BASES NEUROBIOLGICAS DE LA ADICCIN El trmino adiccin (o dependencia de sustancias) hace referencia a la necesidad compulsiva de consumo de sustancias psictropas con

alto potencial de abuso y dependencia (drogas) que, progresivamente, invade todas las esferas de la vida del individuo. La vida del paciente adicto se va focalizando y limitando progresivamente a la obtencin y consumo de la droga y a la recuperacin posterior de los efectos que sta produce. Al mismo tiempo se va consolidando un desinters por actividades, experiencias y placeres alternativos que antes haban formado parte de la vida del individuo. Todo ello se produce a pesar de las consecuencias extraordinariamente negativas que el consumo comporta y que afectan tanto a los distintos roles del individuo (ruptura familiar, perdida de amistades, deterioro progresivo de las relaciones sociales, prdida del trabajo...), como a la salud fsica y psquica del adicto. A modo de resumen podramos decir que: En las primeras etapas del contacto con la droga la conducta de consumo es de tipo impulsivo, avanzando a compulsivo a medida que la adiccin se consolida. Uno de los aspectos ms problemticos es el riesgo de recada luego que el paciente se haya propuesto no volver a consumir o de un tratamiento de desintoxicacin, riesgo que persiste despus de mucho tiempo de abstinencia. Si sabemos que estos cambios tienen una base neurobiolgica, lo anterior nos lleva a la pregunta: Qu cambios se producen en el cerebro de un adicto que le provocan la prdida de control sobre su conducta de consumo incluso cuando se experimentan las consecuencias dainas de la droga? CONCEPTOS BSICOS Antes de abordar estos aspectos neurobiolgicos, daremos algunas definiciones bsicas. 1) Tolerancia Se entiende por tolerancia a: La disminucin de los efectos de una determinada dosis de la droga con el consumo progresivo, o La necesidad de aumentar la dosis para conseguir un efecto estable de la droga. 2) Dependencia La dependencia se caracteriza esencialmente por un conjunto de sntomas fisiolgicos, cognitivos y de comportamiento, que indican que el sujeto contina consumiendo a pesar de los problemas significativos relacionados con su consumo. Habitualmente, el trmino se utiliza como sinnimo de adiccin, sin embargo, aportes ms recientes realizados desde la clnica y la neurociencia, han llevado a diferenciar entre ambos trminos. Actualmente, cuando se habla de dependencia en sentido estricto, se hace referencia a un estado de adaptacin (cambios neurofisiolgicos) de las clulas, circuitos, rganos o sistemas que se produce como consecuencia de una estimulacin excesiva de los mismos por una sustancia (medicamento o droga). La dependencia de una sustancia/medicamento puede ser: Fsica: se produce como resultado de neuroadaptaciones en los circuitos cerebrales que controlan determinadas funciones como la frecuencia cardaca o la presin arterial. El alcohol, los barbitricos y los opiceos (como la herona) producen dependencia fsica Psicolgica: Mientras que otras drogas con alto potencial adictivo como cocana o anfetamina producen dependencia psicolgica pero no fsica De ambos tipos: Para la mayora de sustancias adictivas, los antecedentes de tolerancia o abstinencia previa se asocian a un curso clnico ms grave. En sentido estricto, la dependencia, no es un fenmeno exclusivo de las drogas de abuso, ya que muchos frmacos utilizados en medicina tambin producen tolerancia, dependencia y sndrome de abstinencia sin producir necesidad compulsiva de consumo. Por ejemplo, los agonistas -adrenrgicos utilizados para el tratamiento del asma, los agonistas -adrenrgicos utilizados como descongestivos nasales. Algunos pacientes mdicos o luego de una intervencin quirrgica pueden presentar tolerancia a opiceos prescritos (normalmente morfina) y experimentan sintoma de abstinencia cuando cesa la medicacin. Sin embargo, estos pacientes no presentan uso compulsivo de morfina ni sienten la necesidad de consumir, es decir, no presentan adiccin a la morfina, aunque s dependencia fisiolgica entendida en el sentido estricto. 3) Sndrome de abstinencia Conjunto de sntomas fsicos que se manifiestan cuando se deja de consumir repentinamente una sustancia adictiva y cuando disminuye la concentracin en sangre o tejidos de un individuo que ha mantenido un consumo

