ndice

Introduccin 3

ILOPROST EN COMBINACIN CON SILDENAFILO

Efecto de iloprost inhalado ms sildenafilo oral en pacientes con hipertensin pulmonar primaria H. Wilkens y cols. Tratamiento combinado con sildenafilo oral e iloprost inhalado para la hipertensin pulmonar grave H.A. Ghofrani y cols. Sildenafilo oral como tratamiento adyuvante a largo plazo de iloprost inhalado en la hipertensin arterial pulmonar grave H.A. Ghofrani y cols. 7

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ILOPROST EN COMBINACIN CON BOSENTN

Estudio aleatorizado de la adicin de iloprost inhalado al tratamiento previo con bosentn en la hipertensin arterial pulmonar V.V. McLaughlin y cols. Tratamiento con bosentn en pacientes con hipertensin pulmonar primaria ya tratados con prostanoides no parenterales M.M. Hoeper y cols. Estudio STEP, fase de extensin abierta: beneficios a largo plazo de la adicin de iloprost inhalado al tratamiento previo con bosentn en la hipertensin arterial pulmonar A. E. Frost on behalf of STEP investigators

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Introduccin Tratamiento combinado precoz en la hipertensin arterial pulmonar

La hipertensin arterial pulmonar es una entidad rara pero que se puede calcular que afecta a unas 200.000 personas en todo el mundo1. Hoy sabemos claramente que la hipertensin arterial pulmonar es una enfermedad maligna que, a pesar de los notables avances en su tratamiento2, conduce a una muerte prematura a un nmero importante de pacientes3. Es por ello que el abordaje con tratamiento combinado temprano es una buena opcin potencial frente al tratamiento inicial con un solo frmaco al que se van aadiendo distintas combinaciones en una frmula de escalada teraputica ya establecida hace 6 aos4. Los ensayos publicados han investigado combinaciones diferentes que incluyen los bloqueantes de los receptores de la endotelina con prostanoides, los inhibidores de la fosfodiesterasa con prostanoides y los inhibidores de la fosfodiesterasa con bloqueantes de los receptores de la endotelina. Con estas distintas combinaciones se pueden identificar en la literatura una docena de ensayos clnicos en los que se demuestra, en general, que la adicin de un segundo frmaco mejora algo ms la capacidad de esfuerzo de los pacientes. Los consensos internacionalmente aceptados establecen claramente el uso de un solo frmaco pero no definen el papel de las combinaciones en estos pacientes, en particular en los pacientes graves5. Adems de estos pacientes graves como problema teraputico, los clnicos que tratamos pacientes con hipertensin arterial pulmonar estamos preocupados por detectar a los pacientes que van a evolucionar mal aunque estn relativamente bien cuando son diagnosticados6. Posiblemente estos dos grupos de pacientes, los graves en el momento del diagnstico y los que van a evolucionar rpidamente se pueden beneficiar de un tratamiento mas agresivo. En este sentido, parece bien establecido que el tratamiento de estos dos grupos de pacientes debe incluir de forma precoz a las prostaglandinas, posiblemente en combinacin con otros tratamientos orales, aunque no hay estudios que puedan corroborar definitivamente esta afirmacin. Cabe preguntarse si la introduccin de prostaglandinas en pacientes en clases funcionales tempranas tiene un efecto en los resultados y en la supervivencia. En este sentido, la mayor parte de los ensayos clnicos pivotales en monoterapia de prostaciclinas nicamente incluyeron pacientes en clase III y algo menos en clase IV. Consecuentemente, las Guas Europeas publicadas en 2009 establecen que el tratamiento con prostaciclinas se ha de reservar para los pacientes graves, en clase funcional III o IV5. Hemos de considerar tambin que mltiples estudios han demostrado que la enfermedad en fases tempranas tambin evoluciona hacia el empeoramiento progresivo y, en este sentido, en los pacientes tratados que empeoran y llegan a clase funcional III, tambin se ha de plantear el tratamiento con prostaglandinas ya en ese momento relativamente temprano de su evolucin. En esta situacin en la que el paciente ya esta con un tratamiento, generalmente oral, pero que permanece o vuelve a clase funcional III, la eleccin de una prostaglandina para aadir al tratamiento merece algunas consideraciones. En primer lugar, no existen estudios comparativos entre las prostaglandinas existentes en

