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En vue de l'obtention du

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Dlivr par lUniversit Toulouse III Paul Sabatier
Discipline ou spcialit : Pharmacologie



JURY
Professeur Elisabeth AUTRET-LECA, PU-PH de Pharmacologie
Docteur Christine DAMASE-MICHEL, MCU-PH de Pharmacologie
Docteur Elisabeth ELEFANT, PH au CRAT
Docteur Maryse LAPEYRE-MESTRE, MCU-PH de Pharmacologie
Professeur Jean-Louis MONTASTRUC, PU-PH de Pharmacologie
Professeur Marie-Christine PERAULT-POCHAT, PU-PH de Pharmacologie
Docteur Thierry VIAL, PH en Pharmacovigilance

Ecole doctorale : Biologie Sant Biotechnologies
Unit de recherche : Unit de Recherche de Pharmacopidmiologie, EA3696

Directeur(s) de Thse : Dr Christine Damase-Michel, Pr Jean-Louis Montastruc
Rapporteurs : Pr Elisabeth Autret-Leca, Marie-Christine Perault-Pochat

Prsente et soutenue par Isabelle LACROIX
Le 12 juin 2009

Titre : Pharmacovigilance chez la femme enceinte : aspects maternel et
nonatal (exemple des substances psychoactives)
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Remerciements

Aux membres du jury,

Je tiens tout d'abord remercier mes directeurs de thse, Christine Damase-Michel
et Jean-Louis Montastruc, pour m'avoir guide et conseille, au cours de ce travail.

Madame le Docteur Christine Damase-Michel
Maitre de confrence des Universits, Praticien Hospitalier
Christine, je te remercie pour la confiance que tu mas accorde et la place que tu
mas donne dans lunit Mdicaments, grossesse et allaitement . Merci galement pour
tous tes conseils aviss, stimulants et prcieux qui mont permis de progresser. En dehors de
laspect professionnel, je te remercie pour ton soutien et ton coute dans tous les moments.
Trouve ici le tmoignage de mon estime et de mon amiti.

Monsieur le Professeur Jean-Louis Montastruc
Professeur des Universits, Praticien Hospitalier
Monsieur le Professeur Jean-Louis Montastruc, je vous remercie pour mavoir
accueillie dans votre service de Pharmacologie Mdicale et Clinique et pour la confiance
que vous mavez accorde. Jai pu profiter au cours de ces annes de votre enthousiasme,
votre rigueur et votre esprit critique. Merci pour votre souci constant de communication et de
partage des connaissances. Que ce travail soit lexpression de ma reconnaissance et de ma
profonde considration.

Madame le Docteur Maryse Lapeyre-Mestre
Maitre de confrence des Universits, Praticien Hospitalier
Maryse, je te suis trs reconnaissante pour la confiance que tu mas accorde et pour
mavoir accueillie au sein du Centre dEvaluation et dInformation sur la
Pharmacodpendance pendant plusieurs annes. Jai apprci ton dynamisme et ta
gentillesse et bnfici de tes comptences et conseils. Merci pour mavoir aide et conseille
dans la ralisation de ce travail. Trouve ici le tmoignage de mon estime et de ma
reconnaissance.
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Madame le Professeur Elisabeth Autret-Leca
Professeur des Universits, Praticien Hospitalier
Et
Madame le Professeur Marie-Christine Perault-Pochat
Professeur des Universits, Praticien Hospitalier

Je vous remercie pour lintrt que vous avez port ce travail. Soyez assures de tout
mon respect et de ma gratitude.

Madame le Docteur Elisabeth Elefant
Praticien Hospitalier
Elisabeth, je suis trs touche que tu aies accept (une deuxime fois) de juger mon
travail. Trouve ici le tmoignage de mon estime et de ma reconnaissance.

Monsieur le Docteur Thierry Vial
Praticien Hospitalier
Thierry, je suis trs honore que tu aies accept de siger mon jury de thse. Trouve
ici lexpression de ma reconnaissance et de ma profonde considration.


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Je remercie tous ceux qui ont particip directement ou indirectement ce
travail:
- Caroline Hurault, Cathy Chaumerliac, Karine Desboeuf, Emmanuelle
Souchet, Cendrine Cabou, Valrie Raoul, Elisabeth Gorsse, Jean-Michel Duplantier
et Nathalie Laplace.
- Tous les gyncologues et gyncologues obsttriciens de la rgion Midi-
Pyrnes qui ont particip ltude Effets indsirables des mdicaments chez la
femme enceinte .
- Le laboratoire de toxicologie et notamment Sylvie Saivin pour sa
collaboration ltude NENUPHAR.
- Tous les participants ltude Comparaison des effets de la Buprnorphine
(Subutex) et de la Mthadone sur la Femme Enceinte et le nouveau-n et plus
particulirement Docteur Alain Berrebi, Docteur Daniel Garipuy, Professeur Laurent
Schmitt et Docteur Marie Crecqui.
- Tous les participants EFEMERIS :
La Caisse Primaire dAssurance Maladie et notamment Mme Maryse Grau,
Mme Sabine Vidal et M. Laurent Finetto.
La Protection Maternelle et Infantile (Conseil Gnral) et notamment Dr
Claudine Guitard et Mme Laurence Cazalbon.
Le Centre de Diagnostic Antnatal et particulirement Pr Marie-France
Sarramon et Dr Sylvie Kessler.
La CNAMTS et le CESSI notamment Mmes Claire Albouy-Cossard et Marie-
Laure Buffat.
Le Centre de Rfrence sur les Agents Tratognes.

A toute lquipe du service de Pharmacologie et plus particulirement Agns,
Ana, Caroline, Christine, Emma, Haleh, Nda, Pascale et aux filles dLN Pharma,
Ange, Marina et Sophie.
A tous les moments passs ensemble au travail et en dehors. Toute mon amiti.
A mes amis, Gigi, Poppins, Christelle et Zaza, Filou, Flo et Steff, Babeth et
Manu, Marie-Hlne et Olivier, Jean-Mi et Christine.

A ma famille, A la famille Paulin.
6
SOMMAIRE

MODIFICATIONS PHYSIOLOGIQUES AU COURS DE LA GROSSESSE ................ 8

I. Hormones et grossesse (1-3) .............................................................................. 9
II. Modifications organiques au cours de la grossesse.......................................... 12
1. Organes gnitaux (4) .................................................................................... 12
2. Systme cardiovasculaire ............................................................................. 12
3. Systme respiratoire ..................................................................................... 13
4. Systme digestif ........................................................................................... 14
5. Appareil urinaire .......................................................................................... 15
6. Glandes endocrines ...................................................................................... 15
III. Mtabolisme et grossesse............................................................................. 16
IV. Volume liquidien pendant la grossesse ....................................................... 18
V. Hmostase ........................................................................................................ 18
VI. Systme immunitaire.................................................................................... 19
VII. Un nouvel organe : le placenta..................................................................... 20
VIII. Conclusion.................................................................................................... 21

INTRODUCTION: TRAVAUX DE RECHERCHE.......................................................... 22

EFFETS INDESIRABLES DES MEDICAMENTS CHEZ LA FEMME ENCEINTE.. 25

I. Introduction ...................................................................................................... 26
II. Etude prospective ralise auprs des gyncologues de Midi-Pyrnes.......... 27
1. Mthode........................................................................................................ 27
2. Rsultats ....................................................................................................... 28
III. Etude rtrospective ralise partir des notifications deffets indsirables au
Centre Midi-Pyrnes de Pharmacovigilance ...................................................................... 32
1. Mthode........................................................................................................ 32
2. Rsultats ....................................................................................................... 32
IV. Discussion .................................................................................................... 35
V. Conclusion........................................................................................................ 38
7
EVALUATION DU RISQUE LIE A LA PRISE DE PSYCHOTROPES PENDANT LA
GROSSESSE........................................................................................................................... 39

I. Exposition in utero des substances psychoactives : rsultats de ltude
NENUPHAR........................................................................................................................ 40
1. Introduction.................................................................................................. 40
2. Matriels et mthodes................................................................................... 41
3. Rsultats ....................................................................................................... 42
4. Discussion .................................................................................................... 48
5. Conclusion.................................................................................................... 51
II. Comparaison des effets de la Buprnorphine (Subutex) et de la Mthadone sur
la Femme Enceinte et le nouveau-n.................................................................................... 53
1. Etat du sujet .................................................................................................. 53
2. Objectifs ....................................................................................................... 56
3. Matriel et Mthodes.................................................................................... 56
4. Rsultats ....................................................................................................... 66
5. Discussion .................................................................................................... 80
6. Conclusion.................................................................................................... 84

DISCUSSION GENERALE.................................................................................................. 85

PERSPECTIVES: EFEMERIS (EVALUATION CHEZ LA FEMME ENCEINTE DES
MEDICAMENTS ET DE LEURS RISQUES).................................................................... 91

I. Etat du sujet ...................................................................................................... 92
II. Matriel et mthodes ........................................................................................ 95
III. Rsultats de ltude pilote .......................................................................... 106
IV. Conclusion.................................................................................................. 110

Rfrences bibliographiques ............................................................................................... 111

8






MODIFICATIONS PHYSIOLOGIQUES
AU COURS DE LA GROSSESSE











9
La grossesse se caractrise par de grandes modifications physiologiques. Plus elle
avance et plus les modifications hormonales prennent de limportance. Les plus grandes
modifications concernent le volume sanguin et le systme cardiovasculaire.

I. Hormones et grossesse (1-3)

Aprs fcondation, l'oeuf en dveloppement migre lentement vers l'utrus qu'il atteint
vers le 7
me
jour. La poursuite du dveloppement de lembryon ncessite l'tablissement de
liens materno-ftaux. Ceux-ci se raliseront lors de la nidation, tape de fixation de
l'embryon dans la muqueuse utrine. En absence de fcondation, le corps jaune a une dure de
vie de 14 jours. Sa disparition s'accompagne de la disparition de la progestrone, entranant la
dgnrescence de la muqueuse utrine et la reprise de l'activit contractile du muscle utrin.
C'est la baisse de concentration dstrogne qui est l'origine du dclenchement des rgles. Il
semble que l'imprgnation hormonale, notamment strognique, inhibe l'expression de
mtalloprotases, enzymes zinc, dont une collagnase susceptible d'liminer la muqueuse
utrine. Lorsque l'imprgnation hormonale chute, la collagnase s'exprime et provoque la
menstruation.
En cas de fcondation, le corps jaune est maintenu en vie et continue de se dvelopper
grce la scrtion par le trophoblaste embryonnaire d'une hormone, la HCG (human
chorionic hormon). Le taux de progestrone dans le sang est donc non seulement maintenu,
mais augmente progressivement, il n'y a donc pas de dclenchement de rgles au niveau de
l'utrus et l'embryon peut tre maintenu en place. Aprs 6 semaines, le corps jaune finit par
disparatre, la scrtion de HCG et de progestrone est alors assure directement par le
placenta.
La gonadotrophine chorionique (HCG) est uniquement synthtise durant les
premires semaines de gestation (de J10 J80). Cette hormone est une super LH (la LH
tant une hormone hypophysaire responsable de la scrtion des strodes ovariens) qui se
fixe sur les rcepteurs LH et stimule le corps jaune (qui va scrter progestrone et
estrognes). Ainsi, il ny a plus ni ovulation, ni menstruation. Le rle de l'HCG est de
maintenir l'activit du corps jaune ds le 10
me
jour de grossesse en relayant la LH
hypophysaire (qui maintient cette activit pendant les 9 premiers jours aprs la fcondation).
Une fois que le corps jaune cyclique est transform en corps jaune gravidique sous l'effet de
l'HCG, ce corps jaune va scrter les strognes et la progestrone ncessaires l'volution
10
de la grossesse jusqu' la fin de la 6
me
semaine d'amnorrhe; ensuite c'est le placenta qui va
assurer cette activit hormonale scrtoire jusqu' la fin de la grossesse Dans un test de
grossesse, cest la bta-HCG qui est dose. La concentration en HCG augmente vite en dbut
de grossesse (pendant les sept premires semaines).

Hormone lactogne placentaire (HPL) : Cette hormone, scrte par le placenta ds
la cinquime semaine de gestation, prpare la femme enceinte lallaitement. Elle a une
action mammotrophique et lactognique. Elle est responsable de modifications des
mtabolismes glucidiques et lipidiques : 1. mobilisation des acides gras libres, 2. rtention
dazote, de potassium, de phosphore et augmentation de lexcrtion du calcium.

Pendant la gestation, laction de la progestrone prdomine sur celle des strognes.
La progestrone augmente lpaisseur de lendomtre et favorise ainsi limplantation de
luf. Elle stimule galement le dveloppement des glandes mammaires. La progestrone est
la seule hormone qui peut maintenir le calme utrin . Cette hormone soppose aux
contractions et surpasse toutes les hormones qui favorisent ces contractions comme
lstradiol qui favorise la mise en place des systmes contractiles.
A lapproche du terme, il y a une diminution trs nette de la progestrone et une forte
augmentation du taux dstradiol. Toutefois lentre en travail peut se faire chez la femme
malgr la persistance dune progestronmie leve. De plus, ladministration de progestrone
extrinsque ne prolonge pas la dure de gestation.
De mme, les oestrognes, mme fortes doses ne dclenchent pas le travail. Ils
sensibilisent le muscle utrin locytocine.









Figure 1 : Concentration plasmatique destrogne, progestrone, gonadotrophine chorionique (HCG) et HPL
au cours de la grossesse.
11
Les hormones contractantes : locytocine permet le dclenchement des contractions ou
leur maintien. Locytocine ne peut agir quen fin de gestation car, pour agir, il faut que les
cellules prsentent des rcepteurs spcifiques qui napparaissent quen fin de gestation grce
lstradiol et la PGF2.
Locytocine est produite pendant le travail (rflexe neuroendocrinien ou rflexe de
Fergusson) par la stimulation de rcepteurs situs au niveau du col de lutrus. La pression
exerce par lenfant sur le col utrin augmente et entrane laccroissement de la stimulation
des rcepteurs qui vont stimuler lhypothalamus (noyaux para-ventriculaire et supra-optique)
et favoriser la scrtion docytocine. La fixation de locytocine sur les muscles va provoquer
lactivation de la PLC (Phospho Lipase C) donc laugmentation du calcium intracellulaire et
la diminution de lefflux calcique. Il y a donc contraction. Son action se poursuit aprs
laccouchement et permet la rtraction de lutrus sa taille antrieure.
Le taux de prostaglandines dans le liquide amniotique augmente progressivement au
cours de la grossesse. La distension de lutrus et du col entrane la libration des
prostaglandines (PGF2 et PGE2) qui agissent en synergie avec locytocine et entretiennent la
contractilit utrine.

La prolactine est une hormone fabrique par lhypophyse. Sa scrtion augmente au
cours de la grossesse et notamment en fin de grossesse. Elle stimule la croissance des glandes
mammaires, permet de dclencher la scrtion de lait et peut entraner une anovulation. La
lactognse, ou monte de lait s'effectue dans les jours qui suivent l'accouchement, grce
l'accroissement de la scrtion de prolactine et au renversement de l'quilibre
progestrone/prolactine. On assiste la transformation des cellules prscrtrices en cellules
scrtrices, sous l'effet principalement de la prolactine.
Jusqu' l'accouchement, l'action de maturation de la prolactine sur les cellules
pithliales mammaires est inhibe par l'effet de l'hormone placentaire lactogne et des
strodes sexuels d'origine placentaire. L'entretien de la scrtion lacte pendant la priode
d'allaitement (galactopose) est li un rflexe neuro-hormonal dont le point de dpart est la
succion du mamelon et le rsultat une scrtion de prolactine par l'adnohypophyse.

12
II. Modifications organiques au cours de la grossesse

1. Organes gnitaux (4)

Lutrus augmente de volume de faon considrable au cours de la grossesse. Cette
augmentation provient essentiellement dune hypertrophie des cellules musculaires qui
deviennent 2 7 fois plus larges et 7 11 fois plus longues. Pendant les premiers mois, cette
augmentation nest pas due la distension de lembryon puisquon observe la mme
augmentation de volume lors de grossesses extrautrines. Cette hypertrophie initiale est
attribue laction des estrognes. Sous laction de locytocine, les fibres se contractent lors
de laccouchement. Aprs la naissance ces contractions compriment les vaisseaux sanguins et
sopposent ainsi au saignement. Si lutrus ne se contracte pas suffisamment, il peut y avoir
une hmorragie du post-partum. On utilisera alors des mdicaments ocytociques qui stimulent
puissamment les fibres musculaires. Lors des ttes, la prolactine libre provoque des
contractions utrines aidant l'utrus reprendre plus vite sa taille, sa forme et sa tonicit et
diminuent donc les risques d'hmorragie.
Les seins se modifient galement au cours de la grossesse. Au cours des derniers mois
de grossesse, des cellules glandulaires et des canaux galactophores se dveloppent et
prparent la lactation.

2. Systme cardiovasculaire

La grossesse saccompagne de grandes modifications du systme cardiovasculaire (5).
Le dbit cardiaque augmente en partie par augmentation du volume systolique et par
augmentation de la frquence cardiaque. Des tudes ont montr que cette augmentation tait
maximale entre la 25
me
et la 28
me
semaine de grossesse avec un dbit sanguin de 30 50%
plus important que la normale (6). Laugmentation du dbit cardiaque rsulte de deux
mcanismes importants dterminant le dbit cardiaque :
- augmentation de la volmie (7) et donc de la prcharge
- rduction de la post-charge en raison de la diminution de la rsistance vasculaire
systmique (8).
Le dbit cardiaque diminue de faon nette pendant le troisime trimestre et revient au
mme niveau quen dehors de la gestation au dernier mois de grossesse. Cest une
13
constatation surprenante car on attendrait plutt une augmentation rgulire du dbit sanguin
jusqu la fin de grossesse compte tenu des besoins croissants venant du ftus et du volume
de lutrus et du placenta. Les besoins accrus en oxygne vers la fin de la grossesse sont
assurs par une augmentation de lefficacit de lextraction de loxygne partir du sang
artriel.
La pression artrielle diminue au cours de la phase initiale de la grossesse denviron
10 mmHg, sabaissant au cours du second trimestre jusqu 105/60 mmHg en moyenne. Cette
rponse est induite par une diminution de la rsistance vasculaire systmique lie la cration
dun circuit de faible rsistance dans lutrus gravide et la vasodilatation systmique. Les
mcanismes de cette vasodilatation sont mal connus. Le rle possible dhormones, comme les
prostaglandines vasodilatatrices et la prolactine dans linduction de cette vasodilatation nest
pas encore parfaitement tabli. Les strognes ont un rle reconnu dans cette vasodilatation
(9,10). Il existe galement une diminution de la rponse vasculaire leffet presseur de
langiotensine II et de la noradrnaline (9).
La vasodilatation est proportionnellement plus importante que laugmentation du dbit
cardiaque do une diminution de la pression artrielle moyenne.

Variables Modification pendant la grossesse
Rythme cardiaque
Rsistance vasculaire
Volume sanguin
Dbit cardiaque
Pression artrielle
Augmentation
Diminution
Augmentation
Augmentation
Diminution
Tableau 1 : Modifications cardiovasculaires pendant la grossesse

3. Systme respiratoire

Le diaphragme tant dplac vers le haut, on peut sattendre une diminution de la
capacit respiratoire. En fait la diminution de hauteur de la cavit thoracique est plus que
compense par une augmentation de largeur, de sorte que la capacit vitale est augmente au
cours de la grossesse. Une hyperventilation persistante aboutissant une diminution modre
de la PCO2 est une manifestation frquente au cours de la grossesse (7) et elle est
14
gnralement attribue une stimulation directe des centres respiratoires centraux par la
progestrone (11).
La consommation doxygne est augmente surtout pour satisfaire les besoins du
ftus, mais aussi pour rpondre laugmentation du travail cardiaque, respiratoire et du
volume des tissus utrin, mammaire et placentaire.

4. Systme digestif

Pendant la grossesse la scrtion gastrique est hypochlorhydrique. La motilit de
lestomac diminue pendant la grossesse. Le colon et les canaux biliaires sont hypotoniques.
On observe frquemment des nauses et vomissements au cours des premiers mois de
grossesse qui pourraient avoir une relation avec la scrtion dHCG. Les cas de reflux gastro-
oesophagien apparaissent frquemment et plutt dans la deuxime moiti de la grossesse.
La grossesse entrane des modifications des tests hpatiques. Lactivit srique des
phosphatases alcalines (PAL) slve au troisime trimestre de grossesse, principalement du
fait du passage dans la circulation maternelle dune isoenzyme dorigine placentaire.
La vidange vsiculaire est ralentie au cours de la grossesse. Un sludge vsiculaire
(stase de bile paisse) est observ chez environ 30% des femmes enceintes. Il est toutefois
inutile de surveiller de faon systmatique la vsicule biliaire car ce phnomne reste le plus
souvent asymptomatique.
Des cas datteinte hpatique peuvent tre observs chez la femme enceinte (12, 13):
- Statose hpatique aigu gravidique : rare mais potentiellement mortelle. Elle
dbute au cours du troisime trimestre de grossesse par des nauses et vomissements. Une
hypertension artrielle et une protinurie sont frquentes. La cause de cette atteinte est mal
connue mais pourrait avoir un lien avec un dficit en une enzyme de la bta-oxydation. Dans
les cas dcrits, le ftus tait ltat homozygote pour le dficit et les 2 parents htrozygotes.
Ainsi un dficit de la bta-oxydation chez le ftus peut entraner une statose chez la mre en
fin de grossesse.
- Lsions hpatiques de la pr-clampsie : la pr-clampsie ou clampsie est une
maladie multisystmique du troisime trimestre de la grossesse atteignant en particulier le
systme nerveux central, le rein et le foie. Les 2 principaux signes cliniques sont
lhypertension artrielle et la protinurie. Les lsions hpatiques de la pr-clampsie sont
secondaires des dpts intravasculaires de fibrine situs principalement au niveau des
15
sinusodes priportaux. Ces lsions peuvent voluer vers la formation dun hmatome
intrahpatique et un risque de rupture.
- Cholestase intrahpatique gravidique : elle survient lors des deuxime et troisime
trimestres. Elle se rvle par un prurit le plus souvent gnralis. La vsicule biliaire peut tre
lithiasique. Dans 10% des cas, un ictre apparat. Le plus souvent, lactivit srique de
lALAT augmente et atteint des taux 10 fois suprieurs la norme. Les principales
complications de cette atteinte sont la prmaturit (20 40%) et la mort in utero. La cause de
cette atteinte est mal connue et certainement multifactorielle. Des anomalies du mtabolisme
de la progestrone ont t mises en vidence chez ces patientes. De mme ladministration de
progestrone (Utrogestan) en fin de grossesse augmente le risque de cholestase
intrahpatique gravidique (14).

5. Appareil urinaire

Le dbit plasmatique rnal et le dbit de filtration glomrulaire augmentent,
probablement de faon parallle au dbit cardiaque et reviennent la normale aprs
laccouchement.
Le seuil rnal du glucose sabaisse. Cest ainsi quon explique la glycosurie modre
de la grossesse.
Les uretres prsentent une hypotonie marque maximale au huitime mois de
grossesse. Cette hypotonie associe une compression par lutrus gravide semble jouer un
rle dans laugmentation de la frquence des infections urinaires en cours de grossesse. La
compression mcanique de la vessie conduit galement une rduction de la capacit
vsicale.

