Investigacin Qumica

Las molculas de agua, la qumica y la vida

Julio Delgado-Martn
Resumen: El contacto de las molculas de agua con superficies no-polares es comn en sistemas biolgicos y afecta a la evolucin de procesos tales como el plegamiento de protenas o la difusin en poros naturales. La presencia de molculas de agua de forma permanente en poros nonaturales bajo las condiciones que se expresan en este artculo sugiere un mecanismo de conduccin de las molculas de agua en estructuras compactas de polmeros orgnicos. Palabras clave: Qumica, agua, difusin, sistemas vivos, sntesis. Abstract: The presence of water whether in contact or nearby to non-polar surfaces is a common issue in biological systems and it plays a crucial role in various important phenomena, including the functional dynamics and thermodynamics of natural pores and the folding and function of proteins. The permanent presence of water molecules in pores under the conditions reported in this article suggests a mechanism for water conduction in structures formed by organic polymers. Keywords: Chemistry, water, diffusion, living systems, synthesis.

Introduccin
El agua es vida! Esta es una afirmacin comnmente aceptada, aunque la relacin causa/efecto que vincula la molcula de agua a la vida siga siendo un objetivo de investigacin pendiente de resolver.1,2 Conocer el comportamiento estructura/dinmica del agua a nivel molecular es esencial para profundizar en los entresijos de la biologa y de las ciencias atmosfricas; sin embargo, la estructura del agua racionalizada por interpretacin de datos, tanto tericos como experimentales, que aportan fsicos, qumicos y bilogos, es un tema en constante revisin.2 A pesar de la simplicidad de la molcula, el agua forma lquidos, estructuras amorfas y slidos muy complejos y hace que cualquier estructura constituida por agua pura, con independencia del nmero de molculas que formen el agrupamiento, sea objeto de continua investigacin.3 La razn de ello es que las molculas de agua se agrupan en estructuras que se desvan, segn las circunstancias, del modelo nico universal de simetra tetradrica.4 Este modelo es el que fija las estructuras polimorfas del estado slido,
Enlaces de hidrgeno

Figura 1. (Centro) geometra tetradrica que estructura el agua. (Derecha) representacin del agua en estado slido. (Izquierda) simulacin del agua en estado lquido.

J. Delgado Martn

Instituto de Investigaciones Qumicas US-CSIC. Av. Amrico Vespucio, 49, 41092 Sevilla. C-e: jdmartin@iiq.csic.es Recibido: 02/03/2012. Aceptado: 27/03/2012.

donde cada molcula de agua se coordina a travs de cuatro enlaces de hidrgeno con otras cuatro que se localizan en los vrtices de un tetraedro, actuando el tomo de oxgeno de la molcula como doble aceptor de enlaces de hidrgeno y cada uno de los dos hidrgenos como dador de enlaces de hidrgeno (Figura 1). Segn este modelo, la mayor densidad del agua en estado lquido supone que coexisten molculas de agua que interfieren en la esfera de coordinacin de otras sin estar conectadas entre ellas por enlaces de hidrgeno. Algunos autores consideran que esta participacin es compatible con el modelo tetradrico si se considera las altas velocidades a las que las molculas se mueven en el estado lquido con la consiguiente ruptura y formacin de nuevos enlaces entre las molculas.5-7 Otros interpretan que la coexistencia de dos modelos diferentes8,9 responde mejor para el estado lquido del agua. A esta segunda opcin se llega desde evidencias estructurales10 y espectroscpicas11-15 y son las circunstancias externas (concentracin, temperatura, presin etc.) las responsables del intercambio entre los dos modelos. Uno de los modelos pone de manifiesto los fuertes enlaces de hidrgeno que cohesionan el ordenamiento tetradrico. En el segundo modelo, los enlaces de hidrgeno no existen o son dbiles y no asociados a un ordenamiento molecular determinado. Si analizamos al detalle molecular la interfase entre el agua lquida y un disolvente no polar, observamos que son las circunstancias las que hacen operativo uno u
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Figura 2. Instantnea de un estudio de dinmica molecular entre el agua y un disolvente no polar. Se resaltan zonas de la interfase donde se observa en detalle la dispersin de las molculas de agua entre las molculas del disolvente y de la fase acuosa donde las molculas de agua se rodean slo por otras molculas de agua.

