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Expertise collective

Synthse et recommandations
Pesticides
Efets sur la sant
Pesticides
Efets sur la sant
Pesticides et sant - Effets sur la sant
ISBN 978-2-85598-906-X
Les ditions Inserm, 2013 101 rue de Tolbiac, 75013 Paris
Dans la mme collection Cannabis. Quels effets sur le comportement et la sant ? 2001
Asthme. Dpistage et prvention chez lenfant. 2002
Dficits visuels. Dpistage et prise en charge
chez le jeune enfant. 2002
Troubles mentaux. Dpistage et prvention
chez lenfant et ladolescent. 2002
Alcool. Dommages sociaux, abus et dpendance. 2003
Hpatite C. Transmission nosocomiale. tat de sant
et devenir des personnes atteintes. 2003
Sant des enfants et des adolescents, propositions
pour la prserver. Expertise oprationnelle. 2003
Tabagisme. Prise en charge chez les tudiants. 2003
Tabac. Comprendre la dpendance pour agir. 2004
Psychothrapie. Trois approches values. 2004
Dficiences et handicaps dorigine prinatale. Dpistage
et prise en charge. 2004
Tuberculose. Place de la vaccination dans la maladie. 2004
Suicide. Autopsie psychologique, outil de recherche
en prvention. 2005
Cancer. Approche mthodologique du lien
avec lenvironnement. 2005
Trouble des conduites chez lenfant et ladolescent. 2005
Cancers. Pronostics long terme. 2006
thers de glycol. Nouvelles donnes toxicologiques. 2006
Dficits auditifs. Recherches mergentes
et applications chez lenfant. 2006
Obsit. Bilan et valuation des programmes
de prvention et de prise en charge. 2006
La voix. Ses troubles chez les enseignants. 2006
Dyslexie, dysorthographie, dyscalculie. Bilan
des donnes scientifiques. 2007
Maladie dAlzheimer. Enjeux scientifiques, mdicaux
et socitaux. 2007
Croissance et pubert. volutions sculaires, facteurs
environnementaux et gntiques. 2007
Activit physique. Contextes et effets sur la sant. 2008
Autopsie psychologique. Mise en oeuvre et dmarches
associes. 2008
Saturnisme. Quelles stratgies de dpistage chez lenfant. 2008
Jeux de hasard et dargent. Contextes et addictions. 2008
Cancer et environnement. 2008
Tests gntiques. Questions scientifiques, mdicales
et socitales. 2008
Sant de lenfant. Propositions pour un meilleur suivi. 2009
Transplantation dorganes. Quelles voies de recherche ? 2009
Sant des enfants et des adolescents. Propositions
pour la prserver. 2009
Rduction des risques infectieux chez les usagers de drogues.
2010
Tlphone et scurit routire. 2011
Stress au travail et sant. Situation chez les indpendants. 2011
Reproduction et environnement. 2011
Mdicaments psychotropes. Consommations et
pharmacodpendances. 2012
Handicaps rares. Contextes, enjeux et perspectives. 2013
Ce logo rappelle que le code de la proprit intellectuelle
du 1er juillet 1992 interdit la photocopie usage collectif
sans autorisation des ayants-droits.
Le non-respect de cette disposition met en danger ldition,
notamment scientifique.
Toute reproduction, partielle ou totale, du prsent ouvrage est interdite sans autorisation de lditeur
ou du Centre franais dexploitation du droit de copie (CFC, 20 rue des Grands-Augustins, 75006 Paris).
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V
Ce document prsente la synthse des travaux ainsi que les
recommandations du groupe dexperts runis par lInserm dans
le cadre de la procdure dexpertise collective (voir annexe 1),
pour rpondre la demande de la Direction Gnrale de la
Sant concernant les effets des pesticides sur la sant.
Ce travail sappuie sur les donnes issues de la littrature
scientifique disponible en date du premier semestre 2012.
Le Centre dexpertise collective de lInserm, rattach lIns-
titut thmatique multi-organismes Sant Publique dAviesan,
a assur la coordination de cette expertise collective.
Pour accder aux expertises collectives en ligne :
http://ipubli-inserm.inist.fr/handle/10608/1
http://www.inserm.fr/thematiques/sante-publique/expertises-collectives
VII
Groupe dexperts et auteurs
Isabelle BALDI, Equipe Sant Environnement, Centre de recherche
Inserm U 897 et Ghislaine BOUVIER, Laboratoire Sant Travail Envi-
ronnement, Isped, Universit Victor Segalen, Bordeaux
Sylvaine CORDIER, Inserm U 1085, Institut de recherche sur la sant,
lenvironnement et le travail, Irset, Universit de Rennes 1, Rennes
Xavier COUMOUL, Inserm UMR-S 747, Pharmacologie, toxicologie et
signalisation cellulaire, Universit Paris Descartes, Paris
Alexis ELBAZ, Inserm U 1018, Centre de recherche en pidmiologie
et sant des populations, Villejuif
Laurence GAMET-PAYRASTRE, Toxalim (Research Centre in Food Toxi-
cology), UMR 1331 Inra/INP/UPS, Toulouse
Pierre LEBAILLY, Groupe rgional tude CANcer, Grecan, EA1772,
Centre Franois Baclesse, Caen
Luc MULTIGNER, Inserm U 1085, Institut de recherche sur la sant,
lenvironnement et le travail, Irset, Universit de Rennes 1, Rennes
Roger RAHMANI, Inra-Unsa UMR 1089, Toxicologie cellulaire, mol-
culaire et gnomique, Universit de Nice-Sophia Antipolis, Nice
Johan SPINOSI, InVS, Umrestte, Universit Claude Bernard Lyon 1, Lyon
Genevive Van MAELE-FABRY, SSS/IREC/LTAP (Louvain Center for
Toxicology and Applied Pharmacology), Universit catholique de Louvain,
Bruxelles
Personnes auditionnes
Jrmie BOTTON, Universit Paris-Sud 11, Inserm UMR-S 1018
Yves COSSET, Mutualit Sociale Agricole
Grard LASFARGUES et collaborateurs, Agence nationale de scurit sani-
taire de lalimentation, de lenvironnement et du travail (Anses)
Coordination scientifque, ditoriale, bibliographique
et logistique
Centre dexpertise collective de lInserm
Responsable : Marie-Christine LECOMTE
Chercheur mrite : Jeanne ETIEMBLE
Coordination de cette expertise : Catherine CHENU
VIII
Documentation : Chantal GRELLIER
Information scientifique : Catherine CHENU
Relecture : Marie-Thrse LABRO
Edition scientifique : Fabienne BONNIN, Anne-Laure PELLIER
Secrtariat : Ccile GOMIS
Iconographie
Jean-Pierre LAIGNEAU, Inserm
IX
Sommaire
Avant-propos ................................................................... XI
Synthse ............................................................................ 1
Recommandations .......................................................... 119
Annexe 1 .......................................................................... 135
Annexe 2 .......................................................................... 141
XI
Avant-propos
Une large utilisation des pesticides depuis plusieurs dcennies
a conduit leur dissmination dans tous les milieux de lenvi-
ronnement et pour certains une persistance sur le long terme.
En effet, de nombreuses donnes attestent de leur prsence dans
les fluides biologiques des populations humaines, mme aprs
leur interdiction pour les plus persistants. La question des effets
sur la sant des pesticides suscite des inquitudes dans lopinion
publique et constitue une proccupation inscrite depuis plu-
sieurs annes dans lagenda politique. Plusieurs rapports parle-
mentaires ont rcemment aliment le dbat. La question se
pose de manire encore plus cruciale chez les exploitants agri-
coles et tous les professionnels qui sont amens manipuler,
parfois massivement, de nombreuses substances, tout au long
de leur carrire. Mme si la disponibilit et lutilisation des
pesticides sont encadres par des rglementations, la question
du risque demeure prsente.
Depuis les annes 1980, les enqutes pidmiologiques sap-
puyant en particulier sur les observations ralises dans des
cohortes de sujets exposs professionnellement ont voqu
limplication de pesticides dans plusieurs pathologies, en parti-
culier des pathologies cancreuses, des maladies neurologiques
et des troubles de la reproduction. Par ailleurs, des travaux de
recherche ont attir lattention sur les effets ventuels dune
exposition mme faible intensit lors de priodes sensibles du
dveloppement (in utero et pendant lenfance).
Dans ce contexte, la Direction gnrale de la sant a sollicit
lInserm pour effectuer un bilan de la littrature scientifique
permettant de fournir des arguments sur les risques sanitaires
associs lexposition aux pesticides, en particulier dans le sec-
teur agricole et sur les effets dune exposition prcoce chez le
ftus et le jeune enfant.
Pour rpondre cette demande, lInserm sest appuy sur un
groupe pluridisciplinaire dexperts constitu dpidmiologistes
XII
Pesticides Effets sur la sant
spcialistes de lenvironnement ou de la sant au travail et de
biologistes spcialistes de la toxicologie cellulaire et molculaire.
Le groupe dexperts a structur son analyse en trois parties :
lexpologie, lpidmiologie et la toxicologie. La partie I de cette
expertise prsente les notions gnrales concernant les pesticides,
leurs principales utilisations en France, les sources dexposition,
et les problmatiques lies aux mesures de lexposition dans les
tudes pidmiologiques. Elle a pour objectif de fournir les cls
de comprhension pour la lecture de la partie II consacre
lanalyse des donnes pidmiologiques tudiant le lien entre la
survenue de certaines pathologies et lexposition aux pesticides.
Elles concernent chez ladulte, huit localisations cancreuses
(lymphomes non hodgkiniens, leucmies, mylomes multiples,
maladie de Hodgkin, cancer de la prostate, cancer du testicule,
mlanomes malins et tumeurs crbrales), trois pathologies neu-
rodgnratives (maladie de Parkinson, sclrose latrale amyo-
trophique et maladie dAlzheimer), les troubles cognitifs et anxio-
dpressifs ainsi que les effets sur la fonction de reproduction. Sont
galement abords les impacts dune exposition aux pesticides
sur le droulement de la grossesse, le dveloppement de lenfant
et de certains cancers pdiatriques.
Le bilan de la littrature pidmiologique sest attach recher-
cher les familles chimiques et les substances actives pour les-
quelles des risques spcifiques avaient t analyss et qui pour-
raient tre potentiellement impliques dans ces diffrentes
pathologies.
Enfin, le groupe dexperts a tent dapporter un clairage sup-
plmentaire sur les hypothses mcanistiques venant lappui
des associations mises en vidence, sur lexistence de populations
plus particulirement vulnrables et sur les effets des mlanges
de pesticides qui pourraient se rapprocher des conditions relles
dexposition des populations.

Expertise collective - 1 - 13/06/2013
Erratum
Pesticides, effets sur la sant
Synthse et recommandations


Tableau substituer page 142


Association positive entre exposition professionnelle ou domestique aux pesticides et cancers et
dveloppement de lenfant (daprs la synthse des donnes analyses)
Effets Populations concerne par un excs de
risque significatif
Prsomption dun lien
a

Leucmies Populations professionnelles exposes
pendant la grossesse, populations
concernes par une exposition
rsidentielle en priode prnatale
++
Tumeurs crbrales Populations professionnelles exposes
pendant la grossesse
++
Malformations congnitales Populations professionnelles exposes
pendant la grossesse
Populations exposes au domicile
(proximit, usages domestiques)
++

+
Morts ftales Populations professionnelles exposes
pendant la grossesse
+
Neurodveloppement Populations exposes au domicile
(proximit, usage domestique,
alimentation)
b

Populations professionnelles exposes
pendant la grossesse
++



a
Les cotations reprennent l'apprciation de la prsomption du lien d'aprs l'analyse des rsultats des tudes rapportes dans la
synthse : prsomption forte (++), prsomption moyenne (+) et prsomption faible ()
b
Pesticides organophosphors

