SANATORIO PHILIPPE PINEL

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PSICOFARMACOLOGA BSICA
INTRODUCCIN Quizs el futuro nos ensee a influir en forma directa, por medio de sustancias qumicas especficas, sobre los volmenes de energa y sus distribuciones dentro del aparato anmico. Puede ser que se abran para la terapia otras insospechadas posibilidades: por ahora no poseemos nada mejor que la tcnica psicoanaltica, razn por la cual no se debera despreciarla a pesar de sus limitaciones. S. Freud 1938, "El Esquema del Psicoanlisis" Psicofarmacologa: rama de la farmacologa que estudia los efectos de sustancias qumicas sobre el psiquismo normal o patolgico, incluyendo todas aquellas que lo modifican en sentido favorable o desfavorable. La siguiente presentacin tiene el objetivo de describir los principales grupos de frmacos que se usa en salud mental y de una forma prctica y entendible, con el fin que el participante tenga el conocimiento bsico del tema y que puede apoyar el proceso teraputico de un paciente de forma efectiva. HISTORIA DE LA PSICOFARMACOLOGA En el mundo primitivo la forma de curacin fue con rituales practicados por mdicos-brujos o shamanes con el uso de plantas medicinales con efectos psicotrpicos, sedantes y alucingenos (tabaco, yag, ayahuasca, coca, chamico, hongos), existan jaulas rituales para encerrar los pacientes agitados o se usaba el mtodo de la confesin y purificacin. La medicina occidental que prevalece en nuestros das, tiene sus orgenes en la introduccin del mtodo clnico-emprico por Hipcrates, dejando de un lado las creencias mgicas. Esto permite el desarrollo de la clasificacin de enfermedades y de su respectivo tratamiento. Hasta el siglo XVIII, los enfermos mentales fueron confinados con criminales, mendigos e indigentes. El trabajo de Philippe Pinel en Francia y Samuel Tuke en Inglaterra llev a replantear el concepto de "desviacin social" que exista en este tiempo. Pinel crey que el comportamiento deteriorado observado en estos pacientes no slo se deba a la enfermedad en s, sino tambin al tratamiento que reciban. As, surgi una nueva forma de "tratamiento moral" que condujo a la liberacin de los enfermos psiquitricos de las instituciones o crceles donde estaban confinados. En el siglo XIX, se plantea profundamente la interaccin e interrelacin personal, la familia acta activamente en la recuperacin del paciente. Los hallazgos ms relevantes fueron: la extraccin, a partir del opio, de un analgsico potente denominado morfina; como anestsicos, la introduccin del xido nitroso, el ter y el triclorometano (cloroformo) y, como estimulante, el uso de la cocana. A finales del silgo XIX, se ve necesario el cuidado institucional de los enfermos mentales y se intensifica el incremento de los hospitales estatales en donde los psiquiatras dedicaron su tiempo y esfuerzo a la descripcin y clasificacin de sntomas y signos, bsqueda de etiologa orgnica de las enfermedades mentales. La Psicofarmacologa en esta poca se limitaba al uso de hipnticos como el paraldehido, el hidrato de cloral, el sulfonal, bromuro de hioscina (como antipsictico), morfina (para la psicosis manaca depresiva), picrotoxina(antidepresivo). A comienzos del siglo XX slo se contaba con tratamientos "rudimentarios", que implicaban enormes riesgos para los pacientes como los comas insulnicos para el tratamiento de la Esquizofrenia (Sakel, 1933), la tonoclonoterapia cardiozlica contra la esquizofrenia agitada (Von Meduna, 1935).

