Diabetes Mellitus Tipo II

Messarina Azaedo Jorge Cdigo: 1109000563 Endocrinologa Medicina Interna II

Definicin
El trmino diabetes mellitus (DM) describe un desorden

metablico de mltiples etiologas, caracterizado por hiperglucemia crnica con disturbios en el metabolismo de los carbohidratos, grasas y protenas y que resulta de defectos en la secrecin y/o en la accin de la insulina.

La DM2 se presenta en personas con grados variables de resistencia a la insulina pero se requiere tambin que exista una deficiencia en la produccin de insulina que puede o no ser predominante. Ambos fenmenos deben estar presentes en algn momento para que se eleve la glucemia.

EL PANCREAS ENDOCRINO

La unidad antomo funcional del pncreas endocrino son los

islotes de Langerhans, cuya masa corresponde a 1% del peso total del rgano. En ellos se sintetizan la insulina (clulas beta), el glucagn (alfa) y la somatostatina (delta).

Sntesis de Insulina:
El gen responsable de la sntesis est en el brazo corto del cromosoma

11. El primer pptido de su sntesis es la "pre-proinsulina". En el retculo endoplsmico se pliega espacialmente con 2 puentes disulfuros, formndose la "proinsulina". En el Golgi se estructura una membrana alrededor de un nmero de molculas, constituyendo un grnulo. Por la accin de enzimas proteolticas la pro-insulina genera cantidades equimolares de insulina y pptido C. Adicionalmente, existe captacin de zinc, formndose molculas de zinc-insulina. travs de microtbulos impulsados por filamentos ciliares contrctiles y gradientes de potencial electroqumico. Los grnulos se fusionan a la membrana celular y son secretados por exocitosis. La insulina en forma de monmeros, junto al pptido C, son difundidos hacia los capilares en forma equimolar. Tambin existe una pequea secrecin de proinsulina (10% de la insulina).

La progresin de los grnulos hacia la membrana plasmtica se hace a

 La secrecin de insulina est regulada por la interaccin de sustratos, del sistema

nervioso autnomo, de hormonas y de seales intercelulares (paracrinas).

La glucosa, aminocidos (arginina y leucina), cetocidos y cidos grasos

constituyen los estmulos primarios. Al metabolizarse, incrementan la concentracin de ATP, inhiben los canales de potasio ATP sensibles y favorecen el influjo de calcio al citosol, al abrir sus canales electrosensibles. El calcio se une a una protena - la calmomodulina - la que interacta con otras protenas como la protein kinasa C, que a su vez activa el citoesqueleto promoviendo la sntesis de miosina para formar los cilios contrctiles. Los agentes potenciadores como el glucagon like peptide-1 (GLP-1), secretina, pancreozimina, el pptido inhibidor gstrico (GIP) y la acetilcolina, estimulan la adenilciclasa y as incrementan la concentracin de AMP cclico que a su vez activa proteinkinasas AMP dependientes.

Los neurotransmisores: adrenalina, noradrenalina y somatostatina, que actan

como inhibidores, ejercen su efecto modulando el metabolismo del inositol en la membrana, generando diacyl glicerol, que regula la activacin de las proteinkinasas. El sistema nervioso autnomo es un importante modulador de la secrecin insulnica. El parasimptico la estimula y el simptico la inhibe. El efecto adrenrgico es complejo, pues la estimulacin de los 2 receptores inhibe la secrecin, mientras la estimulacin crnica de los receptores la incrementa.

 Las enterohormonas llamadas incretinas entre las que destaca el GLP-1

y el GIP secretados en las clulas L del ileon y K del yeyuno respectivamente, luego de la ingestin de alimentos, estimulan la secrecin de insulina mediada por los niveles de la glicemia. Son importantes reguladores de la hiperglicemia postprandial.

La interregulacin entre glucosa e insulina es capaz de mantener los

niveles de glicemia en un estrecho margen fisiolgico. La clula beta tiene la sensibilidad de percibir pequeos cambios de la glicemia, respondiendo de inmediato con una secrecin insulnica proporcional.

La respuesta de la insulina a secretagogos es bifsica: una fase precoz y

rpida que dura 10 minutos y otra ms tarda, menos intensa y sostenida. La primera presumiblemente se debe a secrecin de grnulos preformados y la segunda, a biosntesis de novo. Se ha demostrado que esta respuesta bifsica es indispensable para obtener la homeostasis de la glucosa.

