Antiemticos

CET/SBA Integrado de Anestesiologia da Secretaria de Estado da Sade de Santa Catarina ME1 Maria Eduarda Dias Brinhosa

Centro do Vmito
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O centro do vmito funciona como uma rea integradora das respostas emticas. Localiza-se no bulbo, na formao reticular lateral, e est intimamente associado ao ncleo do trato solitrio, ncleo motor dorsal do vago e zona de gatilho quimiorreceptora. Diversas vias so capazes de desencadear o vmito, detacando-se: } Aferncias vagais provenientes do trato gastrointestinal (TGI), atravs da distenso ou irritao excessiva do TGI.
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N. vestibulococlear (VIII). Centros corticais, atravs de estmulos psquicos (odores, cenas desagradveis). Zona de gatilho quimiorreceptora.

Zona de Gatilho Quimiorreceptora

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A zona de gatilho quimiorreceptora uma regio no assoalho do IV ventrculo onde existe aumento da permeabilidade da barreira hematoenceflica e diversos quimiorreceptores com alta sensibilidade a molculas pr-emticas.
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Receptores:
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5 hidroxitriptamina 3 (5-HT3) Histamnicos (H1) Muscarnicos (M1) Dopaminrgicos (D2) Opiide () Aferncias do VIII par craniano

Vias de Estmulo do Reflexo do Vmito

Nuseas: reconhecimento consciente da excitao do centro do vmito. As nuseas e vmitos so reflexos protetores para expulso gstrica e intestinal de contedos irritativos.

Ato do Vmito
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A resposta ao estmulo emtico transmitida atravs da substncia P que } atua nos receptores NK1, sendo a via eferente completa do vmito composta pelos nervos:
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O ato do vmito:
1.

Trigmeo (V) Facial (VII) Glossofarngeo (IX) Vago (X) Hipoglosso (XII) Frnico Espinhais, que inervam a parede abdominal.

2.

A ativao dessa complexa via eferente pode ocasionar sintomas associados ao vmito, como shivering, sialorria e alteraes vasomotoras.

Fase da pr-ejeo: relaxamento gstrico e peristalse reversa. Fase da ejeo: iniciada pela respirao profunda com elevao do osso hiide e laringe para manter aberto o esfncter esofgico superior; seguida do fechamento da glote e elevao do palato mole (para fechar fossas nasais posteriores), associada intensa contrao diafragmtica e musculatura da parede abdominal, resultando no aumento da presso intragstrica e relaxamento do esfncter esofgico inferior, para finalmente a expulso do contedo.

Nuseas e Vmitos no Ps operatrio

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A incidncia de nuseas e vmitos no ps operatrio (PONV), caso no haja profilaxia, situase entre 20 a 30%. Considerados apenas os casos de risco para PONV, na ausncia de profilaxia, a incidncia aumenta para 70 a 80%. Nos EUA, onde so realizadas 31 milhes de cirurgias ambulatoriais/ano, PONV responsvel por 0,1 a 0,2% das admisses hospitalares.
Outros fatores Histria de enxaqueca Fatores relacionados anestesia Anestsicos volteis Fatores relacionados cirurgia

Fatores de risco independentes para PONV Histria prvia de PONV ou nuseas por cinetose

Stio cirrgico: - Oftalmolgica (estrabismo) - Abdominal ou plvica - Bucomaxilofacial ou otorrinolaringolgica - Plstica Laparoscopia Tempo de durao (> 30 min)

No tabagista Sexo feminino

ASA I ou II Jovem Ansiedade

N2O Opiides

Profilaxia e Tratamento

Procinticos
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Procinticos:
Aceleram o esvaziamento gstrico, evitando a distenso abdominal e consequentemente o estmulo neurovegetativo no centro do vmito; inibem a liberao de serotonina (5-HT) e histamina pelas clulas enterocromafins.

Metoclopramida
Ao Central, como antagonista dopaminrgico (D2) e antagonista 5HT3, inibe a zona de gatilho do centro do vmito. Perifrica, promove liberao de acetilcolina no plexo mioentrico, aumentando a contratilidade e peristalse do antro e fundo gstrico, com relaxamento do piloro; aumenta a presso do esfncter esofgico inferior. Hepttico (sulfatao e glucoronidao) 4-6 horas > 1 hora Aprox. 2 horas Oral (rpida absoro) e parenteral Sintomas extrapiramidais e tontura. Diarria.

Metabolismo Meia vida Pico de concentrao plasmtica Durao da ao Vias de administrao Efeitos colaterais

Antiemticos
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gatilho quimiorreceptora ou inibidores das vias aferentes vagais.