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En 1935 fue sintetizada la anfetamina y en 1937 se descubrieron los efectos paradjicos en nios con trastornos del comportamiento. Tambien el electrochoque (Cerletti y Bini, 1938), y la psicociruga para enfermedades mentales crnicas y con alta peligrosidad y agresividad (Egas Monis, 1936). En 1947 Paul Charpentier, en su bsqueda de nuevos antihistamnicos redescubre las fenotiazinas, como antipsicticos tpicos clsicos. En 1949, John F Cade, destaca los efectos antimanacos del carbonato de Litio y a partir de los 50 aparece una revolucin en la Psiquiatra con el advenimiento de los psicofrmacos modernos. En 1952 se comienza a utilizar la clorpromazina como sedante con baja toxicidad. Delay y Deniker utilizaron clorpromazina en 8 pacientes psicticos, en tres das de tratamiento vieron significativamente desaparecidas las alucinaciones auditivas y en 1953 Flugel lo clasific como neurolptico. En 1954 se comienza a utilizar la reserpina ( Rauwolfia Serpentia) como antipsictico, Pletscher descubri en 1956 que la reserpina tena la capacidad de disminuir prolongadamente la serotonina cerebral. En 1957 Paul Janssen sintetiz la primera butirofenona a partir del analgsico norpetidina y luego el Haloperidol fue sintetizado en el ao 1958 por Hermans. En este mismo ao, Kuhn introdujo la imipramina en el tratamiento de la depresin. En 1961, el Clordiazepxido fue la primera benzodiacepina lanzada al mercado. En 1965, la clozapina fue lanzada al mercado farmacolgico. En 1966 fue sintetizado el Bupropin y se lo prob por primera vez en 1985. Al mismo tiempo se demostr la capacidad antimanaca del cido valproico. A comienzos de los setenta fueron descubiertos los ISRS y su comercializacin se inici en 1988 con el lanzamiento de la fluoxetina. En 1992 fue lanzada la risperidona y en 1997 fue lanzada la Olanzapina. La Psicofarmacologa del siglo XXI, presenta varios retos: La identificacin del psicofrmaco ideal, la eliminacin de los efectos colaterales, la utilizacin de dosis nicas o de depsito, la selectividad de los psicofrmacos, el mayor acceso de la comunidad mundial a los psicofrmacos. En la actualidad, la psicofarmacologa ocupa cada vez ms un lugar preponderante en el manejo de los pacientes con trastornos psiquitricos por la aparicin permanente de nuevos medicamentos psicotrpicos, fruto de la ingeniera molecular. Datos de la APA entre 1988 y 1989, muestran que un tercio de los psiquiatras en EUA prescriben medicamentos a por lo menos un 46.7% de sus pacientes ambulatorios, otro tercio entre el 46.7% y 84.6% y el resto a ms del 84.6% de sus pacientes. Este ltimo grupo est compuesto principalmente por psiquiatras jvenes (Thompson, 1992 ; Olfson et al., 1994). BASES MOLECULARES DE LA NEUROPSICOFARMACOLOGA El cerebro humano adulto tiene ms de 10 11 neuronas, lo que determina su tamao es el incremento en el nmero de axones y dendritas; hasta 10 14 sinpsis, fibras de asociacin por hemisferio y fibras de asociacin en cuerpo calloso, lo que le permite tener una masa cuatro veces ms grande que la del cerebro neonatal. Hasta un 50% de las conexiones sinpticas a nivel del lbulo frontal desaparecen en la adolescencia. La maduracin del sistema nervioso puede ser modificada y formada por la experiencia, lo que confiere cierto grado de adaptabilidad al entorno, librando a los genes de proveer una informacin muy detallada. Tras la ubicacin definitiva de las neuronas y el desarrollo de sus prolongaciones y contactos sinpticos con otras neuronas, se da un proceso de transformacin celular que les permite hacerse cargo de funciones especficas en determinadas reas cerebrales. En el cerebro maduro, las capas estn perfectamente determinadas debido a la seleccin de los axones que establecen las sinapsis. El tiempo de actividad de los potenciales de accin determin cules axones se quedaban y cuales desaparecan.

