ANTIBIÓTICOS

MDULO 5 ANTIBITICOS.
CRITERIOS DE USO RACIONAL Y GUA PRCTICA TERAPUTICA (II)
MDULO 5. Antibiticos. Criterios de uso racional y gua prctica teraputica (II)
NDICE
DE AUTORES
NDICE DE AUTORES Teresa Alarcn Cavero

Servicio de Microbiologa. Hospital Universitario de la Princesa. Madrid.
M. ngeles Alonso Manzanares

Servicio de Microbiologa. Hospital Universitario. Salamanca.
Pedro Fernndez Viladrich

Servicio de Enfermedades Infecciosas. LHospitalet de Llobregat. Barcelona.
Javier Garau Alemany

Departamento de Medicina. Hospital Mutua de Terrasa. Barcelona.
Jos Elas Garca Snchez

Jos Luis Gmez Garcs

Servicio de Microbiologa. Hospital de Mstoles. Madrid.
Francisco Gudiol Munt

Servicio de Enfermedades Infecciosas. LHospitalet de Llobregat. Barcelona.
Manuel Lpez-Brea Calvo

Servicio de Microbiologa. Hospital Universitario de la Princesa. Madrid.
Juan Luis Muoz Bellido

Mara Jos Fresnadillo Martnez

Enrique Garca Snchez

MDULO 5. Antibiticos. Criterios de uso racional y gua prctica teraputica (II) NDICE
NDICE INTRODUCCIN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . J. Garau Alemany PENICILINAS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . M. Lpez-Brea, T. Alarcn Cavero 1. Introduccin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2. Estructura qumica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3. Clasificacin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4. Espectro de actividad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5. Mecanismo de accin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6. Resistencia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7. Propiedades farmacolgicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8. Toxicidad y efectos adversos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9. Interacciones con otros medicamentos . . . . . . . . . . . . . 10. Indicaciones clnicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11. Uso profilctico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12. Propiedades de las penicilas individuales . . . . . . . . . INHIBIDORES DE BETALACTAMASAS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . J.L. Gmez Garcs 1. Betalactamasas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2. Inhibidores . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3. Asociacin de inhibidores y betalactmico . . . . . . . CEFALOSPORINAS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . F. Gudiol Munt, P. Fernndez Viladrich 1. Introduccin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2. Clasificacin y espectro antimicrobiano . . . . . . . . . . . 3. Mecanismos de accin y resistencia . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4. Indicaciones clnicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5. Efectos adversos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 11 13 13 14 15 18 20 23 24 28 28 29 29 39 41 44 51 65 67 67 69 72 85
CARBAPENEMAS Y MONOBACTAMAS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91 J.E. Garca Snchez, M.J. Fresnadillo Martnez, E. Garca Snchez 1. Carbapenemas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93 2. Monobactamas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112 CRITERIOS DE USO DE BETALACTMICOS EN ATENCIN PRIMARIA Y HOSPITALARIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 129 J.L. Muoz Bellido, M.A. Alonso Manzanares 1. Introduccin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131
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5. BIBLIOTECA BSICA
2. Uso racional de los antimicrobianos betalactmicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 134 3. Penicilinas naturales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 136 4. Penicilinas semisintticas antiestafiloccicas . . . . 140 5. Aminopenicilinas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 141 6. Combinaciones betalactmico/inhibidor de betalactamasas (IL) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 146 7. Carbapenemas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 149 8. Monobactamas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 153 9. Cefalosporinas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 153
INTRODUCCIN
INTRODUCCIN
JAVIER GARAU ALEMANY
INTRODUCCIN
Los antibiticos son considerados medicamentos de calidad, seguros y de gran eficacia por toda la poblacin. Desde que se produjo el descubrimiento de la penicilina en 1928 y su posterior comercializacin en los aos 40, los antibiticos han constituido la medida teraputica que ha tenido mayor xito en la reduccin de los porcentajes de mortalidad. De los aos 40 a los 70 se produce el descubrimiento de un gran nmero de sustancias con elevada eficacia frente a los microorganismos patgenos habituales; en ese periodo se produjo el desarrollo de gran parte de los antimicrobianos que actualmente se conocen. Posteriormente, durante los aos 80 y 90, la intensa actividad investigadora de la industria farmacutica llev al desarrollo de importantes innovaciones: aparicin de nuevas familias de antibiticos como quinolonas, monobactamas y tribactamas, carbapenemas, etc; avances que permiten simplificar los tratamientos y reducir as el nmero de tomas diarias; optimizacin de la administracin oral de antibiticos (cefuroxima axetilo, cefpodoxima proxetil) mediante el perfeccionamiento de diferentes mecanismos galnicos; creacin de los llamados frmacos de diseo (asociacin amoxicilina/clavulnico). Actualmente en Espaa, igual que en la mayor parte de los pases occidentales, las penicilinas, cefalosporinas, macrlidos y quinolonas representan casi la totalidad del consumo. Las penicilinas semisintticas de amplio espectro, solas o asociadas a inhibidores de betalactamasas, son los antibiticos ms utilizados en Espaa. Representan, aproximadamente, un 45% de los antibiticos que se prescriben y alrededor de un 65% de los antibiticos adquiridos en farmacias. El mdulo de la Biblioteca SEQ que el lector tiene en sus manos se ocupa de un grupo de antimicrobianos, el de los betalactmicos, constituido actualmente por las familias de penicilinas, cefalosporinas, carbapenemas y monobactamas que presentan, desde el punto de vista de su estructura qumica y comportamiento antimicrobiano, notables diferencias que se
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5. BIBLIOTECA BSICA
estudiarn detalladamente a lo largo de los diversos captulos que componen este mdulo de la Biblioteca Bsica SEQ. Antimicrobianos y Criterios de uso racional. La utilizacin de betalactmicos debe regirse, como la de cualquier antibitico, por los principios generales de uso racional y de calidad de tratamiento y por la eleccin, entre las diversas opciones, de aquella que represente el mayor beneficio teraputico, la curacin bacteriolgica y la mayor eficiencia desde un punto de vista farmacoeconmico. Dado el aprecio de la poblacin por este tipo de frmacos, deben extremarse las precauciones que eviten la autoprescripcin y el abuso o uso indiscriminado, problemas que estn originando graves consecuencias en el mbito de las resistencias, cuyas tasas hay que intentar reducir o, por lo menos, estabilizar. La Biblioteca Bsica SEQ, queriendo dar respuesta a todas las cuestiones que al respecto puedan plantearse durante la prctica clnica diaria, dedica este mdulo al anlisis, a lo largo de los distintos captulos, de las peculiaridades, semejanzas y diferencias de este grupo de antimicrobianos y se ocupa, en uno de sus captulos, de revisar los criterios de uso de este grupo de antimicrobianos en atencin primaria y hospitalaria. Esperamos que contribuya a un mejor conocimiento y administracin del grupo de antibiticos ms utilizados en nuestro entorno.
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PENICILINAS
MANUEL LPEZ-BREA CALVO TERESA ALARCN CAVERO
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PENICILINAS
1. INTRODUCCIN
Alexander Fleming descubri de forma casual la penicilina en 1928 cuando sus placas de cultivo de estafilococos se contaminaron con un hongo y observ la inhibicin de las colonias del estafilococo1. Un ao despus, en 1929, aisl la penicilina del Penicillium notatum, pero en pequeas cantidades. En 1941, el grupo de Florey fue capaz de realizar la produccin comercial de la penicilina G. Las tcnicas de fermentacin fueron mejorndose y hacia finales de la dcada de los 40 se dispona de penicilina G para uso general en los Estados Unidos 2. Penicillium notatum produce bencilpenicilina pero tambin penicilina F, penicilina X y penicilina K. Se observ que las penicilinas naturales presentaban semejanzas en cuanto a sus propiedades biolgicas pero tambin que presentaban importantes diferencias en cuanto a su actividad frente a determinadas bacterias2,3,4.
2. ESTRUCTURA
QUMICA
Las penicilinas son un grupo de antibiticos naturales o semisintticos que contienen un anillo betalactmico y un anillo tiazolidina, formando el cido 6-aminopenicilnico (Figura 1a). Para que las penicilinas sean activas es necesario que este cido se encuentre ntegro, ya que cuando se rompe se convierte en cido peniciloico, que es inactivo (Figura 1b). Adems, tienen una cadena lateral, que vara de unas penicilinas a otras, en la posicin 6 del anillo betalactmico. La estructura qumica de esta cadena lateral es la que define el espectro antibacteriano, la resistencia al cido, la sensibilidad o resistencia a las penicilinasas y la capacidad de absorcin oral2. El radical carboxilo del anillo tiazolidnico puede neutralizarse con sodio o potasio modificndose la solubilidad del preparado.
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La estructura qumica de la cadena lateral de las penicilinas es la que define el espectro antibacteriano, la resistencia al cido, la sensibilidad o resistencia a las penicilinas y la capacidad de absorcin oral.
5. BIBLIOTECA BSICA
Figura 1. Estructura qumica del cido 6-amino penicilnico y del cido peniciloico. Se han desarrollado nuevos compuestos resistentes a la hidrlisis por betalactamasas y con mayor actividad frente a microorganismos gramnegativos como la meticilina (con mayor actividad frente a grampositivos productores de penicilinasas), la ampicilina (mayor actividad para gramnegativos) o la carbenicilina (aumenta la actividad frente a Pseudomonas aeruginosa). En la Figura 2 se puede observar la estructura qumica de la cadena lateral de las principales penicilinas.
3. CLASIFICACIN
La divisin en clases de las penicilinas es compleja y con frecuencia existe superposicin entre ellas. En el grupo de las penicilinas se incluye un gran nmero de compuestos que se pueden clasificar de acuerdo con el mtodo de sntesis (natu 14
PENICILINAS
rales o semisintticas), con la estructura qumica (teniendo en cuenta las sustituciones en la posicin 6) o con el espectro de actividad2-6. En la Tabla 1 se muestra la clasificacin de las principales penicilinas de acuerdo con su espectro de actividad.
Figura 2. Estructura de la cadena lateral R de las principales penicilinas.
4. ESPECTRO
DE ACTIVIDAD
Las penicilinas tienen actividad antibacteriana frente a la mayora de los grampositivos y muchos gramnegativos y anaerobios2-12. Las penicilinas naturales son activas frente a bacterias grampositivas no productoras de betalactamasas (Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, aunque presentan tasas de resistencia variables), bacterias anaerobias (cocos anaerobios, Clostridium sp., Fusobacterium spp., Prevotella spp.
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5. BIBLIOTECA BSICA
Tabla 1. Clasificacin de las penicilinas de acuerdo con el espectro de actividad.

Grupo 1 Naturales Bencilpenicilina (Penicilina G) sdica o potsica Bencilpenicilina procana Bencilpenicilina benzatina Fenoximetilpenicilina (Penicilina V) Feneticilina Meticilina Grupo 3 Resistentes a penicilinasas estafiloccicas Nafcilina Cloxacilina Dicloxacilina Flucloxacilina Oxacilina Ampicilina Amoxicilina steres de ampicilina: bacampicilina y pivampicilina Mecilinam Pivmecilinam Carbenicilina Ticarcilina Azlocilina Mezlocilina Piperacilina Temocilina
Grupo 2
Naturales resistentes al cido
Penicilinas isoxazlicas
Aminopenicilinas Grupo 4 Amplio espectro
Amidinopenicilinas Carboxipenicilinas Grupo 5 Antipseudomnicas Acilureidopenicilinas Grupo 6 Resistentes a betalactamasas de gramnegativos
y Porphyromonas spp.) y algunos cocos gramnegativos (Neisseria gonorrhoeae, N. meningitidis). La penicilina V puede tener similar actividad con la ventaja de que se puede administrar por va oral, aunque es menos efectiva para especies gramnegativas como Neisseria y Haemophilus. Las penicilinas resistentes a penicilinasas son efectivas frente a los estafilococos productores de penicilinasas. Tambin son efectivas frente a S. pneumoniae y S. pyogenes, pero las CMI son ms altas que las de la penicilina G y no son activas frente a enterococos, enterobacterias, Pseudomonas o Bacteroides fragilis .
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P ENICILINAS
Las aminopenicilinas (ampicilina y amoxicilina) tienen un espectro de actividad similar a penicilina G pero son ms activas frente a enterobacterias y otros gramnegativos. Tambin son activas frente a enterococos y Listeria monocytogenes y son ms activas frente a Haemophilus influenzae y H. parainfluenzae (aunque puede encontrarse un porcentaje considerable de cepas resistentes). Salmonella, Shigella, muchas cepas de Escherichia coli y Proteus mirabilis son sensibles a estos antimicrobianos. Hay que tener en cuenta que la amoxicilina es ms activa frente a Salmonella mientras que la ampicilina es ms activa frente a Shigella. Las carboxipenicilinas y ureidopenicilinas tienen una gran actividad frente a gramnegativos resistentes a ampicilina y son estables frente a las betalactamasas de enterobacterias y P. aeruginosa. Por lo general, las ureidopenicilinas tienen mayor actividad frente a bacterias gramnegativas diferentes de P. aeruginosa. Carbenicilina y ticarcilina son relativamente activas frente a estreptococos, Haemophilus , Neisseria y varios anaerobios pero no son activas frente a Klebsiella spp. Aunque no son especialmente activos frente a enterococos pueden mostrar sinergia al asociarlos con los aminoglicsidos. Las ureidopenicilinas son ms activas que las carboxipenicilinas en estreptococos y enterococos y pueden inhibir a ms del 75% de las cepas de Klebsiella sp. Tienen excelente actividad frente a muchas enterobacterias y bacterias anaerobias, incluyendo Bacteroides grupo fragilis. Piperacilina o azlocilina son las ms activas para P. aeruginosa, seguidas de mezlocilina, despus ticarcilina y, por ltimo, carbenicilina. Algunos patgenos son naturalmente resistentes, como Brucella, Mycobacterium, Rickettsia, Mycoplasma y virus. En las Tablas 2, 3 y 4 se muestran valores de CMI en diferentes especies bacterianas: enterobacterias y bacilos gramnegativos, cocos grampositivos y gramnegativos y microorganismos anaerobios.
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Las aminopenicilinas tienen un espectro de actividad similar a la penicilina G pero son ms activas frente a enterobacterias y otros gramnegativos.
5. BIBLIOTECA BSICA
Tabla 2. CMI de las principales penicilinas en diferentes enterobacterias, Pseudomonas sp y otros bacilos gramnegativos2,13.
Valores medios de CMI en mg/l Ampicilina Amoxicilina 3 3 200 >500 >100 50 >500 1,5 1,5 >500 >500 200 >500 >500 250 0,5 1 0,25 1 Azlocilinab Oxacilinaa Ticarcilina Mezlocilina Piperacilina >1.000 >1.000 >1.000 >1.000 >1.000 >1.000 >1.000 >1.000 >1.000 >1.000 >1.000 >1.000 >1000 >500 >1.000 >25 8 128 6 1,5 >400 50 12 12 100 3 3 12 12 25 50 100 25 0,5 8 1 16 16 8 32 32 4 8 16 8 8 16 >100 32 0,1 0,01 0,25 -
Bacteria
Penicilina G
Escherichia coli Proteus mirabilis Klebsiella spp Enterobacter spp Citrobacter diversus Citrobacter freundii Serratia spp Salmonella spp Shigella spp c Proteus vulgaris Providencia spp Morganella spp Pseudomonas aeruginosa Otras Pseudomonas Acinetobacter spp Haemophilus influenzae Bordetella pertussis P. multocida E. corrodens
d c
100 50 >400 >500 >500 >500 >500 10 20 >500 >500 >500 >500 >500 >500 0,8 12 0,25 2
Como representante de penicilinas antiestafiloccicas. bAlgunos aislamientos son resistentes a azlocilina pero sensibles a mezlocilina y piperacilina, especialmente de Klebsiella. cLa amoxicilina es dos veces ms activa frente a Salmonella y dos veces menos activa frente a Shigella. dLas cepas productoras de betalactamasa son resistentes a penicilinas.
5. MECANISMO DE
ACCIN
La pared celular (peptidoglicano) es una estructura que le sirve a la bacteria para protegerse de la rotura osmtica. Los gramnegativos tienen, adems, una capa de lipopolisacridos externa. El peptidoglicano est constituido por largas cadenas de polisacridos, en los que la N-acetilglucosamina (NAG) y
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P ENICILINAS
Tabla 3. CMI de las principales penicilinas en diferentes cocos grampositivos y cocos gramnegativos2,13.
Valor medio de CMI en mg/l Bacteria Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Streptococcus agalactiae Streptococcus viridans Enterococcus faecalis Enterococcus faecium Peptostreptococcus Staphylococcus aureus penicilinasa negativo S. aureus penicilinasa positivo Staphylococcus epidermidis S. saprophyticus Neisseria gonorrhoeae Neisseria meningitidis
a
Oxacilina Azlocilina Penicilina Penicilina Ampicilina Meticilina Cloxacilina Nafcilina Ticarcilina Mezlocilina G V Amoxicilina Dicloxacilina Piperacilina 0,01a 0,005 0,005 0,01 3 32 0,2 0,02 >25 0,02b 0,25 0,01b 0,05 0,02a 0,01 0,01 0,01 6 0,5 0,02 >25 0,02b 0,1 0,25 0,02a 0,02 0,02 0,05 1,5 16 0,2 0,05 >25 0,05b 0,25 0,3b 0,05 0,1a 0,2 0,2 0,1 >25 2 1 2 0,8b 12 6 0,04 0,04 0,06 0,1 >25 128 0,6 0,3 0,4 0,2b <1 12 6 0,02 0,02 0,02 0,06 >25 0,5 0,25 0,25 0,2b 12 6 0,4 0,2 0,2 0,2 50 0,4 1,2 25 0,8b 0,3b 0,1 0,02 0,02 0,15 0,12 1,5 128 0,8 0,8 25 1,6b 0,05b 0,05
Porcentaje variable de resistencia. bMuchos aislamientos resistentes.
el cido N-acetilmurmico (NAM) se alternan de forma lineal, enlazadas por cadenas verticales de tetrapptidos que le confieren rigidez. Para la sntesis del peptidoglicano se produce, en primer lugar, la sntesis de UDP-NAM-pentapptido y UDPNAG, que posteriormente son transportados a travs de la membrana citoplasmtica por un transportador liposoluble y, por ltimo, se unen al peptidoglicano en formacin2. Las penicilinas actan inhibiendo un nmero de enzimas bacterianas, llamadas protenas fijadoras de penicilinas (PBP) que son esenciales para la sntesis del peptidoglicano (carboxipeptidasas, transpeptidasas y endopeptidasas). Por lo tanto, las penicilinas actan en la fase de crecimiento bacteriano y no en la fase de reposo (en la que no se produce sntesis de la pared).
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Las penicilinas actan en la fase de crecimiento bacteriano y no en la fase de reposo.
5. BIBLIOTECA BSICA
Tabla 4. CMI de las principales penicilinas en diferentes microorganismos anaerobios, otros grampositivos y otras bacterias2,13.
Valores medios de CMI en mg/l Bacteria Clostridium perfringens Corynebacterium diphtheriae Listeria monocytogenes Prevotella melaninogenica Fusobacterium nucleatum Bacteroides fragilis Propionibacterium acnes Erysipelothrix Chlamydia trachomatis Leptospira Actinomyces
a
Ampicilina Penicilina G Oxacilinaa Amoxicilina 0,5 0,1 0,5 0,5 0,5 32 0,2 0,1 0,5 0,5 0,1
b
Azlocilinab Ticarcilina Mezlocilina Piperacilina 0,5 0,1 4 0,5 0,5 64 0,05 1 0,5 0,2 0,5 32 1 -
0,05 0,02 0,5 0,5 0,1 32 -
0,5 0,1 4 >25 >100 >500 -
Como representante de penicilinas antiestafiloccicas. Hay pequeas diferencias.
Debido a su modo de accin, las penicilinas pueden facilitar el acceso de otros antibiticos (como los aminoglicsidos) al interior de la clula actuando sinrgicamente.
Las bacterias producen diferentes tipos de PBP que son semejantes desde el punto de vista estructural pero varan en el nmero y en las funciones fisiolgicas que cumplen durante la sntesis de la pared celular2,14,15. Tambin difieren en su afinidad de combinacin con antibiticos y, por lo tanto, en las diferentes propiedades antibacterianas. Normalmente se necesita la inactivacin simultnea de mltiples PBP para que los betalactmicos provoquen el efecto letal. Debido a su modo de accin, las penicilinas pueden facilitar el acceso de otros antibiticos (como los aminoglicsidos) al interior de la clula actuando sinrgicamente.
6. RESISTENCIA
Numerosas bacterias que eran sensibles a diferentes penicilinas han ido adquiriendo mecanismos de resistencia que
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PENICILINAS
les permiten sobrevivir a la accin de estos frmacos. Las resistencias se han descrito prcticamente en todas las especies y con todos los antimicrobianos, siendo un importante problema a la hora de elegir el ms adecuado para tratar un proceso infeccioso16-18. Por otra parte, los porcentajes de resistencia no son uniformes y es necesario realizar estudios que permitan conocer los porcentajes de resistencia en cada pas, y la localizacin geogrfica dentro del pas. Se han descrito diferentes mecanismos por los que una bacteria puede hacerse resistente a la accin de las penicilinas2,6,14:
Las resistencias se han descrito prcticamente en todas las especies y con todos los antimicrobianos.
6.1. Inactivacin por betalactamasas

Las betalactamasas son enzimas que reaccionan de forma covalente con el enlace betalactmico para formar un intermediario acil-enzima que se hidroliza destruyendo la actividad del antibitico. Se pueden clasificar de acuerdo con su afinidad por los betalactmicos y su composicin de aminocidos19,20. Las betalactamasas estafiloccicas son exoenzimas que se liberan al espacio exterior donde destruyen a las penicilinas antes de que alcancen su diana. Las betalactamasas de las bacterias gramnegativas son enzimas asociadas a clulas localizadas en el espacio periplsmico que se ubican entre la membrana citoplsmica y la membrana externa lipopolisacardica. En Espaa producen betalactamasas el 90% de los S. aureus, el 20% de los N. gonorrhoeae, el 80% de Moraxella catarrhalis, el 30% de H. influenzae, el 50% de E. coli y ms del 50% de H. ducreyi 23.
6.2. Disminucin de la permeabilidad

La membrana externa de los gramnegativos acta como barrera que impide la entrada de compuestos betalactmicos hasta la diana. Esta membrana contiene protenas que constituyen canales que facilitan el paso de molculas polares de bajo peso molecular, denominadas porinas, que permiten el
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La membrana externa de los gramnegativos acta como barrera que impide la entrada de compuestos betalactmicos hasta la diana.
5. BIBLIOTECA BSICA
Las bacterias gramnegativas no tienen membrana externa, por lo que no pueden adquirir resistencias por el mecanismo de disminucin de la permeabilidad de la membrana.
paso de los antibiticos con la estructura y carga adecuadas. En cepas previamente sensibles pueden aparecer mutaciones que modifican la estructura de la porina y las convierten en resistente. Las bacterias grampositivas no tienen membrana externa y, por lo tanto, este mecanismo no es causa de resistencia en estos microorganismos 2,6,21.
6.3. Sistemas de expulsin

Conjunto de protenas capaces de expulsar determinados antimicrobianos al exterior de forma activa, generalmente dependientes de ATP. Ejercen un papel importante en P. aeruginosa donde expulsan diferentes antibiticos no relacionados como cloranfenicol, tetraciclinas, quinolonas y algunas penicilinas. Se han descrito en numerosas especies tanto gramnegativos como grampositivos 6.
6.4. Modificacin de las PBP

En bacterias generalmente sensibles pueden aparecer mutaciones en los genes que codifican para las PBP de forma que se reduce la afinidad de la unin. Por lo general, se requieren mltiples mutaciones que afectan a ms de un gen de PBP para provocar resistencia y la probabilidad de que existan varias mutaciones aisladas simultneamente es baja. Sin embargo, se demuestra que las bacterias tienen capacidad de adquirir estas mutaciones y de transferir genes resistentes a travs de especies 2,6,15,20,22.
6.5. Fenmeno de tolerancia

El fenmeno de tolerancia fue descrito por A. Tomasz cuando observ una respuesta atpica de algunos neumococos; posteriormente se ha descrito en cepas de Staphylocococus, Enterococcus, Streptococcus, Listeria, Lactobacillus y Clostridium. En condiciones normales, las bacterias producen un inhibidor de las autolisinas, pero al producirse la unin entre la penicilina
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P ENICILINAS
y la PBP se desactiva este inhibidor de forma que las autolisinas quedan libres para poder producir la lisis. La tolerancia aparece cuando la unin entre penicilina y PBP no desencadena la accin de las autolisinas y se produce el efecto de la inhibicin pero no el de la lisis. Las cepas tolerantes a betalactmicos suelen tener tolerancia cruzada con otros antibiticos que actan en la biosntesis de la pared, como vancomicina, fosfomicina, bacitracina y cicloserina. En general, se habla de tolerancia cuando la CMB es al menos 32 veces el valor de la CMI6,14,23.
7. PROPIEDADES
FARMACOLGICAS
Muchas penicilinas no son capaces de resistir a la accin del cido gstrico y no son bien absorbidas en el tracto gastrointestinal despus de la administracin oral. El nivel del pico sanguneo ocurre aproximadamente 1 hora despus de la administracin oral y 15 a 30 minutos despus de la administracin intramuscular. Las penicilinas presentan una unin a protenas variable (17 al 97%) y se distribuyen bien en muchos espacios corporales como pulmones, hgado, riones, msculos, hueso y placenta. Sin embargo, la concentracin es escasa en los ojos, cerebro, lquido cefalorraqudeo y prstata en ausencia de inflamacin. La mayora de las penicilinas son insolubles en lpidos, y no pueden entrar en las clulas por lo que no son activas frente a microorganismos intracelulares. Estos antibiticos se metabolizan poco y se excretan rpidamente por el rin sin cambios esenciales. Tienen vidas medias de 0,5 a 1,5 h, por lo que se recomienda la administracin de una nueva dosis cada 4 a 6 horas2,6,8,13,24. La Tabla 5 muestra algunos datos farmacolgicos de las principales penicilinas como el pico srico, la vida media o el porcentaje de unin a protenas, de acuerdo con la va de administracin y la dosis.
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Las cepas tolerantes a betalactmicos suelen tener tolerancia cruzada con otros antibiticos que actan en la biosntesis de la pared.
5. BIBLIOTECA BSICA
Tabla 5. Datos farmacolgicos de las principales penicilinas6.

Grupo Penicilina Bencilpenicilina 1 2 BP benzatina BP procana Penicilina V Meticilina Oxacilina 3 Cloxacilina Dicloxacilina Nafcilina Ampicilina 4 Amoxicilina Bacampicilina Carbenicilina 5 Ticarcilina Mezlocilina Piperacilina
a b
Conc. srica Dosis habituala mxima (mg/l)b 2-3 MU/2-3 h c 1,2-2,4 MU

c
Semivida srica (horas) 0,5 0,5 0,5 0,5 0,7 0,7 0,7 1,1 1,1 1 1-1,3 1,1 1 1
Unin a protenas (%) 55-60 55-60 55-60 80 35 94 95 97 87 19 19 20 45 45 30 20

c
120 0,1-0,2 U/ml 2-3 5 100 60 7-15 10-18 160 2 5-8 13-30 6,5 170 200 120
600.000 U/12-24 h 125-500 mg/6 h 1-2 g/4-6 h 250 mg-2 g/4-6 h 250-500 mg/6 h 125-500 mg/6 h 0,5-1 g/4-6 h 250-500 mg/4-6 h 250-500 mg/8 h 400-800 mg/12 h 3-4 g/4-6 h 3-4 g/4-6 h 3-4 g/4-6 h 3-4 g/4-6 h
En infecciones moderadas o graves. Con las dosis habituales para infecciones moderadas o graves. Dosificacin recomendada para la mayor parte de los cuadros, BP: bencilpenicilina, MU: millones de Unidades.
8. TOXICIDAD
Y EFECTOS ADVERSOS
Con la administracin de penicilinas se pueden producir diferentes fenmenos de intolerancia pero el problema ms importante lo constituyen las reacciones alrgicas2,5,6,25,26,27.
8.1. Fenmenos de intolerancia

8.1.1. Trastornos digestivos Las penicilinas orales pueden producir diarrea, nuseas, vmitos, epigastralgias, dispepsias, dolor abdominal, etc. Tambin se han descrito casos ocasionales de colitis pseudomembranosa con ampicilina y amoxicilina.
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PENICILINAS
8.1.2. Alteraciones hematolgicas Se han descrito casos de anemia hemoltica en pacientes con tratamientos muy prolongados, aunque con muy baja frecuencia. Carbenicilina y ticarcilina, a dosis altas (concentracin srica mayor de 500 mg/l) pueden producir alteraciones de la hemostasia. Se ha descrito algn caso de depresin medular con meticilina, cloxacilina, ampicilina y carbenicilina y neutropenia en un 4% y eosinofilia en un 6% con piperacilina. 8.1.3. Alteraciones de las funciones heptica o renal Se puede observar elevacin de las transaminasas, la fosfatasa alcalina, la lactodeshidrogenasa y la bilirrubina. Se ha descrito, aunque en muy baja proporcin, nefropata en forma de nefritis aguda intersticial, sobre todo con meticilina y ampicilina, pero tambin con bencilpenicilina, carbenicilina, oxacilina y nafcilina (proceso que es generalmente reversible). 8.1.4. Alteraciones neurolgicas En pacientes con funcin renal reducida y dosis diarias altas de bencilpenicilina (ms de 20 millones de unidades) o de carbenicilina (20 a 40 g) se puede observar hiperreflexia, confusin, agitacin o irritabilidad muscular. 8.1.5. Intolerancia local La inyeccin intramuscular puede ser dolorosa y producir irritacin o induracin local y la administracin intravenosa puede producir flebitis. 8.1.6. Otros efectos secundarios La presencia de sodio o potasio en muchas presentaciones puede causar alteraciones inicas y retencin de agua, particularmente en pacientes con afectacin renal y con dosis altas.
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La inyeccin intramuscular de penicilinas puede ser dolorosa y producir irritacin o induracin local.
5. BIBLIOTECA BSICA
8.2. Reacciones alrgicas

Pueden dividirse en dos categoras principales: inmediatas (mediadas por IgE) o tardas (mediadas por IgE o IgG). En la Tabla 6 se encuentra una clasificacin de las reacciones de hipersensibilidad de acuerdo con el mecanismo y los problemas clnicos asociados. Tabla 6. Clasificacin de las reacciones de hipersensibilidad a penicilinas27.
Tipo I II II IV Idioptica Mecanismo IgE Citotoxicidad de anticuerpos clase IgG Inmunocomplejos de anticuerpos IgG e IgM Mediada por clulas Desconocida Expresin clnica Urticaria, angioedema, anafilaxia, edema larngeo. Anemia hemoltica Enfermedad del suero Dermatitis de contacto Exantema maculopapular (comn), nefritis intersticial, fiebre, eosinofilia, dermatitis exfoliativa, sndrome de Stevens-Johnson
Las manifestaciones ms comunes de la hipersensibilidad consisten en una variedad de erupciones en la piel, generalmente maculopapulares.
Las reacciones de hipersensibilizacin se producen entre el 0,7 y 4% de los pacientes tratados con una penicilina. La reaccin adversa ms grave es la reaccin anafilctica, que puede ocurrir en el 0,004 a 0,015% de las personas tratadas con penicilinas y la muerte puede producirse en una de cada 50.000 a 100.000 personas tratadas. Las manifestaciones ms comunes de la hipersensibilidad consisten en una variedad de erupciones en la piel, generalmente maculopapulares. Con la ampicilina es ms probable la produccin de exantemas, que puede ser grave. La reaccin anafilctica se puede desarrollar minutos despus de la administracin, produciendo colapso, nuseas, vmitos, disnea y coma, que puede ser fatal. Formas menos graves de reaccin inmediata incluyen prurito, urticaria, angioedema, rinitis, broncoespasmo o edema larngeo. stos pueden desarrollarse tambin como reacciones ms retardadas dentro de 1 a 72 h
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PENICILINAS
desde la administracin. La anafilaxia es ms frecuente con bencilpenicilina. En algunos pacientes existe un desarrollo ms tardo (de 7 a 10 das) de enfermedad del suero con urticaria, fiebre, poliartralgia y, en algunos casos, linfadenopata y eosinofilia. Las reacciones de hipersensibilidad se producen por los anticuerpos dirigidos frente a los determinantes mayores y menores. El anillo peniciloico que se forma cuando se rompe el anillo betalactmico es el determinante principal de las reacciones de hipersensibilidad. La molcula intacta por s misma y otros productos de degradacin son los determinantes menores. Las reacciones alrgicas inmediatas estn mediadas por los anticuerpos IgE para los determinantes menores, mientras que las reacciones de urticaria acelerada y tarda resultan de los anticuerpos especficos frente a los determinantes mayores. Las reacciones maculopapulares pueden ser debidas a los anticuerpos IgM implicando inmunocomplejos. Si el paciente tiene alergia a una penicilina se debe usar otro antimicrobiano no betalactmico (excepto aztreonam). Si esto no es posible se debe realizar una prueba en la piel que es considerada segura, rpida y efectiva para excluir una respuesta mediada por IgE con ms del 97% de seguridad. La alergia a una penicilina indica que existe alergia a todas las dems. Puede indicar tambin alergia a cefalosporinas y a imipenem (no hay alergia cruzada con aztreonam). Generalmente se considera seguro administrar cefalosporinas a los pacientes con reacciones a penicilinas no IgE, como los exantemas maculopapulares.
La alergia a una penicilina indica que existe alergia a todas las dems. Puede indicar tambin alergia a cefalosporinas y a imipenem (no hay alergia cruzada con aztreonam).
8.3. Efectos teratognicos

Las penicilinas se consideran probablemente seguras para su uso durante el embarazo ya que no producen dao en los estudios con animales de experimentacin y no se han descrito efectos adversos en la experiencia en mujeres embarazadas, sin embargo, debe usarse slo en casos necesarios.
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5. BIBLIOTECA BSICA
La combinacin de penicilinas con inhibidores de betalactamasas es sinrgica.
9. INTERACCIONES
CON OTROS MEDICAMENTOS
Las penicilinas pueden ser sinrgicas in vitro con aminoglicsidos y antagonistas, parcial o totalmente, con tetraciclinas, cloranfenicol, rifamicinas y sulfamidas. La combinacin de penicilinas con inhibidores de betalactamasas es sinrgica ya que se ampla el espectro de actividad a los microorganismos que contienen betalactamasas. La piperacilina puede ser sinrgica con fosfomicina mientras que es antagnica con cefoxitina o imipenem ya que estas dos ltimas son inductoras de betalactamasas que hidrolizaran la piperacilina. En la Tabla 7 se muestran otras posibles interacciones con frmacos24,27.
10. INDICACIONES
CLNICAS
La penicilina G sigue siendo el tratamiento de eleccin de infecciones producidas por S. pyogenes ya que ninguna de Tabla 7. Interacciones de penicilinas con diferentes frmacos27.
Interaccin con: Alopurinol Anticoagulantes orales Cefalosporinas Tetraciclinas Anticonceptivos Ciclosporinas Comida Litio Metotrexato Probenecid Efecto Aparicin de exantema con ampicilina Disminucin del efecto anticoagulante con nafcilina y dicloxacilina Aumento de la toxicidad de cefotaxima con mezlocilina y fallo renal Efecto antagnico Disminucin de la eficacia de los anticonceptivos con ampicilina y cloxacilina Disminucin del efecto de la ciclosporina con la nafcilina y aumento de la toxicidad de la ciclosporina con ticarcilina Disminuye la absorcin de la ampicilina, cloxacilina, oxacilina, dicloxacilina, y penicilina G Hipernatremia con ticarcilina Posible aumento de la toxicidad de metotrexato Se aumenta la concentracin srica de las penicilinas y aumenta su vida media
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P ENICILINAS
las nuevas penicilinas ha sido ms efectiva para S. pneumoniae o para N. meningitidis sensibles, para infecciones treponmicas, para infecciones puerperales causadas por estreptococos anaerobios o del grupo B, as como para infecciones genitales causadas por Clostridium. En la Tabla 8 se encuentran algunos de los cuadros clnicos en los que una penicilina es el tratamiento de primera eleccin o alternativo. Las penicilinas se han utilizado en infecciones por bacterias sensibles en casos de infecciones del aparato respiratorio, genitourinario, osteoarticular, tejidos blandos, tegumentos, septicemia, endocarditis, peritonitis, meningitis, procesos otorrinolaringolgicos, gonococia, sfilis, carbunco, difteria, leptospirosis, listeriosis y en la quimioprofilaxis de la fiebre reumtica y de los enfermos con cardiopata reumtica o congnita24.
11. USO
PROFILCTICO
Las penicilinas se han utilizado en determinadas circunstancias para la prevencin de infecciones como la prevencin de la fiebre reumtica con bencilpenicilina, fenoximetilpenicilina o penicilina benzatina, la prevencin de infeccin estafiloccica en implante protsico en la articulacin o la vlvula cardiaca artificial con penicilinas isoxazlicas antes, durante y en el post-operatorio, y prevencin de infeccin neumoccica y por Haemophilus influenzae en pacientes anesplnicos y en caso de agammaglobulinemia con amoxicilina o ampicilina2,6.
12. PROPIEDADES DE LAS PENICILINAS INDIVIDUALES