otro modelo para el agua (Figura2).16 As, en el entorno de la interfase, las molculas de agua se encuentran alejadas entre s y rodeadas por molculas del disolvente no-polar que mantienen entre ellas contactos deficientes debido a enlaces de hidrgeno muy dbiles. Sin embargo, en la zona donde las molculas de agua se rodean por otras molculas de agua, la cohesin entre ellas es muy alta debido a que los contactos de enlaces de hidrgeno son muy fuertes. Lo que distingue a ambas estructuras es que los enlaces de hidrgeno son fuertes entre las molculas de agua cuando en el modelo coexisten organizaciones supramoleculares diferentes (modelo unlike) y son inexistentes o muy dbiles entre molculas de la misma organizacin supra-molecular (modelo like) (Figura3). Como resultado de la intercalacin de organizaciones supramoleculares, las molculas de agua pueden formar parte de la esfera de coordinacin de otras sin necesidad de estar entre s unidas por enlaces de hidrgeno. En modelos abiertos, la mayor o menor concentracin de molculas de agua en la estructura ser el factor que determine la naturaleza unlike/like del agua que la constituye. Es por tanto posible atendiendo a este factor definir escenarios donde experimentar sobre cualquiera de los dos modelos de agua. El modelo-like es el preferente cuandolas

molculas de agua se encuentran rodeadas por molculas no polares. El agua en estado de vapor debe responder a las caractersticas de este modelo. Es corresponsable de fenmenos tales como el plegamiento de protenas y el reconocimiento molecular, entre otros; y es causa de efectos definidos como hidrofbico, de hidratacin hidrofbica, etc. Este tipo de agua se observa a 0,52,0 ppm en el espectro de 1H-RMN cuando gotas de agua lquida se suspenden en un disolvente no-polar.17 Los enlaces de hidrgeno no existen o son dbiles y las molculas tienen baja movilidad en una geometra que se desva de la simetra tetradrica. Los agregados o agrupaciones de molculas orgnicas que denominamos compactos, resultan permeables al agua de modelo like por lo que no es canalizable y difunde en cualquier direccin en entornos no polares sin coste energtico. El modelo unlike se produce cuando las molculas de agua se rodean por otras molculas de agua. Se identifica en el espectro de 1H-RMN por la seal estrecha a ~ 4,8 ppm que se observa cuando se usa D2O como disolvente. Los enlaces de hidrgeno son fuertes como consecuencia de la simetra tetradrica, y se rompen y forman a muy alta velocidad, lo que implica movimientos moleculares muy grandes. Las molculas de agua en el modelo unlike se conducen en canales o poros a muy altas velocidades y no pueden difundirse, sin coste energtico, a travs de compactos de molculas orgnicas. Un enlace de hidrgeno muy fuerte minimiza la energa del estado de transicin que conduce a la disociacin de la molcula del agua.18 Es el modelo anftero del agua que desde hace ms de un siglo proporciona el marco terico donde se explica la autoionizacin en iones hidronio e hidrxido en bajas concentraciones por disociacin espontnea del agua (Esquema 1).19 H2O + H2OEH3O+ + OH
Esquema 1. Disociacin espontnea del agua.

Unlike

La estabilidad de las especies inicas que por disociacin se generan en el modelo unlike de agua responde a geometras que se ordenan mediante enlaces de hidrgeno.20 A travs de clculos mecanocunticos se ha establecido que el in hidronio H(H2O)n+ se estabiliza en agua segn la estructura altamente simtrica que se dibuja en la Figura 4, con un ordenamiento centrosimtrico que permite la mxima deslocalizacin de la carga positiva y solvatacin en una segunda esfera de coordinacin con ocho molculas de agua.21
H2 O H H2 O H O H O H H2 O H O H H2 O

d+

H O H OH2

Like

d
H O

d+

>> 2,43

H O H O H2 H OH2

Figura 3. Representacin esquemtica de los modelos unlike y like de agrupamientos de molculas de agua. En el modelo unlike coexisten organizaciones de simetra tetradrica (las molculas en rojo son centros de tetracoordinacin) con otras molculas en aparente desorden. En los modelos like los contactos por enlaces de hidrgeno son dbiles y no presentan simetra tetradrica.