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La mielinizacin y la giracin son procesos bsicos en el desarrollo cerebral, dndose primero en el sistema nervioso perifrico, luego en la mdula espinal y finalmente en cerebro. Al momento del nacimiento, los sistemas sensoriales estn mielinizados, ms no as los sistemas motores y las reas parietales posteriores y frontales (funciones asociativas y de discriminacin sensorial). A los 18 meses de edad, la sustancia gris y blanca adquiere el patrn maduro del adulto. PLASTICIDAD Y ESPECIALIZACIN CEREBRAL La plasticidad neuronal es un cambio en el funcionamiento neuronal previo, producido por estmulos diversos como lesiones cerebrales, experiencias traumticas, procesos psicoteraputicos o administracin de psicofrmacos, entre otros. Estudios con EEG, demuestran que el hemisferio izquierdo se especializa en procesos analticos, secuenciales y verbales, mientras el derecho lo hace en los procesos visoespaciales y de sntesis. La corteza puede ser dividida en cuatro lbulos anatmicamente diferenciables: el lbulo frontal est encargado de la planeacin de acciones futuras y del control del movimiento, el lbulo parietal de la sensacin y la imagen corporal, el occipital de la visin y el temporal de la escucha, el aprendizaje, la memoria y la emocin. La especializacin tambin sucede en los lbulos que los componen, de tal manera que cualquier lesin en los mismos puede conducir a diferentes manifestaciones. El sistema cerebral es encargado de la regulacin de funciones cognitivas, afectivas, comportamentales, neuroendocrinas y vegetativas. ORGANIZACIN MODULAR DE LA CORTEZA La capacidad que el cerebro tiene de compensar las prdidas funcionales por lesin de una de sus reas especializadas radica especficamente en una divisin compleja de las funciones y en la jerarquizacin de las mismas. La corteza cerebral tiene una estructura laminar constituida por 6 capas. Las lminas corticales ofrecen un grado de diferenciacin progresivo a medida que se llega la superficie. Adems de la organizacin laminar de la corteza, es posible apreciar una organizacin modular, donde neuronas de las diferentes lminas, en un segmento especfico de la corteza, establecen sinpsis "poderosas" para la transmisin de informacin espacio-temporales, conformando una estructura cilndrica virtual llamada mdulo. Cuando un mdulo se activa por medio de la activacin simultnea de sus neuronas, se produce la inhibicin de los mdulos perifricos. NEUROTRANSMISIN Las clulas nerviosas son las unidades funcionales ms pequeas del sistema nervioso y presentan formas muy variadas. Una caracterstica comn a todas ellas es la presentacin de numerosas ramificaciones, dendritas y axones. A travs de las dentritas suele realizarse la conduccin del impulso hacia el cuerpo neuronal, mientras que los axones se encargan, generalmente, de la transmisin del impulso desde el cuerpo neuronal a otras neuronas, aunque existen flujos retrgrados tambin. Los axones y las dendritas presentan caractersticas morfolgicas distintas: las dendritas son muy ramificadas y sus ramas aparecen en la vecindad del cuerpo neuronal. Los axones son prolongaciones finas y largas, la mayora de las veces nicas, que terminan en un telodendrin; sta estructura establece comunicacin con otras neuronas a partir del espacio sinptico. Las dendritas pueden establecer conexiones sinpticas entre s (conexiones dendrodendrticas), al igual que los cuerpos neuronales (conexiones somatosomticas). Hay dos tipos principales de clulas cerebrales: 1. neuronas: procesan informacin 2. glas: se subdividen en: astrocitos: funciones de barrera hematoenceflica, gua durante el desarrollo neuronal y andamiaje cerebral, oligodendrocitos: producen la mielina en el SNC

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microglias: actan como macrfagos. Las neuronas, como otras clulas, poseen la capacidad de mantener su medio interno constante gracias a una diferencia entre las concentraciones intra y extracelulares de potasio (K+) y sodio (Na+). El K+ se difunde a travs de canales inicos de la membrana celular en forma constante, incluso en reposo, para mantener una carga elctrica constante (potencial de reposo). En reposo, el interior del axn tiene una carga aproximada de -70 mV (milivoltios) en relacin con el medio externo. Si llega un impulso nervioso, los canales inicos se abren y los iones de Na+ penetran en gran nmero en el interior del axn. Esto lleva a que la cara interna de la membrana se vuelva positiva. El potencial de accin as creado, se propaga a lo largo del axn y permite la liberacin por exocitosis de los neurotransmisores almacenados en las vesculas postsinpticas, utilizando la mediacin del Ca++. El primer compuesto endgeno determinado con propiedades de neurotransmisin fue la acetilcolina, posteriormente la noradrenalina, adrenalina, serotonina, cido glutmico, neuropptidos, cido g-aminobutrico y dopamina, conocindose ms de 50 molculas con esta propiedad. Para que se produzca una reaccin postsinptica, es necesario un mecanismo amplificador, el cual es producido por la unin de los neurotransmisores con sus receptores. La unin neurotransmisor-receptor requiere de una alta afinidad y especificidad estereoqumica; es saturable y reversible. Los neurotransmisores liberados, luego de su breve interaccin con los receptores, pueden seguir varios caminos: 1) Recaptacin presinptica por un transportador dependiente de Na+ a nivel de la membrana presinptica. 