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REACCIONES CUTNEAS
POR FRMACOS
R. Surez Fernndez y P. Lzaro Ochaita
Servicio de Dermatologa. Hospital General Universitario Gregorio Maran. Madrid.

la circulacin sustancias farmacolgicamente activas a partir de los grmenes muertos. Exacerbacin de enfermedades latentespreexistentes Existen frecuentes ejemplos: la psoriasis empeora tras la administracin de litio, de bloqueadores beta, la dermatitis herpetiforme empeora tras contacto con productos iodados. Tambin los medicamentos simulan enfermedades hasta entonces no sintomticas (lupus por hidralacina, porfiria por antiinflamatorios no esteroideos [AINE], pnfigo por captopril, etc.). Reacciones pseudoalrgicas Con manifestaciones clnicas similares y patogenia comn, distinta de la interaccin con el sistema inmune. Se produce la activacin no inmunolgica de las vas efectoras bien por liberacin directa de los mediadores de mastocitos y basfilos (opiceos, contrastes radiolgicos, etc.), por activacin del complemento o por alteracin en las vas metablicas del cido araquidnico (AINE, acetilsaliclico). Intolerancia y/o idiosincrasia La intolerancia es una alteracin cuantitativa de la respuesta: dosis muy pequeas son capaces de producir los efectos farmacolgicos. La idiosincrasia es una alteracin cualitativa de la respuesta generalmente causada por un defecto enzimtico del sujeto (enfermos con dficit de protena C padecen necrosis cutneas al recibir warfarina y enfermos con dficit de la enzima glucosa 6 fosfato deshidrogenasa presentan anemia hemoltica al tomar frmacos antioxidantes como la sulfona).

Definicin-incidencia
Se define como reaccin adversa cutnea o toxicodermia cualquier respuesta en la piel producida de forma no intencionada o deseada tras la administracin de un frmaco con fines teraputicos, profilcticos o diagnsticos. Constituyen el 30% de las reacciones adversas a medicamentos y el 5% de las consultas dermatolgicas. Los patrones clnicos ms frecuentes son exantemas (45% de los casos), urticaria (25%), exantema fijo, sndrome de Stevens-Johnson, fotodermatitis y vasculitis. Los medicamentos implicados con mayor frecuencia son los antibiticos (sobre todo penicilina y sulfamidas), antiinflamatorios, anticonvulsivantes, alopurinol y antihipertensivos. Las mujeres presentan dos veces ms reacciones cutneas por frmacos que los hombres, quizs en relacin con una base gentico-hormonal. Los pacientes ancianos multimedicados lgicamente padecen ms toxicodermias. Los pacientes con sida, influidos por alteraciones enzimticas en la glutatin-oxidasa, desarrollan cuadros ms frecuentes y graves que la poblacin no infectada1-3. Los datos de incidencia son confusos al no tener una prueba diagnstica especfica y poder presentarse en forma de multitud de variantes clnicas. Existen datos de registro en Comunidades Autnomas y en Internet (www.farmacovigilancia.com). Entre las series publicadas encontramos que en enfermos hospitalizados se producen un 2%-13% de reacciones cutneas medicamentosas, sobre todo, en la primera y segunda semana tras el ingreso. Suponen un 2% de los pacientes que requieren ingreso hospitalario.

Mecanismos patognicos
Se dividen bsicamente en dos tipos: los relacionados con una respuesta inmune (alrgica) o, mucho ms frecuente, los acontecidos sin respuesta inmune