el mercado para evaluar resultados en una poblacin homognea de hipertensin arterial pulmonar. Por ello, la eleccin del frmaco y la va de administracin estar afectada por el juicio que haga el mdico del paciente, de su estilo de vida y sus expectativas, de sus posibilidades de adaptacin y de su entorno. Es importante no excluir a priori a ningn paciente para cualquier posibilidad de tratamiento, pero es inevitable hacer una valoracin sobre la complejidad y las molestias a las que se va a someter al paciente que necesariamente afectan a la decisin de tratamiento. Esta complejidad va disminuyendo desde el tratamiento endovenoso continuo, el subcutneo continuo hasta el inhalado intermitente durante el da. Por ltimo, tambin se debe incluir en el anlisis los datos del precio de cada uno de los tratamientos como un dato ms que tambin influye en la decisin. En conclusin, en los pacientes graves, en los pacientes que presentan una evolucin rpidamente progresiva y en los pacientes que no mejoran tras tratamiento oral, la introduccin temprana de una prostaglandina, probablemente en combinacin con los tratamientos orales, tiene un claro papel en el manejo de los pacientes con hipertensin arterial pulmonar. En ausencia de estudios comparativos, la eleccin del frmaco ms adecuado va a estar influida de forma importante por la capacidad de adaptacin y el estilo de vida del paciente. Tambin, en especial en la poca en que vivimos, sern cada vez ms relevantes los aspectos de coste del tratamiento, con un papel cada vez mayor de la informacin de estos costes al paciente que implicar por su parte una creciente corresponsabilidad. Dr. Antonio Romn Broto Servicio de Neumologa Hospital Vall dHebron (Barcelona)

Bibliografa
(1) Hrometz SL, Shields KM. Role of ambrisentan in the management of pulmonary hypertension. Ann Pharmacother 2008; 42(11):1653-1659. (2) Galie N, Manes A, Negro L et al. A meta-analysis of randomized controlled trials in pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J 2009; 30(4):394-403. (3) Humbert M, Sitbon O, Chaouat A et al. Survival in patients with idiopathic, familial, and anorexigen-associated pulmonary arterial hypertension in the modern management era. Circulation 2010; 122(2):156-163. (4) Hoeper MM, Markevych I, Spiekerkoetter E et al. Goal-oriented treatment and combination therapy for pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2005; 26(5):858-863. (5) Galie N, Hoeper MM, Humbert M et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J 2009; 30(20):2493-2537. (6) Humbert M, Sitbon O, Yaici A et al. Survival in incident and prevalent cohorts of patients with pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2010; 36(3):549-555.

Iloprost en combinacin con sildenafilo en hipertensin arterial pulmonar

Efecto de iloprost inhalado ms sildenafilo oral en pacientes con hipertensin pulmonar primaria*

INTRODUCCIN
El empleo de prostaciclinas o sus anlogos ha constituido un avance importante en el tratamiento de la hipertensin pulmonar primaria. El uso inhalado del anlogo de prostaciclina estable iloprost tiene la ventaja de causar una vasodilatacin pulmonar en las zonas ventiladas, sin actuar en las reas pulmonares no ventiladas, y ha demostrado que mejora las variables hemodinmicas de estos pacientes. Para prolongar y potenciar sus efectos se puede asociar a inhibidores de la fosfodiesterasa (iPDE-5) como sildenafilo.

OBJETIVO
Comparar los efectos de iloprost inhalado, sildenafilo oral o la combinacin de ambos sobre los parmetros hemodinmicos pulmonares y sistmicos en pacientes con hipertensin pulmonar primaria.

CRITERIOS DE INCLUSIN
Pacientes con hipertensin pulmonar grave segn los criterios diagnsticos para Hipertensin Arterial Pulmonar Primaria (HAPP) del Registro de los National Institute of Health y con una enfermedad en clase funcional III o IV de la New York Heart Association (NYHA).

CRITERIOS DE EXCLUSIN
Hipertensin pulmonar secundaria, embarazo, hipotensin, enfermedad sistmica significativa o empleo de calcioantagonistas a dosis altas.

PARTICIPANTES
Cinco pacientes con HAPP. Edad: 49 a 62 aos; 4 mujeres. Tiempo de evolucin de la hipertensin pulmonar de 1,5 a 15 aos. Presin arterial pulmonar media (PAPm) entre 49 y 68 mm Hg. Cuatro de ellos reciban tratamiento previo con iloprost inhalado desde haca 2 a 4 aos.

* HP primaria engloba HP idioptica + HP hereditaria

TRATAMIENTO
Iloprost inhalado en solucin para nebulizacin de 10 g durante 12 a 15 minutos cuando los parmetros hemodinmicos volvan a los valores basales Sildenafilo oral a dosis de 25 mg, seguido de una segunda dosis de 25 mg a los 30 minutos. Si no se producan cambios significativos en la presin arterial sistmica se administraba una nueva dosis de 50 mg al cabo de 30 minutos. a los 30 minutos Iloprost inhalado

PARMETROS DE VALORACIN
Variables hemodinmicas pulmonares y sistmicas: presin arterial pulmonar, gasto cardiaco, resistencia vascular pulmonar, presin auricular derecha, presin capilar pulmonar, saturacin de oxgeno arterial pulmonar y transcutnea, presin arterial sistmica, resistencia vascular sistmica, frecuencia cardiaca. Posibles efectos secundarios reportados por los pacientes.

