Tratamento da Sndrome Nefrtica Primria do Adulto

Luiz Carlos F. de Andrade Ellen Christine de Almeida Rogrio Baumgratz de Paula Marcus Gomes Bastos
RESUMO
A glomerulonefrite membranosa, a glomeruloesclerose segmentar e focal e a glomerulopatia da leso glomerular mnima so as principais causas da sndrome nefrtica primria do adulto. Neste estudo, os autores discutem os principais aspectos fisiolgicos, os atuais protocolos e as estratgias de tratamento destas doenas. enfatizada a importncia da bipsia renal para caracterizar a atividade da doena e facilitar a deciso da melhor teraputica imunossupressora para o paciente. (J Bras Nefrol 2004;26(1):38-44) Descritores: Sndrome nefrtica. Tratamento. Glomerulonefrite. Leso mnima. Membranosa. Glomeruloesclerose segmentar focal.

ABSTRACT
Treatment of the primary nephrotic syndrome in adult Membranous glomerulonephritis, focal and segmental glomerulosclerosis and minimal change disease are the main causes of primary nephrotic syndrome in adult patients. In this study, the authors discuss the main physiological aspects, and current protocols and strategies of treatment of these diseases. The impor tance of renal biopsy is emphasized in order to characterize the diseases acti vity and to guide the decision of the immunosuppressant that best suits the patients needs. (J Bras Nefrol 2004;26(1):38-44) Keywords: Nephrotic syndrome. Treatment. Glomerulonephritis. Minimal change. Membranous. Focal and segmental glomerulosclerosis.

Ncleo Interdisciplinar de Estudos e Pesquisas em Nefrologia (NIEPEN) da Universidade Federal de Juiz de Fora, Juiz de Fora, MG, Brasil

INTRODUO A Sndrome Nefrtica Primria (SNP) do adulto identificada pelo quadro de edema progressivo e intenso (anasarca), proteinria maior do que 3,5g/dia, hiperlipidemia e lipidria. Aparece associada freqentemente a uma glomerulonefrite primria, entre elas leso glomerular mnima (LGM), glomerulonefrite membranosa (GM), glomeruloesclerose segmentar e focal (GeSF) e, menos freqentemente, glomerulonefrite proliferativa mesangial, glomerulonefrite membrano-proliferativa e glomerulonefrite crescntica1. A proteinria nefrtica resultado da perda da seletividade protica da barreira de filtrao do capilar glomerular devido ao dano estrutural (inflamao, deposio de imunocomplexos ou protenas paraneoplsicas, apoptose/necrose da clula epitelial, associadas ao uso de drogas) e perda da integridade de um ou mais constituintes da permeabilidade da parede do capilar glomerular, como observado na GM 2. Em outros casos, ocorre a formao e a circulao de fator(es) favorecedor(es) da maior permeabilidade filtrao das protenas ou a perda urinria de fator(es) protetor(es) da permeabilidade do capilar glomerular, tal como na LGM e GeSF3. A proteinria intensa provoca severa