Mecanismo no inmunolgico
Sobredosificacin Se produce una exageracin de la accin farmacolgica del medicamento, bien por un exceso de dosis o bien por alteraciones en el metabolismo y excrecin del frmaco. Como ejemplo vemos la prpura por incremento en la dosis de anticoagulantes, interacciones entre frmacos que aumentan la concentracin de uno de ellos. Acumulacin Debido a la utilizacin prolongada del medicamento, incluso a la dosis adecuada, puede provocar un depsito a nivel cutneo con cambios en la coloracin (sales de oro, plata, mercurio, cloroquina, clofazimine). Efectos secundarios y colaterales Los efectos secundarios se producen como consecuencia directa no deseada de la accin farmacolgica principal (disbacteriosis en el seno de un tratamiento antibitico). Efectos colaterales son consecuencia de otras acciones del frmaco distintas a la accin principal (alopecia por citostticos, acn por corticoides). En este apartado se incluye la reaccin de Jarish-Herxheimer o exacerbacin de lesiones acompaado de sintomatologa general producida al iniciar un tratamiento antiinfeccioso (sfilis con penicilina, oncocercosis con dietilcarbazina) y liberarse a

Mecanismo inmunolgico
Slo el 6% de las reacciones son de origen inmunolgico-alrgico. En stas, el frmaco entra en contacto con los sistemas de reconocimiento del sistema inmune induciendo una hipersensibilidad especfica contra l. Requiere pues una sensibilizacin previa. La respuesta inmune con formacin de anticuerpos se produce en muchos casos (hasta el 100% de individuos expuestos a frecuentes dosis de penicili4867

Medicine 2002; 8(90):4867-4872

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ENFERMEDADES DE LA PIEL (III)

na desarrollan anticuerpos contra ella), pero la respuesta clnica de hipersensibilidad slo se ve en una pequea proporcin. Un frmaco es ms inmungeno cuanto mayor peso molecular tenga (protenas, sueros, hormonas, insulina). Sin embargo, la mayora de los medicamentos son molculas pequeas que actan como haptenos. La posibilidad de producir una respuesta inmunitaria depende de su capacidad para formar uniones estables covalentes con macromolculas tisulares para formar un antgeno completo. Estas reacciones alrgicas no son dosis dependientes aunque la va de administracin s puede influir en su desarrollo (la penicilina tpica puede provocar eccema e intravenosa produce anafilaxia). Se desarrollan 5-20 das tras el inicio de la administracin del frmaco y puede acompaarse de eosinofilia tisular y en sangre perifrica. Se han implicado los 4 mecanismos de la clasificacin de Gell y Coombs. Tipo I, dependiente de IgE El frmaco en la primera exposicin determina la produccin de anticuerpos especficos IgE que se fijan a la superficie de los mastocitos y basfilos. Una segunda exposicin provoca en estas clulas la liberacin de mediadores inflamatorios (histamina, serotonina, proteasas, heparina, factor quimiotctico de neutrfilos) y en pocos minutos se produce la clnica tanto cutnea (prurito, urticaria, angioedema) como respiratoria (broncospasmo, edema larngeo) y digestiva (vmitos, diarrea). En casos graves se desarrollan cuadros de anafilaxia con hipotensin y shock, potencialmente fatal. El causante ms comn es la penicilina. Tipo II, citotxica, dependiente de anticuerpos Desencadenada por la existencia de anticuerpos IgG-IgM contra antgenos (los frmacos o sus metabolitos) depositados en las membranas celulares. Tras esta unin se produce la destruccin celular por activacin del complemento u opsonizacin por macrfagos. Tarda das en desarrollar la clnica que puede incluir anemia hemoltica, insuficiencia renal, fiebre, leucocitosis y, en pocas ocasiones, exantema morbiliforme.
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Tipo III, por inmunocomplejos Debidas a la presencia de dichos inmunocomplejos circulantes frmaco-anticuerpo. Se necesita la presencia prolongada del medicamento en sangre para la generacin de anticuerpos (IgG-IgM) y formacin de complejos inmunes que se depositan en la pared vascular y desencadena la respuesta inflamatoria. Si el complejo formado tiene un elevado peso molecular y escasa solubilidad se deposita en el lugar cercano a la entrada del antgeno (fenmeno de Arthus), con induracin clnica de la zona. Por el contrario, si el peso molecular permite su difusin perifrica, el complejo inmune circular hasta encontrar un filtro (algn rgano) donde se depositar. Ejemplos de este mecanismo son la enfermedad del suero que puede ser consecuencia de sueros heterlogos, globulina antitimoctica, o algunos antibiticos como el cefaclor y la minociclina. Clnicamente encontramos cuadros de vasculitis leucocitoclstica en forma de prpura palpable o de urticaria persistente. Tipo IV, mediado por clulas-linfocitos T Mediado por linfocitos T, sobre todo TH1 con liberacin de citocinas tipo IL2, interfern (IFN) alfa, factor de necrosis tumoral (TNF-), que atraen y activan macrfagos aumentando su actividad fagoctica. Es el responsable clsicamente del eccema alrgico de contacto pero tambin se ha implicado en la patogenia de numerosos exantemas maculosos, necrlisis epidrmica txica, dermatitis exfoliativas y liquenoides.

