Hoy vamos a discutir los efectos farmacolgicos de los corticosteroides, un grupo de compuestos ampliamente utilizados en la clnica que en su forma

natural constituyen importantes hormonas con un sinnmero de efectos en prcticamente todos los tejidos, lo cual se traduce en efectos bastante complejos, los cuales, sin embargo estn bastante bien estudiados del punto de vista fisiolgico. Por lo tanto, un entendimiento de la fisiologa es primordial a la hora de entender los efectos farmacolgicos y adversos de estos compuestos. Como Uds. recordaran, los corticosteroides naturales constituyen un grupo de compuestos lipdicos derivados del colesterol que son producidos y secretados por la corteza suprarrenal. En forma bien general los corticosteroides naturales as como sus derivados sintticos se utilizan, por una parte, en el diagnostico y tratamiento de diversos desordenes que afectan especficamente a la glndula adrenal y, por otro lado, en el tratamiento de diversas enfermedades con un componente inflamatorio o inmunolgico importante, siendo esta accin bastante inespecfica y para lo cual, en general, requieren ser utilizados en dosis mayores.

Tradicionalmente se han dividido los corticosteroides producidos por la corteza adrenal en 3 clases: los glucocorticoides, cuyo prototipo es el cortisol o hidrocortisona (en su versin farmacolgica) que tiene, como veremos en un momento, importantes efectos en el metabolismo intermediario y en la respuesta inmune e inflamatoria y que ser el principal foco de atencin de esta clase. Adems, la corteza adrenal produce mineralocorticoides, cuyo prototipo, la aldosterona tiene una importante funcin en la retencin de sodio y fluido por parte del rin. Finalmente, tenemos un grupo de compuestos que tienen actividades de andrgeno o estrgeno que, por ejemplo, funcionan como importantes fuentes de estrgenos cuando la funcin del ovario declina durante la menopausia.

Sin embargo, me gustara recalcar que esta divisin tradicional de funciones entre grupos de compuestos tampoco es tan demarcada, y existen variables grados en los cuales los glucocorticoides tambin poseen algn efecto mineralocorticode o andrognico (especialmente cuando su concentracin es elevada), lo cual probablemente se explica por la similitud en la estructura qumica de estos compuestos. Esto explica, adems, algunos de los efectos indeseables de los glucocorticoides

Ahora nos vamos focalizar en algunos aspectos fisiolgicos del cortisol, el principal glucocorticoide producido por la corteza adrenal. Como recordaran, la produccin y secrecin de cortisol es controlada por el llamado eje hipotalmico-hipofisarioadrenal. Bsicamente, en respuesta fisiolgica al ayuno o en respuesta a una gran variedad de condiciones estresantes incluidas., el hipotlamo libera la hormona liberadora de corticotropina (ACTH) que, como su nombre lo indica, induce la secrecin de corticotropica por el lbulo anterior de la glndula pituitaria, la cual viaja a la corteza suprarrenal en donde induce la produccin y secrecin de cortisol. Adems, tanto la corticotropina como el cortisol gatillan un feedback negativo destinado a mantener los niveles de cortisol dentro de ciertos limites. Es importante mencionar, que este feedback negativo puede tambin ser gatillado por glucocorticoides sintticos con importancia farmacolgica.

La CBG se encuentra elevada en algunas condiciones como el embarazo, en mujeres que reciben estrgenos y en el hipertiroidismo. Por el contrario, CBG es reducida en hipotiroidismo y en condiciones de hipoproteinemia. Esto significa, por ejemplo, que una persona con hipotiroidismo va a ser mas susceptible a alcanzar niveles potencialmente txicos de cortisol o corticosteroides sintticos

La vida media del cortisol es de 60-90 minutos. La mayor parte del cortisol es metabolizado en el hgado con solo alrededor del 1% excretado en la orina en forma no modificada. Aproximadamente un 20% del cortisol es convertido en forma reversible a cortisona que puede ser subsecuentemente metabolizado por el hgado