Recebido em 15/4/2003 Aprovado em 22/8/2003

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hipoalbuminemia, com exacerbao do edema, hiperlipidemia e excessiva reabsoro tubular de protenas, com liberao de enzimas lisossomais, fatores de crescimento, citocinas pr inflamao e leso tubulointersticial renal, precipitando a perda do respectivo nfron4. Brenner, Meyer e Hostetter propuseram que as adaptaes hemodinmicas (hiperfluxo e hipertenso na filtrao glomerular) nos nfrons remanescentes acabariam por tornlos obsoletos, caracterizando uma doena renal crnica (DRC) hemodinamicamente mediada5. A angiotensina II a principal mediadora destes efeitos hemodinmicos e induz maior expresso do fator de crescimento e transformao (TGF-), responsvel pela fibrognese renal6. Em nosso servio, a bipsia renal procedimento obrigatrio na SNP do adulto, definindo as leses histolgicas glomerulares, tubulointersticiais e vasculares. Aquelas alteraes renais caractersticas de atividade da doena glomerular so tratadas com drogas imunossupressoras. As leses fibrticas renais hemodinamicamente mediadas so atenuadas ou prevenidas pela teraputica de suporte, controlando a proteinria e a hipertenso arterial (HA), no intuito de retardar a progresso da DRC7. O objetivo deste trabalho apresentar o atual protocolo de tratamento da SNP do adulto associada LGM, GM e GeSF, utilizado no Ncleo Interdisciplinar de Estudos e Pesquisas em Nefrologia (NIEPEN) da Universidade Federal de Juiz de Fora, MG. Tratamento Imunossupressor Os esquemas teraputicos com drogas imunossupressoras devem ser adequados idade, menor ou maior de 65 anos, e presena de falncia renal, depurao da creatinina plasmtica (DCP), igual ou menor que 60ml/minuto8. A falncia renal aguda na SNP do adulto espordica e de maior freqncia e intensidade nos pacientes idosos, sendo predominantemente funcional (hipovolemia) e reversvel9. Esta falncia renal pode estar envolvida nos casos de trombose da veia renal bilateral e/ou tromboembolismo pulmonar, mas tambm nos casos de nefrite tubulointersticial por uso de drogas, tais como diurticos, antimicrobianos, alopurinol e anti-inflamatrios no hormonais10. Alguns casos de GM desenvolvem crescentes glomerulares, evoluindo como sndrome rapidamente progressiva 11. A prednisona (PRED) indicada com xito teraputico desde 1979 e, atualmente, ainda usada na imunossupresso inicial da SNP do adulto somente em casos especiais8. Na SNP do adulto associada LGM, a tendncia universal usar PRED por um perodo mais longo (16 semanas), porm o tratamento dever ser individualizado

(figura 1). Pacientes com idade abaixo de 65 anos devem iniciar com PRED 1mg/kg/dia at a completa remisso (proteinria igual ou menor do que 0,2g/dia por 3 dias consecutivos) ou seis semanas. Se h parcial remisso (proteinria maior do que 0,2g/dia e menor do que 3,5g/dia) ao final da sexta semana, deve-se iniciar PRED 1,6mg/kg/48h (dias alternados) por mais quatro semanas, quando retirar-se- de 0,2 a 0,4mg/kg/48h cada ms12. Pacientes acima de 65 anos (idosos) devem iniciar com PRED 1mg/kg/dia at remisso completa ou por quatro semanas, quando ento pode-se reduzir para 0,8mg/ kg/dia por mais duas semanas, seguidos de 1,6mg/kg/48hs por duas semanas, reduzindo 0,4mg/kg/48hs a cada duas semanas. Se no houver remisso, aconselha-se continuar com PRED 1,2mg/kg/48h por outras 4 semanas e iniciar a reduo da PRED de 0,2 a 0,4mg/kg/48h a cada ms. Nos casos de contra indicao ao uso da PRED, tais como presena do diabete melito, doena cardiovascular, distrbios psiquitricos, osteoporose e HA severa, recomenda-se usar ciclofosfamida oral 2mg/kg/dia durante 8-12 semanas12. A SNP do adulto caracterizada por recadas, definidas como a presena de proteinria maior do que 0,21g/dia, 1 semana ou mais aps ter apresentado completa remisso. Geralmente so desencadeadas por uma infeco viral ou bacteriana e, por isso, deve-se aguardar 7-10 dias antes de iniciar novo esquema imunossupressor,

Figura 1 Algortmo teraputico da sndrome nefrtica primria do adulto associada leso glomerular mnima (LGM). MP = metil-prednisona; CsA = ciclosporina A; Bx = bipsia.