Exantemas maculopapulosos
Son las toxicodermias ms frecuentes (fig. 1). Pueden aparecer entre el primer da y hasta tres semanas tras el inicio del tratamiento siendo lo ms habitual 3-9 das tras su introduccin. Suelen comenzar en tronco y pliegues para posteriormente generalizarse de forma simtrica en forma de mculas y ppulas que confluyen siguiendo un patrn morbiliforme (menos frecuente escarlatiniforme). El patrn clnico del exantema no se asocia con el tipo de frmaco y cualquier medicamento puede producir estos exantemas (los ms frecuentes son los antibiticos, AINE y antihipertensivos). En pacientes encamados se suele apreciar las primeras lesiones en zonas declive (espalda, glteos). La afectacin de cara, palmas y plantas no es muy habitual y debe hacer pensar en la posibilidad de exantemas infecciosos (junto a fiebre, adenopatas, enantema y distribucin cefalocaudal). Aunque la retirada del frmaco sea inmediata por un diagnstico muy precoz, el exantema contina desarrollndose unos das para posteriormente ir desapareciendo con descamacin residual. El exantema se suele acompaar de prurito y eosinofilia y la anatoma patolgica es inespecfica salvo algn dato sugerente (eosinofilia, infiltrado linfocitario perivascular, etc.). La patogenia es desconocida pero se han implicado mecanismos tipo IV en alguna ocasin y por eso a veces se pueden reproducir por prueba del parche, aunque con poca frecuencia.

Clnica
Las manifestaciones clnicas de las toxicodermias son tan variadas que podran considerarse como la gran simuladora, recordando a la patologa lutica de hace aos. Un mismo frmaco puede provocar varios cuadros clnicos y cada entidad clnica puede estar causada por diferentes medicamentos4, a veces influida por condiciones temporales del paciente (como el exantema por ampicilina en paciente con mononucleosis infecciosa que no lo desarrollar cuando pase esta viriasis). As pues, sin intentar clasificarlos, vamos a exponer los cuadros clnicos ms habituales producidos por medicamentos.

Fig. 1. Exantema maculoso morbiliforme generalizado.

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REACCIONES CUTNEAS POR FRMACOS

Un tipo especial de exantema medicamentoso es el llamado sndrome de hipersensibilidad a frmacos, causado sobre todo por anticonvulsivantes aromticos (difenilhidantonas, carbamacepina, fenobarbital, con reacciones cruzadas entre ellos), aunque se ha visto por sulfonas, minociclinas y alopurinol. La clnica cursa con un exantema violceo ms intenso (fig. 2), a veces con despegamiento epidrmico, acompaado de fiebre, odinofagia, linfadenopatas, hepatitis, insuficiencia renal reversible, neumonitis, miositis, leucocitosis con eosinofilia y linfocitos atpicos (en ocasiones se le llama pseudolinfoma por hidantonas). Todo ello aparece en una a tres semanas tras la introduccin del frmaco. Se ha implicado un dficit en la enzima epxido-hidroxilasa que interviene en el metabolismo de los anticonvulsivantes aromticos. El tratamiento lgicamente consiste en la retirada del frmaco y administracin de corticoterapia sistmica (1 mg/kg/da de prednisona o su equivalente) y si necesita anticonvulsivantes, cambiar a uno tipo lamotrigina o primidona. An con la suspensin del frmaco el exantema se desarrolla con la inquietud lgica del paciente y del mdico por lo que debe conocerse su proceso evolutivo. En los casos en que no se ha suspendido el frmaco, se ha provocado un fracaso heptico con necesidad de trasplante del mismo. Estos exantemas pueden ser el inicio de eritrodermia persistente, la cual debe diferenciarse de otras causas (micosis fungoide, psoriasis, eccema). Las eritrodermias son de causa medicamentosa en el 30% de los casos y su investigacin en pacientes polimedicados puede ser un reto diagnstico con suspensin de los mismos ordenadamente para comprobar la posible mejora (prueba de exclusin).