Circulacin y Metabolizacin de la Insulina:

El pncreas secreta cantidades equimolares de insulina y pptido C. La concentracin de

insulina determinada por RIA en ayunas, es de 5 a 15 uU/ml y de 30 a 75 uU/ml en el perodo postprandial y el pptido C tiene niveles en ayunas de 2 a 4 ng/ml y postprandial de 4 a 6 ng/ml. es una buena expresin de la sntesis y secrecin de insulina, lo que se puede medir an en los pacientes que reciben insulina exgena, ya que esta ltima no tiene reaccin cruzada con el pptido C. algo en el rin y la del pptido C y proinsulina a nivel renal. La insulina en un alto porcentaje es captada en su primer paso por el hgado, no as el pptido C. glutation insulintransferasa, para luego iniciarse la proteolisis, liberando pptidos inactivos.

La medicin de las concentraciones de pptido C en ayunas o post estmulo de glucagn,

El tiempo de vida media de la insulina es de 4,8 y su degradacin se realiza en hgado y

El catabolismo se inicia con la ruptura de los puentes disulfuros por la accin de la

La actividad biolgica de la proinsulina es del 10% de la insulina y el pptido C es

totalmente inactivo.

Receptores de Insulina:
La accin biolgica de la insulina se realiza a travs de su interaccin

con receptores especficos. Se componen de 2 unidades alfa, responsables del reconocimiento de la de insulina y de 2 unidades beta, de ubicacin al interior de la membrana, con la funcin de transmitir el mensaje a los efectores intracelulares. nmero de receptores est contrarregulado en forma negativa por la concentracin de la insulina (Down regulation) y su afinidad se reduce por la accin de otras hormonas, entre las que destacan las catecolaminas, glucagn, hormona de crecimiento, corticoides, estrgenos, progesterona y lactgeno placentario. mantener an con una concentracin del 10% de receptores.

Los receptores son degradados y resintetizados continuamente. El

Se ha podido establecer que el bioefecto mximo de la insulina se puede

Efecto Post-receptor de la Insulina

La unin de la insulina al receptor genera la autofosforilacin de las unidades

beta (en posicin tirosina) lo que activa factores de transcripcin y proteinkinasas que estimulan o inhiben la transcripcin gentica y la accin de enzimas involucradas en el metabolismo de sustratos, inducen translocacin de protenas, aumentan la sntesis de protenas y el transporte de glucosa, de aminocidos y de iones. membrana de las clulas del tejido adiposo y muscular aumentando la sntesis y traslocacin del tranportador GLUT4. La insulina incrementa la accin de la glucokinasa heptica estimulando la transcripcin gentica de la enzima y activa directamente a la dehidrogenasa pirvica, la acetil Co A carboxilasa y la glicgeno sintetasa. responsables de la movilizacin de sustratos endgenos (cidos grasos desde el adipocito y glucosa desde el hgado).

As por ejemplo, la insulina activa el transporte de glucosa a travs de la

Por otro lado, inhibe en forma directa a la lipasa intracelular y a las fosforilasas,

Efectos de la insulina

Mecanismos de resistencia a la insulina

Las incretinas
La accin del GLP-1, producido como respuesta a la ingesta en las

clulas L del intestino delgado, tiene gran inters en la fisiopatologa de la diabetes mellitus tipo 2, como se muestra en la figura:
Adquiere un papel central en el control de la glucemia posprandial tras su

secrecin en respuesta a la ingesta. Aumenta la secrecin de insulina por la clula beta. Disminuye la inapropiadamente elevada secrecin de glucagn que se observa en los diabticos de tipo 2. El descenso de glucagn disminuye la produccin heptica de glucosa. Disminuye el vaciado gstrico y, de este modo, enlentece la llegada de nutrientes a las zonas de absorcin, con los beneficios que ello conlleva. Aumenta la sensacin de saciedad a travs de una serie de mecanismos que tienen lugar, posiblemente, a nivel central. Adems, estudios experimentales apuntan la posibilidad de que tambin preserve la masa celular beta e, incluso, favorezca su incremento.

Poblacin en riesgo:

Manifestaciones clnicas

Poliuria: emisin de orina mayor a 1500 ml/da. Se produce cuando el aumento de glucosa excede el umbral renal para la resorcin de la glucosa. Polidipsia: La polidipsia es la denominacin mdica que se le da al aumento anormal de la sed y que puede llevar al paciente a ingerir grandes cantidades de fluidos, habitualmente agua. Se produce como consecuencia de la deshidratacin producto de la poliuria. Polifagia: Constituye un aumento excesivo del apetito. Es consecuencia de la menor actividad del centro de la saciedad en el hipotlamo. Prdida de peso: De la glucosuria puede producirse una prdida importante de caloras, ya que las perdidas urinarias de glucosa pueden exceder los 75 g7da (75 g x 4 Kcal/g = 300 Kcal/da). Se pierde peso debido a la deshidratacin y perdida urinaria de caloras. Visin borrosa: los cambios en el contenido del agua en el cristalino en respuesta a los cambios en la osmolaridad puede producir visin borrosa.