O H2

Figura 4. Estructura calculada como ms favorable para el in hidronio H(H2O)n+ en agua lquida.21 La deslocalizacin de la carga global +1 entre todos los tomos de hidrgeno de forma radial se expresa en la figura a travs del tamao del signo D+.

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El agua en las ciencias atmosfricas

La interpenetracin de modelos altamente estructurados con organizaciones desordenadas de agua, permite asociar la estabilidad de las especies inicas que se generan por disociacin en estructuras simtricas coordinadas por enlacesde hidrgeno. Se calcula que el equilibrio de la disolucin de CO2 en agua se desplaza hacia la formacin del anin bicarbonato que se estabiliza por coordinacin con cuatro molculas de agua que ocupan los vrtices de un rectngulo que se unen por un enlace de hidrgeno con los oxgenos donde se deslocaliza la carga negativa del anin bicarbonato22 (Figura 5). CO2(H2O)n + H2OE{CO2(H2O)n+1E + + [(HCO3)H (H2O)n]}EHCO3(H2O)m + H (H2O)n-m
OH C O H H H O H O H H

d
O

d
O

H H

La solvatacin del CO2 tiene lugar en agua lquida (unlike) donde la disociacin del agua es un proceso permitido. La solvatacin de la especie inica NO+ tiene lugar en agua en estado de vapor (like) y ocurre por exaltacin del carcter dipolar de la molcula de agua por esta especie inica seguido de insercin formal de hidrxido y transferencia de protn al agua de solvatacin. Otro ejemplo natural que demuestra que la estructura del agua en los modelos like se desva de la estructura tetracoordinada pero mantiene una ordenacin estructural que depende de las condiciones ambientales en que se encuentra, es el de la formacin y evolucin de los copos de nieve.24 La fase inicial consiste en la cristalizacin de una pequea gota de agua y formacin de un diminuto cristal hexagonal. El crecimiento ocurre por incorporacin de molculas de agua mediante choques con el cristal. La presin, temperatura y concentracin del vapor de agua conforman en cada instante la estructura del agua que rodea el cristal y es lo que permite que el crecimiento transcurra de forma simtrica desde los vrtices, donde la probabilidad de choque con las molculas de agua es mayor. La simetra del minicristal y la uniformidad en la estructura de las molculas de agua que en cada instante lo rodean, hacen que el crecimiento se produzca como si fuera simtrico (Figura 7).

Figura 5. Ecuacin qumica que muestra la disolucin del CO2 en el agua del mar y la estructura del anin bicarbonato solvatado con cuatro molculas de agua (en rojo). La carga global 1, distribuida por igual en los dos O, se expresa en la figura a travs de un signo D en cada uno de ellos.

De las especies existentes en la atmsfera terrestre, el in NO+ resulta ser el catin primario ms abundante en las capas altas de la atmsfera. La hidratacin de este in e insercin formal de una molcula de agua para generar la molcula neutra de cido nitroso ocurre por la disociacin espontnea del agua de solvatacin y estabilizacin del in hidronio resultante23 (Figura 6). NO+(H2O) + H2O"{NO+(H2O)n+1E + (HONO)H+(H2O)n]}"H (H2O)n + HNO2
O N O N O H O H H H O H H H O H H O

Figura 7. Simetra hexagonal caracterstica de los copos de nieve.

El agua entre la biologa y la qumica

La participacin del agua en la evolucin de los fenmenos biolgicos es incuestionable. Sin embargo, asociar elprogreso del proceso biolgico con cambios estructurales del agua es un problema de enorme complejidad. As, por ejemplo, es perfectamente conocido que el agua juega un papel muy importante en el ensamblaje de protenas.25 En cambio, los efectos que las variables estructurales del agua inducen en la agregacin de protenas son desconocidos. Tan desconocidos como los efectos que los cambios en la estructura del agua que rodea el mini cristal de agua puedan inducir en el crecimiento de un copo de nieve. A pesar de ser ampliamente reconocida la importancia del agua en el desarrollo de los esquemas biolgicos, es muy comn que su participacin se minimice, incluso cuando la descripcin del fenmeno se hace a nivel molecular. La razn bien puede ser que los resultados que la biologa determina son slo los efectos sin atender a las causas que los producen. La qumica es una ciencia que relaciona causas con efectos y se sustenta en la reversibilidad microscpica. Desde la qumica no es concebible describir los efectos sin la intervencin de las causas que los originan, de ah la incoherencia de relatar a nivel molecular el curso de los fenmenos biolgicos utilizando el mismo lenguaje con el que la qumica se expresa.
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H2O