Urticaria
Segundo cuadro en frecuencia de reaccin cutnea. Habitualmente se ve de uno a tres das tras la administracin del frmaco. Se aprecian habones quizs de tamao ms pequeo y con forma ms anular respecto a otras variantes de urticaria (fig. 3), angioedema y habones persistentes de ms de 24 horas de duracin en la misma localizacin. Empeora con AINE y puede ser causado por mltiples frmacos (codena, antibiticos). El mecanismo puede ser tipo I y III. A veces se acompaa de anafilaxia o reaccin sistmica, generalmente antes de pasadas una o dos horas tras el contacto con el frmaco (contrastes radiolgicos, extracto de alergenos, antibiticos como penicilina). Clnicamente aparecen habones con prurito palmoplantar y lingual previo, sensacin de lengua hinchada, broncospasmo, diarrea y taquicardia. El tratamiento necesita medidas urgentes (adrenalina subcutnea 0,5 ml, broncodilatadores, oxgeno, corticoides de accin rpida intravenosa como hidrocortisona) pues en un 10% de casos puede ser mortal. Si el paciente toma bloqueadores beta es peor su respuesta al tratamiento.

Prpuras medicamentosas
Las lesiones purpricas o por extravasacin de hemates de causa medicamentosa pueden tener diferentes mecanismos

patognicos. La clnica purprica es ms evidente en zonas declives o extremidades inferiores. Se puede desarrollar una prpura medicamentosa por trombopenia por efecto txico directo del medicamento, por citotoxicidad tipo II (por ejemplo, apronalida) o por aumento de consumo en la coagulacin intravascular diseminada. El cido valproico produce una alteracin de la funcionalidad de las plaquetas. Tambin se puede provocar una prpura por alteraciones en la coagulacin como por ejemplo en la prpura necrtica que se ve tras la administracin de anticoagulantes orales tipo warfarina en pacientes con dficit de protena C; se ve en mujeres obesas, sobre todo en nalgas y zonas con abundante tejido graso con reas purpricas dolorosas que se necrosan. La protena C interviene en el control de la fibrinlisis y es dependiente de la vitamina K. Al administrar warfarina se inhibe la sntesis de factores vitamina K-dependientes con lo que se produce un estado de hipercoagulabilidad e infartos trombticos en dermis al caer la concentracin de protena C. Otra causa de prpura medicamentosa es la lesin vascular, bien de tipo alrgico tipo vasculitis leucocitoclstica (fig. 4), o por lesin vascular directa (atrofia por corticoides, toxicidad capilar por meprobamato). Se han visto casos de vasculitis sistmica (tipo panarteritis nodosa, Schnlein Henoch) por ampicilina, tiazidas, AINE, fluoxetina y antiepilpticos.

Eccema por medicamentos sistmicos

Adems del conocido eccema alrgico de contacto por aplicacin de medicamentos tpicos (nitrofurazona, mercurio, neomicina, blsamo del Per), existe el concepto de eccema de contacto sistmico en el

Fig. 2. Hipersensibilidad a difenilhidantona. Ntese el color ms violceo existente.

Fig. 3. Urticaria. Habones circulares y pequeos.

Fig. 4. Vasculitis leucocitoclstica. Forma de prpura palpable.