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excetuando-se os quadros de maior intensidade. Estas recadas podero ser espordicas ou freqentes (2 ou mais episdios em 6 meses, ou 3 ou mais em 1 ano). A recada espordica tratada repetindo-se a dose de PRED 1mg/kg/dia at a proteinria ser menor do que 0,2g/dia por 3 dias consecutivos, detectada pela proteinria de 24hs ou pela relao protena:creatinina urinria ou fitas dipstix. Reduzimos, ento, a PRED para 0,75mg/ kg/48hs por mais seis semanas e, logo aps, iniciamos reduo de 0,2 a 0,4mg/kg/48h a cada ms. O mximo de durao da PRED para pacientes que no respondem aproximadamente 16 semanas 12. O surto de recadas freqentes tratado com ciclofosfamida oral na dose de 2-3mg/kg/dia durante 8 a 12 semanas, controlando a mielotoxicidade atravs do leucograma no espao de 15 dias (abaixo de 3000 leuccitos/mm3, reduzir a dose ou suspender a droga). A ciclofosfamida foi julgada melhor do que o clorambucil pela facilidade de aquisio e de manipulao e acondicionamento, apresentando toxicidade gonodal em doses acima de 200-300mg/kg. Os casos de esteride resistncia ou proteinria maior do que 3g/dia aps 6 semanas de dose plena de PRED devero ser tratados inicialmente com a ciclofosfamida, como anteriormente citado. Os casos de esteride dependncia, definido como o reaparecimento do SN dentro de 2 semanas aps a reduo ou interrupo da PRED, podero ser tratados com levamisole 2,5mg/kg 3 vezes por semana ou dias alternados por seis a doze meses, no intuito de poupar corticosteride. O uso do levamisole deve ser restrito aos casos de SN de leve intensidade, e a sua indicao permanece polmica12. Aps usar levamisole ou ciclofosfamida e ainda ocorrer recada, o paciente no ser tratado novamente com estas drogas para evitar toxicidade acumulativa. Se no houver sinais de hipercorticoadrenalismo, poder-se- usar novamente corticosteride. Um esquema alternativo usar pulsos de metilprednisolona (MP) na dose de 1015mg/kg/dia por 3 dias, seguido de PRED 0,5mg/kg/dia por 2-4 semanas, quando passar a usar 1mg/kg/48h, reduzindo 0,1mg/kg/48hs a cada duas semanas at alcanar a dose mnima em torno de 0,3 a 0,4mg/kg/48hs e completar, no mnimo, seis meses de teraputica12 (figura 1). Nos casos de SNP do adulto resistente a corticosteride, aventar a possibilidade de GeSF. Recentemente, drogas imunossupressoras usadas para prevenir a rejeio aguda em transplante de rgos tm sido testadas para o tratamento dos casos especiais de SNP do adulto, embora o exato mecanismo de ao ainda no seja conhecido, e os estudos controlados ainda sejam poucos para estas drogas. Entre elas, esto os inibidores da calcineurina que diminuem a produo da interleucina2, tais como a ciclosporina A (CsA) e o tacrolimus (FK

506)13. O micofenolato mofetil (MMF) um citosttico pr droga do cido micofenlico, o qual potente inibidor no competitivo e reversvel da desidrogenase inosina monofosfato, enzima responsvel pela sntese de novo das purinas (antipurina), conseqentemente inibindo preferencialmente a proliferao dos linfcitos, os quais so mais dependentes desta via. descrita tambm a inibio da glicosilao das molculas de adeso pelo MMF, interferindo na ligao dos linfcitos ativados s clulas endoteliais. O MMF parece ser, das drogas imunossupressoras modernas, a mais promissora14. Para pacientes que desenvolvem hipercorticoadrenalismo ou tornam-se psicologicamente deprimidos pelas freqentes recadas, a droga de escolha a CsA na dose de 5mg/kg/dia (Neoral 4mg/kg/dia) em duas tomadas, respeitadas as seguintes orientaes: 1 - Excluir pacientes com DCP igual ou menor que 40ml/min, hipertenso grave, leses tubulointersticiais presentes; 2 - Monitorar a creatinina plasmtica (CP) e a dosagem sangnea da CsA nos 7-10 primeiros dias no primeiro ms e sucessivamente na 2a e 4a semanas de cada ms de tratamento. Quando houver elevaes da CP maiores que 30%, reduzir a dose de CsA at a CP retornar ao nvel inicial; 3 - Manter nvel sangneo da CsA entre 100-150g/ml; 4 - Evitar drogas nefrotxicas ou que alterem os nveis sangneos da CsA; 5 - Se no houver respostas nos trs a quatro meses iniciais, suspender o tratamento lentamente15. Se os pacientes permanecerem em remisso, a CsA pode ser reduzida aps 6 a 12 meses, reduzindo 25% da dose atual a cada 2 meses para determinar a dose mnima eficaz em torno de 3mg/kg/dia, e completar 2 anos de tratamento. Se houver ainda nova recada, repetir PRED por 6 a 12 meses e novamente usar CsA por 1 a 2 anos. Neste caso, antes de reiniciar a CsA, avaliar a necessidade de nova bipsia renal para afastar nefrotoxicidade (figura 1). Para os casos de SNP do adulto associada LGM que no respondem dose alta de corticosteride acima de 6-8 semanas, intolerncia ciclofosfamida ou contraindicao ou no resposta ao uso da CsA, a alternativa atual o uso do MMF na dose oral de 1g 2 vezes ao dia associado PRED, dose baixa de 10 a 15mg/dia por 6 semanas, reduzindo a dose de MMF para 0,5g 2 vezes ao dia por mais 3 a 6 meses16. A evoluo a longo prazo de SNP do adulto associada LGM mostra maior presena de HA, hematria e insuficincia renal aguda, com menor nmero de recadas em relao s crianas, e uma baixa e lenta resposta aos corticosterides, porm o uso da ciclofosfamida torna a remisso mais estvel e prolongada17. A SNP do adulto associada GM a mais freqente e apresenta uma evoluo variada, com remisso

