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Palavras chave: antagonistas dos receptores da hormona anti-diurtica, cirrose heptica, hiponatremia, hipovolemia, insuficincia cardaca congestiva, polidipsia, sndroma de secreo inapropriada de hormona anti-diurtica

Hiponatremia: abordagem clnica e teraputica

Hyponatraemia: clinical approach and therapy
Fernando Abreu , Francisco Teixeira de Sousa , M. Martins Prata***
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Abstract
Hyponatraemia is the most common electrolyte disturbance in hospitalised patients and it reflects a water balance disturbance with associated hypoosmolality. There are several associated conditions: fluid losses, oedematous states (heart failure, hepatic cirrhosis, nephrotic syndrome), syndrome of inappropriate anti-diuretic hormone secretion (SIADH), primary polydipsia and endocrine diseases. Initial evaluations to reach an aetiologic diagnosis should include: measurement of plasmatic and urinary osmolality, the plasma concentration of sodium, and clinical assessment of the extracellular compartment. Two basic principles are involved in the treatment of hyponatraemia: raising plasma sodium concentration at a safe rate and treating the underlying cause. However, treatment of this disorder also requires balancing the risks of hypotonicity against those of therapy, in order to avoid central osmotic demyelination. A new class of promising agents, the vasopressin receptor antagonists, has been described, and it seems reasonable to expect improvement in the treatment of hyponatraemia associated with heart failure, hepatic cirrhosis and SIADH. This article focuses on the causes, differential diagnosis and treatment of this electrolyte disorder. Key words: congestive heart failure, hepatic cirrhosis, hyponatraemia, hypovolaemia, polydipsia, syndrome of inappropriate anti-diuretic hormone secretion (SIADH), vasopressin receptor antagonists

Resumo
A hiponatremia a alterao electroltica mais frequente na prtica clnica hospitalar e reflecte uma alterao do balano de gua, com consequente diminuio da osmolalidade plasmtica. Pode ter vrias causas que incluem: perda de fluidos, estados edematosos, nomeadamente insuficincia cardaca congestiva, cirrose heptica e sndroma nefrtica, sndroma de secreo inapropriada de hormona antidiurtica (SIADH), polidipsia primria e patologias do foro endocrinolgico. Na maioria dos casos, a conjugao de parmetros clnicos e analticos incluindo determinao das osmolalidades, plasmtica e urinria, concentrao urinria de sdio e avaliao clnica do compartimento extra-celular, permite chegar ao diagnstico causal. O tratamento da hiponatremia assenta na teraputica etiolgica e na correco da concentrao srica de sdio, mediante regras fundamentais e aps ponderar de forma individualizada o balano entre os riscos inerentes da prpria hiponatremia e os da sua rpida correco, em particular da desmielinizao osmtica das clulas cerebrais. Os antagonistas dos receptores da hormona anti-diurtica, ou aquarticos, abrem novas perspectivas na teraputica da hiponatremia associada s situaes de insuficincia cardaca, cirrose heptica e SIADH. Neste artigo, pretendeu-se efectuar uma abordagem essencialmente clnica desta perturbao do equilbrio hidro-electroltico, sem descurar os aspectos relacionados com a sua etiopatognese, e dando particular nfase ao diagnstico etiolgico diferencial e respectiva teraputica.

Introduo
A hiponatremia uma situao habitual na prtica clnica e vrios estudos consideram-na a alterao electroltica mais frequente em doentes hospitalizados, sendo na sua maioria adquirida no internamento1. utilizada como marcador de gravidade de doena, sendo a concentrao srica de sdio um dos parmetros dos ndices de gravidade e de previso prognstica difundidos nas Unidades de Cuidados Intensivos (UCIs), nomeadamente no SAPS II (Simplified Acute Physiology Score II) e no APACHE II (Acute Physiologic and Chronic Health Evaluation)2,3. A hiponatremia, apesar de representar uma concentrao srica de sdio inferior a 135 mmol/l, geralmente traduz uma alterao do balano de gua com consequente