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ENFERMEDADES DE LA PIEL (III)

cual un paciente sensibilizado previamente sobre todo por va tpica desarrolla un eccema generalizado tras la administracin de dicha sustancia por va sistmica (oral, inhalada, intravenosa). Suele ser un eccema simtrico, agudo, ms acentuado en la zona donde se haba sensibilizado meses o aos antes. Ejemplos de este cuadro son la reactivacin de un eccema tras la administracin de aminofilina en un paciente sensibilizado a etilendiamina, o tras administrar gentamicina intravenosa en un paciente sensibilizado a una crema con neomicina.

mucho ms concluyente la provocacin oral con reaparicin de la lesin.

Sndrome de Stevens-Johnson
En los ltimos aos se ha separado el concepto unitario antiguo de eritema multiforme minor, major, Stevens-Jonhson y necrlisis epidrmica. As, por una parte nos encontramos con el eritema multiforme minor con lesiones en diana tpicas y caractersticas que afectan de forma simtrica a manos, codos, rodillas y que cuando afecta mucosas lo hace de forma moderada y sin gran afectacin del estado general. Este cuadro es causado en la mayora de los casos por infecciones tipo herpes simple, micoplasma y en muy pocas ocasiones por frmacos. Presenta un buen pronstico con involucin de la clnica en 10-15 das. Por otra parte existe el grupo del sndrome de Stevens Johnson-necrlisis epidrmica txica (NET)5 que s estn provocados en la prctica totalidad de los casos por medicamentos. El sndrome de Stevens-Johnson tambin presenta lesiones en diana pero ms atpicas, menos concntricas, y menos acrales, con afectacin ms intensa de mucosa oral, nasal, conjuntival, farngea, con fiebre, elevacin de transaminasas y creatinina y mal estado general, y con un despegamiento epidrmico que puede llegar hasta el 10% de la superficie cutnea. En esto se diferencia de la NET donde el despegamiento es mayor del 30% de la superficie. La mucosa oral presenta ampollas hemorrgicas, costrosas y con dao pulmonar radiolgico y retencin de orina. Aunque la patogenia implica un mecanismo mediado por linfocitos, la histologa es diferente al eritema multiforme, con mayor dao epidrmico y menor infiltrado inflamatorio.

Fig. 6. Necrlisis epidrmica txica. Ntese el color vinoso y el despegamiento.

Exantema fijo
Proceso dermatolgico de causa medicamentosa en casi un 100% de los casos. Aunque puede ser causado por multitud de frmacos destacan los analgsicos, antibiticos y vitaminas. Se localiza con ms frecuencia en manos, muecas (fig. 5), genitales, mucosa oral, en forma de placas violceas de lmites netos, a veces ampolloso-erosivas y que, caractersticamente, recidivan en la misma localizacin cada vez que se administra el frmaco. De hecho, una prueba diagnstica til puede ser la utilizacin tpica del frmaco causante en esa localizacin que puede reproducir la lesin. La histologa vara segn la intensidad de la reaccin ya que puede ser desde una mcula hasta una ampolla con ulterior necrosis. Tras la fase activa, permanece una pigmentacin residual de varias semanas o meses de duracin. En las lesiones se ha demostrado la presencia de linfocitos T CD8+ y con expresin de molculas de adhesin en los queratinocitos de la lesin que muestran la interaccin linfocito T-queratinocito. Sin embargo la causa exacta de la recidiva en la misma localizacin an tiene puntos incompletos. El diagnstico como decamos puede ser la provocacin tpica, pero es

Necrlisis epidrmica txica

Entidad grave, con un 20%-30% de mortalidad, causada casi siempre por frmacos y consistente en un eritema generalizado, doloroso, violceo (fig. 6), con ampollas flcidas y despegamiento de al menos 30% de la superficie cutnea y Nikolsky positivo, una a tres semanas tras la introduccin del frmaco causante (AINE, antibiticos, alopurinol, etc.), a veces con un estado prodrmico de malestar y fiebre previos. Existe afec-