Criterios Diagnsticos
Para el diagnstico de la DM se puede utilizar cualquiera de los siguientes

criterios:
1.

Sntomas de diabetes ms una glucemia casual medida en plasma venoso que sea igual o mayor a 200 mg/dl (11.1 mmol/l). Casual se define como cualquier hora del da sin relacin con el tiempo transcurrido desde la ltima comida. Los sntomas clsicos de diabetes incluyen poliuria, polidipsia y prdida inexplicable de peso. Glucemia en ayunas medida en plasma venoso que sea igual o mayor a 126 mg/dl (7 mmol/l). En ayunas se define como un perodo sin ingesta calrica de por lo menos ocho horas. Glucemia medida en plasma venoso que sea igual o mayor a 200 mg/dl (11.1 mmol/l) dos horas despus de una carga de glucosa durante una prueba de tolerancia oral a la glucosa (PTOG). Hb1A < 6,5%

2.

3.

4.

Existe un grupo intermedio de sujetos cuyo nivel de glucemia no reunen criterios para diabetes pero es muy alto como para considerarlo normal.
Este grupo se define de acuerdo a la glucemia de ayuno, en tres categoras:

1. 2. 3.

Glucemia en ayuno normal: menor a 110 mg/dl Intolerancia a la glucosa: glucemia en ayuno mayor o igual a 110 mg/dl o menor a 126 mg/dl. Diagnstico provisional de diabetes: Glucemia en ayuno mayor de 126 mg/dl.

Las categoras correspondientes cuando se usa la prueba de tolerancia oral a la glucosa son los siguientes:
1.

Tolerancia normal a la glucosa cuando a las 2 horas posteriores a la carga presenta glucemia < 140 mg/dl (7,8 mmol/l)

2.

Intolerancia a la glucosa: cuando a las 2 horas posteriores a la carga presenta glucemia mayor o igual 140 mg/dl (7,8 mmol/l) y menor a 200 mg/dl (11,1 mmol/l)
Diagnstico de diabetes confirmado: cuando a las 2 horas posteriores a la carga presenta glucosa > 200 mg/dl (11,1 mmol/l)

3.

Tratamiento

Frmacos:
BIGUANIDAS
Inhibe la neoglucognesis heptica. Es el frmaco inicial de eleccin en todos los pacientes con

diabetes tipo 2 (salvo intolerancia o contraindicacin). No produce aumento de peso, reduce de manera significativa las complicaciones macrovasculares y es el nico antidiabtico que ha demostrado una reduccin de la mortalidad (UKPDS 34, 1998; Holman RR, 2008; NICE, 2009; MSC, 2008; Nathan DM, 2009). Su efecto secundario ms frecuente es la diarrea que se produce en torno a un 30% de los pacientes, la cual es dosis-dependiente y suele ser transitoria. Otros efectos secundarios menos frecuentes son nauseas, vmitos, dolor abdominal y prdida apetito. No produce hipoglucemia en monoterapia aunque puede agravar la producida por otros hipoglucemiantes.
Contraindicaciones:
Insuficiencia renal (filtrado glomerular <50 ml/min) y heptica.

Insuficiencia respiratoria y/o cardaca severa.

Embarazo o lactancia, ciruga mayor o enfermedad grave. Alcoholismo. Enfermedad aguda grave o ciruga mayor. Durante 24 horas anteriores y posteriores al uso de contrastes yodados.

Alcoholismo.

Sulfonilureas (SU)
Estimulan la secrecin de insulina preformada en el pncreas. Reducen el riesgo de

complicaciones microvasculares y a largo plazo tambin las macrovasculares (UKPDS 33, 1998; Holman RR, 2008; NICE, 2009; MSC, 2008; Nathan DM, 2009). Sus efectos secundarios ms frecuentes son el aumento de peso y las hipoglucemias (menor riesgo de hipoglucemia con glimepirida y gliclacida de liberacin retardada). Los alimentos interfieren en su absorcin (excepto glimepirida) por lo que se administrarn al menos 30 minutos antes de la ingesta.
Contraindicaciones:
Diabetes con dficit de insulina: tipo1 o secundaria a enfermedad pancretica. Embarazo, ciruga mayor o enfermedad grave. Antecedentes de reacciones adversas a sulfamidas. Enfermedad heptica (si es leve puede usarse glipizida). Enfermedad renal (si es leve-moderada puede usarse gliquidona, gliclazida y glimepirida).