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espontnea de 20 a 30%. O pior prognstico relacionado ao sexo masculino, pacientes idosos, nveis elevados de proteinria (> 8g/dia), funo renal alterada, (CP > 2mg/dl), e presena de leses tubulointersticiais e glomeruloesclerose18,19. Para estabelecer a provvel progresso da SNP do adulto associada GM, a tendncia atual classific-la em categorias de risco, objetivando definir o risco/benefcio com a imunossupresso a ser empregada. Pacientes de baixo risco apresentam CP e DCP, com valores normais e pico de proteinria menores do que 4g/dia aps seis meses de observao. Estes pacientes apresentam excelente prognstico a longo prazo20. A teraputica proposta de suporte, visando controlar a proteinria e a HA e, se o quadro nefrtico persistir, usar PRED semelhante LGM (figura 2). Procurar detectar fatores de importncia etiopatognica, tais como infeco, uso de drogas, neoplasia (passado e presente), que, uma vez afastados, levem remisso do quadro nefrtico. Nos casos de infeco por vrus B, no usar corticosteride21. Pacientes nefrticos de mdio risco teriam valores normais de CP e DCP e a proteinria entre 4 e 8g/dia, alm de seis meses de observao. A teraputica preconizada atualmente a associao de duas drogas imunossupressoras, e a referncia o denominado esquema italiano, idealizado por Ponticelli, utilizando corticide e ciclofosfamida durante 6 meses22. Durante os meses mpares (1,3,5), seriam utilizados pulsos de MP 1g

Figura 2 Algortmo teraputico da sndrome nefrtica primria do adulto associada glomerulonefrite membranosa (GM). CsA = ciclosporina A