Interno do Internato Complementar de Nefrologia Assistente Hospitalar Graduado de Nefrologia *** Director do Servio de Nefrologia Servio de Nefrologia do Hospital de Santa Maria, Lisboa Recebido para publicao a 03.11.2000
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diminuio da osmolalidade plasmtica, e no uma alterao primria do balano de sdio 4. Em condies normais existe um equilbrio entre a administrao de gua (proveniente da ingesto, dos alimentos e do metabolismo) e a sua excreo (na urina, fezes e perdas insensveis pela pele e aparelho respiratrio), o que mantm a osmolalidade plasmtica dentro de determinados limites. Esta regulao do balano de gua mediada por osmorreceptores localizados no hipotlamo, que na presena de alteraes da osmolalidade plasmtica determinam modificaes na ingesto e excreo de gua, mediadas pelo mecanismo da sede e por alteraes na secreo de vasopressina ou hormona antidiurtica (ADH). Facilmente se compreende que este sistema de regulao do balano de gua e da osmolalidade plasmtica, pode ficar comprometido com doenas neurolgicas que afectem o hipotlamo ou a hipfise posterior, ou com patologias nefrolgicas que perturbem a capacidade de concentrao ou diluio urinrias 5 . Em condies normais a diminuio da osmolalidade srica determina inibio da sede e da secreo de ADH, resultando diminuio da reabsoro de gua pelos tubos colectores, o que determina produo de urina diluda com consequente rpida excreo do excesso de gua (80% em cerca de 4 horas)4. Uma vez que a capacidade de diluio e excreo de gua livre pelo rim, em condies normais, muito elevada (pode atingir 36 litros por dia)6, a reteno de gua, com consequente hiponatremia e hiposmolalidade, est associada a defeitos na sua excreo ou rara situao de polidipsia primria, em que a ingesto de gua ocorre em quantidade excedente em relao normal capacidade excretria do rim. hiponatremia e hiposmolalidade, quando h substituio dessas perdas por solues hipotnicas com consequente diluio dos solutos corporais. Nesta situao a hiponatremia estabelece-se por dois mecanismos: 1) aumento da secreo de ADH secundria hipovolmia, com consequente aumento da reabsoro de gua nos tubos colectores (a diminuio do volume circulante efectivo o nico estmulo no-osmtico que se sobrepe aco da hiposmolalidade plasmtica sobre os osmorreceptores, determinando estimulao da sede e libertao de ADH)5 ; 2) diminuio da excreo de gua livre secundria diminuio de fluido tubular nos segmentos de diluio (por diminuio da taxa de filtrao glomerular e reabsoro proximal de sdio e gua). A teraputica com diurticos pode-se complicar com uma hiponatremia discreta, nomeadamente com os do grupo das tiazidas, e no com diurticos de ansa, o que est relacionado com o respectivo local de aco a nvel do nefrnio e interferncia com os mecanismos de concentrao urinria 8,9. A capacidade de concentrao da urina resulta essencialmente do equilbrio entre a hipertonicidade da medula (secundria reabsoro activa de sdio na poro externa da medula) e a permeabilidade dos tubos colectores gua (secundria ADH). Os diurticos de ansa interferem com este processo, ao inibir a reabsoro de NaCl na poro espessa da ansa de Henle, o que origina diminuio da tonicidade intersticial da medula. Assim, mesmo originando depleo de volume com consequente libertao de ADH, o grau de reteno de gua limitado pela ausncia de hipertonicidade intersticial. Por este motivo os diurticos de ansa, ao diminurem a reabsoro de gua secundria ADH, so utilizados no tratamento de algumas situaes de hiponatremia em contexto de Sndroma de Secreo Inapropriada de ADH (SIADH). As tiazidas, ao actuarem na poro inicial do tubo contornado distal, no interferem com os mecanismos de concentrao urinria, nem com a capacidade de reteno de gua pela ADH. A hiponatremia induzida pelos frmacos deste grupo secundria a: 1) depleo de volume (com consequente aumento da secreo de ADH e reabsoro proximal de sdio); 2) depleo de sdio (por inibio directa da reabsoro no tubo contornado distal); 3) depleo de potssio (a sada deste io das clulas para reposio do pool extracelular, mantida custa da entrada de sdio para o meio intracelular, de forma a manterse a electroneutralidade dos diferentes compartimentos, o que agrava a hiponatremia). Nos estados edematosos por insuficincia cardaca congestiva (ICC), doena heptica crnica por cirrose heptica, ou sndroma nefrtica com marcada hipoalbuminmia, a diminuio do volume circulante efectivo, com diminuio da perfuso perifrica, vai ser responsvel pela activao dos mecanismos de conservao de gua e sdio, nomeadamente aumento da secreo de ADH e

Etiologia da hiponatremia
A hiponatremia com hiposmolalidade pode resultar da depleo de solutos (nomeadamente sdio) relativamente gua corporal ou da reteno primria de gua no organismo, com consequente diluio dos solutos. No entanto, como a perda de solutos ocorre em regra em fluidos isotnicos ou hipotnicos em relao ao plasma, a hiponatremia s se estabelece quando h reposio dessas perdas por ingesto de gua ou administrao de outros fluidos hipotnicos, com consequente reteno secundria de gua. Apesar da reteno de gua estar implicada em todas as situaes de hiponatremia com hiposmolalidade, podemos dividir as causas de hiponatremia de acordo com o acontecimento primrio (depleo de solutos do organismo ou diluio), o que ser til do ponto de vista conceptual (Quadro 1)4,7. Seguidamente abordaremos, de forma sumria, os mecanismos patognicos das situaes etiolgicas associadas aos estados de hiponatrmia com hiposmolalidade plasmtica. A perda de fluidos do compartimento extracelular por via renal, gastrintestinal ou cutnea, associa-se

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Quadro 1
I - Depleco (perda primria de solutos com reteno secundria de gua) 1. Perdas extra-renais gastrintestinais (diarreia, vmitos) cutneas (queimaduras, sudao profusa) terceiro espao (pancreatite, ocluso intestinal) hemorragias 2. Perdas renais diurticos dfice de mineralocorticides II - DILUIO (reteno de gua primria) 1. Diminuio da excreo de gua estados edematosos insuficincia cardaca congestiva cirrose heptica sndroma nefrtica insuficincia renal SIADH dfice de glucocorticides hipotiroidismo potomania da cerveja 2. Excesso de ingesto de gua polidipsia primria outras situaes de intoxicao por gua: potomania da cerveja "hiponatremia do ch e torrada"
Etiologia das situaes de hiponatremia e hiposmolalidade

aumento da reabsoro proximal de fluido. A consequente expanso do volume extracelular vai ser responsvel pela hipoponatremia. Na insuficincia renal verifica-se uma diminuio progressiva da capacidade de diluio da urina, o que est associado presena de uma diurese osmtica secundria ao aumento da taxa de excreo de solutos pelos nefrnios funcionantes. Nos doentes oligricos com insuficincia renal crnica terminal, quando a ingesto de gua excede a capacidade excretria do rim, com consequente sobrecarga de volume, a hiponatremia torna-se comum. O SIADH uma situao caracterizada pela diminuio gradual da natremia, com valores extremamente reduzidos, por vezes de 100 a 110 mmol/l10. Com origem no hipotlamo, ou ectopicamente em neoplasias, a secreo de ADH ocorre de forma inapropriada para os estmulos osmticos e no-osmticos, resultando reteno de gua, diluio de

solutos, e aparecimento de hiponatremia e hiposmolalidade. Os doentes habitualmente encontram-se assintomticos e no evidenciam sinais clnicos aparentes de depleo ou sobrecarga de volume. O grau de hiponatremia no SIADH proporcional ingesto de gua e consequente reteno: se esta for restringida, a concentrao de sdio plasmtica no afectada pela ADH em excesso. O SIADH associa-se frequentemente a situaes de stress, nomeadamente ps-operatrios, e a doenas neurolgicas particularmente hemorragia subaracnoidea, acidentes vasculares cerebrais, infeces (meningite, encefalite, abcessos) e neoplasias. Nas patologias pulmonares mais frequente a associao com pneumonia e tambm com tuberculose, insuficincia respiratria aguda, asma e pneumotrax. As neoplasias frequentemente associadas produo ectpica de ADH incluem o carcinoma de pequenas clulas do pulmo e o adenocarcinoma do pncreas. Nos frmacos que podem