MTODOS
Los pacientes fueron ingresados en la unidad de cuidados intensivos y se les coloc un catter SwanGanz y un catter arterial para las determinaciones hemodinmicas en la situacin basal y tras la aplicacin de los tratamientos.

RESULTADOS
1. Iloprost redujo la PAPm (p < 0,0001), con un descenso tras la primera inhalacin de 9,6 1,3 mmHg, y alcanzando un efecto mximo a los 15-30 minutos (-17,1%, p < 0,025) y volviendo a los valores basales a los 120 minutos. Iloprost redujo en un 43,8% la resistencia vascular pulmonar (p<0,001) con un consecuente aumento en el gasto cardiaco del 43,6% (p < 0,05) y un incremento de la saturacin de oxgeno en sangre venosa mixta (SV02). No hubo retorno completo al valor basal de la resistencia vascular pulmonar transcurridos 120 minutos desde su administracin. 2. Sildenafilo redujo la PAPm (p < 0,01) en 6,4 1,1 mm Hg (-12,6%, p<0,005) con un efecto mximo tras la primera dosis. Las dosis de sildenafilo administradas posteriormente no produjeron una reduccin acumulativa en la PAPm durante el periodo de observacin de 90 minutos.

La resistencia vascular pulmonar se redujo en un -21,8% (p < 0,03) tras la primera dosis. Tampoco hubo un descenso adicional de la resistencia vascular pulmonar tras las administraciones consecutivas de sildenafilo. 3. La combinacin de iloprost y sildenafilo redujo la PAPm en 14 1,4 mm Hg (-24,7%, p = 0,02) respecto al valor basal. Los valores de PAPm continuaron por debajo de los valores basales en 4 pacientes tras 120 minutos de observacin (-11,3%). La resistencia vascular pulmonar se redujo en -43% (p<0.02), sin volver a los valores basales a los 120 minutos. El gasto cardiaco aument independientemente de la frecuencia cardiaca en un 22,5% (p<0,03) y la saturacin de oxgeno en sangre venosa mixta aument.

Figura 1. Disminucin de la PAPm respecto a la situacin basal tras la administracin de iloprost, sildenafilo o la combinacin de ambos. La disminucin fue mayor con iloprost en monoterapia que con sildenafilo en monoterapia. La combinacin de ambos disminuy la PAPm significativamente ms que cualquiera de estos frmacos en monoterapia.

Sildenafilo redujo de forma mantenida los valores medios de PAPm y resistencia vascular pulmonar, con una mejora adicional tras la inhalacin de iloprost. Estos datos sugieren que iloprost inhalado puede ser un adyuvante de un iPDE-5 en el tratamiento de la hipertensin pulmonar.

Conclusin
Iloprost inhalado puede resultar de utilidad como tratamiento adyuvante de un iPDE-5 en el tratamiento de la hipertensin pulmonar
Adaptado de: 1. Effect of Inhaled Iloprost Plus Oral Sildenafil in Patients With Primary Pulmonary Hypertension H. Wilkens, A. Guth, J. Knig y cols. Circulation 2001;104;1218-1222

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Tratamiento combinado con sildenafilo oral e iloprost inhalado para la hipertensin pulmonar grave

INTRODUCCIN
La inhalacin de iloprost, un anlogo estable de la prostaciclina, produce una importante vasodilatacin preferentemente a nivel pulmonar. La inhibicin de la PDE-5 puede aumentar y prolongar los efectos vasculares de las prostaciclinas y el xido ntrico.

OBJETIVO
Evaluar la eficacia y la seguridad de sildenafilo oral en monoterapia o en combinacin con iloprost inhalado, en el tratamiento de la hipertensin pulmonar.

DISEO
Ensayo clnico prospectivo, abierto, comparativo, aleatorizado, en el que se compararon diversas dosis de sildenafilo oral en monoterapia o asociado con iloprost inhalado.

CRITERIOS DE INCLUSIN
Pacientes con hipertensin pulmonar grave (PAPm > 40 mm Hg).

CRITERIOS DE EXCLUSIN
Hipertensin pulmonar secundaria a enfermedad pulmonar obstructiva crnica, insuficiencia cardaca, cardiopata congnita, enfermedad pulmonar inflamatoria aguda o crnica, embarazo o medidas anticonceptivas insuficientes, tratamiento previo con iPDE-5 (incluidos preparados de teofilina).

PARTICIPANTES
Se incluy en el estudio a 30 pacientes (23 mujeres). En 16 se cumplan los criterios de hipertensin pulmonar del Simposio Internacional de la OMS en HAPP (Evian, 1998), 10 de ellos con hipertensin pulmonar primaria y 6 con hipertensin pulmonar secundaria. Un paciente presentaba una aplasia de arteria pulmonar izquierda y 13 pacientes tenan una hipertensin pulmonar tromboemblica crnica y no eran candidatos a ciruga. Todos estaban en clase funcional III o IV de la NYHA.