2) Reincorporacin a las vesculas presinpticas mediante mecanismos activos (transportador) o degradacin por la MAO (monoaminoxidasa). 3) Metabolizacin por la COMT (catecol-o-metil-transferasa) de aquellos que permanecen en el espacio extracelular. 4) Captacin por las clulas gliales, dotadas de COMT y MAO. 5) Difusin a travs del lquido intersticial a los capilares, y su degradacin por los eritrocitos. La recaptacin del neurotransmisor tiene tres consecuencias importantes: 1) los niveles del neurotransmisor en el espacio sinptico caen ms rpidamente que por difusin simple, 2) los efectos del neurotransmisor liberado se limitan a cierta rea del espacio sinptico. 3) el neurotransmisor puede ser reciclado para una nueva liberacin. Muchas neuronas tienen la capacidad de generar sus propios patrones de actividad incluso en la ausencia de estmulos presinpticos, disparndose a una tasa regular o en "paquetes de disparos" debido a la accin del sistema de segundos mensajeros. Los receptores presinpticos o autoreceptores, propios de todos los sistemas de neurotransmisin regulan la accin del impulso nervioso e inhiben la sntesis y liberacin de neurotransmisores (autocontrol) posiblemente a travs de una alteracin en el Ca++ intracelular disponible. Los receptores somatodendrticos, por su parte, disminuyen la tasa de disparo de las neuronas. NEUROTRANSMISORES Son mediadores qumicos que se encuentran en todas las terminales nerviosas y se dividen en varios tipos con funcin diferente y localizacin especfica; la dopamina y noradrenalina se encuentran en las sinpsis de tan slo 1 a 2% de las neuronas cerebrales, la serotonina en un porcentaje menor y la acetilcolina en un 5 a 10%. Al menos 50 seales qumicas diferentes operan a nivel de las sinpsis. Los criterios que tienen que cumplir los neurotransmisores son: 1) la presencia de enzimas necesarias para la sntesis

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2) almacenamiento en vesculas y posterior liberacin 3) estimulacin de diferentes vas nerviosas por la unin de la molcula con un receptor. El resto de la transmisin nerviosa es cubierto por diferentes aminocidos; se dividen en excitatorios como el cido glutmico y asprtico, e inhibitorios como el cido g-aminobutrico [GABA] (25-40%) y la glicina (2540%). Otros neurotransmisores son los pptidos opiceos como las encefalinas, las dinorfinas y las endorfinas que se ubican a nivel de la mdula espinal sensitiva, la neurotensina con propiedades analgsicas no opiceas, la sustancia P, que se encuentra en el 20% de las clulas ganglionares radiculares dorsales de la sustancia gelatinosa considerndose el neurotransmisor del dolor, la colecistocinina, su bloqueo podra mejorar los sntomas de la esquizofrenia, el pptido intestinal vasoactivo que se encuentra en gran concentracin en la corteza cerebral, la bradicinina, una sustancia que produce el dolor ms potente conocido y la histamina. Dopamina Neurotransmisor involucrado en funciones como el pensamiento, la toma de decisiones y el movimiento corporal. Tambin participa en la exaltacin del nimo, en la activacin comportamental, en la conducta agresiva y en la conducta sexual. Las neuronas dopaminrgicas tienen su cuerpo en ncleos del rea tegmental ventral y sustancia nigra. Las neuronas dopaminrigas poseen axones que se proyectan a diferentes regiones cerebrales como: 1) los ganglios basales que tienen que ver con la modulacin de los movimientos corporales y que se ve comprometido en la enfermedad de Parkinson 2) el sistema lmbico relacionado con la expresin y experimentacin de sentimientos y emociones 3) la corteza cerebral, involucrada en el pensamiento y control de las emociones La dopamina se une a varios tipos de receptores y su unin es rpida y corta. Sus funciones son: Los receptores D1 son responsables de mantener a los receptores D2 en un estado de desensibilizacin. Este control parece estar perdido en los trastornos psicticos. Los receptores D2 se encuentran en gran cantidad a nivel del sistema lmbico, los ganglios basales y la hipfisis. Son bloqueados por la mayora de antipsicticos clsicos. Los receptores D3 se localizan en forma casi selectiva en reas lmbicas. Los receptores D4 se han encontrado en gran cantidad en pacientes esquizofrnicos. Los receptores D5 tienen un perfil de unin similar al de los receptores D1.