Existen numerosas penicilinas naturales o semisintticas con un espectro antibacteriano corto, medio o amplio, de las que un nmero importante presentan utilidad clnica2-6. Existen numerosas molculas con distintas frmulas en el mercado que las hacen ser la primera eleccin en afecciones
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5. BIBLIOTECA BSICA
Tabla 8. Especies bacterianas para las que una penicilina es considerada tratamiento de primera eleccin o alternativo sola o asociada con otros antimicrobianos24.
Especie Cocos grampositivos S. pneumoniae S a penicilina S. pyogenes Strep grupos A, B, C, G, F S. milleri (constellatus, intermedius, anginosus) Enterococcus faecalis S. aureus S a meticilina Leuconostoc Cocos gramnegativos Neisseria meningitidis Bacilos grampositivos Bacillus anthracis Corynebacterium jeikeium Arcanobacterium haemolyticum Listeria monocytogenes Erysipelothrix rhusiopathiae Lactobacillus sp Bacilos gramnegativos Proteus mirabilis Salmonella typhi Shigella sp Enterobacter sp Pseudomonas aeruginosa Alcaligenes (Achromobacter) xylosoxidans Leptospira interrogans Pasteurella multocida Streptobacillus moniliformis Borrelia burgdorferi Eikenella corrodens Capnocytophaga sp Helicobacter pylori Especies anaerobias Actinomyces israeli Clostridium perfringens Clostridium tetani Streptococcus anaerobios Tratamiento de eleccin PEN G PEN G o PEN V PEN G o PEN V PEN G o PEN V PEN G PRPE PEN G o AMP PEN G PEN G o CIP o DOXY VAN ERI AMP PEN G o AMP (PEN G o AMP) + GENT AMP FQ, CRO FQ o AZI IMP o MER o PEN AP + AG AP PEN AP, Cef 3 AP, IMP, MER, TOB, CIP, AZT IMP, MER, PEN AP PEN G PEN G, AMP, AMX PEN G o DOXY CRO, CXM, DOXY, AMX PEN G o AMP o AMCL CLINDA, AMCL AMX + CLA + OME AMP o PEN G PEN G + CLINDA MTZ o PEN G PEN G Tratamiento alternativo Muchos agentes son efectivos Todos los betalactmicos y macrlidos Todos los betalactmicos y macrlidos Todos los betalactmicos y macrlidos VAN P Cef 1 gen., VAN, CLINDA CLINDA, ERI, MINO CRO, CXM, CTX ERI o CLOR PEN G + AG AP PEN G benzatina TMP/SMX P Cef 3 gen., FQ CLINDA, ERI TMP/SMX CLOR, AMX, TMP/SMX, AZI TMP/SMX, AMP TLC o PIPTZ o CIP TMP/SMX DOXY DOXY, AMCL, P Cef 2 gen., TMP/SMX ERI, CLINDA PEN G (AD), CTX TMP/SMX, FQ AMCL, CIP, PEN G BIS + TET + MTZ + OME DOXY, CRO DOXY DOXY CLINDA
Abreviaturas utilizadas por orden alfabtico: AD: altas dosis, AG: aminoglicsidos, AMCL: amoxicilina-cido clavulnico, AMP: ampicilina, AMX: amoxicilina, AP: antipseudomnicos, AZI: azitromicina, AZT: aztreonam, BIS: bismuto, Cef: Cefalosporinas, CIP: ciprofloxacino, CLA: claritromicina, CLINDA: clindamicina, CLOR: cloranfenicol, CRO: cef triaxona, CTX: cefotaxima, CXM: cefuroxima, DOXY: doxiciclina, ERI: eritromicina, FQ: fluorquinolonas, gen.: generacin, GENT: gentamicina, IMP: imipenem, MER: meropenem, MINO: minociclina, MTZ: metronidazol, OME: omeprazol, P: parenterales, PEN: penicilina, PIPTZ: piperacilina-tazobactam, PRPE: penicilinas resistentes a penicilinasas estafiloccicas, S: sensible, TET: tetraciclina, TLC: ticarcilina-clavulnico, TMP/SMX: cotrimoxazol, TOB: tobramicina, VAN: vancomicina.
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P ENICILINAS
comunes extrahospitalarias y molculas indispensables tambin en infecciones graves. Las penicilinas que pueden ser utilizadas en Espaa se encuentran en la Tabla 913,28.
12.1. Penicilina G o bencilpenicilina

Existe como sales orales (formas de sodio o potasio), parenterales y de depsito para inyeccin intramuscular. Es inestable en el cido gstrico por lo que no se recomienda su uso oral. La penicilina G cristalina en solucin acuosa (como sal de sodio o de potasio) se puede administrar por va intramuscular, subcutnea, intravenosa e intratecal. Sin embargo, la penicilina G en solucin acuosa se elimina rpidamente por va muscular, por lo que es ms aconsejable utilizar una forma de depsito para esta va de administracin. Las penicilinas de depsito se administran slo por va intramuscular y permiten que se deposite en los tejidos y se adsorba en horas (penicilina procana) o en das (penicilina benzatina). La penicilina procana consiste en una proporcin equimolar de penicilina y de procana formando una sal cristalina insoluble, que se absorbe lentamente. La penicilina benzatina es una sal insoluble obtenida por combinacin de una base de amonio con la bencilpenicilina. Con la penicilina procana se alcanzan niveles sricos y tisulares durante por lo menos 12 horas mientras que con penicilina benzatina los niveles sricos son detectables durante 15 a 30 das2,3,6. Sigue siendo el antibitico de eleccin en infecciones por estreptococos (incluyendo los del grupo B), neumococo (segn el patrn de resistencia), meningococo y gonococo sensible a penicilina. Tambin puede ser utilizado en el tratamiento y profilaxis de la gangrena gaseosa y en la profilaxis de la fiebre reumtica. Es efectivo en infecciones periodontales, pulmonares y en la angina de Vincent. Entre sus indicaciones tambin se encuentran infecciones por espiroquetas, actinomicosis, ntrax, difteria, erisipela e infeccin con P. multocida.
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Los niveles sricos de penicilinas benzatina son detectables durante 15 a 30 das.
5. BIBLIOTECA BSICA
Tabla 9. Listado de penicilinas comercializadas en Espaa con sus nombres comerciales y los laboratorios que los comercializan obtenidos del Catlogo de Especialidades Farmacuticas del Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacuticos, www.cof.es, Noviembre 2000 (no se han incluido todas las marcas comerciales existentes de ampicilina y amoxicilina)28.
Principio activo Nombre comercial Neopenyl Neumobiot Pekamin antialergico Penibiot Penicilina G Llorente Penilevel Sodiopen Unicilina Benzetacil Aqucilina Farmaproina Fradicilina Penilevel Oral Benoral Anaclosil Cloxacilina IPS Orbenin Ampicilina Hubber Ampicilina Llorente Ampiplus Antibiopen Britapen Gobemicina Miliken Pulmosterin Retard Agerpen Amoxi Gobens Amoxidel Ardine Borbalan Clamoxyl Co-amoxin Dobriciclin Edoxil Eupen Hosboral Metifarma Precopen Remisan Salvapen Suamoxil Tolodina Laboratorio Grunenthal Reig Jofre Medical Normon Llorente ERN Cepa Schwarz Pharma Antibiticos Farma Antibiticos Farma Antibiticos Farma Instituto Farmacologa Espaola Reig Jofre ERN Reig Jofre Antibiticos Farma IPS Farma SmithKline Beecham ICN ibrica Llorente Tecefarma Antibiticos Farma Smithkline Beecham Normon Teofarma Ibrica Normon Instituto Farmacologa Espaola Normon Sanofi Synthelabo Antibiticos Farma Spyfarma Smithkline Beecham Smaller Quimifar INIBSA Uriach Aventis Pharma Merck Farma Qumica Fides Ecopharma VIR Salvat Cantabria Estedi
Penicilina G
Grupo 1 Penicilina benzatina Penicilina procana Grupo 2 Grupo 3 Penicilina V Penicil V benzatina Cloxacilina
Ampicilina
Grupo 4
Amoxicilina
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P ENICILINAS
Tabla 9. (Continuacin)
Principio activo Bacampicilina Grupo 4 Pivampicilina Grupo 5 Ticarcilina Mezlocilina Piperacilina Nombre comercial Ambaxino Penglobe Lervipan Pivamiser Ticarpen Baypen Pipril Laboratorio Pharmacia Upjohn Astra Espaa Emilio Romero Serra Pamies Smithkline Beecham Bayer Cyanamid Ibrica
12.2. Penicilina V o fenoximetilpenicilina

Existe como sales de sodio o potasio para uso oral. Los niveles sanguneos son ms altos que los alcanzados con penicilina G y mayores con la sal de potasio. La penicilina V puede sustituir a la penicilina G cuando se requiera tratamiento oral pero teniendo en cuenta que es menos activa en Haemophilus y Neisseria. Puede usarse para los mismos propsitos que la bencilpenicilina y es til como continuacin del tratamiento en forma oral despus de un inicio de tratamiento parenteral con bencilpenicilina2,3,6.
La penicilina V puede sustituir a la penicilina G cuando se requiera tratamiento oral pero teniendo en cuenta que es menos activa en Haemophilus y Neisseria.
12.3. Isoxazolil penicilinas (oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina)

Son estables frente a las penicilinasas estafiloccicas, siendo tiles en el tratamiento de estafilococos productores o no de este tipo de betalactamasas. Sin embargo, no son tiles para tratamiento de estafilococos resistentes a meticilina. Tambin son activos frente a estreptococos y neumococos pero no frente a bacilos gramnegativos. Se pueden administrar por va oral, intravenosa o intramuscular. Los niveles sricos alcanzados son mayores para dicloxacilina seguido de cloxacilina y, por ltimo, oxacilina; sin embargo, la unin a protenas es alta, siendo la ms elevada la de la dicloxacilina; por lo tanto, los niveles sricos de antibitico libre ms altos son los de la cloxacilina y la dicloxacilina seguidos de oxacilina. Adems, la oxacilina se degrada con mayor rapidez en el organismo que la cloxacilina o la dicloxacilina.
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Las isoxazotil penicilinas no son tiles para tratamiento de estafilococos resistentes a meticilina.
5. BIBLIOTECA BSICA
El nico, pero muy importante, uso teraputico de estas penicilinas es en el tratamiento de infecciones por estafilococos. Las formas inyectables se usan para infecciones graves (hueso, articulaciones, vlvulas cardiacas, meninges, abscesos cerebrales e infecciones diseminadas). Las formas orales se utilizan para infecciones de tejidos y como terapia de continuacin en infecciones de huesos y articulaciones2,3,6,7.
12.4. Aminopenicilinas (ampicilina, amoxicilina)

La actividad antibacteriana de ampicilina y amoxicilina es similar. Son similares a penicilina G en especies de Clostridium, Actinomyces, corinebacterias y N. meningitidis , menos activas que penicilina G frente a S. pyogenes , S. pneumoniae o S. agalactiae y ms activas frente a enterococos o L. monocytogenes. No son estables frente a betalactamasas de grampositivos ni gramnegativos. Por lo tanto, presentan actividad variable, dependiente de la presencia o no de betalactamasa en la bacteria frente a H. influenzae, H. parainfluenzae, E. coli, Shigella sp y Salmonella sp. La mayora de las cepas de Klebsiella, Serratia, Acinetobacter, Proteus vulgaris, Pseudomonas y Bacteroides fragilis son resistentes. La ampicilina se presenta como sal de sodio o como trihidrato para uso oral, intramuscular o intravenoso. Con la administracin oral se alcanzan niveles de 3 mg/l entre la 1 y la 2 hora pero los niveles son ms bajos si se ingiere con alimentos. Con la inyeccin intramuscular se alcanzan niveles de 10 mg/l en 1 hora. Se distribuye bien por los compartimentos corporales y alcanza concentraciones teraputicas en el lquido cefalorraqudeo y en los lquidos pleural, articular y peritoneal en presencia de inflamacin despus de administracin parenteral. Los niveles urinarios son altos incluso cuando la funcin renal est disminuida. La amoxicilina tiene una actividad in vitro similar a ampicilina (excepto para Shigella sp). aunque presenta mejor absorcin oral y alcanza mayores niveles sricos con dosis
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Los niveles urinarios de ampicilina son altos incluso cuando la funcin renal est disminuida.
P ENICILINAS
similares a las de la ampicilina. Adems, los alimentos no disminuyen la absorcin. La bacampicilina (etoxicarboniloxietil ampicilina) y la pivampicilina (pivaloiloximetil ampicilina) son steres que se hidrolizan en el organismo liberando ampicilina despus de su administracin oral. Estas penicilinas son recomendadas para un amplio rango de infecciones y ampicilina es uno de los antimicrobianos ms utilizados. Son eficaces en infecciones del tracto respiratorio (incluido el control de exacerbaciones de bronquticos crnicos), del tracto urinario (tanto agudas como crnicas) y en salmonelosis. Tambin se utiliza en infecciones graves, generalmente asociado con otros antimicrobianos como aminoglicsidos2,3,6,8.
La bacampicilina y la pivanpicilina son steres que se hidrolizan en el organismo liberando ampicilina despus de su administracin oral.
12.5. Carboxipenicilinas (carbenicilina, ticarcilina)

La carbenicilina fue la primera penicilina con actividad antipseudomnica que, aunque es destruida por las betalactamasas de numerosos grampositivos y gramnegativos, es estable a las de Pseudomonas, Enterobacter, Morganella y Proteus-Providencia. Es menos activa que la ampicilina frente a S. pyogenes, S. pneumoniae y E. faecalis, y menos activa que las ureidopenicilinas frente a especies estreptoccicas y Listeria. Es similar a la ampicilina para Haemophilus, N. gonorrhoeae, N. meningitidis, E. coli, P. mirabilis, Salmonella y Shigella. Es inactiva frente a Klebsiella y tiene actividad variable frente a Enterobacter, Serratia y B. fragilis. No se utiliza debido a la necesidad de grandes dosis que tienen un potencial txico y teniendo en cuenta que existen alternativas. Ticarcilina presenta un espectro antibacteriano idntico al de la carbenicilina, siendo ms activa frente a P. aeruginosa. No se absorbe por va oral pero existe en forma intramuscular o intravenosa. La distribucin tisular es similar a la de la ampicilina, aunque las concentraciones que se alcanzan en lquido cefalorraqudeo no son adecuadas para Pseudomonas.
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5. BIBLIOTECA BSICA
Indanil carbenicilina es un carboxi-ster de carbenicilina que no tiene actividad intrnseca per se pero es muy estable al cido, se absorbe relativamente bien y se hidroliza de inmediato a carbenicilina libre. Sin embargo, no alcanza niveles sricos adecuados para infecciones sistmicas y slo se ha utilizado para infecciones urinarias. El principal papel de estas penicilinas es el tratamiento de infecciones pseudomnicas pero tambin son activas frente a otros gramnegativos resistentes a otras penicilinas como Enterobacter, Morganella o Proteus indol positivo. Tambin son tiles en el tratamiento y profilaxis de infecciones por bacterias anaerobias e infecciones mixtas. En cuadros graves deben administrarse en combinacin con un aminoglicsido debido a la posibilidad de que se desarrollen resistencia y, por lo tanto, se produzca un fallo en el tratamiento2,3,6,9.
La azlocilina es mucho ms activa que carbenicilina frente a P. aeruginosa, menos activa frente a Proteus indol positivas y con actividad similar a ampicilina para estreptococos.
12.6. Ureidopenicilinas (azlocilina, mezlocilina, piperacilina)

La azlocilina es mucho ms activa que carbenicilina frente a P. aeruginosa, menos activa frente a Proteus indol positivas y con actividad similar a ampicilina para estreptococos. No se absorbe por va oral por lo que se debe administrar por va intravenosa para alcanzar niveles suficientes frente a P. aeruginosa. La mezlocilina tiene actividad similar a carbenicilina y ticarcilina aunque es ms activa contra E. faecalis, H. influenzae o B. fragilis e inhibe al 75% de las Klebsiella sp. Se administra por va parenteral. La piperacilina tiene actividad similar a ampicilina contra grampositivos. Adems, tiene una excelente actividad frente a estreptococos, Neisseria, Haemophilus y numerosas especies de enterobacterias y numerosos cocos y bacilos anaerobios. Inhibe al 60% de las Pseudomonas a 3 mg/l y al 90% a 12 mg/l. Tambin se administra por va intravenosa. Tienen la misma aplicacin clnica que las carboxipenicilinas: tratamiento de infecciones por Pseudomonas y otros gramnegativos resistentes a otras penicilinas como Enterobac 36
PENICILINAS
ter, Morganella o Proteus indol positivo. Son tiles en el tratamiento de pacientes neutropnicos y con fibrosis qustica, en el tratamiento y profilaxis de infecciones por bacterias anaerobias e infecciones mixtas y tienen un papel muy destacable en profilaxis quirrgica. Para evitar la posibilidad de que se desarrollen resistencias y, por lo tanto, se produzca un fallo en el tratamiento, en los cuadros graves deben administrarse en combinacin con un aminoglicsido2,3,6,10-12.
BIBLIOGRAFA
1. Fleming A. On the antibacterial action of cultures of a penicillium with special reference to their use in the isolation of H. influenzae. Br J Exp Pathol 1929; 10: 226. Chambers HF, Neu HC. Penicilinas. En: Mandell, Bennett, Dolin, eds. Enfermedades infecciosas. Principios y prctica. 4 edicin. Editorial mdica panamericana 1997, pg 258-272. Lambert HP, OGrady FW, eds. Antibiotic and Chemotherapy (6 edicin). Churchill Livingstone 1992, pg 191-230. Demain AL, Elander RP. The betalactam antibiotics: past, present and future. Antonie van Leeuwenhoek 1999; 75: 5-19. Dmaso D, Moreno-Lpez M, Daza RM, eds. Antibiticos y quimioterpicos antibacterianos. Uso clnico. Edita Marketing Pharm SA 1984, pg. 87-134. Muoz Bellido JL, Alonso Manzanares MA, Gutirrez Zufiaurre MN. Penicilinas. En: Garca Snchez JE, Lpez R, Prieto J, eds. Antimicrobianos en Medicina. Sociedad Espaola de Quimioterapia. Barcelona, Prous Science SA, 1999, pg. 227-250. Neu HC. Antistaphylococcal penicillins. Med Clin North Am 1982; 66: 51- 60. Neu HC. Aminopenicillins: clinical pharmacology and use in disease states. Int J Clin Pharmacol Biopharm 1975; 11: 132-144. Neu HC. Carbenicillin and ticarcillin. Med Clin North Am 1982; 66: 61-77. Fu KP, Neu HC. Azlocillin and mezlocillin: new ureido penicillins. Antimicrob Agents Chemother 1978; 13: 930-938. Bus LM, Jonson CC. Ureidopenicillins and betalactam/betalactamase inhibitor combinations. Infect Dis Clin North Amer 2000; 14: 409-433.
Para evitar la posibilidad de que se desarrollen resistencias, las ureidopenicilinas deben administrarse, en los cuadros graves, en combinacin con un aminoglicsido.
2.
3. 4. 5.
6.
7. 8. 9. 10. 11.
37
5. BIBLIOTECA BSICA
12.
Fu KP, Neu HC. Piperacillin, a new penicillin active against many bacteria resistant to other penicillins. Antimicrob Agents Chemother 1978; 13: 358-367. Mensa J, Gatell JM, Jimnez de Anta MT, Prats G. Gua de Teraputica Antimicrobiana 1998. Masson SA Barcelona 1998. Tomasz A. The mechanism of the irreversible antimicrobial effects of penicillins. How the betalactam antibiotics kill and lyse bacteria. Ann Rev Microbiol 1979; 33: 113-137. Spratt B. Penicillin binding proteins and the future of betalactam antibiotics. J Gen Microbiol 1983; 129: 1247-1260. Butler JC, Cetron MS. Pneumococcal drug resistance: the new special enemy of old age. Clin Infect Dis 1999; 28: 730-735. Witte W. Antibiotic resistance in gram-positive bacteria: epidemiological aspects. J Antimicrob Chemother 1999; 44 (suppl A): 1-9. Sutherlard R. Bacterial resistance to betalactam antibiotics: problems and solutions. Progress Drug Research 1993; 41: 95-149. Bush K, Jacoby GA, Medeiros AA. A functional classification scheme for betalactamases and its correlation with molecular structure. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39: 1211-1233. Massova I, Mobashery S. Structural and mechanistic aspects of evolution of betalactamases and penicillin binding proteins. Curr Pharm Des 1999; 5: 929-937. Nikaido H, Vaara M. Molecular basis of bacterial outer membrane permeability. Microbiol Rev 1985; 49: 1-32. Hackbarth CJ, Chambers HF. Methicillin resistant staphylococci: genetics and mechanisms of resistance. Antimicrob Agents Chemother 1989; 33: 991-994. Tomasz A. Albino A, Zanati E. Multiple antibiotic resistance in a bacterium with suppressed autolytic system. Nature 1970; 227: 137-140. Gilbert DN, Moellering RC, Sande MA. The Sanford guide to antimicrobial therapy 2000. Antimicrobial Therapy Inc, Hyde Park VT, USA 2000. Patriarca G, DAmbrosio C, Schiavino D, Nucera E. Allergy to betalactams: relationship between chemical structure and antigenicity of molecules. J Investig Allergol Clin Immunol 1999; 9: 215-221. Saxon A. Immediate hypersensitivity reactions to betalactam antibiotics. Rev Infect Dis 1983; 5 (suppl 2): 368. Bartlett JG. Pocket book of infectious disease therapy. 1998. Williams & Wilkins Baltimore, Maryland, USA 1998. Catlogo de Especialidades Farmacuticas del Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacuticos: www.cof.es.
13. 14.
15. 16. 17. 18. 19.
20.
21. 22.
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INHIBIDORES DE BETALACTAMASAS
JOS LUIS GMEZ GARCS
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1. BETALACTAMASAS
1.1. Concepto y clasificacin
Las betalactamasas son enzimas producidas y utilizadas por los microorganismos e implicadas en su crecimiento y multiplicacin y que, fundamentalmente entre las bacterias, actan fracturando de forma reversible el peptidoglicano de la pared para permitir la aposicin de nuevos bloques de murena que contribuyan al desarrollo activo de estos microorganismos. Este tipo de actividad se acompaa con su analoga estructural con las protenas fijadoras de penicilinas (PBP) lo que, adems, les permite reconocer aquellas sustancias que se ligan a estas protenas como sustratos susceptibles de interaccionar con ellas, tal y como ocurre con los antibiticos betalactmicos. Estas enzimas hidrolizan el anillo betalactmico de estos antimicrobianos formando derivados aciclcos incapaces de fijarse a sus dianas en la membrana celular bacteriana y, en consecuencia, volvindolos ineficaces en su actividad antimicrobiana1,2. Las betalactamasas se han encontrado en casi todas las bacterias, adems de hongos, algas y en clulas de organismos superiores, aunque su funcin en la clula eucariota apenas es conocida. Entre las bacterias se pueden hallar como productos excretados por el microorganismo, fundamentalmente entre grampositivos o almacenadas en el espacio periplsmico entre los gramnegativos. Se codifican tanto en el cromosoma como en elementos mviles tales como plsmidos y transposones e incluso un mismo tipo de betalactamasa puede obedecer a una u otra localizacin gentica e incluso, expresarse de forma constitutiva o bien mediante induccin previa. Su conocimiento en biologa y su potencial importancia en la prctica clnica se remonta a la dcada de los cuarenta
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Las betalactamasas se han encontrado en casi todas las bacterias, adems de hongos, algas y en clulas de organismos superiores, aunque su funcin en la clula eucariota apenas es conocida.
5. BIBLIOTECA BSICA
en que se describieron las primeras de ellas y a partir de entonces, seleccionadas por el consumo masivo de antimicrobianos, han ido diversificndose hasta conocerse en la actualidad ms de 300 de estas molculas. La mayor parte de aquellas que poseen inters clnico en la actualidad, presentan un residuo de serina en su centro activo, mientras otras constituyen metaloenzimas necesitando, residuos de cinc para llevar a cabo su actividad3. Originalmente se pensaba que cada una de ellas interaccionaba con un grupo de betalactmicos en particular, por lo que se acuaron trminos como penicilinasas, cefalosporinasas, carbapenemasas, etc., pero hoy en da sabemos que su actividad se puede llevar a cabo en ms de un grupo de betalactmicos indistintamente, aunque puede hablarse de sustratos preferenciales para muchas de ellas. Adems podemos afirmar que ningn grupo de betalactmicos escapa a la actividad de al menos una de estas enzimas conocidas en la actualidad4,5. El intento de ordenar y clasificar las betalactamasas ha atendido a diferentes criterios basados en distintas propiedades de estos compuestos. As, se han tenido en cuenta aspectos tales como su actividad preferencial sobre diferentes sustratos (penicilinas, cefalosporinas, carbapenemes, oxacilinas), almacenamiento de la betalactamasa (intracelular, extracelular), tipos microbianos que las producen (grampositivos, gramnegativos), localizacin gentica (cromosoma, plsmidos, transposones), mecanismos de produccin (constitutiva, inducible) o estructura molecular (serinbetalactamasas, metalobetalactamasas). En la actualidad, la propuesta integradora ms aceptada fue la de Bush, Jacoby y Medeiros (Tabla 1), publicada en 1995, a partir de la cual, mediante diferentes adaptaciones, es posible ajustar su catalogacin a la orientacin puntual que queramos situar6-8.
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En la actualidad se conocen ms de 300 molculas de betalactamasas.
Tabla1. Clasificacin de las betalactamasas.

Clase A A Grupo 2a 2b Sutrato Penicilinas Penicilinas Cefalosp. 1 TEM 1-2 SHV - 1 Enzima tipo Bacteria Staph. aureus Enterobacterias H. influenzae N. gonorrhoeae P. aeruginosa Enterobacterias P. aeruginosa
2be
Penicilinas Cefalosp. 1-3 Monobactamas Penicilinas Inhibidores Penicilinas
TEM 3-... SHV 2-12
2br
TEM 30-...
Enterobacterias
2c
PSE 1-4
Enterobacterias P. aeruginosa P. vulgaris Ent. cloacae S. marcescens
A A
2e 2f
Cefalosp. 1-3 Penicilinas Cefalosp. 1-3 Carbapenemas Penicilinas Cefalosp. 1-3 Carbapenemas
Cefuroxasa NMC-A IMP-1
L1, CcrA IMP-1
S. maltophilia B. fragilis Enterobacterias P. aeruginosa Enterobacterias P. aeruginosa
Cefalosporinas
AmpC, MIR-1 MOX-1 FOX-1 OXA 1-10
2d
Penicilinas Isoxazolpenic. Penicilinas Isoxazolpenic. Cefalosp. 1-3 Penicilinas
Enterobacterias P. aeruginosa P. aeruginosa
2de
OXA 11-21
SAR-2
E. coli
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5. BIBLIOTECA BSICA
2. INHIBIDORES
2.1. Concepto y mecanismo de accin
Una vez comprobado el impacto clnico que la existencia de las betalactamasas tena en el contexto del tratamiento con agentes betalactmicos, se idearon estrategias que condujeran a la solucin o al menos la disminucin del problema generado. En esta lnea experimental, un paso importante fue el hallazgo de sustancias producidas por especies de Streptomyces que, por una parte, eran capaces de inhibir betalactamasas bacterianas y, adems, podan asociarse sinrgicamente con penicilinas. El ejemplo tipo de estas sustancias lo constituye el cido clavulnico, producto de Streptomyces clavuligerus, que presentaba una estructura betalactmica anloga al ncleo penicilnico con la sustitucin del azufre por un oxgeno que incrementaba la reactividad de la molcula9,10. Debido a esta estructura betalactmica y a su mayor capacidad de reaccin, sta y otras sustancias relacionadas exhiban una afinidad superior por las betalactamasas a las que se unan de forma irreversible dejando la diana bacteriana libre para la accin del antimicrobiano betalactmico al que se asociaban (Figura 1). Desde un punto de vista estructural no todos los inhibidores de betalactamasas tienen esta estructura betalactmica, sino que otras sustancias pueden presentar una capacidad inhibitoria por vas diferentes a la inhibicin competitiva anteriormente expuesta. As, algunos quelantes como EDTA, modificadores de aminocidos como derivados del benzoato u otros pueden mantener estas propiedades, aunque, desde el punto de vista de su aplicacin en la clnica, su aportacin es exclusivamente experimental.
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No todos los inhibidores de betalactamasas tienen la misma estructura betalactmica, sino que algunas sustancias pueden presentar una capacidad inhibitoria por vas diferentes a la inhibicin competitiva.
INHIBIDORES
DE BETALACTAMASAS
Figura 1. Estructura de los inhibidores de betalactamasas utilizados en clnica. Los nicos inhibidores en la actualidad con utilidad en teraputica son, por tanto, aquellos que presentan estructura betalactmica y que actan mediante una cintica competitiva11. Dentro de estos ltimos, el mecanismo de accin inhibitorio puede ser reversible, si la enzima recupera su accin una vez que se ha liberado del inhibidor o irreversible, si la enzima se altera qumica o conformacionalmente, dejndola inactiva para su unin con el betalactmico aun despus de liberarse del inhibidor. Dentro de este ltimo grupo de inhibidores irreversibles se encuentran las sustancias utilizadas en la actualidad en clnica y conocidas en su conjunto como inhibidores suicidas, ya que la enzima queda modificada qumicamente de forma definitiva, mientras que el inhibidor sufre un proceso de autodegradacin. Estos inhibidores suicidas, tambin
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Los nicos inhibidores en la actualidad con utilidad en teraputica son aquellos que presentan estructura betalactmica y que actan mediante una cintica competitiva.
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llamados progresivos, inicialmente se unen al enzima dbilmente mediante puentes de hidrgeno que posteriormente sufren un mecanismo de acilacin que convierte el complejo acil-enzima en un producto de alta estabilidad pero inactivo desde el punto de vista de su actividad antimicrobiana (Figura 2).
Figura 2. Modo de accin de los inhibidores de betalactamasas (tomado de Fresnadillo MJ y cols. En: Antimicrobianos en Medicina. SEQ).
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Otros compuestos de estructura betalactmica presentan tambin mecanismos inhibitorios consistentes, no en la unin irreversible a la enzima, sino mediante una unin reversible pero de liberacin extremadamente lenta que impide la existencia de cantidad suficiente de enzima libre para llevar a cabo su mecanismo de accin. En este grupo de inhibidores pueden situarse numerosos agentes utilizados adems como antimicrobianos en clnica, meticilina, cefamicinas, aztreonam, carbapenemas, etc., y que en conjunto se conocen como inhibidores lentos, aunque desde el punto de vista de su eficacia clnica como inhidores no son considerados, ya que al aumentar la concentracin del betalactmico que se utiliza como antimicrobiano, necesitaran aumentar de forma anloga la concentracin del inhibidor, situacin no aconsejable o imposible de conseguir en la prctica clnica. Otra caracterstica importante en la valoracin de la eficacia de un inhibidor radica en el grado de permeabilidad de la membrana externa en el caso de las bacterias gramnegativas, junto a parmetros propios del inhibidor, como son la cantidad de betalactamasas disponible por la bacteria y las condiciones ambientales en las que se llevan a cabo todas estas actividades. A la hora de poder cuantificar la eficiencia de un inhibidor, la medida ms real la constituye el clculo de molculas de inhibidor fijadas por la betalactamasa correspondiente, aunque esta valoracin presenta una notable complejidad, ya que ha de tener en cuenta no slo el cmputo de molculas de inhibidor hidrolizadas sino, adems, su proporcin en relacin con el nmero de complejos inertes que tambin se producen y la propia capacidad de regeneracin enzimtica en cada caso. En el momento actual solamente se emplean en clnica inhibidores de estructura qumica betalactmica: 1) cido clavulnico, cuyo ncleo es similar al cido penicilnico de las penicilinas con la sustitucin del tomo
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El clculo de molculas de inhibidor fijadas por la betalactamasa es la medida ms real para cuantificar la eficiencia de un inhibidor.
5. BIBLIOTECA BSICA
de azufre de la posicin 3 por un tomo de oxgeno y la falta de la cadena lateral acilamino en posicin 6. 2) Sulbactam, sulfona semisinttica del cido penicilnico.
Los inhibidores de escasa actividad antimicrobiana como agentes nicos, desarrollan un importante sinergismo cuando se asocian a penicilinas y cefalosporinas.
3) Tazobactam, otra sulfona muy similar a la anterior de la que se diferencia por la presencia de un grupo triazol en posicin 3. Todos ellos muestran escasa actividad antimicrobiana como agentes nicos, aunque de forma ms o menos anecdtica puede citarse la buena actividad in vitro del cido clavulnico frente a especies de Legionella o de sulbactam frente a la mayora de cepas de Acinetobacter incluyendo aquellas que presentan un patrn de marcada multirresistencia. Por el contrario, desarrollan un importante sinergismo cuando se asocian a diferentes penicilinas y cefalosporinas, lo que permite el uso generalizado en clnica de estas asociaciones en las que la muy superior afinidad del inhibidor por las betalactamasas permite la actuacin sin interferencias del antimicrobiano en su diana bacteriana sin que, adems, su exceso compita con estas dianas, ya que mientras que estos inhibidores eligen unas protenas fijadoras de penicilinas preferentemente, por ejemplo, las PBP-2 por parte del cido clavulnico, los antimicrobianos asociados prefieren otras, como las PBP-1a y 1b y PBP-3 en el caso de amoxicilina12.
2.2. Inhibidores. Resistencias

No todos los inhibidores demuestran la misma eficacia en la inhibicin de betalactamasas de la misma forma que no todas las betalactamasas son inhibidas por el mismo inhibidor13. As, y tomando como base la clasificacin de Bush, ninguna betalactamasa del grupo 3, es decir, las pertenecientes a la clase B o metalobetalactamasas, se ven afectadas en su eficacia por ninguno de los inhibidores utilizados en la actualidad.
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Entre las del grupo 1 o clase C, fundamentalmente cefalosporinasas, solamente la AmpC de Proteus vulgaris y la MOX-1 de Klebsiella pneumoniae quedan inhibidas, pudiendo afirmarse que, en general, este tipo de betalactamasas se muestran tambin resistentes a la accin de los inhibidores comercializados hasta la fecha. El comportamiento de las betalactamasas del grupo 2 es ms variable. De forma global, prcticamente todas se ven afectadas en mayor o menor grado. Entre todas ellas, las pertenecientes por su estructura a la clase A se ven inhibidas de forma ms eficaz, excepcin hecha de las carbapenemasas del subgrupo 2f que se inactivaran en menor grado. Mientras que las pertenecientes a la clase D, oxacilinasas plasmdicas, se veran menos afectadas. Por otro lado, la actividad de los tres inhibidores empleados en la actualidad presentan similitudes de forma global, aunque las sulfonas tienen un grado aun mayor de actividad frente a las cefalosporinasas de la clase C, siendo por el contrario menos activos que el cido clavulnico en su accin frente a las enzimas de la clase A, especialmente sulbactam. Un problema importante de estos inhibidores, y especialmente del cido clavulnico, lo constituye su capacidad inductora de cefalosporinasas de la clase C, lo que genera en ocasiones problemas clnicos que es preciso conocer. En los ltimos aos se han descrito de forma cada vez ms frecuente aislamientos clnicos de cepas de microorganismos productores de nuevas serinbetalactamasas conocidas como IRT o betalactamasas resistentes a los inhibidores, derivadas de las primeras TEM conocidas y que por sustitucin de 1 o 2 aminocidos modifican la disposicin estructural de la enzima original en su engarce con el inhibidor dificultando o impidiendo la accion de este ltimo. La aparicin creciente de estas nuevas enzimas sigue de forma paralela al incremento
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Un problema importante de estos inhibidores, y especialmente del cido clavulnico, lo constituye su capacidad inductora de cefalosporinasas de la clase C.
5. BIBLIOTECA BSICA
en el uso de las combinaciones antimicrobiano-inhibidor en la prctica clnica, como consecuencia del proceso de adaptacin y seleccin bacteriana. Adems de la incorporacin de estas nuevas enzimas, otros mecanismos que influyen, y de forma mucho ms acusada, en la resistencia bacteriana a las combinaciones antimicrobiano-inhibidor los constituyen la frecuente coexistencia de ms de un tipo de betalactamasa en el mismo microorganismo y, sobre todo, los mecanismos de desrepresin e hiperproduccin de algunas de estas enzimas inicialmente inactivadas, pero que al aumentar en gran cantidad su produccin agotan el inhibidor, dejando una parte de la enzima libre de la accin del mismo.
La capacidad inhibitoria de los nuevos inhibidores de estructura betalactmica es similar o ligeramente inferior a la del cido clavulnico.
2.3. Nuevos inhibidores