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TRATAMIENTO
Se administr a todos los pacientes xido ntrico inhalado y tras recuperar la situacin hemodinmica basal, se administr iloprost inhalado a dosis 2,8 g. A las dos horas, al retornar a la situacin hemodinmica basal, se les asign aleatoriamente a los siguientes grupos de tratamiento. Sildenafilo oral 12,5 mg Sildenafilo oral 50 mg Sildenafilo oral 12,5 mg + iloprost inhalado (2,8 g una hora despus) Sildenafilo oral 50 mg + iloprost inhalado (2,8 g una hora despus)

PARMETROS DE VALORACIN
Variables hemodinmicas pulmonares y sistmicas: presin arterial pulmonar, presin arterial sistmica, presin capilar pulmonar, gasto cardiaco, presin venosa central, saturacin arterial perifrica de oxgeno y gasometra en sangre arterial y venosa mixta. Se calcul el rea bajo la curva de reduccin de la resistencia vascular pulmonar.

MTODOS
Las determinaciones hemodinmicas que se realizaron con un catter Swan-Ganz, y las tomas de muestras sanguneas se realizaron de forma seriada segn los siguientes intervalos: Grupo iloprost: 5, 15, 30, 60, 90 minutos Grupo sildenafilo: 15, 30, 60, 90, 120 minutos Grupo sildenafilo + iloprost: 15, 30, 60, 90, 120, 150, 180 minutos

RESULTADOS
El tratamiento ms eficaz con respecto a la potencia vasodilatadora pulmonar fue el de sildenafilo 50 mg + iloprost, seguido de sildenafilo 12,5 mg + iloprost, por encima de iloprost o sildenafilo 50 mg en monoterapia y finalmente sildenafilo 12,5 mg y xido ntrico.

Tabla 1. Cambio de la resistencia vascular pulmonar

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En comparacin con la monoterapia, la combinacin de sildenafilo e iloprost aument la vasodilatacin pulmonar, redujo la resistencia vascular pulmonar (p < 0,001) y aument el ndice cardiaco (p < 0,001). La reduccin mxima de la resistencia vascular pulmonar fue del 44,2% con la dosis de 50 mg de sildenafilo + iloprost. Los efectos de xido ntrico desaparecieron en 15 minutos; los de iloprost en monoterapia se mantuvieron durante 60-90 minutos, mientras que con sildenafilo oral, el efecto alcanzaba una meseta a los 45-60 minutos pero persista a los 120 minutos. El efecto del tratamiento combinado persisti hasta ms all de los 180 minutos.

Grupo sildenafilo 50 mg monoterapia

Grupo sildenafilo 50 mg + iloprost

Figura 2. Los datos se presentan en forma de media; las flechas indican la administracin del tratamiento. Las barras de la izquierda de cada grfico indican la reduccin mxima con la inhalacin inicial de xido ntrico.

No hubo efectos adversos durante el tratamiento combinado.

Conclusin
En combinacin con iloprost inhalado, sildenafilo tiene un efecto hemodinmico sinrgico. Esta combinacin consigue una importante vasodilatacin pulmonar en pacientes con hipertensin arterial pulmonar o tromboemblica crnica
Adaptado de: 2. Combination Therapy with Oral Sildenafil and Inhaled Iloprost for Severe Pulmonary Hypertension H.A. Ghofrani,R. Wiedemann, F. Rose y cols. Ann Intern Med. 2002;136:515-522

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Sildenafilo oral como tratamiento adyuvante a largo plazo de iloprost inhalado en la hipertensin arterial pulmonar grave

INTRODUCCIN
Los inconvenientes del empleo de la prostaciclina se han visto superados en parte gracias al empleo de iloprost por va inhalada, un anlogo de la prostaciclina qumicamente estable. Su uso a largo plazo produce efectos favorables demostrados en ensayos clnicos. Se ha propuesto su asociacin con un inhibidor de la PDE-5 como sildenafilo, con el fin de potenciar la vasodilatacin a nivel pulmonar.

OBJETIVO
Determinar los efectos a largo plazo de un tratamiento adyuvante con sildenafilo sobre los parmetros hemodinmicos y la capacidad de ejercicio en un subgrupo de pacientes con hipertensin arterial pulmonar que presentaban un deterioro clnico a pesar del uso continuado de iloprost inhalado.

CRITERIOS DE INCLUSIN
Se seleccion de entre los 73 pacientes con hipertensin arterial pulmonar tratados a largo plazo con iloprost inhalado en el centro del estudio, a los que cumplan al menos dos de los siguientes criterios de deterioro clnico: empeoramiento clnico subjetivo reduccin 20% en la distancia recorrida en la prueba de la marcha de los 6 minutos (PM6M) signos de aumento de sobrecarga cardiaca derecha sncope.

PARTICIPANTES
De los 18 pacientes que cumplan los criterios de inclusin, 14 aceptaron participar en el estudio. Nueve de ellos tenan una hipertensin pulmonar primaria y cinco una hipertensin pulmonar asociada a una conectivopata. La media de edad era de 58 aos.