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originar SIADH, salienta-se a a carbamazepina, que pode potenciar a resposta renal ADH, e a ciclofosfamida quando administrada por via intravenosa e com infuso concomitante de fluidos hipotnicos 11. Igualmente, h casos descritos de provvel SIADH secundrio a inibidores selectivos da recaptao da serotonina, nomeadamente fluoxetina12. O SIADH est descrito com elevada prevalncia em indivduos com infeco pelo vrus da imunodeficincia humana (VIH), sendo neste caso uma situao multifactorial13,14. Na insuficincia supra-renal secundria a leso autoimune ou infecciosa, nomeadamente por infeco pelo VIH, a hiponatremia associada a contraco de volume extracelular uma complicao frequente 14 . Na sua patognese contribuem o dfice de cortisol, com consequente libertao de ADH por reduo do dbito cardaco e diminuio do volume circulante efectivo, e o dfice de mineralocorticides com consequente perda renal de sdio e contraco de volume. Os doentes com hipotiroidismo podem desenvolver hiponatremia com hiposmolalidade mas geralmente sem sinais clnicos de contraco ou expanso de volume extracelular. A diminuio do dbito cardaco, e da taxa de filtrao glomerular, com consequente aumento da secreo de ADH e diminuio da excreo de gua livre, associado ao sequestro de sdio intracelular, estaro certamente na gnese da hiponatremia nesta situao. Os doentes com polidipsia primria caracterizam-se por aumento primrio da ingesto de gua, o que particularmente prevalente em patologias psiquitricas 6,15. Habitualmente a hiponatremia discreta, excepto se existirem outros factores que contribuam para a reteno de gua, nomeadamente uso de diurticos ou secreo inapropriada de ADH (secundria a patologias neurolgicas ou a frmacos). Outra situao de polidipsia a potomania da cerveja , caracterizada por ingesto de cerveja em excesso em doentes com dieta pobre do ponto de vista nutricional (particularmente em sdio, potssio e protenas). Secundariamente baixa excreo de solutos na urina, nomeadamente sdio e ureia, ocorre diminuio da excreo de gua com consequente hiponatremia 16. Existem relatos de situaes semelhantes em doentes no consumidores de cerveja, mas com ingesto de dieta pobre em solutos, o que foi descrito por alguns autores como a hiponatremia do ch e torrada17,18. Condies de polidipsia secundria podem ocorrer com patologias hipotalmicas que interferiram com os mecanismos da sede, como por exemplo na sarcoidose19 . estabelecido a nvel da barreira hematoenceflica. Como a capacidade de expanso celular limitada, existem mecanismos de auto-regulao que vo contrariar o aumento progressivo do edema cerebral, prevenindo assim a disfuno e morte celulares. Esta adaptao hiponatremia conseguida atravs da diminuio de solutos a nvel intracelular, consequente diminuio da osmolalidade celular e perda de gua secundria. A adaptao celular inicial hiposmolalidade consiste na perda rpida de electrlitos, principalmente potssio e em menor grau sdio, mediante canais da membrana celular. Segue-se a perda de substncias orgnicas de baixo peso molecular osmoticamente activas (denominadas osmolitos), durante um perodo mais lento (24 a 48 horas), visto haver necessidade de sntese de novos transportadores de membrana. Trabalhos experimentais demonstraram que os osmolitos correspondem principalmente a aminocidos (por exemplo glutamato, taurina e glutamina). No entanto estudos em humanos sugerem um padro diferente, sendo os principais compostos orgnicos envolvidos na regulao cerebral hiponatremia, o mioinositol e os compostos com colina20,21. Est igualmente estabelecido que ocorrem alteraes inversas de adaptao ao aumento da osmolalidade srica, nomeadamente na correco da hiponatremia 22 . Como consequncia da adaptao osmtica das clulas cerebrais hiponatremia, surgem as manifestaes neurolgicas, cuja gravidade parece relacionar-se com o seu grau e rapidez de estabelecimento. Nas situaes de hiponatremia aguda (estabelecida em menos de 48 horas), por exemplo no ps-operatrio de doentes em que foram administrados soros hipotnicos, pode ocorrer leso neurolgica permanente. Por outro lado, na hiponatremia de estabelecimento insidioso pode at no existir sintomatologia atribuvel diminuio da concentrao srica de sdio, desde que esta no seja grave. As manifestaes clnicas da hiponatremia no so patognomnicas e so comuns s de outras encefalopatias metablicas. De uma forma simplificada, pode-se afirmar que uma diminuio aguda da natremia para valores inferiores a 125 mmol/l determina o aparecimento de nuseas e mal-estar geral. Quando essa diminuio mais acentuada, para valores entre 115 e 120 mmol/l, surgem manifestaes moderadas como cefaleias, letargia e obnubilao. O risco de manifestaes graves com convulses, coma, hrnia subtentorial ou at morte, maior quando a natrmia diminui para valores inferiores a 110-115 mmol/l 4,7,23. Outras manifestaes clnicas decorrentes da patologia etiolgica da hiponatremia podero estar presentes. Por razes ainda no esclarecidas, as mulheres antes da menopausa parecem ter um risco aumentado de desenvolver manifestaes neurolgicas graves, e subsequentes leses sequelares, em consequncia da hiponatremia 24 .

Manifestaes clnicas da hiponatremia

As manifestaes clnicas da hiponatremia so de natureza neurolgica e reflectem alteraes decorrentes da entrada de gua para as clulas cerebrais, resultantes do gradiente osmtico secundrio hiposmolalidade plasmtica e

