Ctedra Biologa General Facultad de Farmacia y Bioqumica UMaza

BIOLOGA GENERAL UNIDAD TEMTICA N 9 CITOGENTICA: Cariotipo humano normal. Cromosomas sexuales y determinacin del sexo. Caracteres sexuales primarios y secundarios. Sexo gonadal, cromosmico, cromatnico y fenotpico. Cromatina sexual. Corpsculo de Barr. Anormalidades del cariotipo humano. Tcnicas de bandeo. Aberraciones cromosmicas, cambios en el nmero de cromosomas: aneuploidas y poliploidas. Aberraciones intracromosmicas e intercromosmicas. Traslocaciones. Delecciones. Duplicaciones. Inversin. GENTICA HUMANA: Rasgos hereditarios ligados al sexo, sujetos al sexo e influenciados por el sexo. Mecanismo del gen-enzima. Errores innatos del metabolismo. Enfermedades hereditarias humanas: ligadas al sexo o a los autosomas. Gemelos. Herencia de los grupos sanguneos y el factor Rh. CITOGENTICA Cariotipo Humano Normal: El cariotipo es la ordenacin de los cromosomas de una clula de una determinada especie, de tal manera que sea posible su estudio.Para estudiarlo puede utilizarse cualquier tipo de tejido o suspensin de clulas en mitosis, pero con mayor frecuencia se utiliza la mdula sea, obtenida por puncin del esternn, los fibroblastos de la piel, y sobre todo, la sangre.La pauta ms sencilla a seguir es: 1.- Extraccin de sangre venosa, de la cual se pueden o no separar los leucocitos.2.- Cultivo de los leucocitos durante 72 hs. a 37 C en un medio de cultivo estril al que se ha aadido una sustancia inductora de la mitosis.3.- Adicin de colchicina (que detiene la mitosis en metafase), consiguiendo una mayor concentracin de clulas en esta etapa.4.- Sometimiento de la suspensin celular, durante 10 a 30 a la accin de una solucin hipotnica.5.- Fijacin de la clula con mezcla metanol/cido actico.6.- Extensin de la suspensin en un porta que se deja secar al aire libre.7.- Tincin con Giemsa.8.- Fotografa de los cromosomas en metafase, que se recortarn, agruparn por parejas y ordenarn por tamao decreciente, colocando aparte los cromosomas sexuales.En 1.971 se estableci en Pars un sistema de nomenclatura para identificar regiones y bandas en los cromosomas.Segn dicha nomenclatura, la frmula cromosmica de cada individuo se expresa de la siguiente manera: Nmero total de cromosomas seguido de una coma y de los cromosomas sexuales existentes.Ej.: 46, XX (hembra normal) 46, XY (varn normal) Despus del complemento sexual, y separado por otra coma, se anotan las posibles anomalas de cada cromosoma y la regin del mismo donde se localizan.- Los brazos cortos de los cromosomas se denominan p y los largos q. Los brazos se subdividen en regiones, que se designan con nmeros arbigos correlativos desde el centrmero al telmero. A su vez, cada regin se subdivide en bandas, que reciben tambin una numeracin correlativa.

Ctedra Biologa General Facultad de Farmacia y Bioqumica UMaza

Cromosomas Autosmicos y Sexuales Se suelen estudiar los cromosomas durante la metafase porque es cuando alcanzan su mayor condensacin. La representacin grfica del cariotipo se denomina idiograma donde los pares de cromosomas se ubican en grupos designados con letras segn sean metacntricos, submetacntricos, etc.

Ctedra Biologa General Facultad de Farmacia y Bioqumica UMaza

En el cariotipo de una persona se pueden ordenar los cromosomas segn su tamao y forma, de tal manera que siempre encontramos pares de cromosomas iguales u homlogos. Cada par de cromosomas homlogos posee iguales caractersticas morfolgicas y en ambos sus genes contienen informacin para el control de las mismas caractersticas. Sin embargo tienen procedencia distinta ya que uno es de origen materno y el otro paterno, por lo que dicha informacin no es la misma. Por ejemplo: una clula somtica humana posee 46 cromosomas o 23 pares de cromosomas homlogos. De los 23 pares de cromosomas, 22 pares corresponden a cromosomas autosmicos. que poseen toda la informacin gentica menos la relacionada al sexo, y el par restante se llama par sexual que corresponde a los cromosomas sexuales o gonosomas por poseer la informacin gentica sexual y adems otros genes no relacionados con esta informacin. En el hombre son los cromosomas xy y en la mujer los xx. En la mujer los 23 pares son homlogos pero en el hombre 22 pares son homlogos y un par, el sexual, es heterlogo (xy). Resumiendo, en cualquier clula somtica encontramos un par sexual (xx o xy) y el resto de los pares son cromosomas autosmicos. Por ejemplo: * en el hombre hay 23 pares (46 cromosomas) de los cuales 22 pares son autosmicos y un par sexual xx en la mujer o xy en el hombre. * en el perro hay 39 pares (78 cromosomas), 38 pares son autosmicos y un par sexual xx o xy segn sea hembra o macho. * en las gametas del perro hay 39 cromosomas de los cuales 38 son autosmicos y 1 es sexual que puede ser x o y. DETERMINACIN GENTICA DEL SEXO La reproduccin sexual implica la formacin de gametos y su posterior fusin. La formacin de gametos distintos conlleva la existencia de dos sexos diferentes: masculino y femenino. En los seres gonocricos (metazoos que poseen sexos separados) la reproduccin va ligada a la existencia de dos tipos diferentes de rganos formadores de gametos o gnadas, en los mamferos, ovario y testculo. Cada individuo posee un solo tipo de gnada lo que le convierte en macho o hembra. Los individuos hermafroditas son aquellos en los que coexisten gnadas masculinas y femeninas. Adems, en asociacin a un tipo determinado de gnada se desarrollan en cada individuo de la especie una serie de caractersticas somticas e incluso psquicas que lo diferencian de sexo contrario, o lo que es lo mismo, la especie muestra dimorfismo sexual. Aunque desde finales del siglo XIX se saban los mecanismos bsicos de la reproduccin sexual y la naturaleza celular de los gametos, se desconoca an en qu momento y por qu se determina que un individuo sea macho o hembra. Durante el siglo XX se han ido resolviendo algunas de estas incgnitas. Ya Mendel sugiri que la determinacin del sexo podra ser un fenmeno de herencia similar a la de otros caracteres, pero esta idea, como todos los trabajos de Mendel, pas inadvertida. El carcter sexo est determinado por la presencia de gnadas masculinas o femeninas. Pero qu es lo que determina que se desarrollen dichas gnadas? El conjunto de factores y mecanismos que deciden el carcter sexo en un individuo recibe el nombre de determinacin gentica del sexo mientras que la expresin fenotpica de dicha constitucin gentica se conoce como diferenciacin sexual. En la naturaleza existen diversas formas de determinismo sexual, incluso algunas que parecen no estar controladas genticamente sino slo por el ambiente. Este es el caso del gusano marino Bonellia, en el que el macho es diminuto y vive parsito en el interior de la hembra que es grande; el sexo en este gusano depende del lugar donde cae la larva que