TRATAMIENTO
Se mantuvo el tratamiento con iloprost sin modificaciones y se aadi sildenafilo durante un ao. La dosis final de sildenafilo fue de 25 mg tres veces al da (9 pacientes) o 50 mg tres veces al da (5 pacientes), y se lleg a estas dosis finales mediante un aumento progresivo a lo largo de un periodo de 3-4 das.

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PARMETROS DE VALORACIN
Variables hemodinmicas Presin venosa central, presin arterial pulmonar media, presin capilar pulmonar, gasto cardaco, resistencia vascular pulmonar. Las variables hemodinmicas fueron determinadas en la visita basal y a los tres meses de la adicin de sildenafilo. Variables clnicas Distancia recorrida en la PM6M, clase funcional de la NYHA. Se efectuaron valoraciones en la situacin basal, a los 3, 6 meses, y posteriormente entre los meses 9 y 12.

RESULTADOS
PM6M La capacidad de ejercicio antes de iniciar el tratamiento con iloprost era de 217 31 m en la PM6M, y mejor hasta 305 28 m a los tres meses de uso de iloprost, con una posterior reduccin a 256 30 m a los 18 4 meses.

Distancia recorrida en la PM6M (m)

Figura 3. Evolucin de la distancia recorrida en la PM6M con los diversos tratamientos.

La adicin de sildenafilo tras 3 meses de seguimiento, hizo aumentar la capacidad de ejercicio a 346 26m y el efecto favorable se mantuvo hasta los 9-12 meses, con una distancia recorrida de 34932 m. Clase funcional La clase funcional de la NYHA mejor con la adicin de sildenafilo, y esta mejora se mantuvo hasta los 9-12 meses.

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Figura 4. Evolucin del nmero de pacientes en las distintas clases funcionales de la NYHA con los diversos tratamientos.

Hemodinmica Todas las variables hemodinmicas cambiaron favorablemente: la resistencia vascular pulmonar se redujo de 2.494 256 antes de iniciar el tratamiento con sildenafilo hasta 1.950 128 dinas.s.cm-5.m2 tras tres meses con terapia combinada de iloprost + sildenafilo (p=0,036). Destacar, que a pesar de la marcada reduccin de la resistencia vascular pulmonar conseguida a los tres meses con terapia combinada, la maniobra de inhalacin de iloprost an consegua reducir, de forma sustancial, dicha resistencia. Esto corrobora la capacidad vasodilatadora pulmonar aditiva conseguida con el uso concomitante de iloprost inhalado y sildenafilo oral. Seguridad Hubo dos fallecimientos debido a neumona grave en ausencia de otro tipo de acontecimientos adversos graves.

Conclusin
Tras el tratamiento prolongado con iloprost inhalado, la adicin de sildenafilo oral de forma continuada mejora la capacidad de ejercicio y la hemodinmica pulmonar en el subgrupo de pacientes con hipertensin arterial pulmonar grave en fase de deterioro clnico
Adaptado de: 3. Oral sildenafil as long-term adjunct therapy to inhaled iloprost in severe pulmonary arterial hypertension H.A. Ghofrani, F. Rose, R.T. Schermuly y cols. J. Am. Coll. Cardiol. 2003;42;158-164

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Bibliografa
1. Effect of Inhaled Iloprost Plus Oral Sildenafil in Patients With Primary Pulmonary Hypertension H. Wilkens, A. Guth, J. Knig y cols. Circulation 2001;104;1218-1222 2. Combination Therapy with Oral Sildenafil and Inhaled Iloprost for Severe Pulmonary Hypertension H.A. Ghofrani,R. Wiedemann, F. Rose y cols. Ann Intern Med. 2002;136:515-522 3. Oral sildenafil as long-term adjunct therapy to inhaled iloprost in severe pulmonary arterial hypertension H.A. Ghofrani, F. Rose, R.T. Schermuly y cols. J. Am. Coll. Cardiol. 2003;42;158-164

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Iloprost en combinacin con bosentn en hipertensin arterial pulmonar

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Estudio aleatorizado de la adicin de iloprost inhalado al tratamiento previo con bosentn en la hipertensin arterial pulmonar. Estudio STEP.
OBJETIVO
Evaluar la seguridad y eficacia de la adicin de iloprost inhalado al antagonista del receptor de endotelina (ARE) bosentn en pacientes con HAP.

DISEO
Ensayo clnico aleatorizado multicntrico, doble ciego, en que se aadi iloprost inhalado o placebo durante 12 semanas a pacientes en tratamiento estable con bosentn.