prolongado de grandes cantidades de sustancia. El sndrome de abstinencia es consecuencia de los cambios adaptativos provocados por el consumo continuado. Los sntomas de abstinencia son normalmente opuestos a los efectos agudos de cada sustancia y varan mucho segn la clase de sustancia. Hay signos fisiolgicos comunes fciles de identificar en la abstinencia del alcohol, los opioides, los sedantes, los hipnticos y los ansiolticos. Los signos y sntomas de abstinencia de los estimulantes como las anfetaminas, la cocana, la nicotina y el cannabis son ms difciles de identificar ya que pertenecen a la esfera emocional y cognitiva. 4) Sensibilizacin Hasta hace relativamente poco, se asuma que los conceptos bsicos en adiccin eran la tolerancia y la dependencia fsica o psicolgica y sndrome de abstinencia. Sin embargo, actualmente est bien establecido que no puede entenderse la adiccin sin aceptar que en este trastorno se produce otro proceso esencial, la sensibilizacin. Se entiende por sensibilizacin el aumento de algunos de los efectos farmacolgicos y conductuales de una sustancia. Con la sensibilizacin aumentan las propiedades reforzantes, motivacionales e incentivas de la droga y por tanto el valor de su consumo. Muchas sustancias adictivas producen sensibilizacin. De manera clara, se relaciona con los estimulantes como la cocana o las anfetaminas, aunque tambin produce sensibilizacin los opiceos como la herona e, incluso, el alcohol. La sensibilizacin depende del patrn de consumo de la sustancia y, normalmente se produce con claridad con un consumo repetido e intermitente de la sustancia que es, precisamente, el tipo de patrn de consumo en los humanos. Es decir, episodios de ingesta seguidos de horas o das de no consumo. La tolerancia a algunos de los efectos de la droga puede coexistir con la sensibilizacin a otros de sus efectos, seguramente en funcin de los circuitos neuronales implicados en cada uno de los efectos. Esta coexistencia contribuye a exacerbar los efectos de las sustancias adictivas. 5) Abuso El abuso es consumo repetido y desadaptativo con consecuencias adversas significativas relacionadas con ese consumo. Por ej., puede darse incumplimiento de obligaciones escolares o laborales, consumo repetido en situaciones en que es fsicamente peligroso (conducir un automvil), problemas interpersonales o sociales recurrentes. A diferencia de la adiccin, el abuso no incluye la tolerancia, sndrome de abstinencia ni el patrn de uso compulsivo, en su lugar incluye solo las consecuencias negativas del consumo repetido. TEORAS DE LA ADICCIN Qu motiva el consumo de sustancias? Qu factores determinan que un individuo empiece a consumir de manera continuada y desadaptativa y acabe convirtindose en un adicto? En trminos generales podemos decir que se han elaborado, esencialmente, 3 teoras de la adiccin. A) El consumo como fuente de obtencin de placer (refuerzo positivo) Es la ms tradicional, ya obsoleta, de la adiccin. Clsicamente, se ha credo que las personas que consuman lo hacan por el placer de su consumo, es decir, por vicio. Es cierto que en un principio, el consumo de una sustancia adictiva viene determinado por su capacidad de producir placer, o de elevar o alterar el estado de nimo. Por ejemplo, los opiceos producen una sensacin de bienestar, la cocana de euforia, el NMDA aumenta la capacidad de comunicacin, el alcohol produce sedacin. Pero este efecto placentero se acaba pronto y en su lugar aparecen toda una serie de otros factores y problemas que van consolidando la adiccin. Sin embargo, el placer no explica el uso continuado de la sustancia, ya que disminuye rpidamente con el tiempo por el efecto de la tolerancia. Adems, el placer producido por las sustancias adictivas tambin disminuye por las complicaciones mdicas y de otras ndoles producidas por estas sustancias adictivas. B) Consumo para contrarrestar los efectos negativos de la abstinencia (refuerzo negativo) De acuerdo a esta concepcin, el sujeto consume para evitar los desagradables sntomas de la abstinencia, ya sean sntomas fsicos, temblor, taquicardia, o psicolgicos, como estados de nimo disfricos o depresin; es lo que se denomina sndrome de abstinencia. En trminos tcnicos, podemos decir que la persona continua

consumiendo porqu la droga est actuando como refuerzo negativo. Puede hablarse tambin de automedicacin. Koob y Le Moal lo han explicado muy bien en su teora del espiral adictivo o como ms recientemente lo han denominado, la cara oscura de la adiccin (Koob y Le Moal, 2005). Hoy nadie niega la importancia del consumo para evitar los efectos negativos de la abstinencia. Sin embargo, se sabe que el sndrome de abstinencia desaparece, en promedio, una semana despus de dejar de consumir, a lo sumo puede durar 2 semanas. Si adems, el paciente sigue un tratamiento farmacolgico, el sndrome de abstinencia queda completamente compensado. La pregunta entonces es: qu mantiene el deseo de consumo y desencadena la recada cuando el sndrome de abstinencia ha desaparecido ya completamente? C) La adiccin como sensibilizacin a la sustancia adictiva Actualmente se sabe con certeza que el intento de evitar la sintomatologa de abstinencia no explica la adiccin. Los pacientes adictos explican frecuentemente su uso continuado de la sustancia como un intento de experimentar de nuevo los efectos de los primeros consumos, muchas veces sin conseguirlo debido al fenmeno de la tolerancia. Lo cierto es que a medida que pasa el tiempo, el individuo que abusa de la droga puede ir experimentando un deseo creciente, no controlable, de volver a consumir. Este deseo (denominado con el trmino