamente de un agente en que coexisten acciones farmacoteraputicas de tipo antidepresivo y de tipo estimulante. Otras excepciones menos discutidas, son el bupropin, la amineptina, la tranilcipromina, y la selegilina (frmaco antiparkinsoniano, en vsperas de completar ensayos clnicos en Estados Unidos como tratamiento para la depresin, en la forma de parche transdrmico). stos frecuentemente se incluyen entre los agentes estimulantes. Cocana: La cocana es una droga estimulante del sistema nervioso central, concretamente del sistema dopaminrgico. Su frmula qumica es C17H21NO4 Se extrae de la hoja de coca, una planta originaria de Sudamrica que es usada por los indgenas para combatir el hambre, el mal de altura, el dolor estomacal y otras dolencias. La cocana es un estimulante adictivo que afecta directamente al cerebro. Ha sido llamada la droga de los ochenta y noventa por su gran popularidad y uso durante esas dcadas. Sin embargo, la cocana no es una droga nueva. En realidad, es una de las drogas ms antiguas. La sustancia qumica pura, el clorhidrato de cocana, se ha venido usando por ms de 100 aos, mientras que las hojas de la coca se han ingerido por miles de aos. A mediados del siglo XIX, se extrajo por primera vez la coca pura de la hoja de la planta Erytroxilon, que crece principalmente en Per y Bolivia. A principios del siglo XX, la cocana se convirti en el ingrediente principal en la mayora de los tnicos y elixires que se crearon para tratar numerosas enfermedades, incluyendo la Coca-Cola y el Vin Mariani. En la actualidad es una droga clasificada bajo la Lista II en Estados Unidos ("Schedule II"junto con otros estimulantes como la anfetamina y el metilfenidato, lo que significa que se le atribuye gran potencial de abuso, pero puede ser administrada por un mdico para usos teraputicos legtimos, como por ejemplo, anestesia local en ciertos tipos de cirugas de los ojos, odos y garganta. Bsicamente hay dos formas qumicas de la cocana: las sales y los cristales de cocana (como base libre). El clorhidrato, la forma ms comn del polvo de cocana, se disuelve en agua, y cuando se abusa, puede ser usada en forma intravenosa (en la vena) o intranasal (por la nariz). La base libre se refiere a un compuesto que no ha sido neutralizado por cido para producir la sal correspondiente. Esta forma de la cocana se puede fumar, ya que no se descompone como s lo hace el clorhidrato. La cocana usualmente se vende en la calle en forma de un polvo blanco, fino y cristalino que se conoce como "coke" o coca, "C", "snow" (nieve), "flake" (copo), "blow" (golpe) "perico" o "farlopa". Los traficantes generalmente la mezclan con otras sustancias, tales como maicena, talco o azcar; o con ciertas drogas como la procana (un anestsico local de estructura qumica parecida), o con otros estimulantes, como las anfetaminas (por ejemplo, metanfetamina y metilfenidato). Tambin se vende en una forma llamado "crack", roca, y bazuco (en Colombia y el Caribe), en forma de piedrecitas blancas o amarillas procesada con amonaco o bicarbonato de sodio, que generalmente se fuma en pipa de vidrio. Esa forma es muy popular en las clases media y baja y causa ms adiccin que la forma cristalina. Esta droga se conoce como cocana, coca, merca, perico y farlopa, adems de otras muchas denominaciones dependiendo de la zona. Los efectos son inmediatos y consisten en una elevacin de la autoestima y la confianza en uno

mismo, acompaado de una gran locuacidad, excitacin (pudiendo llegarse a la extrema irritabilidad). El efecto dura relativamente poco tiempo (unos 30-60 minutos) y en cuanto empieza a declinar el sujeto experimenta ansiedad por recibir otra dosis. A largo plazo, su uso descontrolado produce adiccin, desrdenes mentales y muerte, bien sea por efectos fsicos directos, suicidio, o accidentes. Ocurrencia y elaboracin La cocana es un alcaloide que se obtiene del arbusto de la coca (botnicamente Erythroxylum coca Lam.). El contenido de alcaloides en la planta est ente 0.1 y 0.8 %, el componente principal es la cocana. La frmula qumica de la cocana es del metilestero del benzoilecgonin de giro izquierdo (2R,3S)-3-bensoiloxitropan-2-metilestero de carbn cido con la frmula emprica de C17H21NO4. Adems contiene