Otros inhibidores de estructura betalactmica que se han ensayado experimentalmente son los derivados halogenados del cido penicilnico, concretamente los cidos betabromo y betacloropenicilnico cuya capacidad inhibitoria es similar o ligeramente inferior a la del cido clavulnico. De igual forma, se han estudiado nuevas sulfonas del cido penicilnico que manifiesten una mayor potenciacin en su accin sobre las betalactamasas de clase C y que al asociarse a algunos antimicrobianos como cefalosporinas de amplio espectro provoquen asociaciones eficaces frente a cepas de microorganismos hiperproductoras de cefalosporinasas. Otro grupo de potenciales inhibidores lo constituyen molculas de monobactamas, tambin especficamente dirigidas a cefalosporinasas de clase C. En cuanto a la existencia de molculas que pudieran inactivar las metalobetalactamasas de clase B, los tioles del cido mercaptoactico ofrecen una buena respuesta, aunque
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su incorporacin al armamentario teraputico no se ha llevado a cabo hasta el momento.
3. ASOCIACIONES DE INHIBIDORES Y BETALACTMICO

3.1. Tipos de asociaciones y actividad antibacteriana
Las combinaciones disponibles en nuestro catlogo clnico de inhibidor y antibacteriano se limitan a tres: cido clavulnico/amoxicilina, sulbactam/ampicilina y tazobactam/piperacilina, aunque se han probado e incluso utilizado en otros entornos algunas otras, tales como cido clavulnico/ticarcilina o este mismo inhibidor asociado a aztreonam, cefotaxima o ceftazidima o bien sulbactam/cefoperazona. La asociacin amoxicilina/cido clavulnico, como todas las dems asociaciones, mantiene la actividad frente a aquellos microorganismos sensibles al antibacteriano considerado individualmente, esto es, estreptococos betahemolticos clsicos como Streptococcus pyogenes y Streptococcus agalactiae, la mayor parte de los estreptococos alfa-hemolticos, enterococos, corineformes y Listeria monocytogenes entre los grampositivos aerobios y para bacterias gramnegativas aerobias, Neisseria meningitidis, Gardnerella vaginalis, Helicobacter pylori y aquellas cepas de Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp., Haemophilus influenzae o Neisseria gonorrhoeae que no produzcan betalactamasas, adems de bacterias anaerobias grampositivas como Actinomyces spp. y la mayor parte de las cepas aisladas de Clostridium spp. Al asociarse al cido clavulnico el espectro de actividad se incrementa con las especies de microorganismos citados que son capaces de elaborar estas enzimas, junto a otros gneros o especies bacterianas que sintetizan de forma natural betalactamasas, tales como Proteus vulgaris, Klebsiella pneumoniae o Bacteroides del grupo fragilis14. El espectro de actividad de la asociacin de ampicilina/sulbactam es similar al de amoxicilina/cido clavulnico,
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Las combinaciones disponibles en nuestro catlogo clnico se limitan a tres: cido clavulnico/ amoxicilina, sulbactam/ampicilina y tazobactam/piperacilina .
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La mejor aportacin de ampicilina/sulbactam frente a amoxicilina/cido clavulnico probablemente sea su utilizacin frente a Acinetobacter spp.
aunque como ya se hizo referencia, sulbactam resulta ms activo que el clavulanato a la hora de inhibir betalactamasas TEM clsicas. Probablemente su mejor aportacin sea su utilizacin frente a Acinetobacter spp. en la que la mayor afinidad del sulbactam por las PBP2 del microorganismo convierte a la asociacin en la opcin diferencial apropiada cuando se comparara a amoxicilina/cido clavulnico. La combinacin de piperacilina con tazobactam consigue, por una parte, ampliar la accin de amoxicilina o ampicilina a aquellas cepas que siendo resistentes a estas ltimas se muestran sensibles frente a piperacilina como aislados de Citrobacter spp., Serratia marcescens, Enterobacter spp., Morganella morganii o Providencia spp. entre las enterobacterias y Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia o Stenotrophomonas maltophilia entre los gramnegativos no fermentadores y, por otra, ensanchar el abanico de sensibilidad a aquellas cepas productoras de betalactamasas de Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae , Providencia spp., o Proteus vulgaris, entre otros. Las categorizaciones establecidas por el National Committee for Clinical Laboratory Standars (NCCLS) para designar a una cepa como sensible o resistente a las asociaciones utilizadas varan segn el tipo de microorganismo (Tabla 2). En la publicacin-revisin de 2000, los puntos de corte establecidos para amoxicilina/cido clavulnico son de 8/4 mg/l para considerar una cepa de Enterobacteriaceae como sensible, mientras que para Staphylococcus spp. o Haemophilus spp., el punto de corte de sensibilidad se establece en 4/2 mg/l. Estos mismos valores referidos a ampicilina/sulbactam o piperacilina/tazobactam seran de 8/4 mg/l y 16/4 mg/l respectivamente frente a enterobacterias, 8/4 mg/l para ambos frente a estafilococos, y 2/1 mg/l y 16/4mg/l frente a Haemophilus spp. Adems, ampicilina/sulbactam y piperacilina/tazobactam presentan puntos de corte definidos frente a Pseudomonas aeruginosa y otros bacilos gramnegativos no fer 52
Tabla 2. Criterios de sensibilidad y resistencia para betalactmico/inhibidor segn el NCCLS-2000

Difusin (mm) R AMOX/CLAV (discos 20/10 g) Enterobacterias P. aeruginosa Acinetobacter spp. H. influenzae Staphylococcus spp. AMPIC/SULB (discos 10/10 g) Enterobacterias P. aeruginosa Acinetobacter spp. H. influenzae Staphylococcus spp. PIP/TAZOB (discos 100/10 g) Enterobacterias P. aeruginosa Acinetobacter spp. Staphylococcus spp. 17 17 17 17 18-20 18-20 21 18 21 18 128/4 128/4 128/4 16/4 16/4 16/4 64/4 8/2 11 11 11 19 11 12-14 12-24 12-14 12-14 15 15 15 20 15 32/16 32/16 32/16 4/2 32/16 8/4 8/4 8/4 2/1 8/4 13 19 19 14-17 18 20 20 16/8 8/4 8/4 8/4 4/2 4/2 I S Dilucin (mg/l) R S
mentadores que se concretan en 8/4 para la primera combinacin y 16/4 o 64/4 para la segunda segn probemos P. aeruginosa u otro bacilo gramnegativo. Otras Sociedades o Grupos europeos (British Society for Antimicrobial Chemotherapy, Societe Franaise de Microbiologie, Mesa Espaola de Normalizacion de la Sensibilidad y Resistencia a los Antimicrobianos, etc.) definen estas categoras con puntos de corte no necesariamente idnticos entre s ni a los del NCCLS y es de esperar, por tanto, una normativa europea comn en breve.
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5. BIBLIOTECA BSICA
Estos valores de las diferentes asociaciones pueden presentar variaciones muy importantes en la presumible actividad segn sea la proporcin antimicrobiano/inhibidor que se valore, ya que mientras que en algunos casos, como amoxicilina/cido clavulnico, casi siempre se mantiene la relacin 2/1, en otros, piperacilina/tazobactam en muchas ocasiones, se prefiere mantener fija la concentracin del inhibidor, mientras varan las concentraciones del antimicrobiano.
La rpida y eficiente absorcin de cido clavulnico se ve aumentada en presencia de amoxicilina.
3.2. Aspectos farmacolgicos

Los parmetros farmacolgicos referidos a las tres asociaciones utilizadas en clnica presentan paralelismos en algunos aspectos y tambin pueden apreciarse diferencias significativas. La absorcin de cido clavulnico es rpida y eficiente y se ve, adems, aumentada en presencia de amoxicilina. Por su parte, el antimicrobiano no sufre alteraciones en su buena capacidad de absorcin cuando se utiliza en asociacin con el inhibidor. Las mximas concentraciones sricas a la hora de haber administrado 500/125 mg de la asociacin sobrepasan los 5 y 3 mg/l de cada componente. Por el contrario, la absorcin oral de la ampicilina, ya de por s ms variable, no mejora con la adicin de sulbactam, ya que este inhibidor se absorbe deficientemente. Sin embargo, la forma esterificada, diseada como profrmaco y conocida como sultamicilina, aunque inactiva desde el punto de vista microbicida, permite su hidrolizacin lenta en el intestino, liberando ambos componentes de forma individual, consiguindose concentraciones mximas al cabo de una hora de administracin de 500 mg. La biodisponibilidad del cido clavulnico es ligeramente superior a la de amoxicilina, oscilando para ambos componentes entre un 70-80%. La biodisponibilidad de sulbactam alcanza tambin estos parmetros y la de ampicilina se incrementa hasta estas cifras cuando se administra asociada al inhibidor.
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La ya de por s variable absoricn oral de la ampicilina no mejora con la adiccin de sulbactam.
La unin a protenas suele ser inferior al 30% para amoxicilina/clavulnico, y piperacilina/tazobactam, siendo superior para sulbactam, cercana al 40%. La llegada tisular de las tres asociaciones es buena, alcanzndose concentraciones en bilis, hueso, lquido sinovial, secreciones bronquiales y piel cercanas a las concentraciones sricas y, en todo caso, notablemente superiores a las CMI de los microorganismos sensibles. Por el contrario, la penetracin en LCR es muy escasa, salvo cuando las meninges estn inflamadas. Cuando la administracin es sistmica, cualquiera de las tres combinaciones consigue tasas de biodisponibilidad muy altas. La vida media de eliminacin es de una hora para amoxicilina/clavulnico y ampicilina/sulbactam. La eliminacin de las tres combinaciones y de cada uno de sus componentes en particular se lleva a cabo de forma mayoritaria por la orina, recuperndose en cualquier caso ms del 60% de la dosis administrada, siendo muy escasa la eliminacin va biliar o su excrecin fecal.
La llegada tisular de las tres asociaciones es buena, alcanzndose concentraciones, en los tejidos y fluidos diana, cercanas a las sricas y superiores a la CMI de los microorganismos sensibles.
3.3. Uso clnico

3.3.1. Amoxicilina/cido clavulnico Infecciones del tracto inferior del aparato respiratorio15-18. La asociacin est indicada en el tratamiento tanto de las agudizaciones de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica como en neumonas, incluyendo neumonas por aspiracin. Los agentes etiolgicos ms importantes implicados son Streptococcus pneumoniae y Haemophillus influenzae. Los porcentajes de resistencia completa a penicilina en nuestro pas del primero de estos agentes oscila entre el 30 y el 40% en la mayora de las series, resistencia no mediada por betalactamasas sino por modificaciones en las protenas que fijan los betalactmicos situadas en la membrana celular, no modificndose, por tanto, por la adicin del inhibidor. En cambio, en H. influenzae, la resistencia a amo 55
La asociacin amoxicilina/cido clavulnico est indicada tanto en las agudizaciones de la EPOC como en neumonas.
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xicilina, del orden del 25-30% en nuestro entorno, se ve claramente alterada por el aadido del cido clavulnico que disminuye los porcentajes de resistencia a cifras inferiores a un 5%. En las neumonas aspirativas y en el absceso de pulmn, la etiologa polimicrobiana suele ser habitual incluyendo diferentes bacilos gramnegativos y anaerobios, que responden casi en su totalidad a la accin de amoxicilina. Infecciones del tracto superior del aparato respiratorio. Constituye uno de los frmacos de eleccin en el tratamiento de la mayor parte de las infecciones de este rea, otitis media aguda, sinusitis aguda y crnica, epiglotitis y celulitis cervicofaciales. Las bacterias ms frecuentemente implicadas en estas infecciones suelen ser Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae y Moraxella catarrhalis, de las que una gran parte responden adecuadamente a dosis teraputicas de amoxicilina/cido clavulnico. Por otro lado, las faringoamigdalitis bacterianas producidas por Streptococcus pyogenes responden adecuadamente a la combinacin, tanto por su efectividad frente al patgeno como por la accin inhibitoria sobre la abigarrada flora comensal orofarngea, una buena parte de la cual produce betalactamasas, que contribuiran en algunas ocasiones a los fracasos teraputicos observados al tratar solamente con penicilina estas patologas. Infecciones de la boca y dientes19,20. La administracin de amoxicilina/cido clavulnico en estas infecciones es una opcin muy favorable al cubrir adecuadamente en su espectro de accin la mayora de microorganismos anaerobios implicados en estos cuadros odontolgicos, tales como Bacteroides, Porphyromonas, Prevotella, Fusobacterium, etc., junto con una buena cobertura frente a la mayora de cocos gram positivos aerobios o microaeroflicos que completan la flora existente en este entorno 21,22.
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La administracin de amoxicilina/cido clavulnico en las infecciones de la boca y dientes es una opcin muy favorable.
Infecciones del aparato urinario. Estas infecciones (cistitis, pielonefritis), cuyos agentes causales son, en ms del 90% de los casos, enterobacterias y enterococos responden adecuadamente al tratamiento, siempre que las primeras se muestren sensibles a la combinacin, consiguindose en general un buen resultado tanto en infecciones bajas como en aquellas de localizacin alta. Infecciones intrabdominales y ginecolgicas. En muchas de estas infecciones de etiologa polimicrobiana que incluyen enterobacterias, enterococos y bacilos gramnegativos anaerobios, fundamentalmente Bacteroides grupo fragilis, amoxicilina/cido clavulnico constituye una buena teraputica emprica, o al menos una alternativa a tener en cuenta en estos casos de peritonitis espontneas, colecistitis o bien infecciones obsttricas23. Profilaxis en ciruga. Su utilizacin en profilaxis en cirugas otorrinolaringolgica (O.R.L.), maxilofacial y traumatolgica puede recomendarse como una posibilidad a valorar, frente a otros betalactmicos, pudiendo extenderse en ocasiones a algn tipo de intervenciones en cirugas digestiva, urolgica y ginecolgica.
3.3.2. Ampicilina/sulbactam En general, su uso clnico puede considerarse paralelo a amoxicilina/cido clavulnico y su principal peculiaridad la constituye su posibilidad de empleo en infecciones documentadas causadas por Acinetobacter spp., especialmente en cepas de este microorganismo multirresistentes, en las que constituye en ocasiones una de las escasas opciones teraputicas posibles24-29.
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La administracin de ampicilina/sulbactam constituye, en ocasiones, una de las escasas opiones teraputicas posibles frente a cepas multirresistentes de Acinetobacter spp.
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3.3.3. Piperacilina/tazobactam Su uso es recomendable en infecciones hospitalarias graves de las reas intraabdominal, ginecolgica y de tejidos blandos que requieran un tratamiento parenteral que abarque flora bacteriana mixta aerobia y anaerobia30-32. Adems, una indicacin posible la constituye el tratamiento emprico de cuadros febriles en pacientes neutropnicos y trasplantados, sola o en ocasiones formando parte de tratamientos de amplio espectro, necesarios en este tipo de pacientes33-35.
Las asociaciones betalactmico/inhibid or son susceptibles de administrarse tanto por va oral como sistmica, aunque la comercializacin de estos productos no siempre ofrezca ambas posibilidades.
3.4. Dosificacin y presentaciones

Las asociaciones betalactmico/inhibidor son susceptibles de administrarse tanto por va oral como sistmica, aunque la comercializacin de estos productos no siempre ofrezca ambas posibilidades. 3.4.1. Va oral Amoxicilina/cido clavulnico Las dosis habituales en adultos son de 500/125 mg cada 8 horas, aunque es posible utilizar dosis ms altas de amoxicilina empleando 875/125 mg, permitiendo su administracin cada 12 horas. En nios pequeos de hasta 2 aos se puede administrar en dosis de 15 mg/kg de peso cada 8 horas, pudiendo doblarse la dosis en casos necesarios. En insuficiencia renal, las dosis deben espaciarse al menos cada 12-24 horas teniendo en cuenta el grado de aclaramiento de creatinina del paciente. En insuficiencia heptica, deben monitorizarse regularmente los parmetros de funcin heptica. Ampicilina/sulbactam Las dosis en el adulto suelen ser de 375 mg de sultamicilina cada 12 horas, pudiendo doblarse en caso necesario. En nios, las dosis habituales son de 25-50 mg/kg de peso
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cada 12 horas. De la misma manera que en el caso anterior, en pacientes con insuficiencia renal, el intervalo entre dosis debe aumentarse en funcin del grado de insuficiencia del paciente, generalmente cada 12 o 24 horas. 3.4.2. Va intramuscular Ampicilina/sulbactam En el adulto, las pautas teraputicas necesitan administrarse en tres o cuatro dosis hasta completar entre 1/0,5 y 4/2 mg diarios. En nios, las dosis diarias suelen encontrarse entre 50/25 y 100/50 mg/kg de peso. En insuficiencia renal, los intervalos entre administraciones deben alargarse, siendo lo ms habitual espaciarlas cada 12 o 24 horas en relacin con el grado de insuficiencia. 3.4.3. Va intravenosa Amoxicilina/cido clavulnico Habitualmente, las dosis empleadas oscilan entre 2 y 4 g de amoxicilina manteniendo la concentracin del inhibidor en 200 mg cada 8 horas. No debe mezclarse con otro tipo de productos cuando se administra por perfusin, y tambin puede utilizarse por va intravenosa de forma lenta. En nios se emplean dosis de 100-200 mg/kg/da repartidos en 3 o 4 administraciones. De la misma forma que en la va oral, en alteraciones de la funcin renal, en general, las dosis sern nicas o con 12 horas de intervalo entre una y otra. Piperacilina/tazobactam Las dosis recomendadas son de 4/0,5 mg cada 8 horas administradas mediante perfusin o inyeccin intravenosa muy lenta, espacindose a 12 horas los intervalos en caso de afectacin renal importante. Su empleo en pediatra no est aconsejado.
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La administracin de amoxicilina/cido clavulnico no debe mezclarse con otro tipo de productos cuando se administra por perfusin.
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3.5. Efectos secundarios y toxicidad

Los efectos indeseables atribuibles a las combinaciones que estudiamos son equiparables en lneas generales, a los de cualquier betalactmico. Fundamentalmente son de dos clases y por orden de frecuencia afectan al aparato digestivo en forma de intolerancia gstrica leve, con vmitos y nuseas, siempre fcilmente reversibles al cesar la administracin del frmaco o bien con la aparicin de cuadros diarreicos asimismo leves o moderados producto del impacto sobre la flora intestinal, fundamentalmente el componente anaerobio de la misma, ocasionando disbacteriosis reversibles y recolonizacin por microorganismos resistentes cuando se emplean en tratamientos prolongados. El segundo efecto indeseable relativamente comn lo constituye la aparicin de cuadros de exantema morbiliforme o urticaroide. En lneas generales, las manifestaciones txicas de uno u otro signo no sobrepasan en el mejor de los casos el 3-4% de los tratamientos. Otros efectos, ms infrecuentes todava, los constituyen la aparicin de alteraciones de las enzimas hepticas, en la mayor parte de las veces de carcter leve y transitorio y de forma excepcional cuadros de colestasis, nefritis intersticial o hemocitopenias reversibles. En conjunto, puede decirse que, tras numerosos aos de utilizacin clnica, los efectos secundarios y la toxicidad de estos compuestos es escasa y de carcter leve, salvo en situaciones muy puntuales.
Los efectos secundarios y la toxicidad de compuestos lactmicos/inhibidor es escasa y de carcter leve.
BIBLIOGRAFA
1. 2. Perstein D, Liebmann AJ. The in vitro protection of penicillin from penicillinase. Science 1945; 102: 174-175. Baltzer B, Binderup E, von Daehne W, Godtfredsen WO, Hansen K, Nielsen B et al. Mutual pro-drugs of betalactam antibiotics and betalactamase inhibitors. J. Antibiotics 1980; 33: 1183-1192. Ghuysen JM. Serine betalactamases and penicillin-binding proteins. Ann Rev Microbiol 1991; 45: 37-67.
60
3.
4. 5. 6.
Stratton CW. The role of betalactamases. Antimicrob Infect Dis News 1996; 15: 17-24. Bush K. Characterization of betalactamases. Antimicrob Agents Chemother 1989; 33: 259-263. Moellering RC. Jr. Betalactamase inhibition: Therapeutic implications in infectious diseases. An overview. Rev Infect Dis 1991; 13 (Suppl 9): 723-726. Bush K. Betalactamase inhibitors from laboratory to clinic. Clin Microbiol Rev 1988; 1: 109-123. Bush K, Jacoby GA, Medeiros AA. A functional classification scheme for betalactamases and its correlation with molecular structure. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39: 1211-1233. Howarth TT, Brown AG, King TJ. Clavulanic acid, a novel betalactam isolated from Streptomyces clavuligerus; X-ray crystal structure analysis. J Chem Soc Chem Commun 1976; 266-267. Reading C, Cole M. Clavulanic acid: A betalactamase inhibiting betalactam from Streptomyces clavuligerus. Antimicrob Agents Chemother 1977; 11: 852-857. Payne DJ, Cramp R, Winstanley DJ, Knowles DJ. Comparative activities of clavulanic acid, sulbactam, and tazobactam against clinically important betalactamases. Antimicrob Agents Chemother 1994; 38: 767-782 . Labia R, Morand A, Lelievre V, Mattioni D, Karmierczak A. Sulbactam: Biochemichal factors involved in its synergy with ampicillin. Rev Infect Dis 1986; 8 (suppl 5); S496-S502. Shlaes DM, Rice LB. Emerging mechanisms of betalactam resistance: An uptake. Infect Dis Clin Pract 1995; 4 (suppl 3): S175-S186. Garca Rodrguez JA, Garca Snchez JE, Muoz Bellido JL, Trujillano Martn I. Kinetics of antimicrobial activity of amoxycillin/clavulanic acid against Bacteroides fragilis group. J Chemother 1989; (suppl 4): 76-77. Neu HC, Wilson APR, Grynenberg RN. Amoxicilina/cido clavulnico: Revisin de su eficacia en ms de 38.500 pacientes desde 1979 a 1992. J. Chemother 1993; 5: 67-94. Ball P, Geddes A, Rollinson G. Amoxycillin clavulanate: An assessment after 15 years of clinical application. J Chemother 1997; 9: 167-198. Fras J, Prieto J, Mensa J, Bouza E, Garca-Rodriguez JA, Torres A et al. Tratamiento antibitico emprico de la neumona adquirida en la comunidad. Rev Esp Quimioterap 1998; 11: 255-261. Bartlett JG, Breiman RF, Mandell LA, File TM., Community-acquired pneumonia in adults. Guidelines for management. Clin Infec Dis 1998; 26: 811-836.
7. 8.
9.
10.
11.
12.
13. 14.
15.
16.
17.
18.
61
5. BIBLIOTECA BSICA
19.
Roos K, Grahn E, Holm SE. Evaluation of betalactamase activity and microbial interference in treatment failures of acute streptococcal tonsillitis. Scand J Infec Dis 1986; 18: 313-319. Camacho AE, Cobo R, Otte J, Spector SL, Lerner CJ, Garrison NA et al. Clinical comparison of cefuroxime axetil and amoxycillin/clavulanate in the treatment of patients with acute bacterial maxillary sinusitis. Am J Med 1992; 93: 271-276. Talan DA, Citron DM, Abrahamian FM, Moran GJ, Goldstein EJ and the Emergency Medicine Animal Bite Infection Study Group Bacteriologic analysis of infected dog and cat bites. Bacteriologic analysis of infected dog ant cat bites. N Eng J Med 1999; 340: 85-92. Edlund C, Hedberg M, Nord CE. Antimicrobial treatment of periodontal diseases. Disturbs the human ecology: A review. J Chemother 1996; 8: 331-341. Wilson SE, Nord CE. Clinical trials of extended spectrum penicillins/betalactamase inhibitors in the treatment of intra abdominal infections. European and North American experience. Am J Surg 1995; 169 (suppl.): 21-26. Wald E, Reilly JS, Bluestone CD, Chiponis D. Sulbactam/ampicillin in the treatment of acute epiglotitis in children. Rev Infec Dis 1986; 8 (suppl 5): S617-S619. Study Group of Intrabdominal Infections. A randomized controlled trial of ampicillin plus sulbactam vs. gentamicin plus clindamycin in the treatment of intraabdominal infections: A preliminary report. Rev Infec Dis 1986; 8 (suppl 5): S583-S588. Airede AKI, Jalo I, Weeransinghe HD, Bello M, Adeyemi S. Observations on oral sultamicillin/Unasyn Cp 45-899 therapy of neonatal infections. Intern J Antimicrob Agents 1997; 8: 103-107. Lpez EL, Rivas NA. Clinical use of sultamicillin (ampicillin/sulbactam) in children. Pediatr Infect Dis J 1998; 17: S12-S14. Scholz H, Mrker X, Rockstrh T. Treatment of bacterial infections in children wiyh sultamicillin. Int J Antimicrob Agents 1996; 6: S41-S45. Stigmayer R, Senft HH, Eibach HW, Kerner J. Sulbactam/ampicillin versus cefoxitin in the treatment of gynaecologic infections. An antibiotic therapeutic study. Int J Antimicrob Agents 1996; 6S61-S65. Betri C, Gmez M, Snchez A, Palau ML, Picazo JJ. Piperacillin-tazobactam: Estudio comparativo de la actividad in vitro frente a Bacteroides del grupo fragilis. Rev Esp Quioterap 1997; 10: 161-166. Gobernado M, Bouza E, Perea E, lvarez Bravo J, Garca Rodrguez JA y cols del Grupo Espaol de Estudio de Piperacilina-tazobactam. Estudio multicntrico nacional de la actividad in vitr o de piperacilina-tazobactam. Rev Esp Quimioterap 1998; 11: 139-146.
62
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27. 28. 29.
30.
31.
32.
Sanders WE Jr., Sanders CC. Piperacillin/tazobactam: A critical review of the evolving clinical literature. Clin Infec Dis 1996; 22: 107123. Brismar B, Malmborg AS, Tunevall G, Wretlind B, Bergman L, Mentzing LO et al. Piperacillin/tazobactam versus imipenem/cilastatin for treatment of intraabdominal infections. Antimicrob Agents Chemother 1992; 36: 2766-2773. Mouton Y, Leroy O, Beuscart C, Chidiac C, Senneville E, Ajona F et al. Efficacy, safety and tolerance of parenteral piperacillin/tazobactam in the treatment of patients with lower respiratory tract infections. J Antimicrob Chemother 1993; 31: 87-95. Gorbach SL. Piperacillin/tazobactam in the treatment of polymicrobial infections. Intensive Care Med 1994; 20(suppl.): 27-34 .
33.
34.
35.
BIBLIOGRAFA
RECOMENDADA
A. Kucers and N. McK. Bennett The Use of Antibiotics. A Comprehensive Review with Clinical Emphasis. William Heinemann Medical Books. Fourth Edition. 1987. Victor Lorian, M.D., Editor Antibiotics in Laboratory Medicine . Williams and Wilkins. Fourth Edition. 1996. J.E. Garca Snchez, R. Lpez, J. Prieto. Editores Antimicrobianos en Medicina. Sociedad Espaola de Quimioterapia Prous Science. 1999.
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CEFALOSPORINAS
FRANCISCO GUDIOL MUNT PEDRO FERNNDEZ VILADRICH
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CEFALOSPORINAS
1. INTRODUCCIN
Consideradas en su conjunto, las cefalosporinas constituyen una familia de antibiticos betalactmicos, de accin bactericida, que abarcan un amplio espectro antibacteriano, muy bien toleradas por su bajo grado de toxicidad y de induccin de alergia, y con una amplia gama de indicaciones, tanto para profilaxis quirrgica como para tratamiento, lo que hace que formen parte importante del arsenal teraputico, especialmente en lo que se refiere a su utilizacin hospitalaria. Como sabemos, la primera cefalosporina conocida fue aislada en el ao 1948 a partir del hongo Cephalosporium acremonium (denominado actualmente Acremonium chrysogenum), de una de cuyas cepas se aisl, en 1957, la cefalosporina C, de cuyo ncleo, el cido 7-aminocefalospornico, se han obtenido las actuales cefalosporinas, como derivados semisintticos, al igual que a partir del cido 6-aminopenicilnico se obtuvieron las penicilinas semisintticas. En la Figura 1 se consigna la estructura bsica de las cefalosporinas, constituida por el ncleo cefem, que consiste en la fusin de un anillo dihidrotiaznico sextavalente y un anillo betalactmico. La introduccin de modificaciones en las cadenas laterales en la posicin 3 (en el anillo dihidrotiaznico) y en la posicin 7 (en el anillo betalactmico) da lugar a las diversas cefalosporinas. La adicin de diversas cadenas en la posicin 3 condiciona las diferentes propiedades metablicas y farmacolgicas, mientras que las modificaciones en la posicin 7 condicionan diferencias en la accin y espectro antimicrobiano. Algunas cefalosporinas son cidoestables, por lo que pueden administrarse por va oral. Otras se administran por va parenteral, sea por va intravenosa o intramuscular1-3.
Las cefalosporinas son muy bien toleradas por su bajo grado de toxicidad y de induccin de alergia, y con una amplia gama de indicaciones, tanto para profilaxis quirrgica como para tratamiento.
2. CLASIFICACIN Y
ESPECTRO ANTIMICROBIANO
La clasificacin ms utilizada de las cefalosporinas es, por ser la ms prctica, la basada en generaciones segn su
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5. BIBLIOTECA BSICA
espectro antimicrobiano, independientemente de que sean de administracin oral o parenteral. Aunque existen algunas diferencias, en ocasiones importantes, entre los miembros de una misma generacin, el espectro global de cada generacin es uniforme, y ayuda a situar su papel en la prctica clnica.
Figura 1. Estructura bsica de las cefalosporinas.
De modo muy general, y partiendo de una accin muy eficiente sobre los cocos grampositivos en las de primera generacin, el espectro antibacteriano de las sucesivas generaciones se ampla progresivamente a un mayor nmero de especies de bacilos gramnegativos, al tiempo que disminuye su accin en cuanto espectro e intensidad sobre los cocos grampositivos. Las excepciones a esta regla se refieren principalmente a su accin sobre los cocos grampositivos, son de gran importancia clnica y se irn mencionando a lo largo de
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CEFALOSPORINAS
este captulo. Todas las cefalosporinas son inactivas frente a Enterococcus faecalis , estafilococos resistentes a la meticilina, sean coagulasa positiva o coagulasa negativa, y Listeria monocytogenes, por lo que no tienen ningn papel en el tratamiento de las infecciones causadas por estos grmenes. En la Tabla 1 se exponen las cefalosporinas segn su generacin, y en las Tablas 2 a 5 el espectro antimicrobiano de las ms tiles y utilizadas en nuestro pas, orales y parenterales. Tabla 1. Generaciones de las cefalosporinas
1 generacin Cefalotina Cefapirina Cefazolina Cefalexina* Cefradina* Cefradoxilo* 2 generacin Cefamandol Ceforanida Cefonicid Cefuroxima Axetil-Cefuroxima* Cefprozil* Cefaclor* Loracarbef* Cefoxitina+ Cefotetan+ Cefmetazol+
* Cefalosporinas orales. + Cefamicinas.
3 generacin Cefotaxima Ceftizoxima Ceftriaxona Moxalactam Ceftazidima Cefixima* Cefpodoxima* Ceftibuteno* Cefdinir*
4 generacin Cefepima Cefpiroma
3. MECANISMOS
DE ACCIN Y RESISTENCIA
Como antibiticos betalactmicos que son, su accin antimicrobiana, que es bactericida y bacterioltica, se ejerce mediante su fijacin duradera a las protenas fijadoras de penicilina (PBP) de la membrana celular (o citoplsmica) de las bacterias que les son susceptibles, tanto grampositivas como
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Tabla 2. Actividad (CMI 90) de algunas cefalosporinas orales sobre cocos grampositivos1-3
Cefradina (1) S. aureus (Met-S) S. epidermidis (Met-S) S. pyogenes S. pneumoniae (Pen-S) S. pneumoniae (Pen-I) S. pneumoniae (Pen-R) S. agalactiae 2 2 2 2 2 2 4 Cefalexina (1) 4 Cefuroxima Axetil (2) 4 Cefaclor (2) 4 Cefpodoxima Cefixima (3) (3) 4 > 32
1 <=0,06 <=0,06
2 0,5 0,5
1 0,06 <=0,06
8 0,25 0,25
64
32
8 0,06
128 2
4 0,25
32 2
gramnegativas. Las PBP son enzimas (endopeptidasas, transpeptidasas y carboxipeptidasas) imprescindibles para el crecimiento y multiplicacin de las clulas bacterianas, ya que catalizan la incorporacin de la N-acetilglucosamina y del cido N-acetilmurmico producidos en el citoplasma bacteriano a las cadenas polisacridas de la pared celular, cuyo engarce en forma de red constituir el peptidoglicano, componente fundamental de esa pared y sin cuya indemnidad la bacteria no puede mantener su estructura y se lisa mediante la desrepresin de su sistema autoltico. La resistencia de las bacterias a las cefalosporinas, como a los dems antibiticos betalactmicos, se debe, en ltimo trmino, a la imposibilidad de lograr su mecanismo de accin, es decir, su fijacin a las PBP. Esto puede ocurrir por la aparicin
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CEFALOSPORINAS
Tabla 3. Actividad (CMI 90) de algunas cefalosporinas orales sobre bacterias gramnegativas1-3
Cefradina (1) H. influenzae M. catarrhalis E. coli K. pneumoniae P. mirabilis P. rettgeri M. morganii E. cloacae E. aerogenes Serratia spp Salmonella sp N. gonorrheae P. aeruginosa B. fragilis 16 4 >16 16 16 >32 >32 >32 >32 >32 >32 4 >32 >32 Cefalexina (1) 8 4 >16 16 16 >32 >32 >32 >32 >32 >32 2 >32 >32 Cefuroxima Axetil (2) 0,5 1 8 8 2 16 >32 >32 >32 >32 4 0,25 >32 >32 Cefaclor (2) 8 1 >16 8 1 >32 >32 >32 >32 >32 16 1 >32 >32 Cefpodoxima Cefixima (3) (3) 0,06 0,25 0,5 0,5 0,06 0,03 8 >32 0,5 >32 0,12 0,06 >32 >32 0,06 0,06 0,25 0,25 0,06 0,06 8 >32 2 >32 0,06 0,06 >32 >32
Tabla 4. Actividad (CMI 90) de algunas cefalosporinas parenterales sobre cocos grampositivos1-3
Cefazolina Cefuroxima Cefotaxima Ceftriaxona Ceftazidima S. aureus Met-S S. pyogenes S. pneumoniae Pen-S S. pneumoniae Pen-I S. pneumoniae Pen-R 1 0,1 0,1 4 0,06 0,1 4 8 4 0,06 0,06 1 2 4 0,03 0,06 1 2 16 0,25 0,5 Cefepime 4 0,04 0,06 0,5 1
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5. BIBLIOTECA BSICA
Tabla 5. Actividad (CMI 90) de algunas cefalosporinas parenterales sobre bacterias gramnegativas1-3
Cefazolina Cefuroxima Cefotaxima Ceftriaxona Ceftazidima H. influenzae B-lactam.+ N. gonorrhoea N. meningitidis E. coli P. mirabilis K. pneumoniae S. marcescens E. cloacae E. aerogenes C. freundii M. morganii P. aeruginosa B. fragilis Salmonella spp. 16 <2 4 >32 >32 >32 >32 >32 >32 >64 4 8 <2 8 >32 >64 >32 >32 >32 >32 >64 8 2 2 0,25 0,06 <0,1 <0,1 0,12 0,12 0,12 8-64 >32 32 0,5 8 32 >64 0,25 0,01 0,04 0,006 0,25 0,25 0,25 2-64 >64 16 >64 1 >32 >64 0,25 0,25 0,5 4 >16 >32 >16 4 >16 >2 0,5 0,06 0,1 0,25 0,063-1 2 0,5 8 0,05 16 256 0,12 0,01 0,1 Cefepime 0,1 0,5
de modificaciones de las mismas, que dejan de ser las dianas adecuadas, o por no poder llegar a contactar con ellas. Esto ltimo puede ser debido a dificultades de penetracin del antibitico en la clula bacteriana (principalmente en el caso de los bacilos gramnegativos, por la barrera que puede suponer su membrana externa lipopolisacrica) o a la accin de diversas betalactamasas que, escindiendo el anillo betalactmico, lo inactivan, pues pierde la capacidad de fijarse a las PBP.
4. INDICACIONES CLNICAS
4.1. Cefalosporinas de primera generacin
4.1.1. Orales Aunque en teora y sobre la base de su espectro antimicrobiano prcticamente nunca estaran indicadas en prime 72
CEFALOSPORINAS
ra instancia, su administracin puede ser conveniente en algunas circunstancias: a) Como tratamiento emprico de infecciones supuradas de la piel y tejidos blandos (p. ej., imptigo, forunculosis, celulitis) en que se sospeche la implicacin de Staphylococcus aureus, solo o, sobre todo, en infeccin mixta con Streptococcus pyogenes, ya que son muy activas frente a ambos microorganismos, y su absorcin y tolerancia suelen ser mejores que las de similares dosis de cloxacilina u oxacilina. b) En el tratamiento de la faringitis estreptoccica, especialmente si existieron fracasos previos del tratamiento con penicilina y si se toma en consideracin la significativa prevalencia de cepas de S. pyogenes que actualmente son resistentes a los macrlidos.
Estas indicaciones cobran ms fuerza en los pacientes con el antecedente de alergia a la penicilina de tipo no inmediato ni acelerado. 4.1.2. Parenterales a) Ocasionalmente, en pacientes con alergia a la penicilina de tipo no inmediato ni acelerado que presenten infeccin grave de tejidos blandos por S. aureus y/o S. pyogenes, especialmente si se sospecha o documenta la existencia de bacteriemia. b) La cefazolina est considerada por muchos autores como el antibitico de eleccin para la profilaxis de la infeccin quirrgica en las numerosas intervenciones (la mayora) en que las bacterias ms frecuentemente implicadas son las grampositivas, principalmente S. aureus. Entre los procesos en que la eficacia de este antibitico ha sido demostrada, se incluyen muchos de los que implican la insercin de prtesis o cuerpos extraos (p. ej., en ciruga cardiaca o vascular, ciruga ortopdica o neurociruga), o en diversos tipos de ciruga limpia o limpia-contaminada
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La cefazolina est considerada por muchos autores como el antibitico de eleccin para la profilaxis de las infecciones quirrgicas, provocadas principalmente por S. aureus.
5. BIBLIOTECA BSICA
en que no est implicada la flora intestinal4,5. En el caso de la implantacin de vlvulas cardiacas, se suele preferir la administracin de vancomicina, dada la gravedad de la endocarditis sobre vlvula protsica, que podra resultar causada por estafilococos resistentes a la meticilina. Las principales ventajas de la cefazolina para la profilaxis quirrgica son, adems de la excelente tolerancia y penetracin tisular, que son comunes a todas las cefalosporinas, su potente accin sobre los estafilococos sensibles a la meticilina, su vida media relativamente larga, que hace que una nica dosis perioperatoria sea suficiente para la mayora de intervenciones quirrgicas, y su bajo coste econmico.
La prescripcin de cefalosporinas de 2 generacin ofrece pocas ventajas respecto a otras alternativas ms econmicas. Su uso indiscriminado conduce al rpido desarrollo de grmenes resistentes.
4.2. Cefalosporinas de segunda generacin