Noradrenalina Neurotransmisor involucrado en funciones como el control del ciclo sueo-vigilia, exaltacin del nimo, incremento de la memoria y el aprendizaje. Las neuronas noradrenrgicas tienen su cuerpo a nivel del locus coeruleus, un ncleo ubicado en una porcin del tallo cerebral llamada protuberancia. Es sintetizada a partir de la dopamina. La noradrenalina se une a varios tipos subtipos de receptores alfa y beta. Es recaptada un 80% por el transportador de noradrenalina e ingresa a las vesculas presinpticas para ser reutilizada, dejando slo un 20% para ser destruido por la MAO ubicada en la neurona presinptica. Se han encontrado alteraciones en los niveles sinpticos y en las tasas de disparo de las clulas del locus ceruleus en la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, mana y depresin. El estrs agudo incrementa la tasa de disparo de las neuronas noradrenrgicas, disminuye el contenido de noradrenalina en el cerebro e incrementa su nivel extracelular. Tras una exposicin crnica al estrs, los niveles de noradrelina cerebral se incrementan debido a un cambio compensatorio consistente en un incremento su sntesis de NA. Acetilcolina

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La acetilcolina es un neurotransmisor inhibidor que est ampliamente distribuido. Es sintetizada en las terminaciones axnicas por la enzima acetiltransferasa y almacenada en las vesculas sinpticas de los botones axnicos. Se encuentra tambin en las terminaciones de las placas motrices de los msculos estriados afectando al sistema cardiovascular, el sistema gastrointestinal y el sistema urinario. Adems desempea un papel importante en el proceso de aprendizaje y la percepcin sensorial en la vigilia. La acetilcolina es deficiente en las personas que sufran de mal de Alzheimer. Serotonina La serotonina es un neurotransmisor involucrado en funciones como el control del ciclo sueo-vigilia, la exaltacin del nimo, disminucin de la sensibilidad al dolor, la regulacin del apetito, de la conducta agresiva y sexual. La serotonina proviene del triptfano por la accin de la triptfano-5-hidroxilasa. Al menos unos 14 subtipos de receptores serotoninrgicos han sido identificados hasta la fecha. Los receptores 5-HT2 han sido asociados con sntomas depresivos y de ansiedad. Tambin se han detectado alteraciones de estos receptores en la enfermedad de Alzheimer y esquizofrenia. Acido gama amino butrico (GABA) El GABA se encuentra en el citoplasma de numerosas neuronas del SNC, sobre todo, en la sustancia nigra, el ncleo caudado, el globus pallidus, el putamen y la corteza cerebral. El GABA es el neurotransmisor inhibidor predominante del SNC. Las neuronas GABArgicas muestran una distribucin difusa, lo que sugiere que funcionan como interneuronas. Existen numerosas sustancias que interactan con receptores GABArgicos. Sustancias que producen sueo (los barbitricos), o que se utilizan como ansiolticos (las benzodiazepinas), actan en buena parte porque favorecen la transmisin GABArgica. El aumento de la concentracin de GABA a nivel sinptico posee una accin relajante sobre las fibras musculares estriadas, inhibe la sobreexcitacin nerviosa a nivel de las neuronas piramidales de la corteza, las alteraciones de la conducta y la actividad epileptognica, lo que le confiere un valor importante como sedante, relajante, anticonvulsivante y ansioltico. cido glutmico El neutortansmisor excitatorio por excelencia de la corteza cerebral . Su papel como neurotransmisor est mediado por la estimulacin de receptores de glutamato especficos, que se clasifican en: ionotrpicos y metabolotrpicos de cido glutmico. El estmulo glutamargico podra estar implicado en funciones de memoria, aprendizaje y plasticidad neuronal, as como en la gua de la migracin neuronal, sinaptognesis, representacin espacial y auto-organizacin cortical en edades tempranas del desarrollo. Glicina Es un aminocido no esencial en la dieta, abundante a nivel de la materia gris de la mdula espinal donde se comporta como inhibidor de la excitabilidad de las motoneuronas a travs de las interneuronas. Al SNC slo accede por difusin pasiva a travs del LCR pues no atraviesa la barrera hematoenceflica. Neuropptidos Son cadenas de una extensin variable aunque corta que contienen entre 2 y 90 aminocidos. Tienen funcin cerebral tanto estimulante como inhibidora, produciendo bien sea analgesia, apetito, sueo, etctera. Los neuropptidos (neuromoduladores o cotransmisores) se dividen en cuatro grupos: Factores de liberacin hipotalmicos (TRH, CRF, somatostatina) Pptidos hipofisiarios (ACTH, oxitocina, prolactina,...)