tacin de mucosa orofarngea, ocular, genital, anal, fiebre y mal estado general. Debe diferenciarse de otras dermatitis exfoliativas causadas por Staphilococcus aureus u otras como la enfermedad injerto contra husped. Aunque no completamente conocida, en su etiopatogenia se ha visto tanto un metabolismo anormal del frmaco causante (acetiladores lentos) como una citotoxicidad mediada por clulas 6. En el manejo de esta entidad, se deber considerar como un gran quemado con especial atencin al control de fluidos que puede provocar un shock hipovolmico, iones, protenas y de la funcionalidad renal y posible sepsis. La infeccin es la principal causa de muerte ( Staphilococcus y Pseudomonas). Si el paciente no fallece, la reepitelizacin se produce en unas dos o tres semanas, dejando a veces sinequias oculares, pigmentacin de la piel, oniclisis y alopecia. La discusin clsica en el tratamiento de la NET (y del sndrome de Stevens-Johnson) es la posible utilidad o perjuicio de la utilizacin de corticoides, ya que se han visto series con aumento incluso de mortalidad (favorece infecciones, etc.) por lo que, salvo en casos concretos y muy inicialmente, no se recomienda su uso.

Pustulosis exantemtica aguda generalizada

Entidad cada vez ms frecuente, en la cual, junto al exantema inicial, aparecen de cientos a miles de pstulas, no foliculares y amicrobianas (fig. 7), con fiebre, leucocitosis y afectacin general. Se localizan

Fig. 5. Exantema fijo: placa eritematoviolcea en mueca, recidivante.

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REACCIONES CUTNEAS POR FRMACOS

TABLA 1 Patrones clnicos y su asociacin con los frmacos causantes ms frecuentes
Acn: corticosteroides halogenados, haloperidol, hormonas, isoniazida, litio, fenitona, azatriopina, vinblastina, dactinomicina Alopecia: alopurinol, anticoagulantes, azatriopina, bloqueadores beta, ciclofosfamida, hormonas, AINE, metotrexato, valproato, retinoides, fibratos, bromocriptina, litio, citostticos Dermatomiositis: penicilamina, diclofenac, hidroxiurea, carbamacepina Eritema nodoso: halogenados, anticonceptivos orales, penicilina, tetraciclina, busulfn Eritrodermia: alopurinol, antiepilpticos, captopril, cefoxitina, cloroquina, cimetidina, diltiazem, griseofulvina, litio, nitrofurantona, barbitricos Esclerodermia: bleomicina, penicilamina, valproico, aceite adulterado, triptfano Exantema fijo: acetaminofen, AINE, barbitricos, antiepilpticos, dapsona, metronidazol, anticonceptivos orales, fenoftalena, sulfamidas, tetraciclinas, vitaminas, dacarbacina, paclitaxel, hidroxiurea

Fig. 7. Pustulosis exantemtica aguda generalizada. Cientos de micropstulas no infecciosas.

sobre todo en tronco y cuello-cara. Entre los frmacos causantes destacan los antibiticos, aunque tambin puede ser desencadenado por mercurio. Tras la retirada del frmaco, y prcticamente sin tratamiento especfico, la resolucin se produce en pocos das7,8.

Exantema maculoso (casi todos): inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina, penicilinas, AINE, anticonvulsivantes, tiazidas, sulfamidas, litio, fluoxetina, ansiolticos, sertralina, antidepresivos tricclicos, quimioterpicos Fotosensibilidad: amiodarona, griseofulvina, tetraciclinas, clorpromazina, furosemida, fenotiazina, lovastatina, piroxicam, quinolonas, tiazida, imipramina, antipsicticos Hipersensibilidad a frmacos: antiepilpticos, alopurinol, dapsona, minociclina, AINE, sulfamidas IgA lineal: captopril, vancomicina, diclofenac, glibenclamida, litio Liquen plano: antimalricos, bloqueadores beta, captopril, diflunisal, furosemida, orotiazidas, fenotiazina, tetraciclinas, hidroxiurea, tegafur