endovenoso nos 3 primeiros dias, e nos 27 dias restantes PRED oral 0,5mg/kg/dia; nos meses pares (2,4,6), a ciclofosfamida seria prescrita na dose de 2-3mg/kg/dia durante 30 dias. Este esquema pode ser repetido em caso de resposta parcial ou recada, e a grande vantagem usar diferentes drogas imunossupressoras em doses eficazes e alternadas, por perodos curtos, podendo us-las por at 1 ano. Outra opo seria o uso da CsA da mesma forma como utilizada na SNP associada LGM, associada ou no dose baixa de PRED23. Os pacientes de alto risco apresentariam aumento dos nveis de CP e queda da DCP e/ou persistente proteinria maior do que 8g/dia aps seis meses ou menos de observao; dependendo da maior gravidade do caso, este perodo seria abreviado 20. A teraputica proposta o esquema italiano, adequando as doses das drogas funo renal residual. De maneira geral, utiliza-se pulso com MP 0,5g/dia durante 3 dias e PRED 0,4-0,5mg/kg/dia nos 27 dias restantes dos meses mpares e, nos meses pares, ciclofosfamida na dose de 0,5-1,5mg/kg/dia24. O uso de pulsos de ciclofosfamida endovenosa parece no produzir benefcio24, e o uso da CsA est limitado presena de leses tubulointersticiais e dficit de funo renal25. O MMF , ainda, uma esperana, porm j despontam os estudos controlados, sugerindo uma dose oral inicial de 2g/dia (em 2 tomadas) por 2 meses. Havendo reduo da proteinria, diminuir a dose para 1 a 0,5g/dia, prolongando at 8 meses26. A acurcia em predizer a probabilidade dos casos tratados de SNP associada GM evolurem para DRC baseia-se no ndice de proteinria, observado alm de seis meses: proteinria at 4g/dia: 71%, proteinria at 6g/dia: 79%, proteinria superior a 8g/dia: 84%27. A SNP do adulto associada GeSF uma doena glomerular, onde estima-se que 50 a 70% dos casos desenvolvam IRC avanada ou evoluam para bito aps 10 anos. Uma minoria dos casos evoluem para remisso espontnea28. Os fatores de pior prognstico so proteinria intensa (> 10 a 15g/dia) e persistente, CP 3mg/dL por ocasio da bipsia renal e acometimento tubulointersticial renal severo. Os negros parecem ter uma pior evoluo 29. A variante celular definida pela localizao de leses segmentares esclerticas, com a presena de proliferao de clulas epiteliais (podcitos) viscerais da cpsula glomerular, e est associada a uma evoluo com grande expectativa para a perda da funo renal30. A variante colapsante ou maligna mais freqente no negro, sendo caraterizada pelo colapso global das alas capilares, com proliferao das clulas epiteliais viscerais (podcitos), e assemelha-se glomerulonefrite da sndrome de imunodeficincia adquirida, com rpida perda da funo renal31. Estudos recentes sugerem que, at

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mesmo a forma colapsante teria um melhor prognstico se no houvesse maior prejuizo da funo renal (CP < 2mg/dl) no nicio da doena e menos de 20% de fibrose tubulointersticial32. A leso glomerular tip caracterizada pela proliferao da clula epitelial e, tardiamente, surge esclerose (sinquia) no segmento glomerular adjacente origem do tbulo proximal. mais freqente em pacientes brancos com intensa proteinria, mas com funo renal preservada, e denota boa resposta teraputica e melhor prognstico 33. Na chamada forma clssica da SNP da GeSF, quando ainda h preservao da funo renal (CP < 3m/dl) e as leses tubulointersticiais so discretas, a corticoterapia com esquema semelhante quele da LGM a primeira teraputica, com a possibilidade de mant-la at seis meses28. Naqueles pacientes que no toleram corticide ou so crtico-dependentes ou crtico-resistentes ou apresentam recadas freqentes do SN, a CsA a melhor alternativa, prescrita como na SNP da LGM. O esquema italiano seria usado principalmente quando houver limitaes ao uso da CsA (elevao da CP e leses tubulointersticiais severas), podendo, ainda, us-lo somente com pulsos de MP nos meses mpares e mais a PRED durante 6 meses naqueles casos de intolerncia ciclofosfamida (figura 3) 28. Recentemente, a teraputica combinada tacrolimus e PRED foi indicada nos casos de SNP da GeSF crticodependente e CsA resistente como alternativa para controlar a proteinria a longo prazo34. Mesmo aps resultados teraputicos contraditrios com a azatioprina, o mais antigo inibidor da sntese de purina, o MMF tem demostrado resultados esperanosos,