6. Glandes endocrines

Les besoins en iode sont accrus par augmentation de la synthse des hormones
thyrodiennes, lvation des pertes urinaires (15) et des besoins du foetus. Lapport diode
doit tre de 100 150 g/j chez ladolescent et ladulte, de 200 250g/j chez la femme
enceinte. Si les apports sont infrieurs 50 g/jour, un goitre peut apparatre. La bta HCG
possde un effet TSH-like, stimule la thyrode et augmente lors du premier trimestre la
scrtion de T3 et T4. Paralllement, la TSH va baisser. Le dveloppement d'un goitre modr
est frquent. Il rgresse en partie aprs la grossesse. L'inflation oestrognique gravidique
16
entrane une augmentation de la synthse hpatique de la TBG (thyroid binding protein),
protine transporteuse des hormones thyrodiennes. Laugmentation des concentrations en T3
et T4 semble moindre que celle de TBG. Certains auteurs rapportent donc une diminution des
T3 et T4 libres (16), dautres des taux comparables aux femmes non enceintes ou une lgre
augmentation (17, 18).

Variables Modifications pendant la grossesse
T3, T4 totales
T3, T4 libres
TSH
TBG
Iode
Volume thyrodien
Augmentation
Diminution ?
Diminution
Augmentation
Diminution (Augmentation limination)
Tendance laugmentation
Tableau 2 : Modifications Thyrodiennes pendant la grossesse

Les parathyrodes augmentent aussi de volume au cours de la grossesse. Elles
faciliteraient ainsi la mobilisation du calcium des os maternels en faveur de ceux du ftus.

Le cortex surrnal augmente de volume avec une augmentation de la concentration
plasmatique du cortisol (parfois plus leve que celles quon retrouve dans le syndrome de
Cushing). Il est possible que les rmissions bien connues des arthrites rhumatodes pendant la
grossesse puissent tre dues en partie laugmentation de cette scrtion.

III. Mtabolisme et grossesse

- Glucides

Pendant la premire moiti de la grossesse, linsulinmie et linsulinosensibilit
augmentent, ce qui a pour consquence une baisse de la glycmie. Au cours de la deuxime
moiti de la grossesse, une discrte insulinorsistance favorise par les hormones placentaires
(HPL, progestrone) et une augmentation de scrtion du cortisol et de la leptine entranent
une diminution de la tolrance au glucose. Un hyperinsulinisme ractionnel permet le
maintien de leuglycmie. En cas de fonction pancratique dficiente et donc
17
dinsulinoscrtion insuffisante, un diabte gestationnel sinstalle. Il concerne prs de 6% des
grossesses en France (19).
La glycosurie nest pas rare et serait due une diminution du seuil rnal pour le
glucose.

- Lipides

Au cours de la grossesse on observe une augmentation de la concentration sanguine
de cholestrol, de phospholipides et de graisses neutres. Les dpts lipidiques dans le tissu
adipeux augmentent et constituent une grande rserve dnergie qui sera utilise la fin de la
grossesse et pendant lallaitement.

- Sels minraux

Des bilans montrent que pendant la grossesse, la mre stocke plus de calcium et de
phosphore. La moiti seulement est destine au ftus, le reste tant stock dans les tissus
maternels en vue de la lactation prochaine.

- Fer

Un supplment en fer est ncessaire du fait de laugmentation de la synthse de
lhmoglobine et de la formation supplmentaire de myoglobine par suite de lhypertrophie
utrine. La femme enceinte a besoin de plus de fer et utilise celui qui provient de son
alimentation ou de ses rserves. La perte de fer (apports au ftus et saignements lors de
laccouchement) doit tre compense par un apport alimentaire plus important en cours de
grossesse. Une supplmentation mdicamenteuse systmatique au cours de la grossesse ne se
justifie pas. En cas danmie ferriprive, il existe un risque accru daccouchement prmatur et
dhypotrophie ftale justifiant alors une supplmentation en fer de 30 60 mg/jour jusqu
correction de lanmie.

18
IV. Volume liquidien pendant la grossesse

Lhomostasie de la grossesse est une situation unique combinant certaines
caractristiques dtats dhypovolmie et dhypervolmie.
La baisse de la pression artrielle est accompagne par une rtention de 900 1000
mmol de sodium et 6 8 litres deau. Une partie de cet excs de fluide est ncessaire au ftus
et au placenta mais il existe une vritable expansion volmique de 30 40 % (20) et un
dme modr est habituellement observ. Cependant lactivit rnine plasmatique tend
augmenter et la concentration de peptide atrial natriurtique est lgrement diminue
suggrant que laugmentation de la volmie est bien secondaire la vasodilatation systmique
(8,9) et laugmentation de la capacitance vasculaire. Il est important de noter que la
rtention sode reste physiologiquement rgule car un apport sod supplmentaire ne produit
pas dexpansion volmique additionnelle. Lexpansion du volume plasmatique, physiologique
pendant la grossesse, dbute ds 4-6 semaines de grossesse et atteint un maximum
(augmentation de 50%) la 34
me
semaine. Linflation liquidienne, on la vu, saccompagne
dune augmentation du dbit cardiaque, du dbit rnal et de la filtration glomrulaire. La
grossesse se caractrise donc par une diminution prcoce de losmolalit srique.
Lhmodilution provoque lanmie physiologique de la grossesse. Cette hypotonicit est
maintenue par une baisse du seuil de la soif et par une diminution du seuil de scrtion de la
vasopressine (ADH) qui soppose une diurse ractionnelle. Or laugmentation du secteur
plasmatique devrait au contraire diminuer la scrtion dADH. Le mcanisme lorigine de
cette diminution du seuil de scrtion de lADH est mal connu : la vasodilatation gnralise
survenant ds le dbut de la grossesse pourrait tre en cause. Sous leffet de laldostrone
galement augmente, on observe galement une rtention sode.
Tout ceci nempche cependant pas une baisse continue de la pression artrielle ds le
premier trimestre de grossesse par incapacit provoquer une vasoconstriction priphrique
lors de la grossesse normale.

V. Hmostase

Une augmentation du volume sanguin maternel denviron 30% (environ 1,5l)
sobserve au cours de la grossesse. Il sagit dune adaptation rpondant la demande dun
utrus augment de volume et richement vascularis. Laugmentation du volume plasmatique
19
est responsable dune diminution de la concentration en hmoglobine et de lhmatocrite
(hmodilution). Lalbumine plasmatique diminue fortement et cette baisse nest pas due
uniquement une simple dilution.
Le changement majeur dans ce domaine concerne la coagulation. Les taux de facteurs
de la coagulation sont plus levs pendant la grossesse. La plupart des facteurs de la
coagulation augmentent, particulirement le fibrinogne, le facteur VIII et le facteur
Willebrand (VWF), alors que les inhibiteurs physiologiques et la capacit fibrinolytique
diminuent. Les taux de fibrinogne et des facteurs VII, X, VIII et VWF augmentent
progressivement au cours de la grossesse, avec un taux multipli par deux pour le fibrinogne
et le facteur VIII, et par trois pour le VWF (21,22). Par ailleurs, laugmentation des taux de
facteurs VII et X, pouvant atteindre 120 180 %, est responsable du raccourcissement du
temps de Quick observ mi-grossesse et jusquau terme (21). Lensemble de ces
modifications conduisant en fin de grossesse un tat dhypercoagulabilit contribue trs
certainement la prvention de lhmorragie au moment de la sparation du placenta.
En revanche, ces modifications prdisposent les femmes enceintes aux complications
thromboemboliques. Lincidence des thromboses veineuses et des embolies pulmonaires est
multiplie par 5 pendant et immdiatement aprs la grossesse (23). Laugmentation du risque
thrombotique est maximale dans le post-partum immdiat et perdure pendant au moins 6
semaines (21).

VI. Systme immunitaire

Sur le plan immunologique, la grossesse se caractrise par la tolrance de lembryon,
qui reprsente en quelque sorte une greffe semi-allognique (car il est constitu pour moiti
dun matriel biologique extrieur lorganisme qui lhberge). La grossesse constitue donc
une sorte d exception immunologique quon ne sait pas encore compltement expliquer. Il
y aurait par exemple absence dexpression au niveau du trophoblaste des molcules du
systme HLA. On observe galement des modifications au niveau du systme immunitaire.
Les dfenses immunitaires font intervenir des cytokines qui contrlent les rponses
immunitaires. Elles stimulent limmunit mdiation cellulaire (Th1) ou limmunit
mdiation humorale (Th2). Il existe un quilibre entre ces deux systmes qui est modifi au
cours de la grossesse. Il y aurait une certaine inhibition de limmunit mdiation cellulaire et
20
renforcement de limmunit mdiation humorale (24). La progestrone jouerait un rle non
ngligeable dans ces modifications.

VII. Un nouvel organe : le placenta

Le placenta est un organe de la gestation unique aux mammifres. Il se dveloppe au
cours des premires semaines de la grossesse et est fortement vascularis. Le placenta
prsente la forme d'un disque denviron 20 cm de diamtre. La face dirige vers la mre est
directement lie la paroi de l'utrus. Cette zone comprend la caduque basale (transformation
de la muqueuse de l'utrus). Un autre lment, la plaque choriale, est galement insr dans la
muqueuse de l'utrus grce ces villosits-crampons. La partie de l'amnios appartenant au
ftus mais oriente vers la maman comprend le chorion accroch la caduque basale de
l'utrus. Ce chorion est parcouru par des vaisseaux (capillaires ftaux) qui sont les artrioles
ftales et les veinules ftales permettant les changes entre la mre et le ftus. Sur la face
dirige vers le ftus s'insre le cordon ombilical reliant directement le placenta au ftus. Le
cordon ombilical se prsente comme un cordon torsad d'une longueur d'environ 50 60 cm.
Il contient une sorte de glatine (gele de Wharton) dans laquelle baignent la veine ombilicale
(elle apporte le sang oxygn) et les deux artres ombilicales.













Figure 2 : Structure du placenta

21
Pour le ftus, le placenta joue les rles de rein, poumon et intestin (25). Le placenta
permet l'oxygne d'entrer et au gaz carbonique de sortir. Il absorbe les lments nutritifs et
limine les toxines pour que le ftus se dveloppe comme si son systme digestif
fonctionnait. Le placenta laisse passer galement des anticorps qui ont un rle protecteur pour
le ftus.
Il cumule aussi des fonctions endocrines, soit la scrtion d'hormones essentielles la
grossesse. Dans l'espce humaine, le placenta se distingue de celui des autres mammifres par
une intense strodogense. Ds le dbut de la grossesse, le trophoblaste (couche externe de
l'uf fcond) scrte l'hormone chorionique gonadotrophine (HCG). Celle-ci permet une
bonne volution de la grossesse. L'hormone chorionique somatotrophique, appele galement
hormone placentaire lactogne, joue un rle de premier plan dans la nutrition du ftus et
permettra la lactation future. Enfin, dautres hormones scrtes par le placenta partir du
troisime mois prennent le relais de l'ovaire : ce sont les strognes et la progestrone.
Cet organe appel tort barrire placentaire permet galement le passage de toxiques
(alcool, drogues), de microorganismes (virus de rubole par exemple) et de la plupart des
mdicaments.

VIII. Conclusion

Lors de la grossesse, lorganisme de la mre subit de nombreuses modifications
physiologiques (cardiovasculaires, pulmonaires, mtaboliques ) destines couvrir ses
nouveaux besoins et apporter aux ftus puis au nouveau-n, par le biais de lallaitement
maternel, les substances indispensables son dveloppement et sa croissance. Le placenta,
nouvel organe, qui permet les changes mre-ftus ncessaires cette croissance laisse
galement passer la plupart des mdicaments pris par la mre vers le ftus. Les mdicaments
administrs la femme enceinte exposent lembryon puis le ftus des risques deffets
dltres : malformatifs ou toxiques.

22









INTRODUCTION :
TRAVAUX DE RECHERCHE

23
Dans ce travail de thse, deux aspects nous ont intresss : les effets des mdicaments
sur la femme enceinte et ceux sur le ftus.

1. Effets des mdicaments sur la femme enceinte
Ltude des effets indsirables des mdicaments sur la femme enceinte est un domaine
peu valu. En effet les tudes publies dans la littrature concernent les effets des
mdicaments sur lembryon ou le ftus mais pas sur la mre. Nous nous sommes interrogs
sur limpact des modifications physiologiques de la grossesse sur la pharmacocintique et la
pharmacologie des mdicaments. Par exemple, les modifications digestives et rnales lors de
la grossesse peuvent retentir sur labsorption et le mtabolisme des mdicaments et de ce fait
sur leurs effets. Certains effets indsirables semblent plus frquents chez la femme enceinte :
atteintes hpatiques sous progestrone (Utrogestan) par exemple. Nous prsentons donc les
rsultats de deux tudes qui avaient pour objectif dvaluer lincidence des effets indsirables
des mdicaments chez la femme enceinte et de comparer le type deffets indsirables, leurs
caractristiques et les mdicaments impliqus entre femmes enceintes et non enceintes.

2. Effets des mdicaments sur le ftus
La deuxime partie de ce travail concerne les effets des substances ou mdicaments
psychoactifs sur le ftus.
Les questions des professionnels de sant au Centre Midi-Pyrnes de
Pharmacovigilance concernent dans 30% des cas lexposition aux mdicaments chez la
femme enceinte. Parmi les mdicaments faisant lobjet dinterrogations, les mdicaments
psychotropes sont les plus reprsents (24% des questions)(26). Nous nous sommes donc
naturellement intresss aux effets de ces mdicaments sur le ftus.
Dans un premier temps, nous avons voulu dterminer quelles taient les substances
psychoactives le plus souvent dtectes lors de recherche dans les urines de nouveau-ns et le
plus souvent impliques dans la survenue de pathologies nonatales? Nous avons donc ralis
une tude NENUPHAR en collaboration avec le Laboratoire de Toxicologie du CHU de
Toulouse qui nous a signal tous les nouveau-ns prsentant une recherche positive au
moins une substance psychotrope. Dans cette tude, 22% des nouveau-ns avaient t exposs
la buprnorphine haut dosage (Subutex), mdicament de substitution des dpendances aux
opiacs. Au moment de ltude, peu de donnes taient retrouves dans la littrature sur les
risques lis la prise de ce mdicament pendant la grossesse alors que la mthadone,
commercialise depuis 1960 aux Etats-Unis, constituait le mdicament de substitution des
24
dpendances aux opiacs le mieux valu pendant la grossesse. Nous avons donc mis en place
une deuxime tude ayant pour objectif dvaluer les effets du Subutex sur le droulement de
la grossesse et sur le ftus.
Au cours de ces annes de thse, nous avons ralis des tudes de prescriptions chez la
femme enceinte partir des donnes de lAssurance Maladie dont une tude de prescription
de mdicaments psychotropes (prsente en communication orale au congrs de Physiologie,
de Pharmacologie et de Thrapeutique, Clermont Ferrand, 9-11 avril 2008). Ces tudes de
prescriptions nous ont conduits rflchir la possibilit de relier ces donnes aux issues de
grossesse des femmes inclues pour pouvoir valuer les risques potentiels lis la prise de
mdicaments pendant la grossesse. Nous avons ainsi pu mettre en place une base de donnes
EFEMERIS croisant les donnes de prescriptions de mdicaments pendant la grossesse
(de lAssurance Maladie) et les issues de ces grossesses (informations concernant les
nouveau-ns prsentes dans les certificats de sant obligatoires 8 jours et 9 mois de la
Protection Maternelle et Infantile et interruptions mdicales de grossesse du centre de
diagnostic antnatal du CHU de Toulouse). Dans un premier temps, nous avons ralis une
tude pilote pour vrifier la faisabilit dun tel projet. Nous avons pu mettre en place lors de
cette tude une base de donnes contenant 10 174 couples femme-issue de grossesse .
Actuellement, nous envisageons de poursuivre lenregistrement des donnes dans cette base et
donc daugmenter le nombre de femmes inclues pour quEFEMERIS permette lvaluation du
risque.







25





EFFETS INDESIRABLES DES
MEDICAMENTS CHEZ LA FEMME
ENCEINTE


















26
I. Introduction

Lvaluation du risque deffets indsirables des mdicaments commence avant leur
mise sur le march lors dtudes de toxicologie et au cours des essais cliniques. Cette
surveillance des effets indsirables se poursuit ensuite avec leur recueil par les Centres
Rgionaux de Pharmacovigilance et la mise en place dtudes cliniques et
pharmacopidmiologiques. Pour des raisons thiques videntes, il existe peu dtudes
cliniques concernant les effets des mdicaments pendant la grossesse. Les effets indsirables
des mdicaments lors de la grossesse dcrits dans la littrature concernent le plus souvent le
ftus ou le nouveau-n. Peu dauteurs sintressent aux effets sur la mre. Or, les
changements physiologiques lis la grossesse entranent des modifications des proprits
pharmacocintiques de certains mdicaments (27,28). Par exemple, on observe durant la
grossesse un ralentissement de la motricit gastro-intestinale de 30 50% (29), une rduction
de la scrtion dacide gastrique de 40% (30), une modification du volume de distribution
avec expansion du volume plasmatique de 45 50% (20,31) et une diminution de la
concentration en protines sriques totales (32). On a aussi dcrit une induction enzymatique
hpatique de certains cytochromes (33,34), une perturbation des tests hpatiques (35) et des
anomalies du mtabolisme des acides biliaires (12). La filtration glomrulaire rnale
augmente de 50% (36) et le flux sanguin rnal de 60 80% (37). Il existe par ailleurs une
lvation de la perfusion et de la ventilation pulmonaire de 50% (32). Toutes ces
modifications peuvent avoir un impact sur les proprits pharmacocintiques et
pharmacologiques des mdicaments et donc sur la survenue de certains effets indsirables.
Ainsi, la littrature rapporte lapparition deffets indsirables gastro-intestinaux svres avec
un retard de labsorption digestive de lrythromycine sous forme orale au cours du 3
me

trimestre de grossesse (38). Des effets indsirables hpatiques ont aussi t constats au cours
du 3
me
trimestre de grossesse avec la prise orale de progestrone micronise lors des menaces
daccouchement prmatur (14) ou de mdicaments activit antirtrovirale (39). Compte
tenu du peu de donnes concernant la survenue deffets indsirables chez la femme enceinte
dans la littrature, nous avons mis en place deux tudes :
- une tude prospective ralise auprs des gyncologues et gyncologues-
obsttriciens de la rgion Midi-Pyrnes pour valuer lincidence des effets indsirables des
mdicaments chez la femme enceinte ;
27
- une tude rtrospective ralise partir des notifications spontanes deffets
indsirables au centre Midi-Pyrnes de pharmacovigilance pour comparer le type deffets
indsirables, leurs caractristiques et les mdicaments impliqus entre un groupe de femmes
enceintes et un groupe tmoin (femmes non enceintes ayant prsent un effet indsirable).

II. Etude prospective ralise auprs des gyncologues de
Midi-Pyrnes

1. Mthode

Tous les gyncologues ou gyncologues obsttriciens de la rgion Midi-Pyrnes, 420
au total, ont t sollicits par courrier puis tlphone pour participer cette tude.

Nous avons demand aux mdecins participant de relever de faon exhaustive tous les
cas deffet indsirable mdicamenteux survenant chez leurs patientes enceintes au cours de 2
priodes de 14 jours :
- du 17 au 29 juin 2002 et
- du 9 au 21 septembre 2002.

Les mdecins devaient retourner une fiche (annexe 1) aprs avoir not le nombre de
femmes enceintes vues en consultation pendant la priode dtude. Ils remplissaient une
feuille de dclaration deffet indsirable (annexe 2) pour chaque effet indsirable signal en
prcisant :
- la date de naissance de la patiente,
- la date de ses dernires rgles ou la date prsume de dbut de grossesse,
- les antcdents et les facteurs de risque dapparition de leffet indsirable dclar,
- les caractristiques de leffet indsirable (sa chronologie, description clinique et/ou
biologique, volution)
- les mdicaments pris lors de la survenue de leffet indsirable, leur posologie, leur
voie dadministration, leurs dates de prise.

28
Un effet indsirable est considr comme grave lorsquil est lorigine dun dcs,
met en jeu le pronostic vital, entrane ou prolonge une hospitalisation, ou lorsquil est
responsable dune anomalie congnitale ou dune atteinte prinatale (40).
Limputabilit (I) a t tablie selon la mthode officielle franaise (40) base sur
lassociation de critres chronologiques (C) et smiologiques (S).
Le critre chronologique (C) concerne le dlai dapparition de leffet indsirable aprs
la prise du mdicament, son volution larrt du mdicament ainsi que laction dune
nouvelle prise. La chronologie est alors dfinie comme exclue (C0), douteuse (C1),
plausible (C2), vraisemblable (C3). Le critre smiologique (S) repose sur des
paramtres cliniques et paracliniques ainsi que sur lexclusion de causes non
mdicamenteuses. La smiologie est dite douteuse (S1), plausible (S2), ou
vraisemblable (S3). Le score dimputabilit (I) est dtermin par lassociation des critres
chronologiques et smiologiques. Il est class incompatible (I0), douteux (I1), plausible (I2),
vraisemblable (I3), trs vraisemblable (I4).
Lensemble des donnes a t saisi et analys laide du logiciel Epi Info version 6,
logiciel de traitement et dvaluation statistique des donnes mdicales.

2. Rsultats

Au total, 240 spcialistes ont particip cette tude (taux de participation de 57%). Six
mille neuf cent cinq femmes enceintes ont t vues en consultation par 215 spcialistes (25
nont pas prcis le nombre de femmes enceintes vues pendant la priode dtude).
Au total, 20 effets indsirables ont t dclars chez 18 femmes enceintes (2 femmes
ont prsent 2 effets indsirables diffrents). Lincidence des effets indsirables des
mdicaments chez la femme enceinte est donc de 0,3%. Lge moyen des femmes ayant
prsent un effet indsirable est de 30,4 3,4 ans [24-36]. Les effets indsirables les plus
souvent dclars sont de type digestif (12 cas soit 60% avec essentiellement des diarrhes,
nauses et vomissements) et cardiovasculaires (3 cas soit 15%; 2 cas de tachycardie sous
salbutamol et prednisolone respectivement et un cas dhypotension sous nicardipine). Les
effets indsirables sont survenus le plus souvent au cours des 2
me
et 3
me
trimestres de
grossesse (40 et 45 % respectivement).
29

Trimestre de grossesse Nombre de cas (%)

1
er
Trimestre
2me Trimestre
3me Trimestre

3 (15%)
8 (40%)
9 (45%)

Tableau 3 : Rpartition des cas deffet indsirable en fonction de la priode de grossesse

Un seul effet indsirable a t considr comme grave : un cas de goitre thyrodien
compressif sous carbimazole. La majorit de ces effets indsirables (91%) a volu de
manire favorable.
Les mdicaments impliqus appartiennent le plus souvent aux classes ATC
hmatologie (fer surtout), gastroentrologie (phloroglucinol, carbonate de calcium),
et systme respiratoire (salbutamol surtout).

1
1
1
1
2
2
4
4
4
0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5
Cardiovasculaire
Dermatologie
Gnito-urinaire, hormones sexuelles
Systme nerveux
Hormones systmiques
Antiinfectieux gnraux
Voies digestives et Mtabolisme
Systme respiratoire
Sang
C
l
a
s
s
e
s

A
T
C
Numbres de cas

Figure 3 : Mdicaments par classe ATC impliqus dans la survenue des effets indsirables

Au total, 20 mdicaments ont t imputs selon la mthode dimputabilit franaise.
Dans 80% des cas, limputabilit du mdicament est plausible (I2) ou vraisemblable (I3).