Diagnstico etiolgico diferencial

A avaliao de uma situao de hiponatremia, sugerida

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Quadro 2
Reduzida (< 275 mosmol/Kg) hiponatremia verdadeira (hiponatrmia com hiposmolalidade) Normal ou aumentada (> 275 mosmol/Kg) pseudohiponatremia (hiponatremia isosmtica ou hiperosmtica)
Osmolalidade plasmtica (normal:275-290mosmol/kg)

clinicamente ou correspondendo a um achado laboratorial, inicia-se pela anamnese e exame objectivo, tal como em todas as alteraes electrolticas e perturbaes do equilbrio cido-base. Uma histria de diarreia, vmitos ou teraputica com diurticos, ou, pelo contrio, de exagerada ingesto de gua, ou de factores potencialmente causadores de SIADH, podem inicialmente orientar para um determinado diagnstico etiolgico. Igualmente importante vai ser a avaliao clnica do compartimento extracelular, particularmente de sinais de contraco ou de sobrecarga de volume. Do ponto de vista analtico, depois da confirmao analtica da hiponatremia, a avaliao inicial deve compreender hemograma e determinaes sricas de potssio, cloretos, glicose, ureia, creatinina, e gasimetria arterial com determinao de bicarbornato e pH. Caso exista suspeio clnica, dever ser efectuada avaliao da funo tiroidea ou da supra-renal, e efectuada determinao de protenas e lpidos sricos. Para alm destas anlises, trs parmetros devero ser determinados: a osmolalidade plasmtica, a osmolalidade urinria e a concentrao de sdio urinria. A conjugao destes trs parmetros com os sinais de avaliao clnica do compartimento extracelular, e dados adicionais obtidos a partir da anamnese e exame objectivo, vo permitir a determinao de um diagnstico etiolgico na maioria das situaes de hiponatremia, o que orientar a deciso teraputica. 1. Osmolalidade plasmtica Apesar de todos os doentes com hiposmolalidade apresentarem hiponatremia, nem sempre o inverso se verifica. Assim a determinao da osmolalidade plasmtica (POsm ) fundamental na distino das verdadeiras hiponatremias, com hiposmolalidade, das pseudohiponatremias, variedades com POsm normal ou aumentada (Quadro 2). A POsm pode ser determinada directamente atravs de um osmmetro ou pode ser calculada atravs das concentraes sricas de sdio (Na), glicose e ureia, pela seguinte frmula: POsm =2Na+glicemia/18+ureia/6. A concentrao de sdio (em mmol/l) multiplicada por 2, que o factor de correco que reflecte a contribuio dos anies que existem no plasma (Cl e HCO3). Nesta equao, como a glicemia e a ureia srica so expressas em mg/dl, necessrio dividir as respectivas concentraes por 1/10 do seu peso molecular4,25. Este valor calculado, na ausncia de um soluto no mensurvel como por exemplo o manitol ou etilenoglicol, encontra-se geralmente num intervalo de 10 mosmol/kg do valor medido

directamente (este o valor de osmolalidade que geralmente fornecido pela maioria dos laboratrios). As situaes de hiponatremia, com hiposmolalidade, correspondem s verdadeiras hiponatremias em que a investigao etiolgica deve progredir. As pseudohiponatremias compreendem as hiponatremias isotnicas e as hipertnicas, consoante a P Osm se encontre normal ou aumentada, respectivamente. A hiponatremia isotnica manifesta-se quando h aumento na proporo de componentes slidos no plasma, nomeadamente lpidos ou protenas (que em condies normais correspondem a 6 a 8% do volume do soro). Esta condio verifica-se por exemplo nas dislipidmias, no mieloma mltiplo ou noutras paraproteinmias. Uma vez que o sdio se distribui na fase aquosa do plasma, e esta se encontra diminuda nestas situaes, a determinao da sua concentrao medida por litro de plasma (e no por litro de gua plasmtica) aparece artefactualmente reduzida. O mesmo no acontece com a determinao da POsm , pois o osmmetro mede apenas a actividade da gua plasmtica4,10,25. Nas hiponatremias isotnicas no h indicao para qualquer teraputica dirigida hiponatremia. A hiponatremia hipertnica surge quando h aparecimento de solutos que ocupam preferencialmente o compartimento extracelular, determinando a sada de gua das clulas, por gradiente osmtico, com consequente diminuio da natremia, por diluio. O exemplo paradigmtico o da hiperglicemia na diabetes descompensada, em que o aumento de 100 mg/dl na glicemia determina diminuio da natremia em pelo menos 1.7 mmol/l26. Nesta situao a correco da hiponatremia baseia-se no controlo metablico da situao de base. Casos de hiponatremia hipertnica podem igualmente ocorrer em situaes de resseco transuretral da prstata, quando so utilizadas teraputicas com manitol, ou irrigaes de solues de glicina ou sorbitol em grande quantidade, com subsequente absoro. Caracterizam-se pela existncia de um osmolal gap , isto , diferena significativa entre a P Osm medida e a calculada, que pode exceder 30 a 60 mosmol/kg (em condies normais inferior a 10 mosmol/kg), e so geralmente de carcter transitrio 4 . 2. Osmolalidade urinria Nas situaes de hiposmolalidade srica, a determinao da osmolalidade urinria (UOsm ), de forma directa ou calculada (mediante frmula sobreponvel da P Osm ), permite concluir se a excreo de gua est normal ou alterada (Quadro 3).

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Quadro 3
Uosm < Posm n ormal excreo de gua polidipsia primria (e outras situaes de intoxicao por gua) Uosm > Posm a lterao na excreo de gua diminuio do volume circulante efectivo SIADH insuficincia supra-renal hipotiroidismo
Osmolalidade urinria

Quadro 4
Depleco de volume hiponatremia hipovolmica perda de fluidos renal ou extra-renal Sobrecarga de volume hiponatremia hipovolmica ICC cirrose heptica sndroma nefrtica IRC em fase terminal Sem alt. clnicas do VEC hiponatremia isovolmica SIADH polidipsia primria (e outras situaes de intoxicao por gua)
Estado do volume extra-celular

A existncia de uma UOsm superior POsm reflecte a activao da secreo de ADH, secundria a um estmulo osmtico ou no-osmtico, com consequente concentrao urinria. A resposta normal s situaes de hiponatremia e hiposmolalidade, implica a supresso da libertao da HAD, de que resulta urina diluda e UOsm baixa. Quando esta se mantm reduzida, sem correco da hiponatremia, significa que h intoxicao por gua, secundria a ingesto hdrica excedendo a normal capacidade excretria do rim. Isto acontece na rara situao de polidipsia primria, em que existe poliria, com urina mxima e apropriadamente diluda, e UOsm inferior a 100 mosmol/Kg. Na hiponatremia do ch e torrada a urina tambm se encontra diluda, mas sem poliria marcada, em consequncia da baixa excreo de solutos 18 . Pelo contrrio, uma U Osm elevada na presena de hiposmolalidade, reflecte uma inapropriada concentrao da urina (por ausncia de supresso da ADH), e significa incapacidade renal na normal excreo do excesso de gua. Esta situao caracteriza-se pela existncia de uma UOsm superior POsm e verifica-se nas situaes de depleo do volume circulante efectivo, SIADH, e patologias do foro endocrinolgico. 3. Avaliao clnica do compartimento extracelular Numa situao de hiponatremia a avaliao clnica do volume extracelular (VEC) permite a diviso clssica das situaes de hiposmolalidade, em hipovolmicas se existir evidncia de depleo de volume (sede, hipotenso ortosttica, mucosas secas, colapso das jugulares externas), hipervolmicas se acompanhadas de sobrecarga de volume (edemas perifricos, ascite), ou isovolmicas no caso de no existirem estes sinais associados. Nas UCIs, esta avaliao pode ser efectuada de forma mais rigorosa mediante monitorizao hemodinmica invasiva, nomeadamente determinao de presso venosa central e presso de encravamento da artria pulmonar. Apesar de