cinamilcocaina, benzoilecgonina, trujillina, as como el alcaloide anexo tropacaina. La planta de la coca es cultivada en Sudamrica y Java en alturas entre 600 a 1000 metros. Los principales pases de cultivo son Colombia, Per, Bolivia y Java. Se distinguen entre las plantas de origen por lo siguiente: coca boliviana/coca huanuco = Erythroxylum coca var. coca; coca del amazonas = Erythroxylum coca var. ipadu; coca colombiana = Erythroxylum novogratense var. novogratense; coca de Trujillo = Erythroxylum novogratense var. trujillense. Para la elaboracin de la coca se extraen con solventes y el extracto se saponifica. Consumo La preponderancia anual del uso de cocana se estima que afecta a 13,3 millones de personas o el 0,23 por ciento de la poblacin mundial. El mayor consumidor per cpita de cocana es Espaa donde un 2.6% de la poblacin la consume, Estados Unidos, el mayor mercado del narctico se coloca en segundo lugar con un ndice de consumidores del 2,5%. Le siguen Irlanda (2,4%), Reino Unido (2,1%) Canad (1.9%)y Argentina (1,9%). Segn el European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction [(EMCDDA)] , en su reporte del

2005, la cocana avanza como droga de moda en Europa y cada quinto europeo (entre 15 y 34 aos) consume marihuana, cstasis o cocana. Diez por ciento de los muertos por drogas ilegales en Europa se le atribuyen a la cocana. Con nueve millones de personas en Europa habran consumido cocana y unos 1,5 millones de europeos son consumidores actuales. en alemania un 1,7 por ciento habra consumido cocana en los ltimos doce meses. Espaa y Gran Bretaa son lderes en consumo de cocana, con casi cinco por ciento de los adltos jvenes y con ello rebasado las cifras de consumo de anfetaminas y xtasis. Adems del cocainismo, se increment el consumo de marihuana. El cannabis es la droga ms consumida diariamente en Europa con tres millones de consumidores. En los pases recin incorporados a la Unin Europa el consumo de sustancias ilegales tuvo un gran repunte. Historia Los primeros arbustos de coca fueron llevados en 1750 de Sudamrica hacia Europa. Por 1859 se alcanz por primera vez el aislamiento del alcaloide por Albert Niemann. En 1898 se logr la explicacin de la constitucin y en 1902 la sntesis por Richard Willsttter. Desde 1879 se emple la cocana para tratar la dependencia en morfina. Por 1884 se empez a usar como anestsico en clnicas en Alemania. Aproximadamente al mismo tiempo Sigmund Freud escribi sobre sus efectos en su obra ber Coca (Sobre la Coca).

el efecto psicolgico de la cocainum mur. e dosis de 0.05 a 0.10 gramos consiste en la excitacin y la euforia retenida, la que no se diferencia mucho de la euforia de las personas sanas. Falta totalmente el sentimiento de alteracin que acompaa a la excitacin por alcohol, tambin falta el efecto caracterstico inmediato del alcohol de ansiedad. Se tiene la sensacin de incremento del autocontrol, se siente gran vigor y de capacidad de trabajo. Pero si se trabaja se extraa la excelente y elegante excitacin e incremento de las fuerzas intelectuales por alcohol, t o caf. Se es simplemente normal y se tiene pronto el esfuerzo de creer que se est bajo el efecto de algo. La primera receta de la bebida refrescante Coca-Cola contena hasta 1903 un extracto de las hojas de coca (y por ello el nombre), de modo que un litro de Coca Cola contena 250 miligramos de cocana, la cual fue sustituida ms tarde por cafena. El uso de cocana en Europa fue amplio y legal en la primera tercera parte del siglo XIX. La peligrosidad de la sustancia fue reconocida lentamente. El mdico peruano Carlos Gutirrez-Noriega (1906-1950) -en colaboracin con Zapata en su libro titulado estudios sobre la coca y cocana en el per (1947) indica: la coca droga que acta como un narctico de las sensaciones vitales, pues suprime el hambre, la fatiga de los organismos debilitados, la sed, el fro y las ms elementales aspiraciones humanas fue en estas circunstancias un factor indispensable para adaptar al organismo a tan deficientes y anmalas condiciones de vida. Esta droga ha actuado como un extraordinario auxiliar del pueblo andino durante cuatro siglos, para sobrellevar la miseria ms extremada. Efectos y usos medicinales La cocana es el anestsico local ms conocido. Debido a la