H O H O H H

(i)

(ii)

Figura 6. Disociacin e insercin formal del anin hidrxido en la especie inica NO+ en la atmsfera. En rojo se dibujan los intermedios que conducen a la formacin de la especie neutra HNO2.

Estos dos ejemplos de disociacin natural del agua ocurren sobre modelos de agua distintos y se han de explicar tambin de forma diferente. En el primer caso la ionizacin ocurre por disociacin de una especie neutra, en el segundo caso implica transferencia de ionizacin de una especie inica.
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Por ejemplo, la biologa puede observar que en los escenarios donde las protenas se pliegan o agregan sucede la difusin simultnea de molculas de agua. Sin embargo, la causa que hace que estos efectos se manifiesten se explican desde conceptos de definicin ambigua (efecto hidrofbico, hidratacin hidrofbica, etc.) que no son comprendidos en profundidad. En consecuencia, no es posible conocer a nivel molecular un proceso biolgico si no se modela e investiga como un proceso qumico y definen los condicionantes cintico/termodinmico que lo delimitan. Slo as se podr entender con rigor la razn causa/efecto que concurre en el fenmeno que se observa. La agregacin de biopolmeros, el plegamiento de protenas, la formacin de bicapas lipdicas, la asociacin protena/ ligando y, en general, los fenmenos de reconocimiento molecular que determina la biologa, ocurren a nivel celular y necesitan del medio acuoso (Figura 8). Son fenmenos emergentes causa/efecto que se correlacionan con los cambios en la dinmica de los agregados moleculares del agua en el interior de la clula.

nM+x(H2O)(U)?Mn(H2O)m(L)+(x-m)( H2O)(U)
Esquema 2. Equilibrio termodinmico entre un agregado molecular y el gua.

Durante la agregacin molecular, (H2O)m(L) representa un nmero discreto de molculas que se mantienen confinadas y son parte de la estructura molecular.28 La Figura 9 muestra la reversibilidad de los equilibrios con expresin de la incertidumbre que tal anlisis genera. En el proceso de agregacin que se muestra en el esquema, las molculas de agua (H2O)m que rellenan las cavidades pueden jugar papeles diferentes segn intervengan en el ensamblaje molecular (A?B?C) o simplemente rellenen el hueco resultado de la agregacin (A ?C? B). El principio de reversibilidad microscpica29 resuelve esta incertidumbre y permite disear modelos moleculares en los que la incorporacin del agua y agregacin molecular son causa del mismo proceso termodinmico; esto es, priorizar A?B frente a A?C.30
nM E Mn(H2O)m E Mn DG + (H2O)m

clula poros

[A] nM

B C E Mn(H2O)m [B] Coordenada de reaccin H 2O E Mn AE C E B [C] A nM E Mn E Mn(H2O)m C B Coordenada de reaccin DG

AE B E C nM EMn(H2O)mE Mn

Figura 8. (Izda.) Representacin esquemtica del escenario donde ocurren los procesos biolgicos. El agua, especies inicas y pequeas molculas pueden entrar y salir a travs de los poros y canales presentes en la membrana celular. (Dcha.) Imagen de un biopolmero inespecfico rodeado por molculas de agua. Las distintas estructuras de los agrupamientos moleculares de agua se representan por crculos de colores y tamaos diferentes.

Figura 9. Expresiones que manifiestan la incertidumbre en los equilibrios que afectan a la ocupacin por agua en cavidades.