nem sempre ser fcil de estabelecer, esta classificao importante do ponto de vista conceptual, pois correlacionase com as reservas totais de sdio no organismo, o que tem implicaes teraputicas. As hiponatremias hipovolmicas, correspondentes s situaes de perda de fluidos, cursam com depleo total de sdio, enquanto as associadas a estados edematosos (hipervolmicas) apresentam sobrecarga total de sdio no organismo. As hiponatremias isovolmicas que se caracterizam por normal quantidade de sdio total no organismo, compreendem o SIADH e as situaes de intoxicao de gua. (Quadro4)25,27. 4. Concentrao de sdio urinrio A determinao da concentrao de sdio urinrio (UNa ) essencialmente til na distino das duas principais causas de hiponatremia com hiposmolalidade plasmtica e osmolalidade urinria elevada: a diminuio de volume circulante efectivo e o SIADH. Nas situaes de diminuio do volume circulante efectivo (que inclui os estados edematosos), o rim reabsorve avidamente sdio na tentativa de limitar as perdas de solutos, resultando uma U Na inferior a 20 mmol/l (geralmente inferior a 15 mmol/l). Por outro lado, no SIADH, em que existe at uma ligeira expanso de volume embora clinicamente imperceptvel, a excreo de sdio igual ingesto (geralmente superior a 80 mmol/ dia), e portanto a UNa superior a 20 mmol/l (tipicamente superior a 40 mmol/l). Nas restantes situaes a excreo de sdio geralmente elevada, exceptuando-se alguns casos de polidipsia primria com diurese marcada e consequente diluio do sdio (Quadro 5). H situaes de depleo de volume em que a UNa pode estar elevada, por exemplo, em doentes com vmitos marcados e incoercveis, em que a perda de valncias cidas de HCl determina alcalose metablica grave. Nesta situao um dos mecanismos de compensao vai ser a eliminao renal de bicarbornato,

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Quadro 5
UNa < 20 mmol/l d epleo de volume circ. efectivo outras: polidipsia primria UNa > 40 mmol/l SIADH outras: diurticos; insuficincia renal; insuficincia supra-renal; vmitos incoercveis
Concentrao de sdio urinrio

que vai ser secretado na urina obrigatoriamente ligado a caties, nomeadamente sdio, potssio e amnio, de forma a manter-se a electroneutralidade dos diferentes compartimentos. Neste contexto, o melhor ndice de contraco de volume vai ser a baixa concentrao urinria de Cl- (inferior a 15 mmol/l), que reflecte a vida reabsoro de NaCl proximal. A UNa pode tambm aparecer elevada associada ao uso de diurticos em dose elevada, por inibio da reabsoro de sdio directamente pelo frmaco, resultando igualmente aumento dos parmetros de excreo de sdio 25. Nestas situaes, para alm da concentrao urinria de Cl-, existem outros parmetros laboratoriais que sugerem diminuio do volume circulante efectivo, nomeadamente aumento da ureia e cido rico sricos (por diminuio da filtrao glomerular), alcalose metablica (salino-dependente) e elevao do hematcrito por hemoconcentrao18 . A conjugao dos resultados destes parmetros clnicos e analticos com os dados da histria clnica, e restantes sinais do exame objectivo, vai permitir o diagnstico etiolgico das diferentes situaes de hiponatremia, na maioria dos casos (Fig. 1).

cloreto de sdio, dado o risco inerente de leses neurolgicas irreversveis e at de morte. 1. Correco da hiponatremia Apesar dos riscos inerentes hiponatremia grave e aguda serem importantes, est actualmente estabelecido que a correco demasiado rpida da hiposmolalidade est igualmente associada a uma maior incidncia de complicaes neurolgicas extremamente graves, provavelmente secundrias desmielinizao osmtica do sistema nervoso central (SNC) 28 . Classicamente, est descrita a desmielinizao a nvel da ponte de Varlio denominada mielinlise centro-pntica, que caracterizada por um quadro neurolgico de paraparsia ou tetraparsia flcida com paralisia respiratria, paralisia pseudo-bulbar com disartria e disfagia, coma e at morte, nos estados mais graves. Actualmente, sabe-se que a desmielinizao osmtica ocorre no s nesta regio, mas igualmente noutras reas da substncia branca, o que corresponde na sua globalidade de manifestaes clnicas designada sndroma de desmielinizao osmtica ou mielinlise pntica e extra-pntica7,23,29. A demonstrao imagiolgica das leses de desmielinizao osmtica por ressonncia magntica nuclear, apesar de ser fortemente sugestiva desta patologia, no necessria para o seu diagnstico pois pode-se tornar evidente somente trs a quatro semanas aps o incio do quadro clnico30. Apesar de no estarem ainda estabelecidos os mecanismos pelos quais a rpida correco da hiponatremia determina esta leso, h trabalhos experimentais que sugerem que esta resulte da rpida desidratao das clulas do SNC, aps aumento da osmolalidade plasmtica, com disrupo osmtica da barreira hematoenceflica, exposio das clulas do SNC a substncias circulantes txicas e consequente desmielinizao31 . 1.1 Parmetros de correco da hiponatremia

Figura 1
Hiponatrmia
(Na+ < 135 mmol/l) Osmolalidade plasmtica Osmolalidade normal Hiperosmolalidade