30
Imputabilit Nombre (%)

I1 douteuse
I2 plausible
I3 vraisemblable
I4 trs vraisemblable


3 (15%)
9 (45%)
7 (35%)
1 (5%)
Tableau 4 : Imputabilit des mdicaments impliqus dans les cas deffet indsirable

Tous les mdicaments ont t prescrits daprs les recommandations des RCP
[Rsum des Caractristiques du Produit] (indications, voies dadministration et posologies).
31
Description des 20 cas deffet indsirable

Effet
indsirable
Trimestre Mdicaments
impliqus
Dlai
d'apparition
(jours)
Imputabilit Gravite volution
Diarrhes 3 Fer +
Vitamines
6 I1 non grave gurison sans
squelle
Diarrhes 3 Fer +
vitamines
1 I3 non grave gurison sans
squelle
Diarrhes 3 Fer +
vitamines
1 I3 non grave gurison sans
squelle
Diarrhes 2 Fer 1 I2 non grave gurison sans
squelle
sophagite 3 Phloroglucino
l
1 I3 non grave gurison sans
squelle
Constipation 1 Fer +
vitamines
? I2 non grave gurison sans
squelle
Douleur
gastrique
3 Fer 1 I3 non grave gurison sans
squelle
Nauses 3 Fer +
Vitamines
1 I1 non grave gurison sans
squelle
Nauses 3 Carbonate de
calcium
3 I3 non grave gurison sans
squelle
Scheresse
buccale
2 Hydroxyzine 1 I2 non grave gurison sans
squelle
Vomissements 2 Josamycine 2 I3 non grave gurison sans
squelle
Vomissements 2 Salbutamol 1 I2 non grave gurison sans
squelle
lvation des
transaminases
3 Cetirizine 203 I2 non grave gurison sans
squelle
Hypotension 2 Nicardipine 3 I4 non grave gurison sans
squelle
Palpitations 2 Salbutamol 1 I2 non grave gurison sans
squelle
Tachycardie 2 Prednisolone 4 I2 non grave gurison sans
squelle
Prurit vulvaire 1 Econazole 10 I1 non grave gurison sans
squelle
Mycose
vaginale
1 Amoxicilline 11 I2 non grave non rtabli
Goitre
thyrodien
compressif
2 Carbimazole 23 I2 hospitalisation non rtabli
Cphales 3 Salbutamol 3 I3 non grave gurison sans
squelle

Tableau 5: Description des 20 cas deffet indsirable
32
III. Etude rtrospective ralise partir des notifications
deffets indsirables au Centre Midi-Pyrnes de Pharmacovigilance

1. Mthode

Nous avons recueilli toutes les observations concernant un effet indsirable dun
mdicament chez la femme enceinte, releves par le Centre Midi-Pyrnes de
Pharmacovigilance entre 1982 et 2002. Ces observations constituent les cas. Ces cas ont t
recherchs de faon manuelle ( partir des archives papier du Centre Midi-Pyrnes de
Pharmacovigilance). Les tmoins correspondent des femmes non enceintes ayant prsent
un effet indsirable. Nous avons ajust cas et tmoins sur lge et lanne de survenue de
leffet indsirable. Deux tmoins ont t inclus pour un cas. Pour chaque notification deffet
indsirable, nous avons relev les donnes suivantes: numro denregistrement dans la
Banque Nationale de Pharmacovigilance, ge de la patiente, effet indsirable (description,
dlai dapparition, gravit, volution, facteurs de risque, priode de grossesse), mdicaments
impliqus (nom de spcialit, priode de prise, imputabilit). Lors de lanalyse descriptive, les
variables quantitatives ont t exprimes en moyenne ( cart type) et les variables
qualitatives en pourcentage.

2. Rsultats

Nous avons recueilli au Centre Midi-Pyrnes de Pharmacovigilance, entre 1982 et
2002, 47 cas deffets indsirables chez la femme enceinte. Nous avons exclu les observations
deffets indsirables survenus au cours de laccouchement. Nous avons compar ces
notifications 94 cas deffets indsirables survenus chez des femmes non enceintes. Nous
avons appari ces deux groupes sur lge et lanne de survenue de leffet. Les femmes
inclues dans ltude taient ges en moyenne de 29,9 6,4 ans.
Les effets indsirables les plus frquents taient de type cutan (rythme, prurit),
digestif (atteintes hpatiques, nauses, vomissements), allergique et neurologique
(cphales, somnolence).
33

Type deffet indsirable Cas Tmoins p
Cutan
Digestif
Allergique
(dont raction anaphylactique)
Neurologique
Endocrinologique
Psychiatrique
Autre
Cardio-vasculaire
Gyncologique
Hmatologique
Infectieux
Mtabolique
Musculosquelettique
Urognital
ORL
Gnral
15
11
9
(3)
9
2
2
1
1
1
1
0
0
0
0
0
0
34
14
11
(0)
24
0
2
0
4
0
5
1
1
2
4
1
1
0,8
0,3
0,4
0,04
0,5
0,1
0,6
0,3
0,7
0,3
0,7
0,7
0,7
0,6
0,3
0,7
0,7
Tableau 6 : Type deffets indsirables survenus chez les cas et les tmoins.

Lanalyse par effet indsirable (tableau 6) montre que seules les femmes enceintes ont
prsent des ractions anaphylactiques (6,4%, p = 0,04). Il y a autant datteintes hpatiques
dans les 2 groupes. Les cas de raction anaphylactique sont survenus au cours du 3
me

trimestre de grossesse (tableau 7). Dans 1 cas, il y a eu mort ftale.

Age Priode Mdicaments Indication Evolution

31

3
me

Trimestre

Btamthasone

Maturation surfactant

Gurison sans
squelle

30

3
me

Trimestre

Nifdipine

Menace
dAccouchement
Prmatur

Gurison sans
squelle

37

3
me

Trimestre

Dextran

Pr-clampsie

Mort ftale
Tableau 7 : Description des cas de raction anaphylactique.
34
Les mdicaments des classes gnito-urinaire, hormones sexuelles et
cardiovasculaire sont significativement plus souvent impliqus (figure 4) dans la survenue
deffet indsirable chez les femmes enceintes (29,8% versus 2,1%; p = 4.10
6
et 21,3% versus
6,4%; p = 0,01 respectivement). linverse, ceux de la classe neurologie apparaissent
plus souvent dans le groupe tmoin (10,6% versus 40,4%; p = 6.10
4
). Dans la classe
gnitourinaire , il sagit de mdicaments spcifiques de la grossesse. Dans 7 cas, la
progestrone a t implique (5 cas de perturbation du bilan hpatique dont 3 cas survenus au
cours du 3
me
trimestre de grossesse, 1 cas dallergie et 1 cas de somnolence). Les autres cas
concernent la ritodrine (4), loxytocine (2), la sulpostrone, la mifepristone et une association
mtronidazole-nomycine-nystatine. Pour les mdicaments cardiovasculaires , dans 9 cas
sur 10, la nifdipine est le mdicament imput. Il sagit de ractions allergiques (4) et de
cphales accompagnes ou non de vomissements (6).

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45
Dermatologie
Antiparasitaires
Antinoplasiques
Divers
Muscle et Squelette
Voies digestives et Mtabolisme
Sang
Systme respiratoire
Hormones systmiques
Systme Nerveux
Antiinfectieux gnraux
Cardiovasculaire
Gnito-urinaire, hormones
Pourcentage de patientes
C
l
a
s
s
e
s

A
T
C
cas
tmoins
Figure 4 : Mdicaments par classe ATC impliqus chez les cas et les tmoins.

Chez la femme enceinte, 15 effets indsirables (28,8%) sont apparus avec des
mdicaments prescrits hors indication AMM (Autorisation de Mise sur le March). Il sagit de
la prescription de nifdipine (8 prescriptions) ou du diazpam (1 prescription) dans la menace
daccouchement prmatur, de la btamthasone (3 prescriptions) pour acclration de la
maturation pulmonaire ftale (hors AMM lors de la date de survenue de leffet indsirable),
de lindomtacine (1 prescription) pour un hydramnios, de lassociation pthidine-
35
promthazine et chlorpromazine (1 prescription) dans le traitement symptomatique des
vomissements incoercibles de la grossesse et enfin du dextran (1 prescription) pour une pr-
clampsie (effet indsirable survenu en 1985).
Limputabilit du mdicament est douteuse (I1) dans 20,7% des cas chez les femmes
enceintes et 27,6% chez les tmoins, plausible (I2) dans 31% des cas chez les femmes
enceintes et 27,6% chez les tmoins, vraisemblable (I3) dans 46,6% des cas chez les femmes
enceintes et 43,9% chez les tmoins et trs vraisemblable (I4) dans 1,7% des cas chez les
femmes enceintes et 0,9% chez les tmoins.
Leffet indsirable tait grave (hospitalisation, mise en jeu du pronostic vital) dans
12,8% des cas chez les femmes enceintes et 23,4% chez les tmoins (p = 0,2). Chez les
femmes enceintes, les effets indsirables graves sont survenus dans 3 cas sur 6 au cours du
3
me
trimestre de grossesse.
Lvolution a t favorable dans 83% des cas chez les femmes enceintes et dans
70,2% des cas chez les tmoins (p = 0,2). Nous avons relev un cas de mort ftale suite une
raction anaphylactique chez une femme ayant reu du dextran pour une hypotrophie ftale.


IV. Discussion

Nous navons pas retrouv dtudes concernant la survenue des effets indsirables
chez la femme enceinte dans la littrature. Une premire tude prospective ralise auprs des
gyncologues de Midi-Pyrnes nous a permis dvaluer lincidence des effets indsirables
mdicamenteux chez la femme enceinte ; une seconde, rtrospective, de prciser les
caractristiques des effets indsirables et les mdicaments impliqus en comparant une
population de femmes enceintes une population tmoin.

Lincidence des effets indsirables mdicamenteux chez la femme enceinte apparat
faible (0,3 %). Une tude toulousaine (41) similaire ralise en 1995 auprs de mdecins
gnralistes et consistant relever tout effet indsirable survenant chez leurs patients
(population gnrale) venus en consultation retrouve une incidence deffet indsirable de 1 %.
Une autre tude (42) chez des enfants consultant des pdiatres de ville, publie en 2002,
montre une incidence deffet indsirable de 1,41 %.

36
Plusieurs hypothses peuvent expliquer la faible incidence des effets indsirables
retrouve dans notre tude :
(1) les mdecins sous-notifient peut tre plus les cas deffet indsirable
mdicamenteux chez la femme enceinte en focalisant sur les effets sur le ftus ;
(2) les changements physiologiques (hmodilution) de la grossesse pourraient tre
responsables dune diminution des effets de certains mdicaments. Par exemple, des tudes
ont montr une diminution des concentrations plasmatiques de mdicaments tels que
lindomtacine, lampicilline, certaines cphalosporines et les antipileptiques pendant la
grossesse (1). On sait donc que la concentration plasmatique de certains mdicaments
diminue au cours de la grossesse mais peu dtudes sintressent aux rpercussions de ces
variations pharmacocintiques en termes deffets pharmacologiques.
On pourrait galement penser que les femmes enceintes ont moins deffets
indsirables parce quelles consomment moins de mdicaments mais tel nest pas le cas.
Daprs une tude ralise en 2001 dans le service de Pharmacologie Clinique du CHU de
Toulouse (43) partir des donnes de la CPAM (Caisse Primaire dAssurance Maladie) et
comparant les prescriptions de mdicaments de 23 516 femmes enceintes celles de 69 150
femmes non enceintes apparies sur lge, les femmes enceintes se voient prescrire en
moyenne 8,8 7,6 mdicaments diffrents au cours de leur grossesse et les tmoins 5,7 8,2
au cours dune mme priode (p < 0,0001). Par contre, les femmes enceintes consomment
plus de mdicaments homopathiques (18 % versus 8 % dans la population tmoin daprs la
mme tude, p < 0,000001) certainement moins pourvoyeurs deffets indsirables que les
mdicaments allopathiques.

Dans les deux tudes, les effets indsirables sont survenus le plus souvent lors du 2
me

et 3
me
trimestre de grossesse. Ceci peut sexpliquer par le fait que les femmes consomment
plus de mdicaments au cours du 2
me
et 3
me
trimestre de grossesse par rapport au premier
(44).

Les mdicaments imputs dans la survenue deffets indsirables appartiennent
logiquement plus souvent la classe gyncologie dans le groupe des femmes enceintes. Il
sagit de mdicaments utiliss dans des indications spcifiques de la grossesse: progestrone,
utrorelaxants, ocytociques. Les mdicaments cardiovasculaires et plus particulirement la
nifdipine sont galement plus souvent en cause dans le groupe des femmes enceintes.
Plusieurs tudes ont montr que la nifdipine est plus efficace que les autres tocolytiques dans
37
la menace daccouchement prmatur (45) et prsente moins deffets indsirables. Dans ces
tudes, les principaux effets indsirables rapports sont des ractions cutanes et des
cphales (45,46), comme dans notre tude.

Daprs les rsultats de ltude ralise partir des notifications spontanes au centre
Midi-Pyrnes de Pharmacovigilance, le type deffet indsirable ne diffre pas entre femmes
enceintes et tmoins mis part pour les ractions anaphylactiques. Ces ractions
anaphylactiques sont toutes survenues au cours du 3
me
trimestre de grossesse. Un cas
dadministration de dextran a conduit une mort ftale. Plusieurs cas de raction
anaphylactique lors dutilisation du dextran chez la femme enceinte ont t publis (47,48) et
ont conduit sa contre-indication lors de la grossesse. Le nombre de cas de raction
anaphylactique retrouv dans notre tude est faible mais on peut toutefois sinterroger sur une
ventuelle augmentation du risque de ce type deffet pendant la grossesse.
38
V. Conclusion

Ces tudes apportent les premires informations sur la survenue deffets indsirables
chez la femme enceinte. Elle montre une incidence faible de ces effets, peut tre lie une
consommation de mdicaments prsentant moins deffets indsirables (homopathie) par les
femmes enceintes ou une attention plutt focalise sur le ftus. Elles ont permis de prciser
les mdicaments les plus impliqus dans la survenue deffet indsirable chez la femme
enceinte (classes gnito-urinaire et cardiovasculaire ), les effets indsirables les plus
frquents (raction anaphylactique) par rapport une population tmoin et les priodes de la
grossesse concernes (3
me
trimestre). Toutefois, des tudes complmentaires plus spcifiques
axes sur un type deffet indsirable savrent ncessaires. Le risque de raction
anaphylactique mriterait notamment de plus amples investigations. En effet, depuis la
ralisation de cette tude, un cas de choc anaphylactique sous amoxicilline (administre pour
rupture prmature de la poche des eaux) chez une femme en fin de grossesse a t rapport
au Centre Midi-Pyrnes de Pharmacovigilance. Lvolution a t favorable pour la mre
mais le nouveau-n est dcd des suites dune souffrance ftale aigu. A. Berthier et al du
CHU de Rouen ont galement publis un article en 2007 rapportant 5 cas de ractions
allergiques svres aprs prise dantibiotiques en fin de grossesse (49). Un dcs nonatal a
t observ au dixime jour de vie ainsi quun cas dencphalopathie avec squelles ( lge
de 4 ans) avec difficults psychomotrices.


Cette tude a t publie dans Thrapie (I. Lacroix, C. Cabou, J.L. Montastruc, C.
Damase-Michel. Effets indsirables des mdicaments chez la femme enceinte. Thrapie, 2007,
62: 455-60) (Annexe 3).
Communication affiche au Congrs ISOP Bordeaux du 22 au 25 juillet 2004.
Communication affiche au IXme Congrs de la Socit Franaise de
Pharmacologie, XXVImes Journes Franaises de Pharmacovigilance, IIIme Journe des
Centres dInvestigation Clinique des CHU, Bordeaux, 26-28 avril 2005. Abstract in Fund
Clin Pharmacol, 2005, 2, 232.



39








EVALUATION DU RISQUE LIE A LA
PRISE DE PSYCHOTROPES PENDANT
LA GROSSESSE
















40
Les questions des professionnels de sant au Centre Midi-Pyrnes de
Pharmacovigilance concernent dans 30% des cas lexposition aux mdicaments chez la
femme enceinte. Parmi les mdicaments faisant lobjet dinterrogations, les mdicaments
psychotropes sont les plus reprsents (24% des questions)(26). Nous nous sommes donc
particulirement intresss aux effets de ces mdicaments sur le ftus.

I. Exposition in utero des substances psychoactives :
rsultats de ltude NENUPHAR

1. Introduction

Une tude franaise ralise partir des donnes de la Caisse Primaire dAssurance
Maladie de la Haute-Garonne (43) et incluant 23 516 femmes enceintes ayant accouch entre
2000 et 2001 montre que plus de 5% des femmes enceintes sont exposes aux
benzodiazpines, 1,1% aux antidpresseurs, 0,3% aux neuroleptiques et 0,1% aux
mdicaments de substitution des opiacs. Certaines femmes enceintes sont galement
exposes des substances psychoactives illicites telles que lhrone (50).
L'exposition aux substances psychoactives en fin de grossesse peut conduire
l'apparition de pathologies nonatales (51). Les consquences les plus connues de leur
utilisation sont reprsentes par des effets toxiques par accumulation chez le nouveau-n dont
les capacits de mtabolisation et d'limination sont encore immatures ou des syndromes de
sevrage. Ces effets ont t observs aprs exposition "in utero" des substances illicites
(hrone,) mais galement des mdicaments psychoactifs utiliss de faon abusive ou
posologie habituelle, en fin de grossesse. Certains effets comme le syndrome de sevrage aux
opiacs ont t bien tudis et dcrits dans la littrature ; dautres sont connus mais on ne
retrouve finalement que peu dtudes dans la littrature (dtresse respiratoire sous
benzodiazpines, effets toxiques du cannabis).
Quelles sont les substances psychoactives les plus souvent impliques dans la
survenue de pathologies nonatales? Quelles sont les consquences de cette exposition sur la
sant du nouveau-n? Pour rpondre ces questions, nous avons mis en place une tude
observationnelle utilisant les donnes du service de toxicologie du Centre Hospitalier
Universitaire de Toulouse (qui ralise la recherche de toxiques chez les nouveau-ns).
L'objectif de cette tude est de dterminer quelles sont les substances psychoactives les plus
41
souvent dtectes lors de recherche dans les urines de nouveau-ns et de dcrire les
consquences, pour lenfant, de ces expositions en fin de grossesse.

2. Matriels et mthodes

Linclusion des nouveau-ns a t ralise de faon prospective entre 1998 et 2002,
lors de leur hospitalisation au sein des Hpitaux de Toulouse. Au cours de cette priode, le
service de toxicologie nous a signal tous les nouveau-ns prsentant une recherche positive
(au moins) une substance psychotrope. Les nouveau-ns rpondant aux critres dinclusion
ont t suivis pendant toute leur hospitalisation. Les critres dinclusion des nouveau-ns
exposs une substance susceptible dentraner une pharmacodpendance taient les
suivants : ge infrieur ou gal 30 jours, hospitalisation au sein des Hpitaux de Toulouse et
recherche plasmatique ou urinaire positive une des substances psychoactives suivantes :
benzodiazpines, carbamates, barbituriques, antidpresseurs, opiacs, cannabis,
amphtamines, cocane, LSD. Les nouveau-ns pour lesquels le dosage sest rvl positif en
raison dune exposition postrieure la naissance ont t exclus. Le recueil des donnes a t
ralis, dans un cahier dobservation, partir des dossiers mdicaux des nouveau-ns et de
leur mre. Des informations concernant la mre (ge, droulement de la grossesse, de
laccouchement, rsultats des dosages raliss chez la mre, consommation mdicamenteuse
et de substances illicites pendant la grossesse) et le nouveau-n (poids, taille, APGAR,
malformations, pathologies dont syndrome de sevrage) ont t releves. Les mdecins
pdiatres du CHU de Toulouse utilisent le score de Finnegan (52) pour le diagnostic de
syndrome de sevrage nonatal. Un score de 1 5 est attribu diffrents signes cliniques
(neurologiques : cris, dure de sommeil, trmulations, digestifs, respiratoires, cutans,
gnraux : ternuements, temprature). Tous les scores sont additionns pour obtenir le
score total de Finnegan qui permet de diagnostiquer le syndrome de sevrage et de dterminer
si un traitement par sulfate de morphine est ncessaire. Ce score est valu toutes les 4 heures
les premiers jours de vie des nouveau-ns exposs in utero aux substances susceptibles
dentraner une pharmacodpendance.
Lors de lanalyse descriptive des substances psychoactives auxquelles ont t exposs
les nouveau-ns in utero, les variables quantitatives ont t exprimes en moyenne ( cart
type) et les variables qualitatives en pourcentage. La comparaison de sous-groupes d'exposs
a t effectue partir de rgressions logistiques avec un ajustement systmatique sur les
autres substances. Un risque de premire espce de 5% a t choisi.
42
3. Rsultats

Cinquante trois nouveau-ns dont lchantillon urinaire a rvl une exposition en fin
de grossesse des substances psychoactives ont t inclus dans l'tude. 57% des nouveau-ns
taient de sexe fminin et 43% de sexe masculin. Lge moyen des mres tait de 30,3 5,7
ans.

3.1. Substances psychoactives identifies

Le nombre moyen de substances susceptibles dentraner une pharmacodpendance
auxquelles ont t exposs les nouveau-ns au cours de la grossesse (qu'il s'agisse des
substances retrouves lors des dosages ou des consommations rapportes par la mre ou dans
le dossier mdical) est de 2,2 ( 1,3), le minimum tant de 1 et le maximum de 7. Soixante-
huit pour cent des nouveau-ns ont t exposs in utero 2 substances psychoactives ou plus.

0,0% 10,0% 20,0% 30,0% 40,0% 50,0% 60,0%
benzodiazpines
opiacs
cannabis
anti-dpresseurs
neuroleptiques
anti-pileptiques
barbituriques
cocane
carbamates
amphtamines
LSD
s
u
b
s
t
a
n
c
e
s

p
s
y
c
h
o
a
c
t
i
v
e
s
%

Figure 5 : Exposition des nouveau-ns aux substances psychoactives

Les benzodiazpines, les opiacs et le cannabis apparaissent comme les substances les
plus consommes par les mres des nouveau-ns exposs in utero. Les benzodiazpines
sont les substances les plus frquemment retrouves (figure 5) ; 55% des nouveau-ns ayant
eu un dosage positif aux substances psychoactives avaient t exposs in utero aux
43
benzodiazpines. Les diffrentes benzodiazpines consommes pendant la grossesse ainsi que
le nombre de femmes exposes chacune d'entre elles figurent dans le tableau 8.

Principe actif vie Effectif
clorazpate dipotassique longue 6
diazpam longue 6
flunitrazpam longue 5
bromazpam longue 3
alprazolam longue 2
zopiclone intermdiaire 2
nordazpam longue 1
loprazolam intermdiaire 1
prazpam longue 1
oxazpam intermdiaire 1
loflazpate d'thyle longue 1
lorazpam longue 1
zolpidem courte 1
clobazam longue 1
non renseign 5
Tableau 8 : Diffrentes benzodiazpines ou mdicaments apparents auxquels ont t exposs les nouveau-
ns

51% des nouveau-ns ont t exposs aux opiacs et 40% au cannabis. Lorsque nous
considrons l'exposition aux opiacs, nous observons un taux d'exposition la buprnorphine
de 22,6%, la mthadone de 18,9%, et lhrone de 30,2%. 21% des mres sous traitement
de substitution ont consomm de l'hrone en fin de grossesse.