1
Synthse
Le mot pesticide , terme gnrique driv des termes latins
caedere (tuer) et pestis (flau), intgr la langue anglaise
ds les annes 1940, puis la langue franaise la fin des annes
1950 est utilis aussi bien dans le langage courant que scienti-
fique. Les pesticides ont comme caractristique principale de
lutter contre des organismes nuisibles (animaux, vgtaux,
champignons) mais ils peuvent aussi rguler la croissance des
vgtaux, avoir des proprits dfoliantes ou dessicantes, ou
encore amliorer le stockage ou le transport des produits de
culture. Leurs dfinitions prcises et leurs classifications sont
diverses en fonction des contextes dutilisation et des rglemen-
tations. Ainsi, les pesticides peuvent tre regroups selon leurs
cibles principales : les herbicides ou dsherbants, les fongicides
(pour lutter contre les champignons), les insecticides ou produits
anti-parasitaires, les acaricides, les rodenticides (contre les petits
rongeurs), les nmaticides (contre les vers), les mollusciscides
(limaces) Les pesticides peuvent tre galement regroups
selon les usages auxquels ils sont destins : cultures vgtales,
entretiens despaces verts, plantes ornementales, voiries, traite-
ment du bois, levage Selon leur structure molculaire et leurs
proprits, ils appartiennent diffrentes familles chimiques.
Au niveau rglementaire, les produits habituellement regroups
sous le terme pesticides sont dfinis selon quatre rglemen-
tations europennes distinctes : les produits phytopharmaceu-
tiques, les biocides, les mdicaments et produits usage humain,
et ceux usage vtrinaire. Ces rglementations ont t mises
en place afin de se doter dun cadre juridique harmonis au sein
de lUnion europenne. Une mme substance peut tre soumise
plusieurs rglementations existantes.
Les pesticides tels quils sont considrs dans la prsente exper-
tise collective et par la communaut scientifique internationale,
saffranchissent des dfinitions rglementaires (variables au cours
2
Pesticides Effets sur la sant
du temps au sein dun mme pays ou selon les pays) ainsi que
de leur origine, naturelle ou issue de la transformation de produits
ou de la chimie de synthse.
Prsentation des pesticides
La grande majorit des pesticides utiliss en France, sont des
produits phytopharmaceutiques, principalement utiliss en
milieu agricole. En considrant les utilisations passes et actuelles,
ils sont reprsents par plus dun millier de substances actives
ayant des caractristiques physico-chimiques trs diverses. Celles-
ci sont habituellement classes par famille en fonction de leur
structure chimique : organochlors, organophosphors, carba-
mates, thiocarbamates, pyrthrinodes, ures substitues, ph-
noxyherbicides, triazines, phatilimides, pyridines Elles peuvent
tre galement regroupes selon leurs cibles principales qui sont
pour la majorit dentre elles des vgtaux, des champignons ou
des insectes considrs comme nuisibles lagriculture.
Il est noter que plusieurs familles chimiques peuvent tre uti-
lises pour une mme cible et quune mme famille chimique
peut regrouper des substances dont les cibles, les modes et les
mcanismes daction sont diffrents : par exemple les carbamates
peuvent tre des insecticides, des herbicides ou des fongicides
alors que les dithiocarbamates sont des fongicides.
Les produits commerciaux contenant des pesticides sont prsen-
ts lutilisateur sous diffrentes formes : liquides, poudres, gra-
nuls, gels de contact, fumignes... et selon diffrents condition-
nements : bidons, sacs, sprays, piges, plaquettes pour diffuseur
Outre la ou les substances actives ayant une action pesticide,
les produits commerciaux contiennent des adjuvants (solvants,
tensioactifs, conservateurs), et parfois des impurets de fabrica-
tion. Les mtabolites de la substance active, les adjuvants et les
impurets peuvent possder leur propre toxicit ou interfrer
avec la substance active. Des informations lgales les concernant
sont disponibles dans les fiches de donnes de scurit, en fonc-
tion du degr de toxicit et de la quantit prsente dans le
3
Synthse
produit final. La composition exacte du produit final peut donc
ne pas tre mentionne dans son intgralit.
Quelques familles chimiques de pesticides et leurs cibles principales
Familles chimiques Exemples de substances
actives
Classement selon cible
Organochlors DDT, Chlordane, Lindane,
Dieldrine, Heptachlore
Insecticides
Organophosphors Malathion, Parathion,
Chlorpyrifos, Diazinon
Insecticides
Pyrthrinodes Permthrine, Deltamthrine Insecticides
Carbamates Aldicarbe, Carbaryl,
Carbofuran, Mthomyl
Insecticides
Asulame, Diallate,
Terbucarbe, Triallate
Herbicides
Benthiavalicarbe Fongicide
Dithiocarbamates Mancozbe, Manbe,
Thirame, Zinbe
Fongicides
Phtalimides Folpel, Captane, Captafol Fongicides
Triazines Atrazine, Simazine,
Terbutylazine
Herbicides
Phnoxyherbicides MCPA, 2,4-D, 2,4,5-T Herbicides
Chloroactamides Alachlore, Mtolachlore Herbicides
Pyridines-bipyridiliums Paraquat, Diquat Herbicides
Aminophosphonates glycine Glyphosate Herbicides
La mise sur le march de la grande majorit des pesticides utiliss
en agriculture (pour la protection des cultures, y compris pendant
leur stockage), ou en zone non agricole (ex : dsherbage des voiries)
et pour le jardin et le domicile des particuliers dpend du rglement
europen (CE) n 1107/2009
1
des produits phytopharmaceutiques,
entr en vigueur le 14 juin 2011 et qui succde la directive 91/414/
CEE, prcdent texte de rfrence en application en France depuis
1. Rglement (CE) n 1107/2009 du Parlement europen et du Conseil du 21octobre2009
concernant la mise sur le march des produits phytopharmaceutiques et abrogeant les
directives 79/117/CEE et 91/414/CEE du Conseil.
4
Pesticides Effets sur la sant
1993. En 2012, au niveau europen, 416 substances actives phyto-
pharmaceutiques sont approuves, 74 sont en cours dvaluation et
779 nont pas t inscrites en tant que substances autorises. En
France, 309 substances actives phytopharmaceutiques sont autori-
ses en 2012. Une mme substance peut tre rglemente par plu-
sieurs directives. Cest le cas par exemple de la permthrine, non
approuve en Europe depuis 2000 sur culture en tant que produit
phytopharmaceutique mais autorise dans les usages insecticides
domestiques comme biocide, ou encore en tant que produit vt-
rinaire ou pour les usages mdicaux dans des lotions anti-poux.
Substances actives phytopharmaceutiques autorises en 2012 en France
selon leur cible principale
Catgorie de pesticides Nombre de substances actives
autorises
a
Herbicide 106
Fongicide 91
Insecticide 59
Rgulateur de croissance des plantes 26
Acaricide 20
Attractant 9
Rpulsif 9
Nmaticide 5
Rodenticide 4
Molluscicide 3
Bactricide 2
Eliciteur
b
2
Algicide 1
Produit dshydratant 1
Activateurs
c
1
Traitement des sols 1
a
Certaines substances actives ont plusieurs cibles principales et peuvent donc
tre comptes plusieurs fois ;
b
Substances qui dclenchent les mcanismes de
dfense des plantes avec production de substances dfensives ;
c
Substances qui
induisent des rponses de dfense des plantes, certaines dentre elles peuvent
augmenter leur croissance.
5
Synthse
Les substances actives et leurs mtabolites nont pas tous le mme
devenir aprs pandage. Ainsi, leur rmanence sur les cultures
ou dans les diffrents compartiments de lenvironnement (sol,
air, eau) varie fortement selon la molcule, de lordre de quelques
heures ou jours plusieurs annes. Cette rmanence dpend
galement des conditions environnementales, gochimiques et
climatiques. Par exemple, le glyphosate a une vitesse de dgra-
dation au champ de 1 130 jours. En revanche, les insecticides
organochlors dfinis comme des polluants organiques persis-
tants, et pour la plupart interdits aujourdhui, sont encore retrou-
vs plusieurs dcennies aprs leur utilisation, dans lenvironne-
ment et dans les organismes vivants, y compris chez lhomme,
lun des derniers maillons de la chane trophique.
Les pesticides regroupent donc des substances trs htrognes,
tant au niveau des caractristiques physico-chimiques, du deve-
nir dans lenvironnement, que des mcanismes daction toxique
et des nuisibles viss. La caractrisation des expositions profes-
sionnelles et environnementales ces produits est donc un exer-
cice intrinsquement difficile tant au niveau qualitatif que quan-
titatif, en raison de lvolution permanente du nombre de subs-
tances depuis les annes 1950 mais aussi de leur nature (mise
sur le march de nombreuses nouvelles molcules et interdictions
dautres).
Utilisation des pesticides en France
La France est le premier pays agricole de lUnion europenne,
aussi bien en termes de surface agricole utile ou utilise (SAU
2
)
(29 millions dhectares en 2010), quen termes de chiffres daf-
faires de production agricole (69 milliards deuros en 2011). La
SAU reprsente un peu plus de la moiti de la superficie du
territoire mtropolitain avec des diffrences importantes selon
2. La superficie agricole utilise (SAU) est une notion normalise dans la statistique
agricole europenne. Elle comprend les terres arables (y compris pturages temporaires,
jachres, cultures sous abri, jardins familiaux...), les surfaces toujours en herbe et les
cultures permanentes (vignes, vergers...).
6
Pesticides Effets sur la sant
les dpartements. Les terres arables reprsentent 18 millions
dhectares (62 % de la SAU), les prairies, 10 millions dhectares
(34 % de la SAU), la vigne et autres cultures permanentes,
1 million dhectares (4 % de la SAU). La surface agricole a
diminu de 5 millions dhectares (soit de 15 %) au cours des 60
dernires annes avec un grand changement de lassolement.
Par exemple, la culture du mas sest dveloppe sur la majeure
partie du territoire, couvrant environ 9 % de la SAU. Depuis
2000, la surface occupe par la vigne a globalement diminu de
11 %, mais de faon variable selon les rgions.
Paralllement, les rendements de production agricole ont aug-
ment de faon spectaculaire. Ainsi, les rendements en bl
tendre sont passs dune moyenne de 15 quintaux lhectare
aprs la seconde guerre mondiale 70 quintaux lhectare
aujourdhui. Cette volution est due la culture de varits de
bl plus productives, mais galement lintensification de lagri-
culture franaise : mcanisation des exploitations, engrais, dve-
loppement des traitements pesticides par la mise disposition
constante de nouvelles molcules.
Les rendements en mas ont augment de 60 % entre 1980 et
2010, ceux de la betterave sucrire ont plus que doubl entre
1975 et 2007. Cette augmentation est aussi sensible pour dautres
cultures agricoles : pomme de terre, tournesol, olagineux...
Actuellement, la France est lun des premiers utilisateurs mon-
diaux de pesticides, avec des ventes comprises entre 80 000 et
100 000 tonnes par an depuis une trentaine dannes, lexcep-
tion dun pic de ventes la fin des annes 1990 (120 000 tonnes
en 1999). Depuis 2002, les ventes se situent lgrement en des-
sous de 80 000 tonnes.
Lusage des pesticides est fortement corrl aux types de
cultures et aux pratiques culturales locales. Ainsi, aux tats-
Unis, o les grandes cultures (mas, bl, soja) prdominent
largement, les herbicides constituent la principale catgorie
des pesticides utiliss. En France, les fongicides reprsentent
environ la moiti des tonnages vendus. Lusage important des
fongicides inorganiques (soufre, cuivre, et drivs) dans les
7
Synthse
cultures prennes, notamment la vigne, explique pour partie
ce phnomne. En tonnages vendus, les herbicides arrivent
en deuxime position devant les insecticides. Lvolution la
plus marque concerne les insecticides, la vente de ces derniers
ayant diminu de prs de 70 % entre les annes 1990 et 2000 :
11 000 tonnes ont t vendues en 1990, et moins de
3 000 tonnes par an aujourdhui. Cette baisse importante
sexplique en partie par la mise sur le march de substances
actives utilises des quantits plus faibles, de lordre de
quelques grammes lhectare.
En France, quatre cultures (crales paille, mas, colza et
vigne) utilisent prs de 80 % des quantits de pesticides pour
moins de 40 % de la surface agricole utile. Dans les cultures
prennes, lutilisation des pesticides est importante alors que
la surface totale consacre ce type de culture est relativement
faible. Ainsi, la vigne, qui reprsente moins de 3 % de la sur-
face agricole utile, consomme environ 20 % des pesticides.
linverse, les grandes cultures ont une pression dusage des pes-
ticides plus faible alors quelles occupent des surfaces beaucoup
plus importantes.
Tonnages vendus en France en 2007 par catgorie de pesticides et prin-
cipales cultures concernes (daprs Eurostat)
Pesticides Tonnages
vendus en
France
Principales cultures
concernes
Exemple de subs-
tances actives trs
utilises
Fongicides 36920 Vignes, crales (bl
tendre), arboriculture
fruitire, marachage,
pois, betteraves
Soufre, cuivre, folpel,
captane, manbe,
mancozbe
Herbicides 26800 Mas, colza, crale,
pois, pomme de terre
Glyphosate,
alachlore, 2,4-D,
isoproturon
Insecticides 2100 Arboriculture fruitire
viticulture
Huiles minrales
Le pesticide le plus utilis aujourdhui en France est le soufre
(principalement sur la vigne et les arbres fruitiers), mme si une
baisse importante des quantits commercialises a t observe
8
Pesticides Effets sur la sant
ces dernires annes : plus de 25 000 tonnes en 2001 contre
15 000 tonnes en 2005. Le glyphosate est la deuxime substance
active la plus vendue ; cest un herbicide non slectif utilis
couramment sur de nombreuses cultures agricoles avec une
intensit dusage relativement leve. Ces deux substances sont
les seules rpertories au-del de 5 000 tonnes de commerciali-
sation annuelle entre 2001 et 2005.
Pour la priode 2001-2003, la densit moyenne dusage de pes-
ticides en France a t de 2,9 kg de substance active lhectare
de SAU. Cette densit se situe dans la moyenne europenne,
elle est suprieure celle des tats-Unis et infrieure celle du
Japon (respectivement 0,8 et 13,7).
En France, les donnes sur les usages actuels ou passs de pesti-
cides en milieu agricole sont parcellaires. Il nexiste pas de bases
de donnes rtrospectives et exhaustives de ces usages, qui
puissent tre mises la disposition de la recherche ou du public.
Cette absence de donnes est lune des difficults rencontres
dans lvaluation des expositions qui est pourtant indispensable
aux tudes pidmiologiques.
Sources dexposition aux pesticides
Lexposition aux pesticides peut se produire directement dans le
cadre de leur fabrication ou de leurs utilisations professionnelles
ou domestiques, mais aussi indirectement par lair, le contact de
surfaces contamines ou la consommation des eaux et denres
alimentaires. Selon les circonstances, ce sont soit des populations
professionnellement exposes, soit la population gnrale qui
seront concernes.
En 2012, lexposition professionnelle aux pesticides, prsente ou
passe, touche en France une population trs nombreuse. Aux
5,6 millions de personnes touchant actuellement une prestation
la Mutualit Sociale Agricole (salaris, exploitants, ayants
droit dont enfants, retraits) qui ont ou ont t potentiellement
exposes (directement ou indirectement, sur des priodes plus
ou moins longue de leur vie), il convient dajouter de nombreux
9
Synthse
autres professionnels tels que les personnes en charge de lentre-
tien des voiries et voies ferres, des espaces communaux, des
terrains de sports et de loisirs, de la dsinsectisation des locaux,
de lhygine publique ou des soins vtrinaires, les jardiniers et
les paysagistes, ou encore les personnes intervenant dans le trai-
tement des bois ou dans la manipulation de bois traits. Le
nombre de personnes concernes par des expositions non pro-
fessionnelles, lies des activits et usages domestiques ou une
exposition environnementale (rsidence au voisinage de zones
traites par des pesticides, contamination du sol, de lair extrieur
et lintrieur de la rsidence), et de lalimentation est, sans
conteste, plus important encore.
Dans le secteur agricole, les sources potentielles de contamina-
tion sont nombreuses et difficilement quantifiables. Lexposition
aux pesticides peut se produire ds lachat du produit, durant
son transport et son stockage. La phase de prparation de la
bouillie (il sagit en gnral de la dilution du produit commercial
dans une cuve dpandage) est considre comme une phase
critique dexposition : produit concentr, risques daccidents de
manipulation. Le risque de contamination lors de lpandage des
pesticides (en milieu ouvert ou ferm) est quant lui trs dpen-
dant du type de matriel utilis et des caractristiques du produit
(liquide, poudre). Le nettoyage du matriel aprs utilisation
est aussi une phase o les contaminations peuvent tre relati-
vement fortes. Plusieurs tudes ont montr que lusage des qui-
pements de protection individuelle (EPI) ne garantit pas une
protection absolue de loprateur et quil existe des diffrences
majeures dexposition entre individus indpendamment de
lusage dEPI. Les contaminations accidentelles lies au dbou-
chage des buses en cours de traitement ou des dbordements
de cuve semblent tre des sources dexpositions majeures. Ces
circonstances dexposition sont nanmoins difficiles prendre
en compte. Enfin, les travaux dans les champs traits, tches
dites de r-entre, ont t peu tudis alors que le risque dexpo-
sition est potentiellement lev : frquence de ces tches dans
certaines cultures (viticulture, arboriculture), moindre conscience
du risque, absence de protection individuelle.
10
Pesticides Effets sur la sant
Dans les autres secteurs professionnels que lagriculture, les
phases de risque dexposition aux pesticides sont globalement
les mmes : transport, stockage, prparation, pandage, net-
toyage.
Lvaluation des expositions environnementales aux pesticides
doit prendre en compte les usages au domicile (traitement des
jardins, des plantes dintrieur, des logements, du bois, anti-
parasitaires, anti-poux ou traitements vtrinaires) mais gale-
ment la pollution de lenvironnement (air, poussires, surfaces)
ainsi que lingestion de rsidus de pesticides prsents dans les
aliments et les boissons. Cette ingestion est souvent considre
comme la principale source dexposition aux pesticides en popu-
lation gnrale.
Voies dexposition aux pesticides
Quil sagisse dexpositions professionnelles ou environnemen-
tales, ces substances pntrent dans lorganisme selon trois
voies : la voie cutane, la voie digestive (ou orale) et la voie
respiratoire.
En milieu professionnel agricole, lexposition cutane est dmon-
tre comme la voie majeure de pntration des pesticides. La
voie de contamination dpend toutefois des caractristiques du
produit utilis (par exemple, le risque dexposition respiratoire
est accru pour une poudre). Les solvants incorpors dans les
produits commerciaux ont une influence sur le passage des subs-
tances travers la peau mais ils sont rarement pris en compte
dans les tudes. Lutilisation de traceurs fluorescents a permis de
montrer les variations de lexposition cutane selon les zones
corporelles, chez des applicateurs en serres et dans des vergers.
Cette mthode peut tre utilise des fins de sensibilisation et
de prvention. Des mthodes de mesure utilisant soit des patchs
rpartis sur le corps ou une combinaison en coton, permettent
une estimation quantitative de la contamination externe cuta-
ne des oprateurs. Mais ces mthodes ne peuvent reflter les
proprits de rtention et dabsorption de la peau qui dpendent
11
Synthse
dune part, des proprits physico-chimiques des substances
actives, de la formulation des produits commerciaux, et dautre
part, des caractristiques physiologiques individuelles (sudation,
dilatation des vaisseaux sanguins par fortes chaleurs, lsions
cutanes).
La voie orale ou digestive est lie au contact de la bouche avec
les mains, les gants ou du matriel souills, lonychophagie,
au fait de manger ou fumer sur le lieu de travail.
Lexposition aux pesticides par inhalation concerne plus parti-
culirement certaines conditions spcifiques, comme la fumiga-
tion, la prparation ou lapplication dans les milieux ferms
(serres, silos, btiment dlevage...). Limportance de la voie
respiratoire dpend des caractristiques individuelles (respira-
tion, activit physique) et des caractristiques physico-
chimiques des substances actives ainsi que des formulations, qui
faciliteront plus ou moins le passage des pesticides dans les
alvoles pulmonaires (arosol solide, liquide, lipophilie, granu-
lomtrie).
En population gnrale, la voie orale est souvent considre
comme la voie dexposition la plus importante. Elle est due
lingestion daliments ou de boissons contenant des rsidus de
pesticides ainsi qu lingestion non alimentaire (poussires),
surtout chez les enfants (onychophagie, comportement explora-
toire et oralit des enfants).
Dans le cadre de ltude de lAlimentation Totale franaise
(EAT2-2006-2010) visant surveiller lexposition alimentaire
des populations des substances dintrt en termes de sant
publique, 283 pesticides diffrents ont t recherchs. Un certain
nombre de rsidus ont t retrouvs dans les chantillons.
Cependant, aucun dpassement de la valeur toxicologique de
rfrence (VTR) na t signal pour les substances analyses.
En France mtropolitaine, en 2007, la prsence de pesticides
dans les eaux de surface et souterraines (eaux brutes) est avre
dans 91 % des points de contrle des cours deau et 59 % des
points de contrle des eaux souterraines. La norme rglementaire
(annexe 13-1 du Code de la Sant Publique) fixe 0,1 g/l la
12
Pesticides Effets sur la sant
concentration maximale pour chaque pesticide pris isolment
et 0,5 g/l pour lensemble des pesticides mesurs dans les eaux
brutes. Environ 18 % des points de contrle des eaux de surface
et 3,8 % de ceux des eaux souterraines ne respectent pas le taux
maximal de 0,5 g/l de pesticides. Les rgions les plus touches
sont les zones viticoles et de grande culture cralire. Les pes-
ticides les plus frquemment rencontrs dans les cours deau
comme dans les eaux souterraines sont, dans la quasi-totalit
des cas, des herbicides. La substance active la plus souvent retrou-
ve, encore aujourdhui, est latrazine et son principal mtabolite
latrazine dsthyl, ainsi que la simazine et son mtabolite (uti-
lis pour le dsherbage total des voiries et en agriculture). Latra-
zine, interdite depuis septembre 2003, a t longtemps utilis
pour le dsherbage du mas.
Les rglementations europenne et franaise fixent galement
0,1 g/l la concentration maximale pour chaque pesticide
3
et
0,5 g/l la concentration maximale de lensemble des pesticides
dans leau du robinet. En 2010, 96 % de la population en France,
soit 60,5 millions dhabitants, ont t aliments par de leau en
permanence conforme aux limites de qualit. Pour 2,51 millions
dhabitants (soit un peu moins de 4 % de la population franaise),
leau du robinet a t au moins une fois non conforme au cours
de lanne 2010 mais sans jamais dpasser la valeur sanitaire
maximale suppose indiquer des effets nfastes sur la sant
4
.
Latrazine et ses mtabolites (notamment latrazine-dsthyl)
sont principalement lorigine des dpassements de la limite de
qualit de leau potable.
En population gnrale, la voie respiratoire est relativement peu
tudie. Il nexiste pas de recueil systmatique et exhaustif des
pesticides prsents dans lair extrieur. Nanmoins, lexposition
proximit des lieux dpandage est considre comme non
3. A lexception des substances aldrine, dieldrine, heptachlore et heptachlorpoxyde pour
lesquelles la limite de qualit est fixe 0,03 g/l par substance active.
4. Concentration qui nentrane, sur la base des critres toxicologiques retenus et en ltat
actuel des connaissances, aucun effet nfaste pour la sant, en cas dingestion pendant
la vie entire dune eau contenant un pesticide une concentration infrieure ou gale
cette valeur
13
Synthse
ngligeable. Lanalyse de lensemble des mesures ralises par les
Associations agres de surveillance de la qualit de lair
(AASQA) au dbut des annes 2000 a montr une importante
saisonnalit de la prsence de pesticides dans lair, plus faible en
hiver, et plus forte au printemps et en arrire-saison. Ces rsul-
tats suggrent un lien important entre les activits dpandage
agricole et la prsence de pesticides dans lair extrieur. Des
pesticides interdits en France depuis de nombreuses annes,
comme le lindane, sont retrouvs dans les mesures effectues sur
certains sites. Lutilisation de pesticides domicile apparat ga-
lement comme une source possible dexposition par voie respi-
ratoire, notamment les formes arosols, pulvrises, ainsi que les
poudres.
Estimation de limprgnation des populations
Le dosage des substances actives ou de leurs mtabolites dans une
matrice biologique (sang, urine, tissu adipeux) permet de dis-
poser dune estimation de limprgnation, intgrant lensemble
des voies de contamination. On admet que la concentration dune
substance dans cette matrice est un indicateur de la charge cor-
porelle de la substance un instant donn.
La plupart des substances actives ont une demi-vie dlimination
relativement courte, et les dosages doivent donc tre effectus
peu de temps aprs lexposition. Par exemple, la mesure dune
substance (ou de son mtabolite) demi-vie courte excrte par
les urines sera reprsentative de lexposition si elle est effectue
en fin de poste de travail ou dune priode venant dexposer
la substance considre. Cette caractristique restreint les
mesures aux expositions rcentes ou aux expositions chroniques.
Hors dun contexte professionnel, une mesure ponctuelle nest
pertinente que lorsque lexposition est quotidienne ou rgulire.
Pour des substances dure de vie prolonge, comme celles
appartenant la famille des organochlors, une mesure dimpr-
gnation peut tre effectue longtemps aprs la priode dexpo-
sition car les mtabolites restent prsents dans les tissus adipeux,
qui sont des lieux de stockage. Les substances mres ou le plus
14
Pesticides Effets sur la sant
souvent les mtabolites sont librs dans la circulation sanguine
et excrts en particulier lors des pertes en masses grasses (allai-
tement, amaigrissement).
Ce type de mesures peut tre ralis lors de programmes de
surveillance des populations, dans certaines campagnes de pr-
vention ou dtudes pidmiologiques vise tiologique.
En France, dans le cadre dun programme national de biosur-
veillance, lInVS a tudi limprgnation de la population fran-
aise certaines substances actives appartenant trois familles
dinsecticides : les organochlors, les organophosphors et les
pyrthrinodes. Les mesures de concentrations sriques et uri-
naires (molcules mres et mtabolites) indiquent que les orga-
nochlors tels que le HCB, HCH, HCH (isomres du lin-
dane), le DDT et le DDE, sont prsents ltat de traces chez
la quasi-totalit des sujets de ltude. Le HCH ou lindane est
dtect chez 7 % des individus. Les dialkylphosphates, mtabo-
lites communs de nombreux insecticides organophosphors,
sont prsents dans plus de 90 % des chantillons urinaires. Les
mtabolites des pyrthrinodes (5 mtabolites mesurs) sont
trouvs dans plus de 80 % des chantillons. Comme lutilisation
de la plupart des molcules dorganochlors a pratiquement dis-
paru en France et en Europe dans les usages agricoles et domes-
tiques, limprgnation de la population gnrale est essentielle-
ment dorigine alimentaire via la consommation de poissons,
viandes, lait et produits laitiers par suite de la bioaccumulation
de ces molcules dans les graisses animales.
En Bretagne, une rgion forte activit agricole, la cohorte
Plagie a pour objectif de mesurer le niveau dimprgnation des
femmes enceintes aux pesticides et dtudier leur impact sur le
ftus et son dveloppement. Les pesticides recherchs sont des
herbicides de la famille des triazines (atrazine, simazine) et
des insecticides organophosphors dusage agricole ou non agri-
cole. Les rsultats indiquent la prsence de traces de ces pesti-
cides dans la majorit des urines des femmes enceintes
(44 molcules identifies et quantifies dans 1 84 % des chan-
tillons). Les 10 molcules les plus frquentes sont des mtabolites
dinsecticides organophosphors. Des traces datrazine (molcule
15
Synthse
mre et mtabolites) sont trouves dans les prlvements dune
minorit de femmes (5 %), refltant la persistance environne-
mentale des produits de dgradation de latrazine (interdite
depuis 2003).
En Guadeloupe, le chlordcone, un pesticide organochlor
employ pour lutter contre le charanon du bananier jusquen
1993, est retrouv trs frquemment (jusqu 90 % des chan-
tillons chez des hommes adultes). La pollution persistante des
sols par le chlordcone est lorigine de la contamination de
nombreuses denres alimentaires locales, animales et vgtales,
expliquant limprgnation de la population dans son ensemble.
Bien que ce pesticide ne soit plus employ, les anciens travail-
leurs de la banane ayant t en contact professionnel avec le
chlordcone, prsentent de nos jours les concentrations plasma-
tiques les plus leves. Cela tmoigne du caractre persistant de
ce pesticide dans lorganisme.
Les contraintes dues aux mthodes analytiques et le choix des
molcules analyser font quaujourdhui lexposition en France
de nombreuses substances est encore inconnue. Il en est ainsi
pour les fongicides qui sont trs peu recherchs, pour le glypho-
sate qui ncessite une mthode de prlvement et danalyse
ddie, et pour les nouvelles molcules pour lesquelles aucune
mthode analytique nest valide lheure actuelle.
En milieu professionnel, relativement peu dtudes ont t dve-
loppes pour valuer les niveaux de contamination rels des
populations lors des traitements ou aprs les traitements (contact
avec les cultures traites par exemple). Il sagit pourtant dun
lment essentiel la dfinition de lexposition au cours de la
vie professionnelle et la recherche de relations dose-effet. En
France, ltude Pestexpo a produit des mesures de contamination
cutane, partir de journes dobservation en grande culture,
viticulture et marachage, associes un grand nombre de carac-
tristiques des oprateurs, des exploitations, du matriel et de la
culture traite. Ces mesures montrent limportance de certaines
tches, rarement prises en compte dans lestimation de lexpo-
sition des individus, telles que les oprations de nettoyage, les
16
Pesticides Effets sur la sant
phases de r-entre dans les cultures en priode de traitement
et jusqu la rcolte.
Mthodes et outils de mesure de lexposition
dans les tudes pidmiologiques
Un grand nombre dtudes pidmiologiques ralises en milieu
professionnel se sont contentes de distinguer les individus en
exposs et non exposs aux pesticides de manire globale,
sans prcision sur la famille de composs ou la substance active.
Cette distinction peut sappuyer sur des lments simples concer-
nant lactivit professionnelle, comme les intituls de profes-
sions, parfois disponibles dans une base informatise (donnes
administratives, registres ou certificats de dcs dans certains
pays), ou recueillis partir dun questionnaire succinct. De
manire plus fine, linformation concernant des emplois expo-
sants peut tre extraite de calendriers professionnels dtaills et
complets sur lensemble de la carrire des individus, spcifiant
les noms prcis de lensemble des emplois et des secteurs dacti-
vit, les dates dexercice des emplois et dventuels dtails sur
les tches ralises.
Les outils et mthodes les plus rpandus permettant dvaluer
les expositions dans les tudes pidmiologiques sont des ques-
tionnaires (auto-questionnaires, entretiens en face face ou par
tlphone) portant sur des questions fermes ou ouvertes sur les
emplois, les tches, les cultures, les produits, le matriel, les
frquences dutilisation. Ils peuvent tre analyss et complts
par une expertise de mdecins, dhyginistes ou dpidmiolo-
gistes. Cette expertise peut consister rechercher de manire
directe ou indirecte des donnes sur lutilisation concrte des
pesticides (par exemple en interrogeant des bases de donnes
mdico-administratives, ou les registres de lexploitation agri-
cole). Si les agriculteurs sont gnralement capables de citer un
certain nombre de molcules, probablement les plus communes
ou celles qui ont t le plus longtemps commercialises, lexhaus-
tivit parat difficile atteindre par des questions directes en
raison du nombre total de molcules utilises au cours dune vie
17
Synthse
professionnelle. Il apparat par ailleurs que la mmorisation des
substances varie avec limportance de la menace agronomique
que reprsente leur cible. Les salaris qui ne sont pas en charge
de la commande des pesticides, ni de la planification de leur
utilisation, ne sont gnralement pas en mesure de citer les
molcules quils ont appliques. Une autre possibilit est de pro-
poser aux agriculteurs une liste prtablie de produits potentiel-
lement utiliss. Cest ainsi quil a t procd pour la grande
cohorte amricaine, lAgricultural Health Study, en slectionnant
une cinquantaine de molcules partir des donnes de vente
dans les deux tats de ltude (Iowa et Caroline du Nord), pr-
cdant linclusion.
Les matrices emplois ou cultures ou tches/exposition repr-
sentent des alternatives aux questionnaires auprs des utilisa-
teurs. Une matrice peut tre schmatiquement dcrite comme
une table de correspondance dont les lignes contiennent des
intituls demplois/tches/cultures, et dont les colonnes corres-
pondent aux nuisances. Elles permettent dobtenir des indica-
teurs dexposition, qui peuvent tre des indicateurs binaires
(absence ou prsence de lexposition), semi-quantitatifs (faible,
moyenne ou forte exposition) ou quantitatifs (probabilit, fr-
quence, intensit dexposition). Ces informations peuvent
tre donnes pour les pesticides en gnral, pour les familles
chimiques ou pour les substances actives. Ces outils sont trs
htrognes, aussi bien pour les variables dentre que pour les
indicateurs de sortie, et surtout utilisables pour des contextes
locaux bien dfinis.
En France, trois matrices diffrentes peuvent tre signales. Une
matrice concernant la viticulture a t ralise dans le dparte-
ment de lHrault par une quipe de lUniversit de Montpellier.
Les donnes sont issues du recueil de registres dutilisation des
pesticides obtenus auprs de 85 propritaires viticulteurs du
dpartement. Au total, 238 produits commerciaux et 117 subs-
tances actives ont t pris en compte. Des informations sur les
quantits appliques par hectare et par an, sur la forme du pro-
duit (liquide ou poudre) et sur une priode de 1950 1988 ont
t saisies. Cette priode a t scinde en cinq dures plus petites
18
Pesticides Effets sur la sant
considres comme homognes en termes de disponibilit des
pesticides. Un groupe dexperts (ingnieurs spcialistes) a valid
les donnes de la matrice. Cette matrice a t ensuite mise
jour sur la priode 1990-2000 et tendue aux dpartements du
Gard et de lAude.
Une autre matrice, appele Pestimat, a t initie au dbut des
annes 2000 par des quipes de lUniversit de Caen et de Bor-
deaux dans lobjectif de reconstituer les expositions aux pesticides
des utilisateurs agricoles de pesticides en France depuis 1950. Elle
sappuie sur des sources multiples de donnes (donnes du Minis-
tre de lAgriculture sur lhomologation des substances, index
phytosanitaires dits par lActa, avertissements agricoles mis
par les Services rgionaux de la protection des vgtaux, donnes
dun panel dagriculteurs transmises par lUIPP, calendriers de
traitement tenus par les agriculteurs, questionnaires dirigs pour
les annes anciennes) qui ont t exploites par culture et par
anne pour chaque matire active. partir des informations
recueillies, la matrice attribue au sein dune culture, pour une
matire active donne et pour chaque anne partir de 1950, la
proportion dagriculteurs layant utilise, le nombre de traitements
annuels et une notion dintensit (dose par hectare).
Enfin, la matrice cultures-expositions aux produits phytosani-
taires, Matphyto, est dveloppe actuellement par le Dparte-
ment sant travail de lInVS (en association avec une quipe
de recherche de luniversit Claude Bernard de Lyon 1 et de
lIfsstar
5
). Elle dtaille lutilisation rtrospective des pesticides
(herbicides, fongicides, insecticides, familles chimiques et prin-
cipales substances actives) selon les principales cultures agricoles
et selon un dcoupage gographique national large. Elle se base
sur des donnes bibliographiques dominante technique (index
Acta, revue spcialise, rapports techniques), des statistiques
agricoles et lexpertise de professionnels. Les trois variables
annuelles dexposition fournies par cette matrice sont une pro-
babilit, une frquence et une intensit dexposition. Elle a
5. Institut franais des sciences et technologies, des transports, de lamnagement et
des rseaux
19
Synthse
vocation couvrir lensemble du territoire pour les principales
cultures agricoles au cours des cinquante dernires annes et
tre largement diffuse.
Outre la mesure directe de la prsence de pesticides dans lair ou
les poussires, lvaluation des expositions environnementales de
proximit lies aux usages agricoles de pesticides fait souvent appel
aux systmes dinformations gographiques (SIG). Cette approche
prend en compte loccupation des sols proximit du lieu de rsi-
dence et lutilisation agricole des pesticides en fonction des cultures
de manire golocalise. Les expositions peuvent tre pondres
par des donnes mtorologiques (orientation du vent par exemple)
et des caractristiques physicochimiques des pesticides (comme la
tension de vapeur). Cependant, cette mthode ncessite la connais-
sance gographique des usages de pesticides, pour laquelle les don-
nes demeurent aujourdhui lacunaires en France.
Lensemble des informations recueillies et traites par les diff-
rents outils fait souvent lobjet de calcul de scores dexposition.
Ces oprations permettent la quantification des expositions et
le classement des sujets tudis selon leur niveau dexposition.
Ces calculs dpendent des informations pralablement recueil-
lies et analyses. Les algorithmes utiliss sont trs variables dune
tude une autre. Ils sont gnralement construits sous une
forme de multiplication des indicateurs (par exemple probabi-
lit x frquence x intensit), mais lusage dune pondration
devient plus frquent (nombre de jours de traitement, nombre
dannes travailles, facteur X pour les fortes expositions, fac-
teur Y pour lusage dun type de matriel ou dEPI). Ces algo-
rithmes permettent dattribuer individuellement une valeur
quantitative dexposition, ncessaire lestimation de relations
dose-effet dans les tudes pidmiologiques.
Exposition aux pesticides et effets sur la sant
Les pesticides sont, par dfinition, des substances destines
lutter contre des organismes vivants considrs comme nuisibles
pour dautres organismes vivants. Ils agissent chimiquement sur
20
Pesticides Effets sur la sant
des effecteurs qui sont souvent impliqus dans des fonctions
vitales ou la reproduction. Ils perturbent la signalisation nerveuse
ou hormonale, la respiration cellulaire, la division cellulaire ou
la synthse de protines, permettant le contrle efficace du nui-
sible. Autrement dit, un pesticide est toujours un toxique pour
la cible pour lequel il a t dvelopp.
Il nexiste pas de pesticide totalement spcifique dun nuisible.
Les organismes vivants partagent, quel que soit leur rang taxo-
nomique, des processus et mcanismes physiologiques faisant
appel des mcanismes communs. De ce fait, un pesticide, des-
tin lutter contre un organisme nuisible, prsente un potentiel
toxique plus ou moins tendu pour dautres organismes quil ne
cible pas. Les pesticides sont, par nature, intrinsquement dan-
gereux, pour les organismes cibles et des degrs variables pour
les organismes non cibles .
De mme, comme de nombreux travaux le montrent, il nexiste
vraisemblablement pas de spcificit deffecteur pour un pesti-
cide donn. Un pesticide peut agir, en premire intention, sur
un effecteur directement reli laction recherche, tout en
ayant la capacit dagir sur dautres effecteurs. Ces derniers
ntant pas, ou peu impliqus, dans le contrle du nuisible, sont
souvent mconnus ou dcouverts bien aprs que le pesticide
considr ait commenc tre employ. Les insecticides orga-
nochlors agissant en premire intention sur la transmission du
signal nerveux illustrent bien cette situation, leur proprit hor-
monale ayant t dcouverte de nombreuses annes aprs le
dbut de leur utilisation.
De par leur emploi, gnralement en circuit ouvert, et de par
leur capacit se disperser au-del de la cible vise, les pesticides
constituent un risque pour les organismes non cibles .
LHomme est videmment concern, et en premier lieu les uti-
lisateurs de pesticides dans un contexte dusage professionnel.
Cest ainsi que lemploi inadquat de ces produits peut entraner
trs court terme (heures, jours) des troubles de la sant. Ces
troubles, le plus souvent relis au mme mcanisme mis en jeu
par le pesticide dans son action contre le nuisible, sont regrou-
ps sous le terme dintoxications aigus. Dans certains cas, ces
21
Synthse
troubles peuvent se manifester moyen terme, en particulier en
cas dexpositions rptes. Le profil toxicologique aigu de la
plupart des pesticides est assez bien connu. Des intoxications
systmiques, pouvant conduire la mort, mais aussi des effets
allergisants, dermatologiques et respiratoires sont frquemment
rapports chez les utilisateurs professionnels de pesticides.
Les principales interrogations concernent aujourdhui les effets
long terme des expositions aux pesticides sur la sant, y com-
pris des faibles doses dexposition. Des maladies susceptibles
dtre lies des expositions rptes et chroniques ont t tu-
dies, principalement dans des populations professionnellement
exposes. Les connaissances pidmiologiques sont gnrale-
ment issues de comparaisons entre, par exemple, les agriculteurs
exposs aux pesticides, et la population gnrale ou diffrents
groupes dfinis en fonction de leur niveau dexposition. Plus
rcemment, des tudes ont t menes en population gnrale,
potentiellement expose via lenvironnement (la contamination
de lair extrieur, lhabitat en zone rurale, les usages domestiques
de pesticides, la consommation deau et de denres alimentaires
contamines) ainsi que parmi des populations dites sensibles
(femmes enceintes, nourrissons, jeunes enfants), en particulier
lorsque lexposition a lieu in utero.
Les pathologies les plus tudies sont les maladies et troubles
neurologiques, les atteintes de la fonction de reproduction, les
altrations du dveloppement et les cancers.
De nombreux pesticides agissent sur leurs organismes cibles en
interfrant sur la transmission du signal nerveux, expliquant
ainsi les pathologies neurologiques quils pourraient entraner
long terme.
Des effets toxiques sur la spermatogense humaine ont t obser-
vs, sans ambigut, chez les professionnels appliquant diffrents
produits actuellement interdits dusage. Cependant, dautres
pesticides classs comme toxiques pour la reproduction en cat-
gorie 2 (sur la base de donnes exprimentales chez lanimal)
justifient leur surveillance et la recherche deffets chez lhomme.
Le dveloppement de lenfant, tant au cours de sa vie
22
Pesticides Effets sur la sant
intra-utrine que postnatale, est connu pour tre extrmement
sensible, dune manire gnrale, aux xnobiotiques, parmi les-
quels figurent les pesticides.
Les effets cancrognes de certains pesticides ont t mis en
vidence exprimentalement chez lanimal. Partant de ces don-
nes, et en les compltant dans certains cas dtudes pidmio-
logiques, le Centre international de recherche sur le cancer
(Circ) a valu et class la cancrognicit de certains pesticides.
La dcouverte de proprits hormonales de plusieurs pesticides
a notamment suscit des recherches sur les cancers dits hormono-
dpendants.
Les tudes pidmiologiques des effets long terme de lexposi-
tion aux pesticides reposent sur lvaluation rtrospective des
expositions individuelles des substances ou des familles
chimiques, parfois plusieurs dizaines dannes en arrire. Les
incertitudes associes ces valuations, ainsi que le petit nombre
de sujets exposs chaque substance ou famille, nuisent la
prcision des estimations de risque obtenues. Ceci explique la
difficult aboutir le plus souvent des conclusions fermes
partir dune seule tude, ou lorsque les rsultats sont apparem-
ment discordants entre tudes, et justifient la synthse que
peuvent apporter les mta-analyses.
Dans cette synthse, les rsultats de lanalyse des tudes pid-
miologiques sont synthtiss sous forme de tableaux ; la pr-
somption dun lien entre lexposition aux pesticides et la surve-
nue dune pathologie est apprcie partir des rsultats des tudes
mentionnes en dessous de chacun des tableaux : prsomption
forte (++), prsomption moyenne (+) et prsomption faible ().
Exposition aux pesticides et lymphomes non-hodgkiniens
Les lymphomes non-hodgkiniens (LNH) rsultent de prolifra-
tions malignes initialement extramdullaires des cellules lym-
phodes (B ou T). En raison de lhtrognit fonctionnelle
des cellules lymphodes et de leur distribution anatomique
23
Synthse
ubiquitaire, ces affections se dveloppent au sein de nimporte
quel organe avec une expression clinique trs htrogne.
En France, avec 11 700 nouveaux cas par an estims en 2011
6
,
les LNH reprsentent un peu plus de 3 % de lensemble des
cancers incidents, et se situent, par leur frquence, au 7
e
rang
chez lhomme et au 5
e
chez la femme. Les estimations des taux
dincidence standardiss (monde) taient de 12,5 chez lhomme
pour 100 000 personnes-annes et de 8,3 chez la femme avec
un sex-ratio de 1,2. Lincidence qui prsentait une forte augmen-
tation entre 1980 et 2005 (taux annuels moyens dvolution de
2,7 % chez les hommes et de 2,9 % chez les femmes) stagne sur
la priode 2000-2005, de manire plus tangible chez les hommes.
Au niveau mondial, les LNH reprsentent la dixime patholo-
gie maligne et les taux dincidence les plus levs sont observs
dans les rgions du monde les plus dveloppes (tats-Unis,
Australie, Nouvelle-Zlande et Europe). Daprs les projections
2011, les dcs dus aux LNH sont estims en France 3 675,
avec une surmortalit masculine de 1,13. Ils reprsentent 2,4 et
2,7 % de lensemble des dcs par cancers respectivement chez
lhomme et chez la femme avec des taux de mortalit standar-
diss de 3,1 et de 1,7 pour 100 000 personnes-annes.
Ltiologie de ces cancers reste largement mconnue. Nanmoins
un certain nombre de facteurs de risque de dvelopper un LNH
ont t tablis (certaines infections, affaiblissement du systme
immunitaire), mais ces facteurs ne seraient impliqus que dans
une faible proportion de cas.
De trs nombreuses enqutes pidmiologiques ont tudi la
relation entre une exposition professionnelle, mais aussi domes-
tique, aux pesticides et le risque de dvelopper un LNH. Une
partie des tudes menes chez des agriculteurs, des applicateurs
de pesticides, des travailleurs en industrie de synthse des pes-
ticides, des travailleurs sur des sites de production chimique et
6. Les projections pour lanne 2011 sont produites partir des donnes dincidence
observes jusquen 2006 et des donnes de mortalit observes jusquen 2008.
24
Pesticides Effets sur la sant
des vtrans militaires ayant servi au Vietnam ont fait lobjet
de mta-analyses.
Sept mta-analyses partiellement redondantes, ont t publies
entre 1992 et 2009, incluant 6 47 tudes publies entre 1980
et 2005. Cinq de ces mta-analyses portent sur une exposition
dans le secteur professionnel agricole, une concerne lexposition
de travailleurs en industrie de production dagents de pesticides
et une intgre les tudes ciblant lexposition professionnelle dans
le secteur agricole et non-agricole.
Les sept mta-analyses ont rapport une augmentation du risque
de survenue de LNH allant de 3 % 98 % chez les profession-
nels exposs aux pesticides compars la population gnrale.
Laugmentation de risque est statistiquement significative dans
cinq mta-analyses. Pour deux mta-analyses, lune tant une
mise jour des rsultats de lautre, il ny avait pas de signifi-
cativit statistique. La plus forte augmentation significative du
risque a t observe pour les travailleurs en industrie de pro-
duction de pesticides avec un excs de risque de survenue de
LNH de 98 %. Cependant, au sein de chaque mta-analyse, la
forte htrognit existant entre les enqutes pidmiolo-
giques requiert une grande prudence dans linterprtation des
rsultats.
Les donnes les plus rcentes issues de la plus importante
cohorte prospective actuellement mene aux tats-Unis, dans
les tats de lIowa et de la Caroline du Nord (Agricultural Health
Study, constitue de plus de 50 000 exploitants agricoles et
prs de 5 000 applicateurs professionnels de pesticides) ont
montr que ni lincidence des LNH ni la mortalit observes
chez les exploitants agricoles applicateurs de pesticides ou chez
les applicateurs professionnels, et chez leurs conjoints, exposs
aux pesticides nest statistiquement diffrente de celle de la
population gnrale. Sachant quun dficit de risque tait
observ dans lAgricultural Health Study pour lensemble des
cancers, des ratios dincidence et de mortalit standardiss
relatifs ont t calculs afin de tenir compte de ce facteur (en
divisant la valeur observe pour une localisation donne par
celle observe pour lensemble des cancers moins celle de cette
25
Synthse
localisation). En procdant de la sorte, un excs de risque signi-
ficatif de survenue de LNH de mme quune augmentation
statistiquement significative des dcs dus ces lymphomes
ont t observs. Les rsultats dincidence suggrent que le
risque serait limit aux lymphomes impliquant les cellules B.
La cohorte franaise Agrican est encore trop rcente pour per-
mettre de disposer de donnes suffisantes pour chaque type de
cancer lympho-hmatopotique.
Prsomption dun lien entre exposition aux pesticides et LNH
Exposition Populations concernes par
un excs de risque significatif
Prsomption
dun lien
Pesticides
(sans distinction)
Agriculteurs, applicateurs, ouvriers
en industrie de production
++
++ daprs les rsultats de 7 mta-analyses et dune cohorte prospective (AHS)
Des associations entre LNH et familles ou substances actives de
pesticides ont galement t recherches. La majorit des rsul-
tats par substances actives sont issues de la cohorte amricaine
cite ci-dessus. Lanalyse effectue partir de lAgricultural Health
Study comporte un certain nombre de limites :
les 5O pesticiJes slectionns sur la base Jes plus venJus sont
essentiellement des insecticides (n=21) ou des herbicides (n=18)
refltant les spcificits agricoles des deux tats inclus dvolus
largement aux grandes cultures et aux levages ;
les personnes exposes aux pesticiJes sont essentiellement Jes
hommes agriculteurs blancs dont les tches majeures associes
lexposition sont les traitements sans prise en compte des
contacts indirects avec les substances (notamment contacts lors
de tches de r-entre dans les cultures trs frquentes en mara-
chage, arboriculture et viticulture) ;
l'iJentification Jes pesticiJes utiliss se fait uniquement sur
le dclaratif des personnes interroges qui sont proposes les
noms des matires actives avec des exemples indicatifs de noms
de spcialits commerciales.
26
Pesticides Effets sur la sant
Organochlors
Parmi le grand nombre dorganochlors tudis, une augmenta-
tion significative du risque de LNH a t rapporte aprs expo-
sition au lindane dans ltude de cohorte prospective AHS por-
tant sur les applicateurs ainsi que dans plusieurs tudes cas-
tmoins pooles et non pooles menes chez les agriculteurs. Les
autres organochlors identifis comme pouvant tre associs au
dveloppement de LNH parmi les agriculteurs, sont le DDT,
laldrine, le chlordane et le HCH
7
. Plusieurs auteurs de ces tudes
considrent la preuve discutable en raison de la diminution de
leffet observ aprs ajustement soit pour lutilisation dautres
pesticides, soit selon le type dentretien (avec le patient atteint
de LNH ou avec des proches) pour la mesure de lexposition.
Les cohortes de travailleurs dans lindustrie des organochlors
nont pas rapport de donnes spcifiques concernant les LNH.
De nombreuses tudes ralises en population gnrale ont
estim le risque de LNH en fonction des taux plasmatiques ou
sriques, de la concentration dans les graisses dorganochlors
ou de leurs mtabolites, ou encore de la concentration retrouve
dans les poussires ( carpet dust ). Dans la plupart des cas, des
rsultats contradictoires ont t observs pour un produit donn
selon lchantillon test (plasma ou srum, graisse, poussires)
ou, pour un mme type dchantillon. Les rsultats les plus
convergents sont labsence dassociation entre LNH et exposi-
tion au DDT et lexistence dune association possible avec loxy-
chlordane (mtabolite du chlordane).
Certains groupes de population pourraient prsenter un risque
exacerb de dvelopper un LNH suite une exposition aux
organochlors. Ainsi, les individus ayant des antcdents fami-
liaux de cancers lymphohmatopotiques ont un risque accru
de LNH par rapport aux individus sans antcdents. De mme,
les asthmatiques exposs plus spcifiquement au chlordane, au
lindane et au DDT ont un risque plus lev que les non-asth-
matiques. Des risques accrus de LNH ont t galement observs
7. HCH: mlange de plusieurs isomres dont le HCH (lindane).
27
Synthse
dans les deux tudes menes chez des agriculteurs porteurs dune
translocation chromosomique t(14 ;18). Une augmentation
significative de LNH associe lexposition de ces individus aux
organochlors en gnral, la dieldrine, au lindane et au toxa-
phne en particulier par rapport des individus tmoins (agri-
culteurs non exposs) a t observe dans au moins une de ces
deux tudes.
Organophosphors
Daprs les donnes de la cohorte AHS, sur les 8 organophos-
phors tudis chez les applicateurs (chlorpyriphos, coumaphos,
diazinon, dichlorvos, fonofos, malathion, phorate et terbufos),
des cas de LNH ont t rapports pour 3 organophosphors
(chlorpyrifos, malathion, terbufos) avec une augmentation sta-
tistiquement significative de risque uniquement pour le terbufos.
Toutefois, labsence de relation dose-effet significative et dvi-
dence exprimentale quant la cancrognicit potentielle du
terbufos complique linterprtation de cette augmentation. Plu-
sieurs tudes cas-tmoins, en particulier amricaines et cana-
diennes (certaines combinant les donnes de trois tudes), ont
rapport des risques significativement augments pour les orga-
nophosphors. Dans lune delles, un risque particulirement
lev a t observ chez les femmes ayant manipul personnel-
lement des organophosphors, mais ce rsultat repose sur un
faible nombre de cas (6 cas). Dans les tudes stipulant les subs-
tances actives impliques, des risques augments de LNH ont
t rapports pour tous les agents tudis (chlorpyrifos, couma-
phos, diazinon, dichlorvos, dimthoate, famfur, fonofos, mala-
thion, phorate) lexclusion du terbufos. Le seuil de significa-
tivit statistique na toutefois t atteint que pour le diazinon
et pour le malathion utiliss avant 1965. Lutilisation conjointe
de malathion et de carbaryl (un insecticide carbamate) a mon-
tr un effet synergique. Par ailleurs, un risque significativement
accru a t observ chez les individus porteurs dune transloca-
tion chromosomique t(14 ;18) exposs aux organophosphors
et chez les asthmatiques exposs au fonofos. Cependant, dautres
28
Pesticides Effets sur la sant
tudes cas-tmoins ne montrent pas daugmentation de risque
(voire un dficit de risque) dans les populations allergiques ou
asthmatiques exposes certains organophosphors.
Triazines
Chez les travailleurs en production industrielle, lactualisation
de donnes issues des cohortes aux tats-Unis a montr une
augmentation significative du risque de LNH associe une
exposition aux triazines. Cependant, le trs faible nombre de
cas ne permet pas dobserver une augmentation avec la dure
de lexposition. Quelques tudes cas-tmoins pooles rapportent
une augmentation significative du risque chez les agriculteurs
exposs aux triazines et latrazine en particulier. Lexposition
la cyanazine augmenterait le risque chez des asthmatiques et
lexposition aux triazines et latrazine chez les individus porteurs
dune translocation chromosomique t(14 ;18).
Carbamates/thiocarbamates/dithiocarbamates
Aucune donne sur des LNH rsultant dexpositions de travail-
leurs dans des industries de production de carbamates na t
publie dans la littrature scientifique. Les professionnels dans
le secteur agricole ont en revanche fait lobjet de plusieurs tudes
portant sur les carbamates tudis en tant que famille chimique
ou par substances actives spcifiques. Les donnes portant sur
les carbamates pris dans leur ensemble ou sur les thiocarbamates
et dithiocarbamates manent toutes dtudes cas-tmoins. Dans
la grande majorit des cas, des associations non significatives
ont t observes entre lexposition ces agents et la survenue
de LNH. Un rsultat statistiquement significatif a t observ
suite au regroupement de trois de ces tudes cas-tmoins.
Ltude de cohorte amricaine (AHS) a prsent des rsultats
pour 4 substances actives : butylate, carbaryl, carbofuran et thyl-
dipropylthiocarbamate (EPTC). Laugmentation de risque de
LNH la plus consistante a t observe chez les applicateurs
29
Synthse
pour lherbicide butylate et, dans une moindre mesure pour les
insecticides carbofuran et carbaryl. Une certaine cohrence
existe entre ces rsultats et ceux des tudes cas-tmoins dans la
mesure o un risque accru de LNH a t observ pour les trois
matires actives prcites mais lassociation la plus probante a
t observe pour le carbaryl plutt que pour le butylate.
lexception du mancozbe et du zinbe (des fongicides dithio-
carbamates), lexposition toutes les autres substances actives
tudies (EPTC, manbe, diallate, mthomyl, thiram et ziram)
a accru le risque de LNH mais sans atteindre le seuil de signifi-
cativit statistique. Vu les nombres relativement faibles de cas
rapports dans ces tudes, il nest pas exclu que ce manque de
significativit statistique soit essentiellement d un manque
de puissance statistique. Les analyses ciblant des populations
potentiellement plus sensibles (porteurs de translocation
t(14 ;18), asthmatiques) ont, elles aussi, montr une augmenta-
tion non significative du risque de LNH mais les donnes dis-
ponibles sont trs limites. Trs peu dauteurs ont rapport des
informations sur les types de LNH pour lesquels un risque est
accru. Des expositions au carbaryl et au carbofuran ont t asso-
cies des risques accrus de dveloppement de LNH respecti-
vement petits lymphocytes et de forme diffuse, mais ces rsul-
tats doivent tre confirms.
Phnoxyherbicides non contamins
Les prparations commerciales de phnoxyherbicides peuvent
tre contamines par des dibenzo-dioxines polychlorines
(PCDDs) et par des dibenzo-furanes polychlors (PCDFs), for-
ms durant le processus de fabrication. Les phnoxyherbicides
les moins potentiellement contamins sont lacide 4-chloro-
2-mthyl phnoxyactique (MCPA) et lacide 2,4-dichloroph-
noxy actique (2,4-D).
Aucune donne issue des tudes de cohorte ne montre un risque
significatif en relation avec lexposition au MCPA et le 2,4-D. Il
en est de mme pour la plupart des tudes cas-tmoins. En 2005,
une tude cas-tmoins, niche dans une cohorte dagriculteurs de
30
Pesticides Effets sur la sant
Californie a montr une augmentation statistiquement significa-
tive du risque de LNH aussi bien pour les hommes exposs au
2,4-D que pour les femmes, tous types de LNH confondus et plus
particulirement pour les formes extra nodulaires. Dune manire
gnrale, les tudes les plus rcentes (aprs 2005) rapportent des
augmentations non significatives de risque de LNH aprs expo-
sition au 2,4-D sauf une tude canadienne qui rapporte un risque
augment significativement pour une exposition combine : le
2,4-D et linsecticide organophosphor malathion.
Aprs exposition au MCPA, des valeurs de risque significative-
ment augmentes ont t observes dans toutes les tudes su-
doises. Les autres tudes cas-tmoins europennes et les tudes
canadiennes ont montr des augmentations de risque de LNH
non significatives. Toutes les tudes portant sur le mecoprop
(MCPP) sont des tudes canadiennes qui montrent un accrois-
sement significatif du risque de LNH. Pour les quatre ph-
noxyherbicides (2,4-D, dicamba, MCPA, MCPP) tudis au sein
de populations risques potentiellement accrus, des valeurs de
risque lgrement suprieures ont t observes chez ceux qui
prsentaient des caractristiques immunologiques particulires
(sans significativit statistique).
Chloroactamides
Le nombre dtudes (cohortes ou cas-tmoins) concernant une
exposition professionnelle aux chloroactamides, une famille
laquelle appartiennent lalachlore et le mtolachlore, est trop
faible pour conclure quant au risque de LNH. La plupart de ces
tudes montrent un risque augment mais sans jamais atteindre
le seuil de significativit statistique.
Hydrocarbures halogns-Dibromochloropropane
Trop peu de donnes sont disponibles pour permettre de conclure
quant au risque de LNH suite une exposition professionnelle
aux hydrocarbures halogns.
31
Synthse
Aminophosphonates glycine-glyphosate
Labsence daugmentation de risque de LNH observe dans
ltude de cohorte AHS ne semble pas en accord avec les rsul-
tats des tudes cas-tmoins. En effet, des augmentations signifi-
catives de risque de LNH ont t observes dans les tudes cas-
tmoins pooles suggrant la possibilit dune association entre
lexposition au glyphosate et les LNH. Cependant, une analyse
plus dtaille montre quaucune de ces tudes cas-tmoins poo-
les ne tient compte de la dure ou de la frquence dutilisation
du glyphosate et que les risques diminuent dans les analyses de
rgression hirarchiques ou multivaries. Une tude rapporte
que les types de lymphomes davantage impliqus seraient les
lymphomes de type leucmie lymphode chronique/lymphome
petites cellules et LNH non spcifi.
Pyrthrinodes
Trs peu dtudes pidmiologiques ont port sur cette famille
de pesticides et aucune ne laisse suspecter lexistence possible
dune relation avec le dveloppement de LNH mme si un risque
augment (mais sans atteindre le seuil de significativit statis-
tique) a t observ dans toutes les tudes cas-tmoins. En
revanche, une exposition aux pyrthrinodes augmenterait le
risque chez les individus porteurs dune translocation chromo-
somique t(14;18).
32
Pesticides Effets sur la sant
Familles et substances actives impliques dans les excs de risque
significatifs de LNH
Familles
Substances actives
Populations concernes
par un excs de risque significatif
Prsomption
dun lien
Organochlors
Sans distinction Agriculteurs
Lindane ( HCH) Applicateurs; Agriculteurs
leveur (HCH)
Exposition professionnelle
++
+