craving), se experimenta ms cuando el individuo no est consumiendo y, sobre todo, cuando empieza a hacer esfuerzos por no consumir. En este momento en que el deseo de consumo empieza a ser intenso y a estar muy presente en su pensamiento, es cuando empiezan a aparecer las primeras sombras del trastorno adictivo. A partir de este momento, cualquier estmulo ambiental, un ruido, una luz, un olor, un amigo o compaero de consumo, un lugar, desencadenan un deseo irrefrenable, que puede aparecer de forma inesperada, aunque el individuo no hubiera estado pensando conscientemente en consumir. Podra decirse, que el adicto se ha sensibilizado a la droga y a los estmulos que la recuerdan. Robinson y Berridge, dos autores que han trabajado en el campo de la adiccin, han elaborado una teora conocida como teora de la sensibilizacin del incentivo, en la que explican bien este proceso. En esta teora se expone que, mientras que en el uso espordico de la droga, en las primeras etapas de consumo, cuando todava no se puede hablar de adiccin, la emocin predominante es el gusto o placer del consumo. Sin embargo, cuando la adiccin se ha consolidado, la emocin que domina al individuo es la necesidad y la urgencia por consumir (craving). Estos autores explican en su teora, los circuitos cerebrales implicados en este proceso, que incluyen el NAc, pero tambin la amgdala y el crtex prefrontal, que resultaran hipersensibilizados por el consumo continuado de la sustancia (Robinson y Berridge, 2001). Entonces, Cules son los cambios neurobiolgicos que hacen que un individuo acabe por convertirse en un adicto? Para entender este proceso vamos a hacer un repaso por los efectos biolgicos de las sustancias adictivas EFECTOS AGUDOS DE LAS DROGAS DE ABUSO Los estudios experimentales en roedores han puesto de manifiesto que, en la administracin aguda, los efectos reforzantes y motivacionales de las drogas de abuso se deben, esencialmente, a un incremento de la actividad del sistema dopaminrgico de la recompensa. Todas las sustancias adictivas tienen en comn su capacidad de provocar un aumento de los niveles de dopamina, especialmente en una estructura denominada ncleo accumbens (NAc), ya sea de manera directa o indirecta (Imagen_2). Los estimulantes como la cocana o la anfetamina, producen sus efectos actuando directamente sobre las neuronas dopaminrgicas en el NAc. Otras drogas, como los opiceos producen su efecto adictivo de manera indirecta a travs de receptores opiceos que se encuentran distribuidos en el sistema mesolmbico (Bardo, 1998). El cannabis, el alcohol, y la nicotina producen sus efectos reforzantes tambin a travs de mecanismos no dopaminrgicos. El sistema dopaminrgico de la recompensa est constituido por las vas, cuyo neurotransmisor es la dopamina, tienen su origen en el rea tegmental ventral (ATV) y se proyectan sobre el sistema mesolmbico. Entre las estructuras del sistema lmbico debemos destacar el NAc, el ncleo de la recompensa por excelencia, la amgdala y regiones relacionadas y el hipocampo. Todas estas regiones del cerebro son esenciales en el proceso adictivo. Adems, el NAc, a pesar de ser una regin muy pequea, no es homognea sino que puede subdividirse

en dos reas distintas tanto en relacin a sus conexiones con otras estructuras como por sus funciones, el core y el shell. El shell es la regin donde la liberacin de los reforzadores naturales y las drogas de abuso inducen la liberacin de dopamina. Otra regin crucial en la adiccin es el crtex prefrontal, donde se proyectan aferencias que tienen su origen en el ATV y constituyen el sistema mesocortical. Durante el consumo de sustancias, la hiperactividad dopaminrgica en estas regiones puede significar, en individuos vulnerables, el inicio del proceso adictivo. Las sustancias adictivas se comportan de manera similar a las recompensas naturales (la bebida, la comida, el sexo o las relaciones sociales), todas producen placer desde la perspectiva conductual y desde la neurobiolgica actan, esencialmente, sobre los mismos mecanismos neurales. Sin embargo, existe una diferencia fundamental entre las recompensas naturales y las drogas de abuso. Las recompensas naturales producen, una vez consumidas, un efecto de saciedad que tiene un correlato neurobiolgico claro en el sistema dopaminrgico. Es decir, una vez satisfecho el deseo o necesidad de consumo de las recompensas naturales, disminuye la liberacin de dopamina. Pero a diferencia de stas, las sustancias adictivas, lejos de disminuir la DA liberada, la aumentan; este efecto se denomina sensibilizacin dopaminrgica, y se produce sobre todo cuando las drogas se consumen de forma repetida e intermitente. Es esta capacidad de las drogas de usurpar los mecanismos de la recompensa sin saciarlos, produciendo en su lugar sensibilizacin, lo que hace que las drogas sean adictivas. EFECTOS DEL CONSUMO CRNICO DE DROGAS DE ABUSO Durante el consumo crnico, los efectos placenteros de la droga van disminuyendo