44
3.2. Caractristiques des nouveau-ns exposs in utero des substances
psychoactives

Les nouveau-ns exposs in utero aux substances psychoactives avaient un poids
moyen de naissance de 2790 600 g, une taille moyenne de 47,1 3,0 cm et un primtre
crnien de 32,9 2,3 cm. Les scores dAPGAR 1 minute et 5 minutes taient de 8,3 2,5
et 9,6 0,8 respectivement. Les naissances prmatures ont t frquentes (18,8%).
Trois enfants (5,7%) prsentaient une malformation. Un nouveau-n ayant prsent
une dysmorphie faciale avait t expos au flunitrazpam et au diazpam dans un contexte
dalcoolisme maternel ; un nouveau-n prsentant une communication inter-auriculaire et une
stnose de lartre pulmonaire gauche avait t expos au lorazpam, mprobamate,
acprometazine, zolpidem, citalopram, salbutamol, nifdipine et au cannabis ; enfin, un
nouveau-n prsentant une communication interventriculaire et une communication
interauriculaire avait t expos la buprnorphine et l'hrone.
Quarante-neuf enfants (92,5%) ont prsent une pathologie nonatale.

pathologies nonatales Nouveau-ns
Nombre pour cent
syndrome d'imprgnation aux benzodiazpines 17 58,6
syndrome de sevrage 28 52,8
pathologies respiratoires 24 45,3
dtresse respiratoire 9 17,0
syndrome alvo-intersticiel bilatral 1 1,9
troubles premires minutes de vie 14 26,4
hypotonie 16 30,2
hypotrophie 15 28,3
pathologies cardio-vasculaires 14 26,4
troubles du rythme 8 15,1
souffle cardiaque 7 13,2
pathologies neurologiques 10 18,9
souffrance neurologique (EEG) 6 11,3
absences rflexes succion ou marche 4 7,5
trmulations 3 5,7
Infection 9 17,0
difficults d'alimentation 8 15,1
Tableau 9: Pathologies nonatales manifestes par les nouveau-ns exposs aux substances psychoactives
(Les nouveau-ns ayant manifest un syndrome de sevrage, diagnostiqu par des cliniciens, prsentant des
trmulations, problmes dalimentation () ne sont pas comptabiliss une seconde fois au sein de ces
diffrents sous-groupes)

45
Les syndromes de sevrage (52,8%), les pathologies respiratoires (45,3%), lhypotonie
(30,2%), lhypotrophie (28,3%) et les pathologies cardio-vasculaires (26,4%) sont apparus
comme les pathologies nonatales les plus frquentes (tableau 9).

3.3. Pathologies nonatales et substances psychoactives

- syndrome de sevrage (N = 28)

Vingt-deux nouveau-ns, sur 28 ayant prsent un syndrome de sevrage la naissance,
ont t exposs (au moins) aux opiacs in utero. Huit de ces nouveau-ns nont t exposs
qu ce type de substances au cours de la grossesse. Sur les 22 nouveau-ns exposs aux
opiacs qui ont prsent un syndrome de sevrage, 16 (soit 72,7%) ont ncessit un traitement
par morphine. Les benzodiazpines sont galement frquemment retrouves en association
avec dautres substances (12 cas) chez les nouveau-ns ayant prsent un syndrome de
sevrage. Toutefois, aucun cas de syndrome de sevrage nest apparu la suite dune exposition
cette seule substance. Nous pouvons aussi remarquer une large consommation de cannabis
par les mres des nouveau-ns ayant prsent un syndrome de sevrage la naissance (13 cas).
De plus, un nouveau-n a manifest un syndrome de sevrage la suite d'une exposition isole
au cannabis pendant la grossesse. Nous observons galement un cas de syndrome de sevrage
la suite d'une exposition aux barbituriques. Enfin, les syndromes de sevrage ne sont pas plus
reprsents chez les nouveau-ns exposs la buprnorphine (Subutex) que chez les
nouveau-ns exposs la mthadone (83,3% versus 80,0%).

- syndrome dimprgnation aux benzodiazpines (N = 17)

Dix-sept nouveau-ns, sur 29 ayant t exposs in utero aux benzodiazpines, ont
dvelopp des symptmes pouvant tre caractristiques dun syndrome dimprgnation la
naissance (caractris par, au minimum, une hypotonie ou une dtresse respiratoire).

Dtresse respiratoire (N = 9)
Sept nouveau-ns, sur 9 ayant dvelopp une dtresse respiratoire, avaient t exposs
aux benzodiazpines in utero. Un enfant avait t expos uniquement aux benzodiazpines.
Trois avaient t exposs aux opiacs associs dautres substances. Deux nouveau-ns
avaient t exposs uniquement aux barbituriques. La prmaturit nest pas apparue comme
46
un facteur de confusion de lassociation entre exposition aux benzodiazpines et survenue de
dtresse respiratoire ; lexposition aux benzodiazpines reprsente rellement un facteur de
risque de dtresse respiratoire chez le nouveau-n expos in utero (p=0,0009).

Hypotonie (N = 16)
Treize nouveau-ns, sur 16 ayant manifest une hypotonie la naissance, avaient t
exposs (au moins) aux benzodiazpines. Les antidpresseurs sont associs aux
benzodiazpines dans 5 cas.

- pathologies cardio-vasculaires (N = 14)

Six nouveau-ns ont prsent un souffle cardiaque la naissance (ou dans les jours
suivant laccouchement). Quatre dentre eux avaient t exposs au moins aux
benzodiazpines. Toutefois, cette substance a toujours t consomme par les mres en
association avec d'autres. Les opiacs ont t dtects chez 3 nouveau-ns prsentant une
pathologie de ce type. Deux cas de souffle cardiaque chez des nouveau-ns exposs
uniquement aux opiacs ont t observs. Sept nouveau-ns ont prsent une bradycardie la
naissance. Cinq avaient t exposs au moins aux benzodiazpines dont un expos
uniquement cette substance. Mais les opiacs (3 cas) et le cannabis (3 cas) sont apparus
frquemment lors de l'identification des substances consommes par les mres de ces
nouveau-ns. De plus, nous avons observ deux cas de bradycardie suite une exposition aux
opiacs (uniquement) ainsi qu' une exposition au cannabis (uniquement). Enfin, un nouveau-
n expos uniquement aux barbituriques a prsent un trouble du rythme type dextrasystole
supraventriculaire.

- autres pathologies nonatales

D'autres pathologies nonatales, de type hypotrophie, pathologies neurologiques
(trmulations, souffrances neurologiques), difficults dalimentation ou bien encore infections
se sont galement manifestes chez certains nouveau-ns (tableau 10).
47

Substances
psychoactives
Hypotrophie
(N = 15)
Pathologies
Neurologiques
(N = 10)
Infections
(N = 9)
Difficults
Dalimentation
(N = 8)
Benzodiazpines
Exposition unique
9

9
2
4 7
3
Opiacs
Exposition unique
6
2
1 4
3
1
Cannabis
Exposition unique
9
2
3
1
3
1
2
Antidpresseurs 2 3 2 1
Neuroleptiques 2 3 1 1
Carbamates 1 1 1 0
Cocane 0 0 1 0
Antipileptiques 1 1 0 1
Tableau 10: Autres pathologies nonatales et exposition aux substances psychoactives

3.4. Substances psychoactives et pathologies nonatales

- benzodiazpines (N = 29)

Vingt neuf nouveau-ns ont t exposs in utero aux benzodiazpines. Treize de ces
nouveau-ns (soit 44,8%) ont manifest une hypotonie la naissance. Douze nouveau-ns ont
dvelopp un syndrome de sevrage nonatal (soit 41,4%). Sept d'entre eux (soit 24,1%) ont
prsent une dtresse respiratoire. Dans 79,3% des cas, les benzodiazpines consommes en
fin de grossesse prsentaient une demi-vie longue.

- mdicaments de substitution aux opiacs (N = 22)

Vingt-deux nouveau-ns ont t exposs la mthadone ou la buprnorphine in
utero. Nous observons au sein de cette population 18 cas de syndrome de sevrage (soit
81,8%). Trois nouveau-ns (soit 13,6%) ont manifest une dtresse respiratoire la naissance
(2 exposs la mthadone et un la buprnorphine).

48
- antidpresseurs (N = 7)

Sept nouveau-ns ont t exposs aux antidpresseurs en fin de grossesse. Cinq de ces
nouveau-ns (soit 71,4%) ont prsent une hypotonie la naissance. De mme, 5 d'entre eux
(soit 71,4%) ont prsent une hypoventilation ou une dtresse respiratoire. Deux de ces
nouveau-ns ont t exposs un antidpresseur inhibiteur de la recapture de la srotonine.
Ces derniers ont manifest, entre autres, une hypotonie et une hypoventilation.

4. Discussion

Compte tenu de la mthode dinclusion des patients (nouveau-ns prsentant un
dosage positif une substance susceptible dentraner une pharmacodpendance) dans notre
tude, il parat logique de retrouver les opiacs et benzodiazpines en tte des substances
identifies. En effet ces substances, dont la consommation nest pas toujours connue des
mdecins, sont susceptibles dentraner des complications nonatales conduisant la
ralisation de dosage urinaire chez la mre ou le nouveau-n. Ces substances, avec le cannabis
(en troisime position des substances identifies), sont galement plus consommes en
population gnrale que la cocane ou les amphtamines (53) pour lesquelles nous avons
retrouv beaucoup moins de nouveau-ns exposs. Daprs une tude sur les niveaux dusage
des drogues en France en 2005, 1,2% des femmes de 15-64 ans consomment de faon
rgulire du cannabis (54). Nous observons galement une polyconsommation de produits
psychotropes puisque 68% des femmes de notre chantillon consomment au moins 2
substances psychotropes diffrentes (les associations les plus courantes tant opiacs-
benzodiazpines, cannabis-benzodiazpines et opiacs-cannabis). Cette polyconsommation
conduit trs souvent la recherche de toxiques dans les urines des nouveau-ns et semble
associe un risque de pathologie nonatale lev.

Les nouveau-ns exposs in utero aux substances psychoactives ont de plus faibles
poids de naissance (2790 600 g versus 3231 584 g), taille (47,1 3,0 cm versus 49,2 2,6
cm) et primtre crnien (32,9 2,3 cm versus 34,3 1,9 cm) par rapport la population
gnrale (55). Le taux de prmaturit est galement plus lev (18,8%). Lenqute nationale
prinatale (55)

ralise en 2003 et incluant 15 378 naissances trouve un taux de prmaturit en
population gnrale de 7,2%.
49
Parmi les malformations observes, une est en relation avec une consommation de
substance (dysmorphie faciale et alcool). Une possible augmentation du risque de
malformations cardiovasculaires (communications interventriculaires et communications
interauriculaires) lors dexposition la paroxtine a t rcemment rapporte dans une tude
(56). Dans notre enqute, deux nouveau-ns prsentent ce type de malformation. Un seul a t
expos un antidpresseur : le citalopram, le second avait t expos aux opiacs (hrone et
buprnorphine).

Prs de 93% des enfants ont prsent une pathologie nonatale. La frquence des
diffrentes pathologies dans cette population est surestime puisque les nouveau-ns ont t
inclus lorsque des toxiques urinaires avaient t recherchs, souvent suite la survenue de
symptmes nonatals. Cette tude permet donc de dcrire les risques nonatals en fonction
des diffrentes substances psychotropes ou association de substances psychotropes auxquelles
le nouveau-n a t expos en fin de grossesse.
Le syndrome de sevrage reprsente leffet le plus frquemment dcrit dans notre
population (53%). Il est largement dcrit dans la littrature lors dexposition aux opiacs quels
quils soient (57,58). Dans notre tude, les opiacs sont prsents dans 79% des cas de
syndrome de sevrage. Les syndromes de sevrage nonatals sous benzodiazpines semblent
plus rarement rapports quavec les opiacs (59,60). Dans notre tude, les benzodiazpines
sont prsentes dans 43% des cas mais dans 4 cas seulement non associes aux opiacs. Un cas
de syndrome de sevrage est survenu lors dexposition au phnobarbital ; cet effet a t dcrit
dans la littrature avec dautres barbituriques (61,62). Un autre cas a concern un nouveau-n
expos uniquement au cannabis. A J3, lenfant a prsent des difficults dalimentation, des
ternuements rpts et un tat dexcitation. Le score de Finnegan tait compris entre 8 et 11
pendant les 24 heures qui ont suivi. La mre dit avoir consomm 3 joints par jour pendant
toute la dure de sa grossesse. Nous navons retrouv aucun cas de ce type dans la littrature.
Lexistence dun syndrome de sevrage au cannabis chez ladulte reste controverse (63). Des
symptmes lors de sevrage ont t rapports, le plus souvent agressivit, diminution de
lapptit, irritabilit, anxit, agitation et troubles du sommeil. On peut galement sinterroger
sur un rle favorisant ou aggravant du cannabis dans les syndromes de sevrage aux opiacs ou
benzodiazpines compte tenu du pourcentage de nouveau-ns exposs au cannabis et
prsentant un syndrome de sevrage (46%).
Le risque de dtresse respiratoire chez le nouveau-n a t dcrit dans la littrature lors
dexposition aux opiacs (57,58), moins souvent avec les benzodiazpines. Dans notre
50
population le nombre de cas de dtresse respiratoire apparat suprieur lors dexposition
nonatale aux benzodiazpines par rapport aux opiacs. Les benzodiazpines retrouves dans
les urines des nouveau-ns de notre tude ont dans plus de trois quarts des cas une longue
demi-vie dlimination. Malgr labsence dtudes comparatives, les benzodiazpines de
demi-vie intermdiaire semblent moins impliques dans la survenue deffet toxique ou de
syndrome de sevrage (59,60). Dautre part, la dure des effets toxiques semble dautant plus
importante que la demi-vie est longue.
Dans notre tude, les antidpresseurs sont impliqus essentiellement dans des cas
dhypotonie et dhypoventilation mais toujours associs aux benzodiazpines. Ils sont
beaucoup moins frquemment retrouvs que les benzodiazpines dans les urines des nouveau-
ns de notre chantillon et toujours associs dautres psychotropes. Dans la littrature, des
manifestations nonatales telles que troubles du tonus, de la succion et difficults respiratoires
(64) ont t rapportes lors dexposition aux antidpresseurs mais celles-ci restent peu
frquentes et souvent bnignes. Une tude cas-tmoin rcente (65) montre que des enfants
prsentant une hypertension pulmonaire nonatale ont t plus souvent exposs aux
inhibiteurs de la recapture de la srotonine (IRS) que des tmoins. Ceci pourrait participer
des degrs divers aux effets nonatals dcrits chez les nouveau-ns exposs en fin de
grossesse aux IRS (toxicit).
Nous observons une frquence leve de pathologies cardiaques (26%): souffle
cardiaque, bradycardie... Elles concernent des nouveau-ns essentiellement exposs in-utro
aux benzodiazpines (64% des cas), aux opiacs (43%) et au cannabis (43%). Le plus
souvent, on observe une polyconsommation de substances psychotropes do la difficult
dimputer une substance plus quune autre. Ce type datteinte, suite une exposition aux
substances psychotropes in utero na pas t dcrit dans la littrature.
Les autres manifestations cliniques nonatales observes dans notre population sont
celles dcrites dans la littrature. La prdominance des hypotrophies chez les nouveau-ns de
mres consommant du cannabis a t rapporte dans quelques tudes (66,67). Cependant nous
ne pouvons pas exclure le rle du tabac galement associ un risque dhypotrophie (68). Les
hypotonies sous benzodiazpines sont frquemment observes (58,59). De mme les
nouveau-ns exposs aux psychotropes sont plus souvent prmaturs quau sein de la
population gnrale et prsentent un poids et une taille infrieurs (55,57-60).
51
5. Conclusion

Les benzodiazpines dont lutilisation dans la population gnrale et pendant la
grossesse semble plus banalise que celle des opiacs sont les substances les plus souvent
retrouves dans notre population de nouveau-ns prsentant une pathologie nonatale. Prs de
3% des femmes enceintes sont exposes ces mdicaments en fin de grossesse (43) et,
compte tenu des risques pour le nouveau-n, on peut sinterroger sur le caractre
indispensable de cette consommation dans un certain nombre de cas. Dautre part notre tude
montre la ncessit de rappeler aux prescripteurs que les benzodiazpines de demi-vie
intermdiaire et de puissance daction modre comme loxazpam sont prfrables en fin de
grossesse.
Enfin, la prsence frquente de cannabis dans les urines des nouveau-ns de notre
tude nous conduit nous interroger sur un ventuel rle potentialisateur de cette substance
notamment dans la survenue de syndrome de sevrage. Ce dernier point mriterait dtre
tudi.

Cette tude a t publie dans Thrapie (I. Lacroix, C. Hurault, S. Saivin, V. Raoul, A.
Berrebi, E. Souchet, K. Desboeuf, J.L. Montastruc, C. Damase-Michel. Prenatal Exposure to
Psychoactive Substances: Results of "NENUPHAR" Study. Thrapie, 2007, 62: 177-
83)(Annexe 4)
Communication affiche aux Deuximes ateliers europens de pharmacodpendances
Biarritz les 29 et 30 octobre 2001.
Communication orale au IXme Congrs de la Socit Franaise de Pharmacologie,
XXVImes Journes Franaises de Pharmacovigilance, IIIme Journe des Centres
dInvestigation Clinique des CHU, Bordeaux, 26-28 avril 2005. Abstract in Fund Clin
Pharmacol, 2005, 2, 203
52
Dans ltude NENUPHAR, prsente ci-dessus, dont lobjectif tait de dterminer
quelles taient les substances psychoactives les plus souvent dtectes lors de recherche dans
les urines de nouveau-ns et les plus souvent impliques dans la survenue de pathologies
nonatales, 22% des nouveau-ns avaient t exposs la buprnorphine forte dose
(Subutex). Au moment de ltude, peu de donnes taient retrouves dans la littrature sur
les risques lis la prise de ce mdicament pendant la grossesse alors que la mthadone,
commercialise depuis 1960 aux Etats-Unis, constituait le mdicament de substitution des
dpendances aux opiacs le mieux valu pendant la grossesse. Nous avons donc mis en place
une tude ayant pour objectif dvaluer les effets du Subutex sur le droulement de la
grossesse et sur le ftus.

53
II. Comparaison des effets de la Buprnorphine (Subutex)
et de la Mthadone sur la Femme Enceinte et le nouveau-n

1. Etat du sujet

La grossesse chez une femme toxicomane s'accompagne d'une augmentation des
risques obsttricaux (avortements spontans, retards de croissance, prmaturits...) et
nonatals (hypotrophie, syndrome de sevrage, dpression respiratoire)(69-72). Les causes sont
multiples : conditions de vie difficiles, malnutrition, climat de violence, mauvais suivi
mdical de la grossesse, consommation de diverses substances (hrone, cocane, alcool,
tabac, mdicaments). La part de responsabilit de ces diffrents lments dans lapparition des
complications reste trs difficile apprcier.

Des donnes, relativement nombreuses, sur la prise de mthadone au cours de la
grossesse
La mthadone, commercialise depuis 1960 aux Etats-Unis, constitue le mdicament
de substitution des dpendances aux opiacs le mieux valu pendant la grossesse. Un grand
nombre dtudes rtrospectives ont inclus au total plus de 1 500 mres et leurs nouveau-ns
exposs in utero. On dispose galement dtudes de cohortes prospectives descriptives ou
comparatives qui totalisent plus dun millier de femmes (73). Ces diffrentes tudes ont
montr lintrt dun traitement par mthadone et dune prise en charge adapte en terme de
morbidit et de mortalit par rapport labsence de prise en charge (70,74-80). Selon les
tudes, 50% 100% des nouveau-ns exposs in utero la mthadone ont prsent un
syndrome de sevrage nonatal, caractris principalement par des signes neurologiques,
digestifs et respiratoires (70,81-84)).
La majorit des tudes sur hrone ou mthadone chez la femme enceinte mettent en
vidence diffrents effets indsirables chez les enfants. Elles retrouvent un petit poids de
naissance chez 30 50 % des nouveau-ns (73,74,81,85-87). Ce petit poids de naissance peut
tre en rapport avec une prmaturit (73,88,89) et/ou un retard de croissance intra-utrin
(73,85,89). Les auteurs ne retrouvent pas daugmentation du risque de malformation chez les
femmes traites par mthadone pendant la grossesse par rapport la population gnrale
(81,83,84,90). Cependant, Brown a rcemment observ une frquence leve de
malformations majeures sous mthadone (9,3 %), bien quil ne diffre pas significativement
54
du risque malformatif observ dans un groupe de femmes tmoins ou utilisant la cocane (81).
Par ailleurs certains facteurs associs rendent difficile l'interprtation des rsultats :
association dalcool et de tabagisme, prcarit des conditions de vie, faible suivi prnatal,
polytoxicomanie... Les tudes publies, l'exception de quelques-unes (62,91,92), concernent
un seul produit (hrone ou mthadone) et ne prennent en compte ni les expositions associes,
pourtant frquentes (alcool, tabac, substances illicites ou mdicaments psychotropes), ni les
voies d'administration (prise orale, injection intraveineuse, produit sniff, fum...).
Le syndrome de sevrage constitue un vnement frquent chez le nouveau-n: 60
100 % (73,86,89,93-95). Celui-ci apparat, en gnral, dans les 48 premires heures de vie
(96) mais peut survenir plus tardivement, vers la deuxime semaine de vie (79). La
symptomatologie associe souvent des signes neurologiques (hyperactivit, irritabilit,
tremblements, troubles du sommeil), des troubles digestifs (vomissements, diarrhe), des
troubles respiratoires (dyspne, cyanose) et d'autres troubles (hyperthermie, pleur,
transpiration, griffures du visage...) (62) habituellement traits par opiacs, barbituriques et
neuroleptiques des posologies variables (62,94,97-100). Ce syndrome de sevrage se rvle
plus svre et plus prolong avec la mthadone qu'avec l'hrone (86,89,101,102). De manire
gnrale, il semble corrl positivement avec la dose maternelle de mthadone au cours de la
grossesse et au moment de l'accouchement (61,91,93-95,103-105). Cependant, dautres
auteurs nont pas observ cette relation (74,78).
Une prise en charge psychosociale et l'instauration d'une substitution diminuent la
frquence de ces complications. Leffet bnfique de la substitution, en dehors de la prise en
charge et du soutien mdico-psycho-social, repose surtout sur le maintien dune exposition
maternelle stable aux opiacs vitant les pisodes successifs de pics et de priodes de manque
gnrateurs de souffrance ftale (106-108).

Buprnorphine, moins de donnes quavec la mthadone
Pour la buprnorphine forte dose (Subutex), autre mdicament de substitution des
dpendances aux opiacs disponible en France, les donnes humaines restent plus limites en
raison de sa relativement rcente mise sur le march (1996) et de sa commercialisation initiale
uniquement en France. Le plus souvent, il sagit dtudes rtrospectives sur de petits effectifs
de nouveau-ns (tableau 11)(69,109-119). Peu dtudes prospectives ont t publies
(114,120-125). Elles concernent un nombre de sujets peu lev (de 3 15)(tableau 12).
55

Rfrences Nombre de sujets inclus
Marquet et al (1997)
Regini et al (1998)
Fisher et al (1998)
Herv & Quenum (1998)
Marquet et al (1999)
Jernite et al (1999)
Lejeune (2000)
Eder et al (2001)
Aubisson (2006),Lejeune (2001)
Marquet et al (2001)
Rohrmeister et al (2001)
Kayemba-Kay's et al (2003)
1
1
9
1
6
13
20
1
159
23
16
13
Tableau 11 : Etudes rtrospectives sur buprnorphine et grossesse

Rfrences Nombre de sujets inclus
Reisinger (1997)
Jernite et al (1999)
Auriacombe et al (1999)
Fisher et al (2000)
Johnson et al (2001)
Schindler et al (2003)
Kahila et al (2007)
Jones et al (2005)
Fischer et al (2006)
Binder et al (2008)
4
11
4
15
3
2
67
10
8
38
Tableau 12: Etudes prospectives sur buprnorphine et grossesse

Peu dquipes ont compar chez la femme enceinte les effets de la mthadone ceux
de la buprnorphine (116, 126-128).
Les Comits Dpartementaux de Suivi de la Substitution en France indiquaient les
chiffres de 70 000 patients traits par Subutex contre 10 000 par Mthadone en 2000. Parmi
la population hronomane entre 15 et 44 ans (129), la proportion de femmes reprsente 25%.
Bien que le nombre de femmes enceintes toxicomanes en France soit difficile tablir (la
56
femme enceinte cache sa toxicomanie ou la toxicomane dclare tardivement sa grossesse),
nous avons observ une augmentation du nombre de femmes enceintes exposes au Subutex.
Compte-tenu de ces expositions et de linsuffisance des donnes cliniques sur les
risques lis la prise de Subutex pendant la grossesse, nous avons mis en place une tude
permettant lvaluation des effets du Subutex sur le ftus. Cette tude a t finance par 2
PHRC (Programme Hospitalier de Recherche Clinique).