En el proceso termodinmico que conduce a la agregacin de biopolmeros debe haber correspondencia estructural con el agua que los rodea y si es reversible podr ser representado por una ecuacin que relacione la estructura y estequiometra del proceso. Se comprueba que los iones y las molculas de agua se transportan a travs de canales y poros naturales a muy alta velocidad.26 Cmo compatibilizar estas altas dinmicas con las estructuras del agua del interior celular? Seran las molculas de agua canalizadas si no se movieran a tal alta velocidad? El compromiso (H2O)(U)?(H2O)(L), donde (U) se refiere a unlike y (L) a like,27 se establece como un balance energtico en el que se compensa la ganancia en entalpa (reforzamiento de los enlaces de hidrgeno entre las molculas de agua) y la ganancia en entropa (liberacin de las molculas de agua de restricciones configuracionales). Este compromiso es el que activa conceptos como efecto hidrofbico segnla consecuencia: (H2O)(L)?(H2O)(U) o permite identificar lahidratacin hidrofbica como una secuencia estequiomtrica que explicita el compromiso entre el agregado molecular (M)n y el agua atrapada por la cavidad que se genere, Mn(H2O)m (L), en el siguiente proceso termodinmico (Esquema 2).
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El plegamiento de molculas modelo ordenadas en la interfase entre el agua y un disolvente no polar conduce,de acuerdo a lo que expresa el Esquema 2, a la formacin deestructuras porosas con participacin de las molculas de agua de la interfase.30,31 Si el dimetro del poro es suficiente para albergar las molculas del componente no polar ocurre el desplazamiento de las molculas de agua del interior del poro a la fase acuosa, (H2O)(L)(H2O)(U), siendo el poro ocupado por las molculas del disolvente no polar32 (Figura 10). En la Figura 11, el dibujo de la izquierda se corresponde con la estructura determinada por difraccin de rayos X de un

Figura 10. Desarrollo representativo del proceso del Esquema 2. Estructuras de difraccin de rayos X de un modelo sinttico de poro relleno de agua (A)31 y otro relleno de tetracloruro de carbono (B).32 Las molculas de agua se dibujan en color magenta (A), las de tetracloruro de carbono en verde (B).

(A)

H2O (L)

H2O (U)

= H2O (L) = H2O (U) = CCl4

(B)

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poro natural de agua (aquaporina). El dibujo de la derecha es la estructura determinada por difraccin de rayos X de un poro de diseo sintetizado segn el marco del proceso termodinmico que se refiere en las Figuras 9 y 10.31 En ambos tipos de poros el dimetro es variable y de rango similar, 4~10.

la transformacin AB, conversin de H2O (U)H2O(L), tiene lugar aumentado la temperatura con lo que el poro se contrae al perder parte del agua. La estructura B se puede tambin alcanzar por sntesis de poros de menor dimetro.38 La conversin trmica de A y/o B a C se manifiesta en el estado slido como un cambio de fase slidoslido.36 Siguiendo un modelo similar se ha investigado recientemente el papel del agua en procesos de agregacin de protenas.39 Simulaciones de mecnica molecular han permitido establecer que por efecto del agua ocurre el ordenamiento y ensamblaje de los oligmeros y que la consiguiente prdida del agua es la causa que define la estructura de los empaquetamientos anhidros.
= H2O (U) = H2O (L)

Figura 11. (Izda.) Estructura de un poro natural de agua. La cavidad del poro se dibuja en color magenta. Para su observacin se elimina la seccin frontal del compacto protenico que completa el poro. (Dcha.) Estructura de un poro no natural de agua. Para su mejor observacin se elimina la seccin frontal del agregado molecular que define el poro. En modelo de varillas se muestra en el corte que la estructura del poro resulta de la agregacin de monmeros de molculas pequeas.
A B C