Ctedra Biologa General Facultad de Farmacia y Bioqumica UMaza

sale del huevo fecundado. Si cae en la trompa de la hembra se desarrolla un macho, si cae libre se desarrolla una hembra. Sin embargo, lo ms probable es que la causa de este comportamiento se deba a factores genticos, ya que la igualdad de reaccin ante los mismos estmulos tiene una base gentica. Los genes que determinan el sexo se sitan, a veces, en cromosomas especiales que reciben por ello el nombre de cromosomas sexuales, aunque stos pueden ser tambin portadores de genes responsables del control de caracteres somticos. Por lo tanto se desprende aqu el concepto de sexo cromosmico, es decir determinado por los gonosomas o cromosomas sexuales. Actualmente se admite que existen dos tipos de genes sexuales, unos que deciden el sexo, localizados en los cromosomas sexuales, y otros genes bsicos para el sexo, que pueden situarse en gonosomas o autosomas. Hay varios mecanismos de determinacin del sexo, segn la especie que se estudie y las circunstancias que se den. En un primer intento de organizar el tema vamos a sealar tres procesos: 1) progmico 2) epigmico 3) singmico 1) En el primer caso el sexo depende del tamao del vulo y por lo tanto ya est determinado antes de la fecundacin como sucede en Dinophilus apatri y Dinophilus gyrociliatus (gusanos marinos). 2) En la epigmica la determinacin se produce despus de la fecundacin: nace una larva asexuada y luego, segn el lugar donde se desarrolle ser el sexo que posea. Por ejemplo en la Bonellia viridis, gusano marino, la cra cae al fondo del mar entre la arena y despus de un largo perodo termina desarrollndose como hembra, pero si se asienta en la proboscide de una hembra se transforma en macho (hay una sustancia masculinizante no proteica, similar a una hormona en el cuerpo de esa hembra que influye en la larva asexuada). Se logran diversos grados de intersexualidad si se separa a la larva de la hembra antes de que complete su desarrollo y en distintos perodos de diferenciacin. Por su parte Credipula plana y Credipula fornicata presentan un ciclo curioso: Primero el de larva asexuada, luego macho, hermafrodita y finalmente hembra. Pero para pasar a macho debe posarse en un individuo viejo (que es por lo tanto hembra) y si se impide este perodo, va directamente a ser una hembra. 3) En el mecanismo singmico el sexo queda determinado durante la fecundacin, segn la calidad de las gametas que se unen. La diferencia de las clulas sexuales se debe a los cromosomas sexuales X e Y. En los casos de ausencia de la Y se coloca O. Por lo tanto, en este proceso homo heterogamtico, hay dos grupos: XY - XX para macho ( ) y hembra ( ) respectivamente. 1 XO - XX para macho ( ) y hembra ( ) respectivamente. XX - XY para macho ( ) y hembra ( ) respectivamente. 2 XX - XO para macho ( ) y hembra ( ) respectivamente.

Ctedra Biologa General Facultad de Farmacia y Bioqumica UMaza

Grupos Mamferos Equinodermos Moluscos Mayora de los artrpodos Mariposas Peces Anfibios Reptiles Aves

Sexo homogamtico (XX) Hembra

Sexo heterogamtico (XY)

Macho

Macho

Hembra

Los mamferos estn ubicados en el grupo uno (salvo excepciones que no llegan a cinco con frmula XO) excepto los monotremas como el ornitorrinco y equidna que pertenecen al grupo dos. Por lo tanto, en general, podemos decir que los mamferos, nematodes, moluscos, equinodermos y la mayor parte de los artrpodos estn en el grupo uno y en especial en la primera frmula. En el grupo dos encontramos los lepidpteros (mariposas), aves, reptiles y algunos batracios y peces, situacin que puede encontrarse en plantas (gnero Spinaca, Rumex, etc.). El Homo sapiens pertenece al tipo singmico del grupo uno. MECANISMOS QUE DETERMINAN EL SEXO La mayora de los mecanismos que determinan el sexo est bajo control gentico y puede ser clasificada en alguna de las siguientes categoras: I- Mecanismos de Cromosomas Sexuales: a) Machos Heterogamticos: En los seres humanos y aparentemente en otros mamferos, la presencia del cromosoma y puede determinar la tendencia a la masculinidad. Los machos normales son cromosmicamente XY y las hembras XX. Esto produce una proporcin sexual 1 : 1, en cada generacin. Como los machos producen dos tipos de gametos que se refieren a los cromosomas sexuales se dice que el sexo es heterogamtico. La hembra produce solo un tipo de gameto, es el sexo homogamtico. A esta forma de determinacin del sexo se le conoce como el mtodo XX- XY. Mtodo XX- XY de determinacin del Sexo Progenitores: hembra x macho XX XY Gametos: X X Y

F1 :

1 XX hembra

1 XY macho

Ctedra Biologa General Facultad de Farmacia y Bioqumica UMaza

Se ha encontrado un factor determinante del testculo (FDT) en un pequeo segmento en el brazo corto del cromosoma y humano. Se sugiere que el gen (o posiblemente un grupo de genes estrechamente ligados) del FDT produce(n) una protena que se une al ADN que activa a uno o ms genes (probablemente cromosomas diferentes) en una cascada o jerarqua de activacin de genes que determina el desarrollo de los testculos. En la ausencia del FDT, el tejido gonadal rudimentario del embrin se desarrolla normalmente en un ovario. En los mamferos el FDT est muy conservado. b) Hembras Heterogamticas Este mtodo de determinacin del sexo se encuentra en un grupo comparativamente mayor de insectos que incluye a mariposas, polillas, caballitos, gusanos de seda y algunos pjaros y peces. La condicin de un solo cromosoma X o dos X determina la feminidad o la masculinidad, respectivamente. La hembra de algunas especies (por ejemplo, los pollos domsticos) tiene un cromosoma similar al cromosoma Y de los seres humanos. En estos casos, los cromosomas se designan algunas veces como Z y W en lugar de X e Y, respectivamente, para enfatizar el hecho de que la hembra (ZW) es el sexo heterogamtico y el macho (ZZ), el homogamtico. Las hembras de otras especies no tienen homlogo del cromosoma sexual nico, como en el caso del mecanismo XO. Para puntualizar esta diferencia, los smbolos ZZ y ZO se usan para designar machos y hembras, respectivamente. En cualquiera de los dos casos, se espera una proporcin sexual de 1 : 1. Mtodo ZO de determinacin del Sexo Progenitores: macho Gametos: Z ZZ x Z ZO hembra O