2. Objectifs

Cette tude avait pour objectif principal de comparer les effets du Subutex et de la
Mthadone sur les nouveau-ns (hypotrophie, mortalit prinatale, malformations,
pathologies nonatales dont syndrome de sevrage).

Lobjectif secondaire tait de dcrire les vnements obsttricaux survenant en
cours de grossesse (fausse couche spontane, interruption thrapeutique ou volontaire de
grossesse, mort in utero, complications obsttricales).

Il s'agit d'une tude de cohorte comparant un groupe de femmes enceintes traites par
Subutex un autre groupe de femmes traites par Mthadone.

3. Matriel et Mthodes

3.1. Population tudie

Il sagit dune cohorte fixe, observationnelle, compose dun groupe de femmes
enceintes traites par buprnorphine et dun groupe comparateur de femmes enceintes
recevant de la mthadone.

3.2. Critres de slection

Critres dinclusion

- femmes enceintes dpendantes des opiacs recevant un traitement de substitution
par buprnorphine ou mthadone quel que soit le moment du dbut de traitement,
57
- accord de participation des patientes aprs lecture de la lettre dinformation
(Annexe 5),
- l'inclusion devait tre faite le plus tt possible lorsque le diagnostic mdical de
grossesse tait confirm,
- linclusion tait possible jusqu la fin du 8
me
mois de grossesse, compte tenu de
la difficult reprer prcocement ces patientes,
- possibilit de suivi pendant la majeure partie de la grossesse.

Critres dexclusion

- femmes enceintes exposes la buprnorphine et la mthadone au cours de leur
grossesse,
- femmes enceintes refusant de participer ltude,
- femmes enceintes repres aprs le 8
me
mois de grossesse.

3.3. Diffrents intervenants participant ltude :

- Le service de Pharmacologie Clinique du CHU de Toulouse

Deux U.F du service de Pharmacologie Clinique ont particip ce travail :

Le Centre dEvaluation et dInformation sur les Pharmacodpendances (CEIP)

Le CEIP, cr en 1990, dpend de lUnit des Stupfiants et des Psychotropes de
lAgence du Mdicament et a pour missions de :
- recueillir et valuer les donnes cliniques concernant les abus ou dpendances avec
des substances psychoactives mdicamenteuses ou non ;
- informer les professionnels de la Sant impliqus dans ces abus ou dpendances ;
- effectuer des recherches cliniques et pidmiologiques sur les effets de
pharmacodpendance des substances concernes.

58
LUnit Mdicaments, grossesse et allaitement du Centre Midi-Pyrnes de
Pharmacovigilance

Le Centre Midi-Pyrnes de Pharmacovigilance reoit de nombreux appels des
professionnels de Sant concernant lvaluation du risque de prise de mdicaments pendant la
grossesse et lallaitement (40% des appels environ : 30% concernent la grossesse et 10%
lallaitement). Les psychotropes constituent 1/5 des classes mdicamenteuses lorigine des
appels (26). Un suivi de la grossesse est alors effectu systmatiquement en collaboration
avec le correspondant et enregistr dans la base de donnes nationale TERAPPEL.

- Centres de soins des toxicomanes

- Centre de soins des toxicomanes Maurice Dide, Hpital La Grave, Toulouse, Pr. L.
Schmitt,
- Centre de soins des toxicomanes, Hpital Joseph Ducuing, Toulouse, Dr D. Garipuy.
- Centres de soins des toxicomanes de la rgion Midi-Pyrnes

- Rseau Ville Hpital Toxicomanie

- rseau Passages constitu de 30 mdecins gnralistes (Prsident de lassociation :
Dr Barsony)

- Centre de Rfrence sur les Agents Tratognes (CRAT) de lHpital Saint-
Antoine, Paris, Dr E. Elefant

Le CRAT est un centre de renseignement rserv aux professionnels de Sant,
spcialis dans lvaluation du risque li aux expositions mdicamenteuses ou non pendant la
grossesse et lallaitement

59
- Maternits

maternit de lHpital La Grave, Toulouse, Dr Berrebi, Pr. G. Pontonnier,
Pr. X. Monrozis,
maternit de lHpital Joseph Ducuing, Toulouse,
maternits en relation avec les investigateurs associs (Rgions Midi-Pyrnes,
Ile de France).
maternit Jeanne de Flandre de Lille.

- Services de nonatalogie

service de nonatalogie de lHpital La Grave, Toulouse, Pr. M. Rolland,
service de nonatalogie mdicochirurgicale de lHpital Purpan, Toulouse,
Dr J. Tricoire, Pr. M. Rolland,
services de nonatalogie en relation avec les investigateurs associs (Rgions
Midi-Pyrnes, Ile de France).

- Mdecins gnralistes ou spcialistes

La participation ltude a t propose aux mdecins lors de leurs appels
tlphoniques au service de Pharmacologie Clinique, concernant lvaluation du risque de
prise de mdicaments de substitution pendant la grossesse.

3.4. Rles des diffrents intervenants de ltude

- Coordination de ltude

Le service de Pharmacologie Clinique a coordonn ltude avec notamment :

- mise en place et suivi de ltude,
- contacts tlphoniques rguliers avec les intervenants,
- relances mensuelles afin de maintenir une sensibilisation permanente,
- recueil des cahiers dobservations (annexe 6) complts en collaboration avec le
correspondant,
60
- recueil de donnes concernant le bb et le droulement de laccouchement la
maternit et rencontre des patientes inclues,
- analyse des rsultats,
- rdaction et diffusion des rsultats.

- Recrutement et suivi des femmes enceintes substitues

Les centres de soins aux toxicomanes (Rgion Midi-Pyrnes), le rseau ville-hpital
de soins aux toxicomanes (Toulouse), la maternit de lHpital La Grave (Toulouse), le
CRAT (Paris), les mdecins en relation directe avec le service de Pharmacologie Clinique
avaient pour rle :

- signalement au service de Pharmacologie Clinique de toute femme enceinte
rpondant aux critres de slection,
- information de la patiente de ltude (Annexe 5),
- recueil des donnes dinclusion dans le cahier dobservation (annexe 6),
- tablissement du cahier dobservation : feuilles de suivi lors des consultations
mensuelles.

- Accouchement des patientes

Les maternits de lHpital de La Grave (Toulouse), de lHpital Joseph Ducuing
(Toulouse), de Lille et les maternits en relation avec les investigateurs associs (Rgions
Midi-Pyrnes, Ile de France) avaient pour rle :

- signalement de tout accouchement dune femme pralablement inclue au service
de Pharmacologie Clinique.

61
3.5. Recueil des donnes

- Inclusion :

Ds quune femme rpondait aux critres de slection, le mdecin informait la patiente
de lexistence de ltude laide dune lettre dinformation (Annexe 5) et sassurait de son
accord de participation.

Le mdecin remplissait une fiche dinclusion prsente dans le cahier dobservation
(Annexe 6). Ce questionnaire comprenait :

- les trois premires lettres du nom et linitiale du prnom de la patiente
- les critres sociodmographiques,
- les antcdents mdicaux et chirurgicaux de la patiente,
- les antcdents de toxicomanie,
- les mdicaments de substitution pris avant la grossesse et depuis le dbut de la
grossesse (priode, posologie, dosage, contrle urinaire de substances illicites),
- les autres mdicaments pris depuis le dbut de la grossesse en automdication ou
sous prescription mdicale,
- lalcool, le tabac ou autres produits consomms depuis le dbut de la grossesse.

Le mdecin informait lenquteur du service de Pharmacologie Clinique de linclusion
de la patiente.
Lenquteur du service de Pharmacologie Clinique interrogeait la patiente sur les
consommations de mdicaments ou substances illicites depuis le dbut de la grossesse.

- Suivi de la femme enceinte :

Le mdecin remplissait les fiches de consultation mensuelles (voire plus selon le
rythme de consultations).
Chaque fiche comprenait :

- les mdicaments et substances illicites consomms depuis la dernire consultation,
62
- les vnements mdicaux depuis la dernire consultation (hospitalisations,
syndrome de sevrage...),
- les informations obsttricales,
- les mdicaments prescrits en fin de consultation.

Tous les 2 mois jusqu laccouchement, lenquteur du service de Pharmacologie
Clinique contactait le mdecin par tlphone afin de sassurer du bon droulement du suivi de
ltude et de connatre le nom de lobsttricien qui recevrait la patiente.
A tout moment, le mdecin, correspondant du service de Pharmacologie Clinique,
pouvait conseiller de contacter une autre personne : mdecin traitant de la femme enceinte
(gnraliste, psychiatre...) mieux plac pour centraliser les donnes ou praticien charg du
suivi de la grossesse (gyncologue-obsttricien, sage-femme).
Lenquteur contactait lobsttricien et le pdiatre pour les informer de ltude et leur
adressait une fiche dissue de grossesse avec un exemplaire du protocole.

Si la patiente sortait du programme de substitution mais restait suivie par la mme
quipe, les donnes concernant la suite de sa grossesse, laccouchement et ltat du nouveau-
n taient releves. Toute femme sortant du programme de substitution tait remplace par
une autre inclusion.

- Accouchement

La maternit signalait lenquteur du service de Pharmacologie Clinique
laccouchement de la patiente pralablement inclue. Lenquteur du service de Pharmacologie
Clinique se dplaait la maternit afin dinterroger la patiente et de remplir la fiche dissue
de grossesse avec le mdecin du service.
Celle-ci comprenait :

- le dpistage et diagnostic antnatal (cardiopathie, syndrome infectieux...),
- les mdicaments et substances illicites consomms depuis la dernire consultation,
- les vnements mdicaux depuis la dernire consultation (hospitalisations,
syndrome de sevrage...),
- les rsultats de contrle urinaire de substances illicites si ceux ci taient raliss au
moment de laccouchement,
63
- les renseignements concernant laccouchement proprement dit (normal ou
provoqu, csarienne, liquide amniotique, placenta...) ainsi que les mdicaments
administrs en cours de travail.

- Nouveau-n :

Lors du recueil de donnes sur laccouchement, lenquteur du service de
Pharmacologie Clinique relevait galement ltat du nouveau-n : poids, taille, APGAR, tat
gnral, malformation, pathologie nonatale non malformative, syndrome de sevrage, dcs.
Le nouveau-n reste sous surveillance pendant 10 jours minimum dans le service de
maternit (unit de prmaturs locale ou unit Kangourou). Des informations sur le nouveau-
n taient recueillies jusqu la sortie de la maternit.
Le compte rendu dhospitalisation ainsi quune copie des rsultats des examens
complmentaires (bactriologie, anatomopathologie etc...) ont t joints au cahier
dobservation.
Si le nouveau-n tait hospitalis dans un service de nonatalogie, lenquteur
contactait lquipe pdiatrique. La fiche de prise en charge du nouveau-n tait complte
avec laide du pdiatre. Celle-ci comprenait les renseignements concernant un ventuel
syndrome de sevrage : dlai dapparition, score de Finnegan, modalits de traitement, dure
dhospitalisation...
Une copie du compte-rendu d'hospitalisation a t jointe au cahier dobservation.

3.6. Critres dvaluation

- Critre principal

Proportion deffets dltres sur le ftus tels quils ont t dfinis dans lobjectif
principal cest--dire la proportion de nouveau-ns prsentant un poids de naissance infrieur
2500 g et/ou de pathologie nonatale (en particulier le syndrome de sevrage, troubles
respiratoires).

64
- Critres secondaires

mortalit prinatale
prmaturit (moins de 37 semaines damnorrhes)
proportion de malformations mineures/majeures
proportion dInterruption Volontaire de Grossesse
proportion dInterruption Mdicale de Grossesse
proportion dvnements obsttricaux : avortement, menace daccouchement
prmatur, retard de croissance in utero.

3.7. Nombre de sujets ncessaire

Lobjectif principal de cette tude est de comparer les effets du Subutex et de la
Mthadone sur les nouveau-ns.
Le calcul du nombre de sujets ncessaires repose donc sur la diffrence attendue dans
la survenue de complications la naissance. Comme nous lavons prsent dans le chapitre
prcdent, diffrents critres permettent le calcul du nombre de sujets ncessaires. Les autres
vnements, tant peu documents dans la littrature (prmaturit, interruption volontaire ou
mdicale de grossesse...), nont pas t utiliss pour ce calcul. Pour ces derniers vnements,
il sagit essentiellement dune approche exploratoire descriptive.

Deux lments du critre principal sont documents dans la littrature :

- lincidence du syndrome de sevrage sous mthadone slve 90% des naissances.
A partir des donnes des deux prsentations franaises (114,130), lincidence des
syndromes de sevrage sous buprnorphine peut tre estime 50% des enfants la
naissance. Pour mettre en vidence une telle diffrence la naissance, il faudrait
inclure au moins 40 sujets (soit 20 dans chaque groupe, mthadone versus
buprnorphine), avec un risque de 5% et une puissance de 80% en situation
unilatrale.
- lincidence des petits poids de naissance sous mthadone slve 37 % alors
quelle serait de 20 % dans la population tmoin. Pour atteindre une telle
65
diffrence, il faudrait inclure environ 200 patientes (soit 100 dans chaque groupe),
avec un risque de 5% et une puissance de 80% en situation unilatrale.

3.8. Analyse des donnes

Les donnes ont t enregistres et analyses dans le service de Pharmacologie
Clinique de Toulouse. Elles ont t saisies de faon anonyme par attribution dun numro
dordre sans mentionner les trois premires lettres du nom et linitiale du prnom.
Nous avons utilis le logiciel de traitement de donnes pidmiologiques : Epi info
version 6.

- Approche descriptive

Les critres de jugement principal et secondaires dfinis plus haut ont t dcrits pour
chaque groupe de faon qualitative (proportion et intervalle de confiance 95%) et
quantitative (moyenne cart type).

- Analyse univarie

La comparaison entre le groupe buprnorphine et le groupe mthadone de la frquence
des vnements suivants a t effectue par le test du 2 avec correction de Yates ou du test
exact de Ficher lorsque les effectifs thoriques taient infrieurs 5 :

Chez le nouveau-n : syndrome de sevrage, proportion de nouveau-ns de
poids infrieur 2500 g la naissance, prmaturit, malformations
majeures/mineures
Chez la femme enceinte : interruptions de grossesse, complications
obsttricales...

Ces comparaisons ont t ajustes selon le 2 de Mantel et Haenzel sur la
prsence/absence de facteurs ventuellement confondants (prise de psychotropes, injection
IV, prise de toxiques...).

66
Les critres quantitatifs (score de Finnegan, Apgar, Poids) ont t compars par le test
t de Student ou par le test H de Kruskall et Wallis.

- Analyse multivarie

En fonction des donnes prcdentes, tout au moins pour le syndrome de sevrage,
nous avons ralis une rgression logistique dans laquelle les variables indpendantes taient
le groupe traitement de substitution et les facteurs confondants.
Bien que les phnomnes susceptibles dexpliquer les caractristiques des naissances
sous substitution soient extrmement complexes, nous nous limiterons volontairement un
nombre restreint de facteurs explicatifs dans cette analyse, en raison de la difficult de
recruter et de maintenir un grand nombre de femmes enceintes toxicomanes sous surveillance.

4. Rsultats

Nous avons inclus 90 femmes exposes au Subutex pendant leur grossesse et 45
femmes exposes la Mthadone.

9
30
21
9
8
19
12
16
11
0
5
10
15
20
25
30
35
1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006
anne
N
o
m
b
r
e

d
e

f
e
m
m
e
s

Figure 6 : Nombre de femmes inclues au cours du temps

67
Les diffrents participants ayant inclus des patientes sont :
- Les maternits
Du CHU de Toulouse : 61 inclusions (48 Subutex + 13 Mthadone )
De lHpital Joseph Ducuing Toulouse : 16 inclusions (11 S + 5 M)
Du CHU de Lille : 8 inclusions dans le groupe Mthadone
- Les centres de soins aux toxicomanes
Du CHU de Toulouse (Dide) :17 inclusions (10 S + 7 M)
De lHpital Joseph Ducuing Toulouse : 14 inclusions (8 S + 6 M)
Rseau Passages : 3 inclusions dans le groupe Subutex
Centre de soins aux toxicomanes de Tarbes : 1 inclusion (1 M)
Centre de soins aux toxicomanes de Montauban : 2 inclusions (2 M)
Centre de soins aux toxicomanes de Tarbes : 1 inclusion (1 M)
- Divers
CRAT : 2 inclusions (2 S)
Gnralistes : 7 inclusions (5 S + 2 M)
Gyncologues libraux : 3 inclusions (3 S)

4.1. Description de la population

Lge moyen des femmes est de 30,0 4,5 ans [20-42] pour le groupe Subutex et
31,9 4,8 ans [22-43] pour le groupe Mthadone (p=0,03).

- Niveau dtude :

Niveau dtude
hhh
Groupe Mthadone
Pourcentage de femmes
(nombre)
Groupe Subutex
Pourcentage de femmes
(nombre)

Primaire

CAP / BEP / Secondaire

Bac / Suprieur

Non prcis


2,2% (1)

48,9% (22)

22,2% (10)

26,7% (12)

0

45,6% (41)

16,7% (15)

37,8% (34)
Tableau 13: Rpartition des femmes exposes Mthadone ou Subutex en fonction du niveau dtudes
68
17% des femmes traites par Subutex ont un niveau dtude suprieur (> bac), 22%
chez les femmes sous Mthadone (p=0,7). Seule une femme du groupe Mthadone avait un
niveau secondaire.

- Profession :

Profession Groupe Mthadone
Pourcentage (nombre)
Groupe Subutex
Pourcentage (nombre)

Etudiante

Travail en milieu ordinaire

Sans profession

Autre


0

25,0% (8)

75,0% (24)

0

3,8% (3)

29,1% (23)

64,6% (51)

2,5% (2)
Tableau 14 : Rpartition des femmes exposes Mthadone ou Subutex en fonction de la profession

Plus de 60% des femmes taient sans profession avant le dbut de leur grossesse. Il
ny a pas de diffrence significative entre les 2 groupes.

- Antcdents :
0
10
20
30
40
50
60
70
80
i
n
f
e
c
t
i
e
u
x
g
y
n

c
o
l
o
g
i
q
u
e
d
i
g
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s
t
i
f
c
a
r
c
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n
o
m
e

c
o
l

u
t

r
i
n
p
s
y
c
h
i
a
t
r
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q
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e
Type d'antcdents
P
o
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n
t
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g
e

d
e

f
e
m
m
e
s
Subutex
Mthadone

Figure 7 : diffrents types dantcdents prsents par les patientes traites par Subutex ou Mthadone
69
Il ny a pas de diffrence significative entre les 2 groupes concernant le type
dantcdent. Les antcdents les plus frquents sont de type infectieux : 14,5% du groupe
Subutex et 17,1% du groupe Mthadone des femmes ont une srologie HIV positive,
14,5% et 34,1% sont hpatite B positive et 65,9% et 71,4% hpatite C positive. Seul le
pourcentage de femmes hpatite B + est significativement diffrent entre les 2 groupes : les
femmes enceintes traites par Mthadone sont 2,6 fois plus souvent hpatite B + que les
femmes du groupe Subutex.
Parmi les antcdents gyncologiques, notons 11 cas de carcinome du col utrin.
Parmi les pathologies chroniques, six femmes ont des antcdents dpilepsie (2
Mthadone et 4 Subutex ), 7 dasthme (3 Mthadone et 4 Subutex ) et 8 de
dpression (3 Mthadone et 5 Subutex ).

Il sagit dune premire grossesse pour 8,9% des femmes Mthadone et 18,4% des
femmes Subutex . Le nombre de grossesse est en moyenne de 3,4 1,9 [1-9] et 3,3 1,6
[1-7] pour les femmes du groupe Subutex et Mthadone respectivement (p=0,7). Le nombre
denfants ns prcdemment par femme varie de 0 5 avec une moyenne de 1,1 1,2 et 1,2
1,3 enfant pour les femmes du groupe Subutex et Mthadone respectivement.
Quel que soit le groupe, 53% des femmes ont subi une IVG, entre 1 et 7 selon les
femmes.
Environ 69% des femmes ont dans leurs antcdents une ou plusieurs fausses couches
spontanes (entre 1 et 8 par femme).

70
- Antcdents de toxicomanie

Tranche dge de dbut de
toxicomanie
Groupe Mthadone
Pourcentage (nombre)
Groupe Subutex
Pourcentage (nombre)

10-14 ans

15-16 ans

17-20 ans

> 20 ans


21,1% (8)

13,2% (5)

28,9% (11)

36,8% (14)

10,0% (6)

16,7% (10)

35,0% (21)

38,3% (23)
Tableau 15: Rpartition des femmes exposes Mthadone ou Subutex en fonction de lge de dbut de la
toxicomanie

Plus du tiers des patientes ont dbut leur toxicomanie aprs lge de 20 ans.

90
36
21
12
9
5
3
1
98
50
35
8
5
13
3
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
H
E
R
O
I
N
E
C
O
C
A
I
N
E
B
E
N
Z
O
D
I
A
Z
E
P
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C
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M
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S
Y
A
M
P
H
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T
A
M
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B
A
R
B
I
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U
R
I
Q
U
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Produits
P
o
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c
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n
t
a
g
e

d
e

p
a
t
i
e
n
t
e
s
Subutex
Mthadone

Figure 8 : Produits consomms avant la mise en place du traitement de substitution

Les produits consomms avant la mise en place dun traitement de substitution taient
majoritairement de lhrone, de la cocane et des benzodiazpines (de faon abusive).

71
4.2. Droulement de la grossesse

Les complications obsttricales ont t plus frquentes chez les femmes exposes au
Subutex (50% des femmes versus 29%, p=0,02) avec notamment plus de menaces
daccouchement prmatur.

Complications obsttricales
les plus frquentes
Groupe Mthadone
Nombre de femmes
Groupe Subutex
Nombre de femmes

Menace daccouchement
prmatur

Contractions utrines

Retard de Croissance
Intra-utrin / Hypotrophie

Mtrorragies

Hypertension artrielle


3


4

3


2

0


13


4

3


3

2

Tableau 16: Complications obsttricales en cours de grossesse chez les femmes exposes Mthadone ou
Subutex

4.3. Consommation de mdicaments et produits

- Mdicaments de substitution

Seules 5 femmes ont dbut leur prise de mdicament de substitution en cours de
grossesse :
- dans le groupe Subutex : une femme a dbut son traitement 2 mois de grossesse.
- dans le groupe Mthadone : 4 femmes avec un dbut de prise 2, 3, 5 et 7 mois
respectivement.
Toutes les autres femmes taient sous mdicaments de substitution avant le dbut de la
grossesse.
Quatre femmes (3 Subutex et 1 Mthadone ) ont stopp leur consommation de
mdicaments de substitution avant la fin de leur grossesse par crainte des effets sur leur
enfant. Une dentre elles a repris une consommation dhrone suite cet arrt.
72
La posologie moyenne de Subutex tait de 6,3 5,3 mg/j en dbut de grossesse et 5,1
5,2 mg/j en fin de grossesse. Pour la Mthadone : 42 32 mg/j en dbut de grossesse et 38
31 mg/j en fin.