DDT Agriculteurs
Exposition professionnelle
Personnes exposes
++
+

Chlordane leveurs
Aldrine Exposition professionnelle
DDT + Malathion Exposition professionnelle
Organophosphors
Sans distinction Agriculteurs
Personnes exposes
Exposition professionnelle
++
+

Terbufos Applicateurs +
Diazinon Agriculteurs +
Malathion Agriculteurs
Personnes exposes
Exposition professionnelle
++

Coumaphos Agriculteurs
Chlorpyrifos Agriculteurs
Fonofos Agriculteurs
Carbamates /dithiocarbamates
Sans distinction carbamates Agriculteurs
Exposition professionnelle
+

Carbaryl Agriculteurs
Exposition professionnelle

Carbofuran Agriculteurs
Carbaryl + malathion Exposition professionnelle
Butylate Applicateurs
Agriculteurs
+

33
Synthse
Familles
Substances actives
Populations concernes
par un excs de risque significatif
Prsomption
dun lien
Triazines
Sans distinction Agriculteurs
Ouvriers en industrie de production

+
Atrazine Agriculteurs
Phnoxyherbicides non contamins
2,4-D Agriculteurs
Exposition professionnelle
+

2,4-D + malathion Exposition professionnelle


MCPA Exposition professionnelle
Mecoprop Exposition professionnelle
Mecoprop + malathion Exposition professionnelle
Aminophosphonates glycine
Glyphosate Agriculteurs
Exposition professionnelle

+
Glyphosate + malathion Exposition professionnelle
++ daprs les rsultats de plusieurs tudes de cohortes ou dau moins une tude
de cohorte et deux cas-tmoins ou de plus de deux tudes cas-tmoins
+ daprs les rsultats dune cohorte ou dune tude cas-tmoins niche ou de
deux tudes cas-tmoins
daprs les rsultats dune tude cas-tmoins
34
Pesticides Effets sur la sant
Familles et substances actives impliques dans les excs de risque signifi-
catifs de LNH dans des groupes de population particulire
Familles
Substances actives
Groupe de population particulire
concerne par un excs de risque
significatif
Prsomption
dun lien
Organochlors
Sans distinction Agriculteurs t(14;18), personnes
avec antcdents familiaux de can-
cers hmatopotiques

Lindane Agriculteurs asthmatiques


Agriculteurs t(14;18)