CRITERIOS DE INCLUSIN
Seleccin de pacientes con HAP: Tratamiento previo con bosentn al menos 4 meses Prueba de la marcha de los 6 minutos (PM6M) entre 100 y 425 metros PAPm en reposo por encima de 25 mmHg PCP < 15 mmHg RVP 240 dinasscm-5m2

TRATAMIENTO
De forma aleatoria se asign a los pacientes distribuidos en bloques por HAPi (idioptica) o HAPa (asociada) a recibir tratamiento con iloprost inhalado 5 g de 6 a 9 veces al da con el dispositivo Prodose o placebo de 6 a 9 veces al da con el mismo dispositivo.

Tabla 1. Parmetros de valoracin.

* Muerte relacionada con HAP, u hospitalizacin o abandono precoz del estudio por empeoramiento de la HAP o, inicio de un nuevo tratamiento especfico para HAP o trasplante pulmonar o septostoma atrial. CCD: Cateterismo Cardiaco Derecho.

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PARTICIPANTES
Se aleatorizaron 67 pacientes, de los cuales 34 recibieron iloprost inhalado a una dosis media de 5mg 5-6 veces al da y 33 placebo tras una media de 17,6 y 18,8 meses de tratamiento previo en monoterapia con bosentn, respectivamente.

Tabla 2. Caractersticas demogrficas y basales.

Aproximadamente la mitad tenan HAPi y la otra mitad HAP asociada a esclerodermia, otras conectivopatas, VIH, cardiopata congnita y anorexgenos.

RESULTADOS
PM6M post inhalacin A las 12 semanas, el aumento medio de la PM6M con respecto al valor basal, fue de 30 m (p=0,001) en los pacientes tratados con iloprost frente a los 4 m (p=0,69) de los pacienes del grupo placebo, con una diferencia ajustada versus placebo de 26 m (p=0,051). La mejora fue similar en los grupos HAPi y HAPa con una diferencia ajustada con placebo de 25 y 30 m respectivamente. Clase funcional Mejora de al menos 1 clase en el 34% de los pacientes en el grupo iloprost frente al 6% en el grupo placebo (p=0,002). La mejora fue similar en los grupos HAPi y HAPa. Puntuacin de disnea de Borg La puntuacin de disnea de Borg mejor a las 12 semanas en el grupo iloprost con respecto al basal en 0,5 de forma significativa.

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Deterioro clnico Durante las doce semanas de estudio el tiempo hasta el deterioro clnico fue significativamente ms largo en el grupo iloprost que en el grupo placebo. Ninguno de los pacientes tratados con iloprost inhalado cumpli en esas 12 semanas los criterios de deterioro clnico; s ocurrieron en 5 de los 33 pacientes que recibieron placebo (15,2%).

Figura 1. Tiempo transcurrido hasta el deterioro clnico. El deterioro clnico se defini de la siguiente forma: muerte relacionada con HAP, hospitalizacin por empeoramiento de HAP, abandono precoz del estudio por empeoramiento de la HAP, necesidad de un nuevo tratamiento especfico para HAP de forma crnica (por ejemplo, prostanoides sistmicos), trasplante pulmonar o septostoma auricular. p = 0,0219 en la prueba de log-rank para la comparacin del grupo de iloprost con el grupo placebo en la semana 12.

Respuesta clnica combinada Tras 12 semanas, el 25 % de los pacientes tratados con iloprost cumpla todos los criterios de respuesta clnica combinada consistentes en: Mejora en la PM6M >10% y adems Mejora de al menos 1 CF NYHA y adems Ausencia de deterioro clnico o muerte En el grupo placebo ningn paciente respondi a la combinacin de criterios anteriormente citados. Hemodinmica Los mejores resultados se obtuvieron en las mediciones post-inhalacin, resultando especialmente significativas las reducciones en la RVP y la PAPm.

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Seguridad Los acontecimientos adversos comunicados con ms frecuencia en el grupo iloprost que en el placebo fueron los ya conocidos con los prostanoides e incluyeron cefalea, rubefaccin y dolor mandibular. Tan solo dos pacientes abandonaron el estudio por acontecimientos adversos, un paciente con iloprost por cefaleas y un paciente tratado con placebo por anemia.

Conclusiones
Los resultados de este estudio sugieren que la adicin de iloprost inhalado a bosentn oral es un tratamiento eficaz y seguro Los resultados muestran beneficios clnicos en mejora de la PM6M, NYHA y tiempo al deterioro clnico Se observaron tambin mejoras en la hemodinmica cardiopulmonar post-inhalacin, incluyendo mejoras en la PAPm, la RVP y la saturacin de oxgeno en sangre venosa mixta, sin efectos adversos sobre la presin arterial sistmica o la frecuencia cardiaca
Adaptado de: 1. Randomized Study of Adding Inhaled Iloprost to Existing Bosentan in Pulmonary Arterial Hypertension. V. V. McLaughlin et al. University of Michigan Health System Am J Respir Crit Care Med 2006;174:1257-1263

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Tratamiento con bosentn en pacientes con hipertensin pulmonar primaria* ya tratados con prostanoides no parenterales

OBJETIVO
Valorar la eficacia y seguridad de bosentn aadido a pacientes con hipertensin pulmonar primaria que previamente reciban tratamiento con iloprost inhalado o beraprost oral.