- Autres mdicaments psychotropes

Mdicaments Groupe Mthadone
Nombre de femmes (%)
Groupe Subutex
Nombre de femmes (%)
p

Benzodiazpines

Antidpresseurs

Neuroleptiques

Antipileptiques

Antalgiques opiacs


25 (55,6%)

3 (6,7%)

3 (6,7%)

2 (4,4%)

2 (4,4%)

45 (50,0%)

6 (6,6%)

5 (5,6%)

3 (3,3%)

5 (5,6%)


NS

NS

NS

NS

NS

Tableau 17: Consommation de mdicaments au cours de la grossesse par les femmes exposes Mthadone
ou Subutex

Concernant les mdicaments psychotropes consomms en cours de grossesse, en
association aux mdicaments de substitution, il ny a pas de diffrence significative entre les 2
groupes. On note toutefois une consommation de benzodiazpines par plus de 50% des
patientes. Les benzodiazpines les plus consommes sont le flunitrazpam et le bromazpam.
Deux femmes dans le groupe Mthadone ont consomm de la codine au cours de
leur grossesse. Une de ces femmes prenait en dbut de grossesse 900 mg de codine par jour.
La posologie a t diminue progressivement puis la codine remplace par de la Mthadone
Dans le groupe Subutex, 3 femmes ont consomm de la codine, une femme du
dextropropoxyphne et une femme de la morphine.

- Produits

La consommation de produits ou mdicaments au cours de la grossesse a t value
partir des rsultats de recherches toxicologiques urinaires et des questionnaires aux patientes
raliss par les mdecins au moment des consultations (lors du remplissage du cahier
dobservation) et par lenquteur qui a rencontr les patientes aprs laccouchement.
73
Produits Groupe Mthadone
Nombre de femmes (%)
Groupe Subutex
Nombre de femmes (%)
p

Cannabis

Alcool +++

Hrone

Cocane

Ecstasy,
Amphtamines

LSD


26 (57,8%)

6 (13,3%)

20 (44,4%)

5 (11,1%)

2 (4,4%)


1 (2,2%)

38 (42,2%)

15 (16,7%)

15 (16,7%)

3 (3,3%)

2 (2,2%)


1 (1,1%)

NS

NS

0,0005

NS

NS


NS
Tableau 18: Consommation de produits au cours de la grossesse par les femmes exposes Mthadone ou
Subutex

Au cours de leur grossesse, prs de 50% des femmes quel que soit le groupe (Subutex
ou Mthadone) ont consomm du cannabis ; 13 17% de lalcool en quantit importante et 3
11% de la cocane. La consommation decstasy et damphtamines reste anecdotique.
Concernant lhrone, les femmes traites par Mthadone ont t significativement plus
nombreuses tre exposes pendant leur grossesse que les femmes sous Subutex (44% vs
17%).

4.4. Issues de grossesse

Issue Groupe Mthadone
Nombre
Groupe Subutex
Nombre

Naissance enfant(s) vivant(s)


Fausse Couche Spontane

Interruption Volontaire de
Grossesse

Interruption Mdicale de Grossesse

Mort Intra-utrine


40


1

1


1

2


85 (1 grossesse
gmellaire)

2

2


1

1
Tableau 19: Issues de grossesse des femmes exposes Mthadone ou Subutex
74
On dnombre 40 et 85 enfants vivants dans les groupes Mthadone et Subutex
respectivement.
Trois cas de mort intra-utrine ont t observs. Un cas chez une femme traite en
dbut de grossesse par Subutex. Ce mdicament a t arrt 3 mois de grossesse et la
patiente a repris une consommation dhrone aprs ce sevrage. La mort est intervenue 25
semaines damnorrhe. La patiente prsentait depuis un mois une hypertension artrielle
(15/10) + protinurie. A lautopsie, lenfant ne prsentait pas de malformation mais la
prsence de ncrose ischmique au niveau du foie, de la rate et des reins et de lsions
hmorragiques intraventriculaires crbrales. Le placenta prsentait un hmatome
rtroplacentaire. Le second cas concerne une patiente traite par Mthadone et prenant de
lhalopridol, du bromazpam, de lalcool et de la cocane occasionnellement pendant sa
grossesse. La mort intra-utrine est survenue 37 semaines damnorrhe. Lexamen
macroscopique du ftus tait normal. Les rsultats des analyses bactriologiques ont t
ngatifs. Les parents nont pas souhait la ralisation dun examen anatomopathologique du
ftus. Le troisime cas concerne une femme traite par Mthadone. La mort in-utero est
survenue 32 semaines damnorrhe. Le ftus prsentait des membres courts, phalanges et
ctes courtes. Lanalyse gntique a montr quil sagissait dune achondroplasie (mutation
du gne FGFR3).
Deux interruptions mdicales de grossesse ont t ralises. Dans un cas, elle a t
motive par le statut infectieux de la patiente (HIV +). Dans le deuxime cas, le ftus
prsentait des malformations. Lchographie retrouvait des anomalies majeures des 4
membres (malposition + agnsie des pouces) et des anomalies de lappareil urinaire
(duplicit rnale gauche + pylon de type multikystique). La grossesse a t interrompue 29
semaines damnorrhe. La mre prenait du Subutex 0,4 mg/j depuis le dbut de sa grossesse
et fumait 15 cigarettes par jour.

75
4.5. Nouveau-ns

- Sexe

Sexe Groupe Mthadone
Pourcentage (nombre)
Groupe Subutex
Pourcentage (nombre)

F

M


52,5% (21)

47,5% (19)

49,4% (42)

50,6% (43)
Tableau 20: Sexe des nouveau-ns de mres exposes Mthadone ou Subutex

- Terme

La dure de grossesse tait en moyenne de 37,0 1,8 semaines pour le groupe
Mthadone ; 36,6 2,8 semaines pour le groupe Subutex (p=0,7). On comptabilise 4
(10%) et 16 (18,8%) naissances prmatures dans les groupes Mthadone et Subutex
respectivement (p=0,2).

- Poids, Taille, Primtre crnien

Groupe Mthadone Groupe Subutex

Poids (g)

Taille (cm)

Primtre crnien (cm)


2892 506 [1440-3920]

47,6 2,5 [39-51]

33,3 1,9

2731 634 [1200-3940]

47,1 3 [38-52]

33,1 1,9
Tableau 21: Caractristiques des nouveau-ns de mres exposes Mthadone ou Subutex

Il ny a aucune diffrence significative entre les 2 groupes concernant le poids, la taille
et le primtre crnien la naissance.

76
- Malformations

Nous dnombrons 2 cas de malformations dans le groupe Mthadone et 5 cas dans le
groupe Subutex. Les taux de malformations ne diffrent pas entre le groupe Mthadone et
Subutex (4,4% versus 5,5% ; p=0,6).

Dans le groupe Mthadone , 2 enfants ont prsent une malformation :
- Un cas de polymalformation (malformations faciales avec retrognathie, petites
oreilles et hypertlorisme oculaire, cou large, thorax court, bras courts, fmurs courts,
syndactylie 2
me
-3
me
orteils, micropnis et rein gauche multikystique) chez un nouveau-n
expos pendant les 7 premiers mois de grossesse de la codine forte dose. En effet, la mre
prenait en dbut de grossesse 900 mg de codine par jour. La posologie a t diminue
progressivement puis la codine remplace par de la Mthadone. Elle a galement t traite
par flunitrazepam pendant toute sa grossesse. Au moment de laccouchement une recherche
urinaire de toxiques a montr que la patiente avait consomm rcemment de lhrone.
- Le cas dachondroplasie qui a conduit une mort intra-utrine.

Dans le groupe Subutex , 5 enfants ont prsent une malformation :
- Un cas de dviation de la cloison nasale + cou court chez un nouveau-n expos in
utero la buprnorphine et au cannabis.
- Un cas dappendice prtragien chez un enfant expos in utero buprnorphine, co-
trimoxazole, lamivudine et zidovudine.
- Un cas de laparoschisis chez un nouveau-n expos in utero buprnorphine et
nicotine.
- Un cas de malformation faciale (micrognathie, petite bouche, philtrum long) et
microcphalie chez un enfant expos in utero buprnorphine, cannabis, alcool et nicotine.
- Le cas danomalies majeures des 4 membres et de lappareil urinaire pour lequel il y
a eu interruption mdicale de grossesse.

- Pathologies nonatales

19 nouveau-ns sur 40 (47,5%) ont t transfrs en pdiatrie (16) ou ranimation (3)
dans le groupe Mthadone et 37 (28 en pdiatrie et 9 en ranimation) sur 85 (43,5%) dans
le groupe Subutex (p=0,7). La dure dhospitalisation a t en moyenne de 16,5 7,1
77
jours et 15,5 10,9 jours pour les groupes Mthadone et Subutex respectivement
(p=0,7).

LAPGAR une minute est de 10 chez 62,5% des nouveau-ns exposs la
Mthadone et chez 80% de ceux exposs la buprnorphine (p=0,04). LAPGAR moyen est
de 8,7 2,2 dans le groupe Mthadone et 9,5 1,3 dans le groupe Subutex (p=0,04).
La diffrence nest plus significative 5 minutes avec des moyennes de 9,7 0,9 et 9,9 0,4
(Subutex).

72,5% et 63,5% des enfants des groupes Mthadone et Subutex respectivement
ont prsent une pathologie nonatale (p=0,4).

Pathologie Nonatale Groupe Mthadone
Nombre
Groupe Subutex
Nombre
Ictre

Neurologique
Convulsions gnralises
Agitation
Trmulations
Clonies du sommeil
Hypotonie
Retard psychomoteur 1 mois

Syndrome de sevrage

Cardiologique
Souffle cur
Arrt cardiaque
Bradycardie
AVC
Fermeture prmature canal artriel

Respiratoire
Dtresse respiratoire
Polypne
Asthme

Infection

Divers
Stagnation pondrale
Hyperthermie
Hypoglycmie
4

2


1


1

35

4
1
1
2



5
3
2


2

4
4

1

6
2
1
1
1
1


25

6
1

3
1
1

10
9

1

2

3
1
1
1
Tableau 22: Pathologies nonatales observes chez les nouveau-ns de mres exposes Mthadone ou
Subutex

78
- Syndrome de sevrage

Le syndrome de sevrage est survenu chez 62,5% des nouveau-ns exposs la
mthadone (n = 25) et chez 41,2% (n = 35) de ceux exposs la buprnorphine (p=0,03). Il
semble plus svre chez les nouveau-ns de mres traites par mthadone : 80% ncessite un
traitement par opiacs (chlorhydrate de morphine) contre 57% dans le groupe Subutex
(p=0,03). Le dlai moyen dapparition est similaire : 2,0 1,8 jours (quelques heures 8
jours) pour les nouveau-ns du groupe Mthadone et 2,8 1,9 jours (quelques heures 7
jours) pour le groupe Subutex.

- Facteurs pouvant influencer laugmentation du risque de syndrome de
sevrage dans le groupe Mthadone

Consommation dhrone en fin de grossesse

Les femmes sous Mthadone ont consomm plus souvent de lhrone en fin de
grossesse que les femmes sous buprnorphine (35,0% versus 12,9%, p = 0,004).


SYNDROME DE SEVRAGE

NON (n=65) OUI (n=60) p value
Contrle urinaire 40
(61.5%)
40
(66.7%)
0.6
Hrone 5
(7.7%)
20
(33.3%)
0.0003
Mthadone 15
(23.1%)
25
(41.7%)
0.03
p value : rsultats tests du chi2 de Pearson
Tableau 23: Syndrome de sevrage du nouveau-n en fonction du mdicament de substitution, de la prsence
dun contrle urinaire et de la consommation d'hrone

Dautre part, on observe plus de consommation dhrone chez les mres de nouveau-
n ayant prsent un syndrome de sevrage que chez les autres (33,3% versus 7,7%,
p=0,0003). La consommation dhrone a t dtecte grce aux recherches toxicologiques
79
dans les urines des mres ou de nouveau-ns. Nous avons vrifi quil ny avait pas eu plus de
recherche de toxiques dans les urines chez les nouveau-ns prsentant un syndrome de
sevrage (tableau 23) que chez les autres.

Aprs ajustement sur la consommation dhrone en fin de grossesse, on ne retrouve
plus de diffrence significative entre la frquence du syndrome de sevrage lors dexposition
la buprnorphine et celle observe chez les nouveau-ns exposs la Mthadone (Tableau
24).

Syndrome de
sevrage
p value OR ajust
[IC 95%]
Traitement de substitution
Mthadone
Subutex

25 (62.5%)
35 (41.2%)

0.15


1.8 [0.8-4.1]
1
Hrone 20 (80.0%) 0.003 5.2 [1.8-15.2]
Modle de rgression logistique avec un ajustement sur la consommation d'hrone
Tableau 24: Survenue de syndrome de sevrage chez les nouveau-ns des 2 groupes ajuste sur la
consommation dhrone

Consommation de benzodiazpines en fin de grossesse

On ne retrouve pas de diffrence significative concernant la frquence de syndrome de
sevrage entre les nouveau-ns exposs aux benzodiazpines en fin de grossesse et les
nouveau-ns non exposs (48,5% versus 32,6%, OR=1,49 [0,94-2,35]).
Il ny a pas plus de consommation de benzodiazpines en fin de grossesse dans le
groupe Mthadone que dans le groupe Subutex (27,5% versus 25,9, p=0,8).

Posologies des mdicaments de substitution en fin de grossesse

La posologie moyenne de Subutex en fin de grossesse des mres denfant ayant fait
un syndrome de sevrage ne diffrent pas de celle des mres denfant nayant pas prsent de
syndrome de sevrage. Ceci est galement valable pour la Mthadone. La posologie du
mdicament de substitution en fin de grossesse ne semble donc pas influer sur la survenue ou
non du syndrome de sevrage.
80

Syndrome de sevrage
Oui non
p
Posologie moyenne
de Subutex

Posologie moyenne
de Mthadone
5,5 4,6 [0,4-18]


39,5 28,7 [5-130]

4,1 3,9 [0,2-16]


32,9 31 [5-120]

0,08


0,3
Tableau 25: Syndrome de sevrage en fonction de la posologie du mdicament de substitution

Si on regroupe les femmes en 2 groupes : posologie de mdicaments de substitution
basse (mthadone<60 mg et buprnorphine<4 mg) et posologie normale , on ne retrouve
pas de diffrence significative concernant la frquence du syndrome de sevrage (44,4% versus
51,9, p=0,4).

5. Discussion

Dans cette tude, nous avons inclus un nombre de sujets infrieur ce que nous
envisagions. En effet, nous avions prvu dinclure un nombre de femmes sous Mthadone et
sous Subutex identique et gal 100. Or au fur et mesure de ltude, nous avons t
confronts une diminution du nombre de femmes enceintes exposes la Mthadone en
Midi-Pyrnes. Nous avons alors dvelopp dautres collaborations notamment avec la
maternit du CHU de Lille mais le nombre dinclusions dans le groupe Mthadone est rest
limit. Le nombre total de sujets inclus dans notre tude est toutefois suffisant pour comparer
la proportion deffets dltres sur le ftus tel que le syndrome de sevrage. Dans la littrature
peu dtudes prospectives (ayant inclus des femmes au cours de leur grossesse) ont compar
des femmes exposes au Subutex des femmes sous Mthadone et ces tudes ont inclus un
faible nombre de sujets sous Subutex (de 9 38)(126-128).
Ce nombre de sujets inclus reste une des limites de cette tude pour lvaluation de
certains vnements peu frquents tels que la survenue de malformations ou de mort intra-
utrine. Une autre limite concerne la fiabilit des donnes concernant les consommations de
produits au cours de la grossesse. On sait que ces patientes navouent pas toujours leurs
consommations associes aux mdicaments de substitution. Dans notre tude prs de 64% des
81
nouveau-ns ou de leur mre ont eu une recherche toxicologique urinaire (quil sagisse du
groupe Subutex ou Mthadone), ce qui limite ce risque de donnes incompltes.

Notre tude retrouve un taux de complications en cours de grossesse lev et suprieur
dans le groupe Subutex (50% vs 29%). Dans la littrature, la plupart des tudes tant
rtrospectives ou incluant les nouveau-ns, on ne retrouve pas de donnes sur les vnements
en cours de grossesse chez les femmes exposes la buprnorphine ou la mthadone en
cours de grossesse. Parmi les complications obsttricales rapportes, on note un nombre
important de menaces daccouchement prmatur dans le groupe Subutex. Cette
augmentation du risque de menace daccouchement prmatur semble difficile expliquer.
Les femmes sous Subutex ont un suivi gyncologique et mdical peut tre moins rapproch
que celles sous Mthadone. En effet les patientes sous Mthadone avaient un suivi plus strict
et taient tenues des visites rgulires chez le gyncologue et au centre de soins aux
toxicomanes (de faon hebdomadaire).

Parmi les issues, nous comptabilisons 3 cas de mort intra-utrine soit un taux de 2,2%
alors quen population gnrale, ce taux varie de 3 12 (131). Notons que dans 2 cas sur 3,
les femmes ont t exposes soit lhrone, soit la cocane. Or on sait que leur
consommation en cours de grossesse accroit ce risque. Certains auteurs retrouvent des taux de
2,2 et 2,8% de mort intra-utrine chez les femmes toxicomanes (132,133).

Nous observons un taux de prmaturit plus lev quen population gnrale
(6,1%)(134). Comme le taux de menace daccouchement prmatur, il apparat suprieur dans
le groupe Subutex mais pas de faon statistiquement significative (18,8% versus 10%). Dans
la littrature, on ne retrouve pas de diffrence significative de ce taux entre femmes exposes
au Subutex et femmes exposes la Mthadone. Par contre, le taux de prmaturs est
galement lev quel que soit le mdicament de substitution utilis dans les tudes de
Rohrmeister, Kakko, Lejeune et Fischer (8 28%)(118,128,135).

La plupart des tudes (81,116,136), comme la notre, rapportent de plus petits poids et
taille de naissance aprs exposition in utero aux mdicaments de substitution quen population
gnrale. La consommation dopiacs mais galement dautres substances telles que la
nicotine, les conditions prcaires de vie peuvent favoriser ce faible poids de naissance (58).
82
Le taux de malformations ne diffre pas entre les 2 groupes. Ce taux est lgrement
plus lev quen population gnrale. Toutefois, le nombre de sujets inclus dans cette tude
est insuffisant pour conclure. Ces mdicaments ne sont pas tratognes chez lanimal et les
donnes humaines actuelles rassurantes. La majorit des tudes (116,119,125,126,135) ne
rapporte aucun effet malformatif. Ces tudes sont le plus souvent rtrospectives, ont
gnralement inclus les nouveau-ns avec peut tre un biais de slection puisquaucun na
prsent de malformation.

Parmi les pathologies nonatales, le syndrome de sevrage et la dtresse respiratoire
sont les plus frquemment observs chez les nouveau-ns de mres substitues. Dans notre
tude, plus de la moiti des nouveau-ns avec une dtresse respiratoire avait t expose une
benzodiazpine en fin de grossesse associe au mdicament de substitution (2 sur 3 dans le
groupe mthadone et 5 sur 9 dans le groupe Subutex). Le risque de dtresse respiratoire chez
le nouveau-n a t dcrit dans la littrature lors dexposition aux opiacs (57-58), moins
souvent avec les benzodiazpines. On peut sinterroger sur une ventuelle potentialisation du
risque de dtresse respiratoire lors dassociation opiac-benzodiazpines.
Concernant le syndrome de sevrage, il est significativement plus frquent dans le
groupe Mthadone (62% versus 42%). Il semble galement plus svre dans le groupe
Mthadone puisque 80% des enfants ayant fait un syndrome de sevrage ont d tre traits par
morphine contre 56% dans le groupe Subutex. Dans la littrature, les auteurs rapportent des
taux de syndrome de sevrage gnralement plus faible lors dexposition au Subutex (42
65%)(116,123,128) par rapport la Mthadone (50 90%)(116,136,137). Les tudes
comparatives rapportent galement ces rsultats (126-128,135) mis part ltude dAubisson
(116) dans laquelle les taux de syndrome de sevrage sont comparables entre les enfants
exposs au Subutex et ceux exposs la Mthadone. Dans ltude prsente, une analyse
multivarie nous a permis de montrer que la frquence du syndrome de sevrage entre les 2
groupes, aprs ajustement sur la consommation dhrone, ne diffre plus entre les 2 groupes.
Lexposition plus frquente lhrone en fin de grossesse par les femmes sous Mthadone
expliquerait donc le taux plus lev de syndrome de sevrage dans ce groupe. Dans les autres
tudes, on ne retrouve pas toujours le taux de femmes ayant consomm de lhrone en fin de
grossesse, soit parce quelles sont rtrospectives et ont inclus les nouveau-ns soit parce
quaucune recherche urinaire na t ralise (Kayemba, Lejeune, Kahila). Fischer et al
rapportent linverse de notre tude plus de consommation dhrone dans le groupe
buprnorphine que dans le groupe mthadone et un taux de syndrome de sevrage quivalent
83
dans les 2 groupes (3 nouveau-ns sur 9). Toutefois le faible effectif dans cette tude rend
difficile linterprtation des rsultats. Dans ltude de Jones, incluant galement un nombre
faible de patientes (11 sous mthadone et 9 sous buprnorphine), environ 16% des patientes
ont consomm de lhrone pendant leur grossesse et les taux de syndrome de sevrage ne
diffrent pas significativement entre les 2 groupes. Enfin, ltude de Kakko retrouve un taux
plus lev de femmes ayant consomm de lhrone en cours de grossesse dans le groupe
mthadone (49% versus 32%) et un taux de syndrome de sevrage plus lev dans ce mme
groupe (77,8% versus 40,4%). Ces rsultats concernent des comparaisons de faibles effectifs
de femmes enceintes. Toutefois il semble que les diffrences de taux de syndrome de sevrage
observs entre les nouveau-ns exposs la buprnorphine ou la mthadone soient lies au
taux de femmes ayant consomm de lhrone en fin de grossesse dans chaque groupe.

84
6. Conclusion

Nous pouvons souligner plusieurs points importants dans cette tude prospective :
- La frquence plus leve de syndrome de sevrage chez les nouveau-ns exposs in
utero la Mthadone que lon retrouve dans dautres tudes pourrait tre lie une
consommation plus importante dhrone dans ce groupe.
- Nous nobservons pas plus de malformation ou de syndrome de sevrage dans le
groupe Subutex par rapport au groupe Mthadone. Le Subutex parait donc tre une bonne
alternative pour le traitement des dpendances aux opiacs chez la femme enceinte.
Toutefois, il ne faut pas oublier que les grossesses sous mdicaments de substitution
constituent des grossesses risques avec plus de prmaturit, de petits poids de naissance et
un taux lev de pathologies nonatales notamment de dtresses respiratoires et syndromes de
sevrage.


Nous avons publi les rsultats intermdiaires de cette tude avec une srie
prospective de 34 femmes exposes au Subutex pendant leur grossesse en raison de
labsence de donnes prospectives cette priode de ltude (I. Lacroix, A. Berrebi, C.
Chaumerliac, M. Lapeyre-Mestre, J.L. Montastruc, C. Damase-Michel. Buprenorphine in
pregnant opioid-dependent women : first results of a prospective study. Addiction, 2004, 99:
209-14) (Annexe 7).
Communication affiche aux III
mes
ateliers europens de Pharmacodpendance,
Biarritz, 27-28 octobre 2003.
Communication affiche aux Nouvelles rencontres Prescrire les 20 et 21mai 2006
Toulouse.
Communication orale aux V
me
Ateliers de la pharmacodpendance, Biarritz, 22-23
octobre 2007.
Communication orale au congrs de Physiologie, de Pharmacologie et de
Thrapeutique, Clermont Ferrand, 9-11 avril 2008.
Communication orale au 24th International Conference on Pharmacoepidemiology,
Copenhague, 17-20 aot 2008.
85



DISCUSSION GENERALE
86

87
Une premire tude (annexe 9) ralise en 1997 partir des donnes de lAssurance
Maladie nous avait permis de montrer la large prescription de mdicaments chez la femme
enceinte (en moyenne 16 principes actifs diffrents prescrits par femme). Nous avions
soulign la prescription importante de mdicaments non valus (chez lanimal et chez
lhomme) chez la femme enceinte. Lanalyse des donnes montrait galement que certains
mdicaments connus comme tratognes ou ftotoxiques (comme les psychotropes tels que
les benzodiazpines avec 5% de femmes exposes) taient souvent prescrits pendant la
grossesse. Aprs cet tat des lieux, nous nous sommes donc intresss au cours de ce travail
de thse lvaluation du risque. Les sources dinformation sur le risque tratogne ou
ftotoxique des mdicaments sont dune part les tudes exprimentales sur lanimal et dautre
part les tudes cliniques (peu nombreuses chez la femme enceinte) et pidmiologiques. Cest
dans ce dernier domaine que nous avons dvelopp notre activit.