alta peligrosidad de adiccin y la marcada toxicidad no se emplea ms. La cocana sirve como sustancia para muchos anestsicos locales, como por ejemplo: lidocana, benzocaina y escandicana. En 1884 se introdujo por primera vez en terapias de oftalmologa. El empleo de cocana, de acuerdo con la ley de prescripcin de sustancias anestsicas de Alemania, est permitido an hoy en da. Cocasmo El mascar las hojas de coca mezcladas con harina de caliza se le conoce como cocasmo. Con ello se tienen raramente sntomas de adiccin, ya que la cocana con la caliza se transforma en ecgonina. El mascar las hojas de coca es hasta hoy comn en las comunidades indgenas de las zonas de cultivo, al contrario de la toma de cocana pura. Entre sus efectos, bajo esta forma de consumo, estn: disminuye la sensacin de la enfermedad de las alturas y el hambre. El cocasmo bajo consumo regular ataca los dientes. Cocainismo Como cocainismo se entiende el uso de cocana en el cuerpo por ingestin directa. En su mayora se aspira la cocana por la nariz (esnifar), pero tambin se puede tomar en forma oral o intravenosa. Una dosis promedio de 20 a 50 milgramos produce cerca de 20 minutos (cuando se aspira por la nariz el efecto es inmediato) de algaraba exagerada, gran capacidad de trabajo, elevada autoestima, euforia, ansiedad de movimientos, concentracin mejorada y estado de alerta, as como una disminucin de las inhibiciones sexuales y sociales. Potencial de adiccin y otros peligros Despus de la embriaguez con cocana se presentan en algunos consumidores una fuerte depresin. este estado induce al cocainmano a tomar rpido de nuevo la droga, para as evitar la depresin por cocana. este mecanismo es peligroso, ya que puede conducir a una dependencia de la droga.

El consumo regular de cocana puede conducir a una rpida dependencia psicolgica (adiccin), pero no a una dependencia fsica. Un efecto especfico aqu es (que es ms remarcado cuando se fuma cocana base crack) la codicia episdica: an en consumidores inexpertos el efecto de la droga puede conducir a la ansiedad extrema de consumir ms, cuando el efecto disminuye. En el caso extremo la dinmica del consumo (llamado binges e n ingls: episodios de perodos cortos de tiempo en que ocurre el consumo) puede tener como consecuencia que dure algunas horas o das. Un caso especial del consumo de cocana de larga duracin es la aparicin de la llamada locura dermatozica, en la que el consumidor est convencido de que los insectos se mueven debajo de su propia piel. Adems con la dependencia de cocana se tiene a menudo un deterioro de la conciencia del adicto esto en el contexto de que el efecto del aumento de la autoestima, en conjunto con la dinmica de consumo, hace desvanecer la conciencia social (por ello la cocana es denominada a veces como ego-droga). Efectos de la Cocana Riesgos para la salud El riesgo de morir por una sobredosis de cocana es para los consumidores de cocana aproximadamente 20 veces menor que para los consumidores de herona. En Alemania menos del 2% de los muertos por drogas mueren por una sobredosis de cocana. El riesgo de morir por una intoxicacin de mezcla es sensiblemente mayor. Cerca del 6% de los muertos debido a drogas en Alemania se deben a una intoxicacin de mezcla. La cocana puede producir psicosis cocanica, sndrome de conducta que guarda gran parecido con la esquizofrenia paranoide, con la que a veces se ha confundido. Aspirar la cocana puede lesionar las membranas nasales, fumarla daa los pulmones y la inyeccin es peligrossima por la alta probabilidad de sobredosis en esta forma de administracin. Adems, la notable estimulacin que provoca a menudo ha llevado a tener o provocar accidentes a los consumidores. Anfetaminas: La anfetamina o d, l-anfetamina es un agente adrenrgico sinttico, potente estimulante del sistema nervioso central. La dexanfetamina (dextro-anfetamina), surge de la separacin del compuesto racmico (d, l-anfetamina) en sus dos configuraciones pticas posibles, y la extraccin de aquella que corresponda ismero ptico dextrgiro. La expresin anfetaminas (forma plural de la anterior) tiene al menos dos acepciones posibles. La ms restringida, se usa para referir la trada formada por las sustancias: anfetamina, dexanfetamina y metanfetamina. En