Glitazonas [pioglitazona]
En la actualidad solamente se comercializa la pioglitazona tras la retirada de la

Rosiglitazona. Su accin se produce aumentando la captacin y el uso de glucosa en msculo y tejido graso. Su eficacia es similar a la de las sulfonilureas y metformina. La pioglitazona redujo ligeramente los eventos CV en pacientes que ya haban tenido un evento previo (Dormandy JA, 2005). Su principal indicacin sera en combinacin con metformina en pacientes obesos en los que ha fracasado la monoterapia con metformina. No producen hipoglucemias, sin embargo producen retencin de lquidos que puede dar lugar a anemia dilucional, descompensacin de una insuficiencia cardaca edemas. Tambin suelen producir un discreto aumento de peso. La pioglitazona tiene un efecto beneficiosos sobre el metabolismo lipdico ya que aumenta el HDL-colesterol y reduce los triglicridos. o hepatopata (realizar controles de enzimas hepticos).

Contraindicaciones: diabetes tipo 1, embarazo o lactancia, insuficiencia cardaca

Inhibidores de alfa glucosidasas [acarbosa / miglitol] Actan retardando la absorcin de hidratos de carbono a nivel intestinal. Son tiles si existe hiperglucemia posprandial con glucemia basal no muy elevada. La acarbosa ha demostrado una reduccin de la aparicin de eventos CV en un metanlisis (Hanefeld M, 2004). No producen hipoglucemias en monoterapia. Cuando se utilizan en combinacin con sulfonilureas, glinidas o insulina pueden producirse hipoglucemias que se tratarn con glucosa oral, pero no con sacarosa (azcar), debido a que est retardada su absorcin. Su efecto secundario ms frecuente es la flatulencia que se produce hasta en un 30% de los casos. Contraindicaciones: embarazo o lactancia, trastornos gastrointestinales (trastornos absorcin y digestin, enteropatas inflamatorias), insuficiencia renal severa o cirrosis.

Secretagogos de accin rpida: glinidas [repaglinida / nateglinida] Producen una liberacin postprandial de insulina pancretica a travs de un receptor diferente al de las sulfonilureas. Carecen de estudios a largo plazo sobre reduccin de complicaciones y mortalidad. Son ventajosos para el control de hiperglucemias posprandiales y tienen menor riesgo de hipoglucemias que las sulfonilureas. La repaglinida es ms potente que la nateglinida. Se debe advertir a los pacientes que omitan la dosis si se saltan una comida debido a que producen una liberacin rpida de insulina y de corta duracin por lo que podra desencadenarse una hipoglucemia. Tambin pueden ser tiles en pacientes con un horario y distribucin de comidas irregular. Pueden ser utilizadas en pacientes ancianos y con insuficiencia renal. Sus efectos secundarios son hipoglucemias y discreto aumento de peso. Contraindicaciones: diabetes tipo1 o secundaria a enfermedad pancretica, embarazo o lactancia e insuficiencia heptica. Repaglinida no debe asociarse con gemfibrozilo.

Inhibidores de la dipeptidil-peptidasa 4: inh. DPP-4 [sitagliptina/ vildagliptina/ saxagliptina] Actan inhibiendo a la enzima DPP-4, la cual tiene como funcin degradar al pptido intestinal GLP-1, el cual se libera en el intestino ante la llegada de los alimentos produciendo la liberacin de insulina pancretica e inhibiendo la de glucagn. Poseen como principal caracterstica el control de la hiperglucemia sin producir incremento de peso y con una incidencia de hipoglucemias muy baja. Tienen una potencia hipoglucemiante moderada. Se administra en dosis nica diaria (sitagliptina y saxagliptina) o en dos dosis (vildagliptina). Estn indicadas en tratamiento combinado con metformina, sulfonilureas y pioglitazona, particularmente si existe riesgo significativo de hipoglucemia. La sitagliptina tambin est indicada en monoterapia (si intolerancia o contraindicacin a metformina), en triple terapia (junto a metformina y sulfonilurea) y en combinacin con insulina. En la actualidad no poseen estudios sobre su capacidad de reducir la aparicin de complicaciones crnicas.
Contraindicaciones: diabetes tipo1 o secundaria a enfermedad pancretica, embarazo o lactancia e insuficiencia renal moderada o grave. La vildagliptina tambin esta contraindicada en caso de insuficiencia heptica o elevacin de transaminasas.