estabilizando a CP e reduzindo a proteinria nos casos de SNP do adulto associada GeSF crtico-resistente ou com respostas discretas ao uso da CsA ou ciclofosfamida, necessitando de estudos mais aprofundados35. Tratamento de Suporte O edema da SNP da LGM apresenta volume intravascular reduzido na maioria dos casos e forma-se muito rapidamente. O edema na SNP da GM e GeSF relacionado fundamentalmente com uma provvel reteno primria de cloreto de sdio pelo tbulo renal e menos com fatores hormonais e/ou estado do volume intravascular36. O tratamento do edema na SNP do adulto depende de sua intensidade, a qual proporcional dimenso da hipoalbuminemia e proteinria. O furosemida o diurtico de escolha quando houver proteinria > 4g/dia e/ou DCP < 50ml/min37. No edema severo (albumina plasmtica abaixo de 2g/dl e proteinria acima de 6g/dia), preconizada restrio ingesta salina; furosemida administrado por infuso venosa contnua na dose 120-240mg/dia (20mg/hora), precedida ou no de uma dose de 1 (20mg) a 2 ampolas em bolo endovenosas 37. Em casos de intensa hipoalbuminemia (<1,5g/dl) e altas proteinrias (>10g/dia), a albumina urinria se ligaria ao furosemida, diminuindo a quantidade disponvel e a ao teraputica do diurtico. Neste caso, est indicada a associao endovenosa do furosemida (120mg) e o concentrado de albumina pobre em sal (25 a 50g)38. Nos casos de resistncia diurtica, usar combinaes de furosemida (oral ou parenteral) e hidroclorotiazida ou clortalidona (25 a 100mg/dia, via oral). A maior preocupao com a hipocalemia secundria, porm consegue-se excelentes diureses com estas combinaes diurticas37. Os diurticos que agem no ducto coletor, espirolactona (100200mg/dia) ou amiloride (5-10mg/dia), tm pouca ao diurtica, mas poupam potssio. Por isso, quando houver perda da funo renal, sugere-se monitorar o potssio plasmtico38. As estratgias j estabelecidas para retardar a progresso e preservar a funo renal na SNP do adulto so as seguintes39: 1 Dietoterapia com restrio protica (0,8g de protenas de alto valor biolgico, 85%/kg/dia) quando DCP < 50ml/min, e at mesmo nos casos de intensa proteinria (> 10g/dia). Esta reduzida ingesta protica no tem induzido desnutrio 40. 2 Uso de IECA como droga anti-hipertensiva e/ou antiproteinrica. Quando no tolerada, usar antagonistas dos receptores AT1 da angiotensina II. A associao destas drogas indicada somente para casos especiais7.

Figura 3 Algortmo teraputico da sndrome nefrtica primria do adulto associada glomeruloesclerose segmentar e focal (GESF). LGM = leso glomerular mnima; CsA = ciclosporina A.

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3 Outros agentes anti-hipertensivos so indicados para manter nveis pressricos entre 12575mmHg (proteinria > 1,0g/dia) e 13080mmHg (proteinria < 1,0g/dia). Cessar o tabagismo e reduzir o peso corpreo. 4 A dislipidemia pode contribuir para o desenvolvimento de aterosclerose e acelerar a progresso da doena renal. Os inibidores da redutase hidroximetil glutaril coezima A, a exemplo da sinvastatina oral, 1020mg/dia noite so os agentes teraputicos preferidos, porque reduzem os nveis plasmticos dos lipdeos, melhoram a funo endotelial e aumentam a atividade fibronoltica na parede dos vasos, entretanto a ao antiproteinrica ainda polmica 37. As tendncias tromboemblicas da SNP do adulto, principalmente nos casos de GM, podero ser tratadas preventivamente com warfarin na dose de 5mg/dia, mantendo INR (taxa internacional normalizada) em torno de 3,0. Aqueles pacientes nefrticos que j apresentaram complicaes, tais como trombose da veia renal ou embolia pulmonar, so tratados previamente com heparina por uma semana e depois com warfarim por 6 a 12 meses37. A novidade o uso da heparina de baixo peso

molecular como profilaxia da hipercoagulabidade e possveis benefcios para a proteinria13. CONCLUSO Na SNP do adulto, a bipsia renal define a atividade ou cronicidade da glomerulopatia associada, seja LGM, GM ou GeSF, orientando a melhor teraputica imunossupressora e/ou tratamento sintomtico, retardando a progresso da DRC. AGRADECIMENTOS Luiz Carlos F. Andrade agradece ao Prof. Claudio Ponticelli e demais pesquisadores do Instituto de Pesquisa Clnica da Diviso de Nefrologia do Hospital Maggiori de Milo, Itlia, pela oportunidade de aprimorar os seus conhecimentos em Nefrologia durante o ano de 2001. Os autores agradecem Fundao IMEPEN e ao NIEPEN pelo patrocnio deste trabalho, e de modo especial s funcionrias Regiane Diegues e Jaqueline Castro pela ajuda tcnica.