4.2.1. Orales En general, su prescripcin deber limitarse a algunas indicaciones muy concretas debido a que su espectro antibacteriano ofrece pocas ventajas respecto a otras alternativas ms econmicas y a que su uso indiscriminado puede conducir con rapidez al desarrollo de grmenes (especialmente Streptococcus pneumoniae) resistentes a las cefalosporinas, incluidas las de tercera generacin. Cuando sea necesario, la axetil cefuroxima es, en la prctica, la cefalosporina oral de segunda generacin que ofrece ms ventajas, especialmente en lo que se refiere a las infecciones del tracto respiratorio. Se pueden considerar las siguientes indicaciones: a) Infecciones del tracto respiratorio (sinusitis aguda, otitis media aguda, epiglotitis, bronquitis, neumona bacteriana no grave de la comunidad) en el caso de intolerancia o alergia a la amoxicilina/amoxicilina-clavulnico. Estas posibles indicaciones estn basadas en su excelente accin sobre S. pyogenes, Moraxella catarrhalis y Haemophilus influenzae, productores o no de beta-lactamasa, y a su, en general, buena actividad sobre S. pneumoniae , superior a
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la de las dems cefalosporinas orales de su generacin y a la de la mayora de las orales de tercera generacin6. No obstante, su actividad sobre los neumococos resistentes a la penicilina es menor, la mitad aproximadamente, que la de la amoxicilina. La cefuroxima contina siendo muy utilizada en pediatra para el tratamiento de la otitis media aguda, dado que, con frecuencia, su tolerancia es mejor que la de la amoxicilina-clavulnico en esta poblacin7. En estos casos, se administra en dosis lo ms elevadas posible, con la finalidad de optimizar al mximo su accin sobre los neumococos con sensibilidad disminuida a la penicilina. Contrariamente a la amoxicilina-clavulnico, las cefalosporinas son inefectivas frente a los bacilos gramnegativos anaerobios productores de betalactamasa, por lo que no estn indicadas para el tratamiento de las infecciones dentales, ni tampoco para el de las otitis o sinusitis crnicas. b) Las cefalosporinas de segunda generacin pueden tambin ser utilizadas para el tratamiento de la faringitis estreptoccica, lo que puede ser conveniente por las ventajas posolgicas de alguna de ellas. Por otra parte, se ha demostrado que posibilitan tratamientos ms cortos que el estndar de 10 das de penicilina establecido para esta enfermedad8. c) En el tratamiento de infecciones urinarias no complicadas que se supone o se sabe causadas por grmenes sensibles (p. ej., Escherichia coli), en que exista resistencia o intolerancia a otras opciones teraputicas que en principio seran preferibles, como quinolonas, cotrimoxazol, ampicilina o amoxicilina-clavulnico. As, la cefuroxima axetil constituye un excelente opcin para el tratamiento ambulatorio sea de una cistitis aguda (250 mg cada 12 h durante 3 das), sea de una pielonefritis aguda no complicada (500 mg cada 8 h, hasta completar 2 o 3 semanas de tratamiento). d) En el tratamiento de las fases iniciales de la enfermedad de Lyme, como alternativa efectiva a la doxiciclina y a la penicilina9.
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Se ha demostrado que las cefalosporinas de segunda generacin posibilitan tratamientos ms cortos que el estndar de 10 das de penicilina para la Faringitis Estreptoccica.
La cefuroxima axetil constituye una excelente opcin para el tratamiento ambulatrorio de una cistitis aguda o de una pielonefritis aguda no complicada.
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4.2.2. Parenterales Su uso ser casi exclusivamente hospitalario. Muy raramente tendrn una indicacin en medio ambulatorio. El cefonicid, que por poder ser administrado una sola vez al da ha sido muy utilizado para el tratamiento de infecciones respiratorias de la comunidad, ya no conserva esta indicacin dada la alta prevalencia de neumococos resistentes a la penicilina y su psima actividad sobre los mismos. Consideraremos por separado las posibles indicaciones de las cefalosporinas de segunda generacin verdaderas y las de las cefamicinas: a) Las cefalosporinas de segunda generacin verdaderas (p. ej., cefamandol, ceforanida, cefonicid o cefuroxima) se han mostrado tambin efectivas en la profilaxis quirrgica por su excelente cobertura de la mayora de los grmenes que suelen causar infeccin de la herida quirrgica, especialmente estafilococos, as como por sus favorables propiedades farmacocinticas. Por ello, sta es, quizs, su principal indicacin en la actualidad, especialmente en el caso de la cefuroxima, que posee una excelente actividad sobre S. aureus. No obstante, muchas autoridades prefieren el uso de cefazolina. La cefuroxima se ha mostrado tambin eficaz en el tratamiento de la neumona intrahospitalaria precoz que aparece en pacientes, con frecuencia traumatizados, que han requerido intubacin y ventilacin asistida, y en que los patgenos principalmente implicados son S. aureus, S. pneumoniae y H. influenzae, a menudo en infeccin mixta. b) Las cefamicinas, principalmente la cefoxitina, han sido muy utilizadas en el tratamiento de infecciones mixtas en que participan enterobacterias y grmenes anaerobios, principalmente Bacteroides del grupo frgilis. As, se han administrado en infecciones intraabdominales, ginecolgicas, celulitis o fascitis necrotizantes, infecciones del pie diabtico o de lceras por decbito, etc. En la actualidad, su empleo para esas indicaciones ha disminuido mucho debi 76
La profilaxis quirrgica es, quizas, la principal indicacin de las cefalosporinas de 2 generacin.
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do a que se dispone de alternativas que cubren otras bacterias que tambin pueden estar implicadas en estas infecciones, como E. faecalis y Pseudomonas aeruginosa, y a que un alto porcentaje de B. fragilis pueden ser resistentes a las cefamicinas. Las cefamicinas se han mostrado efectivas en la profilaxis sistmica de la infeccin en ciruga colorrectal y apendicectoma, por lo que constituyen una alternativa vlida para esta indicacin4.
Las cefamicinas se han mostrado efectivas en la profilaxis sistmica de la infeccin en ciruga colorrectal y apendicectoma.
4.3. Cefalosporinas de tercera generacin

4.3.1. Orales Estas cefalosporinas, como, p. ej., cefixima o cefpodoxima, raramente tendrn alguna indicacin que no quede adecuadamente cubierta por las orales de menor generacin, especialmente la axetil-cefuroxima, dado que, con la excepcin de cefpodoxima, son menos activas que ella sobre los estafilococos y sobre los neumococos resistentes a la penicilina. Podran estar indicadas en algn caso de infeccin del tracto urinario por enterobacterias resistentes en que se considere adecuado un tratamiento por va oral. La cefixima, administrada en dosis nica, se ha mostrado tan eficaz como la ceftriaxona (ver ms adelante) en la gonococia anogenital no complicada, por lo que se la considera de eleccin para el tratamiento oral de esta enfermedad10. En la Tabla 6 se muestra la dosificacin de las cefalosporinas orales ms utilizadas. 4.3.2. Parenterales Los componentes de esta generacin han ido adquiriendo en los ltimos aos diversas indicaciones bastante especficas, para las que ya se consideran el tratamiento de eleccin, contrastando con la antigua afirmacin de que las cefalosporinas podan ser tiles en muchas circunstancias, pero que no constituan el tratamiento de eleccin en ninguna de ellas.
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Tabla 6. Dosificacin de las cefalosporinas orales ms utilizadas1

Nombre genrico Cefradina Cefalexina Cefadroxilo Axetil-Cefuroxima Cefaclor Cefixima Cefpodoxima Generacin 1 1 1 2 2 3 3 Dosificacin adultos 0,5-1 g cada 6 h 0,5-1 g cada 6 h 0,5-1 g cada 12-24 h 0,25-0,5 g cada 12 h 0,25-0,5 g cada 8 h 0,4 g cada 24 h 0,2 g cada 12 h Dosificacin nios 25-50 mg/kg cada 6 h 25-100 mg/kg c 6 h 25-50 mg/kg cada 12-24 h 15-40 mg/kg cada 12 h 20-40 mg/kg cada 8 h 8 mg/kg cada 24 h 4 mg/kg cada 12 h
En nuestro pas las cefalosporinas de 3 generacin, cefotaxima y ceftriasona son las ms utilizadas habitualmente va parenteral.
En la prctica, y sobre la base de su excelente actividad sobre los cocos y cocobacilos gramnegativos, y sobre la mayora de los bacilos gramnegativos entricos, hemos de distinguir claramente las que conservan una aceptable actividad sobre los cocos grampositivos (especialmente neumococos con sensibilidad disminuida a la penicilina) pero muy deficiente sobre P. aeruginosa, y aquellas en que ocurre lo inverso. Entre las primeras contamos con la cefotaxima, la ceftriaxona y la ceftizoxima, aunque las dos primeras son las de utilizacin habitual en nuestro pas. Entre las segundas contamos con la ceftazidima, que es la principal, y con alguna otra, como la cefoperazona, que por ser menos activa que la ceftazidima sobre P. aeruginosa y presentar ms efectos adversos que ella, apenas se utiliza en la prctica clnica. Cefotaxima y ceftriaxona Para la mayora de sus indicaciones pueden usarse indistintamente, ya que su espectro antimicrobiano es el mismo. La cefotaxima aventaja a la ceftriaxona en que puede utilizarse durante el perodo neonatal y en que puede administrarse a dosis muy altas en nios y adultos, mientras que la ceftriaxona tiene como principal ventaja la conveniencia que supone su administracin una sola vez al da, por va intravenosa o intramuscular.
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Infecciones respiratorias Constituyen una excelente opcin teraputica para el tratamiento emprico de la neumona comunitaria grave (no aspirativa) que requiere hospitalizacin, por su adecuada cobertura de los patgenos respiratorios habituales, incluidos la inmensa mayora de los resistentes a la penicilina o a la ampicilina, as como de los bacilos gramnegativos ocasionalmente causantes de neumona, como Klebsiella pneumoniae o E. coli. En los casos en que se considere apropiado cubrir Legionella pneumophila, se asocia un macrlido o una quinolona, con o sin rifampicina. Con los niveles de resistencia a los betalactmicos que presentan los neumococos en nuestro pas, una dosis de 1 g de ceftriaxona cada 24 horas proporciona los niveles suficientes para tratar adecuadamente la neumona neumoccica. Estn tambin muy indicadas para el tratamiento de la sepsis del adulto que se supone causada por algn patgeno respiratorio (p. ej., en pacientes con EPOC y datos de infeccin respiratoria aguda, an sin neumona), en el sndrome de epiglotitis aguda, sea en nios o en adultos, o en sepsis infantil de origen desconocido de presumible origen respiratorio, la cual es causada con alguna frecuencia por S. pneumoniae, H. influenzae o Neisseria meningitidis. El tratamiento con ceftriaxona, administrada por va intramuscular, puede ser curativo en casos de otitis media aguda en que haya fracasado el tratamiento con dosis altas de amoxicilina o cefuroxima por va oral y en que se documente la persistencia en el odo medio de S. pneumoniae resistente a los betalactmicos. Infecciones del sistema nervioso central Las cefalosporinas de tercera generacin, solas o asociadas a otro antibitico, constituyen el tratamiento emprico de eleccin de la meningitis bacteriana adquirida en la comunidad11. Si por los datos clnicos y/o la positividad de la tin 79
Con los niveles de resistencia a los betalactmicos que presentan los neumococos en nuestro pas, una dosis de 1 g de ceftriaxona cada 24 horas proporciona los niveles suficientes para tratar adecuadamente la neumona neumoccica. Las cefalosporinas de tercera generacin, solas o asociadas a otro antibitico, constituyen el tratamiento emprico de eleccin de la meningitis bacteriana adquirida en la comunidad.
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El tratamiento con cefalosporinas elimina los meningococos de la nasofaringe con mayor seguridad que la penicilina.
cin de Gram o de alguna prueba antignica en el lquido cefalorraqudeo se establece un presunto diagnstico de meningitis meningoccica, por H. influenzae , o por bacilos gramnegativos (con mayor frecuencia, dentro de su rareza, E. coli o K. pneumoniae), se pueden administrar dosis convencionales de cefotaxima (50 mg/kg cada 6 h, mximo 12 g/da) o ceftriaxona (50-100 mg/kg cada 24 h, mximo 4 g/da). Aunque se suele recomendar que dosis de ceftriaxona diarias mayores de 2 g se administren de forma fraccionada cada 12 h, su administracin una sola vez al da se ha mostrado eficaz, segura y, a efectos farmacocinticos, es preferible 12. En el caso de la meningitis meningoccica, el tratamiento puede cambiarse a penicilina si la cepa causal resulta sensible a la misma, aunque dado que tratamientos muy cortos, de hasta 4 das, bastan para curar la enfermedad, y que el tratamiento con cefalosporinas elimina los meningococos de la nasofaringe con mayor seguridad que la penicilina, en la prctica puede resultar conveniente no modificar el tratamiento cefalospornico con que se inici el tratamiento. Una nica dosis de cefriaxona por va i.m. est indicada para eliminar el estado de portador nasofarngeo de meningococos en pacientes gestantes, en las que no se recomiendan la rifampicina o las quinolonas. Si por los datos clnicos y/o del LCR se considera probable el diagnstico de meningitis neumoccica, el tratamiento inicial actualmente ms recomendado consiste en la combinacin de la cefalosporina (dosis convencionales de cefotaxima o ceftriaxona en los nios, o dosis altas de cefotaxima 300 mg/kg/da, sin exceder de 24 g/da en los adultos) con vancomicina. Con los niveles de resistencia de S. pneumoniae a la cefotaxima/ceftriaxona que se mantienen en nuestro pas, con CMI que muy raramente exceden de 2 mcg/ml, puede ser adecuado el tratamiento emprico con cefotaxima sola a altas dosis, a condicin de que se disponga de una prueba muy rpida de sensibilidad, como lo es el E-test sobre la placas inicia 80
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les del cultivo del LCR, que permiten conocer la CMI de la cepa causal en menos de 24 h13,14. Si la cepa causal resulta ser sensible a la penicilina, est indicado el cambio a este antibitico, aunque razones de conveniencia pueden hacer adecuada la complecin del mismo con ceftriaxona. En el caso de que la etiologa neumoccica parezca improbable, se aconseja el tratamiento emprico con dosis estndar de cefotaxima o ceftriaxona en monoterapia o en combinacin con ampicilina si se considera la posibilidad de listeriosis. Las cefalosporinas de tercera generacin, en combinacin con metronidazol, se consideran tambin el tratamiento emprico de eleccin del absceso cerebral, muy especialmente del que complica la otitis crnica con colesteatoma que, aunque con menor frecuencia que en el pasado, contina siendo su foco de origen ms frecuente. Ello se debe, sobre todo, a su excelente actividad sobre la flora aerobia o facultativa (y tambin sobre buena parte de la anaerobia) implicada habitualmente en esta enfermedad, como son diversas especies de estreptococos, bacilos gramnegativos (especialmente Proteus spp.) en los abscesos otgenos, y una variedad de otros patgenos respiratorios (ocasionalmente M. catarrhalis o especies de Haemophilus) en los secundarios a sinusitis o infeccin de las vas respiratorias. La adicin de metronidazol es necesaria para la adecuada cobertura de los bacilos gramnegativos anaerobios productores de beta-lactamasa, sobre los que las cefalosporinas son inactivas 15. Sepsis urinaria e infecciones del tracto urogenital Las cefalosporinas parenterales de la tercera generacin pueden ser muy tiles en el tratamiento de las infecciones graves del tracto urinario, pielonefritis o prostatitis agudas por grmenes sensibles, pero no constituyen la eleccin para el tratamiento emprico de las mismas dada la posibilidad de que estn causadas por grmenes resistentes,
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Las cefalosporinas de tercera generacin, en combinacin con metronidazol, se consideran tambin el tratamiento emprico de eleccin del absceso cerebral.
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como E. faecalis o P. aeruginosa u otros bacilos gramnegativos resistentes, especialmente si existen anomalas estructurales del tracto urinario. Dadas las favorables propiedades farmacocinticas de la ceftriaxona y su muy alta actividad sobre Neisseria gonorrhoeae, incluidas las cepas resistentes a la penicilina, este antibitico se recomienda actualmente para todas las formas de infeccin gonoccica y de enfermedad inflamatoria plvica. Asimismo, una dosis nica de ceftriaxona constituye la teraputica de eleccin del chancroide16. Sepsis de origen abdominal La cefotaxima, por su carencia de toxicidad renal y sobre el sistema hepatobiliar, constituye el tratamiento de eleccin de la bacteriemia primaria del paciente cirrtico que, como regla, se acompaa de infeccin del lquido asctico y suele ser causada por enterobacterias sensibles. En caso de tratamientos repetidos por infecciones recurrentes, puede aadirse ampicilina, para cubrir E. faecalis . La sepsis por Salmonella enteritidis, con o sin gastroenteriris, y la fiebre tifoidea pueden tratarse adecuadamente con cefalosporinas de tercera generacin, aunque se prefieren las quinolonas. Otras infecciones La ceftriaxona se recomienda para el tratamiento de la enfermedad de Lyme con grave afectacin del estado general y/o afectacin del sistema nervioso central, carditis o artritis17. Tambin ha demostrado su utilidad para el tratamiento ambulatorio de la endocarditis no complicada causada por estreptococos del grupo viridans sensibles a la penicilina, dada su gran actividad sobre los mismos y, una vez ms, la facilidad de su administracin en monodosis diaria18. No obstante, en el caso de estreptococos con algn grado de resistencia a la penicilina, deber primero asegurarse su sensibilidad a las cefalosporinas, dado que algunos
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Ceftriaxona se recomienda actualmente para todas las formas de infeccin gonoccica y de enfermedad inflamatoria plvica.
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de ellos son resistentes. La ceftriaxona o la cefotaxima constituyen tambin un excelente tratamiento para la endocarditis por cocobacilos gramnegativos del grupo HACEK19. Ceftazidima La ceftazidima, en monoterapia o en combinacin con un aminoglicsido, debe administrarse en primera instancia en las infecciones focales graves por P. aeruginosa, con o sin sepsis acompaante, como, p. ej., broncopulmonares, cutneas, osteoarticulares, o del sistema nervioso central. Aunque no son raros los fracasos teraputicos, este antibitico, a la dosis de 50 mg/kg cada 8 h, se considera el tratamiento de eleccin de la meningitis por P. aeruginosa y, por ello, se ha venido recomendando como tratamiento emprico estndar de la meningitis gramnegativa nosocomial, aunque, dependiendo de la epidemiologa local, pueda ser conveniente recurrir a otras alternativas para el tratamiento emprico de las infecciones hospitalarias graves por bacilos gramnegativos. Tambin puede ocasionalmente ser considerada para el tratamiento emprico de la meningitis extrahospitalaria del paciente neutropnico o severamente inmunodeprimido, entre cuyos potenciales agentes causales se encuentra P. aeruginosa20. La ceftazidima, en combinacin con un aminoglicsido, generalmente amikacina, ha venido siendo, hasta hace poco, el tratamiento estndar a administrar de entrada en el sndrome febril del paciente neutropnico. No obstante, en el momento actual esta indicacin ya no es adecuada en nuestro medio, dada la creciente frecuencia y ocasional gravedad de la bacteriemia por estreptococos del grupo viridans en estos pacientes, estreptococos que a menudo muestran una sensibilidad disminuida a la penicilina y sobre los que la ceftazidima puede ser muy poco o nada activa21,22. Por ello, se prefiere recurrir a otros betalactmicos o bien a las tienamicinas para esta indicacin.
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Para el tratamiento del sndrome febril del paciente neutropnico se prefiere recurrir a otros betalactmicos o bien a las tienamicinas, en lugar del tratamiento con Ceftazidima.
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Por otra parte, la ceftazidima, en combinacin con trimetoprim-sulfametoxazol, constituye el tratamiento ms efectivo que se conoce para las infecciones graves causadas por Pseudomonas pseudomallei23.
Las cefalosporinas de cuarta generacin son slo de administracin parenteral.
4.4. Cefalosporinas de cuarta generacin

Son slo de administracin parenteral. Presentan una propiedad importante que las distingue de las otras cefalosporinas, que consiste en que su molcula posee una estructura tipo zwitter, es decir, bipolar, dado que poseen una cadena lateral de amonio cuaternario en la posicin 3 del ncleo cefem, que le confiere una carga positiva, adems de la carga negativa que le confiere el ncleo carboxlico de la posicin 4. Esta caracterstica les permite un paso mucho ms rpido a travs de la membrana externa lipopolisacrida de los bacilos gramnegativos, con lo que alcanzan una mayor concentracin en el espacio periplsmico y una ms rpida adherencia a las molculas diana de la membrana citoplsmica24. Esta propiedad las hace especialmente tiles en el tratamiento de las infecciones causadas por P. aeruginosa. Adems, esta estructura les confiere tambin una mayor resistencia a la hidrlisis por las betalactamasas cromosmicas, con lo que poseen una mayor actividad sobre Enterobacter spp. y una alta afinidad por las PBP de los cocos grampositivos, por lo que son tambin activas sobre los mismos, incluyendo los estreptococos del grupo viridans y los neumococos, siendo su actividad sobre estos ltimos, sensibles o resistentes a la penicilina, similar o algo superior que la de la cefotaxima o ceftriaxona25 (Tabla 4). Aunque su muy amplio espectro antibacteriano y favorables propiedades farmacocinticas las hace tiles para muchas de las patologas en las que se aplica tratamiento con las cefalosporinas de la generacin anterior, el hecho de que ya se traten adecuadamente con las mismas hace que su papel
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Las cefalosporinas de cuarta generacin son especialmente tiles en el tratamiento de las infecciones causadas por P. Aeruginosa.
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teraputico no est totalmente definido. No obstante, se consideran actualmente muy adecuadas para las siguientes indicaciones: a) Tratamiento emprico de las infecciones graves del tracto respiratorio en pacientes de la comunidad en que se considere conveniente la cobertura simultnea de S. pneumoniae y P. aeruginosa (p. ej., pacientes con bronquiectasias, fibrosis qustica, o infectados por el VIH). b) Dados su amplio espectro y su gran estabilidad frente a las beta-lactamasas, constituyen una buena opcin para el tratamiento emprico de la sepsis nosocomial, especialmente en las unidades de cuidados intensivos en que son frecuentes las infecciones causadas por bacilos gramnegativos multirresistentes26. c) Su amplio espectro antimicrobiano las hace apropiadas para el tratamiento emprico de la neutropenia febril, cuya seguridad y efectividad ya ha sido demostrada27,28. En la Tabla 7 se muestra la dosificacin habitual de las cefalosporinas parenterales, y en la Tabla 8 su dosificacin en los adultos con insuficiencia renal.
5. EFECTOS
ADVERSOS
Consideradas en su conjunto, y en comparacin con otras familias de antibiticos, las cefalosporinas poseen pocos efectos adversos. Aparte de las posibles reacciones locales inherentes a su administracin por va intravenosa (flebitis) o intramuscular (dolor), las ms frecuentes son las reacciones de hipersensibilidad. Los efectos de tipo txico sobre los diversos rganos son raros y, en general, leves. Unos pocos efectos secundarios son relativamente especficos de algunas cefalosporinas. En la Tabla 9 se exponen los efectos adversos ms frecuentes y su frecuencia. Entre las reacciones de hipersensibilidad, las de tipo inmediato o acelerado son las po 85
En comparacin con otras familias de antibiticos, las cefalosporinas poseen pocos efectos adversos.
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Tabla 7. Dosificacin de las cefalosporinas parenterales ms utilizadas1

Nombre genrico Cefazolina Cefradina Cefuroxima Cefonicid Cefoxitina Cefotaxima Ceftriaxona Ceftazidima Cefepima Generacin 1 1 2 2 2 3 3 3 4 Dosificacin adultos 0,5-1,5 g cada 6-8 h 0,5-2 g cada 4-6 h 0,75-1,5 g cada 6-8 h 0,5-2 g cada 24 h 1-2 g cada 4-6 h 1-4 g cada 6-8 h 0,5-4 g cada 24 h 1-2 g cada 8 h 1-2 g cada 12 h Dosificacin nios 50-100 mg/kg cada 6-8 h 50-100 mg/kg cada 6 h 100-240 mg/kg cada 6-8 h 80-160 mg/kg cada 4-6 h 100-180 mg/kg cada 4-6 h 50-100 mg/kg cada 24 h 90-150 mg/kg cada 8 h 50 mg/8 h
Tabla 8. Dosificacin de las cefalosporinas parenterales ms utilizadas en los adultos con insuficiencia renal (IR) e infeccin grave1
Nombre genrico IR moderada (Clcr 50-10 mL/min) Cefazolina Cefradina Cefuroxima Cefonicid Cefoxitina Cefotaxima Ceftriaxona Ceftazidima Cefepima 0,5-1 g cada 8-12 h 1 g cada 6-8 h 1,5 g cada 12 h 1 g cada 24 h 2 g cada 12 h 2-3 g cada 12 h 1-4 g cada 24 h 1 g cada 12 h 2 g cada 16-24 h IR grave (Clcr <10 mL/min) 0,5-1 g cada 24 h 1 g cada 12 h 0,75g cada 12 h 1 g cada 72 h 1 g cada 12 h 2-3 g cada 24 h 1-4 g cada 24 h 1 g cada 24 h 1 g cada 24 h Dosis posthemodilisis 0,5-1 g 1g 1,5 g No se precisa 2g 2-3 g No se presisa 1g 1g
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Tabla 9. Efectos adversos de las cefalosporinas1

Frecuencia (%) Dolor local (administracin i.m.) Tromboflebitis Exantema maculopapular Urticaria/prurito Anafilaxia Enfermedad del suero Eosinofilia Neutropenia (reversible) Trombocitosis Trombocitopenia Test Coombs + (hemlisis es rara) Hipoprotrombinemia Alteracin enzimas hepticas Diarrea (de cualquier mecanismo) Pseudolitiasis (ceftriaxona) Nefritis intersticial (hipersensitividad) Necrosis tubular aguda Disminucin leve filtrado glomerular Reacciones tipo disulfiram Indeterminada (menor con lidocana) 1-5 1-3 1-3 Rara, menor que las penicilinas Menos rara por cefaclor en nios 1-7 <1 2-5 0,5-5 1-5 Frecuente en el grupo MTT 1-7 2-5 20-45 Rara Ocasional por cefalotina 1-6 tratamientos con ceftazidima Ocasional en el grupo MTT
tencialmente ms graves. La frecuencia de hipersensibilidad tipo IgE cruzada entre las cefalosporinas y la penicilina es del 5-10%, y las personas con antecedentes de ese tipo de reaccin a la penicilina no deben ser tratadas con cefalosporinas. En cambio, s las pueden recibir, en caso de necesidad, los pacientes con el antecedente de reacciones alrgicas a la penicilina de tipo no inmediato o acelerado, es decir, no mediadas por IgE.
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La administracin de ceftrixona durante periodos prolongados y a dosis altas conviene interrumpirla en caso de que aparezcan manifestaciones clnicas relacionadas con las vas biliares.
Entre los efectos txicos especficos de algunas cefalosporinas, se puede considerar la hipotrombinemia que ocurre, con mayor o menor significacin clnica, en hasta el 50% de los pacientes tratados con las cefalosporinas que poseen el grupo metiltiotetrazol en la posicin 3 del anillo tiazolidnico (cefamandol, cefmetazol, cefoperazona, moxalactam, cefotetan y cefmenoxima). No obstante, como se ha indicado anteriormente, estas cefalosporinas se utilizan poco en nuestro medio y, en todo caso, este efecto secundario puede tratarse y prevenirse con la administracin de vitamina K. Otro efecto secundario que el grupo metiltiotetrazol condiciona en esas cefalosporinas son las reacciones tipo disulfiram, que pueden ser graves, por lo que los pacientes que las reciben deben evitar la toma de alcohol o de medicaciones que lo contengan. La administracin de ceftrixona, especialmente durante periodos prolongados y a dosis altas, de 2 o ms gramos cada 24 h, puede causar el sndrome de barro biliar o pseudolitiasis, que consiste en la deposicin de sales de ceftriaxona en la va biliar principal y en la vescula biliar en forma de precipitado espeso (barro biliar) identificable por ecografa, que puede incluso formar una autntica colelitiasis. Aunque este fenmeno es raramente sintomtico en el adulto y se resuelve paulatinamente tras la suspensin del tratamiento, conviene conocerlo a fin de interrumpir el tratamiento en el caso de la aparicin de manifestaciones clnicas relacionables con las vas biliares. Por ltimo, dado el amplio espectro de las cefalosporinas de tercera y cuarta generacin sobre los bacilos gramnegativos, debe tenerse en cuenta la posibilidad de superinfeccin por E. faecalis, estafilococos resistentes a la meticilina, u hongos, as como bacilos gramnegativos multirresistentes, como Acinetobacter baumannii o enterobacterias productoras de beta-lactamasas de espectro ampliado, especialmente en los lugares en que se hace un intenso uso de las mismas, como ocurre en las unidades de cuidados intensivos.
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CEFALOSPORINAS
BIBLIOGRAFA
1. Karchmer AW. Cephalosporins. En: Mandell GL, Bennett JE, Dolin F, eds. Principles and Practice of Infectious Diseases 5 ed. Philadelphia: Churchill Livingstone 2000; 274-291. Bryskier AJ, Belfiglio SR. Cephalosporins: oral. En: Lu VL, Merigan ThC Jr, Barriere SJ, eds. Antimicrobial Therapy and vaccines. Baltimore: William Wilkins 1999: 703-748. Belfiglio SR, Bryskier AJ. Cephalosporins: parenteral. En: Antimicrobial Therapy and vaccines. Lu VL, Merigan ThC Jr, Barriere SJ, eds. Antimicrobial Therapy and vaccines. Baltimore: William Wilkins 1999: 748-764. Gorbach SL. The role of cephalosporins in surgical prophylaxis. J Antimicrob Chemother 1989; 23 (Suppl D): 61-70. Antimicrobial prophylaxis in surgery. Med Lett 1993; 35: 91-94. Felmingham D. Review of comparative in vitro activity of some oral cephalosporins. Infect Dis Clin Pract 1998; 7(Suppl 2): S75-S80. Klein JO. Microbiologic efficacy of antibacterial drugs for acute otitis media. Pediatr Infect Dis J 1993; 12: 973-975. Pichichero ME. Evidence for copathogenicity as a mechanism for bacterial resistance. Infect Dis Clin Pract 1998; 7(Suppl 4): S248-S253. Nadelman RB, Luger SW, Frank E, Wisniewski M, Collins JJ, Wormser GP. Comparison of cefuroxime axetil and doxycycline in the treatment of early Lyme disease. Ann Intern Med 1992; 117: 273-280. Hadsfield HH, McCormack WM, Hook EW, Douglas JM, Covino JM, Verdon MS et al. A comparison of single-dose cefixime with ceftriaxone as treatment of uncomplicated gonorrhea. N Engl J Med 1991; 325: 1337-1341. Quagliarello VJ, Scheld WM. Treatment of bacterial meningitis. N Engl J Med 1997; 336: 708-16. Cabellos C, Viladrich PF, Verdaguer R, Pallars R, Liares J, Gudiol F. A single daily dose of ceftriaxone for bacterial meningitis in adults: experience with 84 patients and review of the literature. Clin Infect Dis 1995; 20: 1164-1168. Viladrich PF, Liares J, Gudiol F, Rufi g, Ariza J, Pallars R. Characteristics and antibiotic therapy of adult meningitis due to penicillin-resistant pneumococci. Am J Med 1988; 84: 839-846. Viladrich PF, Cabellos C, Pallars R, Tubau F, Martnez-Lacasa J, Linares J et al. High doses of cefotaxime in treatment of adult meningitis due to Streptococcus pneumoniae with decreased susceptibilities to broad- spectrum cephalosporins. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40: 218-20.
2.
3.
4. 5. 6. 7. 8. 9.
10.
11. 12.
13.
14.
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15.
16.
17. 18.
19. 20.
21.
22. 23.
24.
25.
26.
27.
28.
Sjlin J, Lilja A, Eriksson N, Arnerborn P, Cars O. Treatment of brain abscess with cefotaxime and metronidazole: Prospective study of 15 consecutive patients. Clin Infect Dis 1993; 17: 857-863. Centers for Disease Control and Prevention. 1998 Guidelines for treatment of sexually transmitted diseases. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1998; 47. Dattwyler RJ, Halperin JJ, Pass H, Luft BJ. Ceftriaxone as effective therapy in refractory Lyme disease. J Infect Dis 1987; 155: 1322-1325. Francioli P, Etienne J, Hoigne R, Thys JP, Gerber A. Treatment of streptococcal endocarditis with a single daily dose of ceftriaxone sodium for 4 weeks. JAMA 1992; 267: 264-267. Finch RG. Third-generation cephalosporins in the treatment of rare infections. Am J Med 1990; 88 (Suppl 4A: 25S-31S). Fong IW, Tompkins KB. Review of Pseudomonas aeruginosa meningitis with special emphasis on treatment with ceftazidime. Rev Infect Dis 1985; 7: 604-612. Carratal J, Alcaide F, Fernndez-Sevilla A, Corbella X, Liares J, Gudiol F. Bacteremia due to viridans streptococci that are highly resistant to penicillin: increase among neutropenic patients. Clin Infect Dis 1995; 20: 1169-1173. Carratal J, Gudiol F. Changing epidemiology of bacterial infection in neutropenic patients with cancer. Antibiotics Chemother 2000; 50: 1-9. Sookpranee M, Boonma P, Susaengrat W, Bhuripanyo K, Punyagupta S. Multicenter prospective randomized trial comparing cefazidime plus co-trimoxazole with chloramphenicol plus doxycycline and co-trimoxazole for treatment of severe melioidosis. Antimicrob Agents Chemother 1992; 158-162. Bryskier A. New concepts in the field of cephalosporins: C-3 quaternary ammonium cephem (group IV). Clin Micro Infect 1997; 3 (Suppl 1): S1-S6. Garau J, Wilson W, Wood M, Carlet J. Fourth generation cephalosporins: a review of in vitro activity, pharmacokinetics, pharmacodinamics, and clinical utility. Clin Micro Infect 1997; 3 (Suppl 1): S87-S101. Sanders WE Jr, Tenney JH, Kessler RE. Efficacy of cefepime in the treatment of infections due to multiply resistant Enterobacter species. Clin Infect Dis 1996; 23: 454-461. Cordonnier C, Herbrecht R, Pico JL, Gardembas M, Delmer A, Delain M et al. Cefepime/amikacine versus ceftazidime/amikacine as empirical therapy for febrile episodes in neutropenic patients: A comparative study. Clin Infect Dis 1997; 24: 41-51. Yamamura D, Gucalp R, Carlisle P, Cimino M, Roberts J, Rotstein C. Open randomized study of cefepime versus piperacillin-gentamicin for treatment of febrile neutropenic cancer patients. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41: 1704-1708.
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CARBAPENEMAS Y MONOBACTAMAS
JOS ELAS GARCA SNCHEZ MARA JOS FRESNADILLO MARTNEZ ENRIQUE GARCA SNCHEZ
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CARBAPENEMAS Y
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1. CARBAPENEMAS
Las carbapenemas son los -lactmicos de ms amplio espectro, actividad y resistencia a las -lactamasas. Estructuralmente, se caracterizan por derivar del anillo carbapenem. Si bien las primeras carbapenemas fueron de origen natural, las que se han introducido para uso clnico son semisintticas (meropenem) o sintticas (imipenem). En la actualidad, en Espaa estn comercializados el imipenem y el meropenem. Existen otras muchas carbapenemas, algunas comercializadas en Japn (panipnen/betamiprn, faropenem) y la mayora en desarrollo o abandonadas 1,2,3.
Las carbapanemas comercializadas actualmente en Espaa son imipenem y meropenem.
1.1. Desarrollo
A partir de diferentes especies del gnero Streptomyces se obtuvieron numerosas carbapenemas naturales. Inicialmente fueron consideradas como distintos grupos (tienamicinas, cidos olivnicos, epitienamicinas, carpetimicinas, asparenomicinas, pluracidomicinas, etc.) pero al comprobar que tenan un ncleo comn se incluyeron en esta familia4. La obtencin de tienamicina a partir de Streptomyces cattleya (patente de 1976) es el momento clave en el desarrollo de las carbapenemas (Figura 1). Esta molcula mostraba caractersticas antimicrobianas que la convertan en un antibacteriano ideal, aunque su inestabilidad qumica impidi su utilizacin5. Por ello se busc una forma estable, y se consigui la N-formimidoil tienamicina o imipenem que, sin embargo, era inactivada por la dehidropeptidasa I renal (DHP-I). Este inconveniente fue resuelto mediante el desarrollo de cilastatina, un inhibidor de esta enzima, con una semivida de eliminacin semejante a la del imipenem, y que, asociada a l en una proporcin 1:1, bloquea su metabolismo renal permitiendo unos parmetros farmacocinticos adecuados y evitando los productos nefrotxicos derivados de su inactivacin por la DHP-I1,2,6,7.
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5. BIBLIOTECA BSICA
Figura 1. Estructura qumica de la tienamicina. En 1985 se introdujo en clnica la combinacin imipenem/cilastatina (MK-787, Merck & Co) y en 1994, meropenem (ICI-194660, Sumitomo, Zeneca) (Figuras 2 y 3), estable ante la DHP-I por la introduccin de un grupo metilo en posicin 1 por lo que no es necesario administrarlo junto con inhibidores de la DHP-I. Por sus caractersticas, se han convertido en antimicrobianos muy tiles en el tratamiento de numerosas infecciones hospitalarias graves producidas por bacterias multirresistentes7.
1.2. Estructura qumica y relacin estructura/ funcin