F1 :

1 ZZ macho

1 ZO hembra

Mtodo ZW de determinacin del Sexo Progenitores: macho Gametos: Z ZZ x hembra Z W ZW

F1 :

1 ZZ macho

1 ZW hembra

Ctedra Biologa General Facultad de Farmacia y Bioqumica UMaza

El cromosoma W de los pollos no es un elemento determinante femenino fuerte. Estudios recientes indican que la determinacin sexual en los pollos y probablemente en las aves en general, es similar a la de Drosophila, pues depende de la proporcin entre los cromosomas Z y el nmero de juegos de cromosomas autosmicos. c) Mtodo XX-XO: La hembra es homogamtica, igual que en el sistema XX-XY, y el macho es heterogamtico pero en vez de poseer un cromosoma X y un Y slo posee el X. Este sistema es propio de varios rdenes de Insectos. II- Sistema Compuesto Se debe a la existencia, simultnea o no, de varios cromosomas X y varios Y. Generalmente se han interpretado como sistemas derivados de los ms comunes (XX - XY) o (XX - XO) a travs de una serie de cambios cromosmicos tipo translocacin. III- Sistema Haplo - Diploide Este sistema no parece depender de la presencia o ausencia de cromosomas sexuales, sino del nmero cromosmico total. As, las hembras, originadas a partir de huevos fecundados, son diploides y los machos, que se desarrollan por partenognesis, son haploides. Este tipo de determinismo es propio de algunos insectos, como la abeja. DISYUNCIN ANORMAL DE LOS CROMOSOMAS Hasta el momento todos los casos considerados se refieren a gametas normales, en las cuales el proceso de meiosis se ha producido en forma correcta. Consideremos, ahora, aquellas situaciones en que se produce una disyuncin (separacin), anormal meitica, formndose clulas sexuales que originarn cigotos distintos, cuyo sexo debemos estudiar. Aqu, como en muchos otros casos de herencia, insistimos en que el resultado final depende de la especie que se trate. Uno de los primeros estudios fueron los de Bridges, alrededor de 1920, con la mosca Drosophila melanogaster que tiene tres pares de autosomas y un par sexual y cuya determinacin normal es singmica del grupo uno: 8 = 6 AAXY O 8 = 6 AAXX O+

De los trabajos de experimentacin se pudo deducir, que la proporcin existente entre juegos autosmicos y nmero de cromosomas X, determina el sexo, independientemente de si existe o no cromosoma Y. De manera que si la relacin X: A es 0,5 aparece un macho y si es 1 es una hembra. Cuando es inferior a 0,5 un "supermacho" y cuando es superior a 1 "superhembra". (Influye la accin virilizante de los autosomas y que se establece un equilibrio entre ellos y las X). De modo que en las frmulas normales seran: AAXX = 2X = 2 = 1 hembra 2A 2 AAXY = 1X = 1 = 0,5 macho 2A 2 Valores intermedios como 0,66 corresponden a intersexuados.

Ctedra Biologa General Facultad de Farmacia y Bioqumica UMaza

HOMOLOGAS EMBRIONARIAS DE LOS SEXOS EN LA ESPECIE HUMANA En la especie humana la gnada primitiva es indiferenciada, es decir que no presenta caracteres particulares para un sexo. La diferenciacin de esta gnada primitiva comienza en la sptima semana de desarrollo en la especie humana, cuando el embrin posee el gen SRY, que determina la conmutacin hacia el sexo masculino, esto es, la diferenciacin hacia testculo. Si el embrin no posee el gen SRY, la gnada indiferenciada comienza a mostrar signos de diferenciacin hacia ovario, alrededor de la novena semana del desarrollo, o sea que el SRY determina un proceso ms temprano. Los primeros signos de la diferenciacin de testculo consisten en la diferenciacin de las clulas de pre-Sertoli, que aparecen como clulas con capacidad secretora, luego aparecen los esbozos de tubos seminferos macizos (sin luz). Si la gnada primitiva se diferencia hacia ovario, los gonocitos, luego de varios ciclos de replicacin, son rodeados parcialmente por clulas del estroma que constituyen los antecesores de las clulas foliculares, y luego comienzan a entrar en profase meitica. La diferenciacin de la gnada primitiva, a su vez, determina el destino de los ductos genitales (de Wolff y de Muller) y los genitales externos. (Ver Unidad 7 Ontogenia) CROMATINA SEXUAL En los mamferos se demostr que exista un mecanismo para compensar la dosis gnica de ambos sexos, esto es, buscar la solucin al problema de que los individuos del sexo homogamtico posean la misma cantidad de genes que los del sexo heterogamtico. En 1949 Barr y Bertran descubrieron que en algunas neuronas exista una pequea masa de cromatina adicional, siempre que pertenecieran a clulas de hembras a la que se llam cromatina sexual. De all que digamos que el varn de frmula normal es cromatino negativo y la mujer cromatino - positivo, (sexo cromatnico). En el ser humano de sexo femenino, al igual que ocurre en todos los mamferos, uno de los cromosomas X permanece condensado durante la mayor parte del ciclo celular. Aparece como una masa que se tie intensamente con los colorantes nucleares, adyacente a la membrana del ncleo, llamada corpsculo de Barr (por Murray Barr que lo descubri en las neuronas del gato hembra). El corpsculo de Barr solamente se encuentra en las clulas de la mujer y nunca en las del hombre, en condiciones normales. Correspondera a un fenmeno de compensacin de dosis, segn la hiptesis de Lyon . Las mujeres que son heterocigotas para genes ligados al X, tambin tienen una expresin en mosaico para dichos genes. La inactivacin del cromosoma X afecta a la mayora de los genes ligados a X pero no a todos. Hay un nmero de genes que estn presentes tanto en el cromosoma X como en el cromosoma Y. Como poda esperarse, estos genes que se conocen como pseudoautosmicos porque pueden ser transmitidos tanto por el varn como por la mujer, escapan a la inactivacin. Cundo y cmo ocurre la inactivacin del X? Comienza alrededor del da 14 despus de la fertilizacin, pero no ocurre en todos los tejidos simultneamente. La inactivacin ocurre al azar en el X paterno (Xp) o materno (Xm) de los tejidos extraembrionarios y embrionarios, en la especie humana. Tiene lugar en un momento en el que mltiples clulas dan origen a cada tejido, as cada tejido resultar un mosaico de clulas que expresarn (Xp) o (Xm).