+
DDT Exposs asthmatiques, exposs
allergiques

Chlordane Agriculteurs asthmatiques


Dieldrine Agriculteurs t(14;18)
Toxaphne Agriculteurs t(14;18)
Organophosphors
Sans distinction Agriculteurs t(14;18)
Carbamates/thiocarbamates /dithiocarbamates
Sans distinction carba-
mates
Agriculteurs t(14;18)
Triazines
Sans distinction Agriculteurs t(14;18)
Atrazine Agriculteurs t(14;18)
Cyanazine Agriculteurs asthmatiques
Pyrthrinodes
Pyrthrinodes (sans dis-
tinction)
Agriculteurs t(14;18)
+ daprs les rsultats de deux tudes cas-tmoins
daprs les rsultats dune tude cas-tmoins
Exposition aux pesticides et leucmies
Les leucmies sont une prolifration noplasique de cellules
mdullaires prcurseurs des leucocytes, bloques diffrents
stades de diffrenciation ; il en rsulte un envahissement pro-
gressif de la moelle, du sang, voire de certains organes. Cet
35
Synthse
envahissement est lorigine du tableau clinique dinsuffisance
mdullaire. On peut distinguer les leucmies selon leur volution
(aigu ou chronique) et lorigine lymphode ou mylode des
cellules noplasiques.
En France, avec 3 777 cas estims en 2011, les leucmies aigus
se situent au 20
e
rang des cancers et reprsentent 1 % de len-
semble des cancers incidents. Les taux dincidence standardiss
sur la population mondiale pour 100 000 personnes-annes sont
de 4,9 chez lhomme et de 4,1 chez la femme avec un sex-ratio
de 1,2. En 2011, les leucmies aigus sont au 12
e
rang en ce qui
concerne la mortalit par cancer soit 2,2 % de lensemble des
dcs par cancer, avec des taux de mortalit standardiss de 2,9
et 1,9 pour 100 000 personnes-annes respectivement chez
lhomme et la femme.
Avec 3 798 nouveaux cas estims en 2011, la leucmie lymphode
chronique (LLC) se situe au 19
e
rang des cancers. Les taux
dincidence standardiss pour 100 000 personnes-annes sont de
3,6 chez lhomme et 2,1 chez la femme. La leucmie lymphode
chronique nexiste pas avant lge de 25 ans. Lincidence aug-
mente rgulirement avec lge chez lhomme et chez la femme.
En 2011, les leucmies chroniques se situent au 17
e
rang des
dcs par cancer, et reprsentent 0,7 % de lensemble des dcs
par cancer. Les taux de mortalit standardiss sont de 0,8 et de
0,3 respectivement, chez lhomme et chez la femme pour 100 000
personnes-annes.
Les donnes pidmiologiques concernant le lien entre pesticides
et leucmies sont trs nombreuses et ne cessent de saccumuler.
Entre 1992 et 2009, sept mta-analyses ont t publies, incluant
entre 5 30 enqutes pidmiologiques publies entre 1979 et
2005. Selon les activits professionnelles considres, trois mta-
analyses portent sur une exposition dans le secteur professionnel
agricole, deux concernent lexposition dans le secteur industriel
de production de pesticides et deux se rapportent lexposition
professionnelle dans le secteur agricole et non-agricole.
Les sept mta-analyses ont rapport une augmentation du risque
de survenue de leucmies allant de 7 % 43 % chez les
36
Pesticides Effets sur la sant
profes sionnels exposs aux pesticides compar la population
gnrale. Cette augmentation de risque tait statistiquement signi-
ficative dans trois mta-analyses. Pour deux autres, les rsultats
taient la limite du seuil de significativit statistique et pour les
deux dernires, laugmentation du risque tait non significative.
La plus forte augmentation significative du risque a t observe
pour les travailleurs en industrie de production de pesticides avec
un excs de risque de survenue de leucmies de 43 %.
Les rsultats de ces diffrentes mta-analyses ne sont pas conver-
gents que lon considre le type de leucmie tudi, le groupe
dexposition (agriculteur, industriel) ou le type dtude pid-
miologique incluse (cas-tmoins, cohortes). Par exemple, sur les
4 mta-analyses ayant combin les tudes de cohortes, deux ont
montr une augmentation statistiquement significative du risque
alors que les deux autres non. Par ailleurs, la forte htrognit
existant entre les enqutes pidmiologiques requiert une grande
prudence dans linterprtation des rsultats.
Au sein de la cohorte prospective AHS, lincidence des leuc-
mies et la mortalit observes chez les exploitants agricoles
applicateurs de pesticides, les applicateurs professionnels, et chez
leurs conjoints, exposs aux pesticides dans leur ensemble, ne
sont pas statistiquement diffrentes de celles de la population
gnrale. Cependant, quand ces valeurs sont exprimes par rap-
port celles de lensemble des cancers incidents ou de lensemble
de la mortalit toutes causes (incidence et mortalit relative),
une augmentation statistiquement significative du risque est
observe pour la mortalit.
Les tudes de cohortes autres que celles de lAHS sur le lien
entre une exposition aux pesticides tous types confondus et les
leucmies sont nombreuses en Europe, Amrique du Nord, Am-
rique centrale et Australie. La plus importante tude europenne
fournit des donnes de suivi de 15 millions dindividus de cinq
pays nordiques : Sude, Norvge, Islande, Danemark et Finlande.
Cette tude na pas montr daugmentation dincidence de leu-
cmies chez les agriculteurs (hommes ou femmes) ni chez les
jardiniers. En France, un risque significativement augment de
dcs par suite de leucmies a t observ chez des agriculteurs
37
Synthse
et ouvriers agricoles et une augmentation non significative a t
observe chez des travailleurs dans la lutte contre les nuisibles
en milieu urbain. La grande majorit des tudes europennes,
soit neuf tudes, manent dItalie. Aucune augmentation de
risque de leucmies chez les travailleurs agricoles ou utilisateurs
de pesticides possdant une licence pour lachat et lutilisation
de pesticides toxiques nest apparue dans les trois tudes dItalie
du Nord lexception dune lgre augmentation non significa-
tive observe chez les femmes et plus spcifiquement pour la
forme mylode de leucmies.
Il est trs difficile de conclure partir des tudes de cohortes
disponibles (AHS et autres) quant lexistence dune association
entre lexposition aux pesticides, tous types confondus, et la
survenue de leucmies. Les raisons principales sont le peu de
cohrence existant entre les rsultats de ces tudes et leur
manque de puissance. Les tendances qui semblent nanmoins
ressortir sont une augmentation de risque surtout observe dans
les tudes de mortalit qui sont nettement plus nombreuses que
les tudes dincidence. Il nest pas exclu que le risque puisse
davantage concerner les leucmies de type mylode mais les
diffrences avec le type lymphode semblent peu marques. Dans
la majorit des tudes faisant la distinction entre les valeurs de
risque selon le sexe, un risque plus lev a t rapport chez les
femmes exposes par rapport au risque observ chez les hommes.
Prsomption dun lien entre exposition aux pesticides et leucmies
Exposition Populations concernes par un
excs de risque significatif
Prsomption
dun lien
Pesticides
(sans distinction)
Agriculteurs, applicateurs, ouvriers
en industrie de production
+
+ daprs les rsultats de 7 mta-analyses et dune cohorte prospective (AHS)
Une approche par famille chimique permet de faire ressortir les
principales tendances et de pouvoir identifier les substances
actives potentiellement concernes.
38
Pesticides Effets sur la sant
Organochlors
Un nombre important dtudes sest intress au lien entre expo-
sition aux organochlors et les leucmies. Dans la cohorte pros-
pective AHS, la simple utilisation dorganochlors ( ever
exposed ) chez les applicateurs tait associe une augmentation
du risque de leucmies la limite du seuil de significativit
statistique. Ce risque naugmente cependant pas avec une aug-
mentation de lexposition et quand les individus faiblement
exposs sont pris comme rfrence, lassociation disparat. Lap-
proche par pesticide spcifique a montr des associations statis-
tiquement significatives pour le lindane et lheptachlore avec
un doublement du risque de leucmies. Une augmentation sta-
tistiquement significative de lincidence des leucmies a t
observe chez les applicateurs pour la catgorie dexposition la
plus leve au chlordane et lheptachlore. Des risques relatifs
suprieurs 1,5 ont galement t observs pour le chlordane,
la dieldrine et le toxaphne, sans atteindre un niveau de signi-
ficativit statistique.
Une tude cas-tmoins niche dans une cohorte dagriculteurs
de Californie (United Farm Workers of America) a montr une
augmentation significative du risque de leucmies (tous types
confondus) suite une exposition au toxaphne, le risque tant
plus marqu pour la forme granulocytaire par rapport la forme
lymphode. Cette tude a galement rapport des valeurs nette-
ment suprieures observes pour les femmes, sans toutefois
atteindre le seuil de significativit statistique.
Les rsultats de la plupart des autres tudes de cohortes dispo-
nibles suggrent un lien entre lexposition aux organochlors et
le risque de leucmies. Toutefois, peu dentre elles apportent des
informations sur un agent spcifique et les observations sont
fondes sur un trs faible nombre de cas. Les agents les plus
frquemment cits comme responsables potentiels dune aug-
mentation de risque de leucmies sont le DDT, le lindane, lhep-
tachlore, le chlordane, la dieldrine et le toxaphne, sans pour
autant que des effets significatifs aient t observs pour le DDT
et la dieldrine.
39
Synthse
Organophosphors
Plusieurs organophosphors ont fait lobjet dinvestigations au
sein de la cohorte AHS et dautres cohortes ou encore chez des
groupes particulirement exposs. Les rsultats de la plupart des
tudes suggrent un lien entre lexposition aux organophospho-
rs et le risque de leucmies. Toutefois, peu dentre elles apportent
des informations sur un agent spcifique et les observations sont
fondes sur un trs faible nombre de cas. Les substances actives
identifies dans la cohorte AHS comme potentiellement impli-
ques dans la survenue de cette pathologie avec un excs de
risque significatif sont le chlorpyrifos, le fonofos, le diazinon et
le terbufos. Laugmentation de risque est non significative avec
le malathion dans la cohorte AHS et significative dans une
tude cas-tmoins niche chez les agricultrices. La grande majo-
rit des autres tudes de cohortes dindividus professionnelle-
ment exposs des pesticides incluant des organophosphors
ont montr une augmentation non significative du risque de
leucmies. Signalons qu plusieurs reprises des risques augmen-
ts ont t rapports pour lexposition des femmes par rapport
aux risques observs chez les hommes.
Triazines
Les investigations au sein de la cohorte AHS, dautres cohortes
ou dtudes cas-tmoins niches nont pas permis de mettre en
vidence une relation significative entre une exposition latra-
zine ou aux herbicides de la famille des triazines en gnral et
les leucmies mme si des augmentations de risque non signifi-
catives ont parfois t observes avec latrazine, la simazine et
la mtribuzine.
Carbamates-thiocarbamates-dithiocarbamates
Dans la cohorte AHS, lexposition 4 carbamates a t tudie
(deux herbicides, le butylate et lthyl-dipropylthiocarbamate
40
Pesticides Effets sur la sant
ou EPTC, et deux insecticides, le carbaryl et le carbofuran). Les
rsultats portant sur les applicateurs exposs lEPTC montrent
une augmentation statistiquement significative du risque de leu-
cmies pour la catgorie dexposition la plus longue (avec un
test de tendance galement statistiquement significatif par rap-
port au groupe non-expos). Lexposition au butylate a montr
un risque accru de leucmies chez les applicateurs dans les
groupes dexposition les plus levs mais sans jamais atteindre
le seuil de significativit statistique et sans que les tests de ten-
dance exposition-rponse soient significatifs, quels que soient le
paramtre dexposition utilis (tenant compte ou non de linten-
sit de lexposition) ou le groupe de rfrence (non-exposs,
faiblement exposs).
Une tude cas-tmoins niche dans une cohorte dagriculteurs
de Californie a montr une augmentation statistiquement signi-
ficative du risque de leucmies (tous types confondus et pour la
forme granulocytaire) suite une exposition au mancozbe (fon-
gicide dithiocarbamate). Les valeurs de risque de leucmies
taient nettement suprieures (et significatives) pour les femmes
par rapport aux hommes.
Chloroactamides
Dans lIowa, la dernire ractualisation des donnes de mortalit
et dincidence de travailleurs exposs lalachlore dans une
industrie de production a montr une augmentation de risque
de leucmies tant en termes de mortalit que dincidence et
quelle que soit lexposition (toutes les expositions ou seulement
les fortes expositions) sans toutefois que ces augmentations ne
soient statistiquement significatives. En revanche, un risque
significativement accru dincidence de leucmies de type my-
lode chronique a t rapport.
Dans la cohorte AHS, le risque de survenue de leucmie est
augment de faon manifeste dans la catgorie dexposition
lalachlore la plus leve sans toutefois atteindre le seuil de signi-
ficativit. Une tendance exposition-rponse a galement t
41
Synthse
mise en vidence. Bien que linterprtation de ces rsultats soit
limite par le faible nombre de cas, ils suggrent nanmoins une
association possible entre lexposition lalachlore et les leuc-
mies.
Hydrocarbures halogns
Trop peu de donnes sont disponibles pour conclure quant au
risque de leucmies suite une exposition professionnelle aux
hydrocarbures halogns. Toutefois, aucune donne issue des
tudes de cohortes disponibles ne met clairement en vidence
une ventuelle augmentation de risque de leucmies.
Phnoxyherbicides
Les donnes pidmiologiques disponibles sur les deux ph-
noxyherbicides (MCPA et 2,4-D) pour lesquels une contami-
nation aux PCDDs/PCDFs est peu probable, sont peu nom-
breuses et, pour un mme agent, montrent peu de cohrence
entre les rsultats. Aucun effet significatif pertinent na t
rapport et si, dans certains groupes dexposition, des tendances
laugmentation de risque sont observes, elles ne prsentent
pas de gradient exposition-rponses et elles sont inverses dans
dautres groupes. Les donnes disponibles sont insuffisantes
pour conclure quant aux risques de leucmies que prsentent
ces agents.
Autres substances actives de pesticides
Des augmentations de risque ont parfois t observes sans
atteindre le seuil de significativit statistique pour le glyphosate
(Roundup), la trifluraline, limazthapyr et la permthrine.
42
Pesticides Effets sur la sant
Familles et substances actives impliques dans les excs de risques signi-
ficatifs de leucmies
Familles
Substances actives
Populations concernes
par un excs de risque significatif
Prsomption
dun lien
Organochlors
Organochlors (sans dis-
tinction)
Applicateurs +
Lindane Applicateurs +
Heptachlore Applicateurs +
Chlordane + heptachore Applicateurs +
Toxaphne Agriculteurs +
Organosphors
Chlorpyrifos Applicateurs +
Diazinon Applicateurs +
Fonofos Applicateurs +
Malathion Agricultrices +
Terbufos Applicateurs +
Carbamates/thiocarba-
mates/dithiocarbamates
EPTC Applicateurs +
Mancozbe Agriculteurs +
Chloroactamides
Alachlore Ouvriers en industrie de produc-
tion
+
+ daprs les rsultats dune cohorte ou dune tude cas-tmoins niche
NB : Les tudes de cohortes et les tudes cas-tmoins niches ont t analy-
ses par famille et par substance active mais pas les tudes cas-tmoins
Exposition aux pesticides et maladie de Hodgkin
La maladie de Hodgkin, prolifration lymphode, est considre
comme appartenant la grande catgorie des lymphomes depuis
la nouvelle classification des maladies hmatologiques. Elle
reprsente environ 30 % de tous les lymphomes. Cest une hmo-
pathie maligne caractrise par la prsence dun petit nombre
de cellules tumorales issues des lymphocytes B (cellules de
43
Synthse
Reed-Sternberg) au sein dune raction tissulaire abondante
(lymphocytes T, histiocytes, polynuclaires osinophiles.)
pouvant saccompagner de fibrose. La distribution est bimodale
en fonction de lge avec un premier pic entre 15 et 35 ans, et
un second pour les sujets de plus de 50 ans.
Avec 1 839 cas estims en 2011, dont 50 % chez lhomme, le
lymphome de Hodgkin se situe au 24
e
rang des cancers et repr-
sente 0,5 % de lensemble des cancers incidents. Il se situe par
sa frquence au 19
e
rang chez lhomme et au 21
e
rang chez la
femme. Les taux dincidence standardiss sur la population mon-
diale pour 100 000 personnes-annes sont de 2,6 chez lhomme
et de 3,1 chez la femme. Le sex-ratio est de 0,84.
Ce cancer se situe au 21
e
rang des dcs par cancer et reprsente
0,2 % de lensemble des dcs par cancer. Les taux de mortalit
standardiss pour 100 000 personnes-annes sont respectivement
de 0,4 et 0,2 chez lhomme et chez la femme.
Les donnes pidmiologiques concernant le lien entre pesticides
et maladie de Hodgkin sont trs peu nombreuses par rapport
celles disponibles pour dautres pathologies lymphohmatopo-
tiques comme les leucmies ou les lymphomes non-hodgkiniens.
Entre 1992 et 2009, 4 mta-analyses ont t publies, incluant
entre 12 30 enqutes pidmiologiques publies entre 1980 et
2003. Une mta-analyse concerne spcifiquement la maladie de
Hodgkin et les 3 autres traitent de lensemble des cancers. En
se rfrant aux types dactivits professionnelles considrs,
3 mta-analyses portent sur une exposition dans le secteur pro-
fessionnel agricole et une concerne lexposition de travailleurs
en industrie de production de pesticides. Les rsultats des mta-
analyses soulignent tous un excs de risque de survenue de mala-
die de Hodgkin allant de 9 % 25 % chez les professionnels
exposs aux pesticides compars la population gnrale, cette
augmentation de risque natteint toutefois le seuil de significa-
tivit statistique que dans 2 mta-analyses sur les 4. Ces mta-
analyses ne sont pas totalement indpendantes (ractualisation)
et un bon nombre dtudes pidmiologiques se retrouvent dans
plusieurs mta-analyses. Laugmentation significative du risque
44
Pesticides Effets sur la sant
la plus leve est de 53 %, elle a t observe par la combinai-
son des tudes cas-tmoins chez les agriculteurs. Par ailleurs,
daprs ces mta-analyses, les risques observs dans les tudes
combines en provenance dEurope sont trs similaires ceux
observs dans des tudes regroupes en provenance des tats-
Unis, avec des augmentations significatives ou la limite du
seuil de significativit statistique, de lordre de 26 et 23 %. La
combinaison des tudes portant sur des femmes na pas montr
daugmentation significative de risque.
Au sein de la cohorte AHS, lincidence de la maladie de Hod-
gkin observe chez les exploitants agricoles applicateurs de pes-
ticides, chez les applicateurs professionnels, et chez leurs
conjoints, exposs aux pesticides dans leur ensemble nest pas
augmente, ou lest lgrement mais sans tre statistiquement
diffrente de celle de la population gnrale. Quand les valeurs
sont exprimes par rapport celles de lensemble des cancers
incidents ou de lensemble de la mortalit toutes causes (inci-
dence et mortalit relatives), cette augmentation du risque reste
non significative dans les deux cas.
Sur les neuf tudes de cohortes (autres que lAHS), ltude euro-
penne qui fournit des donnes de suivi de 15 millions dindi-
vidus provenant de 5 pays nordiques (Sude, Norvge, Islande,
Danemark et Finlande) a montr une trs lgre augmentation
dincidence de maladie de Hodgkin chez les agriculteurs de sexe
masculin mais une augmentation plus forte et statistiquement
significative chez les agricultrices. Aucune des autres tudes
europennes (Italie, Grande-Bretagne et Irlande) na prsent
daugmentation significative de risque de maladie de Hodgkin
chez les utilisateurs de pesticides et travailleurs dans le secteur
agricole. Une des deux tudes nord-amricaines a mentionn
une diminution (non significative) de risque de maladie de Hod-
gkin chez des agriculteurs canadiens alors que lautre indique un
risque accru de faon non significative de mortalit au sein dune
cohorte dapplicateurs de pesticides ariens.
Les donnes pidmiologiques disponibles ciblant des substances
actives sont rares. Elles portent sur des nombres de cas extr-
mement faibles et sont insuffisantes pour conclure quant aux
45
Synthse
risques de maladie de Hodgkin que pourraient prsenter certaines
des substances actives.
Prsomption dun lien entre exposition aux pesticides et maladie
de Hodgkin
Exposition Populations concernes par un
excs de risque significatif
Prsomption
dun lien
Pesticides
(sans distinction)
Secteur professionnel agricole
daprs les rsultats de 4 mta-analyses et dune cohorte prospective (AHS)
NB : Les tudes de cohortes et les tudes cas-tmoins niches ont t analyses
par famille et par substance active mais pas les tudes cas-tmoins
Exposition aux pesticides et mylome multiple
Le mylome multiple ou maladie de Kahler est une infiltration
plasmocytaire maligne de la moelle osseuse. Cette prolifration
maligne saccompagne, en gnral, de la scrtion dune immu-
noglobuline monoclonale complte ou seulement dune chane
lgre, et de manifestations osseuses cliniques ou radiologiques.
Le mylome multiple est la consquence de plusieurs vnements
oncogniques concernant la ligne lymphocytaire B. Les my-
lomes IgA, IgD et chanes lgres sont de plus mauvais
pronostic que les mylomes IgG.
Chez lhomme et chez la femme, lincidence du mylome multiple
et des maladies immunoprolifratives est en augmentation. En
France, le taux dincidence standardis sur la population mondiale
pour 100 000 personnes-annes a augment de 2,2 % par an chez
lhomme et de 1,8 % chez la femme entre 1980 et 2005, laugmen-
tation tant respectivement de 1,5 et 1,1 % entre 2000 et 2005.
En France, avec 5 930 nouveaux cas estims en 2011, dont 54 %
survenant chez lhomme, le mylome multiple des os et les mala-
dies immunoprolifratives se situent au 15
e
rang des cancers et
reprsentent 1,6 % de lensemble des cancers incidents. Les taux
dincidence standardiss pour 100 000 personnes-annes sont de
5,3 chez lhomme et 3,5 chez la femme. Le mylome est trs
46
Pesticides Effets sur la sant
rarement observ avant 40 ans et son incidence augmente avec
lge chez lhomme et chez la femme. Le mylome multiple se
situe au 14
e
rang des dcs par cancer, et reprsente 2,1 % de
lensemble des dcs par cancer. Les taux de mortalit standar-
diss pour 100 000 personnes-annes sont respectivement de 2,3
et de 1,4 chez lhomme et chez la femme.
Les donnes pidmiologiques concernant le lien entre pesticides
et mylomes multiples sont nettement moins nombreuses que celles
concernant les lymphomes non-hodgkiniens ou les leucmies.
Entre 1992 et 2009, six mta-analyses incluant entre 2 et 32
tudes publies entre 1970 et 2007 ont t publies. Deux
mta-analyses portent spcifiquement sur les mylomes mul-
tiples, une sur les cancers hmatopotiques et trois traitent de
lensemble des cancers. Selon lactivit professionnelle, 4 mta-
analyses considrent lexposition en secteur agricole, une
concerne lexposition en milieu industriel de production de
pesticides et une se rapporte lexposition professionnelle dans
le secteur agricole et non-agricole. Ces mta-analyses ne sont
pas totalement indpendantes, un bon nombre dtudes pid-
miologiques se retrouvent dans plusieurs mta-analyses, et
certaines sont des ractualisations.
Toutes ces mta-analyses montrent une augmentation de
risque de survenue de mylomes multiples allant de 9 %
39 % chez les professionnels exposs aux pesticides compars
la population gnrale. Cette augmentation de risque atteint
le seuil de significativit statistique dans 3 mta-analyses sur
les 4 portant sur des agriculteurs. Laugmentation est la limite
de la significativit statistique pour la quatrime mta-analyse
chez les agriculteurs ainsi que pour celle reprenant les tudes
menes dans le secteur agricole et non-agricole. Laugmenta-
tion nest pas significative dans la mta-analyse concernant
lexposition de travailleurs en industrie. Les plus fortes aug-
mentations significatives de risque ont t observes dans la
mta-analyse portant sur les agriculteurs ayant travaill au
moins 10 ans dans une ferme ainsi que pour ceux qui ont t
exposs au DDT.
47
Synthse
Dans la cohorte AHS, lincidence est augmente sans toutefois
atteindre le seuil de significativit chez les applicateurs profes-
sionnels, exposs aux pesticides dans leur ensemble. Une stra-
tification par tat (Iowa et Caroline du Nord) a mis en vidence
une augmentation significative du risque de mylomes multiples
chez les applicateurs en Caroline du Nord avec une augmenta-
tion des ratios dincidence (41 %) et de mortalit (89 %) stan-
dardiss alors que cette augmentation reste non significative
pour ltat de lIowa. Pour les conjoints des applicateurs privs
pris dans leur ensemble, une diminution (non significative) de
risque a t rapporte lors de la dernire rvaluation des donnes
de mme que pour la sous-cohorte de Caroline du Nord. Les
taux de mortalit dus aux mylomes multiples suivent la mme
tendance que les taux dincidence.
Parmi les cohortes autres que lAHS, ltude nord europenne
a montr une augmentation modeste mais significative et consis-
tante de lincidence de mylomes multiples chez les agriculteurs :
pour les deux sexes et pour tous les Pays Nordiques except le
Danemark. Une lgre augmentation significative du risque de
mylomes multiples a galement t observe chez les hommes
pratiquant le mtier de jardinier. En France, un risque signifi-
cativement augment de 59 % de dcs par suite de mylomes
multiples a t observ chez des agriculteurs et ouvriers agricoles.
Chez les utilisatrices de pesticides usage agricole en Grande-
Bretagne, des risques significativement accrus de mortalit et
dincidence on t rapports mais avec des intervalles de
confiance trs larges. Cependant, des diminutions de risque
(incidence ou mortalit) de mylomes multiples ont t obser-
ves dans dautres tudes (Amrique du Nord et Centrale, Italie
du Nord, Irlande, Costa-Rica, Australie).
48
Pesticides Effets sur la sant
Prsomption dun lien entre exposition aux pesticides et mylome
multiple
Exposition Populations concernes par un
excs de risque significatif
Prsomption
dun lien
Pesticides
(sans distinction)
Agriculteurs, applicateurs de pesti-
cides
++
++ daprs les rsultats de 6 mta-analyses et de deux cohortes prospectives
(AHS et cohorte nord europenne)
NB : Les tudes de cohortes et les tudes cas-tmoins niches ont t analyses
par famille et par substance active mais pas les tudes cas-tmoins
Les cohortes de travailleurs exposs principalement une classe
de pesticides ou un pesticide bien spcifique sont peu nom-
breuses. Elles portent gnralement sur un nombre de cas trs
limit ce qui rend extrmement difficile ltude de lexistence
ventuelle dune relation entre ce type dexposition et les my-
lomes multiples. Signalons toutefois que les rsultats de lAHS
suggrent que le risque de mylomes multiples pourrait tre aug-
ment suite une exposition la permthrine (seul agent pour
lequel une augmentation significative de risque a t observe
la plus forte dose). Une tendance laugmentation de risque
avec certaines intensits dexposition au glyphosate est observe
sans tre toutefois significative. Lutilisation de biomarqueurs
prcliniques de mylomes multiples comme le MGUS (Mono-
clonal gammopathy of undetermined significance), pourrait consti-
tuer une approche intressante pour valuer des hypothses sur
ltiologie des mylomes multiples tant donn que lexposition
aux pesticides semble induire plus de cas de MGUS que de
mylomes multiples proprement dits.
Exposition aux pesticides et cancer de la prostate
Au niveau mondial, le cancer de la prostate est le 2
e
cancer
le plus frquent chez lhomme aprs celui du poumon. Cepen-
dant, son incidence varie selon les zones gographiques et les
origines ethniques des populations. Les incidences les plus
leves sont dans les pays dvelopps (Europe du Nord et de
49
Synthse
lOuest, Amrique du Nord) et dans les populations originaires
de lAfrique subsaharienne rsidant dans des pays dvelopps.
loppos, lincidence est faible dans les pays de lest et sud-
est asiatique.
Lincidence du cancer de la prostate a augment significative-
ment ces dernires dcennies dans la plupart des pays du monde.
Ceci sexplique en grande partie par le dveloppement du dia-
gnostic prcoce combinant dosage du PSA (antigne spcifique
prostatique) et biopsie prostatique. En France, le taux annuel
moyen dvolution de lincidence, entre 1980 et 2005, a t de
+ 6,3 %. En revanche, la mortalit par cancer de la prostate
sest stabilise voire ralentie dans la plupart des pays dvelopps,
consquence du diagnostic prcoce individuel de la maladie et
de lefficacit des traitements proposs.
En France, les projections pour lanne 2011 font tat dune
incidence de 71 220 cas. Le taux dincidence standardis pour
100 000 hommes-annes de 125,7 fait de la France un pays
incidence forte. Il est particulirement lev aux Antilles en
lien avec les origines africaines de leur population. Le cancer
de la prostate se situe au premier rang des cancers (tous sexes
confondus) et reprsente 19,4 % de lensemble des cancers inci-
dents. Le cancer de la prostate se situe au 4
e
rang des dcs par
cancer et reprsente 5,9 % de lensemble des dcs. Le taux de
mortalit standardis sur la population mondiale est de 10,8 pour
100 000 personnes-annes.
Ltiologie du cancer de la prostate reste encore mal comprise.
La survenue de la maladie rsulte dinteractions complexes entre
des facteurs de susceptibilit gntique, hormonaux et environ-
nementaux. Un ge avanc, des antcdents familiaux au pre-
mier degr de cancer de la prostate et des origines africaines
subsahariennes, constituent ce jour les seuls facteurs de risque
tablis. La part contributive de lenvironnement chimique
gnr par lactivit humaine dans la survenue de ce cancer est
une question dactualit. Parmi les substances chimiques incri-
mines, les pesticides tiennent une place particulire du fait de
leur emploi universel et de leur diversit dutilisation dans un
contexte professionnel ou domestique.
50
Pesticides Effets sur la sant
Des tudes menes ds la fin des annes 1960 aux tats-Unis
ont montr des taux de dcs par cancer de la prostate signi-
ficativement plus levs dans les zones rurales quen population
gnrale. Trois mta-analyses couvrant les tudes pidmiolo-
giques dincidence ou de mortalit de cancer de la prostate
disponibles entre 1949 et 1994 ont montr un excs de risque
significatif de survenue de cancer de la prostate, estim entre
7 et 12 % dans les populations rurales ou agricoles par rapport
la population gnrale. Cependant, le fait de rsider dans des
zones rurales nest pas en soi synonyme dutilisation de pesti-
cides.
Dautres tudes se sont penches sur les populations utilisant
effectivement des pesticides, la plupart dans un contexte pro-
fessionnel. Trois autres mta-analyses portant sur le risque de
cancer de la prostate dans des populations effectivement expo-
ses aux pesticides dans un contexte professionnel (des applica-
teurs de pesticides et des employs travaillant dans des usines
de production de pesticides) ont montr des excs de risque
significatif compris entre 12 et 28 %. Ce risque est plus impor-
tant pour les applicateurs de pesticides et diffre selon les rgions
gographiques, le risque tant plus lev en Amrique du Nord
quen Europe.
La cohorte prospective Agricultural Health Study (AHS) aux
tats-Unis, mene auprs dexploitants agricoles et dapplica-
teurs de pesticides, a confirm le risque accru de survenue de
cancer de la prostate chez les exploitants agricoles applicateurs
de pesticides (de lordre de 19 %) ainsi que chez les applicateurs
professionnels de pesticides (de lordre de 28 %).
Prsomption dun lien entre exposition aux pesticides et cancer
de la prostate
Exposition Populations concernes par un
excs de risque significatif
Prsomption
de lien
Pesticides
(sans distinction)
Agriculteurs, applicateurs, ouvriers
en industrie de production
++
++ daprs les rsultats de 6 mta-analyses et une tude de cohorte (AHS)
prospective
51
Synthse
Parmi les matires actives associs un risque accru significa-
tif, figurent le butylate (herbicide de la famille des carbamates)
ainsi que, le terbufos (insecticide organophosphor), mais la
limite du seuil de significativit statistique. Pour certaines
matires actives, des associations ont t retrouves en prsence
dantcdents familiaux de cancer de la prostate. Il sagit du
butylate et des insecticides carbofuran, coumaphos, fonofos,
permthrine et la limite du seuil de significativit, le phorate.
Ces observations suggrent que des facteurs de susceptibilit
gntique lis la maladie o des facteurs environnementaux
risque partags par les membres dune mme famille, pour-
raient moduler le risque de survenue de cancer de la prostate
en prsence dune exposition un pesticide. Des tudes rcentes
montrant des interactions entre des variants gntiques situs
sur la rgion 8q24 (connue pour contenir de nombreux loci
risque pour le cancer de la prostate) et lexposition certains
pesticides (coumaphos, fonofos et permthrine) soutiennent
cette hypothse.
Des tudes de type cas-tmoins ont t ralises ces dernires
annes en utilisant des mesures biologiques des expositions. Elles
concernent exclusivement des pesticides organochlors rputs
tre persistants dans lorganisme. Ces tudes suggrent des asso-
ciations positives avec le chlordcone, la dieldrine, lisomre
de lhexachlorocyclohexane et le trans-nonachlore. Dans le cas
du chlordcone, lassociation retrouve est module par certains
polymorphismes du gne codant la chlordcone rductase, une
enzyme qui mtabolise cette molcule, ainsi que par la prsence
dantcdents familiaux de cancer de la prostate.
52
Pesticides Effets sur la sant
Familles et substances actives impliques dans les excs de risque
du cancer de la prostate
Familles
Substances actives
Populations concernes par un
excs de risque significatif
Prsomption
de lien
Organochlors
Chlordcone Population gnrale ++
Dieldrine Population gnrale
HCH Population gnrale
Chlordane (trans nona-
chlore)
Population gnrale
Organosphors
Coumaphos Agriculteurs avec antcdents
familiaux de cancer de la pros-
tate
+
Fonofos Agriculteurs avec antcdents
familiaux de cancer de la pros-
tate
+
Carbamates/thiocarbamates/dithiocarbamates
Butylate Agriculteurs +
Carbofuran Agriculteurs avec antcdents
familiaux de cancer de la pros-
tate
+
Pyrthrinodes
Permthrine Agriculteurs avec antcdents
familiaux de cancer de la pros-
tate
+
++ daprs les rsultats dune tude cas-tmoins avec une caractrisation par
des marqueurs biologiques de lexposition
+ daprs les rsultats dune tude cas-tmoins niche dans la cohorte AHS
daprs les rsultats dtudes cas-tmoins ou de cohortes
Exposition aux pesticides et cancer du testicule
Le cancer du testicule est un cancer rare, environ 1 2 % des
cancers toutes localisations confondues, et qui affecte principa-
lement les jeunes adultes entre 20 et 35 ans. Lincidence est plus
leve dans les pays dvelopps, en particulier dans le Nord de
lEurope, que dans les pays en voie de dveloppement. Linci-
dence varie selon lorigine ethnique des populations, elle est
53
Synthse
plus leve parmi les populations caucasiennes que parmi celles
originaires de lAfrique subsaharienne.
En France, avec 2 324 nouveaux cas estims en 2011, le cancer
du testicule se situe au 23
e
rang des cancers et reprsentent 0,6 %
de lensemble des cancers incidents. Le taux dincidence stan-
dardis est de 7,4 cas pour 100 000 hommes-annes. Ce taux
fait de la France un pays incidence leve. Contrairement au
cancer de la prostate, le cancer du testicule est peu frquent aux
Antilles franaises.
Il se situe au 22
e
rang des dcs par cancer et reprsente 0,1 %
de lensemble des dcs. Le taux de mortalit standardis est de
0,2 pour 100 000 hommes-annes.
Une augmentation significative de lincidence du cancer du
testicule a t constate ces dernires dcennies dans la plupart
des pays du monde, en particulier dans les pays o lincidence
y est dj leve.
Ltiologie du cancer du testicule est inconnue. Le seul facteur
de risque unanimement reconnu est labsence de descente ou la
mauvaise descente testiculaire dans les bourses au cours du dve-
loppement embryonnaire (cryptorchidie). Celle-ci intervient
gnralement avant la naissance. Laugmentation de lincidence
nest explique ni par lamlioration des procdures de diagnos-
tic, ni par le vieillissement des populations.
La prpondrance du cancer du testicule dans des milieux ruraux
compare celle des milieux urbains a t signale pour la pre-
mire fois en 1969 sans tre confirme dans les annes suivantes.
En 1985, une revue de la littrature mentionnait que sur six
tudes portant sur le risque de survenue de cancer du testicule
chez des populations agricoles, trois dentre elles montraient des
associations positives et trois autres aucune association.
Deux mta-analyses publies en 1992 et en 1998, se sont int-
resses aux tudes portant sur le risque de cancer (mortalit ou
incidence) chez des populations rsidant dans des rgions rurales
forte activit agricole compare la population gnrale.
Concernant le cancer du testicule, aucune na montr dexcs
de risque.
54
Pesticides Effets sur la sant
La cohorte prospective AHS aux tats-Unis aprs un suivi
moyen de 10,8 annes, na pas montr dexcs de risque de sur-
venue de cancer du testicule ni chez les exploitants agricoles
applicateurs de pesticides ni chez les applicateurs professionnels
par rapport la population gnrale.
Plusieurs autres tudes de cohorte se sont intresses au risque
de survenue ou de dcs par cancer du testicule parmi des popu-
lations agricoles ou applicateurs de pesticides dans divers pays
du monde (Sude, tats-Unis, Finlande, Costa-Rica, Royaume-
Uni, Danemark). Ces tudes nont pas globalement rapport
dassociation significative. Trois tudes (tats-Unis, Royaume-
Uni, Finlande) ont prsent des excs de risque significatifs de
survenue de cancer de testicule chez les applicateurs ou les sujets
les plus exposs. Ltude finlandaise a montr une relation dose-
effet significative avec lemploi dherbicides, fongicides et insec-
ticides.
Quelques tudes de type cas-tmoins, dont une ralise ces der-
nires annes en France, nont pas permis de mettre en vidence
dassociation significative entre les activits agricoles ou de jar-
dinage, et le risque de cancer du testicule.
Le risque de survenue de cancer du testicule chez les enfants
dagriculteurs ou dapplicateurs de pesticides a fait lobjet de
deux tudes. Lune ralise en Norvge chez les agriculteurs
(sans information sur lemploi de pesticides) a montr un excs
de risque significatif alors que celle ralise en Sude chez les
applicateurs de pesticides na pas montr daugmentation du
risque.
Prsomption dun lien entre exposition aux pesticides et cancer
du testicule
Exposition Populations concernes par un
excs derisque significatif
Prsomption
dun lien
Insecticides Populations agricoles
daprs les rsultats de deux mta-analyses et de plusieurs tudes de cohortes
(AHS et autres) et cas-tmoins
55
Synthse
Des tudes de cohortes centres sur des travailleurs de lindustrie
chimique ou bien exposs professionnellement certaines
matires actives (alachlore, DBCP, bromure de mthyle, herbi-
cides de type phnoxy ou chlorophnols) se sont avres globa-
lement ngatives lexception des hommes exposs au bromure
de mthyle chez lesquels un excs de risque significatif de dcs
par cancer du testicule a t observ.
Finalement, des tudes sappuyant sur la mesure biologique
dimprgnation certains pesticides persistants (exclusivement
organochlors) dans le sang des cas et tmoins ou dans le sang
maternel de cas et de tmoins tendent montrer des associations
positives significatives entre le risque de survenue de cancer du
testicule et lexposition des chlordanes et au DDE. Une asso-
ciation positive a galement t retrouve avec lhexachloroben-
zne, mais partir dune tude portant sur un trs faible effectif.
Il faut souligner que lexposition pendant la priode prnatale,
postnatale prcoce, pr ou pubertaire, priodes sensibles pour le
dveloppement et la maturation du testicule, est rarement prise
en compte dans les tudes.
Familles et substances actives impliques dans les excs de risque
du cancer du testicule
Famille
Substances actives
Populations concernes par un
excs de risque significatif
Prsomption
de lien
Organochlors
Chlordane Population gnrale +
DDE Population gnrale +
Hydrocarbure aliphatique brom
Bromure de mthyle Ouvriers en industrie de produits
chimiques
+
+ daprs les rsultats des tudes cas-tmoins et dune tude de mortalit
56
Pesticides Effets sur la sant
Exposition aux pesticides et tumeurs crbrales
Les tumeurs du systme nerveux central regroupent des enti-
ts diverses qui se dveloppent partir de cellules spcialises
du systme nerveux central. On distingue principalement les
tumeurs neuropithliales (reprsentes en majorit par les
gliomes), les tumeurs des mninges, les tumeurs des nerfs cr-
niens et les lymphomes primitifs du systme nerveux central.
Les tumeurs neuropithliales reprsentent prs de la moiti
des tumeurs du systme nerveux central. Elles ont pour origine,
soit les neurones, soit les cellules gliales entourant les neu-
rones.
La diversit histologique des tumeurs crbrales rend particuli-
rement complexe la comparaison des incidences estimes par
les registres dans diffrentes rgions, diffrents pays et sur des
priodes de temps variables. Lincidence dans le monde des
tumeurs crbrales en 2008 est estime globalement, partir des
registres gnraux de cancer, 3,5 pour 100 000 personnes-
annes.
Pour la France, les projections pour lanne 2011, font tat de
taux dincidence (standardiss sur la population mondiale pour
100 000 personnes-annes) des tumeurs du systme nerveux
central malignes de 6,2 chez lhomme (2 680 cas) et de 4,3 chez
la femme (2 089 cas). Cette localisation se situe au 16
e
rang
chez lhomme et la femme de lensemble des cancers incidents.
Le registre spcialis de Gironde qui recense lensemble des types
histologiques, estime lincidence 18,8 pour 100 000 habitants
sur la dcennie 2000-2009, et met en vidence une tendance
globale laugmentation de lincidence des tumeurs crbrales
(incluant les tumeurs malignes et bnignes) sur la priode 2000-
2007 de 2,3 % par an.
Plusieurs hypothses peuvent tre nonces concernant la pro-
gression de lincidence : des modifications de lenregistrement
des tumeurs, des progrs dans les techniques diagnostiques et la
prise en charge des patients, ou encore le rle de facteurs tio-
logiques tels que les expositions environnementales.
57
Synthse
En dehors des radiations ionisantes et de certains syndromes gn-
tiques particuliers, les tumeurs crbrales, quel quen soit le type
histologique (gliomes, mningiomes, neurinomes, lymphomes,)
ne disposent ce jour daucun facteur tiologique reconnu.
Le nombre dtudes portant sur le lien entre tumeurs crbrales
et pesticides reste aujourdhui encore relativement limit, envi-
ron une vingtaine si on ne prend pas en compte les cohortes
historiques et les tudes cas-tmoins professionnelles gnrales
qui nexplorent que trs imparfaitement lexposition aux pesti-
cides ou portent sur un nombre de cas trs faible.
Le rle de lexposition aux pesticides dans la survenue de tumeurs
crbrales a t initialement suggr partir des annes 1980
par les rsultats de cohortes historiques principalement en Am-
rique du Nord et en Scandinavie, qui montraient de manire
rpte des excs de risque de tumeurs crbrales chez les agri-
culteurs. Cependant, dans ces tudes, la dfinition des tumeurs,
gnralement tablie partir des certificats de dcs souffrait
dimprcisions, et les facteurs individuels ne pouvaient gnra-
lement pas tre pris en compte.
Entre 1992 et 1998, trois mta-analyses ont t publies. Deux
synthtisent la littrature pidmiologique concernant les risques
pour tous les cancers (mortalit et incidence) chez les agriculteurs
et rapportent un excs de risque modr de tumeurs crbrales,
significatif ou la limite du seuil de significativit. La troisime
couvrant la priode 1981-1996, porte spcifiquement sur le risque
de tumeurs crbrales en milieu agricole et conclut une lvation
de risque de 30 % de ces tumeurs, statistiquement significative,
retrouve dans les analyses par type dtudes (cohortes et cas-
tmoins) mais pas dans celles restreintes aux femmes agricultrices.
Compte-tenu de la faible incidence des tumeurs du systme nerveux
central, les tudes de cohorte existantes dont la cohorte AHS sont
limites en termes de puissance et nont pu mettre en vidence de
manire claire un lien avec les tumeurs du systme nerveux central.
Toutefois, des tendances laugmentation de la mortalit par
tumeurs crbrales ont t relates dans certaines cohortes histo-
riques (applicateurs professionnels, grants de terrains de golf).
58
Pesticides Effets sur la sant
partir des annes 2000, les tudes cas-tmoins ont inclus des
sries de cas incidents, caractriss sur le plan anatomo-patholo-
gique, interrogs individuellement, avec reconstitution dtaille
de lhistorique des emplois et des expositions. Parmi la dizaine de
publications, quelques unes ont mis en vidence des lvations
significatives du risque de tumeur crbrale. Elles ne sont nan-
moins pas totalement comparables car elles se sont intresses
des types histologiques variables (gliomes ou mningiomes), et se
sont droules dans des contextes agricoles divers (viticulture,
grandes cultures). Parmi elles, une tude cas-tmoins mene en
France en Gironde rapporte un triplement significatif du risque
de gliomes parmi les personnes ayant t les plus exposes aux
pesticides en viticulture au cours de leur vie professionnelle. En
raison de lhtrognit des tudes existantes, il nexiste pas ce
jour de mta-analyse rcente des donnes publies.
Quelques tudes ont explor lassociation entre lexposition envi-
ronnementale aux pesticides et la survenue de tumeur crbrale.
Il sagissait principalement dtudes cologiques, bases sur le lieu
de rsidence des sujets. Lexposition environnementale tait alors
dfinie comme le fait dhabiter sur une ferme ou proximit, dans
une zone forte activit agricole ou proximit dune usine de
production de pesticides. Certaines de ces tudes ont observ des
associations positives. noter quune tude cologique a gale-
ment t mene concernant les expositions professionnelles aux
pesticides en France fonde sur les donnes du recensement agri-
cole et a mis en vidence une lvation du risque de 11 % statis-
tiquement significative pour les expositions viticoles.
Prsomption dun lien entre exposition aux pesticides et tumeurs
crbrales (gliomes mningiomes)
Exposition Populations concernes par un
excs de risque significatif
Prsomption
dun lien
Pesticides
(sans distinction)
Populations agricoles
daprs les rsultats de trois mta-analyses, dtudes de cohortes (AHS et
autres) et dtudes transversales
59
Synthse
Il nest pas possible aujourdhui de mettre en cause des matires
actives prcises, voire des groupes de pesticides. Toutefois, une
lvation de risque significative dincidence de tumeurs cr-
brales est rapporte dans lAHS chez les personnes ayant le
niveau dexposition le plus lev de chlorpyrifos. Des donnes
exprimentales chez lanimal, signalant des effets avec des dri-
vs nitross, nont pas t confirmes jusque-l par les tudes
pidmiologiques existantes.
Exposition aux pesticides et mlanomes
Les mlanomes cutans sont des cancers peu frquents mais dont
lincidence augmente rgulirement au niveau mondial et plus
particulirement dans les pays haut niveau de vie.
Avec 9 784 nouveaux cas estims en France en 2011 dont 47 %
survenant chez lhomme, le mlanome se situe au 9
e
rang de
lensemble des cancers incidents et reprsente 2,7 % des nou-
veaux cas de cancers. Il se place au 8
e
rang des cancers masculins
(environ 4 680 cas estims, soit 2,3 % de lincidence des cancers
masculins) et au 6
e
rang des cancers fminins (environ 5 100 cas
estims, soit 3,2 % de lincidence des cancers fminins). Les
taux dincidence standardiss pour 100 000 personnes-annes
sont de 9,7 et 10,1 respectivement chez lhomme et la femme.
Chez lhomme comme chez la femme, lincidence du mlanome
est en forte augmentation en France depuis 1980 avec toutefois
un ralentissement de cette volution en 2000.
Le mlanome se situe au 16
e
rang des dcs par cancer, et repr-
sente 1,1 % de lensemble des dcs par cancer. Les taux de
mortalit standardiss pour 100 000 personnes-annes sont res-
pectivement de 1,7 et de 1,0 chez lhomme et chez la femme.
Les expositions aux rayonnements UV naturels et artificiels sont
des facteurs de risque majeurs tablis de longue date. Les facteurs
de sensibilit individuelle ces rayonnements sont essentielle-
ment lis au phnotype cutan (prsence et localisation anato-
mique de naevi, couleur de la peau, des yeux). Les emplois
en extrieur sont gnralement associs un excs de risque de
60
Pesticides Effets sur la sant
ce type de cancers. ce titre, les excs de mlanomes cutans
observs en milieu agricole ont t associs essentiellement
lexposition aux rayonnements UV. Cependant, les tudes
mtrologiques sur les pesticides menes par des hyginistes en
Europe et en Amrique du Nord (essentiellement linitiative
dindustriels dans le cadre de la rglementation de mise sur le
march pour ces derniers) ont montr depuis plusieurs dcennies,
que la voie majeure dexposition aux pesticides en milieu pro-
fessionnel tait la voie cutane.
Une mta-analyse publie en 1992 montrait un excs significatif
de risque de 15 % chez les agriculteurs, celle publie en 1998 ne
montrait pas globalement dexcs de risque et mme un lger
dficit de 5 %. Cependant, le mta-risque, restreint aux analyses
des tudes cas-tmoins, tait en excs significatif de 15 %. Les
populations tudies taient trs htrognes avec des informa-
tions trs sommaires sur les expositions professionnelles et souvent
(sauf pour les tudes cas-tmoins) une absence de prise en compte
des facteurs de risque tablis de mlanomes cutans. Cinq tudes
de cohortes (sur 23 rpertories) montraient des excs de risque
de mortalit significatifs et 6 tudes de cohortes (sur 19) mon-
traient des excs de risque significatifs dincidence au sein des
populations agricoles et galement chez des personnes slection-
nes pour leur exposition professionnelle aux pesticides (agricul-
teurs, jardiniers, vtrinaires, vtrans du Vietnam). Sur les 4
tudes cas-tmoins, 2 montraient un excs de risque significatif.
Prsomption dun lien entre exposition aux pesticides et mlanome
cutan
Exposition Populations concernes par un
excs de risque significatif
Prsomption
dun lien
Pesticides
(sans distinction)
Populations agricoles
daprs les rsultats de deux mta-analyses et de plusieurs tudes de
cohortes (AHS et autres) et dtudes cas-tmoins
Une seule tude, lAgricultural Health Study documente le rle
de pesticides spcifiques (au niveau de la matire active) dans
61
Synthse
la survenue de mlanomes tout en prenant en compte les facteurs
de risque majeurs connus de ces cancers. Dans cette tude, les
mlanomes cutans semblent associs de manire significative
lutilisation des insecticides carbaryl, parathion et toxaphne
ainsi que des fongicides dithiocarbamates (manbe-mancozbe).
Familles et substances actives impliques dans les excs de risque
de mlanome cutan
Familles
Substances actives
Population concerne par un
excs de risque significatif
Prsomption
dun lien
Organochlors
Toxaphne Agriculteurs +
Organophosphors
Parathion Agriculteurs +
Carbamate/dithiocarbamates
Carbaryl Agriculteurs +
Manbe/Mancozbe Agriculteurs +
+ daprs les rsultats dune tude de cohorte (AHS)
Exposition aux pesticides et maladie de Parkinson
La maladie de Parkinson est la cause la plus frquente de syndrome
parkinsonien et la maladie neurodgnrative la plus frquente
aprs la maladie dAlzheimer. Elle est lie la perte progressive
des neurones dopaminergiques de la substance noire qui saccom-
pagne de la prsence de corps de Lewy. Son diagnostic est prin-
cipalement clinique et il existe un risque derreur diagnostique
avec dautres causes de syndrome parkinsonien. Exceptionnelle
avant 50 ans, sa frquence augmente avec lge avec une incidence
gnralement comprise entre 50 et 200 pour 100 000 personnes-
annes aprs 60 ans. La maladie de Parkinson est environ 1,5 fois
plus frquente chez les hommes que chez les femmes.
La maladie de Parkinson est considre comme une maladie mul-
tifactorielle rsultant dans la majorit des cas de leffet de facteurs
62
Pesticides Effets sur la sant
multiples, gntiques ou environnementaux. Les formes monog-
niques ne concernent quune minorit de patients et ont souvent
des caractristiques particulires, notamment un ge de dbut
prcoce. En plus de ces formes monogniques, plusieurs gnes de
susceptibilit sont incrimins dans les formes sporadiques.
De nombreuses tudes pidmiologiques et toxicologiques
apportent des arguments en faveur dun rle de lenvironnement.
Lhypothse dun lien entre la maladie de Parkinson et lexposition
aux pesticides a t mise au dbut des annes 1980 suite la
survenue de plusieurs cas de syndrome parkinsonien aprs injec-
tion intraveineuse de 1-mthyle-4-phnyl-1,2,3,6-ttrahydro pyri-
dine (MPTP). Le MPTP est mtabolis en 1-mthyle-4-phenylpy-
ridinium (MPP+), un inhibiteur de la chane respiratoire mito-
chondriale possdant des proprits neurotoxiques sur les cellules
dopaminergiques. Cette molcule a une structure chimique proche
de celle du paraquat, herbicide non slectif commercialis depuis
les annes 1960 et trs largement utilis. Suite cette observation,
de nombreuses tudes ont port sur la relation entre la maladie
de Parkinson, le mtier dagriculteur et lexposition aux pesticides.
Une mta-analyse sur la relation entre la maladie de Parkinson
et lexposition aux pesticides publie en 2012 a inclus 46 tudes
(39 tudes cas-tmoins, 4 tudes de cohorte, 3 tudes transver-
sales) ralises jusquen novembre 2010 ; 40 tudes portaient
sur les pesticides sans distinction, tandis que 15 portaient sur
les herbicides, 15 sur les insecticides et 9 sur les fongicides
8
.
Cette mta-analyse montre que la plupart des tudes sur la rela-
tion entre exposition aux pesticides et maladie de Parkinson
reposent sur une mthode sommaire dvaluation de lexposition
(auto-dclare, dfinition binaire de type oui/non) et nont pas
souvent considr les familles ou types de produits. Dans un peu
plus de la moiti des tudes, les expositions professionnelles et
non-professionnelles ntaient pas distingues, tandis que
dautres portaient exclusivement sur lexposition professionnelle.
8. VAN DER MARK M, BROUWER M, KROMHOUT H, NIJSSEN P, HUSS A, et coll. Is
pesticide use related to Parkinsons disease? Some clues to heterogeity in study results.
Environ Health Perspect 2012, 120 : 340-347
63
Synthse
Seules quelques tudes ont utilis des mthodes dvaluation de
lexposition plus sophistiques comme des matrices emploi-expo-
sition ou lexpertise individuelle des questionnaires dexposition.
Daprs cette mta-analyse, le risque de maladie de Parkinson
tait 1,62 (IC 95 % [1,40-1,88]) fois plus lev chez les personnes
exposes aux pesticides au cours de leur vie ce qui correspond
un excs de risque significatif de 62 %. Lodds ratio (OR) tait
de 1,67 (IC 95 % [1,43-1,96]) pour les tudes cas-tmoins (n=33),
il tait un peu plus faible pour les tudes de cohortes (n=4
OR=1,39 ; IC 95 % [0,92-2,10]), mais statistiquement non diff-
rent de lOR des tudes cas-tmoin. Il existait toutefois une ht-
rognit importante entre les tudes. Le seul facteur qui expli-
quait une partie de cette htrognit tait la mthode dva-
luation de lexposition. LOR tait de 1,50 (IC 95 % [1,26-1,78])
pour les tudes avec une dfinition binaire (oui/non) de lexpo-
sition auto-dclare tandis quil tait de 1,71 (IC 95 %[1,30-2,25])
pour les tudes sur lexposition frquente aux pesticides (auto-
dclare) et de 2,50 (IC 95 % [1,54-4,05]) pour trois tudes qui
avaient dfini lexposition partir du codage des mtiers et dont
les rsultats ne dpendaient pas des dclarations des participants.
Ces rsultats sont en faveur dune association entre lexposition
aux pesticides et la maladie de Parkinson. Les diffrences des
rsultats en fonction du type de mthode dvaluation de lexpo-
sition suggrent que les mthodes les moins prcises pourraient
conduire une sous-estimation du risque et quil sagit de lun
des aspects qui pourrait tre amlior dans des tudes futures.
Certaines des tudes avec une valuation plus dtaille de lex-
position aux pesticides ont mme montr une relation dose-effet
en fonction de lintensit de lexposition.
Daprs la mta-analyse, lassociation est plus particulirement
prsente pour les herbicides (OR=1,40 ; IC 95 % [1,08-1,81])
et les insecticides (OR=1,50 ; IC 95 % [1,07-2,11]). Parmi les
herbicides, certaines tudes ont retrouv une association avec
le paraquat ou le 2,4-D, mais ces rsultats nont pas t confir-
ms par dautres tudes. Parmi les insecticides, plusieurs tudes
retrouvent des arguments en faveur dune association avec les
insecticides organochlors.
64
Pesticides Effets sur la sant
Prsomption dun lien entre exposition aux pesticides et la maladie
de Parkinson
Exposition Populations concernes
par un excs de risque significatif
Prsomption
dun lien
Pesticides
(sans distinction)
Professionnelles et non
professionnelles
++
Herbicides Professionnelles et non
professionnelles
++
Insecticides Professionnelles et non
professionnelles
++
++ daprs les rsultats de la mta-analyse la plus rcente
Des analyses rcentes ralises dans le cadre de la cohorte pros-
pective de lAgricultural Health Study ont pris en considration
lexposition aux pesticides en les regroupant en fonction des
mcanismes toxicologiques impliqus dans la maladie de Par-
kinson. Un risque deux fois plus lev de maladie de Parkinson
est observ chez les personnes exposes un pesticide induisant
un stress oxydant et un risque 1,7 fois plus lev chez celles
ayant utilis un pesticide inhibant le complexe I mitochondrial.
Dans chaque groupe, une association avec un pesticide spcifique
a t observe, le paraquat (OR=2,5 ; IC 95 % [1,4-4,7]) et la
rotnone (OR=2,5 ; IC 95 % [1,3-4,7]) respectivement. Quant
aux fongicides, bien que la mta-analyse ne retrouve pas dasso-
ciation (OR=0,99), peu dtudes ont port sur cette famille de
produits et des tudes complmentaires sont ncessaires.
Daprs une tude cas-tmoins niche dans une cohorte finlan-
daise avec un suivi de plus 30 ans, laugmentation de la concen-
tration plasmatique de la dieldrine tait associe une augmen-
tation du risque de dvelopper la maladie de Parkinson, le
rsultat ntant significatif que chez les non fumeurs (OR=1,95 ;
IC 95 % [1,26-3,02]).
De nombreuses questions demeurent quant deux autres aspects
importants de lexposition. Dune part, bien quun petit nombre
dtudes aient montr une relation dose-effet, principalement
en fonction du nombre dannes dexposition ou du nombre
cumul dapplications, des donnes quantitatives plus dtailles
sont ncessaires pour mieux caractriser cette relation. Dautre
65
Synthse
part, il semble que les mcanismes physiopathologiques impli-
qus dans la maladie de Parkinson dbutent plusieurs annes
avant lapparition des signes moteurs et il existe de nombreuses
inconnues sur les fentres dexposition pertinentes pour la mala-
die de Parkinson.
Familles et substances actives impliques dans les excs de risque
de maladie de Parkinson
Familles
Substances actives
Populations concernes par un
excs de risque significatif
Prsomption
dun lien
Organochlors
Insecticides Professionnelles ou non ++
Dieldrine Population gnrale (non fumeur)
Autres
Paraquat Agriculteurs +
Rotnone Agriculteurs +
++ daprs les rsultats de plusieurs tudes de cohortes
+ daprs les rsultats dune cohorte ou deux tudes cas-tmoins
daprs les rsultats dune tude cas-tmoins
Plus rcemment, quelques tudes ont explor lhypothse dinte-
ractions gnes-pesticides. Certaines dentre elles ont rapport
des rsultats prliminaires qui restent rpliquer plus grande
chelle sur limplication ventuelle de certains polymorphismes
(ABCB1, GSTP, CYP2D6, PON1).
Peu dtudes ont port sur le rle de lexposition non-profes-
sionnelle aux pesticides mais des rsultats obtenus en Californie
en combinant les lieux de rsidence avec un registre dutilisation
de pesticides grce des systmes dinformations gographiques
sont en faveur dune augmentation du risque de maladie de Par-
kinson chez les personnes vivant ou travaillant proximit de
champs traits par pesticides, le plus souvent par voie arienne.
Aucune tude na tudi la relation entre lexposition alimen-
taire aux rsidus de pesticides et la maladie de Parkinson. De
mme, notre connaissance, aucune tude na valu le lien
66
Pesticides Effets sur la sant
entre des expositions aux pesticides in utero ou pendant lenfance
et le risque ultrieur de maladie de Parkinson.
Exposition aux pesticides et sclrose latrale
amyotrophique
La sclrose latrale amyotrophique (SLA) est la plus frquente des
maladies du motoneurone. Il sagit dune affection neurodgn-
rative progressive responsable dune faiblesse musculaire associe
une rigidit stendant progressivement et responsable du dcs
en mdiane 19 mois aprs le diagnostic en raison de difficults
respiratoires et de troubles de la dglutition. Elle est secondaire
la dgnrescence des neurones moteurs de la moelle pinire
(corne antrieure), du tronc crbral et du cortex crbral. Il sagit
dune maladie rare, environ 1,5 2,0 fois plus frquente chez les
hommes que chez les femmes, dont lincidence, comprise habituel-
lement entre 1,5 et 2,5 pour 100 000 personnes-annes, augmente
avec lge jusqu 80 ans environ puis diminue. Des tudes rcentes
suggrent que la frquence (mortalit, incidence) de la SLA a
augment au cours des dernires dcennies mais les raisons qui
expliqueraient cette volution restent mal connues.
Plusieurs facteurs, gntiques et environnementaux, inter-
viennent vraisemblablement dans la majorit des cas de SLA.
Parmi les facteurs de risque environnementaux, des tudes
voquent le rle du tabac, du plomb, de lexercice physique et
des traumatismes rpts ou svres, mais ces associations restent
encore dbattues et font lobjet de recherches complmentaires.
Deux mta-analyses rcentes, ayant utilis des mthodes diff-
rentes, sont disponibles et retrouvent une association entre
lexposition aux pesticides et la SLA ; lune dentre elles estimait
un excs de risque significatif de 80 % (homme et femmes
confondus) tandis que lautre rapportait un excs de risque de
88 % (significatif) chez les hommes et de 31 % (non significa-
tif) chez les femmes. Toutefois, les rsultats individuels des tudes
restent souvent peu concordants et le petit nombre dtudes
disponibles ne permet pas dexplorer correctement les sources
dhtrognit ou un biais de publication.
67
Synthse
Sur les dix tudes cas-tmoins rpertories, une seule, en Cali-
fornie, met en vidence une association significative chez les
hommes aprs expertise de lexposition par des hyginistes indus-
triels avec un doublement du risque chez les personnes exposes.
Cette association est caractrise par une relation dose-effet.
Lassociation tait du mme ordre de grandeur pour les insecti-
cides, les herbicides et pour les pesticides utiliss dans le cadre
dactivits de loisir.
Compte tenu du caractre rare de la SLA, seules trois tudes de
cohorte ont pu tudier cette pathologie. Lune dentre elles, de
nature rtrospective et conduite parmi des travailleurs dune
usine produisant lherbicide 2,4-D, a retrouv une association
significative partir de trois cas de SLA. Les deux autres tudes
nont pas montr une association significative entre la SLA et
lexposition aux pesticides dans lensemble, mais retrouvent
nanmoins une lvation du risque, quoique non significative,
pour des expositions prolonges ou certaines catgories ou
familles de pesticides. partir des donnes de la cohorte AHS,
aucun rsultat significatif na t obtenu pour les insecticides
(organochlors, organophosphors, carbamates), herbicides, fon-
gicides ou fumigants mais le nombre de patients exposs cha-
cune de ces catgories de produits tait faible.
Prsomption dun lien entre exposition aux pesticides et sclrose latrale
amyotrophique (SLA)
Exposition Populations concernes
par un excs de risque significatif
Prsomption
dun lien
Pesticides
(sans distinction)
Agriculteurs
daprs les rsultats de deux mta-analyse rcentes
Exposition aux pesticides et maladie dAlzheimer
La maladie dAlzheimer est une affection neurologique caract-
rise par une atrophie crbrale accompagne de plaques sniles
(dpts extracellulaires de peptide -amylode) et de dgnres-
68
Pesticides Effets sur la sant
cence neurofibrillaire (accumulation de protine Tau hyperphos-
phoryle).
La maladie dAlzheimer est la cause la plus frquente de dmence
chez le sujet g, et touche jusqu 40 % des sujets de 85 ans et
plus. En dehors de lge et du sexe, le seul facteur de risque
reconnu de la maladie est le gnotype epsilon 4 de lapolipopro-
tine E (APOE4). La proportion de cas familiaux est faible (de
lordre de 10 %), ce qui suggre la possible contribution de
facteurs environnementaux parmi lesquels les solvants, les
champs lectromagntiques, le plomb, laluminium et les pesti-
cides. Seule une dizaine dtudes a aujourdhui explor lhypo-
thse dun lien entre pesticides et maladie dAlzheimer.
La moiti des tudes ralises ce jour reposaient sur un schma
cas-tmoins. Compte-tenu des troubles de mmoire prsents
par les sujets au moment de lentretien, elles sappuyaient sur
des mesures indirectes de lexposition : professions agricoles
mentionnes sur les certificats de dcs, donnes cologiques
concernant lusage de ces substances (quantits pandues dans
la zone de rsidence), interrogatoire des proches, ou bien avis
dexperts ou encore matrice emploi-expositions. Dans ces cir-
constances, les paramtres dexposition taient le plus souvent
sommaires ou imprcis. De plus le diagnostic de la maladie ne
reposait pas ncessairement sur des critres internationaux vali-
ds. Parmi les cinq tudes, une seule tude canadienne trouve
une lvation significative du risque de maladie dAlzheimer de
lordre du doublement pour les expositions aux pesticides
(OR=2,17 ; IC 95% [1,25-3,70]).
Plus rcemment, compter des annes 2000, trois cohortes pros-
pectives, canadienne, amricaine et franaise, ont apport de
nouvelles donnes. Elles disposaient de diagnostics cliniques de
la maladie reposant sur des critres valids. Le nombre de cas
incidents identifis au cours du suivi de ces cohortes (5 7 ans
selon les tudes) variait de quelques dizaines plusieurs centaines.
Les informations concernant lexposition avaient t recueillies
auprs des sujets avant le dbut des troubles de mmoire et com-
portaient, dans deux cohortes, un calendrier professionnel
dtaill. Dans ces trois tudes, des lvations significatives de
69
Synthse
risque de maladie dAlzheimer taient mises en vidence chez
les personnes exposes aux pesticides, atteignant dans ltude
canadienne un quadruplement du risque pour les utilisateurs de
dfoliants et les fumigants, et dans les deux autres un doublement
de risque en rapport avec lutilisation des pesticides. Lexcs de
risque est de 40 % 50 % (significatif ou la limite du seuil de
significativit) pour les pesticides en gnral, les organophospho-
rs ou les organochlors dans ltude amricaine.
Prsomption dun lien entre exposition aux pesticides
et la maladie dAlzheimer
Exposition Populations concernes par un
excs de risque significatif
Prsomption
dun lien
Pesticides
(sans distinction)
Agriculteurs +
+ daprs les rsultats de trois cohortes prospectives
Exposition aux pesticides et troubles cognitifs
Au cours du traitement de linformation, le cerveau met en
uvre des processus divers et complexes impliquant notamment
la mmoire, lattention, le jugement, la comprhension et le
raisonnement, afin de produire des rponses adaptes. Un certain
nombre dagents environnementaux sont suspects de perturber
le bon fonctionnement du systme nerveux central, probable-
ment en interagissant avec les neuromdiateurs. Concernant les
pesticides, leur impact potentiel sur le fonctionnement crbral
a t voqu en raison de lidentification clinique daltrations
chroniques des fonctions cognitives dans les suites dintoxica-
tions aigus par des organophosphors. ce jour, prs dune
quarantaine dtudes pidmiologiques ont recherch des effets
sur les fonctions neurologiques centrales des sujets profession-
nellement exposs aux pesticides.
Les premires tudes dobservation, menes dans les annes 1990,
visaient tudier la frquence de manifestations neurologiques
chroniques distance dintoxications aigus. Ces tudes
70
Pesticides Effets sur la sant
transversales ont mis en vidence de manire convergente un
abaissement des performances aux tests chez les sujets ayant t
intoxiqus par des organophosphors concernant diverses fonc-
tions cognitives, notamment lattention visuelle, la mmoire et
labstraction. Cependant, le dlai entre lintoxication et lexamen
cognitif tait trs variable (de quelques mois plusieurs annes
voire dcennies), de mme que la nature des organophosphors
impliqus dans lintoxication, et le mode dintoxication.
Par la suite, une quinzaine dtudes, galement transversales,
visaient non plus dceler les effets retards dexpositions mas-
sives sur les fonctions cognitives, mais rechercher leffet dex-
positions chroniques, essentiellement professionnelles. La plu-
part de ces tudes se sont focalises sur les insecticides inhibiteurs
de lactylcholinestrase tels que les organophosphors. Seules
cinq tudes ont galement tudi dautres insecticides tels que
les organochlors et les pyrthrinodes. Ces tudes se sont drou-
les dans des contextes trs divers, mais gnralement caract-
riss par limportance de la lutte contre les insectes : culture du
coton, vergers, levage de moutons (dsinsectisation par des
organophosphors), dsinsectisation dans le cadre de la lutte
contre la malaria ou utilisation de termiticides. La plupart de
ces tudes ont conclu des altrations des performances aux
tests, impliquant en particulier lattention, chez des sujets expo-
ss professionnellement de manire chronique aux pesticides.
Peu dtudes ont pris en considration la dimension longitudi-
nale de limpact des pesticides sur les fonctions cognitives et
cherch caractriser les performances chez un mme sujet
plusieurs temps de son parcours professionnel (avant/aprs une
journe de traitement, avant/aprs une saison, aprs plusieurs
annes dexposition). Ces tudes, lorsquelles taient de taille
limite, ou ralises sur une priode courte, ne concluaient gn-
ralement pas une altration des performances cognitives.
Quatre cohortes prospectives incluant plusieurs centaines de
personnes, et ralisant un suivi de plusieurs annes ont t mises
en place dans divers contextes agricoles. Elles ont permis dtu-
dier de manire longitudinale des effets plus long terme, notam-
ment en Gironde auprs douvriers viticoles. Trois dentre elles
71
Synthse
(Pays-Bas, France, Nicaragua) ont mis en vidence des dgra-
dations des performances cognitives au cours du temps chez les
personnes exposes aux pesticides. Un excs de risque significa-
tif a t rapport dans la cohorte des Pays-Bas. Mais, les rsultats
obtenus aux tats-Unis dans lAgricultural Health Study taient
peu concordants (altrations pour certains tests mais amliora-
tions pour dautres, diffrence deffets selon les organophospho-
rs tudis et selon les rgions).
Prsomption dun lien entre exposition aux pesticides
et troubles cognitifs
Exposition Populations concernes par un
excs de risque significatif
Prsomption
dun lien
Pesticides
(sans distinction)
a
Agriculteurs, agriculteurs ayant des
antcdents dintoxications aigues
+
+ daprs les rsultats dune mta-analyse rcente regroupant la majorit des
tudes de cohortes
a
Insecticides organophosphors
Quatre revues synthtisant les rsultats de la quarantaine dtudes
concernant les effets des pesticides sur les performances cognitives,
concluaient globalement un effet dltre des expositions aux
pesticides sur le fonctionnement cognitif, de manire plus claire
en prsence dintoxication aigu. Les altrations observes concer-
naient un ventail large de fonctions neurologiques centrales.
Trs rcemment, une premire mta-analyse rassemblant la
majorit des tudes de cohortes (applicateurs et agriculteurs)
confirme une augmentation significative de certains dficits
cognitifs (attention, capacits visuo-motrices, abstraction ver-
bale, perception) chez les agriculteurs aprs une exposition chro-
nique aux pesticides.
Trs peu dtudes se sont intresses des pesticides autres que
les organophosphors et/ou les carbamates, mais elles ont ga-
lement montr des associations positives. La ralisation de ces
tudes implique de faire passer des tests neurocomportementaux
aux sujets, et se droulent lors dentrevues en face face. Ceci
reprsente une limite concernant le nombre de personnes
72
Pesticides Effets sur la sant
interroges (rarement plus de quelques dizaines), mais permet
une meilleure dtermination des expositions, ralise soit par
questionnaire en face face, soit par la mesure dans le sang de
lactivit enzymatique de lactylcholinestrase. Nanmoins, le
niveau dactivit de ce biomarqueur nest quexceptionnellement
corrl aux effets de sant observs, en raison notamment de la
demi-vie brve des insecticides. Certaines tudes ayant quanti-
fi les expositions ont montr quune dure dexposition dau
moins 10 annes semblait ncessaire pour voir apparatre les
dficits. Dautres dmontrent que les expositions les plus leves
saccompagnent dune dtrioration plus nette des performances.
La mise en vidence de ces baisses de performance peut laisser
craindre des dtriorations saggravant au cours du temps, sus-
ceptibles de prdire ou daccompagner des pathologies neurod-
gnratives telles que la maladie dAlzheimer.
Exposition aux pesticides et troubles anxio-dpressifs
Lvaluation des troubles anxio-dpressifs au sein des populations
soulve de nombreuses difficults, la premire dentre elles tant
de dfinir de manire claire et consensuelle des entits patho-
logiques, identifiables et dnombrables avec des outils pidmio-
logiques tels que des chelles dvaluation et des questionnaires.
Ainsi, les donnes dincidence et de prvalence restent
aujourdhui largement dbattues. En France, selon les tudes, la
prvalence des pisodes dpressifs majeurs est value entre 6
et 12 % et celle des symptmes dpressifs 19 %.
Plusieurs travaux mens dans diffrents pays ont mis en vi-
dence des taux de dpression et de suicide plus levs en popu-
lation agricole que dans la population gnrale. Ce constat
sappuie notamment sur des travaux en sociologie de la sant.
Les particularits du mode de vie agricole ont suscit diverses
tudes, dans lobjectif de dcrire les consquences sanitaires
dun habitat rural trs isol, dun rseau social restreint, et dun
accs aux structures de soins plus difficile. De plus, les condi-
tions de travail en milieu agricole, caractrises par diffrents
73
Synthse
facteurs de stress (pression temporelle lie des journes de
travail souvent longues, alas saisonniers et mtorologiques
et difficults conomiques lies aux incertitudes de la consom-
mation) jouent probablement un rle important dans cette
situation. Cependant, ces tudes napprcient gnralement
pas le rle spcifique de lusage des pesticides dans la survenue
des troubles. Plusieurs de ces tudes suggrent par ailleurs que
la mortalit par suicide serait favorise par le recours des
moyens plus frquemment fatals (armes feu, pendaisons,
intoxications par des produits chimiques) auxquels les agricul-
teurs auraient un accs facilit.
Lhypothse du rle des pesticides dans lapparition de symptmes
dpressifs et danxit est sous-tendue par leur possible interf-
rence avec les nombreux neurotransmetteurs, tels que la sro-
tonine, qui jouent un rle majeur dans les processus mentaux
et comportementaux. Ds la fin des annes 1970, plusieurs obser-
vations de toxicologie clinique ont mis en vidence des syn-
dromes dpressifs, troubles du sommeil, manifestations danxit
ou dirritabilit chez des personnes ayant subi une intoxication
aigu par un pesticide, principalement de la famille des organo-
phosphors. Ces observations cliniques ont t suivies de
quelques tudes pidmiologiques transversales comparant des
paramtres psychiatriques dans des groupes de sujets ayant ou
non subi une intoxication aigu de manire plus ou moins
ancienne. Ltude la plus importante, mene dans le Colorado
auprs de plus de 800 personnes, mettait en vidence un dou-
blement ( la limite du seuil de significativit) du risque de
dpression en lien avec lexposition aux pesticides, mme lorsque
dautres facteurs de risque taient pris en compte, telles que les
difficults financires.
Depuis la fin des annes 1990, la possibilit de troubles anxio-
dpressifs lis des expositions prolonges, en dehors dpisode
dintoxication aigu, a t explore dans une quinzaine dtudes
transversales ou cas-tmoins, menes dans divers contextes agri-
coles, notamment ceux o lemploi dinsecticides tait particu-
lirement frquent tels que llevage ovin, la culture du coton,
celle du tabac, lhorticulture ou le marachage, la viticulture
74
Pesticides Effets sur la sant
Deux tudes menes au Royaume-Uni chez les leveurs de mou-
tons (bains dinsecticides organophosphors pour le traitement
externe des moutons) rapportent un risque significatif de dpres-
sion ou danxit aprs exposition chronique aux insecticides.
Dans un contexte de grandes cultures, une tude cas-tmoins
niche dans la cohorte de lAgricultural Health Study a mis en
vidence une lvation significative (de 7 11 %) du risque de
dpression chez les exploitants agricoles applicateurs de pesticides
et chez leurs conjointes, principalement sils signalaient un pi-
sode dintoxication aigu ou dexposition majeure, en particulier
aux insecticides organophosphors. Ce rsultat est confort par
une autre vaste tude mene dans le Colorado o le risque de
dpression apparaissait multipli par 6 chez les exploitants agri-
coles applicateurs et leurs conjointes signalant des troubles soma-
tiques en relation avec lutilisation de pesticides.
Prsomption dun lien entre exposition aux pesticides et troubles
anxio-dpressifs
Exposition Populations concernes par un
excs de risque significatif
Prsomption
dun lien
Pesticides
(sans distinction)
a
Agriculteurs, agriculteurs ayant des
antcdents dintoxications aigus,
applicateurs