Alteraciones de los anejos

Son numerosas y variables las formas clnicas que los frmacos pueden provocar en los diferentes anejos (tabla 1). As, pueden aparecer desde erupciones acneiformes monomorfas, sin comedones abiertos, alopecia tanto por efluvio en anagen (quimioterapia) como defluvio telgeno (anticoagulantes, anticonvulsivantes), hirsutismo e hipertricosis, hiperhidrosis como los antidepresivos tricclicos, alteraciones en la coloracin del pelo. Las uas pueden ser afectas mediante hiperpigmentacin, surcos de Beau, oniclisis totales o de algunas de ellas (fig. 8). Como vemos, la clnica de las toxicodermias es variadsima y cada vez se describen nuevas entidades: sndrome de Sweet por factor estimulante de colonias granulo-monocticas (GM-CSF), siringometaplasia escamosa ecrina por quimioterpicos, pigmentacin flagelada por bleomicina, eccema por eritropoyetina, hipertrofia gingival por ciclosporina, colagenosis por IL-2, con lo que el adjetivo de gran simulador est ms que justificado.

Lupus: hidralazina, procainamida, minociclina, quimioterpicos, alopurinol, anticonceptivos, bloqueadores beta, clorpromazina, clonidina, isoniazida, hidroxiclorotiazida, antagonistas del calcio, terbinafina, griseofulvina Pnfigo: captopril, D-penicilamina, sales de oro, tiopronina, aminopirina, herona, cefalosporinas, hidantoinas, levodopa, lisina, fenilbutazona, piroxicam, rifampicina, propranolol Penfigoide: furosemida, sulfasalazina, psoralenos, enalapril, toxoide tetnico, penicilina Pigmentacin: tetraciclina, antipaldicos, citostticos, clofazimine, corticoides, hormonas, sales metlicas, amiodarona, clorpromazina, haloperidol, antidepresivos tricclicos Pustulosis exantemtica: betalactmicos, macrlidos, mercurio, alopurinol, AINE, antiepilpticos, tetraciclinas, quinolonas, furosemida, diltiazem, quinidina, vancomicina, hidroxicloroquinina, imipenem Pseudolinfoma: anticonvulsivantes, antidepresivos, bloqueadores beta, tiazidas, ciclosporina Seudoporfiria: furosemida, naproxeno, B6, tetraciclinas Stevens-Johnson-NET: alopurinol, pirazolonas, antibiticos, AINE, antiepilpticos, barbitricos, cimetidina, fansidar, isoniacida, codena, furosemida, fenotiazina, sulfamidas, quimioterapia Urticaria: antihipertensivos, AINE, antibiticos, derivados sanguneos, hormonas peptdicas, codena, vacunas, contrastes, ranitidina, opiceos, quimioterapia, litio, antidepresivos Vasculitis: quimioterapia, AINE, hidralazina, cimetidina, antibiticos, antiepilpticos, propiltiouracilo, tiazidas
AINE: antiinflamatorios no esteroideos; NET: necrlisis epidrmica txica.

Diagnstico
La historia clnica y el patrn morfolgico de las lesiones pueden orientar a una toxicodermia, pero a veces no es as y debemos intentar basarnos en otros datos. Analticamente slo encontramos eosinofilia, ocasional trombopenia y en los casos de importante afectacin, alteraciones en el balance inico, elevacin de transaminasas y disfuncin renal. Un dato que confunde mucho en la historia clnica es que el proceso se desarrolla de 3 a 9 das tras la introduccin del frmaco, pero a veces son meses despus de dicha introduccin. Por otra parte, la suspensin del medicamento no implica la mejora inmediata; puede tardar 7-15 das

Fig. 8. Oniclisis por quimioterpicos. Ntese la curiosidad de afectacin nica de las primeras uas.

incluso con clnica ms activa los primeros das tras la suspensin, ya que an existe frmaco en el torrente circulatorio. La anamnesis debe ser rigurosa y sin olvidar el consumo de sustancias que el paciente no considera peligroso o importante (vitaminas, laxantes, analgsicos, hierbas). Lo ideal sera dibujar un diagrama con los frmacos que toma, desde cundo y en qu momento aparece la clnica. Debemos investigar sntomas asociados (pulmonar, digestivo) o dermatolgica previa9-11. Con todo, al final, solemos referirnos a un diagnstico de probabilidad del causante. Las pruebas diagnsticas utilizables (tabla 2) no son de gran especificidad salvo la reintroduccin controlada con placebo
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ENFERMEDADES DE LA PIEL (III)