CRITERIOS DE INCLUSIN
Tratamiento con iloprost inhalado o beraprost oral a dosis estable por lo menos en los ltimos tres meses. Respuesta subptima al tratamiento cuantificada por: No alcanzar un mnimo de 350 m en la PM6M. Empeoramiento de 50 metros (al menos en dos medidas consecutivas) en la PM6M con respecto a su mejor valor, incluso aunque se superaran los 350m. Gasto cardiaco medido por cateterismo cardiaco derecho, con un ndice cardaco (IC) <2,5 Lminm2 a pesar del tratamiento prostanoide.

TRATAMIENTO
Las dosis de prostanoides se mantuvieron estables durante el estudio. Se aadi bosentn a dosis de 62,5 mg bid durante 4 semanas seguido de 125 mg bid (a no ser que se incrementaran las enzimas hepticas o hubiese algn motivo de seguridad que no permitiera incrementar la dosis).

PARMETROS DE VALORACIN
La eficacia fue determinada por la distancia recorrida en la PM6M y por la prueba de esfuerzo cardiopulmonar (PEC).

* HP Primaria engloba HP idioptica y HP hereditaria

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PARTICIPANTES
Se incluyeron 20 pacientes con hipertensin pulmonar primaria, 9 en tratamiento con iloprost inhalado y 11 en tratamiento con beraprost.

Tabla 3. Caractersticas basales Los datos se presentan en forma de media DE o de nmeros absolutos, salvo que se indique lo contrario; NYHA: New York Heart Associaton; FOP: foramen oval persistente; PAD: presin auricular derecha; PAP: presin arterial pulmonar media; IC: ndice cardiaco; RVP: resistencia vascular pulmonar; VS: volumen sistlico; Pa,O2: presin de oxgeno arterial; Sv,O2: saturacin venosa de oxgeno. #: mediana; *: dosis administrada en boquilla. 1 din=10-5N; 1 torr=0,133kPa.

RESULTADOS
Clase funcional

Tabla 4. Clase funcional de la NYHA

PM6M A los 3 meses se produjo una mejora de 58 metros. (p<0,0001 respecto al valor basal).

Distancia recorrida (m)

Figura 2. Evolucin de la PM6M en los tres primeros meses de tratamiento combinado

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Cuando 11 de los 20 pacientes alcanzaron los 6 meses de combinacin un anlisis revel que esos pacientes tuvieron la siguiente evolucin en la PM6M:

Tabla 5. Evolucin en la PM6M

Es decir, un aumento en la capacidad de ejercicio de 64 m a los 3 meses y 83 m a los 6 meses, sugiriendo una mayor mejora en la capacidad de ejercicio, con mayor duracin del tratamiento. Prueba de esfuerzo cardiopulmonar El tratamiento con bosentn aadido a los prostanoides de base proporcion un incremento en el consumo pico de oxgeno, as como mejoras en el umbral anaerbico, pulso de oxgeno y pico de la presin sistlica sistmica durante el ejercicio.

Figura 3. Consumo pico de oxgeno (VO2 mx) con el tratamiento de iloprost inhalado o de beraprost oral en monoterapia (basal) y 3 meses despus de la adicin de bosentn sin modificar la dosis de prostanoide en 20 pacientes con HP primaria. Las lneas verticales indican media DE.

Seguridad La combinacin fue bien tolerada por todos los pacientes. No se observaron episodios de hipotensin o sncope.

Conclusiones
Los resultados de este estudio sugieren que la adicin de bosentn a pacientes con iloprost o beraprost es altamente efectiva en pacientes con hipertensin pulmonar primaria Las mejoras en la capacidad de ejercicio observadas pueden, adems, tener gran importancia en el pronstico de estos pacientes
Adaptado de: 2. Bosentan treatment in patients with primary pulmonary hypertension receiving non parental prostanoids. M. M. Hoeper et al. Hannover Medical School, Hannover, Alemania. Eur Respir J 2003;22:330-334.
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Estudio STEP, fase de extensin abierta: beneficios a largo plazo de la adicin de iloprost inhalado al tratamiento previo con bosentn en la hipertensin arterial pulmonar

OBJETIVO
Evaluar la seguridad del tratamiento combinado de iloprost inhalado y bosentn en pacientes con hipertensin arterial pulmonar (HAP) que completaron las 12 semanas de la fase doble ciego del estudio STEP. Evaluar los efectos del tratamiento continuado de iloprost inhalado y bosentn en la clase funcional NYHA, la PM6M, y el tiempo hasta el deterioro clnico.

DISEO
Fase de extensin abierta de 1 ao de duracin de un estudio prospectivo, multicntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo que evalu la eficacia y seguridad de iloprost inhalado o placebo aadido a pacientes con HAP en monoterapia estable con bosentn.