Ctedra Biologa General Facultad de Farmacia y Bioqumica UMaza

NIVELES DE ASIGNACIN DEL FENOTIPO SEXUAL Y EL SEXO GNICO EN LA ESPECIE HUMANA

Categora Sexo gnico

Tipo Gen SRY+ Gen SRYSexo cigtico o cromosmico XY XX Sexo cromatnico + Sexo cariotpico Sexo gonadal Sexo ductal (conductos genitales) Sexo genital externo 46, XY 46, XX Variantes Testculo Ovario Hermafroditas C. de Wolff C. de Mller Masculino (M) Femenino (F) Variantes (seudohermafroditis mos) Masculinos Femeninos Legal MoF M, F o variantes

Caractersticas Diagnstico por mtodos de Gentica Molecular (Southern, PCR) Presente desde la fecundacin Presencia o ausencia del corpsculo de Barr; no usado actualmente en clnica Anlisis de rutina en clnica (cultivo de linfocitos) Presente desde el 2 mes de desarrollo; anlisis por la laparoscopia y biopsia Exploracin de la pelvis Inspeccin, diagnstico por imgenes

Caracteres sexuales secundarios Sexo de asignacin Sexo de crianza Sexo psicolgico

Hormodependientes, pospuberales: vello, masas musculares, laringe, desarrollo mamario, etc. Asignado civilmente, al nacer Fundamentalmente por la relacin materna y paterna en la primera infancia Factores ambientales: crianza y ambiente; factores biolgicos

Ctedra Biologa General Facultad de Farmacia y Bioqumica UMaza

CARACTERES SEXUALES Pueden clasificarse en primitivos (gnadas), primarios (rganos sexuales accesorios) y secundarios. A.- Caracteres sexuales primarios: las gnadas. (sexo gonadal) B.- Caracteres sexuales secundarios: los rganos anexos, que confieren el sexo fenotpico as como otras caractersticas que suelen agruparse de esta forma: Hombre Genitales 1.- Anatmicos mayor cintura pelviana escapular., barba barba, Extragenitales triangular vello pubiano hasta desarrolladas, el ombligo, mamas adiposo rudimentarias, panculo adiposo menor. mayor panculo mamas bigote, calvicie, vello pubiano cabello largo, sin mayor cintura epiddimo canal deferente pene Mujer trompas, tero vagina, vulva cltoris.

2.- Fisiolgicos

Metabolismo basal ms alto Hipfisis masculina Mayor nmero de eritrocitos Voz ms grave

Metabolismo ms bajo Hipfisis femenina Menor n de eritrocitos Voz ms aguda

3.- Psicofisiolgicas

Atraccin por el sexo opuesto.

10

Ctedra Biologa General Facultad de Farmacia y Bioqumica UMaza

ANOMALAS CROMOSMICAS NUMRICAS EUPLODIAS, ANEUPLOIDIAS Y MOSAICOS CROMOSMICOS Las diferentes clulas de un organismo y los individuos de la misma especie poseen un nmero especfico de cromosomas. Asimismo, cada uno de los cromosomas tiene un nmero determinado de genes que se encuentran en un orden preciso. Sin embargo, existen excepciones a este regla que reciben el nombre de mutaciones, aberraciones, cambios o anomalas cromosmicas. Hablamos de aberraciones numricas cuando el nmero cromosmico de una clula o un individuo es distinto del caracterstico de la especie. Si el nmero total de cromosomas es mltiplo del nmero haploide (n) la anomala recibe el nombre de euploida. Por el contrario, si el nmero cromosmico no es mltiplo del nmero haploide la anomala se denomina aneupoida . Euploidas Dentro de las anomalas euploides, se distinguen diversos tipos segn el grado de ploida; as, existen aberraciones monoploides, triploides, tetraploides, etc., segn tengan el nmero haploide de cromosomas una, tres o cuatro veces respectivamente (tabla 19.1). La mayora de los organismos eucariotas son normalmente diploides, es decir, poseen un nmero cromosmico igual a 2n, aunque pueden existir individuos monoploides, como es el caso de los machos de algunos insectos sociales, como la abeja, que se desarrollan a partir de huevos sin fecundar (partenognesis). La poliploida (triploida, tetraploida, etc.), aunque ha jugado un importante papel evolutivo en vegetales, es poco frecuente en animales, sin embargo, son de gran inters en las investigaciones citogenticas de clulas tumorales, en las cuales suelen presentarse con frecuencia alteraciones de este tipo. A pesar de ello, la multiplicacin de las dotaciones cromosmicas suele ser causa del mal funcionamiento de los procesos de divisin, por lo que en clulas cancerosas que poseen gran nmero de cromosomas es frecuente hallar mitosis atpicas que provocan la prdida de la euploida y la adquisicin de un estado aneuploide. Aneuploidas Este tipo de anomala numrica consiste, generalmente, en la falta o exceso de un cromosoma, aunque a veces la aneuploida puede afectar a ms de un cromosoma. La falta afectar, al menos, a un par de homlogos, de los cuales podr faltar: Uno, lo que recibe el nombre de monosoma para ese par determinado. El nmero cromosmico ser, por tanto, 2n - 1 . Los dos, constituyendo tal alteracin una nulisoma (nmero cromosmico = 2n - 2) Si la alteracin consiste en un exceso de cromosomas, en vez de existir dos homlogos habr: Tres, alteracin denominada trisoma, (nmero cromosmico = 2n + 1). Cuatro, en cuyo caso se trata de una tetrasoma (nmero cromosmico = 2n + 2). Sucesivamente se habla de pentasoma, etc..

11

Ctedra Biologa General Facultad de Farmacia y Bioqumica UMaza

En las plantas son relativamente frecuentes las aneuploidas, sobre todo las trisomas, que suelen provocar cambios morfolgicos notables. Con ms frecuencia, sobre todo en animales, las aneuploidas, y en especial las monosomas, tienen efectos deletreos o incluso letales. Mosaicos cromosmicos Los individuos en los que coexisten dos o ms lneas celulares con diferente frmula cromosmica reciben el nombre de mosaicos cromosmicos. Las formas y posibilidades de combinacin existentes en estos mosaicos son mltiples, ya que pueden estar presentes en el mismo individuo clulas monosmicas, trismicas, normales, etc. y, adems, todas ellas pueden combinarse con alteraciones estructurales, presentndose en distintas proporciones.