El anillo carbapenemo o carbapenem es un azobiciclo, es decir, est formado por dos anillos condensados, uno lactmico y otro pirrolidnico, que comparten un nitrgeno (N). El segundo anillo, de 5 miembros e insaturado, define qumicamente a las carbapenemas. A diferencia del anillo tiazolidnico de las penicilinas, posee en posicin 1 un tomo de carbono en lugar de uno de azufre (carba) y un enlace no saturado entre 2 y 3 (-em). Existen dos formas de numerar al anillo carbapenemo, la que sigue las normas de la IUPAC (International Union of Pure Applied Chemistry), que otorga preferencia al tomo de N, y la que da la posicin 1 al C, que sustituye al S del anillo de las penicilinas, ms generalizada en el mbito de la microbiologa y quimioterapia. Siguiendo
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CARBAPENEMAS
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Figura 2. Estructura del imipenem y la cilastatina.
Figura 3. Estructura qumica del meropenem.

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5. BIBLIOTECA BSICA
Son antimicrobianos de bajo peso molecular hidroflicos y de estructura compacta y zwiterinica lo que permite una penetracin rpida a travs de las porinas de los gramnegativos.
este ltimo sistema de numeracin, todos tienen en posicin 6 la misma cadena lateral, un hidroxietilo que, cuando est en configuracin trans, como en los frmacos introducidos en clnica, protege al anillo -lactmico de las -lactamasas; adems, presentan un radical carboxilo en posicin 3, importante para que el anillo pirrolidnico active al anillo lactmico y cuya esterificacin, en alguna carbapenema, puede dar lugar a derivados orales. Las distintas carbapenemas son fruto de sustituciones en las posiciones 1 y 2. En el primer caso, hay un grupo en el que los hidrgenos del C 1 no estn sustituidos, como en imipenem, y sus miembros son sensibles a la DHP-I renal y, por lo tanto, potencialmente nefrotxicos, y otro grupo en el que el H en posicin est sustituido por un metilo que confiere estabilidad frente a este enzima, como meropenem y la mayora de las nuevas carbapenemas (1-metil-carbapenemas). En cuanto al C-2, existe una cadena lateral tioaclica que diferencia a las distintas carbapenemas determinando la actividad antimicrobiana, el potencial neurotxico, el atrapamiento por algunas bombas de expulsin, etc. Imipenem es un iminometil-amino-etil-tio y meropenem un grupo dimetil-carbomoil-pirrolidin-tio que incrementa su actividad frente a gramnegativos y puede, adems, explicar la reduccin del efecto proconvulsionante observado al utilizar la combinacin imipenem/cilastatina6,7,8, 9,10. Son antimicrobianos de bajo peso molecular (imipenem 317,26 y meropenem, 437,51), hidroflicos y de estructura compacta y zwiterinica lo que permite una penetracin rpida a travs de las porinas de los gramnegativos7. Qumicamente, imipenem es el cido [5R-[5,6 (R*)]-6-(1-hidroxietil)-3-[[2[(iminometil)amino]etil]etil]tio]-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]-hepta2-en-2 carboxlico, con frmula emprica C12H17N3O4S.H2O y meropenem, el cido carboxlico [4R-[3(3S*,5S*), 4a, 5, 6(R*)]]-3-[[5-[(dimetilamino) carbonil]-3-pyrrolodinil]tio]-6-(1hidroximetil)-4-metil-7-oxo*-1-azobiciclo [3.2.0]hept-2-ene 2 carboxlico trihidrato y frmula emprica C17H25N3O5S.3 H2O11.
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CARBAPENEMAS Y
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1.3. Mecanismo de accin

Como otros -lactmicos, inhiben la sntesis de la pared celular en su ltimo paso, la transpeptidacin. Para ello, se unen a enzimas (peptidasas) situadas en la cara externa de la membrana citoplasmtica que realizan esta funcin y que se conocen como PBP (Protein Binding Penicillin = protenas que fijan penicilinas). De esta forma, la pared celular se debilita y, como consecuencia, la bacteria normalmente se lisa2,7. sta es la razn por la que las carbapenemas son habitualmente bactericidas, CMBs prximas o idnticas a las CMIs. Imipenem es menos bactericida que meropenem en Pseudomonas aeruginosa12. El poder bactericida es dosis dependiente13. Antes de ejercer su accin, deben atravesar la pared celular para acceder a las PBP, lo que es fcil en las bacterias grampositivas pero ms complicado en las gramnegativas. Las carbapenemas lo consiguen fcil y rpidamente gracias a que su estructura (compacta, hidroflica y zwiterinica) y su pequeo tamao les permiten atravesarla a travs de las porinas de la membrana externa. Imipenem emplea exclusivamente la va de la OprD (antes llamada porina D2) en P. aeruginosa, mientras que meropenem emplea sta y otras porinas2,7. La diana principal en los bacilos gramnegativos tanto de imipenem como de meropenem, es la PBP-2, aunque tambin se unen a la PBP-1. En Escherichia coli meropenem se fija adems a la PBP-3, que puede ser la diana ms importante en P. aeruginosa. La diferencia de afinidad por las PBP puede explicar la distinta actividad intrnseca frente a gramnegativos que tienen imipenem y meropenem. El primero suele producir formas esfricas mientras que el segundo induce formas filamentosas6,10,12,14. En Staphylococcus aureus, cabe destacar la elevada afinidad por las PBP-1, 2 y 4 y baja por las PBP-36,12.
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las carbapenemas son habitualmente bactericidas, CMBs prximas o idnticas a las CMIs.
La diferencia de afinidad por las PBP puede explicar la distinta actividad intrnseca frente a gramnegativos que tienen imipenem y meropenem.
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1.4. Espectro y actividad antimicrobiana

Poseen un espectro de actividad muy amplio determinado por: 1) su capacidad de penetrar a travs de la pared de los gramnegativos, 2) alta afinidad por las PBP esenciales de muchas especies y 3) alta resistencia a muchas -lactamasas de grampositivos y gramnegativos. En general, el espectro de imipenem coincide con el de meropenem, aunque existen diferencias en su actividad intrnseca. In vitro son activos frente a: Bacterias grampositivas, aerobias y facultativas: S. aureus y estafilococos coagulasa negativa sensibles a meticilina, Streptococcus spp., Enterococcus faecalis, Listeria monocytogenes, la mayora de las corinebacterias, Erysipelothrix rhusiopathiae, Bacillus spp., Rhodococcus equi , Nocardia asteroides, Tsukamurella paurometabolum, Actinomadura madurae, Streptomyces griseus, Gardnerella vaginalis (anteriormente considerada gramnegativa), etc. Poseen actividad in vitro frente a Mycobacterium tuberculosis, M. avium-intracellulare y M. fortuitum . Bacterias gramnegativas aerobias y facultativas: Neisseria spp., Moraxella spp., enterobacterias, P. aeruginosa, P. putida, P. acidovorans, P. stutzeri, Burkholderia pseudomallei, Acinetobacter spp., Achromobacter spp., Pasteurella multocida, Aeromonas spp., Plesiomonas shigelloides, Vibrio cholerae, Haemophilus spp., Bordetella bronchiseptica, Brucella spp., Roseomonas spp., Legionella pneumophila, etc. Bacterias anaerobias : Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Veillonella spp., Actinomyces spp., Eubacterium spp., Clostridium spp., Propionibacterium spp., Lactobacillus spp., Bacteroides spp., Prevotella spp., Porphyromonas spp., Fusobacterium spp., etc. Bacterias microaerfilas: Campylobacter jejuni, C. fetus, Helicobacter pylori, Capnocytophaga spp., etc.
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CARBAPENEMAS Y
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Bacterias naturalmente resistentes: estafilococos resistentes a meticilina, E. faecium , Corynebacterium jeikeium, C. urealyticum y bacterias productoras de carbapenemasas: Nocardia spp. (excepto N. asteroides), Flavobacterium spp. (incluyendo Crhyseobacterium (Flavobacterium) meningosepticum), Stenotrophomonas maltophilia, Burkolderia cepacia (suele ser sensible a meropenem y no a imipenem), Legionella gormanii, muchas Aeromonas spp, etc. Las carbapenemas tampoco son activas frente a bacterias como Chlamydia spp. y Micoplasma spp2,6,10,12,15,16,17,18. Todos ellos tienen una elevada actividad intrnseca (inhiben con muy bajas concentraciones). En general, la actividad de imipenem es mayor que la de meropenem en bacterias aerobias y anaerobias facultativas grampositivas y menor en gramnegativas. Frente a anaerobios, la actividad es similar o ligeramente superior para meropenem 2,6,10,12,15,16,17,18. Las carbapenemas son muy activas frente a enterobacterias, incluyendo aislamientos nosocomiales resistentes a otros antimicrobianos19,20,21. Meropenem es ms activo, con CMI90 habitualmente inferiores a 0,25 mg/ml. Las CMI90 de imipenem son mayores en la mayora de las especies, 2 g/ml, especialmente en Proteus spp., Morganella spp. y Providencia spp., que muestran CMI90 de 4 g/ml18. Datos recientes y amplios permiten deducir que meropenen es 4 veces ms activo que imipenem, lo que puede tener significado clnico en las cepas ms resistentes18. P. aeruginosa tiene menor sensibilidad intrnseca. Meropenem es al menos 2 veces ms activo que imipenem, con CMI90 habitualmente de 4 g/ml2,18. Cuando los aislamientos son nosocomiales, las CMI90 se elevan hasta 8 g/ml19,20,21. Meropenem es tambin ms activo en otras especies de Pseudomonas con excepcin de P. putida frente a la que es ms activo imipenem10. Por el contrario, B. cepacia, tpicamente resistente a imipenem, es con frecuencia sensible a meropenem, probablemente por poseer una mayor estabilidad frente a sus
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Datos recientes y amplios permiten deducir que meropenen es 4 veces ms activo que imipenem, lo que puede tener significado clnico en
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carbapenemasas22. La actividad frente a Acinetobacter spp. es similar18. sta era una de las bacterias que era uniformemente sensible a las carbapenemas pero que en los ltimos aos ha desarrollado resistencia que, adems, se observa con frecuencia creciente 2,19,20. H. influenzae es sustancialmente ms sensible a meropenem que a imipenem, con CMI90 de 0,13 frente a 8 g/ml18. La mayor actividad intrnseca de meropenem sobre H. influenzae se debe a su gran afinidad por las PBP 4 y 5, a causa de la alcalinidad de la cadena en posicin 2 y del grupo metilo en 19. La actividad es independiente de que produzca o no -lactamasas aunque, en general, en cepas resistentes a ampicilina y no productoras de -lactamasas, las carbapenemas muestran menor actividad intrnseca 23. Meropenem tambin es ms activo frente a Neisseria spp y Moraxella spp.2,12,16. A pesar de la excelente actividad in vitro frente a L. pneumophila y Brucella spp., las carbapenemas no son eficaces debido a la incapacidad de penetracin intracelular2. Los estreptococos son muy sensibles, incluidas las cepas de S. pneumoniae resistentes a penicilina, aunque stas muestran unas CMI ms elevadas. En enterococos, la actividad es variable dependiendo de la especie2,12. Sobre Bacteroides del grupo fragilis y Fusobacterium spp., la actividad de meropenem es similar o ligeramente superior a la de imipenem (53-56). Frente a otros anaerobios es parecida. Meropenem es claramente ms activo que imipenem frente a Clostridium difficile2,12,18.
A pesar de la excelente actividad in vitro frente a L. pneumophila y Brucella spp., las carbapenemas no son eficaces debido a la incapacidad de penetracin
Las carbapenemas tienen un efecto
En general, el pH cido no afecta a la actividad de meropenem pero s a la de imipenem. Este hecho es interesante, pues el pH cido es el habitual en el interior de los abscesos. Presentan un escaso efecto inoculo, algo ms marcado en gramnegativos y a altas concentraciones bacterianas2,7,15,16,17. A diferencia de otros -lactmicos, las carbapenemas tienen un efecto postantibitico (EPA) largo tanto en gramne 100
CARBAPENEMAS Y
MONOBACTAMAS
gativos como en grampositivos, lo que permite el distanciamiento de las dosis2,12,13. Tambin es habitual que presenten accin sinrgica con aminoglicsidos (aunque puede ser indiferente) frente a enterobacterias, Pseudomonas spp., otros bacilos gramnegativos y cocos grampositivos. Tambin se ha demostrado el sinergismo (o ausencia de antagonismo) con glicopptidos en S. aureus (incluidas cepas resistentes a meticilina), lo que puede justificar su asociacin. En la clnica, no se ha demostrado la utilidad de otros sinergismos en especies resistentes12,24,25.
1.5. Valoracin de la sensibilidad in vitro

Los criterios de valoracin para ambos antimicrobianos en enterobacterias, P. aeruginosa, otros no fermentadores y estafilococos son: 4 g/ml para sensibilidad, 8 g/ml para sensibilidad intermedia y 16 g/ml para resistencia. En cuanto a Haemophilus spp. se consideran sensibles a imipenem las cepas con CMI 4 g/ml y a meropenem con 0,5g/ml. Las cepas de S. pneumoniae con CMI de 0,12 g/ml se conceptan como sensibles a imipenem, con sensibilidad intermedia entre 0,25 y 0,5 g/ml y resistentes si sta es 1 mg/ml; en el caso de meropenem, 0,25 g/ml, 0,5g/ml y 1g/ml, respectivamente. Otros estreptococos son sensibles a meropenem cuando su CMI es 0,5g/ml. En cuanto a la interpretacin de los halos de inhibicin en enterobacterias, P. aeruginosa, Acinetobacter spp. y estafilococos por el mtodo de difusin disco-placa, utilizando discos de 10 g, los lmites son de 16 mm (sensible), 14-15 mm (intermedio) y 13 (resistente) para ambos antimicrobianos26.
1.6. Mecanismo de resistencia

La resistencia a las carbapenemas es infrecuente, mucho menor que la que aparece frente a otros -lactmicos; la ms
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La resistencia a las carbapenemas es infrecuente, mucho menor que la que aparece frente a otros -lactmicos.
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impactante es la de P. aeruginosa, E. faecium y S. aureus resistente a meticilina27. Japn es el pas en donde ms frecuentemente se ha comunicado su aparicin, sin duda por el alto consumo de este tipo de antimicrobianos. En otros pases es ms bien local, en forma de brotes hospitalarios. Puede deberse a alteraciones en la permeabilidad, expulsin (eflujo), inactivacin por -lactamasas o a modificaciones de las dianas (PBP). Los tres primeros mecanismos son responsables, especialmente, de la resistencia de las bacterias gramnegativas y el ltimo de las grampositivas. Puede haber resistencia como consecuencia de la asociacin de varios mecanismos. La resistencia a imipenem y meropenem suele ser cruzada, con algunas excepciones, como en P. aeruginosa, B. cepacia, E. faecalis, etc.2. Existen cuatro clases moleculares de -lactamasas, A, B, C y D. Las -lactamasas que hidrolizan a las carbapenemas se denominan genricamente carbapenemasas. De stas, las ms importantes son las de la clase B, que son metalo--lactamasas porque en el lugar activo tienen cinc a diferencia de las dems clases, que tienen serina (serina--lactamasas)1. Dentro de la clase B, hay -lactamasas cromosmicas y adquiridas. Las cromosmicas son las responsables de la resistencia que algunas bacterias presentan de forma natural a las carbapenemas, como S. maltophylia, Myroides (Flavobacterium) odoratum, C. meningosepticum, C. indoligenes, Aeromonas hydrophila, A. sobria, A. salmonicida, Sphingobacterium multivorum, L. gormanii, B. cereus y escasas cepas de B. fragilis. De todos estos microorganismos, slo S. maltophilia se asla con cierta frecuencia en clnica. Dentro de estas -lactamasas se han descrito diversos tipos, que se diferencian por sus propiedades27,28. Las adquiridas se han detectado en P. aeroginosa (VIM1, 2, etc., IMP-1), Acinetobacter spp. (IMP 2 y 3), Serratia marcescens y Klebsiella pneumoniae. Los genes que las codifican pueden estar localizados en casetes dentro de integro 102
Las -lactamasas cromosmicas son las responsables de la resistencia que algunas bacterias presentan de forma natural a las
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nes, tranposones, plsmidos, etc. y ser o no transferibles. En B. fragilis se han descrito puntualmente en plsmidos27 y tienen una importancia local. En general, hidrolizan tambin a otros -lactmicos excepto aztreonam 27,28,29. Dentro de la clase D hay carbapenemasas adquiridas que pueden hidrolizar carbapenemas como la OXA-23, OXA24, OXA-25, OXA-26 y OXA-27 que se han identificado en Acinetobacter spp. La OXA-25 se ha descrito en Espaa. Slo se ha podido transferir la OXA-2327. A partir de 1982 se han identificado puntualmente carbapenemasas de la clase A en S. marcescens (Sme-1 a 3) y E. cloacae (IMI 1 y NMC-A). Ninguna de estas -lactamasas se ha podido detectar en elementos transponibles27,30. La hiperproduccin de -lactamasas de la clase C puede determinar incrementos de las CMI en P. aeruginosa y algunas enterobacterias, pero no resistencia a no ser que sta se asocie a mecanismos de impermeabilidad o eflujo28. Las carbapenemas son excelentes inductoras de la produccin de estas enzimas y en estas bacterias, aunque habitualmente no producen desrepresin. Meropenem tiene menor poder de induccin2. La resistencia de E. faecium y S. aureus resistente a meticilina se debe a la baja afinidad que muestran las PBP de estos microorganismos por las carbapenemas27,31: la PBP-2a en S. aureus resistente a meticilina y la PBP-5 en enterococos (E. faecium y ms raramente E. faecalis). Igual ocurre con la PBP3 de L. monocytogenes o la PBP-3a de R. equi2. Los neumococos que tienen alteradas sus PBP y son resistentes a penicilina permanecen sensibles a las carbapenemas, pero con CMI ms elevadas2. Este mecanismo podra ser tambin el responsable en algunas especies que, de forma natural, son poco sensibles o resistentes como C. urealyticum y C. jeikeium2. En cuanto a la resistencia de Acinetobacter spp, se debe a la produccin de carbapenemasas adquiridas de la clase B (IMP-2 y 3) o D (OXA-23 a 27)27.
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Los neumococos que tienen alteradas sus PBP y son resistentes a penicilina permanecen sensibles a las carbapenemas, pero con CMI ms elevadas.
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La resistencia en enterobacterias es el resultado de la adquisicin de la capacidad de producir carbapenemasas de la clase B (IMP-1 en S. marcescens y K. pneumoniae) o A (Sme-1 a 3 en S. marcescens y IMI-1 en E. cloacae ). Tambin se ha descrito como consecuencia de la prdida de porinas inespecficas por mutacin asociada a hiperproduccin de -lactamasas de la clase C (AmpC) en Enterobacter spp. o AmpC de origen plasmdico en K. pneumoniae27,30. Las carbapenemas penetraran lentamente, permitiendo que la gran cantidad de -lactamasas presentes en el espacio periplsmico las destruyan impidiendo su fijacin a las PBP30.
En el caso de P. aeruginosas, es mucho ms frecuente la resistencia a imipenem (10-7) que a meropenem (<1014).
En el caso de P. aeruginosas, es mucho ms frecuente la resistencia a imipenem (10-7) que a meropenem (<1014). Aparece con mayor facilidad que a ceftazidima, piperacilina y ciprofloxacino. En un porcentaje significativo tiene lugar durante el tratamiento con imipenem7,32. La resistencia a imipenem se debe fundamentalmente a una mutacin en nfxC, lo que determina la prdida de la protena OprD siempre que la AmpC se exprese constitutiva o induciblemente. No afecta a meropenem (aunque s se incrementan sus CMI dentro de la sensibilidad) ni a otros lactmicos27,32,33. La resistencia a meropenem habitualmente implica una doble mutacin, la que determina la prdida de la OprD y la que permite (mexR) una sobreexpresin de MexAB-OprM, una bomba de expulsin habitualmente presente en P. aeruginosa32,34. Esta sobreexpresin determina resistencia a quinolonas, tetraciclinas, cloranfenicol, penicilinas, cefalosporinas e incrementos de las CMI de meropenem, dentro de la sensibilidad, pero no a imipenem, que permanece sensible35. La conjuncin de ambos mecanismos determina una alta resistencia a meropenem32. Mucho ms infrecuente es la resistencia por expresin de la bomba de flujo MexEF-OprN, debida a una mutacin en nfxC y con posible participacin de otros factores34.
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El impacto de las -lactamasas de la clase B adquiridas en la resistencia de P. aeruginosa a carbapenemas es pequeo y tiene carcter local (IMP-1 en Japn, VIM en Grecia, etc.) pero tiene el grave inconveniente de que confiere resistencia a todos los -lactmicos32.
1.7. Farmacocintica
Las propiedades farmacocinticas de estas dos carbapenemas son semejantes. Tras la administracin intravenosa (i.v.) de 1 g de meropenem e imipenem se alcanzan concentraciones sricas mximas (Cmax) de 61,6 y 69,9 mg/l, y muestran unas semividas plasmticas de 0,98 y 1,1 horas, respectivamente. El rea bajo la curva (ABC) es de 90,8 mg/h/l y de 92,5 mg/h/l. Los aclaramientos plasmticos totales (lineales y proporcionales al grado de filtracin glomerular) son de 188 y 183 ml/minuto y el volumen de distribucin en el estado estacionario de 12,5 y 14,5 litros. El aclaramiento renal es de 139 y 135 ml/minuto, y la proporcin de dosis presente en orina es de aproximadamente el 75% en ambos antibiticos (Tabla 1). Tabla 1. Parmetros farmacocinticos de imipenem y meropenem.
Imipenem Dosis (g) IV Cmx (mg/l) t 1/2 (h) Vd (l) ABC (mg/h/l) Recuperacin urinaria (%) 1 69,9 1,11 14,4 92,5 74 Meropenem 1 61,6 0,98 12,5 90,8 75
Tomado de la Ref. 2 t 1/2 = Semivida plasmtica; ABC = rea bajo la curva; Vd = volumen de distribucin; Cmx = concentracin plasmtica mxima. IV = intravenoso h = horas l = litro mg = miligramo
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5. BIBLIOTECA BSICA
Imiperem y meropenem penetran de forma adecuada en la mayor parte de los fluidos y tejidos corporales2, aunque el acceso de imipenem a lquido cefalorraqudeo (LCR) es limitado.
La administracin i.v. rpida es bien tolerada con meropenem, pero con imipenem provoca nuseas y vmitos. No se absorben tras la administracin oral porque son lbiles al cido2,36,37. La farmacocintica intramuscular (i.m.) de imipenem-cilastatina es similar a la i.v. y las diferencias son debidas a la absorcin ms lenta de la primera. La Cmax es menor, pero los niveles permanecen altos durante ms tiempo (Tabla 2). La biodisponibilidad despus de una dosis de 500 mg es del 89%. La absorcin de cilastatina por esta va es completa al cabo de 4 h y su semivida es similar a la IV; no se observa acumulacin cuando se administra cada 12 h. La recuperacin urinaria del inhibidor de la DPH-I es del 75%. La lidocana que llevan incorporado los viales reduce ligeramente la biodisponibilidad y la excrecin urinaria de imipenem y de cilastatina2,36,37.
Tabla 2. Farmacocintica comparada de imipenem-cilastatina.

Administracin intramuscular (i.m.) frente a intravenosa (iv) Dosis (mg) Va de administracin Cmax* Semivida de elimatizacin 500 750 500 IM IM IV 10,4 2,2 11,7 3,8 41 2,8 2,5 2,6 1,0
*: Concentracin plasmtica mxima en mg/l.
Penetran de forma adecuada en la mayor parte de los fluidos y tejidos corporales2, aunque el acceso de imipenem a lquido cefalorraqudeo (LCR) es limitado. En las meningitis, meropenem alcanza niveles superiores a las CMI de los agentes causales habituales. En ocasiones, aunque las concentraciones no son muy elevadas s son suficientes para inhibir a los patgenos habituales en la mayora de las localizaciones. Ambos se eliminan por hemodilisis, aunque la cilastatina no completamente. En neonatos, particularmente en prematuros,
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CARBAPENEMAS Y
MONOBACTAMAS
la semivida de eliminacin es ms prolongada, pero los parmetros farmacocinticos en nios mayores son similares a los del adulto. No est autorizado el uso de imipenem en la infancia y, aunque no se recomienda, se ha utilizado meropenem en menores de 3 meses2,12,13,38.
1.8. Indicaciones
Son antimicrobianos de uso hospitalario y se han empleado con xito en el tratamiento de diversas infecciones. Su eficacia (respuesta clnica y erradicacin bacteriolgica) est plenamente demostrada por numerosos estudios comparativos y no comparativos2,7,13. Se pueden emplear tanto en tratamiento emprico como dirigido microbiolgicamente. 1. Tratamiento emprico de infecciones graves y de cuadros en los que se sospeche la implicacin de bacterias con resistencia a otros antimicrobianos. Son tan eficaces como la asociacin de -lactmicos con aminoglicsidos. Por su espectro, pueden utilizarse en monoterapia en infecciones mixtas y polimicrobianas aunque, en algunas etiologas, puede ser necesaria la asociacin de otros antimicrobianos, particularmente glicopptidos2,3. La eficacia de meropenem y de imipenem-cilastatina es similar, aunque ste no debe utilizarse en infecciones del SNC, ni ante la sospecha de infeccin por P. aeruginosa . Las indicaciones ms importantes incluyen: - Infecciones en Unidades de Cuidados Intensivos19,20,21, especialmente neumona tarda asociada a ventilacin mecnica, sepsis y peritonitis postoperatoria. - Terapia de pacientes neutropnicos febriles. En monoterapia se prefiere meropenem, por su mayor actividad frente a P. aeruginosa2,19,20. - Tratamiento de bacteriemias y septicemias de origen desconocido. Presentan la ventaja de producir menos li 107
No est autorizado el uso de imipenem en la infancia y, aunque no se recomienda, se ha utilizado meropenem en menores de 3 meses.
La eficacia clnica y bacteriolgica de las carbapanemas est plenamente demostrada por
5. BIBLIOTECA BSICA
beracin de endotoxina que otros -lactmicos, por lo que no favorecen el desarrollo del choque sptico2. - Infecciones intraabdominales graves y en pacientes con factores predisponentes, especialmente en los abscesos y peritonitis terciarias postoperatorias y obstetroginecolgicas2,21. - Infecciones respiratorias, fundamentalmente neumonas nosocomiales, en el anciano y en pacientes con enfermedades de base graves, particularmente cuando se sospeche la presencia de anaerobios o enterobacterias o ante fracasos teraputicos con otros antimicrobianos21. Meropenem puede ser una opcin en la fibrosis qustica, ya que es bien tolerado y activo frente a P. aeruginosa, con baja induccin de resistencias y eficaz frente a otros patgenos implicados, incluidas muchas cepas de B. cepacia. Imipenem se ha utilizado en combinacin en la infeccin respiratoria por M. tuberculosis, M. fortuitum y M. chelonae2,7,9. - En meningitis por bacilos gramnegativos con sospecha de resistencia a otros antimicrobianos, meropenem es frmaco de eleccin, incluso en la infancia. En algunas etiologas, adems, tiene ventajas sobre cefotaxima y ceftriaxona, como cuando estn involucradas enterobacterias que sufren fcilmente desrepresin en la produccin de -lactamasas. Puede utilizarse en el tratamiento de meningitis por S. pneumoniae resistente a penicilina y cefalosporinas de 3 generacin pero sensibles a meropenem2,7,8. - Infecciones de piel, tejidos blandos y osteoarticulares, incluido el pie diabtico2. - Infecciones urinarias graves y complicadas 2. - Infecciones peditricas graves, incluidas las neonatales2,7,13. 2. Terapia dirigida en: - Infecciones por microorganismos resistentes a otros antimicrobianos. Son de eleccin cuando estn
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Meropenem puede ser una opcin en la fibrosis qustica, ya que es bien tolerado y activo frente a P.
CARBAPENEMAS Y
MONOBACTAMAS
implicadas enterobacterias productoras de -lactamasas de espectro extendido, porque son resistentes a otros -lactmicos (a veces no a cefoxitina) y con frecuencia a otros antimicrobianos39,40. - Infecciones por bacterias que fcilmente adquieren resistencias a otros antimicrobianos o en las que se ha demostrado que son de eleccin (Tabla 3): Tabla 3. Bacterias en las que las carbapenemas son de eleccin.
Enterobacter spp. Serratia spp. Citrobacter freundii Morganella morganii Providencia spp. Pseudomonas aeruginosa1 Pseudomona putida
2 amikacina 3 = amikacina en inmunodeprimidos 1 = meropenem es una alternativa
Pseudomonas spp. Burkholderia cepacia (meropenem) Acinetobacter spp. Roseomonas spp. Alcaligenes spp Campylobacter fetus Nocardia spp.3
Se ha sugerido su asociacin con aminoglicsidos en infecciones en las que ms fcilmente puede aparecer resistencia, pero este efecto no se ha demostrado de forma fehaciente7. - Aunque son antimicrobianos de uso hospitalario, en algunas circunstancias pueden estar indicados en el mbito comunitario como terapia intravenosa o intramuscular. 3. No est indicada su utilizacin en profilaxis quirrgica, ya que pueden inducir resistencia y hay otras opciones de igual eficacia, pero ms baratas y de menor espectro7.
La utilizacin de carbapanemas no est indicada en profilaxis quirrgicas, ya que pueden inducir resistencia.
1.9. Interaciones medicamentosas

Las interacciones medicamentosas descritas con ms frecuencia se producen tras administracin simultnea de imipe 109
5. BIBLIOTECA BSICA
nem/cilastatina y ciclosporina, teofilina y ganciclovir2. Imipenem/cilastatina es qumicamente incompatible con el lactato, por lo que no debe usarse como diluyente, aunque pueden utilizarse de forma conjunta en el mismo sistema venoso. Tampoco debe administrarse al mismo tiempo ni mezclarse con otros antimicrobianos2. En pacientes sometidos a trasplante cardiaco y alognico de mdula sea se ha demostrado un efecto nefroprotector de la cilastatina frente a la nefrotoxicidad inducida por la ciclosporina2. Por la baja unin a protenas de meropenem, no es probable que se produzcan interacciones con la administracin simultnea de otros medicamentos2. No se debe administrar junto con probenecid debido a que este ltimo bloquea la secrecin tubular activa de meropenem, aumentando su vida media y concentraciones plasmticas2.
1.10. Efectos secundarios
Existe alergenicidad cruzada entre las carbapenemas y penicilina y cefalosporinas, por lo que est contraindicado su empleo en pacientes
Salvo en el SNC, el perfil de toxicidad de ambos antimicrobianos es similar. Se toleran bien y raramente determinan una interrupcin del tratamiento. En estudios comparativos de meropenem e imipenem/cilastatina, el abandono del tratamiento es infrecuente (1,4 y 1,8% de los pacientes respectivamente). No se han realizado estudios en embarazadas, por lo que no est indicada su utilizacin en este periodo. No hay datos sobre la excrecin por la leche materna por lo que deber suspenderse la lactancia si la utilizacin es imprescindible. Las reacciones adversas son semejantes a las que producen otros antibiticos -lactmicos, siendo las ms frecuentes nuseas, vmitos, exantema y prurito2,7,13. Existe alergenicidad cruzada entre las carbapenemas y penicilina y cefalosporinas, por lo que est contraindicado su empleo en pacientes con alergia a estos antimicrobianos2,7,13. La incidencia de nuseas y vmitos no ofrece diferencias significativas (meropenem: 0,8%, e imipenem-cilastatina: 1,4%).
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sta es superior con imipenem en administracin rpida, en neutropnicos y con dosis altas. Pueden ocasionar diarrea asociada a antimicrobianos, incluida la colitis pseudomembranosa. La incidencia global se sita en torno al 2% y en los estudios comparativos directos en el 1%2. La toxicidad neurolgica no es frecuente pero, en ocasiones, se han comunicado mioclonas, alteraciones psquicas, estados confusionales, convulsiones, vrtigo y alteraciones del sentido del gusto tras la administracin de imipenem-cilastatina. La aparicin de convulsiones, aunque es el efecto ms grave, es poco frecuente. Se observa, sobre todo, en pacientes con patologas subyacentes del SNC, insuficiencia renal, en dosis altas o administracin concomitantemente de ciclosporina, teofilina o ganciclovir. La incidencia con meropenem es escasa y similar a la que se observa con otros antimicrobianos2,7,8,13. Se han descrito alteraciones hematolgicas, como leucopenia, eosinofilia o trombocitosis, y bioqumicas, como incrementos moderados y transitorios de GOT, GPT, fosfatasa alcalina o prueba de Coombs (+) tanto con la administracin de imipenem como de meropenem2,13. Su uso puede producir, ocasionalmente, colonizaciones y sobreinfecciones por microorganismos resistentes como Candida spp., otras especies de hongos, enterococos, estafilococos coagulasa negativa, Pseudomonas spp, etc. En Unidades de Oncologa y Hematologa, donde se realiza un amplio uso de carbapenemas, se ha comunicado un mayor aislamiento de S. malthophilia 2,7,21. Por ltimo, se produce la disminucin de la flora fecal (enterobacterias, Bacteroides spp, etc.) que se recupera en 12 semanas tras la interrupcin del tratamiento2.
1.11. Dosificacin y vas de administracin