REFERNCIAS
1. Jennette JC, Falk RJ. Glomerular clinical pathological syndromes. In: Greenberg Cheung, Coffman, Falk, Jennette (National Kidney Foundation), editors. Primer on Kidney Diseases. 2nd ed. San Diego: Academy Press; 1998. p. 127-8. 2. Appel GB, Glassock RJ. Syllabus. General biochemical and pathophysiological aspects of the nephrotic syndrome. Neph SAP (suppl to the JASN) 2002;1:20-2. 3. Ghiggeri GM, Artero M, Carraro M, Perfumo F. Permeability plasma factors in nephrotic syndrome: more than one factor, more than one inhibitor. Nephrol Dial Transplant 2001;16:882-5. 4. Remuzzi G, Bertani T. Pathophysiology of progressive nephropathies. N Engl J Med 1998;339:1448-56. 5. Brenner BM, Meyer TW, Hostetter TH. Dietary protein intake and the progressive nature of kidney disease: the role of hemodynamically mediated glomerular injury in the pathogenesis of progressive glomerular sclerosis in aging, renal ablation, and intrinsic renal disease. N Engl J Med 1982;307:652-9. 6. Ray PE, Bruggeman LA, Horikoshi S, Aguilera G, Klotman PE. Angiotensin II stimulates human fetal mesangial cell proliferation and fibronectin, biosynthesis by biding to AT1 receptors. Kidney Int 1994;45:177-84. 7. Taal MW, Brenner BM. Evolving strategies for renoprotection: non-diabetic chronic renal disease. Curr Opin Nephrol Hypertens 2001;10:523-31. 8. Black DAK, Rose G, Brewer DB. Controlled trial of prednisone in adult patients with the nephrotic syndrome. Br Med J 1979;3:421-6. 9. Smith JD, Haylett JP. Reversible renal failure in the nephrotic syndrome. Am J Kidney Dis 1992;19:201-13. 10. Zucchelli P. Renal vein thrombosis. Nephrol Dial Transplant 1992;7(1):105-8. 11. Kwan JT, Moore RH, Dodd SM, Cunningham J. Crescent transformation in primary membranous glomerulonephritis. Postgrad Med J 1991;67:574-9. 12. Ponticelli C, Fogazzi GB. Minimal change nephropathy. In: Ponticelli C, Glassock RJ, editors. Treatment of primary glomerulonephritis. New York: Oxford University Press Inc ; 1998. p. 78-107. 13. Schwarz A. New aspects of the treatment of nephrotic syndrome. J Am Soc Nephrol 2001;12:44-7. 14. Allison AC, Eugui EM, Sollinger HW. Mycophenolate mofetil (RS - 61443): Mechanism of action and effects in transplantation. Transplant Rev 1993;7:129-39. 15. Imbasciati E, Farina M. Minimal changes nephrotic syndrome. Giornale Italiano di Nefrologia 2000;17:69-81. 16. Briggs WA, Chol MJ, Scheel PJ. Successful mycophenolate mofetil treatment of glomerular disease. Am J Kidney Dis 1998;31:213-7. 17. Bargaman JM. Management of minimal lesion glomerulonephritis: Evidence-based recommendations. Kidney Int 1999;55(70):513-6. 18. Murphy BF, Farley KF, KincaidSmith PS. Idiopathic membranous glomerulonephritis: long-term follow-up 139 cases. Clin Nephrol 1988;30:175-81.