Designacin Haploide Diploide Euploide Autoploide Triploide Tetraploide

N. de cromosomas n 2n 3n 4n

Aneuploide

Monosmico Nulismico Trismico Tetrasmico Doble trismico

2n - 1 2n - 2 2n + 1 2n + 2 2n + 1 + 1

Mecanismos de produccin de anomalas numricas: Respecto al momento de produccin de la anomala, caben las siguientes posibilidades: Que aparezca en el mismo momento de la concepcin, en cuyo caso habr que revisar los procesos de gametognesis de los progenitores y el proceso de fecundacin. Que se produzca luego de la concepcin, es decir en las sucesivas mitosis que se producen durante la formacin del embrin. Que ocurra en cualquier momento de la vida, siempre que exista un proceso de reproduccin celular. El mecanismo aceptado como el mximo productor de anomalas cromosmicas numricas es la "no-disyuncin" proceso por el cual las cromtidas hermanas (mitosis y meiosis II) o los cromosomas homlogos (meiosis I) no se distribuyen entre las dos clulas hijas, sino que quedan incluidos en la misma clula.

12

Ctedra Biologa General Facultad de Farmacia y Bioqumica UMaza

ANOMALAS CROMOSMICAS ESTRUCTURALES Las anomalas estructurales son cambios de la disposicin de los genes en los cromosomas, unas veces con prdida, otras con ganancia y otras sin variacin en el contenido total de la informacin gentica pero s en el orden de los loci. Estos cambios o mutaciones se pueden originar por la rotura espontnea de los cromosomas, que se incrementa por ciertas condiciones ambientales, radiaciones o compuestos qumicos. Igualmente las roturas cromosmicas pueden estar causadas por determinados genes o por fallas en cualquiera de los mecanismos de duplicacin o reparacin del ADN. Los cambios estructurales en los cromosomas dependen del comportamiento en la zona de rotura, ya que pueden volver a unirse los extremos de la rotura o bien permanecer separados y/o unirse a otras regiones del mismo o distintos cromosomas. A veces estos cambios son claramente detectables en los estudios citogenticos, y en otras ocasiones son necesarias tcnicas de bandeo cromosmico para ponerlas en evidencia.

Tipos de anomalas cromosmicas

Delecin Inversin Translocacin Duplicacin

Delecin: es la prdida de material hereditario, es decir, de genes.

13

Ctedra Biologa General Facultad de Farmacia y Bioqumica UMaza

Inversin: Es la aberracin por la cual un segmento del cromosoma cambia de sentido dentro del propio cromosoma.

Translocacin: es una alteracin estructural en la cual un segmento del cromosoma cambia de sitio, pudiendo ser translocaciones intracromosmicas o intercromosmicas (cuando el segmento pasa a situarse en otro cromosoma.

Duplicacin: es un cambio estructural que consiste en la repeticin de un segmento cromosmico de mayor o menor extensin. Pueden localizarse en el mismo cromosoma o en cromosomas diferentes. Desde el punto de vista gentico supone un aumento de la cantidad de genes y se considera como una trisoma cuya extensin es la del segmento duplicado.

14

Ctedra Biologa General Facultad de Farmacia y Bioqumica UMaza

ANOMALAS CROMOSMICAS EN EL HOMBRE Las anomalas numricas en el hombre muestran una incidencia aproximada del 0,31% de los recin nacidos. Estas se pueden presentar de manera homognea o completa, afectando a todas las clulas del organismo, o en mosaico. Trisomas: De Autosomas:

1. Trisoma 13. Sndrome de Patau: se da con una frecuencia de 1/4.000-1/10.000 nacimientos. Los individuos muestran malformaciones caractersticas como labio leporino bilateral, microftalma, hexadactilia, malformaciones cardacas, urinarias y digestivas. Este cuadro conduce a una muerte precoz. 2. Trisoma 18. Sndrome de Edwards: se da con una frecuencia de 1/8.000 nacimientos y una proporcin de sexos: 1 varn/4 hembras. Los signos caractersticos son micrognatia, prominencia occipital, orejas de aspecto faunesco (pabelln aplanado y puntiagudo en su parte superior) y una posicin tpica de las manos: puos cerrados, con el ndice recubriendo el dedo medio y el meique el anular. Los pies presentan una prominencia del calcneo, dndoles la forma de "pie en mecedora". El 95% de los casos presenta malformaciones cardacas graves, responsables de la muerte del nio. 2. Trisoma 21. Sndrome de Down: se presenta con una frecuencia de 1,45/1.000 nacimientos, es decir aproximadamente un caso por cada 700 nacimientos, independientemente de cules sean los grupos tnicos o socioeconmicos y con una proporcin de sexos: 3 varones/2 hembras. El riesgo de un nio trismico aumenta exponencialmente con la edad materna. Fenotpicamente presentan marcada hipotona, cara redonda y aplanada, oblicuidad de las hendiduras palpebrales hacia arriba y afuera, nuca aplanada. La lengua suele ser grande y hacer protusin. Las malformaciones ms importantes son las cardacas que afectan a un 40%. Poseen sensibilidad exagerada a las infecciones y el riesgo aumentado de leucemias o cncer. (Se recomienda visitar la pgina web: http://www.down21.org/vision_perspec/art_que_es_sd.htm

Riesgos respecto a la edad materna para el sndrome de Down

La Edad Materna de 15 a 24 aos 25 a 29 aos 35 aos 40 aos 45 aos (o mayor) El Riesgo en el Nacimiento 1 de cada 1300 1 de cada 1100 1 de cada 350 1 de cada 100 1 de cada 25