Ahora bien, el cortisol acta a travs de receptores de glucocorticoides, receptores que se expresan en casi todos los tejidos del organismo. Estos receptores pertenecen a la gran familia de receptores nucleares que incluyen tambin los receptores para la vitamina D, para la hormona tiroidea, para el acido retinoico, por su puesto para la aldosterona y hormonas sexuales, y receptores para ligandos que no han sido identificados llamados por esta razn receptores hurfanos. La caracterstica fundamental de todos ellos es que son factores de transcripcin formados, como Uds. pueden apreciar aqu, formados por 3 dominios proteicos, un dominio ubicado en el extremo carboxi terminal que se une al ligando, en este caso el cortisol, un dominio central que se une al DNA de promotores de genes blanco, porcin conocida como elementos de respuesta a glucocorticoides o GRE y, finalmente, un dominio de transactivacion encargado de activar la transcripcin de genes blanco ubicado en el extremo amino terminal. Una vez que el cortisol atraviesa la membrana plasmtica de la clula, se une al receptor e glucocorticoides, induce un cambio conformacional de tal manera que los receptores se disocian de protenas HSP9 que los mantienen inactivados, el complejo hormona-receptor forma homodimeros que migran al ncleo donde se unen a los elementos GRE localizados en regiones promotoras de genes target o blanco activando transcripcin. De esta manera se cree que entre un 10 y un 20% de todos los genes expresados en una clula estn regulados por receptores de glucocorticoides.

Actualmente se conocen en el humano 2 isoformas de receptores de glucocorticoides, llamados alfa y beta, el receptor humano de GCs alfa siendo el clsico. Por el contrario, se ha visto que el receptor humano de GC beta no se une a glucocorticoides y es, por lo tanto, inactivo transcripcionalmente y tendra una funcin mas bien de inhibicin de los receptores alfa. Como dijimos anteriormente, algunos de los efectos de los glucocorticoides pueden ser el resultado de su unin a receptores de mineralocorticoides, especialmente en el rin. De hecho se sabe que el cortisol y la aldosterona se unen a los receptores de Mineralocorticoides con una afinidad similar. Este efecto es reducido en forma importante a travs de la conversin de cortisol en un esteroide con mnimo efecto mineralocorticoide como es la cortisona, lo cual tiene lugar en aquellas clulas que expresan receptores de mineralocorticoides

Aparte de este mecanismo de accin clsico del complejo hormona-receptor, existe evidencia de que estos complejos pueden actuar a travs de otros mecanismos, uno de los mas interesantes es la inhibicin directa o indirecta de otros factores de transcripcin que se activan en procesos inflamatorios o inmunolgicos. El ejemplo clsico es la inhibicin de NF-kappa B, un factor de transcripcin muy importante en la coordinacin y activacin de diversos mediadores de las respuestas inflamatorias e inmunes.

Como les dije anteriormente, los efectos de los glucocorticoides son bastante complejos, pero existe la ventaja de que estn bastante bien caracterizados por lo menos a nivel fisiolgico. Entre los efectos mas importantes estn los efectos metablicos generales, efectos que cobran una real relevancia durante el ayuno prolongado o en situaciones de estrs: el cortisol tiene efectos que son dependientes de la dosis en el metabolismo de los carbohidratos, protenas y lpidos. Por un lado, el cortisol estimula el proceso de neoglucogenesis y sntesis de glucgeno por el hgado en situaciones de ayuno. Por otro lado, el cortisol estimula la liberacin de a de los msculos tambin para ser utilizado en neoglucogenesis. Aumentan los niveles de glucosa y, como consecuencia, aumentan los niveles de insulina, pero el cortisol tiene el efecto de inhibir la incorporacin de glucosa a las clulas musculares. A nivel del metabolismo lipdico, el cortisol estimula la lipasa hormono-sensitiva lo cual se traduce en un aumento de la lipolisis con un aumento el la liberacin de cidos grasos y DAG hacia la circulacin. Sin embargo, debido a un aumento de la insulina, tambin se estimula la sntesis de lpidos y la deposicin de grasa en algunos tejidos y regiones del cuerpo

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En resumen, podemos decir podemos decir que el cortisol tiene varios efectos metablicos que incluyenEs importante recalcar, que estos efectos que pueden parecer complejos y paradjicos, tienen como resultado la mantencin de un suministro adecuado de glucosa al cerebro, sobre todo en situaciones de estrs.

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Si el estrs se mantiene en forma prolongada, se podra decir en forma mas especifica, que el cortisol tiene un efecto que es anablico en el hgado pero que es en esencia catablico o anti-anablico en muchos otros tejidos como el tejido conectivo, el musculo esqueltico, la grasa perifrica y la piel, lo cual se traduce en una reduccin de la la masa muscular, debilidad y adelgazamiento de la piel. Adems, el cortisol tiene un efecto catablico muy relevante en el hueso que puede llevar al desarrollo de osteoporosis en el adulto y una reduccin en el crecimiento en los nios, lo cual es una de las principales limitaciones del uso de corticosteroides en forma prolongada.