daprs les rsultats dune tude cas-tmoins niche dans AHS et dautres
tudes transversales
a
Principalement des insecticides organophosphors
Les tudes portant sur le lien entre troubles anxio-dpressifs
et expositions aux pesticides sont confrontes la difficult de
disposer doutils de mesure des troubles permettant de dfinir
des effets lchelle de populations suffisamment larges, et
celle de reconstituer les expositions aigus aussi bien que chro-
niques. Nanmoins, malgr ces limites, lensemble des rsultats
converge vers une plus grande frquence de troubles anxieux
et dpressifs chez les personnes exposes, aussi bien dans les
suites dexpositions massives au dcours dintoxications aigus
que pour des expositions plus modres mais prolonges.
75
Synthse
Ltude du lien entre pesticides et suicide est encore plus com-
plexe. Plusieurs tudes suggrent un lien possible entre les expo-
sitions aux pesticides et les tentatives de suicide, sans quil soit
rellement possible partir des donnes existantes de distinguer
le rle spcifique des pesticides de celui dautres facteurs prsents
en milieu agricole, ni de dterminer avec certitude le sens de la
relation : les populations exposes aux pesticides sont-elles plus
vulnrables vis--vis du risque de suicide ou leur vulnrabilit
sassocie-t-elle une plus grande probabilit dexposition ?
Lventualit deffets psychiatriques lis aux expositions aux
pesticides soulve des questions de sant publique importantes.
Elle pourrait, dans une certaine mesure, contribuer expliquer
les excs de suicide en milieu agricole observs dans de nom-
breux pays. Elle interroge galement sur le risque possible
daccidents pouvant dcouler de troubles de lattention secon-
daires des perturbations de lhumeur. Elle met galement en
garde sur laccessibilit par ces populations, mais galement
pour la population gnrale, de substances permettant un acte
suicidaire.
Exposition aux pesticides, grossesse et dveloppement
de lenfant
Les priodes du dveloppement embryonnaire, ftal et de la
petite enfance sont particulirement sensibles aux pollutions
environnementales. Les expositions des toxiques chimiques au
cours de ces priodes de vulnrabilit accrue peuvent tre res-
ponsables de pathologies et de handicaps chez le nouveau-n,
chez lenfant ou durant la vie entire. Les effets sanitaires pou-
vant rsulter de ces expositions sont des vnements survenant
pendant la grossesse (avortements spontans, malformations
congnitales, diminution du poids de naissance ou de la dure
de gestation), des altrations fonctionnelles apparaissant aprs
la naissance et affectant entre autres le systme reproducteur, le
mtabolisme et la croissance, le dveloppement psychomoteur
et intellectuel et le comportement de lenfant, ou encore le
dveloppement de cancers chez lenfant.
76
Pesticides Effets sur la sant
Les consquences dune exposition prcoce doivent tre values
sparment pour les pesticides utiliss rcemment dont lune des
caractristiques est une faible persistance dans lenvironnement
(pesticides non persistants) et pour les pesticides persistants, en
particulier organochlors pour lesquels la voie dexposition est
maintenant principalement alimentaire car la plupart sont inter-
dits dusage en France y compris pour lusage professionnel.
En milieu professionnel, de nombreuses tudes ont t conduites sur
les consquences dune exposition aux pesticides non persistants
pendant la grossesse, principalement chez des femmes travaillant en
milieu agricole ou lentretien des jardins, en milieu horticole, dans
des serres ou comme vtrinaires. Ces tudes ont mis en vidence
un accroissement du risque de morts ftales et de malformations
congnitales. Deux mta-analyses rcentes, lune sur les fentes orales,
lautre sur les hypospadias montrent des excs de risque significatifs
de 37 % et 36 % respectivement. En revanche, il na pas t mis en
vidence globalement datteintes de la croissance ftale (poids de
naissance ou dure de la grossesse) sauf en prsence dune suscepti-
bilit gntique particulire chez la mre (polymorphisme de PON1).
Une altration de la motricit fine et de lacuit visuelle chez les
enfants de mres travaillant en horticulture a t mise en vidence
dans deux tudes rcentes conduites en quateur. Aucune tude na
t mene sur les atteintes de la croissance de lenfant.
En population gnrale, lexposition des pesticides non persis-
tants rsultant de la proximit du lieu de rsidence des zones
agricoles ou dun usage domestique de pesticides a t associe
une augmentation du risque de malformations congnitales,
en particulier, des malformations cardiaques, des malformations
de la paroi abdominale et des membres ou des anomalies du tube
neural. Une tude signale un excs de risque significatif dhypos-
padias. Aucune tude na t rpertorie sur les consquences
de lexposition au domicile aux pesticides non persistants sur la
croissance de lenfant. Dans les tudes, les utilisations domicile
sont souvent mal caractrises, ce qui rend difficile dvaluer la
plausibilit biologique de ces associations.
Plusieurs tudes ont permis dimpliquer certaines familles ou
substances actives de pesticides.
77
Synthse
Prsomption dun lien entre exposition aux pesticides et dveloppement
de lenfant
Exposition/populations Effets Prsomption
dun lien
Exposition professionnelle
aux pesticides (sans distinc-
tion) pendant la grossesse
Malformations congnitales
Morts ftales
Neurodveloppement
++
+

Exposition aux pesticides au


domicile (proximit, usages
domestiques)
Malformations congnitales +
++ daprs les rsultats dune mta-analyse
+ daprs les rsultats de plusieurs cohortes et cas-tmoins
daprs les rsultats de deux tudes transversales
Organochlors
De nombreuses tudes ont port sur les consquences de lexpo-
sition in utero aux pesticides persistants principalement organo-
chlors comme le DDT ou son mtabolite le p,p-DDE, le lin-
dane, lhexachlorobenzne (HCB), l-, - ou -hexacyclohexane
(HCH). La trs longue demi-vie biologique de ces pesticides a
permis dans la plupart des tudes dutiliser la concentration de
ces molcules ou de leurs mtabolites dans le sang maternel ou
le sang de cordon comme marqueur de lexposition prnatale.
Malgr plusieurs tudes rcentes sur le sujet, il na pas t mis
en vidence de faon convaincante de lien entre lexposition in
utero ces pesticides et une augmentation du risque de malfor-
mations gnitales chez le garon. De mme lheure actuelle,
il ny a pas dvidence dun impact sur la croissance ftale et
les rsultats sont discordants sur le neurodveloppement de
lenfant. Rcemment, une tude franaise a montr que lexpo-
sition prnatale au chlordcone tait associe un plus faible
score sur des tests neurologiques lge de 7 mois, visant
valuer la vitesse dacquisition visuelle et la motricit fine. Enfin,
il existe de fortes prsomptions selon lesquelles lexposition in
utero au p,p-DDE ou HCB (les 2 composs tudis principale-
ment), aurait un impact sur la croissance et le dveloppement
de lobsit chez lenfant.
78
Pesticides Effets sur la sant
Organophosphors
Dans la plupart des tudes analyses, lexposition a t value par
la mesure de traces de mtabolites dans les urines maternelles. Plu-
sieurs tudes de cohortes prospectives mres-enfants rapportent une
diminution de la croissance ftale, associe une exposition pr-
natale aux insecticides organophosphors en interaction avec
PON1. Les effets les plus tudis et pour lesquels les rsultats sont
les plus concordants sont les atteintes du neurodveloppement de
lenfant en lien avec lexposition domestique des pesticides orga-
nophosphors de la mre pendant la grossesse. Cest ainsi que des
dficits de dveloppement cognitif ont t observs chez les enfants
de 2-3 ans, associs des altrations de la motricit fine et de lacuit
visuelle, une rduction de la mmoire court terme ainsi qu
des difficults attentionnelles, des troubles du comportement, prin-
cipalement de type hyperactivit, et la prsence de comportements
vocateurs de troubles autistiques. Les tudes ayant valu le dve-
loppement des enfants jusqu lge de 7 ans montrent une dimi-
nution du QI global et de la mmoire de travail. Lexistence dune
susceptibilit gntique (PON1) de la mre ou de lenfant semble
moduler la force de ces associations. Il est noter cependant que
la plupart des tudes ont t conduites aux tats-Unis dans des
minorits ethniques ou des populations faibles revenus soumises
dautres expositions environnementales et dautres vulnrabilits
qui peuvent interfrer avec les associations observes. Les substances
actives identifies sont principalement le chlorpyrifos puis le mala-
thion et le mthyl parathion.
Triazines
Deux tudes de cohortes, dont une franaise, confirment une
augmentation significative du risque de retard de croissance
intra-utrin en lien avec une exposition rsidentielle maternelle
latrazine utilisant (pour ltude franaise) une mesure de bio-
marqueurs urinaires dexposition latrazine. Plusieurs tudes
ont utilis les concentrations de triazines dans les eaux de dis-
tribution ou la distance aux zones de culture comme marqueurs
de lexposition possible dans les populations locales. Deux tudes
79
Synthse
cologiques suggrent un excs de risque de toutes malformations
ou de malformations de la paroi abdominale. Deux autres (trans-
versale et cas-tmoins) sont compatibles avec une lgre aug-
mentation du risque en particulier pour les malformations des
membres ou de la paroi abdominale mais aucune association na
t retrouve avec le risque de malformations du tube neural.
Carbamates
Une tude de cohorte conduite aux Philippines met en vidence
une association entre lexposition prnatale au propoxur mesur
dans le mconium et de moins bonnes performances motrices
lge de 2 ans. Par ailleurs, une tude transversale a rapport un
lien entre exposition prnatale au propoxur et une diminution
de la taille la naissance.
Phnoxyherbicides
Dans une tude de cohorte rtrospective au Canada en milieu
agricole, une augmentation significative du risque de morts ftales
est rapporte aprs une exposition prconceptionnelle aux ph-
noxyherbicides (de mme quau glyphosate). Une tude transver-
sale au Minnesota montre une augmentation de risque de diverses
malformations qui semble associe une exposition rsidentielle
aux fortes doses de phnoxyherbicides en relation avec les types
de cultures dans les zones agricoles.
80
Pesticides Effets sur la sant
Familles et substances actives impliques de manire significative dans
les effets sur la grossesse et le dveloppement de lenfant
Exposition Effets Prsomption
dun lien
Organochlors
p,p-DDE Croissance pondrale
Neurodveloppement
++

HCB Croissance pondrale +


Chordcone Neurodveloppement +
Organophosphors
Sans distinction Neurodveloppement
Croissance ftale
++
+
Interaction
avec PON1
Chlorpyrifos
Malathion
Mthyl-parathion
Neurodveloppement +
Interaction
avec PON1
Triazines
Sans distinction Morts ftales
Malformations congnitales

Atrazine Croissance ftale +


Carbamates/thiocarbamates
Sans distinction Morts ftales
Propoxur Neurodveloppement
Croissance ftale
+
+
Phnoxyherbicides
Sans distinction Morts ftales
Malformations