Le premier aspect qui nous a intresss a concern les effets indsirables des
mdicaments chez la femme enceinte. Ce travail a permis de rapporter les premires donnes
sur ce sujet. Il montre une incidence faible des effets indsirables dans cette population. Un
point nous a particulirement interpells dans cette tude : le risque de raction
anaphylactique en fin de grossesse. Notre tude ntait pas adapte pour tudier
spcifiquement ce risque ; leffet tant rare et le nombre de sujets inclus insuffisant.
Toutefois, elle nous a peut tre permis de mettre en vidence un signal. Dautres cas avec
parfois dcs nonatal ont t publis depuis la ralisation de cette tude. Une enqute adapte
et spcifique pourrait permettre, par exemple, de prciser les facteurs de risque de ce type
deffet et de prvenir ce type dvnement parfois fatal.

Les tudes sur psychotropes et grossesse ralises au cours de ce travail de thse ont
permis de rpondre aux questions poses:
- Quelles sont les substances psychoactives les plus impliques dans la survenue
pathologies nonatales ?
- Quels sont les effets lis lexposition ces substances en fin de grossesse ?
- Quels sont les effets du Subutex sur le droulement de la grossesse et sur le
nouveau-n ?
Elles ont galement montr la difficult dvaluer le risque li la prise de
mdicaments chez la femme enceinte. Quelque soit la mthode dtude (cas-tmoins,
cohorte), nous sommes confronts des bais et difficults. Cest la convergence de
88
rsultats obtenus avec des tudes de mthode diffrente qui souvent permet de confirmer les
effets dltres dun mdicament pour le ftus.
Les tudes rtrospectives ralises partir dun questionnaire exposent au biais de
mmorisation. La mre ne se souvient pas toujours de tous les mdicaments consomms en
cours de grossesse. Dautre part, elle ne rpond pas de la mme faon selon que son enfant
prsente ou non une malformation. Ce type de biais peut modifier les rsultats dans certains
cas, par exemple lorsque le risque tudi est trs faible (comme le risque tratogne). On
prfrera donc des tudes prospectives mais celles-ci sont plus longues, plus couteuses et les
effectifs de femmes enceintes ncessaires pour mettre en vidence un risque sont souvent
difficiles atteindre. Dans ltude comparant les effets de la buprnorphine ceux de la
mthadone nous avons rencontr ce type de problme avec notamment des difficults
inclure des femmes enceintes traites par mthadone ; de moins en moins nombreuses au
cours de la priode dtude.
Le nombre de sujets ncessaires avaient t calcul pour comparer le taux de
pathologies nonatales et notamment de syndrome de sevrage entre les deux groupes. Le
risque de malformation na pas t valu dans cette tude en raison du taux de malformations
en population gnrale peu lev et dune augmentation du risque li la prise de mdicament
trs faible et ncessitant donc linclusion deffectifs levs de femmes enceintes. Cest ce
dernier point qui nous a conduits rflchir la mise en place dune base de donnes (voir
perspectives) incluant un nombre lev de femmes enceintes et permettant lvaluation du
risque.
Pour ltude NENUPHAR, nous avons utilis une mthode originale : dtection des
nouveau-ns exposs partir de rsultats danalyse toxicologique des urines. Ce type de
mthode nous a conduits inclure une population particulire : nouveau-ns ayant fait lobjet
dune recherche toxicologique urinaire souvent en raison de symptmes nonatals. Cette
tude ne concernant pas la population gnrale de nouveau-ns exposs aux substances
psychoactives ne nous a donc pas permis dvaluer lincidence des diffrents effets
indsirables observs. Par contre, les rsultats danalyse toxicologiques ont permis de pallier
le biais de mmorisation. Cette tude descriptive a permis de souligner un certain nombre de
points importants concernant lexposition aux benzodiazpines : ce sont les mdicaments les
plus souvent en cause dans la survenue de pathologies nonatales la maternit du CHU de
Toulouse, les benzodiazpines de demi-vie longue sont les plus impliques. Les risques lis
lexposition au cannabis, trs prsent dans les urines des nouveau-ns de notre tude,
mriterait dtre mieux valus par des tudes plus cibles.
89
Prs dun quart des nouveau-ns dans ltude NENUPHAR avaient t exposs la
buprnorphine, mdicament non valu chez la femme enceinte au moment de ltude. Nous
avons donc men une tude pour valuer les effets de la buprnorphine (Subutex) sur le
droulement de la grossesse et sur le ftus. Cette tude a permis dinclure la plus grande srie
prospective de femmes enceinte exposes la buprnorphine (Subutex). Dans la littrature,
la plupart des tudes publies sont rtrospectives, ont inclus les nouveau-ns et non les
femmes enceintes. Peu dtudes prospectives et comparatives ont t publies et elles
concernent un nombre de sujets peu lev (de 3 15). Cette tude, parce quelle tait
prospective, nous a permis dtudier les vnements obsttricaux survenus en cours de
grossesse (menace daccouchement prmatur, mort intra-utrine) et dobtenir des donnes
plus prcises sur les consommations associes de produits en cours de grossesse. Ainsi, nous
avons pu montrer que dans notre population le taux plus lev de syndrome de sevrage chez
les nouveau-ns exposs la mthadone tait en relation avec une consommation plus leve
dhrone par leur mre en fin de grossesse.

Les tudes ralises au cours de ce travail de thse avaient avant tout comme objectif
damliorer la prise en charge des femmes enceintes en amliorant les connaissances sur les
effets des mdicaments dans cette population :

- Parmi les benzodiazpines, celles de demi-vie longue sont plus souvent
impliques dans la survenue de pathologies nonatales (hypotonie, syndrome
de sevrage, dtresse respiratoire). Ce rsultat montre la ncessit dune
prescription plus adapte des benzodiazpines chez la femme enceinte : bien
rvaluer la ncessit dune telle exposition chez la femme enceinte et en cas
de besoin prfrer les benzodiazpines de demi-vie intermdiaire et de
puissance daction modre comme loxazpam.
- Pour le traitement des dpendances aux opiacs chez la femme enceinte, nous
avons pu montrer et confirmer par rapport aux donnes dj publies que le
Subutex pouvait tre une bonne alternative avec des effets nonatals ni plus
frquents ni plus svres quavec la mthadone.


90
Ces tudes ont galement permis de poser dautres questions:

- Peut-on diminuer le risque de raction anaphylactique en fin de grossesse ?
Existe-t-il des facteurs de risque ?
- Quels sont les effets nonatals du cannabis consomm en fin de grossesse ?
Potentialise-t-il les effets (tels que syndrome de sevrage) lis lutilisation
dautres substances psychoactives ?
- De faon plus gnrale, comment augmenter les connaissances sur le risque
tratogne des mdicaments ? Compte tenu de linsuffisance des donnes sur
risque malformatif et mdicaments mais galement de la large prescription de
mdicaments non valus chez la femme enceinte, nous nous sommes
orients vers cette problmatique (voir perspectives).
91



PERSPECTIVES :
EFEMERIS (EVALUATION CHEZ LA
FEMME ENCEINTE DES
MEDICAMENTS ET DE LEURS
RISQUES)

92
Ces dernires annes, nous avons ralis des tudes de prescriptions chez la femme
enceinte partir des donnes de lassurance Maladie dont une tude de prescription de
mdicaments psychotropes (prsente en communication orale au congrs de Physiologie, de
Pharmacologie et de Thrapeutique, Clermont Ferrand, 9-11 avril 2008). Ces tudes de
prescriptions nous ont conduits rflchir la possibilit de relier ces donnes aux issues de
grossesse des femmes inclues pour pouvoir valuer les risques potentiels lis la prise de
mdicaments pendant la grossesse. Nous avons ainsi pu raliser une tude pilote pour mettre
en place une base de donnes baptise EFEMERIS (Evaluation chez la Femme Enceinte
des MEdicaments et de leur RISque) croisant les donnes de prescriptions de mdicaments
pendant la grossesse et les issues de ces grossesses.

I. Etat du sujet

Mdicaments chez les femmes enceintes : manque de donnes.
La prescription de mdicaments pendant la grossesse pose un problme complexe en
raison du peu de donnes disponibles.
Toute Autorisation de Mise sur le March d'un nouveau mdicament ncessite la
ralisation d'expriences pralables de toxicologie de la reproduction chez les animaux, afin
de mettre l'espce humaine l'abri d'ventuels effets dltres. Depuis les annes 1960 (aprs
linquitude suscite par les effets de la thalidomide sur les nouveau-ns exposs in-utero),
ces tudes font l'objet de dispositions rglementaires particulires. Toutefois, il est difficile
d'extrapoler ces donnes exprimentales l'espce humaine.
Concernant les donnes humaines, l'valuation des risques lis la prise de
mdicaments pendant la grossesse se heurte l'absence presque complte d'essais cliniques et
l'insuffisance des donnes pidmiologiques.
Pour des raisons thiques, la mise en place dessais cliniques chez les femmes
enceintes est le plus souvent impossible. Les seuls essais cliniques disponibles concernent des
mdicaments relativement bien connus et indiqus dans les pathologies obsttricales ou
chroniques (hypertension artrielle, diabte, pilepsie etc.). De plus, ces essais incluent le plus
souvent des femmes enceintes de plus de 14 semaines d'amnorrhe (c'est--dire aprs la
priode dorganognse).
Les tudes pidmiologiques appliques la grossesse s'avrent insuffisantes. En
France, la plupart des tudes ont t ralises l'aide d'un questionnaire soumis aux femmes
93
aprs leur accouchement (138-141). Ce type de mthode expose au biais de mmorisation
(142,143). Les chantillons tudis se composent, le plus souvent, de femmes ayant accouch
en milieu hospitalier (138,139,141,144). Cette population cible n'est pas reprsentative de la
population gnrale (frquence plus leve de grossesses risque, caractristiques
sociodmographiques diffrentes).

Des mdecins dmunis dinformations pertinentes.
En raison de linsuffisance des donnes, les mdecins se trouvent dpourvus
dinformations pertinentes en matire de prescription de mdicaments pendant la grossesse.
Le dictionnaire VIDAL, qui compile les rsums officiels des caractristiques des
mdicaments, source essentielle dinformations pour le mdecin, affiche le plus souvent des
mentions restrictives rendant difficile la prescription et se rvlant quelquefois alarmantes
lorsque la patiente a dj pris le mdicament. Les mentions dconseill ou prfrable de
ne pas utiliser pendant la grossesse ne signifient pas toujours que le mdicament est
rellement dangereux pour le ftus, mais dcoule en rgle gnrale de linsuffisance des
donnes humaines disponibles. Dautres mdicaments non encore rviss ne possdent pas de
rubrique grossesse , ce qui ne signifie pas quils ne prsentent aucun danger. Le mdecin
dispose donc dun nombre extrmement restreint de mdicaments correctement valus
pendant la grossesse.

Et pourtant, en pratique, beaucoup de mdicaments sont prescrits aux femmes
enceintes !
Des tudes ralises en France (44,138-140,145) retrouvent pourtant un nombre lev
de spcialits pharmaceutiques prescrites aux femmes enceintes (6 14 mdicaments prescrits
par femme au cours de la grossesse selon les tudes).
Ainsi, une tude de prescription de mdicaments pendant la grossesse (44), ralise en
1997, partir des donnes archives la Caisse Primaire d'Assurance Maladie de la Haute-
Garonne nous a permis de montrer une trs large prescription de mdicaments pendant la
grossesse (en moyenne 16 principes actifs diffrents prescrits par femme). Certains
mdicaments connus comme tratognes, et pour lesquels le risque encouru prdomine sur le
bnfice attendu, sont encore trop souvent prescrits (misoprostol, anti-inflammatoires non
strodiens au cours du troisime trimestre de grossesse, inhibiteurs de l'enzyme de
conversion etc.). Nous avons galement not une large prescription de mdicaments non
valus pendant la grossesse chez l'humain et chez les animaux (79% de femmes exposes).
94
Des bases de donnes disponibles dans certains pays, mais pas en France.
Le suivi systmatique des femmes enceintes exposes aux mdicaments constitue donc
une source dinformations essentielle pour valuer le risque li la prise de mdicaments
pendant la grossesse. Des banques de donnes de prescriptions de mdicaments pendant la
grossesse sont en place et exploites dans de nombreux pays (Royaume-Uni, Finlande,
Danemark, Sude etc.) (146-149). Elles jouent un rle dalerte sur le plan des effets
malformatifs. Elles permettent galement lvaluation des pratiques de prescription des
mdecins et la mise en place dtudes dincidence des malformations lies lexposition
certains mdicaments. Ces tudes ont pour objectif de dtecter des mdicaments risque pour
le ftus, mais galement de montrer linnocuit de certains mdicaments afin dlargir
lventail de mdicaments disponibles pour le mdecin. A titre dexemple, deux tudes
concernant les risques lis la prise danticonvulsivants et dantihistaminiques H2 pendant la
grossesse et utilisant la base de donnes GPRD au Royaume-Uni ont t publies.
En terme de Pharmacoconomie, ces bases de donnes permettent dvaluer les cots
associs aux prescriptions de mdicaments pendant la grossesse, et notamment les cots de
prise en charge des effets fcheux chez les enfants. Il est ncessaire que ces dispositifs de
surveillance existent dans chaque pays en raison des diffrences dans les mdicaments mis
disposition des prescripteurs et des particularits nationales de prescription. Par exemple, en
France, environ 50% des femmes consomment des veinotoniques pendant leur grossesse (44),
alors que ces mdicaments ne sont pas utiliss ou moins largement dans les autres pays. Des
registres de malformations existent en France ; leurs objectifs et mthodes (tudes cas-tmoin
rtrospectives) diffrent et sont complmentaires dtudes ralises partir de bases de
prescriptions.

Une tude pilote de faisabilit ralise dans le service de Pharmacologie Clinique du
CHU de Toulouse.
Nous avons mis en place une base de donnes croisant les donnes de prescriptions de
mdicaments pendant la grossesse (de la Caisse Primaire dAssurance Maladie) et les issues
de ces grossesses (informations concernant les nouveau-ns prsentes dans les certificats de
sant obligatoires 8 jours et 9 mois de la Protection Maternelle et Infantile et interruptions
mdicales de grossesse du centre de diagnostic antnatal du CHU de Toulouse).
Cette tude pilote de faisabilit (134) a t ralise dans le service de Pharmacologie
Clinique du CHU de Toulouse et finance par diffrents acteurs (AFSSAPS, CNAMTS,
MGEN et URCAM). Elle avait pour objectif de montrer la possibilit de constituer une base
95
de donnes fiable permettant lvaluation du risque li la prise de mdicaments pendant la
grossesse.

II. Matriel et mthodes

La base de donnes a t constitue par le croisement des donnes de prescriptions de
mdicaments pendant la grossesse de la Caisse Primaire dAssurance Maladie de la Haute-
Garonne et les issues de grossesse (obtenues partir des certificats de sant obligatoires 8
jours et 9 mois enregistrs la PMI et partir des donnes du Centre de Diagnostic Antnatal
concernant les interruptions mdicales de grossesse).
La mthode de recueil des donnes utilise permet dtudier toute la dure de la
grossesse (du jour thorique de conception la date daccouchement) et de travailler sur un
large chantillon de la population de femmes enceintes. De plus, le recueil des donnes par la
Caisse Primaire dAssurance Maladie tant prospectif, il nexiste pas de biais de
mmorisation ou de biais lis la survenue ou non de malformation.

Nous tenons insister sur le fait que toutes les donnes recueillies ont t rendues
anonymes avant tout croisement de fichiers. Cet aspect paraissant le point le plus dlicat du
projet, nous avons fait appel un organisme spcialis dans la scurit des systmes
informatiques. Ce systme danonymisation a t valid lors de ltude pilote de faisabilit, et
nous avons pu vrifier que le croisement des donnes aprs anonymisation pouvait tre ralis
de faon fiable.

Pour cette tude, nous avons obtenu un avis favorable la demande davis relative au
traitement automatis dinformations nominatives auprs de la Commission Nationale de
lInformatique et des Liberts.

96
4.1. Le croisement de 3 sources de donnes

- LAssurance Maladie

Les Caisses Primaires dAssurance Maladie (CPAM) enregistrent de faon
systmatique tous les mdicaments prescrits et dlivrs aux assurs du rgime gnral afin
dassurer le remboursement des assurs sociaux. Les pharmaciens tltransmettent les
mdicaments dlivrs sur prescription et remboursables. Les donnes suivantes sont
tltransmises la CPAM : assur, bnficiaire de la prescription, mdicaments dlivrs et
remboursables, date de dlivrance.
En Haute-Garonne, depuis 2001, 100% des pharmacies tltransmettent ces donnes
la CPAM.
Les mdicaments pris au cours dventuelles hospitalisations, les mdicaments
dlivrance hospitalire ou les mdicaments non remboursables consomms ne figurent pas
dans la base de donnes de la CPAM.
En terme de grossesse, elles disposent des dates de dernires rgles enregistres de
faon manuelle lors de la dclaration de grossesse. La dclaration de grossesse est tablie par
le Mdecin de la patiente et adresse la CPAM et la Caisse dAllocation Familiale. La
CPAM dispose galement de la date daccouchement transmise par les maternits pour
remboursement.
La CPAM conserve les donnes enregistres sur des fichiers Excel pendant une dure
de 24 mois.
Le rgime gnral couvre les salaris de lindustrie, du commerce, des services
et certaines catgories demplois assimiles celles des salaris. Il protge environ 80% de la
population gnrale en Haute-Garonne (Sections Locales Mutualistes : MGEN, PTT etc.
incluses).

- Protection Maternelle et Infantile

La loi du 15 juillet 1970 a rendu obligatoire la dlivrance de certificats de sant lors
des trois examens mdicaux des enfants avant le 8
me
jour, au 9
me
mois et au 24
me
mois.
Thoriquement, tous les enfants font lobjet de ces trois examens et les certificats sont
retourns sous pli confidentiel aux services dpartementaux de la PMI par le Mdecin ayant
tabli le certificat. Les certificats de sant contiennent des donnes concernant la mre (nom,
97
prnom, date de naissance) et lenfant (poids, taille, primtre crnien, APGAR, pathologies
nonatales, malformations congnitales, dcs, dveloppement psychomoteur). Les cas de
dcs in utero aprs la 22
me
semaine de grossesse sont rpertoris par la DDASS et transmis
la PMI tous les mois.
Pour lanne 1998, une tude de la Direction de la Recherche des Etudes de
lEvaluation et des Statistiques (150) a valu le taux de rception des certificats de sant par
rapport au nombre de naissances de lanne (94.4%) et le taux de rponses aux diffrents
items (78.4% de rponses concernant lge de la mre, 87% de rponses pour la dure de la
grossesse et le poids de naissance et 91.1% pour litem fente labio-palatine )(150).
La PMI enregistre les donnes au fur et mesure des rceptions des certificats de
faon manuelle sur le logiciel de saisie HYGIE.

- Centre de diagnostic antnatal du CHU de Toulouse

Le centre de diagnostic antnatal se situe gographiquement au sein de lhpital Paule
de Viguier. Il centralise toutes les dtections de malformations prises en charge la maternit
du CHU de Toulouse. Dautre part, les cas de malformations constats dans les autres
maternits (prives) sont galement recueillis lorsquils ont fait lobjet dune demande davis
auprs du Centre.
Le recueil des donnes du Centre de diagnostic antnatal du CHU de Toulouse
permet :
- dapporter des donnes complmentaires concernant des malformations dj
enregistres par la PMI,
- de dtecter des malformations non recueillies par la PMI,
- de dtecter les malformations ayant donn lieu une interruption de grossesse.
Contrairement la CPAM et la PMI, les donnes ne sont pas informatises mais
figurent dans des dossiers mdicaux.

98
4.2. Priode : 1 an dtude

Nous avons recueilli dans ltude pilote les donnes de prescriptions et dissues de
grossesse de toutes les femmes ayant accouch au cours dune priode de 1 ans: du 1
er
juillet
2004 au 30 juin 2005. Nous avons recueilli les donnes concernant les nouveau-ns des
certificats obligatoires des 8 jours et 9 mois et tous les cas dinterruption mdicale de
grossesse survenus dans cette priode, de faon manuelle, partir des dossiers mdicaux.

4.3. Population cible : toutes les naissances de Haute-Garonne

Nous avons tudi la population des femmes prises en charge par le rgime gnral de
la Caisse Primaire dAssurance Maladie de la Haute-Garonne dans le cadre de lassurance
maternit. Les femmes ont t informes de lexistence de ltude par la CPAM et pouvaient
sopposer ce que nous accdions aux donnes les concernant. Nous avons cart de ltude
toutes les femmes sopposant ce que nous accdions aux donnes les concernant.

4.4. Critres de slection prcis

Critres dinclusion

- Femmes prises en charge par le rgime gnral de la Caisse Primaire
dAssurance Maladie de la Haute-Garonne ayant accouch entre le 1
er
juillet 2004 et le 30
juin 2005.
- Femmes ne sopposant pas ce que nous accdions aux donnes les
concernant.
- Femmes pour lesquelles au moins un certificat de sant du nouveau-n a t
enregistr au niveau de la Protection Maternelle et Infantile ou dont lissue de grossesse a t
recense par le Centre de diagnostic antnatal.

Critres dexclusion

- Femmes refusant que nous accdions aux donnes les concernant.
- Femmes pour lesquelles aucune donne concernant lissue de grossesse na t
recueillie.
99

4.5. Plusieurs intervenants aux rles convergents

- Service de Pharmacologie Clinique du CHU de Toulouse, Unit
Mdicaments, grossesse et Allaitement

Mise en place de ltude
Coordination de ltude
Analyse des rsultats
Rdaction et diffusion des rsultats

- Caisse Primaire dAssurance Maladie de la Haute-Garonne

Participation llaboration des requtes dextraction des donnes
Slection des femmes en fonction des critres dinclusion et dexclusion
Envoi de la lettre dinformation aux patientes
Transmission des donnes de prescriptions de mdicaments

- Protection Maternelle et Infantile de la Haute-Garonne

Transmission des donnes concernant les nouveau-ns
Participation la discussion des rsultats (fiabilit des donnes, exhaustivit
etc.)

- Centre de diagnostic antnatal du CHU de Toulouse

Transmission de donnes concernant les nouveau-ns prsentant une
malformation ayant donn lieu ou non une interruption de grossesse.

100
- CRAT : Centre de Rfrence sur les Agents Tratognes Paris, lHpital
Armand-Trousseau

Analyse et validation des cas de malformation (en particulier : cohrence entre
la priode dexposition un mdicament et la survenue dun type de
malformation ou de pathologie nonatale).
Le CRAT est compos dune quipe multidisciplinaire comprenant un embryologiste.
Il pourra donc raliser lanalyse et la validation des cas de malformation de faon comptente
et indpendante.

- CESSI : Centre dEtudes des Scurits du Systme dInformation de Toulouse
(CNAMTS)

Evaluation des besoins de scurit
Ralisation des outils danonymisation, Ralisation des produits de scurit,
Installation des outils de scurit chez chacun des acteurs (CPAM, PMI,
Service de Pharmacologie Clinique) ralise lors de ltude pilote de
faisabilit.