Imipenem/cilastatina: en infecciones graves o que comprometan la vida del paciente se administra en perfusin
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5. BIBLIOTECA BSICA
intravenosa en un tiempo no inferior a 20-30 minutos. Si durante la administracin aparecen nuseas, es necesario reducir la velocidad. No se deben exceder, en ningn caso, los 50 mg/kg/da (mximo 4 g/da). En infecciones leves, se administrar en dosis de 250 mg/6 h, en las moderadas o graves, de 500 mg a 1 g/6-8 h y en el caso de situaciones extremas o en localizaciones de difcil acceso del antimicrobiano o por microorganismos relativamente insensibles, 1 g/6 h. En pacientes con insuficiencia renal, se administrar en dosis divididas, segn la funcin renal, peso corporal y sensibilidad del patgeno. Despus de la hemodilisis hay que administrar dosis suplementarias. La presentacin i.m. se utiliza en caso de infecciones menos severas y deber administrarse de forma profunda en un msculo voluminoso a dosis de 500 750 mg cada 12 h (dosis mxima: 1,5 g/da)2,7. Meropenem: se administra en perfusin intravenosa en bolo durante aproximadamente 5 minutos o por infusin durante 15-30 minutos. Las dosis recomendadas son: 500 mg/8 h en infecciones urinarias, ginecolgicas y de piel y tejidos blandos; 1 g/8 h en neumona, infeccin intraabdominal, neutropnicos y sepsis y 2 g/8 h en meningitis y fibrosis qustica. Se debe adecuar la dosis en caso de insuficiencia renal de acuerdo al aclaramiento de creatinina y administrar dosis suplementarias tras la hemodilisis2,7.
2. MONOBACTAMAS
Las monobactamas son derivados del cido 3-aminomonobactmico (cido 3-amino-2-oxo-azetidinona-1-sulfnico) (Figura 4). A diferencia de otros -lactmicos, son antibiticos monocclicos ya que el anillo -lactmico (azetidinona) no est fusionado a otro anillo secundario. El nitrgeno est unido a una molcula de cido sulfnico (-SO3H), que tiene la funcin de activar al anillo -lactmico para conferirle actividad antibacteriana. Adems, la molcula est sus 112
CARBAPENEMAS Y
MONOBACTAMAS
tituida en 3 por un radical amino (NH2-). Los distintos antimicrobianos son fruto de sustituciones en 3 y 4. Otros antibiticos monocclicos como monocarbamas, monosulfatamas monofosfatamas etc., se diferencian por las sustituciones acdicas a nivel 11.
Figura 4. Estructura qumica del aztreonam. Slo son activos frente a gramnegativos aerobios y anaerobios facultativos, ante los que exhiben una actividad bsicamente bactericida. Los primeros -lactmicos monocclicos descubiertos fueron las nocardicinas, cuyo hallazgo fue comunicado en 1976. El de los monobactmicos se public en 1981 simultneamente por dos equipos, el liderado por Sykes, de laboratorios Squibb, y el encabezado por Imada, de Taqueda41. El trmino monobactama deriva de Monocyclic Bacterially produced Betalactam, lo que indica que los primeros fueron de origen natural, obtenidos a partir de bacterias procedentes del suelo como Gluconobacter spp., Acetobacter spp., Chromobacterium violaceum, Agrobacterium radiobacter y Pseudomonas spp.41,42 como P. acidophila43. Posteriormente, dada la simplicidad de su estructura, se han conseguido por va sinttica. Los trminos monobactmicos, monobactams y monobactames son sinnimos utilizables y utilizados de monobactamas.
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Los antibiticos monobactmicos slo son activos frente a gramnegativos aerobios y anaerobios facultativos, ante los que exhiben una actividad bsicamente bactericida.
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El primer monobactmico introducido en clnica fue el aztreonam (1986), y es el nico disponible en Espaa.
El primer monobactmico introducido en clnica fue el aztreonam (1986), y es el nico disponible en Espaa. Posteriormente, en algunos pases se introdujeron el carumonan y el tigemonam aunque con escaso impacto. Este ltimo no es una verdadera monobactama, sino una monosulfactama que se administra por va oral. Aunque se sigue registrando y comunicando la obtencin de nuevos -lactmicos monocclicos, no hay ninguno con perspectivas de desarrollo y ulterior introduccin en clnica. Se recomienda consultar la ltima revisin sobre las monobactamas realizada por Santos y Gobernado44.
2.1. Aztreonam
Es el nico monobactmico introducido en Espaa. Se trata de un producto de sntesis desarrollado por Sykes et al. tomando como modelo un monobactmico natural (SQ 26,180) producido por C. violaceum 41. Inicialmente se denomin azthreonam y SQ 26,776.
2.2. Estructuras y caractersticas qumicas. Relacin estructura funcin

Qumicamente, el aztreonam es el cido (Z)-2-2-aminotiazol-4-il-[(2S,3S)-2-metil-4-oxo-1-sulfoazetidin-3-ilcarbomoil]metilenoamino-oxi-2-metilpropinico, con frmula emprica C13H17N5O8S2 y peso molecular de 435,44 11. En la Figura 4 se puede observar cmo la valencia libre del N1 est unida al cido sulfnico caracterstico de estos antimicrobianos, cuya funcin ha sido descrita previamente. Uno de los nitrgenos de la amina en 3 est sustituido por un grupo amino-tiazol-carboxi-propil-oxima, idntico al que posee ceftazidima. El grupo aminotiazol, presente en la mayora de las cefalosporinas de 3 y 4 generacin, le confiere una alta apetencia por las PBP de gramnegativos, y la oxima, propia de
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CARBAPENEMAS Y
MONOBACTAMAS
ceftazidima (carboxi-propil-oxima), le otorga su actividad frente a P. aeruginosa y contribuye a su resistencia a las -lactamasas. En posicin 4, el hidrgeno en est reemplazado por una funcin metilo que protege a la azetidinona de las lactamasas. Esta sustitucin no aparece en los monobactmicos naturales 45,46.
2.3. Mecanismo de accin

Como otros -lactmicos, interfiere en la sntesis de la pared celular. En su caso, se une a la PBP3, inhibiendo la transpeptidacin y determinando la aparicin de formas filamentosas con pared debilitada que llevan a la destruccin celular47,48 . De esta forma, su accin es eminentemente bactericida, intensa en enterobacterias, con CMB idnticas o hasta 4 veces la CMI y ms dbil en P. aeruginosa, donde son de 2-8 veces superiores 49.
2.4. Espectro y actividad

A diferencia de otros -lactmicos, es activo solamente frente a gramnegativos aerobios y facultativos: enterobacterias, P. eruginosa, Neisseria spp., H. influenzae, M. catarrhalis,46,47,49, Pasteurella multocida, Aeromonas hydrophila49, Plesiomonas spp., etc. Entre las enterobacterias, las especies menos sensibles son E. cloacae, E. aerogenes, Citrobacter freundii y S. marcencens. Las otras especies suelen mostrar una CMI90 < 1 g/ml. H. influenzae y Neisseria spp. son an ms sensibles. Su actividad es variable frente a P. aeruginosa e intrnsecamente menor que la de ceftazidima. No es eficaz sobre Acinetobacter spp., B. cepacia, S. maltophilia, Alcaligenes faecalis, Brevundimonas diminuta, P. putida, Achromobacter xylosoxidans, Bordetella bronchiseptica, Comamonas terrigena, C. meningosepticum y Chriseobacterium spp.46,47,49,50.
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La accin de aztreonam es eminentemente bactericida, intensa en anterobacterias y ms dbil en P. aeruginosa.
5. BIBLIOTECA BSICA
Su espectro y actividad son, por tanto, similares al de cefalosporinas de 3 generacin y aminoglicsidos. No inhibe a las bacterias grampositivas por carecer de afinidad por sus PBP y tampoco es activo frente a bacterias anaerobias. Su asociacin con cido clavulnico es eficaz in vitro en el caso de Bacteroides del grupo fragilis debido a las -lactamasas que producen (experiencia personal). Esta asociacin tambin inhibe a S. maltophilia, ya que el cido clavulnico inhibe la -lactamasa L2 que es la que destruye el antibitico. La otra metalolactamasa (L1) producida por esta bacteria no le afecta, aunque s a las carbapenemas. Este antibitico suele presentar sinergismo con aminoglicsidos51, y suele ser sinrgico o aditivo con otros -lactmicos, a excepcin de carbapenemas y cefamicinas, que son inductoras de la produccin de cefalosporinasas cromosmicas (clase C) que lo hidrolizan. Su accin frente a P. aeruginosa es sinrgica con cefepima debido a que inhibe las cefalosporinasas cromosmicas. No presenta antagonismo con clindamicina o metronidazol 46.
2.5. Valoracin
Dimetros inferiores a 15 mm son indicativos de resistencia, entre 16 y 21 mm implican sensibilidad
Mediante el mtodo de difusin disco-placa, utilizando discos de 30 g, en enterobacterias, P. aeruginosa y Acinetobacter spp. dimetros inferiores a 15 mm son indicativos de resistencia, entre 16 y 21 mm implican sensibilidad intermedia y superiores a 22 mm, sensibilidad. Los puntos de corte de sensibilidad y resistencia admitidos son respectivamente 8 g/ml y 32 g/ml, considerndose las cepas con CMI = 16 como de sensibilidad intermedia26. Deben utilizarse mtodos con los que se compruebe la produccin de lactamasas de espectro extendido, ya que aztreonam no se debe considerar de eleccin en el tratamiento de las infecciones producidas por E. coli y Klebsiella spp. productoras de las mismas39.
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CARBAPENEMAS Y
MONOBACTAMAS
Para H. Influenzae, la sensibilidad viene determinada por halos de inhibicin superiores a 26 mm en el mtodo de difusin en agar y CMI 2 g/ml mediante tcnicas de dilucin en caldo 26.
2.6. Resistencia
Los estudios iniciales demostraron que aztreonam era muy resistente a la accin de las -lactamasas y que, adems, no induca su produccin47,52. Sin embargo, su introduccin (y la de otros -lactmicos) ha determinado la aparicin de -lactamasas o de mutaciones en los genes responsables de su regulacin que posibilitan su hidrlisis enzimtica30, siendo ste en la actualidad, el principal mecanismo de resistencia. En enterobacterias y, dentro de las -lactamasas de la clase A, la K1 de Klebsiella spp., cromosmica e hiperproducida por mutacin, determina una resistencia elevada a aztreonam, cefuroxima y ceftriaxona, y menores niveles de resistencia a otras cefalosporinas30,53. Asimismo, es inactivado por muchas -lactamasas de espectro extendido derivadas de la TEM-1 y de la SHV-1, aunque la capacidad hidroltica de cada una de ellas es diferente; por ejemplo, las SHV 4, 5 y 7 lo hidrolizan intensamente30,54 . Tambin es hidrolizado por -lactamasas plasmdicas similares a la K128. El impacto de las -lactamasas de espectro extendido en la teraputica est limitado a su presencia y difusin y, en muchos casos, son problemas locales. Las cefalosporinasas de la clase C (AmpC) desrreprimidas producidas especialmente, entre otras, por Enterobacter cloacae, E. aerogenes, C. freundii, S. marcescens, etc., son responsables de resistencia de enterobacterias no slo a las cefalosporinas de 3 generacin sino tambin a aztreonam55, constituyendo el principal mecanismo de resistencia de enterobacterias a aztreonam en Espaa. Tambin las -lactamasas AmpC plasmdicas hidrolizan aztreonam.
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5. BIBLIOTECA BSICA
La presencia de alteraciones en la permeabilidad (prdida de porinas) potencia la resistencia provocada por las lactamasas54. En P. aeruginosa multirresistente, el principal camino hacia la resistencia es el eflujo por hiperexpresin de la bomba Mex AB-OprM por una mutacin en mexR56. La hiperexpresin de -lactamasas AmpC es tambin un mecanismo importante de resistencia a aztreonam y otros -lactmicos56, el primero en ausencia de multirresistencia. Tambin existen -lactamasas AmpC plasmdicas en P. aeruginosa que determinan su resistencia. En esta especie, otras -lactamasas de espectro extendido, incluidas dentro de la clase A pero diferentes a las derivadas de las TEM y SHV, como la PER1, hidrolizan el aztreonam30. Adems, se ha demostrado la presencia de TEM24 en esta bacteria57 aunque la importancia de estas enzimas es limitada y est determinada por la distribucin geogrfica. En la clase D, determinan resistencia a aztreonam la OXA 10 (PSE2)46 y las derivadas de OXA 2 y OXA 10, as como OXA 18 28,58,59.
Aztreonam no se absorbe por va oral, por lo que se administra por va intravenosa e
La produccin de -lactamasas plasmdicas significa un riesgo de la presencia de resistencia a otros antimicrobianos tanto en enterobacterias como en P. aeruginosa, por la frecuente acumulacin de genes que codifican a distintos grupos de antimicrobianos.
2.7. Farmacocintica
No se absorbe por va oral60, por lo que se administra por va intravenosa e intramuscular. La farmacocintica intravenosa sigue un modelo bicompartimental lineal y abierto61, tal como se muestra en la Tabla 4. La farmacocintica intramuscular sigue un modelo monocompartimental abierto y los valores son similares a los observa 118
CARBAPENEMAS Y
MONOBACTAMAS
dos en la administracin intravenosa, salvo en lo referente a la Cmax y concentraciones mximas urinarias, que son menores61. En la Tabla 5 se pueden observar los parmetros de esta va. Tabla 4. Farmacocintica intravenosa de aztreonam
0,5 g Cmax ( g/ml) C a las 8 horas (g/ml) t 1/2 (h) Vd (l/kg) Excrecin urinaria C urinaria mxima ( g/ml) C urinaria a las 8 h (g/ml)
Tomado de la Ref. 61.
1g 125 4 2,7 0,1 1,66 0,18 68%
2g 242 ND
58,2 3,4 1,3 0,1
1.400 200 50 8
3.000 1.200 70 10
Tabla 5. Farmacocintica intramuscular de aztreonam

0,5 g Tmax (h) Cmax ( g/ml) C a las 8 horas (g/ml) C urinaria mxima ( g/ml) C urinaria a las 8 h (g/ml)
Tomado de la Ref. 61.
1g 1h 46,5 2,8 3,5 0,2 1.200 320 120 28
1h 22 1,8 1,7 0,2 520 190 27 8
Los valores obtenidos tras la infusin intravenosa durante 30 minutos son similares. La Cmax con 0,5, 1 y 2 g es de 65,5 (50,7-98,2), 164 (148-169) y 255 (184-320) respectivamente. La vida media fue aproximadamente de 2 h, el Vd de 0,17 l/kg y la excrecin urinaria, del 61%62, 63.
2.8. Indicaciones
Infecciones nosocomiales por gramnegativos sensibles y en las que se haya demostrado su eficacia. En te 119
5. BIBLIOTECA BSICA
rapia emprica, especialmente en infecciones localizadas en zonas donde con frecuencia son mixtas, es necesario ampliar su cobertura con antibacterianos activos frente a grampositivos o anaerobios. La monoterapia debe limitarse, en principio, a la infeccin urinaria. En ocasiones, por su espectro y escasa toxicidad, se le ha considerado como sustituto natural de los aminoglicsidos pero, en este sentido, es necesario puntualizar que es un -lactmico con sus caractersticas, ventajas y defectos y que esta sustitucin slo est justificada en la infeccin por gramnegativos y no cuando se buscan otros efectos de los aminoglicsidos como sinergismo en endocarditis por grampositivos, en infecciones por Listeria monocytogenes o en gramnegativos. La aparicin y difusin de enterobacterias productoras de cefalosporinasas cromosmicas desrreprimidas o de espectro extendido, as como la disminucin de la sensibilidad de P. aeruginosa (por ste y otros mecanismos) lo excluyen de la utilizacin en terapia emprica en infecciones graves; as, su empleo queda limitado a terapia dirigida (basada en antibiograma y obvindolo en bacterias de fcil desrepresin de cefalosporinasas cromosmicas) o emprica razonada etiolgicamente en infecciones que no comprometan la vida del paciente. Su asociacin con aminoglicsidos puede ser til cuando los patgenos implicados pueden desarrollar resistencia en el transcurso de la infeccin. Aztreonam es un antimicrobiano alternativo a ceftazidima y piperacilina frente a P. aeruginosa. Dado su escaso poder reactgeno, se puede utilizar en caso de alergia a otros -lactmicos cuando estn implicados grmenes gramnegativos y no existan otras alternativas eficaces, dado que habitualmente no hay hipersensibilidad cruzada. Sin embargo, es necesario actuar con precaucin y teniendo a mano la posibilidad de utilizar las medidas necesarias por si se produjeran. Debido a la mayor semejanza qumica con ceftazidima (por su cadena lateral), hay que tener especial precau 120
Aztreonam es un antimicrobiano alternativo a ceftazidima y piperacilina Frente a P. aeruginosa.
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cin en caso de hipersensibilidad a esta cefalosporina64. En caso de alergia a aztreonam, se ha sealado que los anticuerpos suelen ir dirigidos a la cadena lateral, mientras que en la de otros -lactmicos lo hacen frente al ncleo65. Se ha utilizado con xito en infecciones por gramnegativos de vas urinarias, intraabdominales, ginecolgicas, respiratorias de vas bajas, de piel y tejidos blandos y bacteriemias y se puede utilizar en la poblacin peditrica. Estas aplicaciones son las aprobadas por la FDA. En pacientes neutropnicos ha sido sustituido por otros antimicrobianos de ms espectro y menos resistencia. Tambin ha demostrado su eficacia en meningitis, gonorrea, sepsis neonatal, agudizacin de fibrosis qustica, infecciones osteoarticulares, etc.44. Est autorizado su uso en infecciones urinarias comunitarias.
2.9. Reacciones adversas

Pertenecen a las consideradas de clase dentro de los lactmicos, y son escasas (alrededor del 7%). Incluyen reacciones locales en el lugar de la administracin, exantemas, diarrea, nuseas y vmitos66. Su potencial nefro y ototxico es muy bajo y mucho menor que el de los aminoglicsidos, 1% frente a 15% y 3% frente a 7% respectivamente67. Las reacciones de hipersensibilidad inmediata son muy raras, pero se han descrito64,68,69. Las sobreinfecciones aparecen entre un 2-6% de los casos, participando microorganismos frente a los que no es eficaz, diversas especies de cocos grampositivos, o que desarrollan fcilmente resistencia como P. aeruginosa. La aparicin de colitis pseudomembranosa es muy poco frecuente (<1 por mil)66. Como otros -lactmicos, produce alteraciones analticas, pero infrecuentemente, incluyendo aumentos en la GOT, GPT, FA, etc.66.
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Aztreonam se ha utilizado con xito en infecciones por gramnegativos de vas urinarias, intraabdominales, ginecolgicas, respiratorias de vas bajas, de piel y tejidos blandos y bacteriemias y se puede utilizar en la poblacin peditrica. Est autorizado su uso en infecciones
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2.10. Dosificacin y va de administracin

En adultos, en caso de infeccin urinaria se administrar una dosis de 500 mg a 1 g/8-12 horas. En infecciones sistmicas moderadas, 1-2 g/8-12 h y en casos graves o con implicacin de bacterias de sensibilidad intrnseca baja (P. aeruginosa), 2 g/6-8 h. La dosis en nios es de 100-150 mg/kg/da en 3-4 dosis. Es necesario ajustar la dosis en insuficiencia renal, de acuerdo al aclaramiento renal y en pacientes con dilisis, especialmente en la hemodilisis. Generalmente, no es necesario el ajuste de dosis en la insuficiencia heptica por la baja eliminacin heptica del frmaco. La va de eleccin debe ser la intravenosa, salvo en infeccin urinaria, siendo adecuada la perfusin continua63.
BIBLIOGRAFA
1. Garca Snchez JE, Fresnadillo Martnez MJ, Arce Arce JJ, Garca Snchez E. Antibiticos betalactmicos. En: Garca Snchez JE, Lpez R, Prieto J eds. Antimicrobianos en medicina. Prous Science. Barcelona 1999: 213-226. Garca Snchez E, Fresnadillo Martnez MJ, Garca Snchez JE, Trujillano Martn I. Carbapenmicos. En: Garca Snchez JE, Lpez R, Prieto J eds. Antimicrobianos en medicina. Prous Science. Barcelona 1999: 299-325. Edwards JR, Betts MJ. Carbapenems: the pinnacle of the -lactam antibiotics or room for improvement? J Antimicrob Chemother 2000; 45: 1-4. Basker MJ. The carbapenem family. J Antimicrob Chemother 1982; 10: 4-7. Kahan JS, Kaham FM, Goelgelman R, Currie SA, Jackson M, Stapley EO, Miller TW, Miller AK, Hendlin D, Mochales S, Hernndez S, Woodruff HB, Birnbaum J. Thienamycin, a new -lactam antibiotic. I. Discovery, taxonomy, isolation and physical properties. J Antibiotic 1979; 32: 1-12. Moellering RC Jr, Eliopoulos GM, Sentochnik DE. The carbapenems: new broad spectrum -lactam antibiotics. J Antimicrob Chemother 1989; 24 (Supl A): 1-7.
122
2.
3.
4. 5.
6.
CARBAPENEMAS Y
MONOBACTAMAS
7.
8.
9.
10. 11. 12. 13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
Hellinger WC, Brewer NS. Carbapenems and Monobactams: imipenem, meropenem, and aztreonam. Mayo Clin Proc 1999; 74: 420434. Ds JR, Turner PJ. Laboratory data which differentiate meropenem and imipenem. Scand J Infect Dis 1995; Supl 96: 5-10. Norrby SR. Neurotoxicity of carbapenem antibiotics. Consequences for their use in bacterial meningitis. J Antimicrob Chemother 2000; 45: 5-7. Okereke CS. Advances in the use of carbapenem antibiotics in the management of serious bacterial infections in special patient populations. I: Safety and efficacy in children and elderly patients. Current Therapeutic Research 2000; 61: 289-320. Edwards JR, Turner PJ. Laboratory data which differentiate meropenem and imipenem. Scand J Infect Dis 1995; Supl 96: 5-10. Budavari S (Ed.) The Merk Index. 12th ed. Merk and Co. Inc., Whitehouse Station 1996. Fish DN, Singletary TJ. Meropenem, a new carbapenem antibiotic. Pharmacotherapy 1997; 17: 644-669. Zhanel GG, Simor AE, Vercaigne L, Mandell L, and the Canadian carbapenem discussion group. Imipenem and meropenem: comparison of in vitro activity, pharmacokinetics, clinical trials and adverse effects. Can J Infect Dis 1998; 9: 215-228. Kitzis MD, Acar JF, Gutmann L. Antibacterial activity of meropenem against gram-negative bacteria with a permeability defect and against staphylococi. J Antimicrob Chemother 1989; 24 (Supl A): 125-132. Buckley MM, Brogden RN, Barradell LB, Goa KL. Imipenem/Cilastatin. A reappraisal of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy. Drugs 1992; 44: 408-444. Wiseman LR, Wagstaff AJ, Brogden RN, Bryson HM. Meropenem. A review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and clinical efficacy. Drugs 1995; 50: 73-101. Lowe MN, Lamb HM. Meropenem. An updated review of its use in the management of intra-abdominal infections. Drugs 2000; 60: 619-646. Pfaller MA, Jones RN. A review of the in vitro activity of meropenem and comparative antimicrobial agents tested against 30.254 aerobic and anaerobic pathogens isolated world wide. Diagn Microbiol Infect Dis 1997; 28: 157-163. Turner PJ. MYSTIC (Meropenem Yearly Susceptibility Test Information Collection): a global overview. J Antimicrob Chemother 2000; 46 (Supl B): 9-23. Turner PJ, Greenhalgh JM, Edwards JR, McKellar J. The MYSTIC (meropenem yearly susceptibility test information collection) programme. Int J Antimicrob Agents. 1999; 13: 117-25.
123
5. BIBLIOTECA BSICA
21.
Bradley JS, Garau J, Lode H, Rolston KVI, Wilson SE, Quinn JP. Carbapenems in clinical practice: a guide to their use in serious infection. Int J Antimicrob Agents 1999; 11: 93-100. Lewin C, Doherty C, Govan J. In vitro activities of meropenem, PD 127391, PD 131628, ceftazidime, chloramphenicol, cotrimoxazole, and ciprofloxacin against Pseudomonas cepacia. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37: 123-125. Yeo SF,, Livermore DM. Comparative in vitro activity of biapenem and other carbapenems against Haemophilus influenzae isolates with known resistance mechanisms to ampicillin. J Antimicrob Chemother 1994; 33: 861-866. Ferrara A, Grassi G, Grassi FA, Piccioni PD, Gialdroni Grassi G. Bactericidal activity of meropenem and interactions with other antibiotics. J Antimicrob Chemother 1989; 24 (Supl A): 239-250. Wise R, Ashby JP, Andrews JM. The antibacterial activity of of meropenem in combination with gentamicin and vancomycin. J Antimicrob Chemother 1989; 24 (Supl A): 233-238. National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS). Performance standards for antimicrobial susceptibility testing: eleventh informacional supplement. Documento M100-S11. Enero 2001. Livermore DM, Woodford N. Carbapenemases. A problem in waiting? Current Opin Microbiol 2000; 3: 489-495. Thomson K, Moland ES. Versin 2000: the new -lactamases of gram-negative bacteria at the dawn of the new millennium. Microbes and Infection 2000; 2: 1225-1235. Livermore DM. Acquired carbapenemases. J Antimicrob Chemother. 1997; 39: 673-6. Medeiros AA. Evolution and dissemination of -lactamases accelerated by generations of -lactam antibiotics. Clin Infect Dis 1997, 24 (Suppl 1): S19-S45. Spratt BG. Resistance to antibiotics mediated by target alterations. Science 1994; 264: 388-393. Livermore DM. Of Pseudomonas, porins, pumps and carbapenems. J Antimicrob Chemother 2001; 47: 247-250. Hancock REW, Speert DP. Antibiotic resistance in Pseudomonas aeruginosa: mechanisms and impact on treatment. Drug Resistance Updates 2000; 3: 247-255. Rice LB, Bonomo RA. The red menace: emerging issues in antimicrobial resistance in Gram-negative bacilli. Current Infectious Disease Reports 1999; 1: 338-346. Kohler T, Michea-Hamzehpour M, Epp SF, Pechere JC. Carbapenem activities against Pseudomonas aeruginosa : respective contri 124
22.
23.
24.
25.
26.
27. 28.
29. 30.
31. 32. 33.
34.
35.
CARBAPENEMAS Y
MONOBACTAMAS
butions of OprD and efflux systems. Antimicrob Agents Chemother. 1999; 43: 424-7. 36. Buckley MM, Brogden RN, Barradell RB, Goa KL. Imipenem/cilastatin. A reappraisal of its activity, pharmacokinetics properties and therapeutic efficacy. Drugs 1992, 44: 408-444. Miano L, Vicentini C, Carlucci G, Biordi L, Goldoni S. Imipenem concentrations in human prostatic tissue: clinical implications. Curr Ther Res 1989; 46: 614-618. Mouton JW, van der Anker JN. Meropenem clinical pharmacokinetics. Clin Pharmacokinet 1995; 28: 275-286. National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS). Performance standards for antimicrobial susceptibility testing: ninth informacional supplement. Documento M100-S9. 1999. Essack SY. Treatment options for extended-spectrum -lactamase producers. FEMS Microbiol Lett 2000; 190: 181-184. Sykes RB, Bonner DP, Bush K, Georgopapadakou NH, Wells JS. Monobactams. Monocyclic -lactams antibiotics produced by bacteria. J Antimicrob Chemother 1981; 8 (suppl E): 1-16. Sykes RB, Cimarusi CM, Bourner DP, Bush K, Floyd DM, Georgopapadakou NH, Koster WH, Liu WC, Parker WL, Principe PA, Rathnum ML, Slusarchyk WA. Monocyclic betalactam antibiotics produced by bacteria. Nature 1981; 291: 489-491. Kintaka K, Haibara K, Asai M, Imada A. Isosulfazecin, a new betalactam antibiotic produced by an acidophilic pseudomonad. Fermentation, isolation and characterization. J Antibiotic 1981; 34: 1081-1089. Santos M, Gobernado M. Monobactmicos. En: Garca Snchez JE, Lpez R, Prieto J eds. Antimicrobianos en medicina. Prous Science. Barcelona 1999: 327-340. Bonner DP, Sykes RB. Structure activity relationships among monobactams. J Antimicrob Chemother 1984; 14: 313-327. Neu HC, Labthavikul P. In vitro activity and -lactamase stability of a monobactam, SQ 26, 917, compared with those of aztreonam and other agents. Antimicrob Agents Chemother 1983; 24: 227-232. Sykes RB, Bonner DP, Bush K, Georgopapadakou NH. Azthreonam (SQ 26, 776) a synthetic monobactam specifically active against aerobic Gram-negative bacteria. Antimicrob Agents chemother 1982; 21: 85-92. Georgopapadakou NH, Smith SA, Sykes RB. Mode of action of azthreonam. Antimicrob Agents Chemother 1982; 21: 950-956. Neu HC, Labthavikul P. antibacterial activity of a monocyclic -lactam SQ 26, 776. J Antimicrob Chemother 1981; 8 (suppl E): 111 125
37.
38. 39.
40. 41.
42.
43.
44.
45. 46.
47.
48. 49.
5. BIBLIOTECA BSICA
122. 50. Strandberg DA, Jorgensen JH, drutz DJ. Activities of aztreonam and new cephalosporins against infrecuently isolated gram-Negative bacilli. Antimicrob Agents Chemother 1983; 24: 282-286. Giamarellou H. Aminoglicosides plus beta-lactams against gramnegative organisms. Evaluation of in vitro synergy and chemical interactions. Am J Med 1986; 80 (Suppl 6B): 120-137. Sykes RB, Bonner DP. Discovery and development of the monobactams. Rev Infect Dis 1985; 7 (Suppl 4): S579-S593. Emanuel EL, Cagnon J, Waley SG. Structural and kinetic studies on blactamase K1 from Klebsiella aerogenes. Biochemical Journal 1986; 234: 343-347. Jacoby GA. Extended-expectrum -lactamases and other enzimes providing resistance to oxyimino--lactams.Infect Dis Clin North America 1997; 11: 875-887. Neu HC. Aztreonam activity, pharmacology and clinical uses. Am J Med 1990; 88 (Suppl 3C): S2-S6. Ziha-Zarifi I, Llanes C, Khler T, Pechere JC, Plesiat P. In vivo emergence of multidrug-resistant mutants of Pseudomonas aeruginosa overexpressing the active efflux system MexA-MexB-OprM. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43: 287-291. Marchandin H, Jean-Pierre H, de Champs C, Sirot D, Darbas H, Perigault PF, Carriere C. Production of a TEM-24 plasmid-mediated extended-spectrum -lactamase by a clinical isolate of Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44: 213-216. Philippon LN, Naas T, Bouthors AT, Barakett V, Nordmann P. OXA18, a class D clavulanic acid inhibited extended-spectrum -lactamase from Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41: 2188-2195. Mugnier P, Casin I, Bouthors AT, Collatz. Novel OXA-10 derived extended-spectrum -lactamases selected in vivo or in vitro. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42: 3113-3116. Swabb EA, Sugerman AA, Stern M. Oral bioavailability of the monobactam azthreonam (SQ 26,776) in healthy subjects. Antimicrob Agents Chemother 1983; 23: 548-550. Swabb EA, Sugerman AA, Platt TB, Pilkiewicz FG, Frantz M. Single-dose pharmacokinetics of the monobactam azthreonam (SQ 26, 776) in healthy subjects. Antimicrob Agents Chemother 1982; 21: 944-949. Scully BE, Swabb EA, Neu HC. Pharmacology of aztreonam after intravenous infusion. Antimicrob Agents chemother 1983, 24: 18-22. Burgess DS, Summers KK, Hardin TC. Pharmacokinetics and phar-
51.
52. 53.
54.
55. 56.
57.
58.
59.
60.
61.
62. 63.
126
CARBAPENEMAS Y
MONOBACTAMAS
macodynamics of aztreonam administered by continuous intravenous infusion. Clin Therapeutics 1999; 21: 1882-1889. 64. 65. Danzinger LH, Fish DN, Wesley LC. Aztreonam hypersensitivity in a -lactam allergic patient. Infect Dis Clin Pract 1993; 2: 389-393. Saxon A, Beall GN, Rohr AS, Adelman DC. Immediate hypersensibility reactions of -lactam antibiotics. Ann Intern Med 1987; 107: 204-215. Newman TJ, Dreslinski GR, Tadros SS. Safety profile of aztreonam in clinical trials. Rev Infect Dis 1985; 7 (Suppl 4): S648-S655. Moore RD, Lerner SA, Levine DP. Nefrotoxicity and ototoxicity of aztreonam versus aminoglicoside therapy in seriously ill neutropenic patients. J Infect Dis 1992; 165: 683-688. Soto lvarez J, Sacristn del Castillo JA, Sampedro Garca I, Alsar Ortiz MJ. Immediate hypersensitivity to aztreonam. Lancet 1990; 335: 1094. Hantson P, Coninck B, Horn JL, Mahieu P. Immediate hypersensitivity to aztreonam and imipenem. BMJ 1991; 302: 294-295.
66. 67.
68.
69.
127
CRITERIOS DE USO DE BETALACTMICOS EN ATENCIN PRIMARIA Y HOSPITALARIA