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Ahora bien, el efecto del cortisol y sus derivados mas importante desde un punto de vista clnico es el efecto anti-inflamatorio e inmunosupresor. Este efecto (bastante inespecfico) de los glucocorticoides se basa en una reduccin de la manifestaciones de la inflamacin debido a mltiples mecanismos. Por un lado, existe un efecto relativamente rpido en la distribucin de los leucocitos entre diferentes compartimentos. Por ejemplo, si bien existe una mayor migracin de neutrfilos desde la medula sea hacia la sangre, existe una disminucin en la migracin de estas clulas hacia los tejidos lo cual resulta en una conteo de neutrfilos que puede estar paradjicamente elevado en pacientes que recibieron recientemente corticoides. Por otro lado, linfocitos, monocitos, eosinofilos y basfilos tienden a redistribuirse hacia el tejido linfoide, resultando en conteos sanguneos reducidos. El segundo efecto importante del cortisol y sus derivados es la inhibicin de la funcin de macrfagos y clulas presentadoras de antgenos, lo cual conduce a una habilidad reducida para responder a antgenos. Este efecto es importante en el uso de corticoesteroides en pacientes que han sido trasplantados. Adems, el cortisol y sus derivados reducen la produccin de mediadores inflamatorios como citoquinas y quimoquinas pro parte de clulas inflamatorias. Finalmente, un efecto muy importante del cortisol y sus derivados es la inhibicin en la produccin de prostaglandinas, leucotrienos y tromboxanos, efecto que se deriva de una inhibicin de fosfolipasa A2 y tambin por una inhibicin de cicloxigenasa tipo 2

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Otros efectos importantes del cortisol y sus derivados sintticos que pueden tener importancia como efectos adversos son los que se enumeran aqu: a nivel del SNC, el uso en grandes dosis o crnico puede llevar a sndromes depresivos, desordenes del comportamiento con un periodo inicial de euforia e insomnio seguido por depresin; a nivel gastrointestinal pueden conducir al desarrollo de ulcera pptica, en parte debido a una menor respuesta inmune a helicobacter pylori y tambin como consecuencia de una reduccin en la produccin de PG citoprotectoras como la PGE1. El cortisol producido durante el periodo fetal tiene mucha importancia en la produccin del surfactante pulmonar cerca del termino del desarrollo fetal. A nivel endocrino los niveles elevados de cortisol en forma prolongado suprimen.Finalmente, como ya habamos mencionado, estos compuestos pueden llevar a una redistribucin del tejido adiposo corporal

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Luego de haber discutido los efectos del cortisol, el corticosteroide natural por excelencia, vamos ahora a focalizarnos en algunos aspectos farmacolgicos de los corticosteroides sintticos. En general, estos compuestos son sintetizados a partir de acido clico, un lpido animal, o a partir de sapogeninas esteroidales extradas de ciertas plantas. Cuando estos compuestos se administran en forma oral, la mayora de ellos se absorben rpida y completamente en el intrestino. Una vez absorbidos, la mayora se une a protenas plasmticas pero, a diferencia del cortisol, la albumina cumple una funcin transportadora mas importante en los CC sintticos. El metabolismo de estos compuestos, por otro lado, es similar al que sufre el cortisol. Como regla general, las diferencias qumicas con el cortisol se traducen en diferencias en cuanto a la afinidad relativa de estos compuestos por receptores de glucocorticoides o mineralocorticoides (lo que influencia la relacin entre efectos farmacolgicos deseables y los efectos adversos) , afinidad a protenas plasmticas, a las tasas de eliminacin y al tipo de productos metablicos en los que son convertidos por el hgado y otros tejidos. Tambin, en general, los corticosteroides sintticos son bastante mas potentes que el cortisol.

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Aqu hay un intento de clasificacin de algunos de los corticosteroides sintticos mas utilizados en la clnica. Noten que esta clasificacin se basa en la vida biolgica media de estos compuestos, lo cual influencia la duracin de la accin, as como tambin en la relativa actividad mineralocorticoide o capacidad de retener sodio. As, tenemos corticosteroides de corta duracin, con una vida media de 8-12 horas, como el cortisol mismo, la corticosterona y la cortisona, pero que difieren entre ellos en cuanto a actividad mineralocorticoide. Por otro lado, tenemos CC de duracin intermedia, con una vida media de entre 12-36 horas, incluyendo la prednisona y su derivado la prednisolona, que en general tienen un efecto mineralocorticoide bastante mnimo. Por ultimo, tenemos compuestos de duracin prolongada como la betametasona y la dexametasona que tienen una vida media de entre 36 y 72 horas y cuyo efecto mineralocorticoide es prcticamente nulo.