progresivamente, principalmente debido a la tolerancia y a mecanismos de neuroadaptacin. Si nos fijamos en el sistema de la recompensa y, esencialmente en su neurotransmisor principal, la DA, durante esta etapa se produce una situacin bifsica en la liberacin de este neurotransmisor. Por una parte, en los momentos de ingesta de la droga los niveles de DA sinptica aumentan mientras que, por otra parte, cuando cesa el consumo o durante la abstinencia se produce una disminucin de los niveles. Desde lo emocional, la disminucin de los niveles de DA, es responsable de la depresin emocional y de las alteraciones cognitivas que acompaan al consumo crnico de la droga. Durante el consumo crnico, la hipofuncionalidad dopaminrgica, pero tambin los cambios abruptos en los niveles de DA sinptica, son responsables de un gran nmero de alteraciones neurobiolgicas, cambios neuroadaptativos, que caracterizan la adiccin. Estos cambios afectan a los receptores dopaminrgicos, D1 y D2, y a los sistemas de segundos mensajeros intrasinpticos, que acaban por modificar de manera crnica el equilibrio funcional del sistema dopaminrgico y otros sistemas de neurotransmisin. Estos cambios son tambin responsables de los efectos concretos de las drogas de abuso y contribuyen a consolidar la adiccin. ROL DEL CORTEX PREFRONTAL EN LA ADICCIN El crtex prefrontal, la parte anterior del lbulo frontal, est constituido por 3 grandes regiones (la regin orbitofrontal COF, regiones mediales con inclusin del cingulado anterior y crtex prefrontal dorsolateral), cada una con distinta capacidad funcional. El CPF es el substrato neuronal que da soporte a la capacidad de organizar el pensamiento y la accin, de marcarnos objetivos y seguirlos. Gracias a la actividad del CPF podemos mantener presente en la memoria activa, una informacin determinada, relacionarla con otras informaciones que provienen del exterior o que estaban previamente almacenadas en nuestra memoria y elaborarla. Ello nos permite tambin definir objetivos, asignarles un valor de acuerdo con nuestros intereses y motivaciones y, finalmente, seleccionar una conducta y los medios para conseguir el objetivo. En los humanos, el CPF est muy desarrollado - gran nmero de neuronas y conexiones- en comparacin con los primates no humanos. El cerebro humano, integrado por 100 billones o ms de neuronas, nos permite una rica representacin del mundo exterior y una gran flexibilidad conductual. Cuanto ms bajamos en la escala filogentica, menor es el desarrollo cerebral y menor la flexibilidad conductual, por tanto. En animales con apenas 100 neuronas, solo es posible la aproximacin a la comida y la evitacin de los depredadores, de acuerdo con patrones rgidos genticamente determinados. Cuanto mayor es el nmero de posibles opciones de eleccin de conducta, mayor es tambin la posibilidad de error y para evitarlo se hace necesaria mayor capacidad de atencin, de coordinacin de funciones y de toma de decisiones para evitar confusin e interferencias. La consecucin de un objetivo implica que se eviten las distracciones y tambin que se

venzan o se eviten los obstculos y el CPF juega un papel fundamental en la inhibicin las conductas no deseadas o mal adaptativa. El CPF est conectado con la amgdala, el Nac, el estriado dorsal, el hipocampo, el hipotlamo. El CPF recibe proyecciones dopaminrgicas del ATV, igual que el NAc y la DA es uno de los neurotransmisores cruciales del proceso adictivo y su funcin se produce a travs de dos tipos de receptores, D1 y D2, esenciales para mantener el fino equilibrio de la funcin dopaminrgica prefrontal. Otros neurotransmisores juegan tambin un rol esencial, aunque los veremos ms adelante. La capacidad funcional del crtex prefrontal deteriorada por el consumo de drogas, especialmente la de las regiones orbitofrontales y ventromediales, se ha evaluado a travs de distintas pruebas, entre las que podemos destacar la prueba de STROOP y, ms recientemente el GAMBLING. La prueba de Stroop evala, bsicamente, la capacidad de inhibicin de respuesta, en especial de la respuesta prepotente, aquella de daramos espontneamente sin casi pensar, para dar paso a la respuesta correcta para la que hay que hacer un pequeo esfuerzo de pensamiento. Goldstein y Volkow han utilizado esta prueba para valorar a pacientes adictos a cocana y pacientes adictos al alcohol al mismo tiempo que realizaban una prueba de neuroimagen funcional (tomografa por emisin de positrones PET), que permita valorar la respuesta de distintas regiones prefrontales. Los resultados de este estudio muestran una alteracin de la capacidad funcional de crtex prefrontal en pacientes adictos, al contrario que en los controles sanos, cunto mayor es la capacidad metablica del crtex orbitofrontal evaluada mediante PET, menor susceptibilidad a la interferencia en la prueba de Stroop) (Imagen_10). Adems, en otro estudio en el que compara la respuesta, emocional y de neuroimagen funcional (PET), de un grupo de pacientes adictos a la