La posibilidad de disponer de agregados de molculas de agua en cavidades similares a la de los poros naturales permite investigar en los modelos de diseo las particularidades estructurales del agua presente en los sistemas biolgicos y confirmar de forma experimental resultados slo accesibles por clculos tericos.33 As, en poros de diferente dimetro pero de igual contenido de agua se comprueba que la dinmica del agua aumenta con el dimetro del poro. La razn es que en los poros de mayor dimetro (6,010,0 ) las molculas de agua slo contactan con otras molculas de agua por lo que es del tipo definida como H2O (U) y tienen una dinmica prxima al agua lquida. Cuando el poro es estrecho (4,0 6,5 ) el contacto con la superficie interna del poro ralentiza la dinmica del agua que se manifiesta como H2O (L).34 En agua confinada se ha determinado que los contactos con las paredes no polares de los poros hace que la dinmica del agua sea diez veces menor que cuando el contacto es exclusivo entre molculas de agua.35 La Figura 12 esquematiza estas dos posibilidades y los dos tipos de agua se remarcan en colores diferentes: rojo para H2O (U) y azul para H2O (L). Esta observacin explica la necesidad de que en ciertas partes de los poros naturales el dimetro sea de 10 o ms con el fin de albergar molculas de agua que se muevan a la alta velocidad con que se transportan a travs del poro. La eliminacin trmica del agua del interior en el poro modelo36 pone de manifiesto los dos tipos de agua y la prdida, en primer lugar, de las molculas asociadas a la estructura de mayor dinmica. En poros de dimetro estrecho, el agua contenida en su interior es del tipo H2O (L), por lo que el cauce del agua se interrumpe y las molculas se pierden lentamente por las paredes de los poros.37 Este fenmeno se pone de manifiesto cuando se sintetizan poros de dimetro estrecho donde se observa que, a diferencia de los poros de mayor dimetro, el agua se pierde con el tiempo.38 La Figura 12 esquematiza las propiedades que se observan en poros de sntesis de diferentes dimetros:
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Figura 12. La estructura de rayos X de la izquierda se corresponde con el modelo de sntesis de poro de agua cuyas propiedades se esquematizan en la derecha de la figura. El agua que se mueve libremente en el interior del poro se remarca y dibuja en modelo espacial. El monmero orgnico y el agua estructural se dibuja en modelo de varillas. Esquema de la derecha: A, Poro ancho de dimetro (6,010,0), el agua sale y entra en la direccin del cauce del poro. B, Poro de dimetro estrecho (4,0 6,5 ), el agua se pierde muy lentamente y de forma irreversible por las paredes del poro. C, La prdida total del agua conduce a cadenas anhidras. Conversin trmica ABC.

Conclusiones y perspectivas
Una alta variedad de enfermedades neurodegenerativas se asocian con placas de amiloides que comienzan siendo protenas solubles y terminan en agregados fibrilares insolubles. Es indudable que para un completo conocimiento de estas enfermedades es necesario descifrar los principios que gobiernan los estados de agregacin de las protenas y su dependencia con las diferentes estructuras del agua que las envuelve.40 Ser necesario comprender y fundamentar el proceso (H2O) (L)(H2O)(U) que permite que las agregaciones del proceso biolgico sigan una secuencia ABC similar a la mostrada en la Figura 12 para las molculas de diseo. En otros ejemplos, son organizaciones asimtricas de molculas de agua las que actan transfiriendo quiralidad desde el material orgnico y conducen a la generacin de estructura asimtricas de calcita en algunas especies calcreas del fitoplancton marino.41 El estado de vida latente de las esporas se conserva por millones de aos an cuando la dinmica del agua contenida en su interior no llega a perderse, lo que exige pensar en restricciones conformacionales sufridos por enzimas relevantes de los procesos metablicos.42 Estos son ejemplos que demuestran que no es posible comprender la biologa a nivel qumicomolecular si se obvia el papel del agua en el escenario donde ocurre el proceso
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biolgico. Hacer buena en biologa la observacin del premio Nbel de Fsica Prof. Richard Feynman: What I cannot create, I do not understand, significa que, a pesar de los avances conseguidos, se est lejos an del conocimiento real de cmo una clula funciona. Estos progresos slo vienen a demostrar que para hacer sntesis en biologa;43 ni siquiera eso, para simplemente considerar la biologa como un proceso sinttico, es necesario profundizar ms en ciencia bsica y adquirir un conocimiento ms profundo en la qumica de la vida.

Agradecimientos
Quiero expresar mi ms sincero agradecimiento a los colaboradores e investigadores que se han interesado y hecho posible este trabajo y cuyos nombres aparecen recogidos en las correspondientes referencias de este artculo, as como a la financiacin recibida en sucesivos proyectos concedidos por la Direccin General de Poltica Cientfica (MEC), Junta de Andaluca y fondos FEDER durante los ltimos doce aos. Quiero agradecer a dos evaluadores annimos sus acertados comentarios.

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An. Qum. 2012, 108(2), 100105

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