15

Ctedra Biologa General Facultad de Farmacia y Bioqumica UMaza

De cromosomas sexuales: Si consideramos a los cromosomas sexuales como un par, tanto en hembras como en varones, las trisomas gonosmicas podrn consistir en :tres cromosomas X, dos cromosomas X y un Y, un cromosoma X y dos Y. 1. Trisoma del cromosoma X: los individuos son fenotpicamente hembras, ya que carecen de cromosoma Y. Se da con una frecuencia de 0,8 por 1.000 nias. En la mayora de los casos el fenotipo, la pubertad y la fertilidad son normales, aunque en algunos casos hay trastornos de la menstruacin, llegando a la amenorrea secundaria, y existe a menudo una menopausia precoz. En este caso el mecanismo de compensacin de la dosis gnica da lugar a la formacin de dos corpsculos de Barr. Su cariotipo es 47,XXX. 2. Sndrome de Klinefelter: se describi en varones que mostraban ginecomastia, atrofia testicular con azoospermia, corpsculo de Barr presente en los ncleos celulares. Presentan talla elevada, son desproporcionados, aspecto feminoide, con barba escasa y caderas anchas, aunque a veces presentan morfologa masculina normal. Se presenta con una frecuencia de 1,18/1.000 nios. Su cariotipo es 47,XXY. 3. Cariotipo 47,XYY: desde 1963 las investigaciones efectuadas en centros donde estaban internados criminales violentos, de inteligencia subnormal, demostraron una concentracin de varones que mostraban este cariotipo. Se crey que la presencia de dos cromosomas Y poda predisponer a una conducta anormalmente agresiva y se lo mal llam "cromosoma del crimen". Con el paso del tiempo se sabe que esta anomala es una de las ms frecuentes (1,1 por cada 1.00 nacimientos) y que la mayora de los individuos portadores de ella no se distinguen de la poblacin general. Una de las caractersticas fenotpicas ms notables es la talla elevada. La mayora son normalmente fecundos. Monosoma del cromosoma X: esta es la causa del Sndrome de Turner que afecta exclusivamente a hembras. El cariotipo es 45,X. El sntoma principal es el retraso del crecimiento, infantilismo sexual y ovarios rudimentarios. Trax saliente, pezones hipoplsicos y muy separados. Se presenta con una frecuencia de 0,4 por 1.000 nias. Poseen ausencia del corpsculo de Barr, por tanto son cromatino-negativas.

X XX XXX Sndrome de triple X XO Sndrome de Turner

F1 Y XY XXY Sndrome de Agresividad YO

X XX
O

XY XXY Sndrome de Klinefelter XXXY XYO

O XO XXO OO

16

Ctedra Biologa General Facultad de Farmacia y Bioqumica UMaza

GENTICA HUMANA GENTICA HUMANA: Rasgos hereditarios ligados al sexo, sujetos al sexo e influenciados por el sexo. Mecanismo del gen-enzima. Errores innatos del metabolismo. Enfermedades hereditarias humanas: ligadas al sexo o a los autosomas. Gemelos. Herencia de los grupos sanguneos y el factor Rh. HERENCIA LIGADA AL SEXO Cualquier gen localizado en el cromosoma X del ser humano, se dice que est ligado al sexo. Las caractersticas gobernadas por un gen recesivo ligado al sexo comnmente se manifiestan de la siguiente manera: 1. Se encuentran ms frecuentemente en los machos que en las hembras de la especie. 2. No aparece en las hembras a menos que tambin aparezca en el progenitor paterno. 3. Rara vez aparece en el padre e hijo y eso slo si el progenitor femenino es heterocigota. Las caractersticas gobernadas por un gen dominante ligado al sexo, se manifiestan comnmente por: 1. Encontrarse ms frecuentemente en las hembras que en los machos de la especie. 2. Aparecer en toda la descendencia femenina de un macho que muestra el rasgo. 3. No se transmite a ningn hijo varn si la madre no exhibe la caracterstica. HERENCIA INFLUDA POR EL SEXO Cuando un genotipo se expresa en ambos sexos, pero de forma diferente en cada uno de ellos nos encontramos frente al caso de expresin gnica influda o controlada por el sexo. Los genes que gobiernan los rasgos infludos por el sexo se localizan en cualquiera de los autosomas o en las porciones homlogas de los cromosomas sexuales. En los seres humanos el gen para la calvicie se encuentra en los autosomas y exhibe dominancia en el hombre, pero acta de manera recesiva en la mujer. Genotipos BB Bb bb Fenotipos Hombres Calvos Calvos No calvos Mujeres Calvas No calvas No calvas

Otro ejemplo en el humano es el de la gota (acumulacin de cido rico en las articulaciones, que provoca hinchazn dolorosa), estimndose su penetrancia en ms del 80% de los varones y menos del 12% de las mujeres.

17

Ctedra Biologa General Facultad de Farmacia y Bioqumica UMaza

HERENCIA SUJETA AL SEXO Este patrn de herencia se presenta en aquellos casos en que genes se expresan fenotpicamente en un solo sexo, a pesar de que ambos sexos sean portadores de la informacin gentica necesaria para la manifestacin de la caracterstica. Algunos genes autosmicos pueden expresarse slo en uno de los dos sexos, ya sea por diferencias en el ambiente hormonal interno o por diferencias anatmicas. Por ejemplo, se sabe que los toros tienen muchos genes para producir leche que pueden transmitir a sus hijas, pero ellos o sus hijos son incapaces de expresar este rasgo. La produccin de leche est , por lo tanto, limitada a la expresin slo en el sexo femenino. Cuando la penetrancia de un gen en un sexo es cero, la caracterstica est limitada o sujeta al sexo. Ejemplo: los pollos tienen un gen recesivo para el plumaje que slo es penetrante en el ambiente masculino. Genotipos para el plumaje en ciertas razas de gallinas HH Hh hh MECANISMO DEL GEN-ENZIMA Qu mecanismo hace que un par de genes que est en los ncleos celulares determinen una caracterstica en una determinada parte del cuerpo? En enfermedades hereditarias metablicas, la presencia de genes normales determina la presencia de enzimas normales y esto desencadena un proceso correcto. Si hay genes defectuosos, la disminucin o ausencia de la correspondiente enzima produce una alteracin manifestada como enfermedad. Para el estudio de la recombinacin de los genes, en 1941, Beadle y Tatum (Premio Nobel), llevaron a cabo una serie de experiencias eligiendo un ser vivo adecuado, el hongo Neurospora crassa (hongo rosado del pan) ya que es un organismo que presenta doble ventaja: a- se multiplica fcilmente y su ciclo vital es corto. b- es haploide, por lo tanto si se produce una mutacin se manifiesta inmediatamente, porque no existe otro alelo que la pueda compensar. Otra caracterstica importante para los investigadores fue que poda ser cultivada en un medio mnimo simple que contuviera cualquiera de varios azcares como fuente de carbono y energa, una vitamina (biotina) y unos pocos minerales. Este hongo tan poco exigente es capaz de hacer por s mismo todos los aminocidos, otras vitaminas, polisacridos y otras sustancias esenciales para su crecimiento y reproduccin. La sntesis de un aminocido o de una vitamina requiere de reacciones qumicas, cada una catalizada por una enzima particular. Si como resultado de una mutacin Neurospora perdiera cualquiera de las enzimas que intervienen, por ejemplo, en la formacin del aminocido arginina, ya no podra crecer en Fenotipos Machos (gallos) Plumaje de gallina Plumaje de gallina Plumaje de gallo