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Pptidos del aparato digestivo (sustancia P) Grupo eclptico (endorfinas, encefalinas, angiotesina II)

Las funciones ms importantes son de los neuropptidos son: mecanismos nerviosos del aprendizaje y la memoria, regulacin de la ingesta de comida y bebida, comportamiento sexual, control del dolor, termorregulacin, controla respuestas al estrs e influye en el ritmo circadiano. Receptores Los receptores son protenas que atraviesan las membranas celulares estableciendo un punto de transmisin de la informacin proveniente del exterior a travs de los neurotransmisores y otros ligandos. Por ligando se entiende toda molcula capaz de interactuar con un receptor determinado en virtud de su estructura. Los receptores pueden ubicarse en la membrana presinptica, en el soma neuronal o sus dendritas y en la clula postsinptica; algunos se ubican a nivel intracelular como los receptores de hormonas. Se han identificado varias superfamilias de receptores: receptores ligados a los canales inicos, receptores asociados a una protena G, con accin proten-tirosinkinasa (PTK), con actividad enzimtica intrnseca receptores intracelulares: para hormonas lipoflicas pequeas como esteroides, tiroxina o cido retinoico receptores para inmunomoduladores. En resumen, los neurotransmisores que se encuentran almacenados en las vesculas presinpticas de las neuronas, son liberados ante un estmulo nervioso. En el espacio sinptico se unen a diferentes tipos de receptores y luego son degradados por enzimas o son reintroducidos a las vesculas presinpticas en espera de un nuevo estmulo. La unin del neurotransmisor con el receptor produce diferentes respuestas segn la localizacin del receptor (el rea cerebral donde se encuentra, si es presinptico o postsinptico), el nmero (densidad) y la sensibilidad de los receptores y su asociacin a canales inicos o a protenas intraneuronales como la proetna G. MECANISMOS DE TRANSDUCCIN Y TRANSCRIPCIN DE SEALES INTRANEURONALES Transduccin se refiere a la presencia de un sistema de molculas al interior de la neurona, que tras la interaccin de los neurotransmisores con los receptores, se van activando hasta permitir la expresin de ciertos genes en el material gentico (DNA) de la neurona. La activacin de estas molculas (segundos mensajeros) se logra por un proceso llamado fosforilacin, donde las molculas tras la adicin de un tomo de fsforo pasan de un estado de reposo a un estado activo. En otras palabras, cuando el neurotransmisor se une a su receptor a nivel de la membrana de la neurona, se produce la fosforilacin de gran cantidad de molculas al interior de la neurona que por estar activadas facilitan la expresin de uno o ms genes en el material gentico ubicado en el ncleo de la neurona. La transcripcin hace referencia a la capacidad de convertir la activacin de los segundos mensajeros (fosforilacin) en la expresin de ciertos genes. SISTEMAS DE SEGUNDOS MENSAJEROS El sistema de segundos mensajeros est conformado por molculas que se activan tras la accin de enzimas fosforiladoras. Estas molculas pueden ser hidrosolubles y liposolubles, y tienen como fin la amplificacin del estmulo nervioso en la clula postsinptica. Entre las molculas hidrosolubles encontramos el adenosnmonofosfato cclico [AMPc], el inositoltrifosfato [IP3] y los iones de Ca++. Entre las liposolubles, el xido ntrico [NO-] y las prostaglandinas [PGs].

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MECANISMOS DE TRANSCRIPCIN La habilidad de las clulas para regular su expresin gentica permite mantener su funcin normal y adaptarse al entorno. Esto se logra por medio de las molculas encargadas de la transduccin y transcripcin de seales que permiten amplificar o modular cada estmulo que impacta la membrana celular, sus receptores y los canales inicos. Entre los factores de transduccin encontramos los ya mencionados AMPc y Ca++ (IP3 y DAG), con sus respectivas protenkinasas. stas ltimas, una vez activadas interactan con protenas llamadas factores de transcripcin, los cuales a su vez tienen una gran afinidad por distintos genes ubicados en el DNA. FASES FARMACOLGICAS Farmacocintica Rama de la farmacologa que estudia el paso de las drogas a travs del organismo en funcin del tiempo y de la dosis. Comprende los procesos de absorcin, distribucin, metabolismo o biotransformacin y excrecin de las drogas. Describe que hace el organismo con el frmaco una vez ingerido. Actualmente el modelo multicompartimental es el ms aceptado (tiene en cuenta que el medicamento administrado no slo sufre procesos de absorcin y eliminacin, sino tambin el de distribucin a diferentes rganos) 1. Absorcin: Se refiere a la capacidad de un frmaco para difundirse a travs de una serie de membranas y llegar al torrente sanguneo. El movimiento de una sustancia desde el sitio de administracin hasta el sitio donde va a ser medido; implica atravesar algn tipo de barrera, en general el paso de barreras celulares. Los frmacos que se administran por va oral se desintegran y disuelven en los jugos gstricos antes de la absorcin (lo que ha sido llamado fase farmacutica). La absorcin oral depende de la concentracin del frmaco, de su liposolubilidad, del pH intestinal y gstrico, de la motilidad intestinal y del rea de absorcin. La tasa de absorcin de un frmaco determina la rapidez de aparicin y magnitud de los picos de concentraciones plasmticas. La va de administracin influye significativamente en la tasa de absorcin, la cual es ms alta con frmacos de administracin intravenosa > va pulmonar > va rectal > va intramuscular > va oral > va subcutnea > va dermatolgica. Hay que tener presente la existencia de una serie de factores que modifican la absorcin: 1. Solubilidad: la absorcin del frmaco es ms rpida cuando est en solucin acuosa con respecto a si est en solucin oleosa, y, a su vez, ambas son ms rpidas que la que presentara en forma slida. 2. Cintica de disolucin de la forma farmacutica del medicamento. De la misma depende la velocidad y la magnitud de la absorcin del principio activo. 3. Concentracin del frmaco: a mayor concentracin, mayor absorcin. 4. Circulacin en el sitio de absorcin: a mayor circulacin, mayor absorcin. 5. Superficie de absorcin: a mayor superficie, mayor absorcin. 2. Distribucin: Es la medida del espacio disponible en el organismo (ms all del compartimiento plasmtico) para albergar el frmaco. En otras palabras, determina el volumen que ocupara el frmaco si la cantidad total en el organismo estuviera a igual concentracin que en el plasma. El volumen de distribucin se disminuye si el frmaco se une fuertemente a las protenas plasmticas (UAP), lo que lo retiene en el espacio vascular. El frmaco que est unido a la protena es usualmente inactivo.