Aminophosphonate glycine
Glyphosate Morts ftales
++ daprs les rsultats de plusieurs tudes de cohortes
+ daprs les rsultats dune cohorte ou de deux tudes cas-tmoins
daprs les rsultats dune cohorte rtrospective
Les donnes analyses montrent de nombreuses vidences pi-
dmiologiques dun impact possible de lexposition prnatale
aux pesticides sur le dveloppement de lenfant court et
moyen terme. Dautres consquences (allergies, maturation
81
Synthse
sexuelle, diabte) devraient tre values grce des cohortes
mres-enfant (avec inclusion pendant la grossesse).
Exposition aux pesticides et cancers de lenfant
Lincidence des cancers de lenfant en France mtropolitaine
selon les registres pdiatriques nationaux tait estime 157 cas
par million chez les enfants de moins de 15 ans entre 2000 et
2004, soit environ 1 500 enfants de moins de 15 ans chaque
anne, avec un sex-ratio homme/femme de 1,2. Ils constituent
la deuxime cause de mortalit chez les enfants de plus de 1 an,
et environ 1 enfant sur 500 est atteint de cancer avant lge
de 15 ans dans les pays industrialiss. Les cancers les plus fr-
quents chez lenfant sont les leucmies (29 %, en particulier
les leucmies aigus lymphodes les plus frquentes et les leu-
cmies aigus mylodes), les tumeurs du systme nerveux cen-
tral (23 %), les lymphomes (12 %) et les neuroblastomes (8 %).
Prs de 50 % des cancers de lenfant surviennent avant lge
de 5 ans, avec lincidence la plus leve au cours de la premire
anne de vie.
Peu de facteurs de risque ont t identifis. Les facteurs gn-
tiques connus concernent un petit nombre de cas. Certains
cancers sont hrditaires (comme le syndrome de Li-Fraumeni)
ou favoriss par des affections hrditaires (comme la neurofi-
bromatose de von Recklinghausen) et par la trisomie 21. Plu-
sieurs facteurs de risque de dvelopper un cancer dans lenfance
ont t tablis : exposition aux radiations ionisantes forte dose
pour la leucmie et le cancer de la thyrode, infections virales
(Epstein-Barr, herps HHV-8) lorigine de cancers de lenfant
comme les lymphomes ou les maladies de Kaposi.
Les donnes pidmiologiques concernant le lien entre pesticides
et cancers de lenfant sont nombreuses et ont t rassembles
rcemment dans plusieurs mta-analyses, partiellement redon-
dantes car incluant plusieurs tudes communes. Ces mta-ana-
lyses sont principalement consacres au risque de leucmie en
relation avec les expositions professionnelles des parents
82
Pesticides Effets sur la sant
(2 mta-analyses) ou avec les expositions rsidentielles (3 mta-
analyses).
Concernant les expositions professionnelles des parents, les
conclusions des deux mta-analyses (respectivement 31 et
25 tudes) sont trs proches. Elles ne montrent pas de lien avec
lexposition professionnelle du pre aux pesticides, mais rapportent
un degr dhtrognit important. En revanche, lors dune expo-
sition professionnelle maternelle aux pesticides en priode prna-
tale, le risque de leucmie est significativement augment de 60 %
pour lune et de plus de 100 % pour lautre, plus particulirement
lorsquil sagit dinsecticides et dherbicides avec une trs faible
htrognit entre les tudes. Le risque concerne plus spcifi-
quement les leucmies aigus mylodes.
Une des trois mta-analyses (17 tudes) sur les relations entre
lexposition rsidentielle aux pesticides et le risque de leucmie
de lenfant montre une augmentation significative de 54 % du
risque de leucmie suite une exposition aux pesticides pendant
la grossesse, en particulier aux insecticides et herbicides. Un
accroissement significatif du risque de leucmie chez lenfant de
38 % est galement associ lexposition pendant lenfance aux
pesticides en gnral et il est plus important (61 %) lors dune
exposition aux insecticides. Il faut noter un niveau dhtrognit
lev lors de lanalyse des expositions pendant la grossesse, qui
est rduit lorsque le type de pesticides ou le type de leucmie est
pris en compte (risque plus lev pour les leucmies aigus lym-
phodes), alors que les tudes portant sur les risques lis aux expo-
sitions pendant lenfance montrent une bonne homognit.
La seconde mta-analyse (13 tudes) conclut galement un
excs de risque significatif en cas dexposition rsidentielle pen-
dant la grossesse (plus du double) ou pendant lenfance (65 %)
en particulier lors dune exposition lintrieur du domicile,
des insecticides, et avec des niveaux dhtrognit tout fait
acceptables.
La troisime mta-analyse rassemblant 6 tudes sintresse sp-
cifiquement au risque de leucmie aigu lymphode de lenfant
et montre un accroissement significatif de lordre de 37 % du
83
Synthse
risque en cas de traitement du domicile par des professionnels
pendant la grossesse, avec une htrognit modre entre les
tudes.
Le rle de lexposition professionnelle du pre ou de la mre
des pesticides sur le risque de tumeurs crbrales de lenfant a
t valu dans une mta-analyse rcente (19 tudes). Elle
conclut une augmentation significative du risque en lien avec
une exposition professionnelle de la mre, mais galement du
pre, comparable dans les tudes cas-tmoins (30 %) et dans les
tudes de cohorte (53 %), principalement au cours de la priode
prnatale, et en lien avec les tumeurs astrogliales, et avec une
bonne homognit entre les tudes.
Prsomption dun lien entre exposition aux pesticides et cancer
de lenfant
Exposition Effets Prsomption
dun lien
Exposition professionnelle aux pesticides
(sans distinction) pendant la grossesse
Leucmie
Tumeurs crbrales
++
++
Exposition rsidentielle aux pesticides
(sans distinction) pendant la grossesse
ou chez lenfant
Leucmie ++
++ daprs les rsultats dune mta-analyse rcente
Exposition aux pesticides, fertilit et fcondabilit
Chez lhomme, la fertilit peut tre estime par lexamen quan-
titatif et qualitatif du sperme ainsi que par lvaluation du bilan
sanguin des hormones de la reproduction. Chez la femme, la
fertilit est estime par le rythme ovulatoire et par lvaluation
du bilan sanguin des hormones de la reproduction. Les proc-
dures chez lhomme, fondes principalement sur lexamen du
sperme, rendent compte directement du bon ou mauvais fonc-
tionnement de la spermatogense. En revanche, ltude du
rythme ovarien chez la femme nest quun indicateur imprcis
de la rserve ovarienne. De ce fait, ltude du bilan hormonal
84
Pesticides Effets sur la sant
et la ralisation dexamens complmentaires, tels que lchogra-
phie ovarienne, sont ncessaires pour estimer la fertilit.
Le processus qui aboutit une conception est la rsultante de
la fertilit de chacun des partenaires. La fertilit du couple,
dnomme fcondabilit, peut tre estime galement de
manire indirecte en mesurant le dlai ncessaire concevoir
(DNC), cest--dire le temps qui spare larrt dune contracep-
tion dune conception lorsque celle-ci est dsire.
On estime que dans les pays industrialiss un couple sur 7 consul-
tera au cours de sa vie reproductive pour infcondit. Mais lvo-
lution de cet indicateur au cours du temps ne constitue pas un
indicateur appropri de la prvalence et de lvolution sculaire
de linfertilit. Laugmentation de loffre de soins, couple au
dveloppement de la procration mdicalement assiste, a favo-
ris le dveloppement des consultations pour infcondit du
couple.
De nombreux travaux ont suggr lexistence dun dclin sculaire
de la qualit du sperme chez lhomme au cours de la seconde moi-
ti du XX
e
sicle. Des hypothses biologiques ont t avances en
lien avec la dispersion de substances chimiques dans lenvironne-
ment susceptibles de porter atteinte la fonction de reproduction.
Parmi elles, figurent des reprotoxiques mais aussi ce qui est convenu
dappeler des perturbateurs endocriniens, cest--dire des substances
prsentant des proprits hormonales (xnohormones) ou capables
dinterfrer avec la synthse, le mtabolisme, le transport et laction
des hormones. Les pesticides, possdant ce type de proprits, lar-
gement utiliss tant dans un contexte professionnel que domestique,
ont retenu fortement lattention comme hypothse explicative, au
moins partielle, du dclin sculaire de la qualit sminale.
Les rsultats des nombreuses tudes, conduites sur les liens entre
fcondit masculine et lexposition aux pesticides sans distinction
prcise sur les matires actives ou familles chimiques, sont assez
contradictoires. En France, une tude transversale (publie en
2009) a t ralise parmi des hommes consultant pour infcon-
dit du couple, couple une estimation de lexposition profes-
sionnelle des pesticides par questionnaire. Lexposition des
85
Synthse
pesticides a t retrouve associe un risque augment, la limite
du seuil de significativit statistique, de prsenter des paramtres
sminaux en dessous des normes de rfrence de lOMS.
Les tudes portant sur limpact des pesticides sur la fertilit fmi-
nine sont au contraire peu nombreuses. Plusieurs raisons peuvent
tre avances. Dans le secteur professionnel, les tches exposant
aux pesticides, en particulier lpandage, sont principalement
dvolues aux hommes. Par ailleurs, la fertilit fminine sous
langle biologique est plus difficile valuer que la fertilit mas-
culine. Aux tats-Unis, des femmes infertiles ont t compares
des femmes fertiles provenant du mme centre mdical. Le
fait de prparer et dappliquer des pesticides au cours des deux
annes prcdant la recherche dune conception a t identifi
comme un facteur de risque significatif dinfertilit. Plusieurs
tudes en Europe se sont intresses la fcondabilit de femmes
travaillant dans des serres, principalement ddies la floricul-
ture. Au Danemark, une fcondabilit diminue, la limite du
seuil de significativit statistique, a t retrouve chez celles qui
appliquaient des pesticides. Un rsultat similaire fut observ aux
Pays-Bas, mais cette fois-ci lorsque lanalyse portait sur les pri-
mipares.
Certaines tudes ont t ralises parmi des populations exposes
professionnellement une famille chimique reprsentant la prin-
cipale catgorie dexposition en termes de frquences et dinten-
sit. Cependant, le classement par familles chimiques ne prjuge
pas forcment dun mcanisme daction ou de proprits toxi-
cologiques communes des matires actives qui la composent.
Prsomption dun lien entre exposition aux pesticides et impact
sur la fertilit, et la fcondabilit
Exposition Effets Prsomption
dun lien
Exposition professionnelle aux
pesticides (sans distinction)
Paramtre sminaux infrieurs
aux normes OMS, infertilit,
faible fcondabilit
+
+ daprs de nombreuses tudes transversales
86
Pesticides Effets sur la sant
Organochlors
Parmi les organochlors, cest principalement le DDT et son mta-
bolite persistant le DDE qui ont t tudis. Les tudes transver-
sales ralises parmi des populations exposes professionnellement
au DDT ou rsidantes dans des zones o lusage de ce dernier fut
important (Mexique, Afrique du Sud) tendent montrer des asso-
ciations entre lexposition et la dgradation de divers paramtres
spermatiques. En revanche, les tudes menes en population gn-
rale aboutissent des rsultats contradictoires. Seules celles ra-
lises parmi les populations Inuits, forts consommateurs de denres
animales contamines (situs au sommet de la chane trophique)
par le DDE, montrent assez frquemment des associations avec
des atteintes spermatiques et un dlai ncessaire concevoir
allong. En Californie, une tude transversale ralise parmi des
agricultrices na pas montr dassociation entre le dlai ncessaire
concevoir et la concentration circulante en DDE ou en DDT.
Une tude chinoise ralise parmi des femmes rcemment maries,
travaillant dans lindustrie textile et sans enfant, a montr une
association significative entre des concentrations croissantes cir-
culantes en DDT et le risque davoir un cycle menstruel court
(<21 jours).
Aux tats-Unis, lexposition des ouvriers dune usine de pro-
duction du chlordcone a entran des effets sur certains para-
mtres de la qualit sminale (mobilit spermatique en particu-
lier) sans entraner de consquences sur la fcondit. Les effets
se sont avrs tre rversibles au cours du temps suite larrt
de lexposition. Une tude rcente ralise aux Antilles parmi
des ouvriers agricoles ayant employ le chlordcone dans les
cultures bananires na pas montr dassociations entre les
concentrations plasmatiques en chlordcone des ouvriers agri-
coles et leur fertilit estime par lexamen des paramtres sper-
matiques et les concentrations circulantes en hormones de la
reproduction. Cette absence dassociation est explique par le
fait que les concentrations sanguines en chlordcone taient
largement infrieures la concentration seuil ncessaire lap-
parition de troubles testiculaires.
87
Synthse
Organophosphors
Concernant les organophosphors, ltude cas-tmoin mene
parmi des ouvriers en usine de production et les tudes trans-
versales sur des agriculteurs exposs professionnellement, prin-
cipalement en Amrique Centrale et du Sud, convergent en
montrant des atteintes des caractristiques spermatiques. En
Malaisie, des agriculteurs exposs simultanment au malathion
et au paraquat compars des agriculteurs non utilisateurs de
ces produits, prsentaient de manire significative un volume
sminal rduit ainsi quune plus faible concentration et mobilit
des spermatozodes. Ces observations sont cohrentes avec des
donnes exprimentales chez le rongeur. Une tude ralise
parmi des ouvriers agricoles de la banane en Guadeloupe, sp-
cifiquement exposs certains organophosphors, na pas mon-
tr dassociation. Les rares tudes menes en population gnrale
ne sont pas suffisamment informatives.
Pyrthrinodes
Les effets spermatiques et testiculaires du fenvalrate ont t
montrs chez des ouvriers travaillant dans des usines de produc-
tion de cet insecticide lors de plusieurs investigations en Chine.
Les tudes toxicologiques ralises chez les rongeurs soutiennent
la toxicit testiculaire du fenvalrate.
Les tudes transversales sadressant aux pyrthrinodes, ralises
exclusivement en population consultant pour infcondit,
tendent montrer des associations avec des atteintes sperma-
tiques, mais leur nombre rduit ainsi que lapproche mthodo-
logique (tudes de corrlations) limitent leurs portes.
Hydrocarbures aliphatiques broms
Lemploi du dibromochloropropane (DBCP) dans diverses
rgions du globe, en particulier en zones tropicale et sous-tropi-
cale, a entran des dizaines de milliers de cas dinfer-
88
Pesticides Effets sur la sant
tilit permanente ou temporaire chez des travailleurs agricoles
en particulier en cultures bananires et dananas et chez les
employs dusine de production. Cest aussi le cas du dibromure
dthylne, un fumigant halogn utilis dans diverses cultures
sous-tropicales et tropicales en remplacement du DBCP. Ces
observations sont conformes aux donnes exprimentales dispo-
nibles chez lanimal. La toxicit du DBCP est en grande partie
explique par ses effets sur les spermatogonies, cellules souches
testiculaires, entranant des consquences irrversibles sur la
spermatogense.
Carbamates
Le carbaryl a t largement employ comme insecticide dans de
nombreuses activits agricoles (principalement cultures fruitires
et cralires) et non agricoles (entretien des parcs, jardins et
pelouses). Des tudes ralises parmi des ouvriers travaillant dans
une usine de production de carbaryl aux tats-Unis et en Chine
ont montr que les sujets exposs, prsentaient une proportion
plus leve danomalies des spermatozodes. Une tude ralise
en population gnrale parmi des hommes consultants pour inf-
condit du couple aux tats-Unis (potentiellement exposs de
nombreux pesticides) a rapport des associations significatives
entre les concentrations croissantes de mtabolites urinaires du
carbaryl (carbaryl-naphtol) et des atteintes des spermatozodes
et des altrations des taux de testostrone. La toxicit sperma-
tique du carbaryl a t galement constate chez le rongeur suite
des expositions par voie orale.
89
Synthse
Familles et substances actives impliques de manire significative dans
les atteintes spermatiques et la fertilit
Exposition Effets Prsomption
dun lien
Organochlors
p,p-DDE Atteintes spermatiques/DNC
allong
+
Chlordcone Atteintes spermatiques +
Organophosphors
Sans distinction Atteintes spermatiques +
Malathion + Paraquat Atteintes spermatiques +
Pyrthrinodes
Sans distinction Atteintes spermatiques +
Fenvalrate Atteintes spermatiques +
Hydrocarbures aliphatiques broms
Dibromure dthylne Atteintes spermatiques +
Dibromochloropropane (DBCP) Atteintes spermatiques/ infertilit +++ (lien de
causalit tabli)
Carbamates
Carbaryl Atteintes spermatiques +
+ daprs les rsultats dtudes transversales
Mtabolisme, limination et mcanismes gnraux
daction des pesticides
Pour comprendre le mcanisme daction des pesticides, il est
ncessaire de tenir compte des voies mtaboliques et de dtoxi-
cation, qui paradoxalement peuvent parfois conduire des mta-
bolites plus toxiques que la molcule mre. La toxicit dun
pesticide dpend donc de son mode dabsorption, de ses propri-
ts chimiques (ex : hydrophobicit), de son mtabolisme et de
llimination des mtabolites.
Comme tous les xnobiotiques, les pesticides peuvent tre absor-
bs par voie cutane, orale ou pulmonaire et distribus dans les
tissus de lorganisme de manire active ou passive. Labsorption
90
Pesticides Effets sur la sant
dpend de la barrire franchir (peau, poumon, paroi intesti-
nale), des proprits physicochimiques des molcules. Les
petites molcules peuvent franchir une ou plusieurs barrires de
manire passive. Les substances lipophiles (hydrophobes)
semblent capables de traverser plus facilement les membranes
cellulaires dont les constituants sont principalement des phos-
pholipides alors que les substances ionises (hydrophiles) seront
arrtes sauf au niveau des pores ou des transporteurs membra-
naires pour les plus petites molcules. La membrane des cellules
constitue ainsi une barrire efficace protgeant les cellules contre
des xnobiotiques hydrosolubles.
Aprs pntration dans une cellule, le xnobiotique est rapide-
ment pris en charge par des transporteurs membranaires ou
pompes defflux qui vont lexporter lextrieur de la cellule. Il
peut galement tre transform par les enzymes du mtabolisme
des xnobiotiques au cours de plusieurs ractions afin de facili-
ter son excrtion.
Processus de dtoxication et de biotransformation
des xnobiotiques
Les enzymes du mtabolisme des xnobiotiques reprsentent un
systme complexe essentiel la protection de lorganisme. La
91
Synthse
premire tape (phase I) ou phase de fonctionnalisation met sou-
vent en jeu des cytochromes P450 (CYPs). Elle consiste en une
activation mtabolique qui conduit la formation dintermdiaires
lectrophiles hautement ractifs qui seront alors soumis aux
enzymes de la phase II (enzymes de conjugaison ou transfrases
comme la glutathion-S- ou glucuro- transfrase), capables de gref-
fer des rsidus hydrophiles (comme le glutathion). Les mtabolites
ainsi transforms sont excrts de la cellule par des transporteurs
membranaires defflux dits de phase III.
Lexpression des enzymes du mtabolisme des xnobiotiques peut
dans certains cas tre augmente lors dexpositions rptes
ces xnobiotiques. Ce systme inductible dpend gnrale-
ment de la liaison des xnobiotiques des rcepteurs nuclaires.
Diffrents types de rcepteurs des xnobiotiques
La fixation des xnobiotiques sur diffrents rcepteurs nuclaires
ou cytoplasmiques (PXR, Pregnane X Receptor ; CAR, Constitutive
Androstane Receptor ; AhR, Aryl hydrocarbon Receptor) dclenche
la transduction dun signal permettant linduction des enzymes
du mtabolisme et des transporteurs ncessaires leur limination.
Cette signalisation met galement en jeu tous les processus
92
Pesticides Effets sur la sant
ncessaires ladaptation dune cellule face au stress. Dans ce sens,
les rcepteurs aux xnobiotiques sont considrs comme des xno-
senseurs car ils permettent de coordonner une rponse cellulaire
adapte. Parmi les xnosenseurs, le PXR et dans une moindre
mesure le CAR sont capables de lier de nombreux pesticides.
Les mcanismes de toxicit des pesticides sont multiples et cer-
tains de ces mcanismes sont lis aux processus de dtoxication
lui-mme avec la gnration de mtabolites trs toxiques, la
formation de mtabolites intermdiaires ractifs pouvant ragir
avec des macromolcules cellulaires (acides nucliques, pro-
tines, lipides membranaires).
Lactivit de certains cytochromes P450 (par exemple des cyto-
chromes CYP1A1 et CYP2E1) peut conduire la production de
drivs ractifs de loxygne (DRO). Selon leur niveau de produc-
tion, ces drivs ractifs de loxygne peuvent exercer un effet
toxique pour la cellule en favorisant la formation dadduits des
macromolcules : par exemple, former des adduits sur lADN, ce
qui rend compte de leur toxicit, et plus prcisment de leur gno-
toxicit. Ils peuvent galement intervenir dans lactivation de cer-
taines voies de transduction du signal. Il est noter lexistence de
polymorphismes gntiques pour plusieurs CYP (en particulier les
isoformes 2C9, 2C19 et 2D6), conduisant des niveaux dexpression
ou dactivit enzymatiques trs diffrents selon les individus. Ces
polymorphismes se traduisent par des diffrences interindividuelles
de susceptibilit laction de molcules toxiques.
Dautres mcanismes de toxicit peuvent rsulter de linduction
dautres groupes de gnes que ceux du mtabolisme (inflam-
mation, migration) et galement de lactivation de voies de
signalisation multiples impliques dans la prolifration et la
diffrenciation cellulaire, le dveloppement des organismes et
lhomostasie. Le dysfonctionnement de ces rseaux de gnes
pourrait conduire diverses pathologies (cancers hormono-
dpendants, diabte, obsit, strilit).
Certains pesticides peuvent se fixer sur les rcepteurs aux stro-
gnes (ER), le rcepteur aux andrognes (AR), le rcepteur
aux rtinodes (RAR), les rcepteurs activs par les
93
Synthse
prolifrateurs de peroxysomes (PPAR) et le rcepteur aux hor-
mones thyrodiennes (TR). Il sagit l dune activation illgi-
time de ces rcepteurs conduisant une perturbation endocri-
nienne ou mtabolique (par agonisme ou antagonisme).
Plusieurs pesticides ou leurs mtabolites sont ainsi considrs
comme des perturbateurs endocriniens. titre dexemple, on
trouve des herbicides (alachlore, atrazine), des fongicides (bno-
myl, vinclozoline) et des insecticides (DDT, mtoxychlore,
chlordcone, dieldrine, endosulfan, chlordane, toxaphne).
Certains sont capables dactiver les deux types de rcepteurs aux
strognes (ER alpha et ER bta). Lendosulfan, lalachlore et la
chlordcone sont des ligands comptitifs du rcepteur de la pro-
gestrone. Des fongicides (vinclozoline), des herbicides (linu-
ron) et des insecticides (ppDDE mtabolite du DDT, pyr-
thrinodes comme la permthrine) sont galement caractriss
comme des antagonistes des andrognes. Certains pesticides
comme latrazine sont capables dinteragir avec des enzymes impli-
qus dans le mtabolisme hormonal (comme laromatase) et de
modifier ainsi les concentrations locales ou systmiques de cer-
taines hormones, notamment les hormones sexuelles.
Enfin, il est important de prendre en considration dans les
mcanismes de toxicit, la nature et les fonctions de chaque
tissu. Le tissu adipeux joue potentiellement un double rle dans
la toxicit de polluants organiques persistants (dont certains
pesticides organochlors) en stockant (et ainsi protgeant les
autres tissus) mais aussi en les librant bas bruit en dehors des
priodes dexposition. Les implications de cette fonction ne sont
sans doute pas suffisamment apprcies. De mme, le franchis-
sement de la barrire hmato-encphalique par les pesticides et
leurs effets sur le dveloppement et le fonctionnement du sys-
tme nerveux ne sont que trs partiellement connus.
Mcanismes daction des pesticides en cancrogense
Lobjectif est de tenter de mettre en relation les mcanismes
daction cellulaire ou molculaires de pesticides avec certains de
94
Pesticides Effets sur la sant
leurs effets cancrognes suspects, notamment partir des tudes
pidmiologiques voques prcdemment. La dmarche, sans
prtendre lexhaustivit, concerne quelques molcules apparte-
nant diverses familles chimiques pouvant tre impliques dans
les processus de cancrogense.
Un certain nombre de substances ont dores et dj fait lobjet
dune classification en termes de cancrognicit par diverses
agences (Circ, US-EPA, UE). ce jour, un seul pesticide larse-
nic, a t class comme cancrogne avr (groupe 1 du Circ,
et US-EPA). Les insecticides non arsenicaux (utilisation profes-
sionnelle) et deux pesticides sont des cancrognes probables
(groupe 2A du Circ). Il sagit dun fumigant, le dibromothane
et dun fongicide, le captafol. Le manbe est galement un can-
crogne probable pour lUS-EPA (groupe B2 de lUS-EPA).
Dix-huit substances actives sont des cancrognes possibles
(groupe 2B du Circ) dont deux fumigants, deux biocides, un
acaricide, neuf insecticides, deux fongicides et trois herbicides.
Les chlorophnols (19 composs) utiliss dans la prservation
du bois sont aussi classs dans le groupe 2B. Une quarantaine
de substances sont considres comme inclassables quant leur
cancrognicit pour lhomme (groupe 3 du Circ). Des diver-
gences existent dans les classifications. Ainsi, parmi les subs-
tances considres comme inclassables par le Circ (groupe 3),
certaines comme la dieldrine sont considres comme cancro-
gnes probables (groupe B2)
9
par lUS-EPA.
Les mcanismes daction des pesticides en cancrogense
peuvent tre multiples et concerner une altration du matriel
gntique, un dsquilibre des processus de survie et de mort
cellulaire, la liaison des rcepteurs nuclaires ou hormonaux,
la bioactivation mtabolique et la gnration de stress oxydant.
9. Agent probablement cancrogne pour lHomme, les preuves sont suffisantes chez
lanimal mais pas chez lHomme daprs les donnes pidmiologiques
95
Synthse
Organochlors
Les pesticides organochlors sont des polluants organiques per-
sistants (POPs), lipophiles et bioaccumulables le long de la
chane trophique. Malgr linterdiction de la plupart dentre eux
depuis longtemps dans un grand nombre de pays, leurs rsidus
ou leurs produits de dgradation persistent dans les organismes
et dans les cosystmes. Certains pourraient tre impliqus dans
la survenue de cancers.
Bien que considre comme non gnotoxique, la dieldrine pro-
duit des lsions de lADN dans des cellules embryonnaires
humaines in vitro et dans des cellules de la moelle osseuse de
souris in vivo. Elle semble agir comme promoteur de tumeur
hpatique chez les souris mais pas chez les rats. Cette diffrence
pourrait tre attribue aux systmes anti-oxydants moins perfor-
mants chez la souris qui protgent moins leurs hpatocytes des
drivs ractifs de loxygne, car la toxicit de la dieldrine pour-
rait tre lie au stress oxydant quelle gnre.
Pour le lindane, le foie est considr comme lorgane le plus
sensible. Les proprits pro-oxydantes du lindane, par induction
de cytochromes P450, pourraient inhiber la mort cellulaire par
apoptose, favorisant la ncrose et un tat inflammatoire prdis-
posant au dveloppement dhpatocarcinomes.
Lendosulfan (non class ce jour) est suspect de prsenter des
proprits gnotoxiques. La plupart des tudes voquent comme
pour le lindane, un stress oxydant lorigine de la cytotoxicit
hpatique.
Le chlordane est considr daprs les tudes in vivo comme agent
promoteur tumoral au niveau hpatique. Le dveloppement des
lsions cancreuses et pr-cancreuses par le chlordane pourrait
rsulter dune activation de rcepteurs nuclaires (PXR et CAR),
responsable, au moins en partie, de linhibition de lapoptose et
dun tat de prolifration cellulaire au niveau hpatique.
Le chlordcone non gnotoxique est surtout associ au risque
de cancer de la prostate daprs ltude pidmiologique mene
auprs des populations antillaises. Les proprits strogniques
96
Pesticides Effets sur la sant
(agonistes vis--vis de lER et antagonistes vis--vis de lER)
de la molcule pourraient expliquer cette association, bien que
les mcanismes prcis sont encore mal lucids. Par ailleurs,
cette molcule inhibe certaines protines impliques dans lad-
hrence cellulaire, telle que la catnine. Ceci pourrait favo-
riser la progression et linvasion tumorale. Cet effet na cepen-
dant pas t signal lors des tudes in vivo.
Organophosphors
Pourtant considr comme non gnotoxique et non cancrogne
par le Circ (en 1987), le malathion prsente une certaine gno-
toxicit in vitro (cellules de mammifres) et in vivo chez la sou-
ris ainsi quun potentiel hpatotoxique. Daprs le Circ, le para-
thion est galement non gnotoxique et non cancrogne.
Cependant, comme pour le malathion, des tudes rcentes
voquent lapparition dun stress oxydant et des effets gno-
toxiques associs son exposition. De mme, le mthyl-para-
thion (class non gnotoxique et non cancrogne) prsente
des proprits mutagnes chez la levure et une certaine gno-
toxicit dans divers modles cellulaires. Des travaux rcents lui
attribuent un caractre gnotoxique et pro-noplasique.
Autres pesticides
Latrazine (de la famille des triazines), considre comme une mol-
cule non gnotoxique possde des proprits de perturbateur endo-
crinien, qui pourraient tre responsables des tumeurs prcoces
observes chez le rat.
Le captane, considr par lUS-EPA comme cancrogne poten-
tiel doses leves et chroniques (class dans le groupe 3 par le
Circ), induit une cytotoxicit et une hyperplasie cellulaire rg-
nrative.
97
Synthse
Familles et substances actives impliques en cancrogense: hypothses
mcanistiques
Familles
Substances actives
Classe
(Circ)
Proprits
gnotoxiques
Stress
oxydant
Proprits
anti-apoptotiques
Organochlors
Lindane 2B Oui Oui Oui
Dieldrine 3 (mais B2
US-EPA)
Oui Oui Oui
a
Endosulfan NE Oui Oui Oui
a
Chlordane 2B Non Oui ?
Chlordcone 2B Non Oui ?
Toxaphne 2B Oui Oui Oui
DDT 2B Oui Oui Oui
Organophosphors
Chlorpyrifos NE Oui Oui Oui
Malathion 3 Oui? Oui
Triazines
Atrazine 3 Oui
Pyrthrinodes
Permthrine 3 Oui Oui ?
Chloroactamide
Alachlore NE Oui Oui Oui
Autres
Captane 3 Oui
Glyphosate NE Oui
a
Oui
NE : non valu par le Circ
a
Proprit qui dpend du type cellulaire
Synthse des mcanismes molculaires
Les pesticides sont utiliss pour perturber la physiologie des orga-
nismes jugs parasites en agriculture et perturbent donc lgiti-
mement de nombreux processus cellulaires dont certains impli-
qus en cancrogense chez lHomme. Celle-ci se dcompose
en trois phases : initiation, promotion et progression.
98
Pesticides Effets sur la sant
Au cours de linitiation, le matriel gntique cellulaire est
endommag par laction de gnotoxiques (qui ciblent lADN)
provoquant des mutations doncognes ou de gnes suppresseurs
de tumeurs. Plusieurs pesticides prsentent des proprits gno-
toxiques qui sont associes plusieurs mcanismes :
le pesticiJe peut tre en lui-mme un ,notoxique ;
le pesticiJe active Jes rcepteurs Je xnobiotiques et ainsi le
mtabolisme des xnobiotiques (induction de lexpression des
cytochromes P450 (CYPs), des glucuro- et glutathion-S-trans-
frases) qui peut conduire la production de mtabolites de
pesticides gnotoxiques ou conduire la production de drivs
ractifs de loxygne ou DRO (principalement par certains
CYPs), par dfinition gnotoxiques. De nombreux composs
organochlors, pyrthrinodes ou organophosphors, activent en
particulier le rcepteur nuclaire PXR, induisant les CYP3A4
et 2B6.
Au cours de la promotion tumorale, la cellule acquiert de nou-
velles proprits qui facilitent son expansion clonale. Certains
pesticides favorisent des voies de signalisation impliques dans
la prolifration cellulaire (ex : MAP kinases qui peuvent tre
actives par certains drivs ractifs de loxygne) ou dans lin-
hibition de lapoptose (mort cellulaire) comme le lindane ou la
dieldrine par inhibition de certaines caspases et/ou linduction
des protines de la famille Bcl-2. De plus, certains rcepteurs
nuclaires impliqus dans la prolifration de cellules hormono-
sensibles (sein, ovaire, prostate) sont cibls par diffrents pesti-
cides. Le pouvoir antagoniste, notamment des organochlors
vis--vis du rcepteur aux andrognes a t largement mis en
vidence, la plupart agissant galement sur les rcepteurs aux
strognes (ER/), avec des actions contraires selon les iso-
formes et . Dautres organochlors activent les rcepteurs
aux rtinodes RAR/ (mais non RAR et RXR), tous induisent
logiquement leur gne cible, le CYP26A1. Cette observation
est pertinente puisque les RARs interviennent dans nombre de
fonctions vitales (morphogense, mtabolisme des rtinodes).
Le rle de lenvironnement tumoral est prsent reconnu comme
un facteur important de tumorignse. Cet environnement est
99
Synthse
constitu de cellules immunitaires et de tissu de soutien.
Quelques donnes sur les effets immunitaires des pesticides sont
disponibles (voir ci-dessous) qui pourraient tre pertinentes pour
expliquer des effets tumorignes, mais peu de donnes existent
sur le reste de lenvironnement tumoral.
Il apparat ainsi que de nombreux pesticides provoquent des
perturbations cellulaires et molculaires majeures qui varient
cependant selon les tissus (foie, piderme), les individus et
les espces. Ces mcanismes, par exemple le stress oxydant, sont
relativement gnriques et expliquent pourquoi plusieurs familles
chimiques diffrentes conduisent des effets pathologiques simi-
laires.
Mcanismes daction des pesticides et pathologies
hmatopotiques
Lhmatopose est un ensemble de processus qui concourent
la production journalire de millions de cellules sanguines aussi
diffrentes dans leur morphologie que dans leurs fonctions. Des
travaux pidmiologiques suggrent des liens entre certaines
pathologies hmatopotiques, en particulier des cancers, et
lexposition aux pesticides. Afin dapporter des arguments scien-
tifiques sur la plausibilit dune telle relation, des tudes in vivo
ou in vitro se sont intresses aux diffrents niveaux dimpact
des pesticides pouvant entraner une perturbation de lhmato-
pose (voies de signalisation, cytokines, facteurs de croissance)
ou des dommages lADN conduisant des rarrangements et/
ou des aberrations chromosomiques, des mutations, des translo-
cations ou des fusions de gnes. Un stress oxydant pourrait ga-
lement tre lorigine des perturbations de certaines voies de
signalisation ou des dommages lADN, toute perturbation de
lquilibre oxydo-rducteur pouvant altrer les capacits dauto-
renouvellement, de diffrenciation et de prolifration des cel-
lules hmatopotiques lorigine de pathologies hmatopo-
tiques.
100
Pesticides Effets sur la sant
Organochlors
In vivo, lexposition au lindane entrane une perturbation de
limmunit. Dans certains modles cellulaires, le lindane est un
agent pro-apoptotique via la perturbation du statut oxydorduc-
teur intracellulaire ou/et lactivation de voies de signalisation
qui contrlent la croissance et la diffrenciation. Certains effets
observs en particulier chez lHomme comme la perturbation du
systme immunitaire sont en faveur de la plausibilit dune rela-
tion entre lexposition ce compos et lapparition de patholo-
gies hmatopotiques.
Lheptachlore perturbe limmunit. Son effet gnotoxique nest
pas prouv dans tous les modles cellulaires. Il peut moduler cer-
taines voies de signalisation impliques dans la rgulation de la
prolifration et de la survie cellulaire. Cependant, il nexiste pas
dtude concernant son impact sur lhmatopose. Il est difficile
en se basant sur les tudes actuelles, dmettre une hypothse
quant son implication dans le dveloppement des leucmies ou
dans linitiation ou la promotion du processus de cancrogense.
Le chlordane non gnotoxique, prsente des proprits dimmu-
nosuppresseur et diminue la capacit des cellules NK lyser les
cellules tumorales in vitro. Tout comme le lindane ou le DDT,
il est associ laplasie de la moelle osseuse ce qui renforce la
conviction dun lien entre lexposition ce compos et lappa-
rition de certaines pathologies hmatopotiques.
Les proprits gnotoxiques et mutagnes du toxaphne sont
controverses. Ce compos semble affecter le systme immuni-
taire en activant les neutrophiles entranant la production dun
stress oxydant. Il nexiste pas de donnes sur son impact sur les
voies de signalisation lies la croissance et la survie cellulaire.
Son effet immunosuppresseur pourrait tre lorigine des v-
nements qui conduisent au dveloppement des lymphomes.
La dieldrine est un compos pro-oxydant et pro-inflammatoire
qui peut affecter le systme immunitaire. Elle perturbe les voies
de signalisation (de type AKT/ERK2) impliques dans la proli-
fration et la survie cellulaire. Ces proprits peuvent tre
101
Synthse
lorigine de certains vnements lorigine de cancers hmato-
potiques bien quil nexiste aucune tude concernant limpact
de ce compos sur lhmatopose.
Le DDT et son mtabolite le DDE, sont gnotoxiques. Leffet gno-
toxique est retrouv dans plusieurs modles cellulaires et en par-
ticulier dans les lymphocytes humains. Le DDE peut galement
avoir un effet gnotoxique de manire indirecte en provoquant
un stress oxydant. Le DDT, xno-strogne, perturbe diffrentes
voies de signalisation et augmente lexpression de laromatase.
Comme dautres organochlors, le DDT, en modifiant les taux de
cytokines (IL-2, IL-4), altre in vitro la capacit des cellules NK
humaines lyser les cellules tumorales. Il nexiste pas suffisamment
dtudes sur limpact de ce compos sur lhmatopose pour confir-
mer son rle dans ltiologie de pathologies hmatopotiques.
Organophosphors
Les organophosphors dont le chlorpyrifos sont des composs
que lon peut considrer comme gnotoxiques et pro-oxydants.
Les effets sont lis lactivation de certaines voies de signalisa-
tion impliques dans la rgulation de la prolifration et de la
survie cellulaire. Les proprits immunotoxiques pourraient tre
lorigine des pathologies hmatopotiques observes chez les
professionnels exposs ce compos.
Triazines
Latrazine induit un stress oxydant associ une augmentation
de drivs ractifs de loxygne (DRO), une peroxydation lipi-
dique ainsi quune perturbation de certaines enzymes des voies
de rgulation de la survie et de la prolifration cellulaire. Lexpo-
sition latrazine entrane galement des modifications du sys-
tme immunitaire ainsi quune toxicit au niveau de la moelle
osseuse associe une moindre diffrenciation mylode. Ces
perturbations pourraient tre lorigine des tapes conduisant
au dveloppement des lymphomes. Par consquent, les tudes
102
Pesticides Effets sur la sant
mcanistiques concernant latrazine apportent des arguments en
faveur dune plausibilit de la relation entre lexposition latra-
zine et lapparition de certains troubles hmatopotiques.
Aminophosphonates glycine-Glyphosate
Le glyphosate prsente une activit pro-oxydante et dans certains
modles une activit gnotoxique. Ainsi, dans des modles murins,
il induit des cassures chromosomiques et des micronoyaux dans
la moelle osseuse ainsi quune certaine cytotoxicit. Le mtabolite
du glyphosate, lacide aminothylphosphonique aurait un poten-
tiel gnotoxique dans les lymphocytes de souris exposes in vivo.
Cependant, la gnotoxicit nest pas retrouve dans tous les sys-
tmes cellulaires et dans ces cas, lactivit pro-oxydante nest pas
forcment corrle avec une atteinte lADN.
Pyrthrinodes
Beaucoup dtudes ciblent la permthrine. Ce pesticide est un
perturbateur endocrinien qui, forte dose, induit un stress oxy-
dant, des dommages lADN ainsi quune gnotoxicit au niveau
de la moelle osseuse et une perturbation du systme immunitaire.
La permthrine affecte certaines voies de signalisation (STAT6,
Erb2, MAP kinase) impliques dans la rgulation de la prolif-
ration cellulaire. Les proprits de la permthrine sont autant
darguments en faveur de la plausibilit dune relation entre
lexposition chronique ce compos et lapparition de patholo-
gies hmatopotiques.
Chloroctamides
Lalachlore pourrait tre impliqu dans la drgulation de lhma-
topose. La perturbation de certaines voies de signalisation et,
notamment de la voie Wnt/ catnine et des voies anti-
apoptotiques apportent des arguments en faveur de cet effet.
Cependant, aucune tude na t ralise sur la mylopose. La
103
Synthse
modification de la rponse immunitaire aprs exposition ce
compos, conforte son rle dans la rgulation des tapes lori-
gine de certaines pathologies hmatopotiques. Ces hypothses
mcanistiques restent confirmer.
Familles et substances actives impliques dans les pathologies hmato-
potiques: hypothses mcanistiques
Familles
Substances actives
Perturbation
des voies de
signalisation
Mylo-
perturbateur
Perturbation
de limmunit
Organochlors
Lindane Oui Oui (in vitro) Oui
Dieldrine Oui ? Oui
Chlordane Oui Oui
Toxaphne Oui
DDT Oui Oui
Organophosphors
Chlorpyrifos Oui Oui
Triazines
Atrazine Oui Oui Oui
Pyrthrinodes
Permthrine Oui Oui Oui
Chloroactamides
Alachlore Oui ? Oui
Aminophosphonate glycine
Glyphosate ? Oui ?
Synthse des mcanismes molculaires
Plusieurs types de mcanismes peuvent tre voqus pour expli-
quer le lien entre pesticides et apparition de pathologies hma-
topotiques. Ainsi, de nombreux pesticides induisent une aug-
mentation de la production de drivs ractifs de loxygne
lorigine de dommages lADN (hydrocarbures halogns, DDT,
104
Pesticides Effets sur la sant
lindane, pyrthrinodes, dieldrine, organophosphors, alachlore).
Cependant, il apparat clairement que la drgulation du statut
oxydant ne puisse pas justifier la spcificit de leur impact sur
des pathologies prcises ou sur des voies de signalisation parti-
culires. En effet, certains composs exercent aussi des effets
spcifiques sur des voies de signalisation qui pourrait tre lori-
gine des perturbations :
Je l'immunit via Jes moJifications Je la proJuction Je cyto-
kines (dieldrine, DDT, toxaphne, triazine,) ou via un effet
cytotoxique direct sur les cellules immunitaires (DDT, lindane,
pyrthrinode, alachlore, triazine) ;
ou Je l'lmatopose normale (linJane, triazine, plnoxyler-
bicides).
Certaines tudes seraient ncessaires pour complter la compr-
hension du mcanisme daction des pesticides et rechercher leur
lien de causalit avec les pathologies hmatopotiques. Afin
damliorer les connaissances sur le rle des pesticides dans ltio-
logie de pathologies hmatopotiques, des tudes concernant
les effets des phnoxyherbicides, des hydrocarbures halogns,
de lalachlore, du toxaphne, du DDT, du lindane, de la dieldrine
et des organophosphors sur lhmatopose centrale et priph-
rique devront tre entreprises. Les pathologies hmatopotiques
dont lincidence est souvent corrle avec lutilisation profes-
sionnelle de pesticides ne sont sans doute pas lies laction
dune seule molcule mais linteraction de plusieurs composants
en mlange, dont il serait important dtudier limpact sur lh-
matopose. Enfin, il est important dexplorer les effets des pes-
ticides des doses faibles voire trs faibles dans des modles
exprimentaux in vitro ou in vivo pour se rapprocher des niveaux
dexposition compatibles avec ceux observs dans la population
gnrale et/ou exposs professionnellement.
Mcanismes daction des pesticides et maladie
de Parkinson
La maladie de Parkinson rsulte de la dgnrescence progressive
de neurones dopaminergiques de la substance noire. Plusieurs
105
Synthse
mcanismes sont suspects de jouer un rle dans la neurodg-
nrescence (principalement par apoptose) :
un Jysfonctionnement mitoclonJrial, notamment Je la
chane respiratoire, susceptible de produire des drivs ractifs
de loxygne et dactiver la voie apoptotique intrinsque associe
une libration de cytochrome C par la mitochondrie ;
la formation J'a,r,ats cytoplasmiques protiques (les plus
caractristiques tant les corps de Lewy) ;
l'excitotoxicit ,lutamater,ique caractrise par un influx
lev dions calcium lorigine de la mort cellulaire.
Ces mcanismes peuvent tre grandement influencs par des
composantes gntiques dont le rle est de mieux en mieux
caractris (au travers des tudes sur lalpha-synucline, la kinase
LRRK2, la parkine, PINK1, DJ-1) mais aussi environnementales
comme lexposition certains pesticides.
Historiquement, un premier lien a t tabli avec les pesticides suite
une exposition accidentelle la 1-mthyl-4-phnyl-1,2,3,6-tetra-
hydropyridine (MPTP). De jeunes toxicomanes californiens syn-
thtisrent et consommrent involontairement cette neurotoxine
avec pour consquence, la survenue prcoce dun syndrome par-
kinsonien amlior par le traitement par la levodopa. La MPTP
tant un analogue structural du paraquat, des tudes ont t entre-
prises par la suite sur les effets cellulaires de ce pesticide dans la
survenue de la maladie de Parkinson. Ceci explique le nombre
important dexpriences visant caractriser le mode daction de
cette molcule en particulier dans la maladie de Parkinson.
Paraquat
Limpact du paraquat (hydrophile) sur le systme nerveux central
suppose le franchissement de la barrire hmato-encphalique. Cer-
tains travaux suggrent un systme de transport actif dpendant du
sodium. Les niveaux dexpression ou dactivit de transporteurs du
paraquat pourraient tre moduls par une co-exposition avec du
manbe qui augmente la concentration du paraquat dans plusieurs
rgions du cerveau. Chez la souris, lajout de manbe augmente
106
Pesticides Effets sur la sant
leffet du paraquat. La neurotoxicit du paraquat concerne les neu-
rones dopaminergiques par la production de drivs ractifs de
loxygne. La mitochondrie semble jouer un rle majeur dans la
progression de la pathologie tant du point de vue de la production
de ces drivs ractifs de loxygne que de lactivation de lapoptose,
son dysfonctionnement potentiel expliquant par ailleurs dautres
phnomnes observs avec le paraquat (dpltion en ATP, inhibi-
tion du protasome, agrgation protique). Mis part les neurones
qui constituent la cible directe, la glie est voque comme jouant
galement un rle activateur. Lensemble de ces lments suggre
une plausibilit biologique avec la maladie de Parkinson mme si
les mcanismes expliquant le ciblage de neurones dopaminergiques
restent insuffisamment explors.
Rotnone
La rotnone est un compos naturel. Son mcanisme daction,
assez bien caractris, a permis de mieux comprendre certains
aspects mcanistiques associs la neurodgnrescence des
neurones dopaminergiques. Il sagit dune substance hydrophobe
qui diffuse facilement travers les membranes cellulaires. In
vitro, on observe une neurodgnrescence slective des cellules
dopaminergiques dans des co-cultures de neurones et de cellules
gliales. De faibles concentrations de rotnone augmentent lex-
pression de lalpha-synucline (qui est retrouve dans les corps
de Lewy), et provoquent un stress oxydant lorigine dune
baisse de la concentration de glutathion et dune activation de
certaines voies apoptotiques. La prsence des cellules gliales
augmente considrablement cette sensibilit. Lensemble des
lments suggre une plausibilit biologique avec la maladie de
Parkinson.
Autres pesticides
Il est difficile didentifier un mcanisme daction commun tous
les dithiocarbamates. Ceux-ci comme le manbe pourraient
conduire la mort des neurones dopaminergiques via plusieurs
107
Synthse
mcanismes (stress oxydant, formation dagrgats cytoplas-
miques). Associs en mlange, ils pourraient accentuer la toxi-
cit dautres pesticides. Les mcanismes voqus pour le manbe
en particulier semblent cohrents avec un effet sur le dvelop-
pement de la maladie de Parkinson.
Les organochlors hydrophobes passent facilement la barrire
hmato-encphalique. La dieldrine est slectivement neuro-
toxique vis--vis des neurones dopaminergiques de la substance
noire. Le mcanisme daction pourrait tre une augmentation
des niveaux de dopamine dans le cytoplasme et un effet pro-
oxydant endommageant les terminaisons. Lheptachlore et la
dieldrine perturbent galement lhomostasie de la dopamine.
Par ailleurs, des modifications pigntiques (hypomthylation
de lADN) ont t corrles lexposition certains organo-
chlors et pourraient, en cas datteinte neuronale, conduire
des perturbations de lexpression de gnes.
Bien que certains mcanismes puissent voquer un impact des
organophosphors sur le systme dopaminergique, leur implica-
tion dans le dveloppement dune maladie de Parkinson reste
dmontrer. Des variations de leur mtabolisme (notamment de
la paraoxonase 1 ou PON1) pourraient jouer un rle critique
dans leur mode daction dans cette pathologie prcise.
Quelques travaux exprimentaux semblent en faveur du rle de
pyrthrinodes comme la permthrine dans le dveloppement
dune maladie de Parkinson en montrant une augmentation de
la recapture de la dopamine faibles doses.
Le mcanisme daction des chlorophnoxyherbicides demeure
inexpliqu. Des anomalies de dveloppement du systme dopa-
minergique et du comportement associ ont t signales aprs
exposition chez des femelles (rat) gestantes. Il serait intressant
dexaminer les modifications au niveau des membranes mito-
chondriales de cellules dopaminergiques exposes au 2,4-D pour
en dfinir leur contribution en termes de toxicit.
108
Pesticides Effets sur la sant
Familles et substances actives impliques dans la maladie de Parkinson:
hypothses mcanistiques
Familles
Substances actives
Stress
oxydant
Activation
mtabolisme
dopamine
Formation
dagrgats
cytoplasmiques
Mort
cellulaire/
apoptose
Organochlors
Sans distinction Oui Oui Oui Oui
Organophosphors
Sans distinction Oui Oui Oui
Dithiocarbamates
Manbe Oui Oui Oui
Pyrthrinodes
Sans distinction Oui Oui
Autres
Paraquat Oui Oui Oui Oui
Rotnone Oui Oui Oui Oui
Manbe + paraquat Oui Oui Oui Oui
Il est difficile dtablir un lien entre des mcanismes daction de
pesticides et les autres maladies neurodgnratives comme la
sclrose latrale amyotrophique ou la maladie dAlzheimer.
Mcanismes daction des pesticides et troubles du neuro-
dveloppement
Des travaux pidmiologiques ont suggr le rle de pesticides
organophosphors dans des retards de croissance intra-utrins et
des dfauts de dveloppement en particulier de neurodveloppe-
ment aprs exposition prnatale ou nonatale. Les pesticides
organophosphors sont des insecticides qui ciblent lactylcholine
estrase (AChE), une enzyme qui hydrolyse et inactive lactyl-
choline. Elle est exprime dans le systme nerveux central et
priphrique. Les organophosphors forment une liaison cova-
lente avec le site actif de lenzyme et sont considrs comme des
inhibiteurs irrversibles de lactylcholine estrase. La cons-
quence directe dune exposition aux organophosphors est
109
Synthse
laugmentation des concentrations dactylcholine dans la fente
synaptique et la stimulation trop importante des rcepteurs mus-
cariniques et nicotiniques. Le mtabolisme des organophosphors
et le ciblage de lAChE sont fortement dpendants de lexpression
et de la variabilit de la paraoxonase 1 (PON1) dont il existe de
nombreux polymorphismes.
Une intoxication aigu aux organophosphors conduit un
syndrome cholinergique avec, en fonction du degr dempoison-
nement, maux de tte, vomissements, confusion, ataxie, coma
et blocage respiratoire. Ces manifestations cliniques nappa-
raissent quaprs dpassement dun seuil dinhibition de lac-
tylcholine estrase de 70 %. En cas dintoxication chronique
bas bruit (sous ce seuil dinhibition), dautres cibles que lac-
tylcholine estrase pourraient tre impliques et expliquer les
pathologies observes plus long terme (dont certains effets
retards).
Lutilisation de modles murins a permis de montrer que lexpo-
sition prnatale ou nonatale un organophosphor, le chlor-
pyrifos, saccompagne de modifications des performances loco-
motrices ou cognitives (hyperactivit motrice, apprentissage,
mmoire). des concentrations comparables celles mesures
dans le mconium (premires selles de lenfant), le chlorpyrifos
induit des anomalies mitotiques, des signaux apoptotiques dans
le tube neural dembryons de rat en culture. Ces donnes
sajoutent celles montrant quune exposition maternelle chez
le rat provoque des dficits du nombre de cellules crbrales, des
projections neurales et de la communication synaptique. La
priode de sensibilit concerne galement le dveloppement
post-embryonnaire de la gliogense et de la synaptogense. Par
ailleurs, pendant la priode de diffrenciation sexuelle du cer-
veau, le chlorpyrifos perturbe lexpression des rcepteurs sro-
toninergiques et la connexion des neurones correspondants avec
leurs cibles ce qui est lorigine de symptmes voquant un
dficit en srotonine.
Sur le plan mcanistique, les anomalies provoques par le chlor-
pyrifos au cours de la priode prnatale sont parfois observes,
comme indiqu ci-dessus, des doses infrieures celles
110
Pesticides Effets sur la sant
ncessaires pour inactiver lactylcholine estrase. Plusieurs
tudes suggrent donc un mcanisme daction indpendant de
cette enzyme. Certains effets du chlorpyrifos apparaissent des
stades embryonnaires pour lesquels lactylcholine estrase nest
pas encore exprime ou dans des zones du cerveau exprimant
trs peu dactylcholine estrase. Lun de ces effets les plus fr-
quemment dcrits est une induction de lapoptose neuronale.
Par ailleurs, limpact des organophosphors sur le dveloppement
de troubles de lapptit ou de lhumeur ladolescence ou lge
adulte aprs une exposition pendant la vie ftale est suggr.
Le mcanisme daction serait une perturbation du systme sro-
toninergique, indpendante de lactylcholine estrase.
Ainsi, limplication des organophosphors dans des dgnres-
cences neuronales et anomalies du dveloppement, semble plau-
sible. Leffet des mtabolites oxon est galement suggr tout
comme le rle des polymorphismes de la paraoxonase 1 (PON1),
confirm dans des modles transgniques.
Limpact des carbamates (inhibiteurs rversibles de lactylcho-
line estrase) et des dithiocarbamates sur le systme nerveux
central parat plausible par une augmentation du stress oxydant
pour les premiers ou la perturbation du transport vsiculaire du
glutamate pour les seconds.
Les chlorophnoxyherbicides (2,4-D) sont susceptibles dagir au
niveau des systmes de transport membranaires, de lhomosta-
sie des neurotransmetteurs, de la neuritogense. Ils entranent
une apoptose des cellules granulaires de cervelet et une inhibi-
tion de la fonction thyrodienne.