4.6. Recueil de donnes anonymises

Donnes recueillies auprs de lAssurance Maladie

A partir du Fichier Central des Assurs, les numros de matricule de toutes les femmes
ayant accouch dans la priode tudie ont t rcuprs. Grce aux numros de matricule, les
donnes suivantes ont t recueillies pour chaque patiente:

Donnes cryptes :
nom et prnom
date de naissance.

Donnes non cryptes :
ge,
date thorique de dbut de grossesse,
date daccouchement.
101
Pour chaque patiente, toujours laide du numro de matricule, la CPAM a rcupr
des donnes concernant tous les actes de pharmacie correspondant la priode allant de la
date thorique de conception la date de laccouchement. Pour chaque acte de pharmacie,
nous avons recherch :

la spcialit du prescripteur,
les mdicaments remboursables, prescrits et dlivrs pendant la grossesse,
leur code selon la classification ATC,
leur forme,
leur date de dlivrance.

Donnes recueillies auprs de la PMI

Les donnes concernant lenfant ont t obtenues auprs de la Protection Maternelle et
Infantile (PMI) de la Haute-Garonne. La PMI enregistre les informations des certificats de
sant obligatoires tablis aux 8 jours, 9 mois et 2 ans de lenfant. Ces certificats de sant sont
remplis par un mdecin et adresss la PMI par ce dernier.
Seuls les certificats 8 jours et 9 mois ont t analyss pour des raisons de dure
dtude.
Pour chaque enfant et chaque certificat, nous avons relev les donnes informatises
suivantes (donnes informatises par la PMI pour chaque certificat en annexe 8) :

Donnes cryptes :
nom et prnom de la mre,
date de naissance de la mre.

Donnes non cryptes :
antcdents obsttricaux de la mre (1
er
certificat 8 jours),
droulement de la grossesse (1
er
certificat 8 jours),
donnes sur laccouchement (1
er
certificat 8 jours),
sexe de lenfant,
ge de lenfant au moment de lexamen,
poids, taille et primtre crnien,
APGAR (1
er
certificat 8 jours),
102
pathologies nonatales (1
er
certificat 8 jours),
anomalies congnitales (1
er
certificat 8 jours),
dcs (ge au moment du dcs),
antcdents (2
me
certificat 9 mois),
affections actuelles (2
me
certificat 9 mois),
dveloppement psychomoteur (2
me
certificat 9 mois).

Les cas de malformations ont t dfinis selon lEuropean Registration of Congenital
Anomalies (EUROCAT).

Donnes recueillies auprs du Centre de diagnostic antnatal du CHU de Toulouse

Donnes cryptes :
nom et prnom de la mre,
date de naissance de la mre.

Donnes non cryptes :
antcdents obsttricaux de la mre,
droulement de la grossesse,
exposition mdicamenteuse (nom, priode de prise),
interruption mdicale de grossesse (date, cause),
malformations (description, rsultats dexamens, sexe de lenfant,
poids, taille et primtre crnien, APGAR, pathologie nonatale).

103
Anonymisation des donnes

Avant de fournir les donnes, la CPAM et la PMI ont anonymis les donnes de faon
identique grce un logiciel mis en place par le Centre dEtudes des Scurits du Systme
dInformation (CESSI). Aprs saisie des donnes du Centre de Diagnostic Antnatal du CHU
de Toulouse, nous avons anonymis galement le fichier par le mme moyen.
Les nom, prnom et date de naissance de chaque femme ont t crypts de la mme
faon au niveau de la CPAM, de la PMI et du Centre de diagnostic antnatal du CHU de
Toulouse nous permettant ainsi de croiser des donnes anonymises. Nous avons supprim du
fichier anonymis de la CPAM toutes les femmes pour lesquelles aucune donne concernant
le nouveau-n na t retrouve. Dans le fichier anonymis de la PMI et du Centre de
diagnostic antnatal du CHU de Toulouse, nous avons limin les donnes des enfants pour
lesquels aucune mre ne correspondait dans le fichier CPAM (femmes non prises en charge
par le rgime gnral, femmes ayant refus dtre incluses).

4.7. Limites de ltude EFEMERIS

- Cette base de donnes concerne les prescriptions de mdicaments et non les
consommations.

- Nous ne recueillons aucune donne concernant lautomdication. Le
pourcentage de mdicaments consomms en automdication varie de 10 26% selon les
tudes (138-140,144), et cette automdication concerne essentiellement des antalgiques, des
vitamines et des mdicaments de gastro-entrologie (antiacides, antimtiques).

- Les cas de fausse couche spontane prcoce ne pourront pas tre enregistrs car
cette donne ne figure pas au niveau de la CPAM, de la PMI et du Centre de diagnostic
antnatal du CHU de Toulouse.

- La fiabilit de la base obtenue dpend en partie de la quantit et de la qualit
des informations recueillies par la PMI. Les premires donnes dont nous disposons ce sujet
(150) suggrent que le taux de renvoi des certificats samliore au cours du temps (88.8% en
1992 versus 94.4% en 1998) et que les items concernant ltat de sant du bb sont bien
documents (86% pour les fentes labio-palatines en 1998). Nous pouvons par ailleurs esprer
104
que linformation des prescripteurs sur les modalits et les objectifs de notre tude ainsi que la
diffusion des rsultats de lenqute pilote de faisabilit les sensibilisera lintrt de
complter le plus prcisment possible les certificats obligatoires de sant.

- Certaines variables telles que les antcdents, le niveau socio-conomique etc.
ne pourront pas tre recueillies puisquil nexiste pas de base de donnes possdant ces
informations.

- Les prescriptions de mdicaments chez les femmes enceintes au cours
dventuelles hospitalisations ne figurent pas dans la base de donnes de la Caisse Primaire
dAssurance Maladie. Mais nous pouvons supposer que les prescriptions lors dune
hospitalisation sont le plus souvent reconduites, en relais, en mdecine ambulatoire.

4.8. Critres de jugement

- Analyse descriptive des donnes recueillies

Description de lchantillon de femmes : ge moyen, dure de grossesse, antcdents
obsttricaux, droulement de la grossesse et droulement de laccouchement.

Description des prescriptions de mdicaments pendant la grossesse : nombre moyen de
mdicaments prescrits par femme, mdicaments par classes pharmacologiques, mdicaments
par catgories de risque (classification FDA ou autre classification internationale).
Variation de ces diffrents critres en fonction de lge de la mre, de la priode
dexposition.

Description de lchantillon de nouveau-ns : sexe, poids, taille, primtre crnien,
APGAR, pathologies, malformations et dveloppement psychomoteur.
Variation de ces diffrents critres en fonction des caractristiques de la mre (ge,
antcdents, nombre de mdicaments prescrits).

- Evaluation du risque associ la prescription de mdicaments non valus
pendant la grossesse et pourtant largement prescrits.

105
Pour un taux de malformations dans la population tmoin de 2,2% (valeur retrouve
dans lchantillon de 10 174 couples mre-enfants de ltude pilote de faisabilit), si nous
voulons montrer un risque de malformations multipli par 2, il faut inclure environ 1 000
femmes exposes au mdicament tudi et 1 000 femmes non exposes (tmoins). Pour un
risque multipli par 1,5, il faut inclure prs de 3 000 femmes exposes et 3 000 non exposes.

- Rle dalerte

Surveillance des malformations et pathologies :
- Pourcentage et type de malformations en fonction des mdicaments prescrits au
cours de la grossesse.
- Pourcentage et type de pathologies nonatales en fonction des mdicaments prescrits
au cours de la grossesse.
Ces donnes pourront galement tre analyses lors dalerte.

Surveillance des nouveaux mdicaments :
Comparaison des issues de grossesse (prmaturit, malformations, pathologies
nonatales) des femmes exposes aux nouveaux mdicaments et de femmes non exposes.

4.9. Analyse statistique des donnes

Les donnes anonymises de la CPAM, de la PMI et du Centre de diagnostic antnatal
du CHU de Toulouse ont t croises puis analyses par le Service de Pharmacologie
Clinique du CHU de Toulouse.

Analyse descriptive :

Cette analyse consiste, dans un premier temps, en une description des caractristiques :
- de la grossesse (ge de la mre, prmaturit),
- des naissances,
- de lexposition mdicamenteuse.

106
Nous prsentons les variables quantitatives en moyenne l'cart type tandis que les
variables qualitatives sont exprimes en pourcentage.

Les taux d'incidence des diffrents vnements (interruptions mdicales de grossesse,
prmaturit, malformations ou pathologies) ont galement t calculs. Ces derniers pourront
tre exprims en fonction de lexposition certains mdicaments, en fonction de lge de la
mre ou en fonction des diffrentes priodes dexposition.

Les comparaisons de moyennes ont t effectues par le biais de tests t de Student ou
de tests non paramtriques de Mann et Whitney (lorsque les conditions dutilisation du t de
Student ne seront pas remplies).
Les comparaisons de pourcentages ont t ralises laide de tests du Chi2 de
Pearson ou de tests exact de Fisher en cas deffectifs thoriques infrieurs 5.

Un seuil de signification de 5% a t utilis pour l'ensemble des analyses statistiques.

Analyse tiologique :

- Mise en vidence d'ventuelles relations entre la survenue d'une malformation ou
pathologie et lexposition in utero certains mdicaments : des analyses apparies (sur l'ge
de la mre), et par consquent des modles de rgressions logistiques conditionnelles, sont
utiliss cette fin. Les risques relatifs et leurs intervalles de confiance 95% sont galement
calculs dans le but de quantifier la "force" et le sens des ventuelles associations.

III. Rsultats de ltude pilote

Nous avons inclus dans cette tude toutes les femmes ayant accouch pendant une
priode de 1 an (du 1
er
juillet 2004 au 30 juin 2005) en Haute-Garonne.
Au cours de cette tude, nous avons mis en uvre un systme danonymisation des
donnes avec le Centre dEtudes des Scurits du Systme dInformation (CESSI) de la
CNAMTS.
Avant croisement des donnes des diffrentes sources, nous avons contrl la qualit
des donnes (gestion des erreurs et donnes aberrantes, gestion des doublons, contrle des
107
dates de prescription, des codages ATC des mdicaments etc.). Aprs croisement des bases,
nous avons ralis un contrle qualit du croisement (fiabilit du croisement). Nous avons
obtenu, au final, une base de donnes incluant les prescriptions de mdicaments (pendant
toute la dure de la grossesse) de 10 174 femmes et leur issue de grossesse (30 interruptions
mdicales de grossesse et 10 144 naissances). Nous avons estim un taux de perte lors du
croisement des donnes de seulement 6% (par rapport au nombre de grossesses dclares en
Haute-Garonne, au rgime gnral, pendant la priode dtude).
Service de Pharmacologie
Clinique, Facult de Mdecine,
Hpitaux de Toulouse
CPAM PMI CDA
Mdicaments prescrits Nouveau-ns
Pendant grossesse IMG
CESSI: Anonymisation des donnes
BASE DE DONNEES FINALE
10 174 COUPLES FEMME-ISSUE DE GROSSESSE

Figure 9: Nombre de couples femme-issue de grossesse

Nous avons compar la population de nouveau-ns de notre base et les donnes de la
littrature (Enqute Nationale Prinatale de 2003, donnes issues du Registre Centre Est des
malformations congnitales et de l'"European Registration of Congenital Anomalies" etc.).
Ces comparaisons montrent que les caractristiques des nouveau-ns sont comparables
celles de la population gnrale pour les paramtres tudis (poids, taille, sexe, taux de
prmaturits, taux de malformation) (tableau 26).

Effectif/moyenne et %
Poids 3264,2 512
Taille 49,3 2,4
Primtre crnien 34,4 1,7
Prmaturit 615 6,1%
Malformations 228 2,2%
Tableau 26 : caractristiques des nouveau-ns.
108

95,2% des femmes ont eu au moins une prescription de mdicaments pendant leur
grossesse. Le nombre moyen de principes actifs diffrents prescrits pendant la grossesse varie
de 0 76 avec une moyenne de 11 8.
Le tableau 27 prsente les principes actifs les plus souvent prescrits.

Principe actif Pourcentage de nouveau-
ns exposs
Paractamol
Fer
Acide folique
Phloroglucinol
Magnsium
Amoxicilline
Econazole
Hlicidine
Hespridine
Mtoclopramide
Diosmine
Pyridoxine
Dompridone
Fusafungine
Alginate de sodium
Chlorhexidine
Bacitracine
Tuaminoheptane
Colcalcifrol
Salbutamol
62,8
51,5
44,4
36 ,9
31,1
25,7
23,7
21,9
20,1
20 ,1
19,8
18,1
17,1
16,2
16
15,9
15,2
15
14
10,6
Tableau 27 : Palmars des principes actifs les plus prescrits

Parmi les 20 mdicaments les plus prescrits, la moiti sont des mdicaments non
valus pendant la grossesse. Certains dentre eux comme le phloroglucinol, lhlicidine, le
tuaminoheptane et les veinotoniques sont des mdicaments commercialiss uniquement dans
quelques pays europens. Dautres sont commercialiss dans de nombreux pays notamment
anglo-saxons mais nont pas fait lobjet de suivi chez la femme enceinte peut tre car ils y
sont moins souvent prescrits quen France. Cest le cas par exemple de la dompridone
largement prescrite en France chez la femme enceinte dans le traitement des nauses et
vomissement et du reflux gastro-sophagien alors quaucune donne humaine nest publie.


109
Les premiers rsultats de cette tude montrent la faisabilit de la mise en place dune
base de donnes franaise de prescription de mdicaments et dissues de grossesse.
Compte-tenu du nombre de sujets ncessaires pour lvaluation du risque tratogne
des mdicaments, le nombre de femmes enceintes inclues doit tre augment. En augmentant
le nombre de femmes inclues, nous pourrons tudier un plus large ventail de mdicaments
non valus pendant la grossesse.
Nous prvoyons donc une dure dtude de 3 ans supplmentaire par rapport ltude
pilote. Nous recueillerons les donnes des prescriptions et dissues de grossesse de toutes les
femmes ayant accouch au cours dune priode de 3 ans (soit environ 30 000 couples femme-
issue de grossesse de plus daprs ltude pilote): du 1
er
juillet 2005 au 30 juin 2008. Daprs
les rsultats de ltude pilote de faisabilit, les 40 mdicaments les plus prescrits (dont
certains non ou mal valus pendant la grossesse : dompridone, hlicidine, tuaminoheptane,
diosmine, aubpine, biclotymol, valriane, tixocortol, carbocistine, chlorobutinol etc.)
pourront tre tudis.

110
IV. Conclusion

EFEMERIS est une base de donnes avec ses limites (chapitre 4.7) mais galement ses
points forts par rapports aux bases de donnes dj existantes en Europe : nombre de femmes
susceptibles dtre inclues au cours du temps relativement lev, dates exactes de grossesse,
prsence des interruptions mdicales de grossesse (souvent motives par la prsence de
malformations) et donnes 9 mois sur le dveloppement psychomoteur.

Nous esprons donc poursuivre lenregistrement des donnes dans EFEMERIS sur une
dure plus longue pour permettre cette base de donnes de jouer son rle dalerte :

- de dtecter des mdicaments risque pour le ftus
- de mettre en vidence linnocuit potentielle dautres mdicaments et dlargir ainsi
lventail des mdicaments disponibles pour les prescripteurs

EFEMERIS peut galement constituer un observatoire des prescriptions de
mdicaments chez la femme enceinte et permettre de cibler linformation aux professionnels
de sant dans ce domaine.

Larticle de ltude pilote va paraitre dans lEuropean Journal of Clinical
Pharmacology : I. Lacroix, C. Hurault, M.F. Sarramon, C. Guitard, A. Berrebi, M. Grau, C.
Albouy-Cossard, R. Bourrel, E . Elefant, J.L. Montastruc, C. Damase-Michel. Prescription of
drugs during pregnancy: a study using EFEMERIS*, the new French database. Eur J Clin
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Communication affiche, 24th International Conference on Pharmacoepidemiology,
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Communication affiche, 7th Annual Meeting of the International Society of
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n17, dcembre 2000.

122
ANNEXE 1


ETUDE EFFETS INDESIRABLES CHEZ LA FEMME ENCEINTE
Centre Midi-pyrnes de Pharmacovigilance, DE PHARMACOEPIDEMIOLOGIE
ET D INFORMATIONS SUR LE MEDICAMENT
Centre Hospitalier Universitai re, Facult de Mdecine, 37 alles Jules
Guesde, 31073 Toulouse.
SFICHE DE RENSEIGNEMENTSS
Cachet du mdecin :
Nombre deffets indsirables recueillis :
Nombre total de femmes enceintes vues en consultation du 9 septembre au
21 septembre 2002 :
123
ANNEXE 2




ETUDE EFFETS INDESIRABLES CHEZ LA FEMME ENCEINTE
Centre Midi-pyrnes de Pharmacovigilance, DE PHARMACOEPIDEMIOLOGIE
ET D INFORMATIONS SUR LE MEDICAMENT
Centre Hospitalier Universitaire, Facult de Mdecine, 37 alles Jules Guesde,
31073 Toulouse.
N fiche Cachet du mdecin
PATIENTEn
- Nom : - Prnom :
- Date de nai ssance :
- Date des dernires rgles :
- Ou date prsume de la grossesse :
- Antcdents mdicaux/facteurs favorisants :
EFFET(S) INDESIRABLE(S) :
Date de survenue :
Gravit : Non grave
Grave :
Hospitalisation ou prolongation d hospitalisation
Incapacit ou invalidit permanente
Mise en jeu du pronostic vital
Dcs
Evolution : Gurison sans squelle
Gurison avec squelle
Sujet non encore rtabli
Dcs
Inconnue
124

Prise de mdicaments ou exposition dautres substances pendant la
grossesse (signaler les mdicaments pris lors de la survenue de leffet
indsirable ou juste avant)
Description de l effet indsirable (prciser la chronologie et l volution des
troubles cliniques et/ou biologiques, joindre les rsultats de bilan si
ncessaire) :
Merci de votre collaboration.
du / / au / /
du / / au / /
du / / au / /
du / / au / /
du / / au / /
du / / au / /
du / / au / /
du / / au / /
du / / au / /
Priode de
prise
Indication Posologie Mdicament,
produit
125
ANNEXE 3


126

127
128

129
130
ANNEXE 4


131
132

133

134

135

136
137




Toulouse le ,



Madame,


Lquipe mdicale qui vous suit participe une tude
intitule Substitution pendant la grossesse : comparaison des
effets de la buprnorphine (Subutex) et de la mthadone sur la
femme enceinte et le nouveau-n mise en place par le Service
de Pharmacologie Clinique du CHU de Toulouse.
Lobjectif de cette tude est damliorer la prise en
charge des femmes enceintes substitues et de leur bb.
Le service de Pharmacologie Clinique recueillera, auprs
de lquipe mdicale qui vous suit, des informations concernant
le droulement de votre grossesse, les mdicaments que vous
prenez et des donnes concernant votre bb (poids, taille, tat de
sant de la naissance 1 mois). Toutes ces donnes seront
rendues anonymes et traites dans la plus stricte confidentialit.
En aucun cas ces informations ne seront diffuses.

Votre participation nentranera aucun examen
supplmentaire autre que le suivi habituel de votre grossesse ni
pour vous, ni pour votre bb.


Nous vous remercions de votre participation.




Dr I. Lacroix Dr C. Damase-Michel




ANNEXE 5

138
ANNEXE 6


CAHIER
DOBSERVATION



TRAITEMENT DE SUBSTITUTION
ET GROSSESSE


Initiales du sujet I_I_I_I I_I_I


Date de naissance I__I__I__I
J M A



Investigateur : Dr............ .....................
.....................................
.....................................
.....................................


* Centre Midi-Pyrnes de Pharmacovigilance, de Pharmacopidmiologie et dInf ormations sur
le Mdicament

* Centre dEvaluation et dInformation sur les Pharmacodpendances
37 alles Jules-Guesde, 31000 Toulouse

Enquteur : Contacter Isabelle Lacroix ou Christine Damase-Michel:
Tlphone : 05 61 25 51 12
Tlcopie : 05 61 25 51 16




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162
ANNEXE 7

163

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165

166

167
168
ANNEXE 8

Certificat de sant obligatoire 8 jours










169

Certificat de sant obligatoire 9 mois


170
ANNEXE 9

171


172
ANNEXE 10

173

174

175

176

177

178

179
180
Pharmacovigilance in pregnancy: maternal and neonatal aspects


Abstract

First, we have carried out two different surveys to study the incidence and the profile
of adverse drug reactions (ADR) in pregnant women. These studies show that the incidence of
ADRs is very low in pregnant women and underline the risk of anaphylactic reactions in
pregnant women.
Secondly, we have studied the effects of psychoactive drugs on the fetus. We have
conducted a study called NENUPHAR to describe the impact of maternal psychotropic use
or abuse on late pregnancy in newborns, using data from hospital laboratory (positive assay
for psychoactive drugs). Fifty three newborns were included. Most of the cases have been
exposed to benzodiazepines, opioids and cannabis. Ninety two and a half per cent had a
neonatal disease. Neonatal withdrawal and respiratory disease were the most frequent
neonatal pathologies. Many cases were exposed to cannabis which might increase neonatal
disease risk.
Finally, in order to investigate the effects of buprenorphine exposure during
pregnancy, a prospective multicentric study comparing 90 buprenorphine exposed pregnant
women and 45 methadone exposed pregnant women was also performed. No alarming results
concerning pregnancy outcomes or neonatal withdrawal frequency and severity have been
observed in this survey.









Key words: Pharmacology, Pharmacovigilance, Drugs, Adverse drug reaction, Pregnancy,
Psychoactive drugs, Buprenorphine, Methadone, neonate.
AUTEUR : Isabelle LACROIX

TITRE : Pharmacovigilance chez la femme enceinte : aspects maternel et nonatal (exemple
des substances psychoactives)

DIRECTEUR DE THESE : Dr Christine DAMASE-MICHEL, Pr Jean-Louis
MONTASTRUC

LIEU ET DATE DE SOUTENANCE : Toulouse, le 12 juin 2009

RESUME :
Dans ce travail de thse, deux aspects sur lexposition aux mdicaments pendant la
grossesse nous ont intresss.
Un domaine peu valu concernant les effets indsirables des mdicaments sur la
femme enceinte. Deux tudes nous ont permis de montrer une incidence faible des effets
indsirables chez la femme enceinte et un risque de raction anaphylactique plus lev quen
population gnrale.
La deuxime partie de cette thse porte sur les effets des mdicaments psychotropes
sur la grossesse et le nouveau-n. Une tude a concern ltat de sant de 53 nouveau-ns
exposs aux substances psychotropes en fin de grossesse. Ils ont t exposs majoritairement
aux benzodiazpines, opiacs et cannabis. Les pathologies nonatales les plus frquentes ont
t les syndromes de sevrage et pathologies respiratoires. Une deuxime tude sest intresse
aux effets du Subutex sur le droulement de la grossesse et sur le nouveau-n. Cette tude a
montr que le Subutex est une bonne alternative pour le traitement des dpendances aux
opiacs pendant la grossesse.


MOTS-CLES : Pharmacologie, Pharmacovigilance, Mdicament, Effet indsirable,
Grossesse, Psychotropes, Buprnorphine.


DISCIPLINE : Pharmacologie


INTITULE ET ADRESSE DU LABORATOIRE :
Laboratoire de Pharmacologie Mdicale et Clinique,
Unit de Pharmacopidmiologie, EA3696,
Centre Midi-Pyrnes de Pharmacovigilance, de Pharmacopidmiologie et dInformation sur
le Mdicament
Facult de Mdecine,
37 alles Jules Guesde,
31000 Toulouse.