Teraputica da hiponatremia
A teraputica das situaes de hiponatremia e hiposmolalidade assenta em dois princpios fundamentais: correco da hiponatremia, segundo determinadas regras, e tratamento etiolgico. Em termos prticos interessa fazer a distino das hiponatremias por depleo de volume (secundrias perda de fluidos) das isovolmicas e hipervolmicas, pois na primeira a atitude teraputica primordial consiste na correco da volmia, atravs da administrao de cloreto de sdio isotnico, enquanto nas duas ltimas se baseia, essencialmente, na restrio de gua. Apenas nas situaes de hiponatremia aguda e marcada, ou associada a manifestaes clnicas graves, que h indicao para uma maior agressividade na correco da natremia, mediante administrao de formulaes hipertnicas de

Hiperlipidmias Paraproteinmias
Mieloma mltiplo

Hiposmolalidade

Hiperglicemia Manitol Glicerol

Osmolalidade urinria
Uosm > Posm Uosm < Posm
(geralmente < 100 mosmol/Kg)

Avaliao do VEC

Com poliria marcada

Sem poliria marcada "Hiponatrmia do ch e torrada" Potomania da cerveja

Depleco de fluidos

Hipovolmia

Hipervolmia
Estados edematosos

Isovolmia

Polidipsia primria

Na+ Urinrio

Na+ Urinrio
> 20 mmol/l < 20 mmol/l > 20 mmol/l

Na+ Urinrio > 20 mmol/l

< 20 mmol/l

Perdas extrarenais
(GI; Pele;Terceiro espao)

Perdas renais
(Diurticos;Insuf. Suprarenal)

ICC Cirrose heptica Sindrome nefrtico

IRCT

SIADH IRC Hipotiroidismo

Avaliao etiolgica das hiponatrmias

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Quadro 6
Correco inicial: para 120-125 mmol/l nas 1as 24 horas para natremia normal (140 mmol/l) em 48 horas Hiponatremia aguda (durao 48 horas) 15-20 mmol/l/24 horas 1-2 mmol/l/hora Se houver manifestaes neurolgicas graves: 3 mmol/l/hora at desaparecimento dos sintomas (mximo 2h) Hiponatremia crnica (durao 48 horas) 12 mmol/l nas 1as 24 horas e 18 mmol/l nas 1 as 48 horas 0.5 mmol/l/hora Se houver manifestaes neurolgicas graves: 1-2 mmol/l/hora at desaparecimento dos sintomas (mximo 3-4 h)
Parmetros de correco da hiponatremia

No tratamento de situaes de hiposmolalidade tornase ento fundamental avaliar os riscos da hiponatremia e os riscos inerentes sua correco de forma individualizada para cada doente. Na deciso da correco de um estado de hiposmolalidade, para alm do grau de hiponatremia, essencial ter em considerao a sua durao e a existncia de manifestaes neurolgicas. Relativamente ao grau da hiponatremia, sabe-se que est relacionado com o edema cerebral, e o risco de complicaes associadas maior quando a concentrao srica de sdio inferior a 120-125 mmol/l. Por outro lado, a durao do estado de hiposmolalidade e a presena de sintomatologia neurolgica relacionam-se com a adaptao cerebral hiponatremia, e o risco de desenvolvimento de mielinlise tanto maior quanto mais rpida for a correco da natremia. Quanto maior a durao e gravidade da hiponatremia, maior ser a perda de osmolitos ocorrida durante a fase de adaptao hiposmolalidade, e consequentemente mais lenta ser a capacidade cerebral de readaptao ao aumento da natrmia. Em situaes de rpida correco da natremia, maior ser o grau de desidratao e, secundariamente, de desmielinizao7,27. Com base nesta observao fcil compreender a rara incidncia de mielinlise em doentes com nveis de hiponatremia superiores a 120 mmol/l, bem como em indivduos com polidipsia primria, em que a hiponatremia se desenvolve de forma aguda e rapidamente corrigida atravs da excreo urinria de gua32. Por este motivo, a correco inicial da hiponatrmia nas primeiras 24 horas dever ser efectuada, no para um valor normal, mas para uma concentrao srica de sdio cujo risco associado de complicaes neurolgicas seja reduzido

(geralmente 120-125 mmol/l). A posterior correco da natremia para valores prximos do normal (140 mmol/l), dever ser efectuada mais lentamente, num perodo igual ou superior a 48 horas, que corresponde geralmente ao tempo necessrio para que ocorra reacumulao intracelular de osmolitos (Quadro VI). Nas situaes de hiponatremia aguda (com durao igual ou inferior a 48 horas), particularmente se sintomtica e grave (inferior a 120 mEq/l), o risco de complicaes neurolgicas superior ao de desmielinizao osmtica, pelo que se dever proceder correco da hiponatremia de forma rpida. Esta corresponde situao de hiposmolalidade mais frequente nas UCIs e, em termos prticos, o seu tratamento baseia-se na utilizao de solues hipertnicas de NaCl, orientado pelo dfice de sdio no organismo e por um ritmo de infuso de forma a que a natremia no tenha um aumento superior a 1 a 2 mmol/l/ hora. Poder-se- associar furosemido, de acordo com as necessidades hemodinmicas do doente, o que aumenta a eficcia e rapidez do tratamento e permite adequar os volumes infundidos com a situao cardiovascular do doente. No caso de existirem manifestaes neurolgicas graves, como convulses no controlveis com anticonvulsivantes, coma com risco de desenvolvimento de hrnia subtentorial ou paragem respiratria, h quem advogue uma elevao da natremia mais rpida, at 3 mmol/ l/hora, at desaparecimento do quadro neurolgico e durante o mximo de 2 horas. O tratamento da situao aguda deve ser interrompido quando se atinge uma natremia superior a 125 mmol/l e a correco total nas primeiras 24 horas no deve exceder 15 a 20 mmol/l, uma vez que mesmo numa

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Quadro 7
DNa= 0.6 x Peso x (Na - PNa) Peso: peso do doente (em Kg) Na: natremia pretendida aps correco (mmol/l) PNa: natremia do doente (mmol/l)
Dfice total de sdio (DNa)