tanto que la ms general alude tambin a los estimulantes tipo-anfetamina (ATS: acrnimo ingls de Amphetamine-Type Stimulants). Los ATS son la familia farmacolgica integrada por compuestos con estructura qumica anloga o derivada de la molcula de anfetamina, con propiedades clnicas similares, y con grado de actividad farmacolgica (potencia) comparable. Esta acepcin es ms frecuente, y es la que utilizaremos en este artculo (salvo indicacin en contrario). Habilita para incluir tambin en el grupo de las anfetaminas a estimulantes como el metilfenidato (anlogo estructural) y el dexmetilfenidato; y a derivados qumicos con propiedades entactgenas, como el MDMA; y anorexgenas, como el fenproporex, el dietilpropin (anfepramona), la fentermina, la benzfetamina, la fendimetrazina, siendo estas ltimas las de menor potencia relativa. Historia La anfetamina es un derivado qumico de la efedrina, sintetizado por primera vez en 1887 por el qumico alemn L. Edeleano, quien llam al compuesto fenilisopropilamina. Las investigaciones preliminares se enfocaron en los efectos perifricos y encontraron que era una amina simpaticomimtica con propiedades broncodilatadoras. Las acciones sobre el sistema nervioso

central no fueron reportadas hasta 1933. En 1919, se sintetiz en Japn la metanfetamina; y en 1944, en los laboratorios de la corporacin suizo-alemana Ciba-Geigy (precursora de Novartis), el metilfenidato. El uso mdico experimental de las anfetaminas comenz en los aos 1920. La droga sera utilizada desde entonces por los militares de varias naciones, especialmente de la fuerza area, para combatir la fatiga e incrementar la alerta entre las milicias. En 1927, la habilidad de la anfetamina para elevar la presin sangunea, contraer los vasos sanguneos, y dilatar los pequeos sacos bronquiales, dio lugar a su comercializacin, presentndose el inhalador Benzedrina. Poco tiempo despus, apareci la dexanfetamina (Dexedrina). En 1938, se lanz al mercado la metanfetamina (Methedrina) y, en 1954, el metilfenidato (Ritalin). Un reporte farmacutico de 1946, listaba 39 desrdenes para los cuales la anfetamina era el tratamiento recomendado (Tyler, 1995). Las anfetaminas seran usadas para fines tan variados como la narcolepsia, la obesidad, la depresin , el ADHD en nios y adultos , el tratamiento de sobredosis por sedantes, e incluso la rehabilitacin del alcoholismo y hbito de otras drogas. La anfetamina ha sido utilizada como agente para mejorar el rendimiento, tanto fsico (inaugurando el dping deportivo), como intelectual (dping cognitivo). La dispensacin indiscriminada del producto, unida al desconocimiento pblico respecto de sus peligros potenciales y a la ausencia de un sistema idneo de farmacovigilancia, desencaden fenmenos de abuso y adiccin. En 1971, la anfetamina fue sometida a control internacional en el marco de la Convencin Internacional de Psicotrpicos. Actualmente es una sustancia controlada sujeta a fiscalizacin, pero accesible en la mayora de los pases. La cuota agregada de produccin de anfetamina en los EE.UU. aument vigorosamente en la dcada anterior, pasando de menos de media tonelada en 1990 a ms de 9 toneladas en el ao 2000. Para el ao 2005, la DEA estima que esta cifra trepar a ms de 12 toneladas. Perfil farmacolgico Qumica La molcula de la anfetamina est emparentada estructuralmente con el alcaloide vegetal efedrina. Fue precisamente la efedrina, el sustrato usado inicialmente como reactivo para la obtencin del nuevo compuesto. Como la efedrina, la anfetamina es tambin un agente con propiedades para mimetizar la accin de la hormona adrenalina y activar el sistema nervioso simptico, es decir, se trata de una amina simpaticomimtica. Sin embargo, la segunda molcula logra atravesar mucho ms eficazmente la barrera hematoenceflica, lo que explica su capacidad distintiva de estimular el sistema nervioso central. Esto ltimo habilita su clasificacin como amina simpaticomimtica de accin central El entusiasmo derivado del hallazgo de este compuesto, dio lugar a su manipulacin qumica, habindose sntetizado gran cantidad de variantes de la molcula. Estas iniciativas fueron acogidas de modo indiscriminado por la industria farmacutica, que puso en circulacin algunos agentes con mayor potencial txico, sin