Anlogos del GLP-1: exenatida La exenatida es un polipptido con una estructura similar al GLP-1 intestinal, pero con modificaciones en su estructura que impiden su degradacin por la enzima DPP-4, por lo que tiene una vida media prolongada. La exenatida incrementa la secrecin de insulina glucosa-dependiente por la clula beta, de manera que deja de estimular su liberacin en cuanto la glucemia se normaliza. Adems tambin acta inhibiendo la secrecin de glucagn por las clulas alfa pancreticas. Posee otros efectos que tambin son de utilidad como son el enlentecimiento del vaciado gstrico y la disminucin del apetito. Reduce la glucemia de una manera eficaz con escasas o nulas hipoglucemias y produciendo adems prdida de peso, por lo que es una alternativa til en pacientes obesos (IMC >35 kg/m2). Sus principales inconvenientes son la necesidad de administracin por va parenteral (subcutnea) dos veces cada da, su elevado coste y la elevada frecuencia de efectos adversos (nauseas en un 50% de los pacientes). En la actualidad no posee estudios sobre su capacidad de reducir la aparicin de complicaciones crnicas. Contraindicaciones: Diabetes tipo1 o secundaria a enfermedad pancretica, embarazo o lactancia y pancreatitis aguda o crnica.

Insulinoterapia
1. Fracaso del tratamiento con antidiabticos orales (HbA1c 2. 3.

4.

5.

>7,5%) a pesar de combinacin a dosis plenas. Descompensaciones hiperglucmicas agudas. Enfermedades intercurrentes: sepsis, IAM, ciruga mayor, traumatismo grave, intolerancia oral, insuficiencia cardiaca, heptica o renal aguda. Embarazo. Cetonuria intensa o prdida de peso no explicable por dieta hipocalrica.

Tratamiento combinado de la Diabetes Tipo 2

La terapia combinada se basa en el aprovechamiento del efecto sinrgico de los diferentes mecanismos de accin de los frmacos. Adems permite utilizar menores dosis, pudindose reducir la frecuencia o gravedad de los efectos adversos con una efectividad superior. Existen multitud de posibles combinaciones, sin embargo hay algunas que no se recomiendan como son: la combinacin de una sulfonilurea con una glinida, glinidas con inhibidores de las alfaglucosidasas o insulina con rosiglitazona. Existen multitud de posibles combinaciones pero las ms recomendadas son:
1. 2.

3.

4. 5.

6. 7.

8. 9.

Metformina - sulfonilurea: actualmente se acepta que esta combinacin es el tratamiento de primera eleccin cuando fracasa la monoterapia, siempre y cuando no existan contraindicaciones o intolerancia a alguno de ellos. Metformina - glinida: podra ser una alternativa a la asociacin metformina+sulfonilurea (actualmente de eleccin y con mayor experiencia de uso) en pacientes con riesgo de hipoglucemias (p.e.: ancianos), con horarios de comida irregulares o en pacientes en los que predominan las hiperglucemias posprandiales. Metformina - pioglitazona: aunque ambas tienen accin sobre la resistencia a la insulina, la metformina acta preferentemente en el hgado y la pioglitazona en tejidos perifricos, por lo que su accin se ve potenciada. Adems esta combinacin produce tan solo un leve aumento de peso (menor que la pioglitazona en monoterapia) por lo que resulta de utilidad en pacientes con sobrepeso u obesidad. Metformina - inh. DPP-4: indicado en pacientes con problemas de aumento de peso o hipoglucemias con otras combinaciones. Terapia combinada con tres frmacos orales: las combinaciones ms recomendadas son las compuestas por metformina, sulfonilurea y: pioglitazona o un inh DPP-4. Estas podran ser una alternativa a utilizar, temporalmente, en pacientes que no aceptan de ninguna manera la insulinizacin. Exenatida - metformina: es una combinacin til en pacientes obesos (IMC >35 kg/m2) que no se controlan con frmacos orales en combinacin ya que consigue reducir peso. Insulina - metformina: esta asociacin es de primera eleccin en pacientes que no se controlan con combinacin de antidiabticos orales, ya que se acompaa de una estabilidad en la evolucin del peso, a diferencia del aumento que ocurre en el tratamiento con insulina en monoterapia. Insulina - pioglitazona: es una asociacin til en aquellos pacientes con sobrepeso u obesidad en los que la metformina no se tolera o esta contraindicada. Insulina - glinida: es una combinacin similar a la de insulina con sulfonilurea aunque con menor experiencia de uso. Puede ser til en pacientes con glucemias posprandiales elevadas

Muchas gracias