Quadro 8
Solues de NaCl Isotnica a 0.9% Hipertnica a 3% Hipertnica a 10% Composio em Na+ 154 mmol/l 513 mmol/l 1711 mmol/l

situao aguda ocorre adaptao osmtica parcial nas clulas cerebrais 7,33. Estudos experimentais sugerem que na diminuio do risco de desmielinizao osmtica, associada correco da hiponatremia, mais importante do que o ritmo de correco horrio da natremia, a magnitude dessa correco nas primeiras 24-48 horas 35,36. Nesta fase activa do tratamento, a monitorizao da concentrao srica do sdio deve ser frequente, no mnimo de 4/4 horas, de forma a ajustar-se a teraputica. A maioria dos doentes que recorre ao servio de urgncia com hiponatremia corresponde a situaes de hiponatremia crnica (com durao superior a 48 horas), assintomticas ou sintomticas. No primeiro caso o risco das complicaes da hiponatremia francamente inferior ao de desmielinizao aps correco, pelo que se devem usar teraputicas de aco lenta como a restrio de gua, independentemente do valor de concentrao srica. Quando existem manifestaes neurolgicas moderadas ou graves, o tratamento torna-se mais complicado porque os riscos decorrentes do edema cerebral da hiponatremia sobrepemse aos riscos da desmielinizao por rpida correco. Nesta situao, a correco deve ser efectuada com ritmo de correco de 0.5 mmol/l/hora, e no ultrapassando 12 mmol/ l nas primeiras 24 horas e 18 mmol/l nas primeiras 48 horas 4,31. Quando o quadro neurolgico manifestamente grave, a correco poder ser mais rpida (1 a 2 mmol/l/hora), at desaparecimento dos sintomas neurolgicos 4,7,36. 1.2 Clculo do dfice total de sdio Numa hiponatremia verdadeira o dfice total de sdio no organismo pode ser extrapolado atravs do dfice de sdio no plasma, e considerando que o seu volume de distribuio corresponde gua total do organismo (60% do peso corporal no homem e 50% do peso na mulher) (Quadro 7)4 . O valor obtido um valor aproximado do dfice total de sdio no organismo, e geralmente inferior s necessidades reais, visto ocorrer perda na urina de sdio juntamente com a excreo da gua livre quando se inicia a correco, sendo por isso fundamental a monitorizao da natremia, nesta fase. Na correco da hiponatremia para alm de soro fisiolgico (soluo de NaCl a 0,9%), utilizam-se a nvel hospitalar

solues hipertnicas de NaCl, nomeadamente a 3% e 10%. A soluo de NaCl a 3% no existe comercializada. No entanto, pode ser obtida atravs da diluio em 400 ml de soro fisiolgico (desprezando 100 ml de um frasco de 500 ml), de 4 ampolas de 20 ml de cloreto de sdio a 20%, sendo utilizada na correco de hiponatremias agudas sintomticas, ou quando se pretende administrar uma soluo com osmolalidade superior da urina de forma a obter-se um balano negativo de gua livre (a sua osmolalidade cerca de 1000 mosmol/l)33. importante saber a quantidade de sdio, por litro, de cada uma destas solues, para calcular o volume de soluo a administrar correspondente ao dfice total de sdio (Quadro 8). Por exemplo, numa situao de hiponatremia aguda isovolmica com um PNa de 110 mmol/l, num doente do sexo masculino, em contexto de ps-operatrio e com manifestaes neurolgicas moderadas, pretende-se fazer uma correco inicial para 125 mmol/l, o que corresponde a uma correco de 15 mmol/l nas primeiras 24 horas. O dfice total de sdio calculado (considerando um peso de 60 Kg) de 540 mmol/l, o que corresponde a cerca de 1 litro de soluo de NaCl a 3%. Este dever ser administrado em pelo menos 15 horas, a 66 ml/hora (ritmo de correco de 1 mmol/l/hora). Nas primeiras horas, e at desaparecimento das manifestaes neurolgicas, a infuso pode ser mais rpida a 132 ml/hora (correspondendo a correco de 2 mmol/l/hora), por bomba infusora e acompanhado de monitorizao frequente da natremia. 2. Tratamento etiolgico das situaes de hiposmolalidade Como j foi referido o tratamento da hiponatremia inclui, no s, a correco da hiposmolalidade segundo determinadas regras, mas tambm o tratamento da situao etiolgica, como, por exemplo, a restrio hdrica na polidipsia primria, a administrao de corticosterides e mineralocorticides na insuficincia supra-renal primria, ou de tiroxina no hipotiroidismo. Seguidamente abordaremos a teraputica etiolgica das trs causas mais frequentes de hiponatremia, na prtica clnica. 2.1 Depleo de fluidos Nas situaes em que h hipovolmia, por perda de fluidos, h indicao para se proceder simultaneamente correco da volmia e da hiponatremia, mediante administrao de