haberlos evaluado de manera idnea previamente. Algunos de estos agentes derivados de la anfetamina son la fenmetrazina, la metanfetamina y la parametoxianfetamina (PMA). Un ejemplo de estas polticas es el caso del Dexamyl, compuesto que se comercializ extensivamente en los aos 1950 para tratar la depresin y los llamados trastornos funcionales. Se trataba de una frmula mixta a base del estimulante dextroanfetamina y del depresor babitrico amibarbital. Cabe sealar que hasta los aos 1960, los sistemas de regulacin de produccin, distribucin y dispensacin de medicamentos estaban en fase embrionaria, y la falta de controles habilit la rpida proliferacin de las nuevas sustancias, lo que en muchos casos suscit desconfianza en el ciudadano comn acerca este tipo de frmacos. La anfetamina es una fenetilamina. Se trata de una molcula quiral, cuya configuracin ptica puede presentarse en forma de enantimeros activos dextrgiros y levgiros. La anfetamina o anfetamina racmica (d, l-anfetamina) es una mezcla equimolar de ambos ismeros pticos. La

dexanfetamina (dextro-anfetamina) y la levo-anfetamina, surgen de la separacin del compuesto en sus dos configuraciones pticas posibles. La levo-anfetamina tiene dbil injerencia en los efectos clnicos de la anfetamina. La dexanfetamina (ismero ptico dextrgiro de la molcula) es responsable casi plenamente de la actividad farmacolgica del compuesto. En la actualidad, la presentacin ms popular consiste en un preparado a base de sales mixtas de anfetamina y dextroanfetamina, conocido por la marca Adderall, pero comercializado tambin como genrico. El propsito de esa frmula es aprovechar las diferencias farmacocinticas entre los distintos componentes, de manera que se promueva un efecto clnico ms estable y duradero. El Adderall est compuesto en un 75 % por anfetamina racmica, y en un 25 % por dexanfetamina. Ambas bajo la forma de distintas sales (sacarato, sulfato, clorhidrato). Farmacocintica La anfetamina se administra por va oral y tiene una buena absorcin, de modo que el inicio de la accin teraputica se manifiesta al cabo de unos 30 a 60 minutos. La vida media de eliminacin es de unas 10 horas. Los efectos clnicos se prolongan por 6 a 8 horas. Estos valores hacen referencia a la administracin por va oral, que es la ms indicada ya que raramente se asocia con patrones de abuso. Mecanismo de accin La anfetamina es un agonista directo de los receptores presinpticos para noradrenalina (NA) y dopamina (DA) a nivel del sistema nervioso central. La anfetamina se une a estos receptores y los activa, induciendo la liberacin de los neurotransmisores de reserva alojados en las vescculas de las terminales nerviosas, convirtiendo los respectivos transportadores moleculares en canales abiertos. Tambin tiene una accin agonista serotoninrgica, aunque relativamente ms dbil. Como el metilfenidato (Ritalina), la anfetamina tambin impide que los transportadores de monoaminas remuevan la DA y NA del espacio sinptico (inhibicin de la recaptacin), lo que conduce a un incremento en los niveles extracelulares de DA y NA. El nivel de potencia de la anfetamina para bloquear estas molculas transportadoras es menor al del metilfenidato. Estos efectos combinados rpidamente aumentan las concentraciones de los respectivos neurotransmisores en el espacio sinptico, promoviendo la transmisin del impulso nervioso en las redes neuronales dopaminrgicas y noradrenrgicas. Accin teraputica La anfetamina estimula el sistema nervioso central mejorando el estado de vigilia y aumentando los niveles de alerta y la capacidad de concentracin. Favorece las funciones cognitivas superiores, como la atencin y la memoria (en particular, la memoria de trabajo) y muestra sus efectos sobre las funciones ejecutivas. Produce efectos reforzadores, asociando determinadas conductas con emociones placenteras (recompensa). A nivel conductual, refuerza los sistemas implicados en la regulacin de las respuestas a emociones especficas; reduce los niveles de impulsividad (autocontrol); en el caso particular de la obesidad, se la ha utilizado debido a su accin sobre los centros hipotalmicos que regulan el apetito. Por ltimo, es un agente activante del sistema nervioso simptico, con efectos adrenrgicos perifricos, que se traducen en un aumento en el nivel de actividad motriz, en la resistencia a la fatiga, en la actividad cardiorespiratoria, y en particular, en los procesos metablicos termognicos del organismo, dando lugar a una mayor quema de grasas. Indicaciones La anfetamina ha sido utilizada para tratar una gran variedad de desrdenes. Un caso representativo de aquellos que han entrado en desuso es el de su aplicacin como potente