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Ahora, cuales son los usos clnicos de los corticoides? Bueno, a grosso modo, estos se pueden clasificar en 3 reas de aplicacin. Por una parte, tenemos el diagnostico y tratamiento de la disfuncin adrenal, por ejemplo, en la insuficiencia adrenal crnica o enfermedad de Addison es necesario suplementar cortisol al paciente para recuperar la funcin endocrina. Lo corticosteroides tambin se utilizan en el curso de la evolucin natural o tratamiento de otras condiciones en las cuales existe un hipo o hper funcin de la corteza adrenal como la hiperplasia adrenal congnita, el sndrome de Cushing, la resistencia a glucocorticoides de tipo primario y aldosteronismo, condiciones que no vamos a tener tiempo de revisar hoy da. El segundo uso importante de los corticosteroides consiste en la estimulacin de la maduracin del pulmn fetal que se basa en el importante rol que tiene el cortisol en la produccin del surfactante pulmonar en el pulmn fetal. Esto es particularmente importante en bebes prematuros que no han tenido tiempo de completar la maduracin pulmonar y que estn, por lo tanto, en riesgo de desarrollar el sndrome de distress respiratorio de recin nacido. Actualmente, se puede tratar a la madre con altas dosis de betametasona antes de ser inducida a trabajo de parto. El tercer grupo de enfermedades en las cuales se utilizan los corticosteroides es bastante diverso y difcil de sistematizar

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Aqu hay una tabla que trata de resumir las principales condiciones en las que se utilizan los corticosteroides. Esta lista incluye condiciones que les deben resultar familiares tales como.El uso de los corticosteroides en estas condiciones se basa en sus anti-inflamatorios y de inhibicin de la respuesta inmune de tipo inespecfico, por lo cual se puede deducir que los corticoides, si bien pueden modificar el curso de la enfermedad, en general no son curativos. Adems, el tratamiento con estas drogas (especialmente el tratamiento con dosis altas o en forma prolongada) no es inocuo

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Aunque soy un enemigo de las recetas, si hubiese que hacer una lista concisa de las precauciones que uno tiene que tener al momento de prescribir corticosteroides dicha lista seria algo como esto: 1) siempre que sea posible, utilice corticosteroides de accin intermedia o prolongada con el fin de mantener las dosis de mantencin bajas; 2) siempre que sea posible, utilicen un esquema de administracin de da por medio; 3) Si se desea reducir la dosis o discontinuar el tratamiento, esto se debe realizar siempre en forma gradual o escalonada y no en forma abrupta; 4) si se planea un tratamiento prolongado, pidan una radiografa de trax antes y durante el tratamiento por el dao de la reactivacin de una TBC; 5) siempre mantener en mente la presencia de ulcera pptica, el riesgo de osteoporosis, la funcin cardiovascular del paciente, as como sus estatus psiquitrico

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Aqu tienen algunos ejemplos de corticosteroides y algunas condiciones patolgicas en que se utilizan

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Los efectos adversos o indeseables de los corticosteroides sintticos son bsicamente los mismos que Uds. esperaran de la accin prolongada de glucocorticoides endgenos (cortisol) y que se pueden deducir de los efectos fisiolgicos que hemos discutido. A nivel metablico, en casos extremos tenemos el as llamado sndrome de Cushing iatrognico que comienza a manifestarse, por ejemplo, despus de un tratamiento continuo con hidrocortisona que se extienda por mas de 2 semanas. Este sndrome se caracteriza por una importante redistribucin del tejido adiposo que produce la caracterstica cara de luna, obesidad centrpeta con mas grasa en el tronco que en las extremidades, y tambin en la fosa supraclavicular y la nuca. Adems, estos pacientes presentan estras purpuras en los muslos y porcin baja del vientre (probablemente una combinacin de piel delgada y una tendencia a producir pequeos moretones que no sanan fcilmente), crecimiento de vello en la cara y muslos (efecto andrognico). Otras manifestaciones incluyen un aumento del apetito y subida de peso, miopata y reduccin de la masa muscular que se traduce en debilidad, especialmente proximal, piel delgada, hiperglicemia, que en forma prolongada puede llevar a diabetes, y finalmente una reduccin en la capacidad de reparar heridas

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El segundo grupo de efectos adversos de los corticosteroides sintticos esta dictado por sus efectos de tipo mineralocorticoide, que en general ocurren a altas dosis. Estos incluyen la retencin de sodio y fluido por el rin que se puede acompaar de hipokalemia, alcalosis e hipertensin. Por lo tanto, en pacientes que adems tienen hipoproteinemia o enfermedad heptica o renal, la accin prolongada de los corticosteroides puede dar lugar a edema; por otra parte, la retencin de liquido en pacientes con enfermedad cardiaca que comprometa el dbito cardiaco, la administracin de corticoides puede desencadenar una falla cardiaca

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Finalmente, otras efectos adversos importantes que Uds. siempre tienen que tener en mente cuando estn tratando pacientes con corticosteroides estn listados aqu

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