Hembras (gallinas) Plumaje de gallina Plumaje de gallina Plumaje de gallina

18

Ctedra Biologa General Facultad de Farmacia y Bioqumica UMaza

ese medio mnimo. Sin embargo el mutante podra sobrevivir en un medio suplementado con arginina. Beadle y Tatum irradiaron con rayos X esporas de Neurospora para aumentar la tasa de mutacin, les permitieron germinar y crecer en un medio con todos los otros aminocidos y luego cruzaron estas cepas irradiadas con cepas normales. Demostraron que diferentes mutaciones dan como resultado la prdida de la capacidad para sintetizar diferentes aminocidos. Ciclo vital de Neurospora crassa

19

Ctedra Biologa General Facultad de Farmacia y Bioqumica UMaza

20

Ctedra Biologa General Facultad de Farmacia y Bioqumica UMaza

Sobre la base de sus estudios, Beadle y Tatum formularon la propuesta de que "un gen especifica una sola enzima", en otras palabras: un gen - una enzima. Luego se vio que aunque las enzimas son protenas, no todas las protenas son enzimas (tambin son protenas las hormonas (insulina), el colgeno(protena estructural) y estas protenas tambin son especificadas por genes, por lo tanto podemos inferir : un gen codifica para una protena. Luego, al conocerse que todas las protenas estn formadas por ms de una cadena polipeptdica, el concepto se modific a: un gen - una cadena polipeptdica. La cepa mutante es incapaz de hacer un aminocido particular, por eso no crece en el medio mnimo. Por lo tanto se transfiere la muestra del mutante a una serie de medios mnimos, cada uno suplementado con uno de los aminocidos conocidos. Crecer en el medio enriquecido con el aminocido para el cual haba perdido su capacidad de sntesis. Ejemplo: en una enfermedad hereditaria humana, la fenilcetonuria, producida por un par de genes recesivos, donde los nios nacen con apariencia normal, pero en pocas semanas se nota una falta de inters a los estmulos externos y retardo en el desarrollo motriz. A las seis semanas puede detectarse la falla metablica en los paales mojados, por la presencia de cido fenilpirvico en orina. De no realizarse Diagnstico precoz, la enfermedad se manifiesta con todos sus sntomas: desmielinizacin, disminucin de la talla y la pigmentacin de la piel y fundamentalmente, deficiencia mental. El proceso podra esquematizarse as: Proceso normal: GG E fenilalanina . cido fenilpirvico ( en pequea cantidad) Proceso defectuoso: gg E fenilalanina . cido fenilpirvico ( en cantidad muy aumentada) tirosina dihidroxifenilalanina

21

Ctedra Biologa General Facultad de Farmacia y Bioqumica UMaza

DETECCIN DE ENFERMEDADES LIGADAS AL SEXO EN EL HOMBRE Se conocen actualmente al menos 100 rasgos en el hombre que estn producidos por genes localizados en el cromosoma X. En algunos casos, como en la ceguera para los colores o daltonismo y el albinismo ocular (falta de pigmento normal en la retina), los genes ligados genes ligados al sexo tienen poco efecto sobre la viabilidad. En otros casos los genes ligados al sexo dan lugar a enfermedades muy perjudiciales, y las vidas de los individuos afectados se pueden preservar slo con dificultad. Una de las enfermedades recesivas ligadas al sexo ms temidas es el sndrome convulsivo de Lesch-Nyhan , en el que los nios afectados(varones hemicigticos)se mutilan a s mismos hasta el punto que se muerden y se comen los labios y dedos hasta el hueso. Para evitar la aparicin de estas enfermedades sera por lo tanto de gran valor la identificacin de las mujeres heterocigticas portadoras antes de que produjeran descendencia afectada. Afortunadamente las tcnicas bioqumicas permiten ahora la identificacin de varias enfermedades con bastante fiabilidad. Alrededor del 85% de las hembras portadoras de hemofilia, por ejemplo, se pueden identificar mediante una reduccin significativa en uno de los factores de coagulacin (factor VIII). Una mayora de los portadores de la distrofia muscular ligada al sexo (de Duchenne) muestran un aumento en la cantidad de la enzima creatinina quinasa en la sangre, cuando se comparan con las mujeres normales. Un ejemplo de enfermedad ligada al sexo dominante es el raquitismo resistente a la vitamina D donde se produce una alteracin a nivel renal e intestinal que disminuyen la reabsorcin de calcio. Actualmente, las mujeres que tienen un alto riesgo de producir un nio afectado por una enfermedad grave pueden someterse a un procedimiento conocido como amniocentesis, mediante el cual se extraen pequeas cantidades del lquido amnitico del saco embrionario que rodea al feto. Dentro de este fluido hay clulas embrionarias que pueden cultivarse para realizar anlisis bioqumicos o citolgicos.

22

Ctedra Biologa General Facultad de Farmacia y Bioqumica UMaza

ENFERMEDADES HEREDITARIAS AUTOSMICAS Podemos clasificarlas en metablicas o no metablicas; y a su vez podrn ser dominantes o recesivas. Las metablicas recesivas ms conocidas son: Galactosemia Diabetes mellitus Enfermedad de Tay Sachs o Idiocia Amaurtica familiar Fenilcetonuria Albinismo completo Alcaptonuria Anemia falciforme Anemia de Cooley o mediterrnea Algunas enfermedades metablicas dominantes son: Dficit de 6-fosfogluconato deshidrogenasa Porfiria heptica Dficit del Factor Hageman (trastorno hereditario de la coagulacin) Las no metablicas recesivas ms estudiadas son: Anencefala Ataxia espinal hereditaria Sordomudez hereditaria Entre las no metablicas dominantes encontramos: Corea de Huntington Braquiodactilia y polidactilia Sndrome de Marfand IMPORTANTE: Para el examen final elegir una enfermedad de cada tipo e investigar sobre la misma brevemente. Bibliografa sugerida en programa. LOS GEMELOS EN GENTICA HUMANA El estudio de gemelos es de gran importancia para poder valorar la influencia del ambiente en la aparicin de determinados fenotipos. Esto se lleva a cabo comparando el grado de coincidencia de la caracterstica o enfermedad que se desea estudiar en las parejas de gemelos mono y dicigticos. GENTICA DE GRUPOS SANGUNEOS Y FACTOR Rh El grupo sanguneo al que pertenece un individuo est determinado por los antgenos de membrana de sus eritrocitos y los anticuerpos del suero. Algunos antgenos y sus secreciones se encuentran adems en el suero. Los anticuerpos del suero pueden producir la aglutinacin de los eritrocitos portadores de antgenos de grupo distinto. Por ello, algunos grupos sanguneos, como los del sistema ABO o el factor Rh, han de tenerse en cuenta a la hora de realizar transfusiones sanguneas o transplantes de rganos.