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Antiemticos: Atuam como antagonistas dos receptores presentes na zona de

Antagonistas do receptor 5-HT3: Ex. Ondansetrona (4mg ou 0,15mg/kg) , dolasetrona (12,5mg). } Anti-histamnicos: Ex. Prometazine (25mg), dimenidrinato. } Antagonistas dos receptores muscarnicos: Ex. Escopolamina (10 a 20mg). } Antagonistas dos receptores dopaminrgicos: Ex. Haloperidol (0,5 a 2mg), droperidol (0,625 a 1,25mg) } Outros:

Corticoesterides (dexametasona 4 a 8mg) Propofol (10 a 20mg) Antagonistas dos receptores NK1 (Aprepitant), .

Antiemticos

As drogas antiemticas podem atuar em mais de uma classe de receptores presentes na zona de gatilho quimiorreceptora, por isso necessrio o conhecimento farmacolgico das drogas para otimizar o tratamento das nuseas e vmitos e minimizar efeitos colaterais.

Antiemticos
1.

Antagonistas do receptor 5-HT3:

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Receptores 5-HT3 so do tipo canal inico ligante-dependente constitudos por cinco subunidades proticas homlogas (duas subunidades 5-HT3a, stio de ligao extracelular da serotonina, e trs subunidades 5-HT3b) formando um canal inico. Ativados, os receptores alteram sua conformao, abrem o canal central e permitem o influxo de ctions (Na+, K,+ Ca++), desencadeando despolarizao celular.

Antagonistas do receptor 5-HT3

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Ao: inibem o receptor 5-HT3 perifricos das vias aferentes vagais, e centrais na zona de gatilho quimiorreceptora. Uso clnico: nuseas por irritao do TGI, hiperemese gravdica e PONV. Efeitos colaterais: tontura, cefalia, constipao (aumento do tempo de trnsito intestinal), tontura, disrritmias, prolongamento do intervalo QT.

Antagonistas do receptor 5-HT3

Ondansetrona (prottipo)
Metabolizao Ligao protica Meia vida Vias Heptica pela CYP450 (CYP1A2, CYP3A4). Reaes de hidroxilao, glucuronidao, conjugao Moderada (70%) 3,1 a 5,8 horas (186 a 348 minutos) Oral (metabolismo heptico 1 passagem/ biodisponibilidade 56%/ Concentrao plasmtica mxima em 78 min), EV

* Droga til no tratamento de prurido causado por opiide em neuroeixo.

Antiemticos
2.

Anti-histamnicos (H1):
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Os receptores H1so constitudos por protenas integrais transmembrana com sete hlices alfa, e pertencem famlia dos receptores rodopsina like acoplados protena ligada ao nucleotdeo guanina (protena G), especificamente a GqouGq/11 A protena G responsvel pela transduo do sinal na clula atravs da ativao de mediadores intracelulares. No caso dos receptores histamnicos, a protena G ativa a fosfolipase C, que hidroliza o fosfaditilinositol em diacilglicerol e inositol trifosfato que, por sua vez, ativam a fosfoquinase, auxiliam na fosforilao de protenas e ativam canais de Ca++ do retculo endoplasmtico levando a diversas alteraes na atividade e metabolismo celular. Os receptores H1 so expressos nas membranas celulares da musculatura lisa, endotlio, miocrdio e SNC. A liberao endgena de histamina segue o ritmo circadiano e auxilia a manuteno do estado de viglia.

Anti-histamnicos (H1)
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Ao: antagonista competitivo reversvel dos receptores histamnicos H1, tambm apresentam importante atividade antimuscarnica, antiserotoninrgica e discreto efeito de anestsico local. Uso clnico: antialrgico (rinite, asma), tratamento de prurido por urticria, profilaxia ou tratamento de nuseas e vmitos, especialmente nos casos desencadeado por estmulos vestibulococleares (seu efeito anticolinrgico inibe a ao da acetilcolina como neurotransmissor no n. vestibulococlear) ou por opiide . Efeitos colaterais:

Sedao: a ativao dos receptores histamnicos mantm o estado de alerta do SNC por estimular o fechamento dos canais de K+, mantendo o potencial de membrana mais prximo do seu limiar de despolarizao. Os anti-histamcos, especialmente os de 1a gerao, inibem esse processo e levam sedao. Xerostomia, reteno urinria e viso borrada: efeito antimuscarnico dos antihistamnicos. Hipotenso ortosttica: possvel bloqueio alfa adrenrgico.

Antiemticos
Prometazine Ao Antagonista competitivo reversvel do receptor H1 de 1 gerao; atimuscarnico. Heptico (oxidao) 78 a 99% 10 a 14 horas 60 a 120 min Oral (alto metabolismo de 1 passagem heptico, com biodisponibilidade de 25%), retal, EV, IM, tpico.