broncodilatador, que inicialmente la catapult al mercado. La anfetamina mostraba gran eficacia en el tratamiento del asma y de la fiebre del heno. Sin embargo, desde entonces, se han sintetizado agentes con accin ms selectiva sobre los receptores beta-2 adrenrgicos, que son los implicados en la activacin respiratoria. Estos nuevos agentes no eran necesariamente ms potentes. Tampoco ms seguros. Sin embargo, la capacidad de actuar especficamente sobre los sntomas-blanco de la teraputica sin afectar otras funciones, es lo que marcaba la diferencia entre las nuevas drogas antiasmticas, lo que deriv en el abandono de la anfetamina para tales patologas. En esos casos, como en muchos otros, no hubo por lo general objeciones respecto de la eficacia y seguridad de la anfetamina. El criterio para no incluirla en determinados protocolos clnicos se sustent en la relativa obsolescencia de esta sustancia, frente a nuevos agentes, para tratar condiciones puntuales. La anfetamina tiene actualmente como principales indicaciones el trastorno por dficit de atencin con hiperactividad en nios (desde 3 aos en adelante) y en adultos; y la narcolepsia. Tambin tiene indicacin en el tratamiento de la obesidad (opcin de segunda lnea), y en la depresin refractaria (resistente a los tratamientos convencionales). Perspectiva Como consecuencia de la demostrada eficacia clnica de la anfetamina y su creciente importancia econmica como manufactura de la industria farmacutica, es que se estn desarrollando estrategias innovadoras para minimizar los efectos colaterales y riesgos asociados a las presentaciones tradicionales. La presentacin clsica de esta sustancia, conocida por la marca Benzedrina desde los aos 1930, ha sido desplazada del mercado por formulaciones ms modernas. Tal es el caso del mencionado Adderall. Recientemente se ha lanzado el Adderall XR, un preparado de liberacin controlada. El dato relevante es que para validar su uso teraputico en los EE.UU. y en Canad debieron efectuarse ensayos clnicos idneos (controlados, aleatorizados, doble ciego) que demostraran un perfil plausible de seguridad y eficacia. Estos ensayos nunca se haban llevado a cabo para esta sustancia, debido a que su uso comenz en pocas en que an no se haban establecido los mecanismos de regulacin para la aprobacin de medicamentos. Una vez aprobados estos estudios por las agencias de salud de EE.UU. y Canad, se avanz an ms en las investigaciones, habindose finalizado con xito en los aos 2004 y 2005 los primeros estudios idneos a largo plazo. El Adderall XR es por esta causa el nico estimulante con aprobacin de la FDA para uso en nios desde los 3 aos. Tambin es el nico con indicacin validada para tratar el ADHD en el grupo etario de adultos. Uno de los proyectos de diseo molecular ms ambiciosos, es el compuesto NRP104 (en fase III de ensayos clnicos), actualmente evaluado como tratamiento del ADHD. Se trata de una sustancia desarrollada por Shire Pharmaceuticals. En concreto, el NRP104 es en s mismo una sustancia carente de efectos clnicos relevantes. Sin embargo, es una pro-droga que, una vez ingerida, pasa a ser metabolizada por el organismo; el dato relevante es que en el hgado humano, esa sustancia reacciona qumicamente, dando lugar a una sntesis endgena de anfetamina. La anfetamina, que surge como metabolito activo de NRP104, es la que operar los efectos teraputicos buscados. Una de las principales ventajas de este sistema consiste en que una nica administracin de la droga madre, garantizara una liberacin de anfetamina continua y estable a lo largo del da, reduciendo el potencial de abuso. El laboratorio apunta a que esta droga, a diferencia de la anfetamina, no sea una sustancia controlada o bien tenga un status legal que la vuelva fcilmente accesible para ser ampliamente distribuida en el mercado.