Par ailleurs, limpact des pyrthrinodes (permthrine) sur le
systme nerveux central et en particulier en priode de dve-
loppement, est galement suggr.
En ce qui concerne les organochlors, leur effet sur le systme sro-
toninergique est trs dpendant du type de molcule. Aprs expo-
sition in utero et pendant la lactation lendosulfan, une augmen-
tation de srotonine est observe chez des rats mles. La perturba-
tion du systme srotoninergique pourrait galement tre implique
dans leffet de la rotnone sur le systme nerveux central.
111
Synthse
Familles et substances actives impliques dans les troubles du dvelop-
pement: hypothses mcanistiques
Familles
Substances actives
Stress
oxydant
Apoptose
neuronale
Perturbation
neurotransmetteurs/
SNC
Organochlors
Sans distinction Oui
Endosulfan Oui
Organophosphors
Chlorpyrifos Oui Oui
Carbamates/dithiocarbamates
Sans distinction Oui Oui
Pyrthrinodes
Sans distinction Oui
Phnoxyherbicides
2,4-D Oui Oui
Mcanismes daction des pesticides et pathologies
mtaboliques
Lincidence des pathologies mtaboliques est en augmentation
depuis plusieurs annes notamment dans les pays industrialiss.
Des tudes pidmiologiques ont suggr le rle potentiel des
pesticides dans le dveloppement de certains symptmes (ob-
sit, dysfonctionnement thyrodien) associs ces pathologies
(syndrome mtabolique, diabte de type 2). Ces tudes rap-
pellent certaines observations effectues sur dautres contami-
nants environnementaux dont les dioxines et plus rcemment
le bisphnol A (BPA) ce qui pose la question des mcanismes
sous-jacents.
Les pesticides organochlors (dont le chlordane et le DDT,
dichlorodiphnyltrichlorothane) ne sont plus utiliss depuis
longtemps dans de nombreux pays mais leurs mtabolites comme
loxychlordane ou le DDE, persistent dans lenvironnement et
saccumulent dans la chane alimentaire. titre dexemple, le
112
Pesticides Effets sur la sant
DDE saccumule fortement dans le tissu adipeux. Plusieurs pes-
ticides organochlors (OC) sont suspects dinfluencer le poids
des enfants la naissance, de favoriser la mise en place dune
obsit, dun syndrome mtabolique voire dun diabte (type 2)
chez lHomme. Ces effets sont galement retrouvs chez le singe.
On peut souligner le peu de donnes chez le rongeur.
Ainsi, des auteurs en 2010 montrent, chez des rats Sprague-
Dawley, quun rgime riche en lipides (supplmentation en huile
de saumon contenant plusieurs polluants organiques persistants
dont des pesticides organochlors) conduit une prise de poids
plus leve, une augmentation de certains dpts graisseux au
niveau viscral et une modification importante de certains
paramtres lipidiques sanguins, par rapport un rgime similaire
contenant sensiblement moins de polluants organiques. Ces
modifications saccompagnent terme dune hyper-insulinmie,
dune rsistance linsuline priphrique et dune statose hpa-
tique. Notons que cette tude a explor un mlange de compo-
ss organiques et nautorise pas, seule, attribuer les effets aux
pesticides.
In vitro, les pesticides organochlors fortes doses semblent per-
turber la diffrenciation adipocytaire. Cependant, les observa-
tions recueillies avec un pesticide organochlor ne peuvent tre
gnralises lensemble des membres de cette famille chimique,
elles dpendent galement de la ligne cellulaire utilise. Ainsi,
de fortes doses de DDT favorisent la diffrenciation dune ligne
de pr-adipocytes (3T3-L1) et inhibent partiellement celle dune
autre ligne (3T3-F442A). Ce paradoxe pourrait sexpliquer par
des processus diffrents de diffrenciation entre ces deux lignes
(inducteurs diffrents, scrtion de leptine, niveau variable de
facteurs C/EBPalpha). Des tudes associant la fois des modles
animaux et cellulaires semblent donc ncessaires pour mieux
comprendre les effets des pesticides organochlors sur la diff-
renciation adipocytaire.
Au niveau molculaire, de nombreux pesticides organochlors
sont des ligands de plusieurs rcepteurs nuclaires (rcepteurs aux
strognes et andrognes, et PXR) quils sont susceptibles dacti-
ver ou dinhiber. Il est donc possible de spculer sur des effets des
113
Synthse
pesticides organochlors similaires ceux observs avec le bisph-
nol A (BPA), capable de se fixer aux rcepteurs nuclaires. Les
effets de pesticides organochlors sur le pancras (hyper-insulin-
mie, augmentation de la production dinsuline) ressemblent ceux
identifis pour le BPA. Les effets sur le foie (notamment la sta-
tose) pourraient rsulter de la conjonction de lhyper-insulinmie
et de lactivation de la voie du PXR pouvant bloquer certaines
voies mtaboliques dont la -oxydation des acides gras. Le PXR
activ pourrait aussi par activation de lexpression du cytochrome
CYP3A4 favoriser la dgradation des strognes endognes avec
pour consquence une perturbation de la diffrenciation adipo-
cytaire, signale ci-dessus, qui, conjugue laccumulation des
pesticides organochlors dans la gouttelette lipidique (conduisant
ainsi des concentrations locales plus leves) et la modification
des niveaux dadipokines, conduirait terme une rsistance
priphrique laction de linsuline.
Malgr le peu de rsultats exprimentaux disponibles, une atten-
tion particulire doit tre porte tout pesticide susceptible
dactiver les voies strogniques au niveau pancratique, et du
PXR au niveau hpatique. Les rgulations par des voies non
gnomiques (strogniques) pourraient galement jouer un rle
essentiel notamment dans la scrtion de glucagon et dinsuline
au niveau pancratique.
Mcanismes daction des mlanges de pesticides
Les procds dhomologation en vue de la mise sur le march
des pesticides ainsi que les diffrentes tudes relatives leur
mcanisme daction sont souvent raliss sur des substances
actives prises individuellement. Il tait gnralement admis que
le mlange de plusieurs produits aux doses correspondant leur
NOAEL (No observable Adverse Effect level), et agissant via des
mcanismes daction diffrents, ne pouvait pas avoir deffet.
Diffrentes tudes exprimentales relatives aux perturbateurs
endocriniens et la fonction de reproduction, montrent nan-
moins que des substances actives en mlanges peuvent exercer
114
Pesticides Effets sur la sant
des effets des doses infrieures leur NOAEL, que leur mca-
nisme daction soit similaire ou diffrent, et quelles peuvent
exercer des effets cumulatifs et/ou dpendants de la dose
lorsquelles ont pour cible un mme tissu. La littrature scien-
tifique, largie dautres fonctions biologiques que la reproduc-
tion, prsente, en ltat actuel, des rsultats assez htrognes
sur leffet des mlanges.
Linfluence rciproque des substances composant un mlange
peut sexercer diffrentes phases de toxico-cintique, pendant
labsorption, la distribution, le mtabolisme ou encore lexcr-
tion. Elle peut consister modifier lactivit biologique de lune
ou lautre des substances actives. Au sein dun mlange, les effets
des substances peuvent devenir additifs, infra-additifs ou supra-
additifs. De plus, la prsence dune substance sans effet peut
nanmoins potentialiser leffet dune ou plusieurs substances dans
un mlange.
Diffrents types deffets des mlanges
Type deffet Dfinition
Effet additif La toxicit du mlange est gale celle rsultant de la
somme des doses ou des rponses des composants du
mlange
Effet supra-additif
synergique
La toxicit du mlange, o tous les composants sont
actifs, est plus leve que celle rsultant de la somme des
doses ou des rponses des composants du mlange
Effet supra-additif
potentialisateur
La toxicit du mlange est augmente par la prsence
dun composant qui lui-mme nest pas actif
Effet infra-additif ou
antagoniste
La toxicit du mlange est infrieure celle rsultant de la
somme des doses ou des rponses des composantes du
mlange
Les effets peuvent varier selon la fonction tudie ou le paramtre
biologique test. Des exemples deffets de mlanges de substances
actives de pesticides ont t rapports dans des tudes expri-
mentales in vivo sur diverses fonctions (reproduction, activit
motrice, hmatopose, production de cytokine).
115
Synthse
Quelques exemples deffets des mlanges mis en vidence
par des tudes in vivo
Mlange Effet du mlange
Paraquat + manbe Effet synergique sur la dgnrescence neuronale chez la
souris jeune
Effet potentialisateur sur lactivit motrice chez la souris
adulte
Pas deffet additif sur la dgnrescence neuronale chez le
jeune rat
Dicofol + dieldrine +
dichlorvos + endo-
sulfan + permth-
rine
Effet potentialisateur sur la motilit des spermatozodes chez
le rat
Pas deffets sur les autres paramtres de la reproduction
(spermatognse, taux journalier de production de sperme)
Propanil + 2,4-D Effet synergique sur lhmatopose centrale chez la souris
Vinclozoline + ipro-
dione
Effet antagoniste sur le taux de testostrone srique chez
le rat
Effet potentialisateur sur le retard de pubert (sparation du
prpuce) chez le rat
Dieldrine+atrazine Effet synergique sur la production de cytokines (IL-6, dIL-12),
perturbation de lactivit NFkB chez la souris
Il est important de noter que les tudes relatives limpact des
mlanges ne refltent pas lexposition professionnelle qui se fait
essentiellement par voie cutane. En effet dans les tudes rali-
ses in vivo, lexposition se fait par gavage, quelques fois par
injection intra-pritonale ou sous-cutane. Les doses adminis-
tres correspondent le plus souvent de faibles concentrations
afin de mimer lexposition du consommateur via lalimentation.
La plupart des tudes in vitro sur les mlanges montrent un effet
suprieur du mlange celui des substances actives prises isol-
ment, avec un effet important de la dose teste. Dans ces tudes,
il ne faut pas ngliger le phnomne de saturation dun mca-
nisme et il est donc ncessaire de tester plusieurs doses pour
chaque compos.
La complexit de leffet des mlanges est lie aux diffrents
niveaux dinteraction cellulaire et molculaire des substances
actives ou de leurs mtabolites. Les substances actives prsentes
peuvent affecter lexpression ou lactivit des transporteurs, pre-
mire barrire de lorganisme vis--vis des xnobiotiques. Les
molcules peuvent moduler lactivit ou lexpression de certains
116
Pesticides Effets sur la sant
cytochromes P450 impliqus dans la dtoxication de nombreux
composs exognes. Limpact de substances actives de pesticides
sur ces deux systmes cellulaires peut modifier leur propre bio-
disponibilit ou celle dautres molcules de pesticides ou mdi-
caments. De plus, la plupart des molcules possdent des pro-
prits pro-oxydantes et certaines agissent sur lactivit de voies
de signalisation impliques dans la rgulation de la croissance
et de la survie cellulaire. On comprend alors aisment quun
mlange de pesticides en interagissant diffrents niveaux cel-
lulaires et molculaires puisse conduire des effets non prdic-
tibles par rapport leffet dune seule substance active. Cette
complexit justifie dutiliser des modles exprimentaux mimant
lexposition faibles doses des populations et en parallle dex-
plorer des modles thoriques intgrant les nouvelles connais-
sances sur les mcanismes daction des molcules par diffrentes
approches (statistiques, simulations).
Nouveaux enjeux pour lvaluation des risques sanitaires
Lapport des tudes mcanistiques cellulaires et molculaires,
quelles soient menes in vivo ou in vitro, apparat essentiel dans
lestimation des risques sanitaires potentiels des xnobiotiques
environnementaux tels que les pesticides. Les mcanismes dac-
tion au niveau cellulaire et molculaire conditionnent la rac-
tion au stress environnemental et dterminent la rponse adap-
tative de la cellule, et donc de lorganisme. La dcision que
prendra la cellule face une agression chimique dpendra dune
quantit importante de paramtres allant de sa capacit appr-
cier le danger (dcoulant de la variabilit inter-individuelle et/
ou du polymorphisme gntique), des signaux mis en jeu, ou des
facteurs de prdispositions prsents dans lorganisme. La connais-
sance des paramtres gntiques, pigntiques ou de signalisa-
tion apparat primordiale dans lvaluation des risques sanitaires.
Dans ce cadre, la connaissance des processus molculaires enga-
gs est essentielle et permet de mettre en vidence de nouveaux
biomarqueurs prdictifs.
117
Synthse
Pourtant, bien quindispensable, lidentification des mcanismes
dactions et biomarqueurs in vitro ne suffit pas prvoir la sur-
venue de pathologies pesticides-dpendantes. Il est ncessaire
de les confronter aux proprits de ractivit chimique, de mta-
bolisme, ainsi quaux donnes toxicologiques animales et pid-
miologiques. Le dveloppement doutils de gestion/traitement
de donnes et de modlisation mathmatique est primordial au
succs de cette approche, o les modles dexposition, de rela-
tions dose-rponse, toxicocintiques, et de biologie systmique
intgrant le polymorphisme de rponse aux toxiques tiennent
une place prpondrante. Seule une telle approche intgrative
de la rponse physiologique peut in fine conduire lobjectif
dune toxicologie prdictive, cest--dire capable danticiper les
proprits toxicologiques des pesticides partir dexpriences in
vitro et in silico, ainsi que des donnes in vivo et pidmiologiques
disponibles, en rduisant le recours systmatique lanimal.
Lanalyse des mcanismes daction confirme que les risques sani-
taires lis lexposition ces molcules de pesticides doivent
tre reconsidrs avec attention. Elle souligne quen plus des
tudes toxicologiques rglementaires, aboutissant la mise sur
le march des pesticides, un certain nombre de leurs effets bio-
logiques chez lHomme devraient tre pris en considration,
surtout pour des molcules auxquelles lHomme est expos
faibles doses sur de longues dures et sous forme de mlanges.
Le regroupement des donnes pidmiologiques et de toxicolo-
gie rglementaire et fondamentale permet nanmoins dapporter
des arguments sur la plausibilit dune relation entre lexposition
aux pesticides et la survenue de certaines pathologies.
119
Recommandations
Cette expertise synthtise les connaissances disponibles sur les
effets sur la sant, moyen et long termes, qui peuvent rsulter
des expositions aux pesticides lies des usages professionnels.
Elle porte galement sur les consquences dune exposition, pro-
fessionnelle ou non, pendant la grossesse sur le dveloppement
du ftus et de lenfant. En parallle des donnes pidmiolo-
giques, lexpertise a fait le point sur les mcanismes molculaires
et cellulaires par lesquels quelques substances actives pourraient
tre impliques dans la survenue dune pathologie. En dautres
termes, il sagit de conforter des liens identifis par la recherche
pidmiologique par une hypothse mcanistique compatible
avec la pathologie.
Plusieurs constats peuvent tre tablis partir de lanalyse de la
littrature sur ce sujet.
Les tudes pidmiologiques ont permis didentifier des relations
entre la survenue de certaines maladies et lexposition aux pes-
ticides. Cependant, la synthse des diffrentes tudes prsente
certaines difficults car celles-ci ont t menes dans des
contextes dusages de pesticides trs diffrents avec une qualit
de mesure des effets de sant et de lexposition trs variable.
Des augmentations de risque significatives pour plusieurs patho-
logies ont t mises en vidence en lien avec lexposition aux
pesticides et/ou selon les catgories dusages (insecticides, her-
bicides, fongicides) ou encore avec lexposition certaines
familles chimiques (organochlors, organophosphors, ph-
noxyherbicides) et/ou des substances actives spcifiques.
Pour plusieurs de ces pathologies, les donnes pidmiologiques
sont renforces par des arguments ou hypothses mcanistiques
(annexe 2).
Malgr le grand nombre dtudes publies, le point crucial pour
conclure reste la caractrisation de lexposition aux pesticides
chez un individu tout au long de sa vie ou des priodes critiques
120
Pesticides Effets sur la sant
(grossesse, enfance) tant dun point de vue qualitatif que quan-
titatif. Dans la plupart des situations, les personnes ont t expo-
ses plusieurs substances actives, en mme temps ou de manire
squentielle au cours de leur vie, de mme qu de multiples
autres facteurs de lenvironnement lis ou non aux comporte-
ments individuels (autres polluants, mdicaments, additifs ali-
mentaires).
Peu dinformations sont disponibles sur les effets dun mlange
de plusieurs substances et ces effets sont difficilement prvisibles.
Lexposition de multiples substances actives peut entraner des
effets additifs, synergiques, potentialisateurs ou encore antago-
nistes. De plus, lexposition dautres composs (mdicaments,
rsidus de divers polluants) est susceptible de modifier le
mtabolisme et les effets des pesticides, ce qui complique linter-
prtation des effets observs en situation relle dexposition.
Il est noter que si de nombreux produits ont t retirs du
march, certains dits persistants, tels que les pesticides organo-
chlors, demeurent prsents dans lenvironnement ou saccu-
mulent dans la chane trophique dont lhomme constitue le
dernier maillon et participent lexposition en bruit de fond
de la population gnrale.
La synthse des donnes actuellement disponibles en pidmio-
logie comme sur les mcanismes daction de certaines substances
actives suggre dengager des actions dans plusieurs directions :
amliorer les connaissances sur les expositions actuelles et pas-
ses aux pesticides rellement utiliss en France en milieu pro-
fessionnel agricole et autres ; poursuivre lexploration, dans les
populations (professionnelles ou non) concernes par les expo-
sitions aux pesticides des effets sur la sant long terme de
certaines substances actives interdites aujourdhui et pour les-
quelles des effets sont fortement suspects ; mettre en place des
recherches (complmentaires celles rglementaires) sur les
substances autorises pour lesquelles des effets sont suggrs en
combinant si possible les approches pidmiologique et mca-
nistique ; poursuivre mais aussi engager des tudes sur les mol-
cules actuellement utilises en France en prenant en compte
lensemble des caractristiques de ces molcules (structure
121
Recommandations
chimique, proprits physico-chimiques, biotransformation et
toxicocintique, mcanismes daction).
Ces prconisations doivent constituer les volets recherche
indispensables pour accompagner les divers plans mis en place
ces dernires annes par les pouvoirs publics : plan National
Sant Environnement (2004-2008) ; plan Ecophyto 2018 qui
vise rduire de 50 % lusage des produits phytopharmaceutiques
en 10 ans en France, en conformit avec le cadre lgislatif euro-
pen adopt en 2009. Ce cadre europen est constitu dune
part du paquet pesticides , qui introduit des rgles plus strictes
dhomologation et dautre part de la directive cadre 2009/128/
EC, qui prvoit la protection des cultures et la prservation de
la qualit de leau ; des campagnes destimations de lexposition
de la population et des cosystmes aux pesticides venant en
appui aux politiques de prvention et de prcaution.
Amliorer les connaissances sur lexposition
des populations
Organiser le recueil de donnes dusage des pesticides
en milieu agricole
En France, il nexiste pas de recueil centralis ni darchivage des
donnes dutilisation des pesticides, et en particulier des matires
actives. Actuellement, ne sont disponibles publiquement que
des donnes de vente annuelle agrges pour lensemble des
cultures produites par les industriels et communiques par lUIPP
(Union des industries de la protection des plantes). Avec la mise
en place au niveau communautaire dun systme de collecte
dinformations sur la distribution et lutilisation de pesticides,
ces donnes sont accessibles, avec celles des autres pays euro-
pens, sur le site de loffice statistique de lUnion europenne
(Eurostat). Elles concernent essentiellement les grandes classes
dusages de pesticides (herbicides, fongicides, insecticides), par
grand type de culture, mais donnent peu dinformation par
famille chimique ou par matire active. Linformation nest par
122
Pesticides Effets sur la sant
ailleurs pas disponible une chelle gographique fine. Des am-
liorations du systme de recueil des donnes sont annonces
avec notamment le recueil dinformations sur la quantit de
substances actives utilises et sur la zone traite, sur une base
priodique de 5 annes.
En France, les exploitants agricoles doivent tenir un cahier
denregistrement des traitements phytopharmaceutiques (nom
et formulations des produits, quantit, dates dapplication, iden-
tification des parcelles, cultures traites) par exploitation.
Cependant, il nest pas prvu de recueil systmatique de ces
informations ni leur exploitation des fins descriptives ou/et de
recherche/surveillance.
Depuis la mise en place du plan Ecophyto en 2006, et dans le
but de suivre lvolution de la consommation de pesticides
(objectif dune baisse de 50 %), la loi prvoit en France un relev
national annuel des ventes des produits commerciaux de pesti-
cides. En plus des enqutes sur les pratiques culturales ralises
environ tous les cinq ans, le plan Ecophyto, prvoit la ralisation
denqutes spcifiques concernant les usages de pesticides.
Pour mieux documenter les expositions professionnelles et envi-
ronnementales, le groupe dexperts insiste sur la ncessit de
disposer dun systme de recueil des donnes dusage des pesti-
cides. En mettant profit les dispositifs prconiss par la loi
europenne (n1185/2009), il propose dtudier la faisabilit de
croiser les donnes de golocalisation par parcelle (projets en
cours) avec les donnes dusages de pesticides.
Le groupe dexpert propose dinsrer de manire systmatique
des questions concernant lutilisation des pesticides et le mat-
riel utilis lors des traitements (type de matriel dapplication,
quipements de protection) dans le questionnaire du recense-
ment agricole dcennal en France, et de sappuyer sur le cahier
denregistrement des traitements aux pesticides. dfaut, ou en
complment de la dmarche prcdente, le groupe propose de
dvelopper le recueil annuel et prenne des donnes partir
dun panel dagriculteurs reprsentatif de la population agricole
(niveau national, rgional, par type de culture). Ces donnes
123
Recommandations
(rendues anonymes), devraient tre accessibles la communaut
mdicale et scientifique des fins de surveillance sanitaire et de
recherche.
Documenter les niveaux dexposition dans lensemble
des contextes professionnels utilisant les pesticides
Des tudes dexposition aux pesticides ont t ralises en milieu
professionnel agricole, dans divers pays, le plus souvent dans un
contexte rglementaire. En France, elles restent en nombre
limit et ne concernent que certaines cultures. Les donnes sont
encore plus rares dans des secteurs comme le traitement du bois,
lentretien des zones non agricoles (voiries, terrains de sport,
zones communales), lagro-alimentaire, les secteurs de pro-
duction ayant recours aux fongicides (papier, peintures). Le
manque de connaissances sur les expositions professionnelles
aux pesticides limite le dveloppement dtudes portant sur les
effets sanitaires de ces expositions ainsi que les actions de pr-
vention (diminution des expositions, reconnaissance de maladies
professionnelles).
Le groupe dexperts recommande dencourager le dveloppe-
ment dtudes de terrain concernant les niveaux dexposition
des travailleurs, aussi bien en milieu agricole que dans les nom-
breux autres contextes professionnels o des pesticides sont uti-
liss. Ces tudes dexposition devront porter sur les personnes
mettant en uvre les traitements ainsi que sur celles amenes
intervenir ultrieurement sur les vgtaux ou matriaux traits.
Disposer de donnes dexpositions des professionnels
tout au long de la vie
Les tudes montrent que les expositions prolonges et chroniques
aux pesticides sont susceptibles dentraner des effets sur la sant.
Aussi, la connaissance des expositions tout au long de la carrire
professionnelle parat une ncessit pour le suivi mdical des
professionnels, et les recherches en pidmiologie.
124
Pesticides Effets sur la sant
Le groupe dexperts recommande que les chercheurs et les pro-
fessionnels de sant puissent disposer facilement de donnes
(cahiers denregistrement des traitements aux pesticides) per-
mettant dapprcier lexposition de manire rgulire des appli-
cateurs et utilisateurs de pesticides, aussi bien chez les agricul-
teurs que chez les autres professionnels manipulant ces subs-
tances. Il recommande de considrer galement les populations
professionnelles exposes de manire indirecte aux pesticides et
de les interroger sur leurs tches, leur lieu de travail, le type de
contact avec des produits traits (cultures, espaces verts, bois,
animaux). De mme, le groupe dexperts recommande de
prter attention aux familles des exploitants agricoles et des
autres professionnels utilisateurs de pesticides.
Documenter les niveaux et les sources dexposition
de la population gnrale aux pesticides
dans les diffrents environnements de vie
Depuis plusieurs annes, des mesures de rsidus de pesticides
sont ralises en routine en France dans leau de boisson et dans
les aliments. Cependant, les expositions de la population gn-
rale proviennent galement dautres sources, au sein de lhabitat
(utilisations dinsecticides mnagers, traitements antiparasitaires
pour les humains et les animaux domestiques, traitement des
plantes dintrieur, utilisation de produits de jardinage) mais
aussi proximit de lhabitat. En effet, les pesticides utiliss par
les professionnels diffusent dans latmosphre et peuvent tre
par consquent, une source dexposition des populations une
distance plus ou moins grande des zones traites (zones agricoles,
espaces verts, voiries, voies de chemin de fer, terrains de sport...).
Ainsi, lanalyse des mesures ralises par les Associations agres
de surveillance de la qualit de lair (AASQA) entre 2000 et
2006 a montr une prsence de pesticides dans lair, gnrale-
ment corrle aux priodes de traitement des cultures. Des rsi-
dus de pesticides ont par ailleurs t retrouvs dans les poussires
de maison et/ou dans les urines des habitants. Il existe cependant
aujourdhui peu de donnes en France concernant lexposition
125
Recommandations
de la population gnrale, vivant aussi bien en zone rurale
quurbaine, ses diffrentes sources et ses dterminants.
Le groupe dexperts recommande la ralisation de campagnes
de mesures (notamment dans lair extrieur et dans lenviron-
nement intrieur) permettant de documenter les expositions
dans les divers environnements aux sources de pesticides pr-
sentes dans le domicile ou proximit de lhabitat. Ces cam-
pagnes devront tre prcdes denqutes sur les pratiques dans
les zones considres afin de dterminer les substances actives
rechercher dans les diffrents milieux (air, poussires, matrices
biologiques). Ces mesures permettront terme denvisager lop-
portunit dune surveillance dans certaines zones et/ou sur cer-
taines priodes et de guider des actions de prvention orientes
vers une diminution des expositions.
Disposer dun recueil de notifications dintoxications
aigus aux pesticides
Certaines donnes indiquent la possibilit deffets nocifs dis-
tance dpisodes dintoxication aigu par les pesticides. Ceci a
notamment t montr pour les troubles neurocomportementaux
et anxio-dpressifs. La connaissance des pisodes dintoxication
aigu aux pesticides prsente donc un intrt pour le suivi des
professionnels et pour la comprhension du lien avec la survenue
dune pathologie. Actuellement, les intoxications aigus sont
signales spontanment par lagriculteur lui-mme, par linter-
mdiaire dun numro vert mis en place par la Mutualit sociale
agricole (MSA) dans le cadre du programme Phytattitude ou
par la consultation auprs des centres anti-poisons. Ce disposi-
tif de recueil, fond sur un mode incitatif, ne recense pas actuel-
lement de manire exhaustive ni mme reprsentative les cas
dintoxication aigu. Dans le cadre de la loi HPST (hpital,
patients, sant et territoires n2009-879 du 21 juillet 2009) et
du plan Ecophyto, il est prvu la mise en place dun rseau de
toxicovigilance. Il sagit de mettre en commun les donnes des
centres antipoison et de toxicovigilance (CAPTV), de Phytat-
titude, du rseau national de vigilance et de prvention des
126
Pesticides Effets sur la sant
pathologies professionnelles (RNV3P), avec une harmonisation
du recueil des donnes et la mise en place doutils de gestion
pour les diffrents acteurs.
Le groupe dexperts recommande doptimiser et dvaluer le
systme de notification actuel. Il recommande par ailleurs quun
tel systme soit dot dun dispositif dalerte qui permette diden-
tifier des cas groups gographiquement et/ou temporellement
lchelle nationale (y compris les Dom-Tom).
Fournir les moyens ncessaires lanalyse de pesticides
dans les milieux biologiques humains et en mtrologie
externe
Suivre les expositions professionnelles implique le dveloppe-
ment de mthodes spcialises danalyse des contaminants
incluant les pesticides et les autres polluants environnementaux
pertinents dans des matrices biologiques humaines. Ceci
implique galement de rechercher quelles sont les molcules
(molcules-mres ou mtabolites), indicatrices dune exposi-
tion, qui passent dans le compartiment sanguin ou sont excrtes
dans lurine. Ces molcules peuvent tre identifies via par
exemple les matrices emploi/exposition, les combinaisons de
pesticides ou de formulation auxquelles peuvent tre exposs les
agriculteurs par type de culture.
En France, lanalyse des rsidus et contaminants dans les aliments
est organise travers un rseau de laboratoires accrdits. En
revanche, lanalyse des pesticides et de leurs mtabolites dans
les matrices humaines est, ce jour, essentiellement prise en
charge par des laboratoires acadmiques, qui ne sont pas en
mesure de rpondre la demande des mdecins du travail ou
des chercheurs.
Le groupe dexperts recommande dencourager la mise en place
de plateformes analytiques et des comptences ncessaires pour
concevoir et dvelopper des mthodes analytiques sur des
matrices humaines ncessaires aux travaux de recherche et la
surveillance biologique de lexposition aux rsidus de pesticides
127
Recommandations
et autres contaminants. Il prconise le dveloppement de
mthodes innovantes, sans a priori, permettant dvaluer, outre
les pesticides et leurs mtabolites, les modifications de para-
mtres biologiques dans lorganisme expos. titre dexemple,
ceci peut tre ralis grce une analyse des empreintes mta-
boliques dexposition dans des fluides biologiques.
Pour disposer dune meilleure estimation des expositions, le
groupe dexperts recommande galement de concevoir et de
dvelopper, outre les dosages biologiques, dautres approches
telles que les matrices emploi/exposition et la mtrologie externe
(air, peau, tenues de travail).
Accder aux compositions des produits commerciaux
Actuellement, les informations sur la composition intgrale des
produits commerciaux, notamment sur les adjuvants, restent
confidentielles car protges par le secret industriel. Ces adju-
vants pourraient participer la toxicit des substances actives
(car constituant une premire forme de mlange). Les compo-
sitions peuvent cependant tre communiques, sa demande,
au mdecin du travail en charge du suivi professionnel ainsi
quau mdecin de centre antipoison. En recherche, ces donnes
se rvlent trs importantes lors de la mise au point de protocoles
exprimentaux en toxicologie ou encore dans la discussion des
effets observs dans le cadre des tudes pidmiologiques et toxi-
cologiques.
Le groupe dexpert recommande la cration dune base de don-
nes constitue par exemple partir du dossier dhomologation,
comportant les compositions intgrales des produits commer-
ciaux (substances actives et adjuvants). Ces informations devront
tre rendues accessibles aux quipes de recherche comme aux
mdecins du travail selon des procdures appropries.
128
Pesticides Effets sur la sant
Rechercher le lien entre exposition et pathologies
Rechercher limpact dune exposition aux pesticides
en France en milieu professionnel dans la survenue
de certaines pathologies
La synthse des tudes pidmiologiques analyses dans cette
expertise montre quil existe une prsomption de lien, parfois
forte, entre une exposition des pesticides et des pathologies
chez ladulte comme certains cancers ou des maladies neurod-
gnratives (annexe 2). La large proportion dtudes dans la
littrature internationale menes dans un contexte nord-amri-
cain pourrait expliquer que ce sont les insecticides et les herbi-
cides, trs employs aux tats-Unis, qui ont t le plus souvent
retrouvs associs ces pathologies. Un grand nombre de publi-
cations ayant port sur des matires actives spcifiques mane
de la cohorte amricaine de lAgricultural Health Study, ce qui
focalise les conclusions sur la cinquantaine de pesticides tudis
dans cette cohorte. Les substances actives les plus tudies sont
celles les plus anciennement mises sur le march, et beaucoup
sont aujourdhui interdites. Certaines dentre elles, persistantes,
sont encore prsentes dans les sols, lalimentation et ltat de
traces dans les tissus et fluides biologiques des populations pro-
fessionnelles et de la population gnrale. Les effets sur la sant
observs aujourdhui dans les populations peuvent rsulter de
lexposition ces pesticides utiliss dans le pass mais galement
ceux plus rcemment introduits sur le march ou spcifiques
du contexte franais.
Le groupe dexperts recommande de poursuivre les travaux sur
le lien entre la survenue dune pathologie et une exposition en
milieu professionnel aux pesticides en tenant compte du contexte
prsent et pass dexposition aux pesticides en France, afin de
mieux caractriser les substances actives, les familles de subs-
tances et les mlanges qui pourraient tre impliqus dans la
survenue de ces pathologies. Il conviendrait galement de
prendre en considration les entits nosologiques bien dfinies
(mningiome et gliome pour les tumeurs crbrales) et les
marqueurs prcoces prcliniques (exemple des gammapathies
129
Recommandations
monoclonales de signification indtermine ou MGUS pour le
mylome multiple).
Pour prendre en compte lvolution des connaissances sur les
liens entre exposition et pathologie, le groupe dexperts recom-
mande de mobiliser, travers un dispositif national, des comp-
tences scientifiques et mdicales capables de rpondre aux ques-
tions des mdecins du travail ou dautres professionnels de sant
sur les effets aigus et chroniques dune exposition aux pesticides
et sur le lien possible entre une exposition aux pesticides et la
survenue dune pathologie pouvant, le cas chant, tre recon-
nue comme maladie professionnelle.
Mieux comprendre leffet de lexposition aux pesticides
dans des populations vulnrables
De nombreux facteurs peuvent agir et moduler limpact des pes-
ticides sur la survenue dune pathologie. Les personnes avec
antcdents de cancers hmatopotiques ou porteuses de la
translocation t(14 ;18) ou encore asthmatiques, exposes cer-
taines matires actives, pourraient tre plus sensibles au dve-
loppement de lymphomes non hodgkiniens. De mme, leffet de
certaines substances actives a t signal en prsence dantc-
dents familiaux de cancer de la prostate sans quil soit souvent
possible de distinguer les facteurs de susceptibilit gntique lis
la maladie des facteurs environnementaux risque partags
par les membres dune mme famille. Certains polymorphismes
des enzymes mtabolisant les pesticides pourraient intervenir
dans la susceptibilit aux effets toxiques de certains pesticides.
Le groupe dexperts recommande de poursuive les tudes en
prenant en compte les populations qui montrent une plus grande
vulnrabilit une exposition aux pesticides en raison de carac-
tristiques individuelles (antcdents familiaux de cancers, aller-
gies, polymorphismes gntiques denzymes du mtabolisme des
xnobiotiques ou polymorphismes dautres gnes impliqus dans
les effets toxiques de ces molcules).
130
Pesticides Effets sur la sant
Prendre en considration lexposition pendant
les priodes de vulnrabilit
Plusieurs tudes pidmiologiques convergentes montrent quune
exposition professionnelle certains pesticides pendant la gros-
sesse peut affecter plusieurs aspects du dveloppement de lenfant
(annexe 5). De mme, les tudes indiquent quune exposition
associe au lieu de rsidence en priode prnatale ou un usage
de pesticides au domicile peut avoir un impact sur le risque de
survenue de certaines pathologies dorigine dveloppementale
court et moyen terme (croissance, cognition). Cependant,
lensemble des consquences potentielles dune exposition aux
pesticides pendant la grossesse est encore insuffisamment valu
comme par ailleurs celles dune exposition durant la priode
prconceptionnelle, la petite enfance et la priode pr-ou puber-
taire.
Des familles chimiques de pesticides sont plus particulirement
mises en cause dans limpact sur le dveloppement et des hypo-
thses de mcanismes daction ont pu tre explores. Des subs-
tances actives ont montr des effets et certaines, aujourdhui
interdites, demeurent prsentes dans les tissus et fluides biolo-
giques. Par ailleurs, un certain nombre de tches peuvent expo-
ser de manire indirecte les populations de femmes enceintes au
travail. Cest le cas, par exemple, des tches de r-entre en
viticulture et en arboriculture.
Le groupe dexperts recommande de favoriser, travers les
cohortes mre-enfant avec inclusion pendant la grossesse et suivi
longitudinal du dveloppement de lenfant, lvaluation des
effets des pesticides, quil sagisse de substances actives autorises
ou de substances interdites mais persistantes, en particulier sur
le neurodveloppement, le mtabolisme, le systme reproduc-
teur, ainsi que des tudes spcifiques sur les cancers de lenfant.
Le groupe dexperts recommande une vigilance toute particu-
lire, tant en milieu professionnel quen population gnrale,
sur lexposition aux pesticides pendant la grossesse et une sen-
sibilisation des mdecins sur les consquences possibles dune
exposition aux pesticides pendant la grossesse en vue dinformer
131
Recommandations
les femmes en ge de procrer et les femmes enceintes sur les
attitudes de prvention vis--vis des pesticides.
Dvelopper larticulation entre approche pidmiologique
et mcanistique
Si de nombreuses tudes pidmiologiques suggrent un lien
entre lexposition aux pesticides et le dveloppement de cer-
taines maladies, il reste souvent difficile dtablir ce lien pour
des familles chimiques de produits et des matires actives sp-
cifiques, en particulier en raison des incertitudes sur la nature
exacte des produits avec lesquels les sujets ont t en contact
au cours de leur vie. La plausibilit des relations observes doit
donc tre soutenue par des arguments mcanistiques.
La synthse des tudes pidmiologiques associe aux hypothses
mcanistiques issues dtudes in vivo ou in vitro montrent que
certaines substances actives, autorises aujourdhui, pourraient
tre impliques de manire isole ou en mlange dans plusieurs
pathologies chez ladulte, avoir un impact sur la fertilit ( tra-
vers des atteintes spermatiques) ou encore le dveloppement de
lenfant (annexe 2). Par ailleurs, de nombreuses substances
actives, actuellement sur le march, demeurent insuffisamment
tudies, en particulier des doses qui ne refltent pas lexpo-
sition relle.
Le groupe dexpert prconise, la lumire des conclusions de
lexpertise, dapprofondir lvaluation de la toxicit et du mta-
bolisme des substances actives autorises en France pour les-
quelles des liens possibles avec certaines pathologies ou atteintes
ont t suspects ou identifis au travers de la littrature analy-
se. Pour les substances actives susceptibles dtre impliques
dans la survenue des cancers ou dautres pathologies (maladies
neurodgnratives ou mtaboliques, ou ayant un impact sur le
dveloppement et la reproduction), une valuation (ou r-va-
luation) doit tre envisage par les structures ddies (Circ,
agences de rgulation nationales ou europennes) prenant en
considration les effets chroniques et long terme.
132
Pesticides Effets sur la sant
Les connaissances toxicologiques sur les effets de certaines subs-
tances actives et la comprhension de leurs mcanismes daction
cellulaire et molculaire, en particulier sur certaines cibles (neu-
rones, cellules sanguines) pourraient permettre danalyser les
rsultats des enqutes pidmiologiques en regroupant les subs-
tances actives, en fonction des mcanismes toxicologiques impli-
qus dans la maladie tudie.
Le groupe dexperts recommande de favoriser les changes entre
pidmiologistes et toxicologues pour la mise en place dapproches
interdisciplinaires. Le regroupement des donnes pidmiolo-
giques et de toxicologie (rglementaire et acadmique) permettrait
dapporter des arguments sur la plausibilit dune relation entre
lexposition aux pesticides et la survenue de certaines pathologies.
Il insiste en particulier pour que se mettent en place des tudes
de ce type sur certains fongicides largement utiliss en France.
Approfondir les connaissances sur la toxicit
des pesticides en mlanges
Lestimation des risques sanitaires des pesticides reste fonde le
plus souvent sur le profil toxicologique des produits administrs
seuls. Or, que ce soient via les activits professionnelles ou via
lalimentation et lenvironnement, les populations sont exposes
de faon chronique ces molcules et sous forme de mlanges,
pouvant donner lieu, suivant leurs concentrations, leurs voies
de pntration et de biotransformation, leurs cibles cellulaires
et molculaires respectives, des interactions toxicologiques et
des impacts sanitaires non prvisibles.
Leffet des mlanges suscite un intrt croissant et de nombreuses
tudes sont ralises pour amliorer les connaissances en ce
domaine. Dune faon gnrale, il apparat que leffet des mlanges
peut tre diffrent qualitativement et quantitativement de celui
observ aprs exposition aux substances prises individuellement.
Le groupe dexperts recommande de favoriser les projets de
recherche traitant de la toxicit des mlanges des doses com-
patibles avec les doses dexposition environnementale et/ou
133
Recommandations
dimprgnation tissulaire, la fois sur des modles cellulaires
(cellules humaines) et in vivo (ventuellement au moyen de
modles animaux humaniss). Il prconise le dveloppement de
nouveaux modles de toxicologie qui impliquent dautres orga-
nismes modles, de type invertbr humanis par exemple.
Cependant, compte tenu de la complexit des interactions, une
dmarche exprimentale in vitro et thorique (sappuyant sur des
modlisations) est galement indispensable pour tre en mesure
destimer les dangers et les risques sanitaires lis une multi-
exposition chronique de pesticides.
Par ailleurs, la connaissance des voies de toxicit et de leurs
interactions sont ncessaires une approche prdictive permet-
tant dalerter sur la toxicit ventuelle dun nouveau compos
ou dun mlange avant sa diffusion. Une approche sappuyant
sur la biologie systmique semble particulirement approprie.
Favoriser une recherche intgrant plusieurs approches
Lidentification des mcanismes dactions et de biomarqueurs
deffets in vitro ne suffit pas prdire la survenue de pathologies
lies aux pesticides. Il est ncessaire de les confronter aux pro-
prits de ractivit chimique, de mtabolisme, aux donnes
toxicologiques animales, pidmiologiques Le dveloppement
doutils de traitement de donnes et de modlisation mathma-
tique est primordial pour le succs dune approche o les modles
dexposition, de relations dose-rponse, toxicocintiques et de
biologie systmique intgrant la variabilit de rponse aux
toxiques tiennent une place prpondrante. Seule une telle
approche intgrative de la rponse physiologique, peut in fine
conduire lobjectif dune toxicologie prdictive, cest--dire
capable danticiper les proprits toxicologiques des pesticides
partir dexpriences in vitro et in silico, ainsi que des donnes
in vivo et pidmiologiques disponibles, permettant de saffran-
chir du recours systmatique lanimal.
Le groupe dexperts recommande de favoriser les projets de
recherche intgrant plusieurs approches afin de disposer dun
134
Pesticides Effets sur la sant
faisceau darguments pour conforter la relation entre les propri-
ts biologiques dune substance et son rle dans la pathologie.
La connaissance du mode daction permet de mieux dterminer
si des observations faites chez lanimal sont transposables
lhomme. Selon lhypothse dune origine dveloppementale
pour certaines pathologies (obsit, diabte) la priode in utero
doit tre considre comme particulirement sensible lexpo-
sition aux toxiques, les pathologies pouvant sexprimer aprs un
temps de latence plus ou moins long. Cette toxicit diffre,
dans laquelle sont surtout impliques des substances naffectant
pas directement lADN incite dvelopper des recherches sur
les impacts pigntiques des pesticides. Ceci introduit la notion
de toxicit dorigine pigntique (ou pignotoxicit )
capable de rendre compte de nombreuses perturbations du dve-
loppement, du mtabolisme et du comportement chez les popu-
lations exposes.
135
Annexe 1
ANNEXE 1
Expertise collective Inserm: Principes et mthode
LExpertise collective Inserm
10
apporte un clairage scientifique
sur un sujet donn dans le domaine de la sant partir de lana-
lyse critique et de la synthse de la littrature scientifique inter-
nationale. Elle est ralise la demande dinstitutions souhaitant
disposer des donnes rcentes issues de la recherche utiles leurs
processus dcisionnels en matire de politique publique. LExper-
tise collective Inserm doit tre considre comme une tape ini-
tiale, ncessaire mais le plus souvent non suffisante, pour aboutir
aux prises de dcision. Les conclusions apportes par les travaux
dexpertise collective contribuent, mais ne peuvent se substituer,
au dbat des professionnels concerns ou au dbat de socit.
LExpertise collective Inserm peut tre complte, la demande
dun commanditaire, par une expertise oprationnelle qui
sintresse lapplication des connaissances et recommandations
en tenant compte de facteurs contextuels (programmes existants,
structures, acteurs, formations).
Lexpertise collective est une mission de lInserm depuis 1994.
Plus de soixante dix expertises collectives ont t ralises dans
de nombreux domaines de la sant. LInserm est garant des condi-
tions dans lesquelles lexpertise est ralise (exhaustivit des
sources documentaires, qualification et indpendance des
experts, transparence du processus).
Le Centre dexpertise collective Inserm
11
organise les diffrentes
tapes de lexpertise depuis la phase dinstruction jusquaux aspects
de communication du rapport avec le concours des services de
lInserm. Lquipe du Centre dexpertise collective constitue
10. Label dpos par lInserm
11. Il constitue le Ple dexpertise collective de lInstitut multiorganisme sant publique
de lAviesan (Alliance pour les sciences de la vie et de la sant)
136
Pesticides Effets sur la sant
dingnieurs, de chercheurs et dun secrtariat, assure la recherche
documentaire, la logistique et lanimation des runions dexper-
tise, et contribue la rdaction scientifique de lexpertise.
Instruction de la demande
La phase dinstruction permet de prciser la demande avec le
commanditaire, de vrifier quil existe bien une littrature scien-
tifique accessible sur la question pose et dtablir un cahier des
charges qui prcise le cadrage de lexpertise (principales thma-
tiques du sujet), sa dure et son budget travers une convention
signe entre le commanditaire et lInserm.
Au cours de cette phase dinstruction et selon les thmes,
peuvent galement tre organises par lInserm des rencontres
avec les associations de patients pour prendre connaissance des
questions quelles souhaitent voir traites et des sources de don-
nes dont elles disposent.
Ralisation de la recherche bibliographique
Le cahier des charges, tabli avec le commanditaire, est traduit
en une liste de questions scientifiques qui permettent didentifier
les disciplines concernes et de construire linterrogation des bases
de donnes bibliographiques internationales. Les articles et docu-
ments slectionns en fonction de leur pertinence pour rpondre
aux questions scientifiques constituent la base documentaire qui
sera transmise aux experts qui pourront la complter si ncessaire.
Des rapports institutionnels, des donnes statistiques brutes, des
publications manant dassociations et dautres documents de
littrature grise sont galement reprs pour complter les publi-
cations acadmiques et mis la disposition des experts. Enfin,
une revue des principaux articles de la presse franaise est four-
nie aux experts au cours de lexpertise leur permettant de suivre
lactualit sur le thme et sa traduction sociale.
137
Annexe 1
Constitution du groupe dexperts
Pour chaque expertise, un groupe dexperts est constitu en
fonction des comptences scientifiques ncessaires lanalyse
de lensemble de la bibliographie recueillie et la complmen-
tarit des approches. LExpertise collective Inserm tant dfinie
comme une analyse critique des connaissances disponibles, le
choix des experts se fonde sur leurs comptences scientifiques,
attestes par leurs publications dans des revues comit de lec-
ture et la reconnaissance par leurs pairs.
Les experts sont choisis dans lensemble de la communaut scien-
tifique franaise et internationale. Ils doivent tre indpendants
du partenaire commanditaire de lexpertise et de groupes de
pression reconnus. La composition du groupe dexperts est vali-
de par la Direction de lInstitut de sant publique de lInserm.
Chaque expert doit complter et signer avant le dbut de lexper-
tise une dclaration de lien dintrt.
Le travail des experts dure de 12 18 mois selon le volume de
littrature analyser et la complexit du sujet.
Analyse critique de la littrature par les experts
Avant la premire runion du groupe, les experts reoivent un
document explicatif de leur mission, le programme scientifique
(les questions traiter), le plan de travail, la base bibliographique
de lexpertise tablie ce jour.
Au cours de la premire runion, le groupe dexperts discute la
liste des questions traiter, la complte ou la modifie. Il examine
galement la base bibliographique et propose des recherches
supplmentaires pour lenrichir.
Au cours des runions suivantes, chaque expert est amen
prsenter oralement son analyse critique de la littrature sur
laspect qui lui a t attribu dans son champ de comptence
en faisant la part des acquis, incertitudes et controverses du
savoir actuel. Les questions, remarques, points de convergence
ou de divergence suscits par cette analyse au sein du groupe
138
Pesticides Effets sur la sant
sont pris en considration dans le chapitre que chacun des
experts rdige. Le rapport danalyse, regroupant ces diffrents
chapitres, reflte ainsi ltat de lart dans les diffrentes disci-
plines concernes par le sujet trait.
Au cours de ces runions, des personnes extrieures au groupe
sont auditionnes pour apporter une approche ou un point de
vue complmentaire.
Synthse et recommandations
Une synthse reprend les grandes lignes de lanalyse de la litt-
rature et en dgage les principaux constats et lignes de force.
Cette synthse est plus spcifiquement destine au commandi-
taire et aux dcideurs dans une perspective dutilisation des
connaissances qui y sont prsentes. Son criture doit donc tenir
compte du fait quelle sera lue par des non scientifiques.
La plupart des expertises collectives saccompagnent de recom-
mandations qui sappuient sur un argumentaire scientifique.
Elles proposent de dfinir des actions futures en sant publique
ou des axes de recherche pour combler les lacunes de connais-
sances scientifiques constates au cours de lanalyse.
Pour certaines expertises traitant de sujets sensibles, une note
de lecture critique du rapport et de la synthse est demande
plusieurs grands lecteurs choisis pour leurs comptences
scientifiques ou leur connaissance du sujet.
Prsentation des conclusions de lexpertise et mise en dbat
Une fois le rapport dexpertise remis au commanditaire, et en
accord avec lui, plusieurs actions de communication peuvent tre
organises : communiqu de presse, confrence de presse, colloque.
Les rapports dexpertise sont publis aux ditions Inserm et dis-
ponibles en librairie. Les expertises et leurs synthses sont mises
en ligne sur le site internet de lInserm
12
, ainsi que la synthse
12. http://www.inserm.fr/index.php/thematiques/sante-publique/expertises-collectives
139
Annexe 1
traduite en anglais
13
. Par ailleurs, la collection complte est dis-
ponible sur iPubli
14
, le site daccs libre aux collections docu-
mentaires de lInserm.
13. http://english.inserm.fr/thematiques/public-health/collective-expert-reports
14. http://www.ipubli.inserm.fr
141
Annexe 2
ANNEXE 2
Bilan des tudes analyses sur lexposition
aux pesticides et la survenue dune pathologie
chez ladulte
15
et lenfant
Association positive entre exposition professionnelle aux pesticides et
pathologies chez ladulte (daprs la synthse des donnes analyses)
Pathologies Populations concernes par un excs
de risque significatif
Prsomption
dun lien
a
LNH Agriculteurs, applicateurs de pesticides,
ouvriers en industrie de production
++
Cancer de la prostate Agriculteur, applicateurs de pesticides,
ouvriers en industrie de production
++
Mylome multiple Agriculteurs, applicateurs de pesticides ++
Maladie de Parkinson Professionnelles et non professionnelles ++
Leucmies Agriculteurs, applicateurs de pesticides,
ouvriers en industrie de production
+
Maladie dAlzheimer Agriculteurs +
Troubles cognitifs
b
Agriculteurs +
Impact sur la fertilit,
fcondabilit
Populations professionnelles exposes +
Maladie de Hodgkin Populations agricoles
Cancer du testicule Populations agricoles
Tumeurs crbrales
(gliomes mningiomes)
Populations agricoles
Mlanome cutan Populations agricoles
Sclrose latrale amyotro-
phique (SLA)
Agriculteurs
Troubles anxio-dpressifs
b
Agriculteurs, agriculteurs ayant des antc-
dents dintoxications aigus, applicateurs