TABLA 2 Pruebas diagnsticas en las toxicodermias
In vivo Pruebas de provocacion. Pruebas de eliminacin Pruebas cutneas: prick, intradermorreaccin, escarificacin Pruebas epicutneas: prueba del parche In vitro Medida IgE: RAST, CAP Hemaglutinacin pasiva Liberacin histamina Prueba de inhibicin migracin macrfagos Prueba de transformacin linfoblstica Degranulacin basfilos Prueba de liberacin leucotrienos Hibridacin in situ de IL-6 Prueba de liberacin mastocitos (triptasa srica)
IL-6: interleucina 6.

Tratamiento
Primero debemos realizar una adecuada profilaxis utilizando la menor cantidad de frmacos posibles, ajustando dosis en insuficiencia renal-heptica, conociendo interacciones de frmacos, evitar asociaciones, elegir frmacos sintticos y evitar sensibilizaciones tpicas con antibiticos que puedan necesitarse de forma sistmica12. En cuanto al tratamiento obviamente pasa por un diagnstico precoz, un reconocimiento del frmaco causante y la retirada del mismo. Debemos fijarnos en los posibles datos de gravedad como son: erosiones mucosas, ampollas y despegamiento, Nikolsky positivo (rotura de epidermis con el roce), eritema generalizado confluente y violceo, edema de vula o de lengua, prpura o necrosis de piel, hipotensin y fiebre. En los casos leves bastar con lociones de mentol o calamina, ocasional corticoide tpico si hay lesiones eccematosas y antihistamnicos sintomticos (dexclorfeniramina 6 mg/8 h, hidroxicina 25 mg/8 horas, loratadina 10 mg/da, fenoxenadina 180 mg/da, cetirizina, ebastina, mizolastina). En los casos ms intensos, si el proceso es inicial, se valorar corticoterapia sistmica (0,5-1 mg/kg/d de prednisona o equivalente) retirndola cuanto antes13-15. Est clara su indicacin en el sndrome de hipersensibilidad a frmacos y en la enfermedad del suero. Los cuidados tpicos en unidades especializadas (incluso UVI-quemados) son ms importantes en casos de sndrome de Stevens-Johnson intenso y de NET, con control de fluidos, iones y reposicin de protenas. Vigilar datos de infeccin para administracin precoz de antibioterapia. En estos casos graves se ha utilizado ciclosporina, N acetilcisteina, inmunoglobulinas intravenosas y ciclofosfamida, pero sin protocolos establecidos.

En los casos de alergia tipo IgE mediada (penicilina y sulfamidas), y en caso de ser imprescindible su utilizacin, se han realizado desensibilizaciones con dosis progresivas del frmaco y bajo estricto control16,17.

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(prueba de provocacin). Este mtodo est contraindicado tras reacciones graves y debe ser realizado con disponibilidad de cuidados intensivos. Las pruebas cutneas (escarificacin, prick, intradrmicas) son slo tiles en reacciones tipo I (IgE mediadas), encontrndose positividades en el 30% de los casos, sobre todo si la reaccin ocurri en el ao previo y el causante era la penicilina, los anestsicos, miorrelajantes, insulina, pirazolonas. La prueba epicutnea o del parche muestra un mecanismo tipo IV, y se han visto positividades en 15%-20% de eccemas diseminados, exantema fijo y pustulosis exantemticas. El problema de estas pruebas es que si salen negativas, que es lo ms frecuente no descarta sensibilidad, y la especificidad de una prueba positiva no es superior al 85%. In vitro se han utilizado diversas tcnicas pero con un alto coste y poco rendimiento. La ms til es RAST (radioallergosorbent test) o CAP para medir IgE especfica frente a determinados antgenos (penicilina, anestsicos, insulina, determinados sueros).

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