TRATAMIENTO
Bosentn: 125 mg/12 h Iloprost inhalado 5 g 6 a 9 veces al da.

CRITERIOS DE INCLUSIN
Pacientes con HAP sintomtica que recibieron bosentn durante un mnimo de 4 meses y que completaron la fase doble ciego del estudio.

PARMETROS DE VALORACIN
Seguridad y tolerabilidad durante todo el estudio. Parmetros de eficacia: - PM6M - Clase funcional NYHA - Tiempo hasta el deterioro clnico, definido como muerte, hospitalizacin relacionada con HAP, abandono prematuro por empeoramiento de la HAP, trasplante pulmonar/septostoma atrial o necesidad de medicacin adicional para la HAP. Las visitas de seguimiento durante la fase de extensin abierta fueron a los 3, 6 y 12 meses.

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PARTICIPANTES
La poblacin al inicio de la fase de extensin abierta fue de 60 pacientes. 37 de ellos finalizaron un ao de tratamiento.
Tabla 6. Caractersticas demogrficas y basales Varones:mujeres, % Media de edad, aos (DE) Diagnstico primario, n (%) HAPi HAPa Clase funcional NYHA al inicio de la fase doble ciego, n (%) II III IV Clase funcional NYHA al inicio de la fase de extensin abierta, n (%) II III IV ex-ILO ex-PBO (n=30) (n=30) 20 : 80 53 (14) 16 (53) 14 (47) 1 (3) 28 (93) 1 (3) 11 (37) 19 (63) 0 23 : 77 48 (15) 20 (67) 10 (33) 0 28 (93) 2 (7) 1 (3) 27 (90) 2 (7)

HAPi, hipertensin arterial pulmonar idioptica; HAPa, hipertensin arterial pulmonar asociada; NYHA, New York Heart Association.

RESULTADOS
En este grupo de pacientes, los resultados de eficacia fueron los siguientes: PM6M Mejor en +30 m en el grupo que haba recibido iloprost en la fase doble ciego del estudio (ex -ILO). Mejor +27 m en los pacientes que recibieron placebo en la fase doble ciego del estudio (ex-PBO). Clase funcional El 55% de los pacientes ex-ILO vs. 53% de los ex-PBO mejoraron en al menos una clase funcional. Deterioro clnico El grupo que inici iloprost en la fase doble ciego del estudio present menor deterioro clnico a 1 ao que el que inici placebo: el 23% de los pacientes ex-ILO vs. 43% de los ex-PBO sufrieron deterioro clnico al final de la fase abierta: 2 vs 5 pacientes fueron hospitalizados por empeoramiento de la HAP y 6 vs 10 pacientes requirieron tratamiento adicional para la HAP. Supervivencia La supervivencia global durante la fase abierta fue del 97,2%. En el grupo que inici iloprost en la fase doble ciego del estudio la supervivencia al ao fue del 100%.

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Seguridad Los efectos adversos ms comunes fueron los previamente descritos (tos, mareo, sofocos).

Figura 4. Anlisis de Kaplan-Meier del tiempo hasta el deterioro clnico durante la fase de extensin abierta del estudio, por intencin de tratar.

Conclusiones
Iloprost inhalado aadido a bosentn oral fue bien tolerado durante el periodo de un ao La supervivencia a un ao fue elevada (97%), sin ninguna muerte en el grupo que inici iloprost en la fase doble ciego del estudio Los pacientes que iniciaron iloprost en la fase doble ciego del estudio demostraron tener un menor deterioro clnico y ste apareci ms tarde que en el grupo que recibi inicialmente placebo Esto es potencialmente consistente con los beneficios del tratamiento temprano con iloprost inhalado
Adaptado de: 3. STEP-Open Label Extension: Long-Term Benefits of Inhaled Iloprost (ILO) Addition to Bosentan for Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension (PAH). A. E. Frost on behalf of the STEP Investigators Abstract 716. Poster session presented at: 103RD INTERNATIONAL CONFERENCE OF THE AMERICAN THORACIC SOCIETY (ATS). 18-23 May 2007, San Francisco USA.

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Bibliografa
1. Randomized Study of Adding Inhaled Iloprost to Existing Bosentan in Pulmonary Arterial Hypertension. V. V. McLaughlin et al. University of Michigan Health System Am J Respir Crit Care Med 2006;174:1257-1263 2. Bosentan treatment in patients with primary pulmonary hypertension receiving non parental prostanoids. M. M. Hoeper et al. Hannover Medical School, Hannover, Alemania. Eur Respir J 2003;22:330-334. 3. STEP-Open Label Extension: Long-Term Benefits of Inhaled Iloprost (ILO) Addition to Bosentan for Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension (PAH). A. E. Frost on behalf of the STEP Investigators Abstract 716. Poster session presented at: 103RD INTERNATIONAL CONFERENCE OF THE AMERICAN THORACIC SOCIETY (ATS). 18-23 May 2007, San Francisco USA.

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