a
Les cotations reprennent lapprciation de la prsomption du lien daprs
lanalyse des rsultats des tudes rapportes dans la synthse : prsomption
forte (++), prsomption moyenne (+) et prsomption faible ()
b
Les pesticides tudis taient presque exclusivement des insecticides organo-
phosphors
15. Dautres pathologies (par exemple certains cancers, maladies respiratoires) nont
pas t analyses dans le cadre de cette expertise
142
Pesticides Effets sur la sant
Association positive entre exposition professionnelle ou domestique
aux pesticides et cancers et dveloppement de lenfant
(daprs la synthse des donnes analyses)
Effets Populations concerne par un excs
de risque significatif
Prsomption
dun lien
a

Leucmies Populations professionnelles exposes
pendant la grossesse, populations
concernes par une exposition rsidentielle
en priode prnatale
++
Tumeurs crbrales Populations professionnelles exposes
pendant la grossesse
++
Malformations
congnitales
Populations professionnelles exposes
pendant la grossesse
Populations exposes au domicile
(proximit, usages domestiques)
++

+
Morts ftales Populations professionnelles exposes
pendant la grossesse
+
Neurodveloppe-
ment
Populations professionnelles exposes
pendant la grossesse

a
Les cotations reprennent lapprciation de la prsomption du lien daprs
lanalyse des rsultats des tudes rapportes dans la synthse : prsomption
forte (++), prsomption moyenne (+) et prsomption faible ()
143
Annexe 2
Bilan des tudes analyses sur lexposition aux substances actives
autorises
16
en France
Substances
actives
Anne
Interdiction
en Europe
Classifica-
tion europ-
enne
Prsomption
dun lien
a

Hypothse
mcanistique
compatible
b
Organophosphors
Insecticide
Chlorpyrifos Autoris Tox aigu
cat 3
Leucmie (+)
Neurodvelop-
pement enfant
(+)
LNH ()
Oui (++)
Oui (++)
Oui (++)
Dithiocarbamates
Fongicide
Mancozbe/
Manbe
Autoris Repro cat 2 Leucmie (+)
Mlanome (+)
Parkinson (en
mlange avec
paraquat )
?
?
Oui (+)
Phnoxyherbicides
Herbicide
2,4-D Autoris Tox aigu
cat 4
LNH (+) ?
MCPA Autoris Tox aigu
cat 4
LNH () ?
Mcoprop Autoris Tox aigu
cat 4
LNH () ?
Aminophosphonates glycine
Herbicide
Glyphosate Autoris LNH (+)
Morts ftales
()
?
?
a
Les cotations reprennent lapprciation de la prsomption du lien daprs
lanalyse des rsultats des tudes rapportes dans la synthse : prsomption
forte (++), prsomption moyenne (+) et prsomption faible ()
b
Les cotations reprennent les hypothses mcanistiques daprs lanalyse des
rsultats des tudes rapportes dans la synthse : (++) hypothse soutenue par
trois mcanismes de toxicit, (+) hypothse soutenue par au moins un mca-
nisme de toxicit.
16. Pour lensemble des tableaux, les substances actives mentionnes sont celles qui
ont fait lobjet dtudes mais ne sont peut-tre pas les seules impliques
144
Pesticides Effets sur la sant
Bilan des tudes analyses sur lexposition aux substances actives
interdites en France
Substances
actives
Anne
dinterdiction
en Europe
CIRC Prsomption
dun lien
a

Hypothse
mcanistique
compatible
b

Organochlors
Insecticide
Dieldrine 1978 3 ou
Groupe 2
(US-EPA)
LNH
c
()
Cancer prostate ()
Parkinson ()
Oui (+)
Oui (+)
?
DDT/DDE 1978 2B LNH (++)
Cancer testicule (+)
Croissance pond-
rale enfant (++)
Neurodveloppe-
ment enfant ()
Atteintes sperma-
tiques (+)
Oui (+)
?
?
?
?
Chlordane


1978 2B LNH ()
Leucmie (+)
Cancer prostate ()
Cancer testicule (+)
Oui (+)
Oui (+)
Oui (+)
?
Lindane
( HCH)

2002/ 2004/
2006/2007
2B
d
LNH (++)
Leucmie (+)
Oui (++)
Oui (++)
HCH 2002/ 2004/
2006/2007
2B
d
Cancer prostate () ?
Toxaphne 2004 2B LNH
c
()
Leucmie (+)
Mlanome (+)
Oui (++)
Oui (++)
Oui (+)
Chlordcone 2004 2B Cancer prostate (++)
Atteintes sperma-
tiques (+)
Neurodveloppe-
ment enfant (+)
Oui (+)
?
?
Heptachlore 1978 2B Leucmie (+) Oui (+)
Endosulfan 2005 Pas class ? Oui (+)
Organochlors
Fongicide
Hexachloroben-
zne (HCB)
1978 2B Croissance pond-
rale enfant (+)
?
145
Annexe 2
Organophosphors
Insecticide
Terbufos 2003/
Drogation
2007
LNH (+)
Leucmie (+)
?
?
Diazinon 2008 LNH (+)
Leucmie (+)
?
?
Malathion

2008 3 LNH (++)
Leucmie (+)
Neurodveloppe-
ment enfant (+)
Atteintes sperma-
tiques (+)
Oui (+)
Oui (+)
?
?
Fonofos 2003 LNH ()
Leucmie (+)
Cancer prostate (+)
?
?
?
Parathion 2002 3 Mlanome (+) ?
Coumaphos Aucune
lgislation
en Europe
Cancer prostate (+) ?
Carbamates
Insecticide
Carbaryl 2008 3 LNH ()
Mlanome (+)
Atteintes sperma-
tiques (+)
?
?
?
Propoxur 2002 Neurodveloppement
enfant (+)
Croissance ftale
(+)
?
?
Carbofuran 2008 LNH ()
Cancer prostate (+)
?
?
Thiocarbamates
Herbicide
Butylate 2003 LNH (+)
Cancer prostate (+)
?
EPTC 2003 Leucmie (+) ?
Triazines
Herbicide
Atrazine 2005 3 LNH ()
Croissance ftale
(+)
Oui (+)
?
Cyanizine 2002/
2007
LNH
c
() ?
146
Pesticides Effets sur la sant
Pyrthrinodes
Insecticide
Permthrine 2002 3 Cancer prostate (+) Oui (+)
Fenvalrate 1998 Non
class
Atteintes sperma-
tiques (+)
?
Hydrocarbures aliphatiques broms
Bromure de
mthyle
Fongicide, herbi-
cide, insecticide
2010 3 Cancer du testicule
(+)
?
Dibromure
dthylne ou
Dibromothane
Fumigant
Interdit 2A Atteinte spermatique
(+)
?
Dibromochloro-
propane (DBCP)
Nmaticide
Interdit 2B Atteinte sperma-
tique/infertilit (+++)
(lien de causalit
tabli)
Oui (+++)
(mcanisme
connu)
Autres familles
Paraquat
Herbicide
2007 Parkinson (+) Oui (++)
Rotnone
Insecticide
2011 Parkinson (+) Oui (++)
Alachlore
Herbicide
2008 Leucmie (+) Oui (++)
a
Les cotations reprennent lapprciation de la prsomption du lien daprs
lanalyse des rsultats des tudes rapportes dans la synthse : prsomption
forte (++), prsomption moyenne (+) et prsomption faible ()
b
Les cotations reprennent les hypothses mcanistiques daprs lanalyse des
rsultats des tudes rapportes dans la synthse : (++) hypothse soutenue par
trois mcanismes de toxicit, (+) hypothse soutenue par au moins un mca-
nisme de toxicit.
c
Rsultats issus de donnes obtenues uniquement sur les populations por-
teuses dune translocation t(14,18)
d
Cest le mlange technique (, , HCH) qui est class 2B par le Circ
POUR COMMANDER LOUVRAGE DEXPERTISE
COLLECTIVE
Pesticides
Effets sur la sant
ditions Inserm, juin 2013, XXX pages, XX
Collection Expertise collective
ISBN 978-2-85598-905-1
librairies
lavoisier
www.lavoisier.fr
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Inserm
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75654 Paris Cedex 13
Tl. : 01 44 23 60 78
Fax : 01 44 23 60 69
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