23

Ctedra Biologa General Facultad de Farmacia y Bioqumica UMaza

Sistema ABO A principios de siglo, Landsteiner (1900-1901) observ que al mezclar los eritrocitos de una persona con el suero de otra, a veces, se producen aglutinaciones. Estudiando este comportamiento de los eritrocitos se dio cuenta de que en la poblacin existen individuos de tres fenotipos diferentes, correspondientes a los grupos A, B y O. El AB menos frecuente, fue descubierto un ao despus por dos discpulos de Landsteiner. Se encontr que los eritrocitos del grupo A (fenotipo A) llevaban antgenos que denominaron A; los del B, antgenos B; los del AB llevan los dos antgenos A y B y los del grupo O, ninguno. Genotipo AA,AO BB,BO AB OO Fenotipo A B AB O Antgenos eritrocitarios A (A,A2,A3) B (B1,B2,B3) AyB _ Anticuerpos en suero anti-B anti-A _ anti-A y anti-B

Por otra parte, el suero de los individuos del grupo A no llevaba anticuerpos anti-A, pero s anti-B. El suero de los individuos del grupo B no contena anticuerpos anti-B pero s anti-A. Los del grupo AB no contenan ni anti-A ni anti-B, y los del grupo O posean anti-A y anti-B. Esta es la causa de que los eritrocitos de un individuo del grupo A se aglutinen si reciben una transfusin de suero del grupo B, o cuando una persona del grupo B recibe sangre de otra de grupo A. Estas mismas reacciones de aglutinacin ocurren al mezclar sangre del grupo A B en un tubo de ensayos o en un portaobjetos, lo que nos permite determinar grupo sanguneo antes de realizar transfusiones. Gentica del sistema ABO La primera explicacin de la base gentica y la transmisin hereditaria de estos grupos sanguneos la propuso Bernstein proponiendo la existencia de una serie de alelos en la que A y B seran codominantes entre s y ambos dominantes sobre el alelo determinante del grupo O. Hoy se sabe que el locus ABO se encuentra en el cromosoma 9. Bases bioqumicas del funcionamiento del sistema ABO: la sustancia H Un gen H situado en un locus separado codifica la sustancia precursora sobre la que actan los productos de los genes A y B. El producto del gen H es una enzima que produce sustancia H. Las enzimas de los genes A y B convierten la sustancia H en antgeno A B. El gen O es un alelo silencioso que no altera la sustancia H, por tanto los individuos del grupo O tienen grandes cantidades de sustancia H en sus clulas. De los individuos que no heredan el gen H (genotipo hh) se dice que pertenecen al fenotipo Bombay (Oh). Dichos individuos no producen sustancia H y por tanto los genes A y B (si los tienen) no pueden expresarse. El locus secretor En aproximadamente el 78% de la poblacin, los antgenos ABO son hidrosolubles y aparecen tambin en los fluidos corporales (saliva, sudor, semen). En el resto, los antgenos

24

Ctedra Biologa General Facultad de Farmacia y Bioqumica UMaza

ABO quedan limitados al eritrocito. Esta diferencia viene determinada por la presencia del alelo dominante Se o del recesivo se que, en el homocigota, produce un fenotipo no secretor. Se permite al gen H actuar en las clulas secretoras por lo que los individuos sese no producen la sustancia H, en estas clulas y, por tanto, tampoco aparecen antgenos del tipo A, B o H en las secreciones. Frecuencia de los grupos ABO La frecuencia de los grupos sanguneos ABO vara ampliamente en las diferentes poblaciones. Por ejemplo, el grupo B est muy extendido en Mongolia y su frecuencia desciende hacia el oeste, mientras que el A es ms abundante en el sur de Inglaterra que en Escocia. En algunos casos los grupos sanguneos muestran una correlacin con la aparicin de determinadas enfermedades, probablemente debido a efectos pleiotrpicos. Por ejemplo, los pacientes de lcera duodenal del grupo O, no secretores, son el doble que los dems y la proporcin de enfermos de cncer de estmago del grupo A es muy alta. Sistema Rh En 1940 Landsteiner y Wiener inyectaron sangre de Macacus rhesus en conejos, obteniendo de estos un suero, que se llam anti-rhesus, capaz de aglutinar los eritrocitos de los monos. Aplicado este suero a los eritrocitos de la poblacin, se vio que poda aglutinar los eritrocitos de un 85% de los neoyorquinos estudiados, que fueron clasificados como Rh positivos, frente l 15% restante, cuyo glbulos rojos no sufrieron aglutinacin, y se los llam por ello Rh negativos. Poco tiempo despus se dieron cuenta que la caracterstica Rh negativo era recesiva frente al positivo. En el mismo ao se comprob que las transfusiones de sangre Rh positivas a individuos Rh negativos provocaban crisis hemolticas, a pesar de que fueran del mismo grupo del sistema ABO, por lo que Levine dedujo que el nuevo factor descubierto poda explicar la enfermedad hemoltica de los recin nacidos. La madre Rh negativa se sensibiliza por los eritrocitos Rh positivos del primer hijo, produciendo anticuerpos anti- Rh. El segundo embarazo de un nio Rh positivo produce un aumento masivo de anticuerpos, que pasan a travs de la placenta y aglutinan los glbulos rojos del nio. Se postularon dos teoras diferentes acerca de la explicacin gentica de estos datos: 1. La de Fisher y Race, que proponen la existencia de tres loci adyacentes en los que se sitan tres parejas de alelos D,d;C,c; y E,e, siendo el alelo D el responsable de la codificacin del antgeno que provoca la aglutinacin. 2. La defendida por Wiener, que supone un nico locus compuesto por tres subunidades que se combinan entre s, originando ocho posibilidades diferentes, r,r',r",ry,R,R,R y Rz. Bibliografa Conceptos de Gentica, Klug y Cummings, 5 Edicin, Editorial Prentice Hall. Madrid. Gentica General. J.Blanco, M.Bulln. Editorial Marbn. II Edicin, Madrid, 1994 Gentica. Solari,A.J.,Editorial Mdica Panamericana, 2 Edicin, Bs.As.,1999 Gentica. Stansfield, Ed. Mac-Graw Hill , III ED, Mxico,1992.

25