cocana y sus controles, cuando se les administra un estimulante como el metilfenidato (un frmaco cuya actividad es muy parecida a la de la cocana o la anfetamina). Despus de haber tomado metilfenidato en condiciones controladas, los pacientes adictos experimentan una intensa sensacin de deseo de nuevos consumos (craving). Al ser evaluados mediante PET, los pacientes s presentan tambin una respuesta del crtex orbitofrontal y medial opuesta a la de los controles sanos. Es decir, el metabolismo del crtex orbitofrontal en condiciones basales, es menor en los pacientes adictos que en los controles para el placebo, mientras que cuando se administra metilfenidato, el metabolismo del COF es superior en pacientes adictos que en controles. Adems, y este es un factor muy importante, existe una relacin positiva entre la actividad metablica del crtex orbitofrontal, inducida por el metilfenidato en los pacientes, y el deseo de consumo. Otra de las pruebas utilizadas para evaluar la funcin prefrontal es el gambling de Damasio, Bechara y colaboradores. Este test simula situaciones de la vida real en las que se han de tomar decisiones de las que pueden derivar consecuencias ventajosas o desventajosas para el individuo que las est tomando. En este test, las consecuencias o los costes de las decisiones son econmicas, se gana o pierde dinero en funcin del tipo de decisin tomada en el test. En qu consiste exactamente esta prueba? Consta de cuatro barajas de cartas A, B, C, D, situadas boca abajo. Cada una de las cartas de las 4 barajas lleva asociada una determinada cantidad de dinero que puede ganarse o perderse. Las dos primeras, las barajas A y B, llevan asociadas ganancias de grandes cantidades de dinero, pero tambin grandes prdidas; las prdidas en estas barajas son ms frecuentes que las ganancias, de manera que eligiendo las cartas de estas barajas, el resultado global es de prdida. Las dos segundas, C y D, llevan asociadas pequeas ganancias pero tambin pequeas prdidas y el resultado global de elegir mayoritariamente cartas de estas barajas es positivo (ganancia). Estas reglas no se explican en el test sino que las tiene que ir descubriendo quien lo realiza (simulando la vida real en la que las reglas del juego debe descubrirlas cada uno individualmente y en funcin de sus propios valores). Los individuos normales, despus de algunas prdidas en las barajas A y B empiezan a utilizar otra estrategia, evitan esas barajas y eligen frecuentemente cartas de las barajas C y D. Los pacientes impulsivos continan seleccionando cartas de las barajas A y B y teniendo prdidas, ya que parecen ser incapaces de sustraerse a la recompensa inmediata que representa una gran ganancia, sin darse cuenta de que se estn poniendo constantemente en situacin de riesgo de tener prdidas mucho mayores. Estos pacientes parece que no se preocupan por las consecuencias futuras de su conducta y esta conducta se mantiene aunque las consecuencias adversas se incrementan. Desde el punto de vista cognitivo, el gambling es una prueba compleja que implica diversas capacidades: 1) la capacidad decodificar el contenido emocional de los estmulos y la motivacin;

2) la capacidad de monitorizacin de la accin; 3) la memoria de trabajo. Los estudios realizados con pruebas de neuroimagen han asociado la realizacin del gambling con actividad en regiones prefrontales: cortex orbitofrontal (COF), cortex prefrontal ventromedial (CPFVM), cortex cingulado anterior (CCA) y tambin cortex prefrontal dorsolateral (CPFDL), que constituyen el substrato neural que est en la base de la capacidad de toma de decisiones. El conocimiento de estos mecanismos neurales puede conducir al establecimiento de estrategias eficaces de intervencin y prevencin de la adiccin. El COF merece especial mencin. Es el substrato neural que hace posible el procesamiento consciente del aprendizaje basado en el refuerzo positivo. En humanos, el COF tiene conexiones con los substratos neuroanatmicos que procesan los efectos reforzantes de las drogas de abuso, como la cocana. Tambin es el substrato neuroanatmico de la toma de decisiones y de la conducta impulsiva y su disfuncin produce cambios en la personalidad caracterizados por irresponsabilidad y persistencia en las conductas autodestructivas. Estas alteraciones explican por qu los pacientes adictos a la cocana u otras drogas, continan consumiendo la droga a pesar de que ya no consiguen el placer experimentado en el primer consumo o las primeras veces y de las consecuencias extraordinariamente negativas del consumo (Fischman et al., 1985). De acuerdo con los resultados de estos trabajos, los pacientes adictos tienen dificultades en tomar decisiones ventajosas para ellos mismos y en inhibir respuestas y actos no deseados. Cambios neuroqumicos relacionados con el sistema dopaminrgico El consumo de drogas adictivas produce en el CPF un aumento de la liberacin de dopamina que afecta de una manera especial aunque no exclusiva a las