Metabolismo Ligao proteca Meia vida Pico de concentrao plasmtica Vias de administrao

Antiemticos
3.

Anticolinrgicos:
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Os receptores muscarnicos so receptores metabotrpicos da acetilcolina acoplados protena G. A acetilcolina atua no receptor muscarnico M1 atravs da ativao da protena G (Gq) e seguinte ativao da fosfolipase C, com o inositoltrifosfato e Ca++ como sinalizadores intracelulares. Os anticolinrgicos competitivos, como a escopolamina, inibem a ativao de receptores muscarnicos do labirinto e zona de gatilho.

Antiemticos
}

Uso clnico: sedao, antisialogogo, broncodilatao, relaxamento de musculatura lisa (ureteral e biliar), oftalmolgico, cinetose, preveno de nuseas por alteraes vestibulococleares ou no ps operatrio, Parkinson*. Efeitos colaterais: midrase, taquicardia, tontura, taquicardia, alucinaes e constipao., xerostomia.

Escopolamina (l-hioscina) Ao Metabolismo Meia vida Vias de administrao Antimuscarnico que atua no TGI, SNC, trato respiratrio, corao e olhos. Heptico 8 horas Oral, EV, IM, subcutnea, PATCH

*Escopolamina na profilaxia de PONV de cirurgias com possvel estmulo vestibulococlear (otorrinolaringolgicas). *Opides aumentam a sensibilidade das vias vestibulococleares.

Antiemticos
4.
} }

Antidopaminrgicos:
Butirofenis e fenotiazdicos (antagonista dopaminrgico 2, D2). Uso clnico: antipsictico, preveno de nuseas e vmitos (tambm nos casos de PONV induzida por opiide). Exemplos: droperidol (0,625 a 1,25mg) e haldol (0,5 a 2mg). Ao: Inibio dos receptores D2 da zona de gatilho quimiorreceptora, ao prcinticos e aumento da presso do esfincter esofgico inferior.

Antidopaminrgico
}

Efeitos colaterais: } Sintomas extrapiramidais, porm possuem alto ndice teraputico e curva doseresposta achatada, portanto seguros. } Prolongamento do QT por alteraes nos canais inicos (K+) miocrdicos ocasionando alteraes de repolarizao ventriculares com possvel taquicardia ventricular polimrfica. Pacientes com outros fatores de risco para prolongamento do QT devem ser observados ECG continuamente (sexo feminino, idoso, alterao eletroltica prvia, bradicardia, insuficincia cardaca, sndromes do QT longo). } Droperidol bloqueia receptores alfa adrenrgicos e pode ocasionar quedas nos nveis pressricos e reduo do fluxo sangneo cerebral, sem alterao na taxa metablica cerebral. Haloperidol no causa efeitos alfa adrenrgicos. } Fenotiazdicos: Sndrome neurolptica maligna (homem jovem, desidratao): hipertermia, hipertonia de musculo esqueltico, instabilidade autonmica, flutuao do nvel de conscincia. *
}

No causam depresso ventilatoria.

Outros antiemticos
Corticoesterides: acredita-se que a ao antiemtica se deve diminuio dos nveis de cido araquidnico, reduo do turnover de serotonina ou diminuio da permeabilidade da barreira hematoencefalica na zona de gatilho quimiorreceptora. *Eficaz no tratamento de nuseas e vmitos por opiide em neuroeixo.
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Antagonista do receptor NK1 (Aprepitant): bloqueia as vias de conduo do estmulo emtico dependentes de substncia P, ou seja, inicialmente acredita-se que atue nas vias eferentes do estmulo do vmito e, por isso, seria capaz de inibir nuseas e vmitos ocasionadas pelos mais diversos estmulos. Propofol: ativa GABAa desencadeando a abertura de canais inicos com influxo de Cl+ e consequente hiperpolarizao dos neurnios ps sinpticos. Porm, sua ao antiemtica ocorre pela reduo da liberao de serotonina na zona. De gatilho quimiorreceptora.

Prolongamento do QT
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Drogas na prtica clnica/ANESTESIOLOGIA } Drogas que inibem o citocromo P450 e, que podem ocasionar o prolongamento do consequentemente, podem manter elevados QT como efeito colateral indesejado: os nveis de drogas que prolongam o QT: } Sevoflurano } Antagonistas de canal de clcio } Atropina } Antifngicos
} } } } } } } } } } }

Glicopirrolato Succinilcolina Tiopental Neostigmine Quinolonas Macroldeos Amitriptilina METOCLOPRAMIDA 5 HT3 ANTAGONISTAS PROPOFOL HALDOL

} } }

Antiretrovirais Amiodarona Fluoxetina