44

Tratamento da sindrome nefrtica primria do adulto

19. Pei Y, Cattran D, Greenwood C. Predicting chronic renal insufficiency in idiopathic membranous glomerulonephritis. Kidney Int 1992;42:960-6. 20. Cattran DC. Idiopathic membranous glomerulonephritis. Kidney Int 2001;59:1983-94. 21. Lin C-Y. Treatment of hepatitis B virus-associated membranous nephropathy with recombinant alpha-interferon. Kidney Int 1995;47:225-30. 22. Ponticelli C, Altieri P, Scolari F, Passerini P. A randomized study comparing methylprednisolone plus chlorambucil versus methylprednisolone plus cyclophosphamide in idiopathic membranous. J Am Soc Nephrol 1998;9:444-50. 23. Hoy WE, Maxwell DR, Kumis CL. Cyclosporine in patients with steroid resistant membranous nephropathy: a randomized trial. Kidney Int 2001;59:1484-90. 24. Ponticelli C, Passerini P. Membranous nephropathy: specific treatment in patients with renal insufficiency. In: Ponticelli C, Glassock RG, editors. Treatment of primary glomerulonephritis. New York: Oxford University Press Inc ; 1998. p. 162-5. 25. Cattran DC, Greenwood C, Ritchie S. A controlled trial of cyclosporine in patients with progressive membranous nephropathy. Kidney Int 1995;47:1130-5. 26. Miller G, Zimmerman R, Radhakrishnan J, Appel G. Use of mycophenolate mofetil in resistant membranous nephropathy. Am J Kidney Dis 2000;36:250-6. 27. Cattran DC, Pci Y, Greenwood CM, Ponticelli C, Passerini P, Honkanen E. Validation of a predictive model of idiopathic membranous nephropathy: its clinical and research implications. Kidney Int 1997;51:901-7. 28. Passarini P, Ponticelli C. Treatment of segmental glomerulosclerosis. Curr Opin Nephrol Hypertens 2001;10:189-93. 29. Valeri A, Barisoni L, Appel GB, Seigle R, DAgati V. Idiopathic collapsing focal and segmental glomerulosclerosis: a clinical pathological study. Kidney Int 1996;50:1734-46. 30. Schuvartz MM, Evans J, Baim R, Korbet SM. Focal segmental glomerulosclerosis: prognostic implications of the cellular lesion. J Am Soc Nephrol 1999;10:1900-7.

31. Laurinavicius A, Hurwitz S, Rennke HG. Collapsing glomerulopathy in HIV and non-HIV patients: a clinical pathological and follow-up study. Kidney Int 1999;56:2203-13. 32. Appel GB, Glassock RJ. Focal and segmental glomerulosclerosis and collapsing glomerulopathy. Neph SAP (Suppl to the JASN) 2002;1:6-8. 33. Hozan-Moultan A, Hogan S, Falk R, Jennette JC. Glomerular tip lesion. Clinical features, response to corticosteroids and comparison to FSGS. J Am Soc Nephrol 1997;8:87A. 34. Segarra A, Vila J, Pou L, Maj J, Arbs A, Quiles T, et al. Combined therapy of tacrolimus and corticosteroids in cyclosporin-resistant or dependent idiopathic focal glomerulosclerosis: a preliminary uncontrolled study with prospective follow-up. Nephrol Dial Transplant 2002;17:655-62. 35. Al-Lehbi MA, Al-Maturi KA, Alfurayh AL. Mycophenolate mofetil in steroid resistant focal segmental glomerulosclerosis (abstract). Am Soc Nephrol 1999;10:94A. 36. Humphrey M. Mechanisms and management of nephrotic edema. Kidney Int 1994;45:266-81. 37. Glassock RJ. Symptomatic therapy. In: Ponticelli C, Glassock RJ, editors. Treatment of primary glomerulonephritis. New York: Oxford University Press Inc ; 1998. p. 78-107. 38. Brater DC. Diuretic therapy. N Engl J Med 1998;339-95. 39. Levey AS. Nondiabetic kidney disease. N Engl J Med 2002;347:1505-11. 40. Taal MW, Brenner BM. Renoprotective benefits of RAS inhibition: from ACEI to angiotensin II antagonists. Kidney Int 2000;57:1813-7.

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