regiones orbitofrontales (COF). El aumento repetido de los niveles de dopamina provoca una sobre estimulacin de los receptores D1 y, como consecuencia de esta estimulacin, se produce un aumento en la actividad de los mecanismos celulares de memoria, la potenciacin a largo trmino (PLT) que facilitan el aprendizaje de pistas y contextos asociados al consumo de la droga (este proceso de aprendizaje es crucial en la adiccin y lo volveremos a tratar ms adelante). Al mismo tiempo y tambin como consecuencia de la hiperactividad dopaminrgica provocada por el consumo crnico de drogas, tambin se ha puesto de manifiesto cambios neuroadaptativos en las clulas piramidales del cortex prefrontal. Estos cambios afectan a las neuronas del CPF a distintos niveles, pero vamos a mencionar uno de ellos a ttulo de ejemplo. Como consecuencia de la hiperestimulacin repetida de los receptores D1, se producen cambios neuroadaptativos que afecta a la protena G del sistema de sealizacin intracelular del receptor D1 (Imagen_6) y ello induce un desequilibrio entre los receptores D1 y D2 a favor de la activacin D1 y detrimento de la actividad propia de los receptores D2 (Imagen_15). El predominio de la actividad D1 favorece un estado inhibitorio en el que solo los estmulos ms fuertes pueden provocar activacin y motivar la conducta. En estas condiciones, en pacientes adictos, solo la droga y los estmulos asociados a la droga (y ya no los reforzadores naturales) son suficientemente fuertes para provocar la liberacin de dopamina necesaria para activar el CPF y sobrepasar la inhibicin producida por el predominio de los receptores D1. Estos cambios neurobiolgicos en el CPF son muy importantes y tienen una consecuencia conductual crucial en la vida del paciente adicto. Efectivamente, en la adiccin se observa un estrechamiento progresivos de los objetivos que guan la conducta que puede atribuirse tanto al sobre aprendizaje por activacin excesiva del mecanismo de PLT, como a cambios neuroadaptativos, como los descritos, que afecta a los mecanismos superiores de control de la conducta, que descansan sobre el cortex prefrontal (mecanismos de control top-down). Los datos descritos acerca de los mecanismos neurales de la memoria y los cambios neuroadaptativos en la adiccin, se conocen gracias a los estudios realizados en animales de laboratorio. Pero existen datos obtenidos a partir de pacientes (humanos) que impliquen al CPF en la adiccin? Efectivamente, existen estudios realizados en humanos mediante tcnicas de neuroimagen funcional, que utilizan tcnicas como la tomografa por emisin de positrones (PET) o la resonancia magntica funcional (RMf). Estos estudios muestran que durante el consumo activo de estimulantes como la cocana o la anfetamina, el CPF est hiperactivo (Imagen_16), mientras que durante la abstiencia, las mismas regiones son hipofuncionales (Imagen_17), en comparacin a individuos sanos. Estas alteraciones en la actividad del cortex prefrontal son responsables en gran medida de la evolucin del proceso adictivo.

CONTROL DE LA ADICCIN POR ESTMULOS AMBIENTALES Hoy sabemos que los estmulos ambientales (encontrarse con un amigo, pasar por delante de un determinado bar,...), estmulos discretos (como un olor, la parafernalia utilizada para la autoadministracin de la droga...) o internos (estrs, un determinado estado emocional...), previamente asociados al consumo y que se denominan estmulos condicionados, pueden desencadenar el deseo de consumo y respuestas emocionales en los pacientes adictos. Ello tiene gran relevancia clnica ya que frecuentemente provocan la recada tanto durante el consumo activo como durante la abstinencia. La importancia de los estmulos ambientales en la adiccin fue observada primeramente, a travs de los relatos de los pacientes. Ms recientemente, los estudios de neuroimagen funcional, han permitido observar la respuesta cerebral provocada por estmulos asociados al consumo en pacientes adictos. Estos muestran la respuesta de distintas estructuras neuronales cuando pacientes y controles ven un video con imgenes relacionadas con el consumo de cocana. Viendo el video, los pacientes presentaron activacin en 2 regiones lmbicas, la amgdala y el cingulado anterior. La activacin de estas 2 regiones es muy significativa pues las 2 tienen un papel importante en la conducta afectiva y el aprendizaje emocional. La amgdala es crtica para el aprendizaje de relaciones entre el significado biolgico de los estmulos (comida, bebida, dolor) y las seales que los predicen. En los que consumen cocana, la amgdala procesa tambin el significado emocional de esta droga. A su vez, el cingulado anterior comparte conexiones recprocas con la amgdala y tiene tambin un papel en el control de las respuestas emocionales En los estudios, se registra a la vez la respuesta emocional del sujeto ante estmulos relacionados con el consumo y se ve que las regiones cerebrales mencionadas, se activaban al mismo tiempo que el sujeto experimenta