JUAN LUIS MUOZ BELLIDO M NGELES ALONSO MANZANARES
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CRITERIOS
DE USO DE BETALACTMICOSEN ATENCIN PRIMARIA Y HOSPITALARIA
1. INTRODUCCIN
Los antimicrobianos se encuentran entre los frmacos ms ampliamente utilizados en la actualidad. La utilizacin racional, entendida como utilizacin juiciosa y ajustada a criterios clnicos aceptados y respaldados cientficamente, es un principio general para todo tipo de frmacos. Sin embargo, es un principio especialmente importante en el caso de los antimicrobianos, ya que su repercusin potencial es incluso mayor. En otros grupos de frmacos, una utilizacin poco juiciosa o excesiva repercute en varios mbitos: En el paciente, que es sometido innecesariamente al riesgo, aunque sea bajo, de la aparicin de algn tipo de efecto secundario, si se utiliza el frmaco cuando no es necesario, y al riesgo de un fracaso teraputico si, aunque la decisin de utilizar un tratamiento farmacolgico sea adecuada, la eleccin del frmaco no lo es. En el Sistema de Salud, que se ve obligado a financiar frmacos administrados de forma innecesaria, desviando recursos que hubieran podido ser aplicados a otras necesidades. En el caso de los antimicrobianos, a ello se ha de aadir el riesgo que un uso excesivo e indiscriminado supone desde el punto de vista del desarrollo y extensin de las resistencias. La prescripcin y administracin de un antimicrobiano debe hacerse siempre atendiendo a cuatro cuestiones1: Determinar si el antimicrobiano es necesario Es importante recordar que no todos los cuadros febriles son infecciosos, e incluso dentro de stos, numerosos cuadros infecciosos no son de origen bacteriano. A ello hay que aadir que diversos cuadros infecciosos, aun siendo de origen bacteriano, no se benefician del uso de antimicrobianos, como
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Un uso excesivo e indiscriminado de antimicrobianos supone un riesgo desde el punto vista del desarrollo y extensin de las resistencias.
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es el caso de la mayor parte de las gastroenteritis bacterianas, o aun beneficindose, requieren adems otras acciones teraputicas que son prevalentes respecto al tratamiento antibitico, como es el caso de las colecciones purulentas. Determinar cul es el antimicrobiano adecuado Esta determinacin deber hacerse preferentemente en funcin del diagnstico microbiolgico. En su defecto, se deber establecer el tratamiento emprico correcto, en funcin del cuadro clnico, la etiologa ms frecuente del mismo y la epidemiologa local de la resistencia. La eleccin del antimicrobiano adecuado es un factor decisivo para la adecuada evolucin de la infeccin, y en ella influyen tres condicionantes bsicos: el agente etiolgico, el paciente y el propio antibitico. En todos los casos, debe buscarse la identificacin del agente etiolgico como paso inicial para la eleccin del antimicrobiano adecuado. En algunos casos, esto ser suficiente, si el microorganismo tiene unos perfiles de sensibilidad suficientemente estables, como es el caso de Streptococcus pyogenes respecto a penicilina. No obstante, dada la variabilidad de la sensibilidad antimicrobiana de la mayora de los agentes etiolgicos bacterianos, en la mayor parte de los casos deber determinarse esta sensibilidad de forma especfica, mediante la realizacin de un antibiograma. En los casos en que no se consiga aislar ningn microorganismo pero las caractersticas clnicas del cuadro lleven a una sospecha fundada de etiologa bacteriana, el tratamiento emprico se ha de decidir en funcin de dos factores: la etiologa ms frecuente del cuadro y los patrones habituales de resistencia en esos patgenos y en esa zona. Dada la variabilidad geogrfica de los patrones de resistencia, una adecuada eleccin de los antimicrobianos en estos casos requiere la existencia de estudios fiables y actuales sobre la situacin de la resistencia en cada rea.
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La eleccin del antimicrobiano adecuado es un factor decisivo para la adecuada evolucin de la infeccin.
CRITERIOS
El paciente es un factor decisivo. Han de tenerse en cuenta numerosos factores: edad, funcin heptica y renal, embarazo, alteraciones metablicas o genticas que puedan influir en la posible aparicin de efectos secundarios, historia de alergias, etc. Las propias caractersticas de los distintos antimicrobianos han de influir en la eleccin. Posibilidad de administracin oral, capacidad para cruzar la barrea hematoenceflica, concentraciones adquiridas por el antimicrobiano, de forma especfica, en el lugar de la infeccin, toxicidad, interacciones con otros frmacos, etc. Finalmente, el coste del tratamiento es un factor cada vez ms tenido en cuenta, lo que ha de hacerse de forma global, es decir, considerando coste total del tratamiento, coste de administracin, necesidad de monitorizacin de niveles sricos, estancia en el hospital, etc. Determinar la dosis, va de administracin, frecuencia y duracin del tratamiento ms pertinentes La va de administracin depender principalmente de la situacin clnica del paciente. La dosis y frecuencia estarn en funcin de la gravedad del cuadro, mientras la duracin depender sobre todo del tipo de infeccin. Existen pocas infecciones en que se pueda afirmar taxativamente cul es la duracin ptima de un tratamiento antimicrobiano. Convencionalmente, la mayora de los tratamientos se establecen por periodos entre 5 y 10 das, aunque existen casos en que son suficientes tratamientos mucho ms cortos (cistitis no complicadas en mujeres, gonococia en varones, fiebre exantemtica mediterrnea, etc.), mientras en otros son obligados tratamientos de varias semanas (empiema pleural, absceso pulmonar, endocarditis, osteomielitis) o incluso varios meses (tuberculosis, actinomicosis, etc.). Hacer un seguimiento de la eficacia del tratamiento Dicho seguimiento permitir, en funcin de la evolucin, mantener el tratamiento, interrumpirlo o modificar el frmaco, la dosis y modos de administracin.
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Finalmente, el coste del tratamiento es un factor cada vez ms tenido en cuenta.
La mayora de los tratamientos se establecen por periodos entre 5 y 10 das, aunque existen casos en que son suficientes tratamientos mucho ms cortos mientras en otros son obligados tratamientos de varias semanas o incluso varios meses (tuberculosis, actinomicosis, etc.).
5. BIBLIOTECA BSICA
El uso racional de los antimicrobianos debe estar basado en el conocimiento de sus indicaciones, las caractersticas de su actividad antimicrobiana, su farmacologa, sus niveles de seguridad y su coste.
De este modo, el uso racional de los antimicrobianos debe estar basado en el conocimiento de sus indicaciones, las caractersticas de su actividad antimicrobiana, su farmacologa, sus niveles de seguridad y su coste. Este comportamiento traer como consecuencia una mayor eficiencia de la prescripcin, a travs de una mayor sensibilidad (los pacientes que pueden beneficiarse de un tratamiento antimicrobiano lo reciben) y especificidad (los pacientes que no es probable que se beneficien de un tratamiento antimicrobiano no lo reciben), una mayor eficacia de los tratamientos y una significativa reduccin de las tasas de resistencia.
2. USO
RACIONAL DE LOS ANTIMICROBIANOS BETA-
LACTMICOS
El trmino uso racional, en el caso de los antimicrobianos, conlleva casi siempre un matiz de uso restrictivo, en relacin con lo que es su utilizacin habitual. Esto es as aun ms en el caso de los betalactmicos. Se trata de un grupo de antimicrobianos que incluye numerosas molculas con diferentes espectros y vas de administracin, eficaces, bien tolerados y con efectos secundarios generalmente infrecuentes y leves (Tabla 1) lo que ha hecho que constituyan el grupo de antimicrobianos fundamental tanto en medicina comunitaria como en medicina hospitalaria. Pero ello tambin ha llevado a un uso excesivo, con claras consecuencias en el mbito de la resistencia, como son la difusin de resistencia de origen plasmdico a penicilinas en patgenos habituales (Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae, Staphylococcus aureus), la difusin y progresiva extensin al mbito extrahospitalario de las infecciones por S. aureus resistente a meticilina, la aparicin y difusin de betalactamasas de espectro extendido y de betalactamasas tipo TEM resistentes a inhibidores de betalactamasas (IL), la difusin de -lactamasas de la clase C, la difusin de carbapenemasas o la evolucin de la resistencia a penicilina en Streptococcus pneumoniae.
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CRITERIOS
DE USO DE BETALACTMICOS EN ATENCIN PRIMARIA Y HOSPITALARIA
Tabla 1. Caractersticas farmacolgicas generales de los betalactmicos

Administracin Oral como molcula activa o como prodroga Parenteral Distribucin Buena distribucin a tejidos. Mala penetracin, en general, en lquido cefalorraqudeo (LCR) en ausencia de inflamacin menngea, en hueso no inflamado y en saliva. Penetracin moderada en secreciones respiratorias. En todas estas localizaciones, la penetracin mejora en condiciones de inflamacin. Mala penetracin en leucocitos. Eliminacin Mayoritariamente renal. Eliminacin biliar importante slo en algunas molculas. Limitaciones a su uso Definitivas: hipersensibilidad. Efectos secundarios: nuseas*, vmitos*, diarrea asociada a antibiticos*, elevacin de transaminasas1, neurotoxicidad1,2, neutropenia1, alteraciones de la coagulacin1,3.
*Fundamentalmente en formas orales. 1. Infrecuente. 2. Habitualmente su aparicin requiere muy altas dosis. 3. Slo en algunas molculas.
De este modo, aunque el uso de los betalactmicos, por sus caractersticas, est y probablemente seguir estando en el futuro entre los ms amplios dentro de los antimicrobianos, se debe tender a restringirlo a aquellos cuadros en que pueda ser realmente til. Dentro de los betalactmicos disponibles actualmente en Espaa se han de establecer cuando menos cuatro grupos, que presentan marcadas diferencias tanto desde el punto de vista qumico como de comportamiento antimicrobiano: Penicilinas (incluyendo combinaciones penicilina/IL). Cefalosporinas. Carbapenemas. Monobactamas. Dentro de las penicilinas se han de establecer al menos cuatro categoras: Penicilina, en sus distintas variedades, que se mantiene como tratamiento de eleccin en una serie de cuadros,
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5. BIBLIOTECA BSICA
pero cuya utilidad fuera de stos se ve restringida por sus limitaciones en cuanto a espectro, farmacocintica e hidrlisis por betalactamasas. Penicilinas semisintticas antiestafiloccicas, que mantienen una significativa utilidad frente a este grupo de microorganismos, sobre todo en el mbito extrahospitalario, y con mayor grado de variabilidad en el hospitalario, en funcin de la difusin de cepas resistentes a meticilina. Penicilinas semisintticas del grupo de las aminopenicilinas y penicilinas antipseudomnicas, de uso mucho ms amplio por sus mejores caractersticas farmacocinticas y de espectro, aunque limitado en diversos casos por la amplia difusin de betalactamasas capaces de hidrolizarlas en algunos de los patgenos ms frecuentes (E. coli, S. aureus, H. influenzae, etc.).
Un factor limitante, probablemente el nico decisivo desde el punto de vista del paciente, en el caso de las penicilinas, es la posible hipersensibilidad al frmaco.
Combinaciones betalactmico/inhibidores de betalactamasas (I L) que constituyen una categora fundamental dentro del grupo de las penicilinas en el momento actual, motivo por el cual su uso racional debe cuidarse de forma especial.
3. PENICILINAS
NATURALES
Las penicilinas naturales actualmente disponibles en Espaa, y sus formas de administracin y dosificacin aparecen reflejadas en la Tabla 2. USO RACIONAL Un factor limitante, probablemente el nico decisivo desde el punto de vista del paciente, en el caso de las penicilinas, es la posible hipersensibilidad al frmaco2,3. Aunque puede aparecer tanto en formas orales como parenterales, es mucho ms frecuente en estas ltimas. Ello se puede traducir en dos tipos de reacciones: de aparicin precoz, de gravedad
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CRITERIOS
Tabla 2. Caractersticas y aplicaciones de las penicilinas de origen natural

Antimicrobiano Bencilpenicilina Bencilpenicilina procana Bencilpenicilina benzatina** Fenoximetilpenicilina Administracin Parenteral (IV) Parenteral (IM) Parenteral (IM) Oral Dosificacin habitual 1-4 MU*/6 h 0,6 MU/24 h 0,6-1,2 MU/1-3 semanas 1,5g/8 h Limitaciones definitivas a su uso Hipersensibilidad# Hipersensibilidad Hipersensibilidad Hipersensibilidad Usos clnicos teraputicos Infecciones por S. pyogenes1 Infecciones sistmicas graves por S. agalactiae2 Infecciones por estreptococos grupos C, G y F. Neumona neumoccica 3 Meningitis y sepsis meningoccicas 5 Sepsis neumoccica 5 Infecciones graves por L. monocytogenes4,5 Endocarditis y otras infecciones graves por estreptococos altamente sensibles a penicilina4,5 Endocarditis por enterococos 4,5 Sepsis enteroccica sin endocarditis5 Sfilis6 Leptospirosis (2,4 a 6 g/d penicilina G cristalina) Fiebre por mordedura de rata (S. minus y S. moniliformis) Gangrena gaseosa y otras infecciones graves por Clostridium5 ntrax (B. anthracis) y difteria (C. diphteriae). Actinomicosis Infecciones relacionadas con mordeduras (Pasteurella multocida, Capnocytophaga canimorsus). Infecciones por Lactobacillus Se ha propuesto como una de las posibilidades teraputicas en la enfermedad de Whipple (Tropheryma whippleii)
*MU: Millones de Unidades. **Disponible slo en combinacin con otras penicilinas. #Frecuente hipersensibilidad cruzada. La hipersensibilidad a una penicilina hace desaconsejable el uso de cualquier otra. 1. En todas sus presentaciones (faringoamigdalitis, escarlatina, celulitis, artritis, sepsis, etc.). Las infecciones graves en adultos requieren penicilina G IM o IV a dosis de 1-3 MU/3-6 h, mientras faringitis leves a moderadas pueden ser tratadas con penicilina G benzatina en una dosis (1,2 MU), formas combinadas o penicilina oral. 2. Penicilina G cristalina a altas dosis, sobre todo en neonatos. Aunque no existe acuerdo general, numerosos autores recomiendan su combinacin con un aminoglicsido en estos casos. 3. Pese a todas las controversias surgidas en los ltimos aos, sigue constituyendo el tratamiento de eleccin de la neumona neumoccica, independientemente del nivel de resistencia del microorganismo causante, ya que dosis de 2 MU/4 h IV garantizan niveles de frmaco eficaces incluso frente a neumococos con CIMs > 1 mg/l. 4. Se recomienda combinacin con un aminoglucsido. 5. Penicilina parenteral a altas dosis. 6. Sfilis primaria y secundaria: 2,4 MU de penicilina benzatina en una sola dosis. Algunos autores prefieren mantener tratamientos de 1 g de penicilina G procana/24 h durante 10-14 das para garantizar una resolucin adecuada. Sfilis latente sin evidencia de afectacin neurolgica: una dosis semanal de 2,4 MU de penicilina benzatina x 3 semanas, o bien un rgimen de penicilina G procana semejante al referido anteriormente para sfilis primaria. Neurosfilis: altas dosis (1,2-2,4 g/4 h) de penicilina G cristalina IV x dos semanas, que pueden ser complementados con una dosis semanal de 2,4 MU de penicilina benzatina x 3 semanas. Estos mismos regmenes son adecuados durante el embarazo.
USOS CLNICOS PROFILCTICOS Fiebre reumtica : penicilina benzatina, 0,6-1,2 MU/2 semanas. Penicilina V oral, 0,25 g/12 h.
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Otro tipo de efectos adversos son en general leves, infrecuentes y no previsibles, de modo que no deben interferir en la eleccin del frmaco.
variable, que van desde la urticaria a reacciones anafilcticas, y reacciones de aparicin tarda, constituidas por la enfermedad del suero. Las reacciones anafilcticas aparecen en un 0,05% de los pacientes tratados, y presentan una mortalidad global en torno al 10%4. Aunque las reacciones cruzadas con otras penicilinas no se dan de forma invariable, s son frecuentes, por lo que no se recomienda utilizar frmacos que contengan el grupo 6-aminopenicilnico en pacientes que hayan tenido reacciones alrgicas a alguna penicilina. Adems, tiende a volverse ms alergnica cuando lleva un cierto tiempo en solucin, por lo que debe prepararse inmediatamente antes de su uso. La enfermedad del suero aparece en un 2% de los pacientes tratados, y surge a los 7-10 das de iniciado el tratamiento. Habitualmente no es grave, y remite con la retirada del frmaco 3. Otro tipo de efectos adversos son en general leves, infrecuentes y no previsibles, de modo que no deben interferir en la eleccin del frmaco. La cantidad de sodio contenida en penicilina G sdica no plantea problemas salvo en dosis masivas en pacientes con problemas cardiacos o renales. En nios, la dosificacin no plantea ms diferencias que el ajuste de la dosis en relacin con el peso, y en ancianos, aunque la eliminacin renal es ms lenta, el ajuste de dosis no suele ser necesario salvo en dosis altas, en funcin del aclaramiento de creatinina. Desde el punto de vista del antimicrobiano, han de tenerse en cuenta tanto caractersticas farmacocinticas como de actividad. En el primer aspecto, los preparados parenterales de vida media corta, de los que el nico disponible en Espaa como frmaco individual es bencilpenicilina, son frmacos poco aptos para su uso extrahospitalario, dada la necesidad
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CRITERIOS
de administracin parenteral y su alta frecuencia de administracin. Esta dificultad es menor en el caso de penicilinas orales o de depsito, ms aptas para uso extrahospitalario. En el caso de administracin intravenosa, la administracin en perfusin rpida (a lo largo de 3-5 minutos) es la ms apta, ya que da lugar a concentraciones altas iniciales (400 mg/l para una dosis de 5 MU), que se mantienen en niveles significativos al cabo de una hora (45 mg/l), para luego descender lentamente. La administracin intramuscular origina niveles ms bajos, (1 MU da concentraciones sricas mximas en torno a 1 mg/l), con una hemivida en torno a media hora. Las formas de depsito originan picos sricos ms bajos y de aparicin ms lenta, aunque mantenidos. As, 600.000 U de penicilina procana generan picos de 1 mg/l a las 2-3 horas, mantenindose niveles detectables por unas 24 horas, mientras 2,4 MU de penicilina benzatina generan picos en torno a 0,2 mg/l a las 24-48 horas, y mantiene niveles detectables durante 20 das. La eliminacin es fundamentalmente urinaria (70%). Su distribucin a la mayor parte de los compartimentos es adecuada, con las limitaciones que son comunes a la mayor parte de los betalactmicos (Tabla 1). Sus farmacocintica es decisiva en cuanto a la eleccin de la forma de administracin. Infecciones leves a moderadas, por microorganismos muy sensibles en reas fcilmente accesibles permiten el uso de formas de depsito u orales, mientras infecciones graves, por microorganismos menos sensibles, o en zonas difcilmente accesibles obligan al uso de formas IM o IV, ya que las de depsito no alcanzan las concentraciones suficientes y tardan en alcanzar los picos mximos. Estas caractersticas hacen que la penicilina sea un frmaco de segunda eleccin en muy pocos cuadros. En muchos de los cuadros en que mantiene utilidad, es el frmaco o uno
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La eliminacin es fundamentalmente urinaria (70%). Su distribucin a la mayor parte de los compartimentos es adecuada.
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de los frmacos de eleccin, y en la mayora de los que no es as, no es un frmaco recomendable. De este modo, contina siendo el tratamiento de eleccin en una serie de cuadros, con las caractersticas que aparecen en la Tabla 2. En otros cuadros, su indicacin se ha ido haciendo ms discutible. Pese a que durante aos fue el tratamiento de eleccin del absceso pulmonar y la neumona aspirativa, el progresivo incremento de la resistencia a penicilina de algunos de los anaerobios habitualmente implicados (Prevotella, Bacteroides) ha hecho que tienda a ser sustituida, o al menos combinada con otros frmacos como clindamicina. Repercusin de su uso en la seleccin de resistencia: su uso limitado en este momento y su aplicacin en cuadros clnicos con caractersticas muy especficas hace que su repercusin en la seleccin de resistencias sea probablemente baja. La mayor proporcin de usos inadecuados se produce en faringoamigdalitis no estreptoccicas (vricas en la mayor parte de los casos) y en profilaxis inadecuadas o innecesarias de fiebre reumtica, pero con una importancia cuantitativa baja.
La mayor proporcin de usos inadecuados de las penicilinas naturales se produce en faringoamigdalitis no estreptoccicas y en profilaxis inadecuadas o innecesarias de fiebre reumtica.
4. PENICILINAS SEMISINTTICAS ANTIESTAFILOCCICAS

Las penicilinas antiestafiloccicas empiezan a aparecer en los primeros 60. La nica disponible en Espaa, en este momento, es cloxacilina. Desde el punto de vista de las limitaciones de su uso, les son aplicables los criterios comentados previamente respecto al grupo de betalactmicos en su conjunto (Tabla 1). Aunque se describen casos de afeccin gastrointestinal, incluso de diarrea asociada a antibiticos, son infrecuentes y habitualmente leves y no suponen una limitacin, a priori, a su uso, aunque ocasionalmente pueden obligar a su retirada. Los
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CRITERIOS
mismos criterios son aplicables a los infrecuentes casos de hepato y neurotoxicidad y neutropenia. Cloxacilina puede ser administrada tanto por va oral como parenteral, de modo que la va de administracin no supone una limitacin significativa para su utilizacin. La dosificacin debe ajustarse en los casos que se reflejan en la Tabla 3. Desde el punto de vista de su uso teraputico, su uso principal y casi nico son las infecciones por estafilococos productores de penicilinasa, sensibles a meticilina. Ello incluye tambin a las cepas denominadas BORSA (borderline oxacillinresistant S. aureus) respecto a las que, aunque los resultados in vitro ofrecan datos controvertidos, los estudios in vivo experimentales y clnicos sugieren que estos antimicrobianos son eficaces. Durante aos fueron la alternativa de eleccin frente a estafilococos productores de penicilinasa, pero la aparicin de las combinaciones betalactmico/IL ha supuesto su paso a un segundo plano en muchas de ellas. Aun as, siguen constituyendo una alternativa vlida tanto en infecciones estafiloccicas leves extrahospitalarias (forunculosis, infecciones de heridas, etc.) como en infecciones graves (neumona, meningitis, artritis sptica, osteomielitis), a lo que contribuye su buena penetracin en la mayor parte de los tejidos, incluyendo lquido cefalorraqudeo (LCR), lquido sinovial y tejido seo inflamados (su penetracin en estos tejidos, en condiciones normales, puede ser sensiblemente inferior).
Cloxacilina puede ser administrada tanto por va oral como parenteral, de modo que la va de administracin no supone una limitacin significativa para su utilizacin.
5. AMINOPENICILINAS
Del numeroso grupo constituido por las aminopenicilinas y derivados obtenidos a partir de la ampicilina (amoxicilina, epicilina, ciclacilina, hetacilina, pivampicilina, bacampicilina, metampicilina, talampicilina), slo ampicilina y amoxicilina se encuentran disponibles en Espaa.
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Del numeroso grupo constituido por las aminopenicilinas y derivados obtenidos a partir de la ampicilina, slo ampicilina y amoxicilina se encuentran disponibles en Espaa.
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Tabla 3. Caractersticas y aplicaciones de las penicilinas semisintticas

Antimicrobiano Administracin Dosificacin habitual Oral: 0,5g/6 h a, * Parenteral: 250 mg/6 h 1 g/4 h Ampicilina Oral y parenteral Infec. leves a moderadas: 50-100 mg/kg/d (nios) 0,5 g/6 h (adultos) Infec. graves: dosis 2-4 veces mayores, IV** Hipersensibilidad# Infecciones urinarias no complicadas 2 Fiebre tifoidea y otras salmonelosis 3 Shigellosis3 Infeccin respiratoria4 Listeriosis5 Endocarditis enteroccica5 Amoxicilina Oral y parenteral Infec. leves a moderadas: 50-100 mg/kg/d (nios); 0,25-0,5 g/6-8 h (adultos)** Infecciones graves: 150-200 mg/kg/d en 6 tomas** (parenteral) Hipersensibilidad# Infecciones urinarias no complicadas Fiebre tifoidea y otras salmonelosis 3 Shigellosis3 Infeccin respiratoria4 Listeriosis5 Endocarditis enteroccica5 Reagudizaciones de EPOC 6 Otitis media aguda 6 Infeccin por H. pylori7 Ticarcilina Parenteral 3g/4-6 h (adultos) 300-400 mg/kg/d (nios) b Piperacilina Parenteral 1-3 g/6 h (adultos) 200-300 mg/kg/d (nios) (hasta 6 g/6 h en casos graves) Hipersensibilidad# Hipersensibilidad# Infecciones moderadas a graves por Gram negativos aerobios y anaerobios5,8 Tratamiento emprico inicial en neutropnicos5 Infecciones moderadas a graves por P. aeruginosa5 Infecciones en pacientes con fibrosis qustica5 Limitaciones definitivas a su uso Hipersensibilidad# Usos clnicos teraputicos
Cloxacilina
Oral y parenteral
Infecciones estafiloccicas1
*Debe ajustarse la dosis en insuficiencia renal severa y en nios. a Administrar preferiblemente fuera de las comidas. #Frecuente hipersensibilidad cruzada. La hipersensibilidad a una penicilina hace desaconsejable el uso de cualquiera otra. ** Ajustar dosificacin en insuficiencia renal grave a dosis altas. bAjustar dosis en insuficiencia renal moderada o severa. 1. Por estafilococos productores de penicilinasa, sensibles a meticilina, incluidos BORSA (borderline oxacillin-resistant Staphylococcus aureus) . 2. E. coli, P. mirabilis, Enterococcus spp, S. agalactiae. Se ha visto con frecuencia desplazada por amoxicilina u otros frmacos posteriores. 3. Con frecuencia se prefiere el uso de una fluoroquinolonas, o una cefalosporina de 3 generacin (ceftriaxona, cefixima), ya que la defervescencia del cuadro es ms rpida y los cultivos de heces se negativizan con mayor rapidez. 4. En caso de infeccin neumoccica, sigue siendo preferible penicilina. En nuestro medio, su utilidad se ha venido resintiendo de las altas cifras de resistencia en H. influenzae y otros patgenos de menor trascendencia como M. catarrhalis. 5. Combinada con un aminoglucsido. 6. Siempre que las cifras de resistencia de los patgenos habituales no sean excesivamente altas. 7. En regmenes combinados. 8. Fundamentalmente en el mbito hospitalario (sepsis, neumona, infecciones urinarias complicadas, peritonitis, piel y tejidos blandos, artritis, osteomielitis...).
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CRITERIOS
Ampicilina. El hecho de que la introduccin de un grupo amino no modificase significativamente su comportamiento frente a grampositivos, y en cambio ampliase su espectro a numerosos patgenos gramnegativos (enterobacterias, H. influenzae, N. gonorrhoeae, etc.) convirti a ampicilina, durante aos, en el antimicrobiano ms utilizado. La situacin se fue modificando progresivamente a raz de la difusin de las betalactamasas plasmdicas tanto en estafilococos como en gramnegativos, hasta que la aparicin de los IL modific de nuevo la situacin. Actualmente, el incremento de resistencia y el desarrollo de frmacos con mejor farmacocintica, mejor espectro, menos proclives a seleccionar resistencias o menos sensibles a stas, han reducido notablemente el nmero de cuadros en que es recomendable su uso. Sus caractersticas farmacocinticas y de contraindicaciones a su uso aparecen en la Tabla 3. Su penetracin en tejidos es en general buena, de modo que supone una limitacin menor a la hora de plantear un tratamiento, y sigue las normas generales para la mayor parte de los betalactmicos. Slo los niveles renales y urinarios superan a la concentracin plasmtica. En las secreciones bronquiales, su concentracin es slo un 10% de las plasmtica, elevndose hasta un 30-40% slo en condiciones de inflamacin importante y esputo claramente purulento5. Aparte de los efectos secundarios comunes a la mayor parte de los betalactmicos, ha de mencionarse que la aparicin de rash cutneo es bastante ms frecuente que con otros betalactmicos6. Del resto, slo los efectos secundarios hematolgicos o la aparicin de convulsiones deben ser previstas como una posibilidad cierta cuando se usan dosis muy altas de antimicrobiano o, en el ltimo caso, en pacientes epilpticos. Ha de tenerse en cuenta que ampicilina puede reducir la absorcin de anovulatorios orales, reduciendo as su eficacia.
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La aparicin de rash cutneo es bastante ms frecuente con ampicilina que con otros betalactmicos.
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Sobre estas bases previas, ampicilina tiene utilidad terica en un grupo muy amplio de cuadros, aunque sta pueda verse posteriormente limitada por la epidemiologa local de cepas productoras de betalactamasas (Tabla 3). Amoxicilina. Le son aplicables la mayor parte de los criterios aducidos en relacin con ampicilina, respecto a la cual la mayor ventaja es su mejor absorcin oral, junto con una penetracin discretamente mejor en secreciones bronquiales. Adems de los usos referidos para ampicilina, sigue siendo un frmaco ampliamente utilizado en reagudizaciones de bronquitis crnica, otitis media aguda y constituye uno de los componentes de alguno de los regmenes teraputicos usados frente a H. pylori.
La administracin de ticarcilina es obligadamente parenteral.
Ticarcilina. Es la nica carboxi penicilina disponible actualmente en Espaa. Se trata de una molcula muy similar a carbenicilina, con una mayor actividad frente a P. aeruginosa, de modo que la ha desplazado en su uso clnico. Su administracin es obligadamente parenteral. Su distribucin y eliminacin se ajustan a las caractersticas generales de los betalactmicos. Su mediocre penetracin en secreciones bronquiales hace que las concentraciones alcanzadas sean habitualmente inferiores a las necesarias para eliminar a P. aeruginosa. Sus caractersticas en cuanto a contraindicaciones y efectos secundarios se ajustan en su mayor parte a las descritas de forma general para los betalactmicos. Ticarcilina, al igual que ocurra con carbenicilina7, debe ser administrado con precaucin a pacientes con problemas de coagulacin, debido a su interferencia con la funcin plaquetaria. Por el contrario, la posibilidad de elevacin de transaminasas que ya se conoca con carbenicilina es significativamente menor con ticarcilina. Piperacilina. Penicilina semisinttica con especial actividad frente a Pseudomonas aeruginosa. Susceptible de aplica 144
CRITERIOS
cin intramuscular e intravenosa. A diferencia de otros frmacos como penicilina, no es un frmaco con indicacin absoluta como frmaco de eleccin, a priori, en apenas cuadro alguno. Sin embargo, constituye, dentro de protocolos teraputicos empricos o como tratamiento etiolgico previo antibiograma, una alternativa ampliamente utilizada en infecciones moderadas a graves por Gram negativos aerobios y anaerobios. Su utilidad frente a algunas especies se ha visto reducida por su sensibilidad a betalactamasas plasmdicas clsicas8, situacin que se ha visto compensada en buena medida por su combinacin con IL (tazobactam). No obstante, esta circunstancia repercute slo discretamente sobre una de sus principales caractersticas diferenciales desde el punto de vista del espectro, como es su actividad frente a P. aeruginosa, que mantiene perfiles similares de sensibilidad a piperacilina y piperacilina/tazobactam. Su administracin y dosificacin (Tabla 3) y el tipo de cuadros para el que est indicada le convierte, como a ticarcilina, en un antimicrobiano de uso eminentemente hospitalario. Su comportamiento en relacin con la hidrlisis enzimtica es discretamente peor al de ticarcilina. Por el contrario, los datos in vitro respecto a su capacidad para inactivar a los aminoglicsidos no parecen tener repercusin in vivo. Su dosificacin y contraindicaciones aparecen en la Tabla 3. Como ticarcilina, puede originar alteraciones de la funcin plaquetaria, por lo que ha de ser administrado con precaucin en pacientes con alteraciones de la coagulacin. Presenta tambin las posibilidades de efectos secundarios generales de los betalactmicos. Existe un cierto riesgo de alteracin del equilibrio hidroelectroltico, aunque ms reducido que con carboxipenicilinas. Sus usos clnicos principales aparecen en la Tabla 3. Se ha usado adems como profilaxis en pacientes sometidos a ciruga biliar.
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Piperacilina no es un frmaco con indicacin absoluta como frmaco de eleccin, a priori, en apenas cuadro alguno.
5. BIBLIOTECA BSICA
El cido clavulnico carece de actividad antimicrobiana significativa, pero se utiliza junto con amoxicilina y ticarcilina para prevenir su hidrlisis por las betalactamasas plasmdicas clsicas.
6. COMBINACIONES BETALACTMICO/INHIBIDOR BETALACTAMASAS (IL)

6.1. Amoxicilina/cido clavulnico
DE
El cido clavulnico carece de actividad antimicrobiana significativa, pero se utiliza junto con amoxicilina y ticarcilina para prevenir su hidrlisis por las betalactamasas plasmdicas clsicas. De este modo, la combinacin amoxicilina/clavulnico recupera una eficacia similar a la que tuvo amoxicilina, previamente a la difusin de las enzimas plasmdicas, frente a especies como S. aureus, E. coli, H. influenzae o N. gonorrhoeae. Se trata de un frmaco de uso extraordinariamente difundido en el mbito extrahospitalario y amplio uso hospitalario, que ha venido a ocupar en buena parte el lugar ocupado aos atrs por ampicilina y amoxicilina frente a aquellos microorganismos en que su utilidad se haba resentido como consecuencia de la difusin de betalactamasas9. Sus caractersticas en cuanto a dosificacin, distribucin, contraindicaciones y efectos secundarios son asimilables a las de amoxicilina, con la nica salvedad de que los efectos secundarios gastrointestinales son ms frecuentes, sobre todo a altas dosis. Los usos clnicos principales aparecen reflejados en la Tabla 4. Es asimismo una alternativa posible en profilaxis quirrgica.
6.2. Ticarcilina/clavulnico
Se trata de una combinacin disponible slo por va parenteral, que une a las caractersticas de ticarcilina, ya revisadas, la actividad frente a cepas de E. coli, H. influenzae, P.
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CRITERIOS
mirabilis, S. aureus, etc., productoras de betalactamasas plasmdicas clsicas. Su uso exclusivamente intravenoso, la periodicidad de su dosificacin (cada 4-6 horas) y el modo de administracin (infusin a lo largo de 20-30 minutos), junto con el espectro de cuadros en que es til, le convierte en un frmaco eminentemente hospitalario. Tanto sus contraindicaciones como los efectos secundarios previsibles son los ya referidos para ticarcilina, junto a los efectos adicionales (nuseas, vmitos, diarrea, colonizacin fngica) derivados de la utilizacin conjunta del cido clavulnico10. Sus principales usos clnicos aparecen reflejados en la Tabla 4. Estudios recientes muestran adems que se trata de uno de los frmacos o combinaciones ms activas disponibles frente a Stenotrophomonas maltophilia 11.
6.3. Ampicilina/sulbactam
Se trata de una combinacin semejante en cuanto a espectro, y discretamente inferior en actividad a la combinacin amoxicilina/cido clavulnico12. A cambio, sulbactam tiene una cierta actividad inhibitoria frente a belactamasas inducibles, aunque la repercusin clnica de esta caracterstica es limitada. Se encuentra disponible como forma oral (sultamicilina, una combinacin de prodrogas de ambos frmacos) y parenteral. Sus contraindicaciones, distribucin, excrecin y efectos secundarios son equiparables a ampicilina. Al igual que ocurre con amoxicilina/clavulnico respecto a amoxicilina, la combinacin incrementa los efectos indeseados gastrointestinales (naseas, vmitos, diarrea). Sus usos son semejantes a los recomendados para amoxicilina/clavulnico (Tabla 4).
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Ampicilina/sulbacta m es una combinacin semejante en cuanto a espectro, y discretamente inferior en actividad a la combinacin amoxicilina/cido clavulnico.
5. BIBLIOTECA BSICA
Tabla 4. Caractersticas y aplicaciones de las combinaciones betalactmico/inhibidor de betalactamasas.