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Los frmacos viajan libremente en el plasma o unidas a protenas (albmina para frmacos cidos y alfa glicoprotenas para los bsicos). Los frmacos libres se distribuyen a los tejidos por medio de la difusin, la cual depende de la concentracin del frmaco, del coeficiente de difusin, de las caractersticas de la membrana y la tasa de perfusin de cada tejido. La distribucin es inicialmente mayor en corazn, riones y encfalo (dependiendo de la capacidad del medicamento de atravesar la barrera hematoenceflica, del flujo sanguneo cerebral y de la afinidad por receptores cerebrales), y menor en msculo y tejido graso; pero luego, la redistribucin equilibra la concentracin en todos los tejidos. Barrera hematoenceflica : se encuentra en todos los vertebrados y desde el primer trimestre de gestacin en la especie humana. Se caracteriza por la presencia de uniones estrechas entre las clulas epiteliales de los capilares cerebrales, los cuales carecen por lo tanto de poros. Adicionalmente se encuentran prolongaciones de los astrocitos que cubren completamente la red de capilares cerebrales. Esto impide el paso de pequeas molculas, pptidos y frmacos que logran penetrar a otros tejidos. Las sustancias liposolubles de bajo peso molecular o aquellas que presentan afinidad por mecanismos transportadores localizados en la barrera, logran acceder al parnquima cerebral. Para el transporte de sustancias no liposolubles o de gran tamao el endotelio utiliza varios mecanismos. El transporte mediado por un transportador permite el acceso de la glucosa al cerebro y de nutrientes como el cido lctico, colina, arginina, adenosina o adenina y de hormonas tiroideas. 3. Metabolismo o Biotransformacin Los psicofrmacos son qumicos exgenos, usualmente liposolubles, que requieren ser convertidos en molculas hidrosolubles para eliminarse del organismo. Esto se logra mediante la accin enzimtica de los diferentes tejidos. Sus efectos pueden ser benficos (conversin de profrmacos en frmacos activos) o deletreos (formacin de metabolitos txicos). . La biotrasformacin puede darse a travs de cualquiera de los tejidos corporales, pero existen rganos con una accin metablica predominante, el hgado, los pulmones, el intestino y los riones. La accin metablica genera metabolitos activos o inactivos o transforma profrmacos en compuestos activos. Biodisponibilidad: Cantidad de frmaco administrado, que alcanza la circulacin sistmica con respecto a la alcanzada con la va intravenosa. Se calcula por medio de la razn entre el rea bajo la curva del preparado oral y el del preparado I.V. Si la razn es igual a 1, se dice que el medicamento tiene completa biodisponibilidad y no sufre alteracin heptica. La biodisponibilidad depende de la presentacin farmacutica, de la desintegracin y disolucin del frmaco, del pH gastrointestinal, de la motilidad gastrointestinal, del estado de la flora intestinal, de la secrecin biliar, de la administracin concomitante con alimentos, del efecto de primer paso y de variables tales como la edad, la posicin corporal y la actividad fsica tras la administracin de la sustancia, de la presencia de una patologa cardiovascular (que compromete la perfusin intestinal) y del embarazo. La gran mayora de los psicofrmacos tienen una biodisponibilidad oral considerablemente menor que la unidad; esto es debido a una absorcin incompleta (poco frecuente) y a la extraccin presistmica, la cual involucra el metabolismo dado en la mucosa gastrointestinal y el metabolismo de "primer paso" heptico. Los medicamentos con un alto aclaramiento heptico exhibirn pues una menor biodisponibilidad oral; tal es el caso para los antipsicticos, antidepresivos tricclicos, ISRS y algunas benzodiacepinas. El efecto de primer paso se refiere al fenmeno en el que un metabolismo parcial o total elimina una cantidad importante de sta durante su primer paso por el hgado. La accin bacteriana en el lumen intestinal, las enzimas de la pared intestinal y el tejido pulmonar contribuyen al efecto de primer paso. Esto conduce a una disminucin de la biodisponibilidad y a una disminucin de la respuesta teraputica. 4. Excrecin o Eliminacin:

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Comprende varias vas: Renal, biliar, eliminacin por heces o reabsorcin en intestino delgado (circulacin enteroheptica) y otras (Lctea, sudor, saliva, lgrimas) Los niveles plasmticos en estado de equilibrio se presentan cuando las concentraciones plasmticas se vuelven estables y dependen de la biodisponibilidad y el metabolismo de un frmaco, pero no de su distribucin. En cambio, la vida media es influenciada tanto por el metabolismo como por la distribucin. Farmacodinmica Describe que produce el frmaco en el organismo; los efectos deseables como los indeseables. Las molculas farmacolgicas deben ejercer un efecto en uno o ms constituyentes celulares para producir una respuesta farmacolgica. En muchos casos se requiere que las molculas no sean uniformemente distribuidas en todo el organismo y que se unan a constituyentes particulares de las clulas. En la interaccin de los frmacos participan cuatro tipos de protenas reguladoras : enzimas, molculas transportadoras, canales inicos y receptores. CLASES DE PSICOFRMACOS Benzodiacepinas: Ansiolticos o hipnticos, prescritos para calmar las manifestaciones de angustia o ansiedad y para facilitar la relajacin muscular. Pueden ocasionar prdida de la memoria respecto a los hechos recientes, disminucin del estado de alerta, somnolencia, disminucin de los reflejos. Las benzodiacepinas pueden generar dependencia fsica y psquica, favorecida por la duracin del tratamiento, la dosis administrada, los antecedentes de otras dependencias y la asociacin con el alcohol. La dependencia psquica y fsica se traduce, cuando se interrumpe bruscamente el tratamiento, en un fenmeno de abstinencia, siendo los principales sntomas; el insomnio, los dolores musculares, la ansiedad, la irritabilidad y la agitacin. Pueden ser tranquilizantes y ansiolticos o somnferos e hipnticos. Neurolpiticos: Son frmacos usados para las psicosis. En el tratamiento de estas enfermedades, a menudo prolongadas, la cobertura psicolgica y social del paciente es tan importante como el tratamiento mdico. Estos productos no entraan riesgo de dependencia. Efectos adversos importantes (disquinesias, sndrome metablico, etc) Antidepresivos: Estn indicados en el tratamiento de las depresiones y trastornos de ansiedad. Pueden ocasionar efectos indeseables: prdida de la vigilancia, somnolencia, excitacin. No causan dependencia fsica. No obstante, la disminucin de la administracin debe ser progresiva para evitar sntomas tales como nuseas o sensaciones de vrtigo en caso de dejarlo de forma brusca (rebote)

INDICACIONES PARA EL USO DE PSICOFRMACOS Principios generales: 1. Hacer un examen fsico completo para precisar el diagnostico psiquitrico. 2. Evaluacin general: incluye el diagnostico clnico, la valoracin de las discapacidades, la evaluacin de sus necesidades y la red de soporte personal y social. 3. Establecimiento de una relacin teraputica. 4. Valorar la indicacin apropiada de un tratamiento psicofarmacolgico, evaluando riesgos y beneficios de dicho tratamiento.

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5. Seguir los recomendaciones generales para la prescripcin de psicofrmacos (emplear frmacos aprobados, evitar polifarmacia, utilizar las dosis mnimas efectivas, instauracin y retirada gradual) 6. Informar al paciente de forma completa y comprensible: Plan de tratamiento y tiempo previsto Efectos teraputicos esperables y el tiempo que tardara para actuar Los efectos secundarios adversos y su duracin Restricciones que implica 7. Tener en cuenta que nios, ancianos y mujeres en periodos de embarazo y lactancia requieren reajustes habituales en las dosis empleadas o aplican restricciones. 8. Monitorear y evaluar la respuesta teraputica de los psicofrmacos. Bibliografa: Bravo Ortiz, Maria Fe, Psicofarmacologa para Psiclogos. Editorial Sintesis, S.A. Madrid 2002 Monedero Gil, Carmelo, Psicopatologa General, Editorial Biblioteca nueva 1978 Psikolibro, Psicofarmacologa General Pardo, Gonzlez; Prez lvarez, Hctor, La Invencin de Trastornos Mentales . Editorial Marino Madrid 2007 T, S. Brown, P. M. Wallece, Psicologia Fisiologica, Editorial Mc Graw Hill Mexico 1989 Salazar Vallejo, Michel; Peralta Rodrigo, Concha; Pastor Ruiz, Javier, Manual de Psicofarmacologa, Editorial Medica Panamericana 2009 http://psicofarmacologia.info/