deseo de consumo (craving) y que la activacin es ms intensa cuanto mayor el deseo experimentado. El proceso de condicionamiento tambin se ha estudiado mediante modelos experimentales en animales. stos han permitido conocer con mayor precisin cuales son los ncleos y las conexiones neurales que intervienen en el efecto de los estmulos condicionados Han permitido evidenciar la implicacin del sistema dopaminrgico en el proceso de condicionamiento de estmulos relacionados con el consumo, aunque otro neurotransmisor, el glutamato, juega tambin un papel crucial en este proceso. Las regiones cerebrales implicadas cuando un individuo procesa estmulos relacionados con el consumo, son, esencialmente, el CPF, la amgdala, el NAc, en concreto el core, que es el que est conectado con la amgdala. Las conexiones entre los 2 primeros y el NAc core son cruciales en el establecimiento de conexiones estmulorecompensa, donde los estmulos son elementos discretos (un sonido, una luz, un olor). Adems, el hipocampo, crucial para el procesamiento de la memoria relacionada con el contexto en que tiene lugar el condicionamiento, recibe tambin proyecciones dopaminrgicas del ATV y, a su vez, se proyecta sobre el NAc, relacionando as un determinado contexto con su valor como reforzador o motivador. Tambin se ha observado activacin en otras regiones de los ganglios basales, como el estriado dorsal. En otros diseos experimentales, se ha observado que es, precisamente, el aumento en los niveles de DA provocado por la presentacin inesperada de estmulos condicionados, lo que desencadena en ratas la conducta de bsqueda de la droga, previamente aprendida. En humanos sera el equivalente a desencadenar el deseo de consumo, prembulo de la bsqueda de la droga y posterior recada. APRENDIZAJE DE HBITOS EN LA ADICCIN La conducta de consumo es, en sus fases iniciales, una accin instrumental, motivada y dirigida a un claro objetivo: la obtencin de placer, bienestar y euforia. Con el tiempo y la repeticin, las acciones instrumentales inicialmente dirigidas a un objetivo se transforman en habituales, activadas por mecanismos estmulo-respuesta, y acaban por transformarse en hbito de conducta. Un ejemplo clsico del aprendizaje de un hbito de conducta es por ejemplo ir en bicicleta o conducir un coche. Al principio cuando se est aprendiendo, los movimientos son lentos y torpes y estn bajo el control voluntario del individuo que est aprendiendo y, por tanto, bajo el control de su crtex prefrontal. A medida que el aprendizaje avanza, los movimientos se van realizando de forma ms automtica y a la vez mucho ms precisa y fina, siendo capaces de llegar a un alto control de la conducta. Si la conducta de consumo en sus inicios era impulsiva, en la fase final, cuando la adiccin est constituida, el consumo es de tipo compulsivo.

Esta evolucin de la conducta de consumo se refleja en los mecanismos neurobiolgicos que la sustentan. Mientras que en las primeras fases, la conducta dirigida al objetivo estaba controlada, esencialmente, por la actividad del crtex prefrontal, a medida que avanza el consumo, el control de la conducta se va transfiriendo progresivamente a la actividad de los ncleos subcorticales. Es decir, el CPF mantiene conexiones bidireccionales bien organizadas con el estriado dorsal, a travs de los circuitos cortico-estriato-corticales, que controlan la conducta automtica o habitual. La alteracin funcional del crtex prefrontal, debida en gran parte al desequilibrio entre los receptores D1 y D2, y tambin a alteraciones funcionales en otros sistemas de neurotransmisin, como el glutamato y la serotonina, favorece los hbitos compulsivos de consumo. Por otra parte, en el estriado se van produciendo cambios durante el consumo crnico. El NAc media los efectos motivacionales de consumo al inicio del proceso adictivo, a travs de la liberacin de DA. Sin embargo, con el consumo crnico los efectos dopaminrgicos de las sustancias adictivas, se extienden desde el NAc (en la regin ventral del estriado) hacia las regiones dorsales del estriado. La regin ventral se denomina tambin estriado lmbico y en las regiones dorsales encontrando regiones de asociacin y sensoriomotoras En las fases iniciales de exposicin a la droga, el aumento de los niveles de DA afectan, preferentemente, al estriado ventral, y a medida que la adiccin avanza, el incremento en la liberacin de DA se va extendiendo al estriado dorsal (lmbicas). En esta situacin, el consumo se mantiene de forma automtica, a pesar de que el objetivo (la obtencin de placer) se ha devaluado y ya no est bajo el control voluntario por parte del sujeto. Al final del proceso adictivo, extensas regiones cerebrales estn implicadas en este trastorno psicopatolgico y todas ellas experimentan cambios neuroadaptativos y neuroplsticos. Entre todas estas regiones debemos mencionar los ncleos dopaminrgicos mesenceflicos (ATV y SN), distintas regiones lmbicas esenciales en el procesamiento emocional, como