Antimicrobiano Administracin Dosificacin habitual 500/125 mg/6-8 h 875/125 mg/8-12 h Limitaciones definitivas a su uso Hipersensibilidad# Usos clnicos teraputicos
Amoxicilina/ clavulnico
Oral y parenteral
Infeccin urinaria no complicada 1. Infecciones mixtas2. Infecciones respiratorias altas y bajas3. Tratamiento emprico de infecciones cutneas. Infecciones por S. aureus.
Ticarcilina/ clavulnico
Parenteral
3/0,1 g/4-6 h
Hipersensibilidad#
Fiebre en pacientes neutropnicos 4,5. Neumona nosocomial. Infecciones moderadas a graves por P. aeruginosa4. Infeccin intraabdominal. Infecciones de piel y tejidos blandos de evolucin trpida, vinculadas a diabetes y alteraciones vasculares. Otros cuadros moderados a graves con implicacin de gramnegativos aerobios o anaerobios6. Infecciones por Stenotrophomonas maltophilia.
Ampicilina/ sulbactam
Oral y parenteral
500 mg/8 h1 g/12 h (oral) 1/0,5 g cada 8 h a 2/1 g cada 6 h (IV)
Hipersensibilidad#
Infeccin urinaria no complicada 1. Infecciones mixtas2. Infecciones respiratorias altas y bajas3. Tratamiento emprico de infecciones cutneas. Infecciones por S. aureus.
Piperacilina/ tazobactam
Parenteral
4/0,5 g cada 8 h (adultos) 100/12,5 mg/kg/8 h (nios)
Hipersensibilidad#
Fiebre en pacientes neutropnicos 4,5. Neumona nosocomial. Infecciones moderadas a graves por P. aeruginosa4. Infeccin intraabdominal. Infecciones de piel y tejidos blandos de evolucin trpida, vinculadas a diabetes y alteraciones vasculares. Otros cuadros moderados a graves con implicacin de gramnegativos aerobios o anaerobios6.
# Frecuente hipersensibilidad cruzada. La hipersensibilidad a una penicilina hace desaconsejable el uso de cualquier otra. 1. Eficacia semejante a otros frmacos habituales en infecciones urinarias no complicadas, como cefaclor o cotrimoxazol. 2. Incluyendo tanto cuadros leves a moderados como cuadros graves (neumona aspirativa, empiema, peritonitis, etc.). 3. Especialmente en reas con alta prevalencia de patgenos respiratorios productores de betalactamasas. 4. Es recomendable la asociacin con un aminoglucsido. 5. Puede ser conveniente la asociacin con un glicopptido en reas con alta incidencia de infecciones por grampositivos. 6. Fundamentalmente en el mbito hospitalario (infecciones urinarias complicadas, endometritis, abscesos abdominales, celulitis, sepsis, etc.).
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CRITERIOS
6.4. Piperacilina/tazobactam
Desde el punto de vista de sus caractersticas tericas, es una combinacin con algunas ventajas. Une a la menor labilidad de piperacilina a las betalactamasas, en comparacin con ampicilina y amoxicilina, la actividad de tazobactam frente a algunas enzimas cromosmicas y su capacidad inductora de betalactamasas, discretamente menor que la de sulbactam y cido clavulnico 13. Su disponibilidad exclusivamente parenteral y sus caractersticas le convierten en un frmaco bsicamente hospitalario. Desde el punto de vista del tipo de cuadros en que es de utilidad, su amplio espectro frente a gramnegativos aerobios y anaerobios y sus caractersticas de administracin y dosificacin le asemejan a ticarcilina/clavulnico (Tabla 4).
La disponibilidad exclusivamente parenteral de piperacilina/tazobacta m y sus caractersticas le convierten en un frmaco bsicamente hospitalario.
7. CARBAPENEMAS
Se encuentran entre los betalactmicos ms activos y con ms amplio espectro disponibles en el momento actual. En Espaa se encuentran disponibles actualmente imipenem/cilastatina y meropenem. Sus caractersticas de espectro y actividad muestran solamente algunas diferencias en casos concretos. Las principales diferencias se establecen desde el punto de vista farmacolgico. En conjunto, sus caractersticas de espectro y actividad les convierten en frmacos de uso estrictamente hospitalario y restringido a circunstancias que justifiquen plenamente su utilizacin. Una caracterstica importante de las carbapenemas es que mantienen su actividad frente a cepas productoras de betalactamasas de espectro ampliado resistentes a cefalosporinas de 3 generacin y, con frecuencia, tambin frente a cepas hiperproductoras de cefalosporinasas cromosmicas, de
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El espectro y actividad de las carbapemas, les convierten en frmacos de uso estrictamente hospitalario y restringido a circunstancias que justifiquen plenamente su utilizacin.
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modo que con cierta frecuencia son eficaces frente a microorganismos (fundamentalmente gramnegativos) resistentes al resto de los betalactmicos.
7.1. Imipenem
No es susceptible de administracin oral, y aunque cabe la posibilidad de administracin intramuscular (IM), la forma habitual de administracin es la intravenosa (IV). La hidrlisis de este frmaco por una dehidropeptidasa renal obliga a la administracin conjunta con cilastatina, un inhibidor de esta enzima, para mantener su actividad en orina. Su distribucin es equiparable en trminos globales a otros betalactmicos. Presenta con cierta frecuencia reactividad cruzada en pacientes alrgicos a penicilinas y cefalosporinas, en los que, por tanto, debe ser evitado su uso. Su administracin ha de ser tambin valorada cuidadosamente en pacientes en insuficiencia renal o con antecedentes de lesiones del SNC (epilepsia, tumores o infartos cerebrales, etc.), ms proclives a presentar episodios convulsivos, que no obstante pueden aparecer tambin, aunque con baja frecuencia, en pacientes sin los antecedentes referidos. Aparte de esta circunstancia, no presenta otros problemas de efectos secundarios distintos de aquellos que son generales para la mayor parte de los betalactmicos (Tabla 1). Su distribucin se ajusta asimismo a las caractersticas generales para la mayor parte de los frmacos del grupo. Sus usos clnicos (Tabla 5) se asemejan a los indicados para las cefalosporinas ms activas de 3 y sobre todo de 4 generacin. Aunque es eficaz en casos de meningitis, las mayores concentraciones que alcanza en LCR en estas condiciones y la posibilidad de efectos secundarios neurolgicos reducen su uso.
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Imipenem presenta con cierta frecuencia reactividad cruzada en pacientes alrgicos a penicilinas y cefalosporinas.
CRITERIOS
Tabla 5. Caractersticas y aplicaciones de carbapenemas y monobactamas

Antimicrobiano Imipenem Administracin Parenteral Dosificacin habitual 0,5-1 g/6 h IV (adultos)* 600-100 mg/kg/d (nios) Limitaciones definitivas a su uso Hipersensibilidad# Usos clnicos teraputicos Fiebre en pacientes neutropnicos 1,2,3. Infecciones intraabdominales. Neumona nosocomial2,4. Infecciones graves en pacientes con fibrosis qustica2. Osteomielitis5. Endocarditis6,2. Infecciones urinarias complicadas 6. Bacteriemia6. Meropenem Parenteral 1 g/8 h IV (adultos)** 600-100 mg/kg/d (nios) Hipersensibilidad# Fiebre en pacientes neutropnicos 1,2,3. Infecciones intraabdominales. Neumona nosocomial 2,4. Infecciones graves en pacientes con fibrosis qustica2. Osteomielitis5. Endocarditis6,2. Infecciones urinarias complicadas 6. Bacteriemia6. Meningitis7. Aztreonam Parenteral 1-2 g/8-12 h** (adultos) 30-50 mg/kg/6-8 h (nios) Hipersensibilidad## Infecciones moderadas a graves por gramnegativos. Sepsis. Fiebre en pacientes neutropnicos. Neumona nosocomial. Infecciones en fibrosis qustica. Infeccin urinaria complicada. Osteomielitis por gramnegativos. Otitis externa maligna. Fiebre tifoidea y otras salmonelosis graves. Gonococia.
* Se recomienda ajustar la dosis y administrar con precaucin en pacientes en insuficiencia renal o con lesiones del SNC. ** Se recomienda ajustar la dosis en pacientes en insuficiencia renal. # Frecuente hipersensibilidad cruzada. La hipersensibilidad a una penicilina hace desaconsejable el uso de cualquier otra. ## El grado de reactividad cruzada con otros betalactmicos es bajo. No obstante, debe ser utilizada con precaucin en caso de historia de hipersensibilidad a otros betalactmicos. 1. Puede ser utilizado como monoterapia. 2. Es recomendable la asociacin con un aminoglucsido, sobre todo si se sospecha implicacin de P. aeruginosa. 3. Puede ser conveniente su asociacin con un glicopptido, de forma inicial, en centros con alta prevalencia de infecciones por grampositivos multirresistentes. 4. Principalmente en las aparecidas tras ciruga o en UCI. 5. Principalmente en cuadros crnicos polimicrobianos y en cuadros de adquisicin nosocomial. 6. Fundamentalmente en cuadros en que se sospeche la implicacin de P. aeruginosa o gramnegativos multirresistentes. 7. Cuando se encuentren causadas por gramnegativos resistentes a otros betalactmicos.
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5. BIBLIOTECA BSICA
Tabla 6. Caractersticas y aplicaciones de cefalosporinas de 1 generacin

Antimicrobiano Cefazolina Administracin Parenteral Dosificacin habitual 0,5 mg/8 h (adultos)* 25-50 mg/kg/d (nios) Limitaciones definitvas a su uso Hipersensibilidad# Usos clnicos teraputicos mbito principalmente hospitalario Infecciones de piel y tejidos blandos por estafilococos y estreptococos 1. Infeccin urinaria2. Profilaxis quirrgica3. Infecciones leves a moderadas, no complicadas mbito extrahospitalario Infecciones estreptoccicas y neumoccicas. Infecciones estafiloccicas. Infeccin urinaria. Infecciones leves a moderadas, no complicadas mbito extrahospitalario Infecciones estreptoccicas y neumoccicas. Infecciones estafiloccicas. Infeccin urinaria.
Cefalexina
Oral
250-500 mg/6 h (adultos)* 25-50 mg/kg/d (nios)
Hipersensibilidad#
Cefadroxilo
Oral
0,5 g/8-12 h (adultos)* 50 mg/kg/d (nios)
Hipersensibilidad#
* Se requiere ajustar la dosis en pacientes en insuficiencia renal. # Frecuente hipersensibilidad cruzada. La hipersensibilidad a una penicilina hace desaconsejable el uso de cualquier otra. 1. Celulitis, sepsis, neumona, artritis sptica, osteomielitis. 2. Eficacia similar a ampicilina. 3. Indicado en ciruga cardiaca y vascular, ciruga mamaria, neurociruga limpia no relacionada con implantes, implantacin de derivaciones de LCR. Algunos autores la indican tambin en endoscopia de la va biliar. No debe ser utilizada en ciruga torcica no vascular.
En trminos globales, meropenem es discretamente ms activa que impenem frente a gramnegativos y discretamente menos activa frente a grampositivos.
7.2. Meropenem
Sus caractersticas de actividad muestran slo algunas diferencias respecto a imipenem. En trminos globales, es discretamente ms activa que impenem frente a gramnegativos y discretamente menos activa frente a grampositivos. Desde el punto de vista farmacocintico hay que destacar que permite la administracin IM, y no requiere la inhibicin de la hidropeptidasa renal mediante cilastatina. Su proclividad a originar toxicidad neurolgica es significativamente menor que la de imipenem14. Sus usos clnicos son semejantes a impenem, con la nica diferencia de que puede ser utilizado sin las precaucio 152
CRITERIOS
nes de imipenem en meningitis, lo que le confiere una importante utilidad en el caso de meningitis por gramnegativos resistentes a cefalosporinas.
8. MONOBACTAMAS
Son betalactmicos monocclicos, activos exclusivamente frente a gramnegativos. A diferencia de penicilinas y cefalosporinas, presentan solamente el anillo betalactmico y carecen de actividad clnicamente til frente a grampositivos y anaerobios. El nico frmaco de este grupo disponible en Espaa es aztreonam.
Las monobactamas son betalactmicos monocclicos, activos exclusivamente frente a gramnegativos.
8.1. Aztreonam
Su administracin es parenteral, y requiere ajuste de la dosis en insuficiencia renal. Su va principal de eliminacin es la renal. Se distribuye a la mayor parte de los tejidos, con un perfil de distribucin semejante a otros betalactmicos, de modo que su distribucin no limita su uso en la mayor parte de los cuadros causados por microorganismos incluidos en su espectro. Se trata de un frmaco de uso fundamentalmente hospitalario. Sus usos clnicos aparecen reflejados en la Tabla 5.
Aztreonam es un frmaco de uso fundamentalmente hospitalario.
9. CEFALOSPORINAS
Es un grupo de frmacos de uso extraordinariamente difundido. Son frmacos muy verstiles, por su baja toxicidad, amplio espectro y, en muchos casos, favorables caractersticas farmacocinticas. De este modo, pese a que no constituyen el tratamiento de eleccin individual en apenas ningn caso, son una de las alternativas posibles ms aptas en muchos, lo que ha originado un amplsimo uso.
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5. BIBLIOTECA BSICA
Como es lgico, ello ha tenido tambin una importante repercusin desde el punto de vista de la difusin de resistencias. Desde el punto de vista de su toxicidad y efectos secundarios, su limitacin fundamental es la misma ya citada para las penicilinas en cuanto a la posibilidad de alergias graves y la reactividad cruzada entre ellas. Desde el punto de vista del microorganismo, la prctica totalidad de ellas comparten dos limitaciones fundamentales: la inactividad frente a estafilococos resistentes a meticilina y la baja o nula actividad frente a enterococos.
Las cefalosporinas de 1 generacin disponibles actualmente en Espaa son cefazolina, cefalexina y cefadroxilo.
9.1. Primera generacin

En conjunto, se trata de frmacos activos frente a los gramnegativos ms sensibles (E. coli, P. mirabilis, K. pneumoniae, Salmonella spp., Neisseria spp.). Mantienen una buena actividad frente a grampositivos, y una actividad marginal frente a anaerobios. En Espaa se encuentran disponibles, en este momento: cefazolina, cefalexina y cefadroxilo. Cefalexina y cefadroxilo muestran perfiles farmacolgicos y teraputicos semejantes. Sus principales efectos secundarios son los gastrointestinales. Pueden darse casos de nefro y neurotoxicidad a dosis muy elevadas. Sus usos principales son infecciones leves a moderadas por microorganismos sensibles, sobre todo en el mbito extrahospitalario (Tabla 6). Cefazolina. Administracin parenteral (IV o IM). Tiene un volumen de distribucin muy bajo y una alta unin a protenas, lo que repercute en unos niveles sricos notablemente altos, pero un acceso moderado a diversas reas extravasculares. Sus efectos secundarios son los comunes a otros betalactmicos, infrecuentes y generalmente leves (Tabla 1). Puede originar alteraciones funcionales plaquetarias, por lo que se debe administrar con precaucin a pacientes con problemas
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CRITERIOS
de coagulacin. Sus usos clnicos aparecen en la Tabla 6. En muchos de sus usos clnicos posibles se ha visto superada por diversos frmacos ms activos o con mejores caractersticas farmacocinticas. Mantiene sin embargo una alta aplicabilidad en profilaxis quirrgica (Tabla 6)15.
9.2. Segunda generacin

En conjunto, las molculas incluidas en esta generacin incrementan su actividad frente a gramnegativos, a cambio de ver reducida su utilidad frente a grampositivos respecto a las de 1 generacin. La mayor parte de las que tienen posibilidad de administracin oral tienen una dosificacin muy favorable para su uso extrahospitalario16. En Espaa se encuentran disponibles cefaclor, cefuroxima, cefonicid y cefprozilo. Cefaclor, aunque estructuralmente muy similar a las cefalosporinas de 1 generacin, tiene un espectro y una actividad in vitro frente a los microorganismos incluidos en el mismo ms prximo a las de 2 generacin. As, es ms activo que las cefalosporinas de 1 generacin orales disponibles en Espaa tanto frente a grampositivos como frente a gramnegativos, aunque su actividad frente a grampositivos no alcanza la de las cefalosporinas de 1 generacin parenterales. Su labilidad frente a las betalactamasas estafiloccicas le convierte en un frmaco poco apto para las infecciones por estafilococos productores de penicilinasas, lo que implica a la gran mayora de las infecciones por S. aureus . Ampla su espectro, respecto a la 1 generacin, a algunos otros gramnegativos, incluyendo Neisseria, Haemophilus y Moraxella productores de betalactamasas, lo que le convierte en un frmaco aplicable en numerosos cuadros de infeccin respiratoria leve a moderada, tanto alta como baja. A estos efectos, una limitacin relativa es su baja concentracin en esputo. En cambio, alcanza excelentes concentraciones en odo medio.
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Las cefalosporinas de 2 generacin incrementan su actividad frente a gramnegativos, a cambio de ver reducida su utilidad frente a grampositivos respecto a las de 1 generacin.
5. BIBLIOTECA BSICA
Tabla 7. Caractersticas y aplicaciones de cefalosporinas de 2 generacin y cefamicinas

Antimicrobiano Cefaclor Administracin Oral Dosificacin habitual 250-500 mg/6-8 h (adultos)* 40-50 mg/kg/d (nios) Limitaciones definitivas a su uso Hipersensibilidad# Usos clnicos teraputicos Infecciones leves a moderadas, no complicadas mbito extrahospitalario Infeccin urinaria. Infecciones del rea ORL. Exacerbaciones de bronquitis crnica. Infecciones leves a moderadas mbito extrahospitalario y hospitalario Infeccin urinaria 1. Infeccin respiratoria alta y baja. Exacerbaciones de bronquitis crnica. Profilaxis quirrgica2. Infecciones leves a moderadas mbito extrahospitalario y hospitalario Infeccin urinaria 1. Infeccin respiratoria alta y baja. Exacerbaciones de bronquitis crnica. Profilaxis quirrgica2. Infecciones leves a moderadas, no complicadas mbito extrahospitalario Infeccin urinaria. Infeccin respiratoria alta y baja. Infecciones de piel y tejidos blandos.. mbito hospitalario Peritonitis. Absceso pulmonar. Enfermedad plvica inflamatoria. Heridas abdominales penetrantes. Profilaxis quirrgica3. mbito hospitalario Peritonitis. Absceso pulmonar. Enfermedad plvica inflamatoria. Heridas abdominales penetrantes. Profilaxis quirrgica3.
Cefuroxima
Oral (cefuroxima axetilo) Parenteral
Parenteral: 0,5-2 g/8 h (adultos)* 60-75 mg/kg/8 h (nios) Oral: 0,5 g/8-1**2 h (adultos) 10-15 mg/kg/12 h (nios) 0,5-2 g/24 h (adultos) 40 mg/kg/d (nios)
Hipersensibilidad#
Cefonicida
Parenteral
Hipersensibilidad#
Cefprozilo
Oral
0,5 g/12-24 h (adultos)* 15-30 mg/kg/d (nios)
Hipersensibilidad#
Cefoxitina
Parenteral
1/8 h 2 g/6 h* (adultos) 45-90 mg/kg/d (nios)
Hipersensibilidad#
Cefminox
Parenteral
2 g/12 h
Hipersensibilidad#
* Se requiere ajustar la dosis en pacientes en insuficiencia renal. ** La administracin con alimentos mejora la absorcin. # Frecuente hipersensibilidad cruzada. La hipersensibilidad a una penicilina hace desaconsejable el uso de cualquier otra. 1. Incluyendo cuadros causados por microorganismos resistentes a cefalosporinas de 1 generacin. 2. Ciruga gstrica, ciruga vascular, ciruga cardiaca. 3. Ciruga de clon. Ciruga obsttrica.
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CRITERIOS
Su buena absorcin oral y la dosificacin ms distanciada permitida por las nuevas presentaciones (cada 12 horas), le convierten en un frmaco de administracin muy cmoda en medicina extrahospitalaria. Sus efectos secundarios se reducen a los generales de todas las penicilinas orales (nuseas, vmitos, diarrea) y a los habituales en betalactmicos, y se dan de manera muy infrecuente. Sus usos clnicos preferentes aparecen en la Tabla 5. Cefuroxima: cefuroxima incrementa sensiblemente su resistencia a la hidrlisis por betalactamasas, lo que extiende su espectro a otros gramnegativos (Klebsiella, Proteus, etc.). Penetra bien en la mayor parte de los tejidos. Su penetracin en secreciones respiratorias es menor, pero suficiente frente a la mayor parte de los patgenos. Sus efectos secundarios son los comunes a la mayor parte de los betalactmicos en general, y a los orales en particular. Slo se ha de ser precavido con pacientes con problemas de coagulacin a dosis muy altas. Sus usos clnicos aparecen en la Tabla 5. La posibilidad de administracin oral y parenteral, su espectro, y su actividad intrnseca le convierten en un frmaco muy verstil, con numerosas aplicaciones en la comunidad y en el hospital. Sin embargo, aunque se trata de un frmaco tericamente til en numerosos cuadros graves, ha sido desplazada por molculas ms activas (3-4 generacin) dirigindose su uso teraputico cada vez ms a cuadros leves o moderados. Cefonicida es una molcula estructuralmente muy similar a cefamandol, una cefalosporina que ya no est disponible en Espaa. Se trata de una molcula con una alta unin a protenas (98%) y una larga vida media, que permite su administracin cada 24 horas17. Sus caractersticas de actividad, espectro, etc., son semejantes o discretamente inferiores a las de cefuroxima, y su larga hemivida le convierte en un frmaco muy utilizado en profilaxis quirrgica, probablemente una de sus principales aplicaciones actuales.
157
Cefuroxima incrementa sensiblemente su resistencia a la hidrlisis por betalactamasas, lo que extiende su espectro a otros gramnegativos (Klebsiella, Proteus, etc.).
5. BIBLIOTECA BSICA
Cefprozilo, estructuralmente semejante a cefaclor, es una cefalosporina oral de vida media relativamente larga, con usos clnicos similares (Tabla 5).
Las cefamicinas se caracterizan por una notable resistencia a la hidrlisis por betalactamasas, frente a las que se comportan tambin como un potente inductor.
9.3. Cefamicinas
Habitualmente se incluyen como un grupo independiente entre las cefalosporinas de 2 generacin. Se caracterizan por una notable resistencia a la hidrlisis por betalactamasas, frente a las que se comportan tambin como un potente inductor18. Su excelente actividad frente a bacterias anaerobias, junto con su actividad frente a gramnegativos equiparable a la de molculas de la 2 generacin, les convierte en una de las opciones ms difundidas frente a infecciones mixtas. En Espaa, dentro de este grupo, se encuentran disponibles cefoxitina y cefminox. Cefoxitina. Parenteral. Uso preferentemente IV, ya que su administracin IM es muy dolorosa. Su comportamiento en cuanto a distribucin, eliminacin y efectos secundarios es semejante a la mayor parte de las cefalosporinas. Sus principales usos clnicos se relacionan con su eficacia en infecciones por anaerobios e infecciones mixtas (Tabla 6). Aunque en su da fue una alternativa muy usada en infecciones graves por gramnegativos (sepsis, neumona, infeccin urinaria complicada), actualmente existen alternativas ms eficaces. Cefminox, la otra cefamicina disponible actualmente en Espaa, no muestra diferencias significativas respecto a cefoxitina, en actividad, espectro, efectos secundarios y aplicaciones clnicas.
9.4. Cefalosporinas de tercera generacin

Suponen un gran avance, al conseguir una excelente actividad frente a la gran mayora de los gramnegativos patgenos, con una sensibilidad muy baja a las betalactamasas y un
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CRITERIOS
potencial mnimo de induccin de sus sntesis. En los ltimos tiempos han ido surgiendo mecanismos de resistencia alternativos, como son las betalactamasas de espectro extendido, pero que desde el punto de vista cuantitativo no suponen an un problema epidemiolgico grave en nuestro medio, salvo brotes ocasionales en centros y reas especficos. Inicialmente parenterales, en la ltima dcada han tenido un gran desarrollo las molculas orales, como tales molculas o en forma de prodroga de formas parenterales, lo que ha potenciado considerablemente su uso extrahospitalario. Sin embargo, por espectro, actividad e indicaciones continan siendo frmacos de uso eminentemente nosocomial. Cefotaxima. Ha sido durante aos la cefalosporina de 3 generacin de referencia. Su difusin en tejidos, eliminacin y efectos secundarios son equiparables a los de la mayor parte de las cefalosporinas. Alcanza bajos niveles en meninges no inflamadas y algo mayores en meninges inflamadas, suficientes para ser eficaz desde el punto de vista teraputico frente a los patgenos menngeos habituales. Tambin, como otros betalactmicos, alcanza concentraciones relativamente bajas en esputo, aunque habitualmente suficientes. Sus usos clnicos se reflejan en la Tabla 7. Es uno de los frmacos ms utilizados en todo tipo de infecciones moderadas a graves por gramnegativos, con frecuencia nosocomiales o al menos de tratamiento hospitalario, excluyendo aquellos en que haya de suponerse una alta frecuencia de P. aeruginosa. No es, en cambio, un tratamiento recomendable, en este momento, en cuadros febriles en inmunodeprimidos, dada la alta frecuencia de P. aeruginosa, y ha sido desplazada por ceftriaxona en algunos usos teraputicos como la gonorrea o la enfermedad de Lyme. No es recomendable su uso en profilaxis quirrgica. Ceftriaxona. Sus caractersticas de espectro, actividad in vitro distribucin y toxicidad son bsicamente semejantes a las de cefotaxima. Las diferencias a efectos teraputicos se
159
Cefotaxima ha sido durante aos la cefalosporina de 3 generacin de referencia.
5. BIBLIOTECA BSICA
basan en su diferente farmacocintica, que permite su administracin parenteral cada 12 o 24 h. A diferencia de la mayor parte de las cefalosporinas, tiene una significativa excrecin biliar16, lo que hace habitualmente innecesario el ajuste de dosis en insuficiencia renal. Sus usos clnicos se asimilan en su mayor parte a los de cefotaxima. Ha sido utilizado adems en otros cuadros como actinomicosis, granuloma inguinal, chancroide o tularemia. Ceftazidima. Su caracterstica diferencial respecto al resto de cefalosporinas de 3 generacin es su excelente actividad frente a P. aeruginosa19. Su excrecin es fundamentalmente renal, y su distribucin semejante a otras cefalosporinas. Sus usos clnicos aparecen en la Tabla 7.
En varios cuadros en los que podran estar indicadas las cefalosporinas orales de 3 generacin tienen el inconveniente de que no se muestran claramente superiores a otras molculas ya disponibles previamente.
9.5. Cefalosporinas de tercera generacin orales

Muy difundidas en los ltimos aos por su favorable farmacocintica y su utilidad para tratamientos secuenciales. En Espaa se encuentran disponibles actualmente cefixima, cefpodoxima y ceftibuteno. Su espectro y actividad son semejantes o discretamente inferiores a los de cefotaxima, as como su distribucin y efectos secundarios. La nica diferencia es la posibilidad de administracin oral, y una dosificacin habitualmente muy cmoda, cada 12-24 horas. Cefixima se excreta en una considerable proporcin por va biliar. Sus usos clnicos son tambin muy semejantes (Tabla 7). No obstante, en varios de los cuadros en que podran estar indicadas (infeccin respiratoria, otitis media, infeccin urinaria) tienen el inconveniente de que no se muestran claramente superiores a otras molculas ya disponibles previamente. S tienen, por el contrario, la clara ventaja de constituir una excelente alternativa como tratamiento secuencial despus de cefalosporinas parenterales en infecciones graves.
160
CRITERIOS
Tabla 8. Caractersticas y aplicaciones de cefalosporinas de 3 y 4 generacin.

Antimicrobiano Cefotaxima Administracin Parenteral Dosificacin habitual 0,5-2 g/6 h* (adultos) 100-150 mg/kg/d (nios) Limitaciones definitvas a su uso Hipersensibilidad# Usos clnicos teraputicos Infecciones moderadas a graves mbito hospitalario Meningitis bacteriana1. Infecciones graves por H. influenzae. Infecciones graves por enterobacterias y otros gramnegativos2,3. Infecciones sistmicas graves por Salmonella. Infecciones moderadas a graves mbito principalmente hospitalario Meningitis bacteriana1. Infecciones graves por H. influenzae. Infecciones graves por enterobacterias y otros gramnegativos2,3. Infecciones sistmicas graves por Salmonella. Gonococia. Borreliosis de Lyme. Infecciones moderadas a graves mbito hospitalario Tratamiento inicial de cuadros febriles en neutropnicos. Infecciones por P. aeruginosa en fibrosis qustica. Cuadros diversos con implicacin de P. aeruginosa5. Melioidosis. mbito hospitalario y extrahospitalario Infeccin respiratoria . Otitis media. ITU no complicada. Gonorrea. Fiebre tifoidea. Infecciones moderadas a graves mbito hospitalario Monoterapia emprica en cuadros febriles en inmunodeprimidos. Infecciones graves por enterobacterias y bacilos gramnegativos no fermentadores 5.
Ceftriaxona
Parenteral
1-2 g/24 h (adultos) 50-100 mg/kg/d (nios)
Hipersensibilidad#
Ceftazidima
Parenteral
0,5-1 g/12 h hasta 2 g/8 h (adultos)** 100-150 mg/kg/d (nios)
Hipersensibilidad#
Cefixima Ceftibuteno Cefpodoxima Cefepima
Oral Oral Oral Parenteral
400 mg/24 h (adultos) 8 mg/kg/d (nios) 400 mg/24 h (adultos)* 9 mg/kg/d (nios) 100-200 mg/12 h * 1-2 g/12 h**
Hipersensibilidad# Hipersensibilidad# Hipersensibilidad# Hipersensibilidad#
*Se requieren ajustes moderados de la dosis en pacientes en insuficiencia renal. ** Se requiere un ajuste considerable de la dosis en pacientes en insuficiencia renal. #Frecuente hipersensibilidad cruzada. La hipersensibilidad a una penicilina hace desaconsejable el uso de cualquier otra. 1. Constituye una de los tratamientos de eleccin tanto frente a los patgenos habituales como a bacilos gramnegativos, excluyendo P. aeruginosa. 2.Excluyendo aquellas en que haya de suponerse una alta frecuencia de implicacin de P. aeruginosa. 3. Incluyendo neumona, sepsis, endocarditis, pielonefritis, artritis sptica y osteomielitis por gramnegativos. 4.Se recomienda combinacin con un aminoglucsido. 5.Otitis externa maligna, meningitis, endocarditis, sepsis, neumona, pielonefritis, ITU complicada.
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5. BIBLIOTECA BSICA
9.6. Cefalosporinas de cuarta generacin

Su estructura zwitterinica incrementa su penetracin, mejorando su comportamiento respecto a las cefalosporinas de 3 generacin, sobre todo en gramnegativos resistentes20. En conjunto, combinan una actividad frente a grampositivos y numerosos gramnegativos semejante a la de cefotaxima, con una actividad antipseudomnica similar a la de ceftazidima. En Espaa se encuentra disponible cefepima. Su administracin es parenteral y su excrecin bsicamente urinaria. Su distribucin es semejante a otras cefalosporinas, al igual que su toxicidad. Sus principales usos clnicos aparecen en la Tabla 7.
BIBLIOGRAFA
1. Essen MT, Kaye D. Principles of selection and use of antibacterial agents. Infect Dis Clin North Am 1995; 9: 531-545. 2. 3. Saxon A. Immediate hypersensitivity reactions to b-lactam antibiotics. Rev Infect Dis 1983;5(Suppl 2):S368-S381. Muoz Bellido JL, Alonso Manzanares MA, Gutirrez Zufiaurre MN. Penicilinas. En: Antimicrobianos en Medicina (J.E. Garca Snchez, R. Lpez, J. Prieto eds.), Sociedad Espaola de Quimiterapia/Prous Science SA, Barcelona 1999, pp. 27-250. Idsoe O, Gothe T, Wilcox RR. Nature and extent of penicillin side reactions with particular reference to fatalities from anaphylactic shock. Bull WHO 1968; 38: 159-166. Wong GA, Peirce TH, Goldstein E, Hoeprich PD. Penetration of antimicrobial agents intobronchial secretions. Am J Med 1975; 1975; 59: 219-226. Report of a Collaborative Study Group. Prospective study of ampicillin rash. Br Med J 1973;1: 7-14. Brown CH, Natelson EA, Bradshaw W, Williams TW, Alfrey CP. The hemostatic defect produced by carbenicillin. N Engl J Med 1974; 291: 265-269. Sutherland R. Bacterial resistance to beta-lactam antibiotics. Problems and solutions. Progress Drug Res 1993; 41: 95-149.
162
4.
5.
6. 7.
8.
CRITERIOS
9.
Rolinson GN. A review of the microbiology o amoxicillin/clavulanic acid over the 15 years period 19878-1993. J Chemother 1994; 6: 283-318. Todd PA, Benfield P. Amoxicillin/clavulanic acid: an update of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic use. Drugs 1990; 39: 264-307. Muoz Bellido JL, Muoz Criado S, Garca Garca MI, Alonso Manzanares MA, Gutirrez Zufiaurre MN, Garca Rodrguez JA. In vitro activities of b-lactam and b-lactamase inhibitor combinations against S. maltophilia . Correlation between methods for testing inhibitory activity, time-kill curves and bactericidal activity. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41: 1140-1142. Kucers A, Crowe SM, Grayson ML, Hoy JF. The use of antibiotics. A clinical review of antibacterial, antifungal and antiviral drugs. Butterworth Heinemann, Oxford 1997. Bryson HM, Brogden RN. Piperacillin/tazobactam: A review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic potential. Drugs 1994; 47: 506-535. Norrby SR. Neurotoxicity of carbapenem antibacterials. Drug Saf 1996; 15: 87-90. Arias J, Ariza J, Azanza JR, Garca S, Garca-Rodrguez JA, Gatell JM, Herrera A, Martnez JA, Mensa J, Munuera R, Ramn R, Vaqu JM. Recomendaciones para la profilaxis en ciruga ortopdica y traumatologa. Med Clin 1997 (supl 1); 109: 46-51. Garca-Rodrguez JA, Muoz Bellido JL. Cefalosporinas En: Antimicrobianos en Medicina (Garca Snchez JR, Lpez JE, Prieto J eds.), Sociedad Espaola de Quimiterapia/Prous Science SA, Barcelona 1999, pp. 273-297. Actor P. In vitro experience with cefonicid. Rev Infect Dis 1984; 6(Suppl 4): S783S790. Sanders WE Jr, Sanders CC. Inducible b-lactamases: Clinical and epidemiologic implications for use of newer cephalosporins. Rev Infect Dis 1988; 10: 830838. Murray RP, Jones RN, Allen SD. Multilaboratory evaluation of the in vitro activity of 13 b-lactam antibiotics against 1474 clinical isolates of aerobic and anaerobic bacteria. Diagn Microbiol Infect Dis 1993; 16: 191203. Briskier A. New concepts in the field of cephalosporins: C3 quaternary amonium cephems (group IV). Clin Microbiol Infect 1997; 3 (suppl. 1): S1-S6.
10.
11.
12.
13.
14. 15.
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MDULO 5 ANTIBITICOS.

CRITERIOS DE USO RACIONAL Y GUA PRCTICA TERAPUTICA (II)

MDULO 5. Antibiticos. Criterios de uso racional y gua prctica teraputica (II)

NDICE DE AUTORES Teresa Alarcn Cavero

M. ngeles Alonso Manzanares

Pedro Fernndez Viladrich

Javier Garau Alemany

Jos Elas Garca Snchez

Jos Luis Gmez Garcs

Francisco Gudiol Munt

Manuel Lpez-Brea Calvo

Juan Luis Muoz Bellido

Mara Jos Fresnadillo Martnez

Enrique Garca Snchez

MDULO 5. Antibiticos. Criterios de uso racional y gua prctica teraputica (II)

MDULO 5. Antibiticos. Criterios de uso racional y gua prctica teraputica (II)

MDULO 5. Antibiticos. Criterios de uso racional y gua prctica teraputica (II)

MDULO 5. Antibiticos. Criterios de uso racional y gua prctica teraputica (II)

Figura 2. Estructura de la cadena lateral R de las principales penicilinas.

Tabla 1. Clasificacin de las penicilinas de acuerdo con el espectro de actividad.

Naturales resistentes al cido

Aminopenicilinas Grupo 4 Amplio espectro

Amidinopenicilinas Carboxipenicilinas Grupo 5 Antipseudomnicas Acilureidopenicilinas Grupo 6 Resistentes a betalactamasas de gramnegativos

MDULO 5. Antibiticos. Criterios de uso racional y gua prctica teraputica (II)

MDULO 5. Antibiticos. Criterios de uso racional y gua prctica teraputica (II)

Porcentaje variable de resistencia. bMuchos aislamientos resistentes.

Las penicilinas actan en la fase de crecimiento bacteriano y no en la fase de reposo.

0,05 0,02 0,5 0,5 0,1 32 -

0,5 0,1 4 >25 >100 >500 -

Como representante de penicilinas antiestafiloccicas. Hay pequeas diferencias.

MDULO 5. Antibiticos. Criterios de uso racional y gua prctica teraputica (II)

6.1. Inactivacin por betalactamasas

6.2. Disminucin de la permeabilidad

6.3. Sistemas de expulsin

6.4. Modificacin de las PBP

6.5. Fenmeno de tolerancia

MDULO 5. Antibiticos. Criterios de uso racional y gua prctica teraputica (II)

Tabla 5. Datos farmacolgicos de las principales penicilinas6.

Conc. srica Dosis habituala mxima (mg/l)b 2-3 MU/2-3 h c 1,2-2,4 MU

Unin a protenas (%) 55-60 55-60 55-60 80 35 94 95 97 87 19 19 20 45 45 30 20

8.1. Fenmenos de intolerancia

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8.2. Reacciones alrgicas

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8.3. Efectos teratognicos

La combinacin de penicilinas con inhibidores de betalactamasas es sinrgica.

CON OTROS MEDICAMENTOS

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12. PROPIEDADES DE LAS PENICILINAS INDIVIDUALES

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12.1. Penicilina G o bencilpenicilina

Los niveles sricos de penicilinas benzatina son detectables durante 15 a 30 das.

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12.2. Penicilina V o fenoximetilpenicilina

12.3. Isoxazolil penicilinas (oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina)

12.4. Aminopenicilinas (ampicilina, amoxicilina)

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12.5. Carboxipenicilinas (carbenicilina, ticarcilina)

12.6. Ureidopenicilinas (azlocilina, mezlocilina, piperacilina)

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15. 16. 17. 18. 19.

26. 27. 28.

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