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soro fisiolgico, de acordo com o dfice total de sdio no organismo e com os parmetros de correco descritos. Na ausncia de outras causas de hiponatremia, ocorrer normalizao da natremia quando se corrigir totalmente a hipovolmia, o que determinar supresso do estmulo no osmtico para a secreo de ADH. Quando existe hipocaliemia associada, dever-se- proceder sua correco, mediante administrao parentrica de sais de potssio, o que contribui para a correco da hiponatremia, por entrada de potssio srico para as clulas e consequente sada de sdio para o compartimento extracelular33 . A correco da hiponatremia secundria a diurticos em doentes sem hipovolemia e na ausncia de complicaes neurolgicas, assenta essencialmente na suspenso do frmaco e na instituio de dieta normossalina (4 a 8 g NaCl/dia)7. Caso seja necessria, a administrao de soro fisiolgico dever ser efectuada lentamente, pois a hipocaliemia acompanhante parece ser um factor de risco adicional para desmielinizao osmtica37 . 2.2 Estados edematosos Nas situaes de expanso de volume extracelular, por exemplo ICC, cirrose heptica e sndroma nefrtica com marcada hipoalbuminemia, h reteno de sdio e gua no organismo, com balano positivo de gua excedendo o de sdio. Nestas situaes a hiponatremia secundria sobrecarga hdrica, pelo que o tratamento se baseia essencialmente na restrio hdrica, e consequente balano negativo de gua. Para alm de uma ingesto de lquidos em volume inferior ao dbito urinrio nas 24 horas, poder ser necessrio associar furosemido, que determina eliminao de urina mais diluda com consequente excreo de gua livre. Nos doentes com ICC, a combinao de um inibidor da enzima de converso da angiotensina II parece ter efeito sinrgico na excreo de gua, no s por melhoria do dbito cardaco e consequentemente do volume circulante efectivo, mas, adicionalmente, por antagonismo local da aco da ADH a nvel do tubo colector38 . 2.3 SIADH Na correco da hiponatremia aguda do SIADH devemse utilizar solues de NaCl hipertnicas com osmolalidade superior da urina (por exemplo NaCl a 3%) para que ocorra perda de gua livre, sendo a infuso administrada de acordo com o dfice total de sdio calculado, e tendo em considerao os parmetros de correco das hiponatremias. Tambm, nesta situao, poder-se- associar furosemido para controlar a sobrecarga de volume, particularmente em doentes com patologia cardiovascular. O tratamento da hiponatremia crnica no SIADH baseia-se essencialmente na restrio de fluidos com manuteno de dieta normosalina, e na descontinuao de frmacos potencialmente causadores desta situao. A restrio deve abarcar todo o tipo de fluidos administrados, e o balano hdrico dirio deve ser negativo em 500 ml, tendo em conta a diurese e desprezando as perdas insensveis (que vo corresponder de forma aproximada gua dos alimentos slidos ingeridos). No SIADH no deve ser efectuada restrio salina, pois, secundariamente sobrecarga hdrica, h natriurese mantida com consequente balano total de sdio negativo (ao contrrio das situaes de expanso de volume). Concomitantemente, o aumento da tonicidade urinria secundria excreo de sdio, contribui para a excreo de gua livre atravs de diurese osmtica7 . A teraputica farmacolgica da hiponatremia crnica do SIADH est reservada para as situaes refractrias s medidas anteriormente descritas, embora tendo presente que s ao fim de alguns dias de restrio hdrica que se verificar aumento da osmolalidade plasmtica. Os diurticos de ansa, como o furosemido (em dose de 20 a 40 mg/dia), so os frmacos mais utilizados e esto indicados quando a osmolalidade urinria se mantm elevada, acima de 600 a 700 mosmol/kg. Estes frmacos, de utilizao relativamente segura, vo diminuir a aco da ADH a nvel do tubulo colector ao interferirem nos mecanismos de concentrao urinria. A demeclociclina um derivado das tetraciclinas que se encontra comercializado em praticamente toda a Europa, excepto em Portugal, e tem a sua principal indicao no SIADH em contexto de neoplasias, em que h produo ectpica da hormona e em que no possvel o tratamento com sucesso da patologia etiolgica. Este frmaco diminui a resposta da ADH no tubo colector determinando excreo de gua livre e consequente diluio da urina, por um mecanismo comparvel ao da diabetes inspida nefrognica. A dose habitual varia entre 300 a 600 mg de 12/12 horas, e o efeito diurtico mximo atingido ao fim de 3 a 4 dias, pelo que s se deve proceder a um eventual aumento da dose ao fim deste perodo. necessria monitorizao da funo renal, pois este frmaco est associado a nefrotoxicidade. O carbonato de ltio apresenta uma aco sobreponvel da demeclociclina a nvel renal, antagonizando a resposta tubular da ADH, sendo utilizado em dose de 400mg de 8/8 horas. No entanto na prtica clnica pouco utilizado nas situaes de SIADH, por evidenciar efeitos teraputicos inconsistentes e aces acessrias significativas, nomeadamente neurotoxicidade7,39. Outro processo de promover excreo de gua livre no SIADH, por um mecanimo de diurese osmtica, a administrao de ureia (em dose de 30 g/dia). Apesar de ser uma teraputica eficaz, a sua utilizao est restringida pelo facto de ser um frmaco pouco tolerado pelos doentes 40. importante enfatizar que o SIADH geralmente uma situao transitria, secundria a mltiplas causas, e que se resolve se a situao etiolgica for tratada com sucesso. 3. Os aquarticos A identificao de antagonistas dos receptores da ADH de natureza no-peptdica parece ter criado novas perspectivas relativamente ao tratamento da hiponatremia, nas situaes de SIADH e estados edematosos. Estes compostos de sntese antagonizam os receptores V2 daADH

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e induzem uma diurese aquosa, com consequente aumento da osmolalidade plasmtica, sendo por isso denominados aquarticos. Os receptores V2 da ADH existem nas clulas dos tubos colectores, e a sua estimulao promove a reabsoro de gua por aumento da permeabilidade tubular, aps expresso de aquaporinas tipo 2 na membrana apical das clulas. Estes receptores tambm existem nas clulas da poro espessa da ansa de Henle e a sua activao determina reabsoro de sdio, com aumento da tonicidade medular, o que potencia a reabsoro de gua por aco da ADH. Os resultados preliminares dos ensaios clnicos que se encontram a decorrer, e em que so utilizados estes frmacos, parecem comprovar a sua eficcia no tratamento da hiposmolalidade em doentes com SIADH, e da hiponatremia na ICC ou na cirrose heptica41 . sua correco no se encontra, isenta de riscos, estando associada a morbilidade e mortalidade neurolgicas, por desmielinizao osmtica das clulas cerebrais. assim fundamental ponderar o balano entre os riscos da hiponatremia e do seu tratamento, de forma individualizada para cada doente, e sem descurar as regras fundamentais dessa correco. No menos importante o diagnstico da causa da hiponatremia, visto o tratamento da patologia etiolgica corresponder a outro princpio teraputico fundamental. A determinao da osmolalidade plasmtica, da osmolalidade urinria e da concentrao urinria de sdio, e a avaliao clnica do VEC, em conjugao com os dados adicionais da anamnese e observao do doente, vo permitir chegar ao diagnstico etiolgico da hiponatremia na maioria das situaes. A introduo de um novo grupo de frmacos, os aquarticos, que se prev que sejam aprovados para uso clnico proximamente, poder abrir novas perspectivas teraputicas e iniciar uma promissora era no tratamento da hiponatremia nas situaes de ICC, cirrose heptica e SIADH.

Concluso
A hiponatremia uma situao frequente que se encontra associada a uma variedade de manifestaes neurolgicas, e que pode ser extremamente grave, levando a leses neurolgicas irreversveis, por vezes fatais. Igualmente, a

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