la amgdala, el hipocampo, el NAc, el estriado dorsal y el crtex prefrontal El proceso de formacin de hbitos de conducta, con la puesta en marcha de los mecanismos que constituyen el sustrato neurobiolgico del aprendizaje, es fundamental en todos los tipos de adiccin. En las adicciones no qumicas, como el juego patolgico o las compras compulsivas, en las cuales no existen los efectos dopaminrgicos adicionales que la sustancia genera, la activacin de los mecanismos neurobiolgicos propios del aprendizaje motivacional y del aprendizaje de hbitos debe desempear un papel fundamental en el control de la conducta del adicto. Adems, los efectos profundos de este tipo de aprendizajes, que forman parte de los mecanismos de memoria procedimental, contribuiran a explicar la resistencia a la extincin de las conductas adictivas. VULNERABILIDAD La vulnerabilidad para el desarrollo de una adiccin est influenciada por diversos factores genticos y ambientales. Ambos factores se entrelazan entre s y se suman a los efectos propios de las drogas de abuso, potencindose mutuamente. Muchos trastornos mdicos tienen un componente gentico, pero la mayora de ellos, con inclusin del cncer, la obesidad y las enfermedades del corazn presentan un componente gentico mltiple, con contribuciones de mltiples genes y variantes genticas. Igualmente, la vulnerabilidad a la adiccin est determinada por mltiples genes, muchos todava sin identificar y, de los ya identificados, se desconoce todava como interaccionan entre s y con el ambiente. A ttulo de ejemplo, vamos a hablar de algunos factores concretos que tienen especial influencia en la adiccin. En humanos adictos a distintas drogas de abuso, cocana, alcohol, herona, etc., se ha descrito una disminucin de la densidad de un tipo de receptor dopaminrgico, los receptores D2 en el estriado, que vendra determinada por la presencia de determinadas variantes del gen que codifican la expresin del receptor de D2 en estos individuos vulnerables. Esta disminucin de D2 persiste en los pacientes adictos incluso despus de varios meses de abstinencia y algunos autores han propuesto de podra preceder a la adiccin, es decir, estar presente incluso antes que se desarrolle la adiccin. Se cree que esta disminucin en la densidad de estos receptores dopaminrgicos implica una hipofuncionalidad en este sistema que, desde la vertiente emocional implicara un estado de malestar que inducira al consumo. Es decir, estos individuos despus de las primera experiencias espordicas con la droga, experiencias que muchos individuos, sobre todo jvenes pueden tener, estaran muy predispuestos a repetir el consumo, ya que la experiencia de placer y bienestar proporcionada por la droga sera muy superior a la que experimentara un individuo normal. Algunos autores han hablado de sndrome de dficit de recompensa que predispondra a las conductas adictivas como un intento de compensar la sensacin bsica de malestar (automedicacin).

Un factor que tiene un peso especialmente relevante en el consumo de drogas es la impulsividad. Para hablar de la impulsividad en este contexto, es interesante hacer referencia al trabajo realizado por el grupo de Damasio y Bechara quienes han trabajado en este tema. Vamos a poner el mismo ejemplo que ellos publicaron en la revista Nature en el ao 2005. Imaginemos que estamos en una fiesta y un amigo nos ofrece la posibilidad de consumir droga. Si nos paramos a pensar solo un momento, en nuestra mente podremos oir la voz de nuestros padres previnindonos contra los peligros que dicho consumo puede conllevar. Nosotros mismos sabemos que, en determinadas condiciones, despus es un peligro conducir, o que al da siguiente no nos concentraremos para preparar el examen etc. Estamos ante una situacin de decisin dura pero debemos decidir entre un placer inmediato o la obtencin de unos beneficios muy superiores a largo plazo. Aqu entra en juego nuestra capacidad de resistir el primer impulso. La mayora de personas tienen una capacidad normal de controlar las respuestas impulsivas, es decir, las que en este caso nos haran actuar movidos por el placer inmediato. Sin embargo, otras, son especialmente vulnerables en este sentido y les resulta difcil controlarse ya desde las primeras veces que entran en contacto con las drogas. Bechara ha comparado las dificultades de estos individuos con los pacientes neurolgicos que presentan determinadas disfunciones en el cortex prefrontal, que les predisponen a tomar decisiones poco convenientes. Hemos hablado de dos factores con un peso gentico, el malestar intrnseco de determinados individuos y de la predisposicin a actuar con impulsividad. Si una de estas dos caractersticas o las dos a la vez, coinciden en una persona con una carga ambiental negativa, gentica y ambiente se combinan y actan en contra del individuo impulsndole a consumir. Pero adems, algunas de estos factores de vulnerabilidad gentica pueden facilitar los cambios neurobiolgicos antes descritos.