Un Paseo Por La Radiofarmacia

PORTADA El diseo de la portada es obra de David Alberto Palomo Torres.
El smbolo formado por las letras R y X entrelazadas ha sido usado durante siglos en las recetas mdicas. Existen diversas explicaciones acerca de su origen y se cree que se inici en el antiguo Egipto, aunque su representacin ha ido cambiando. Una explicacin para el smbolo como lo conocemos ahora lo atribuye a la antigua abreviatura latina de la palabra recipe, que significa toma o recibe. La concepcin artstica de un tomo asociado al smbolo RX representa el uso de sustancias radiactivas como medicamentos.
UN PASEO POR LA RADIOFARMACIA
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CONTENIDO
Pginas PRESENTACIN CAPTULO 1. TOMOS Y ELEMENTOS QUMICOS CAPTULO 2. RADIACTIVIDAD CAPTULO 3. EFECTOS DE LA RADIACIN NUCLEAR CAPTULO 4. TRAZADORES CAPTULO 5. MEDICINA NUCLEAR Y RADIOFARMACIA CAPTULO 6. DESARROLLO DE LA RADIOFARMACIA EN MXICO CAPTULO 7. GENERADORES DE RADIONCLIDOS CAPTULO 8. RADIONCLIDOS PARA MEDICINA NUCLEAR CAPTULO 9. RADIOFRMACOS DE 99mTc CAPTULO10. CONTROL DE CALIDAD DE RADIOFRMACOS 3 8 11 23 34 37 49 57 72 84 99
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PRESENTACIN
Este paseo por la radiofarmacia ha sido elaborado con la intencin de exponer de un modo sencillo algunos conceptos relacionados con las sustancias radiactivas que se administran a seres humanos con fines mdicos, a las cuales se les conoce como radiofrmacos. En sentido figurado y como su ttulo lo sugiere, est dirigido a quienes posean pocos conocimientos acerca de sustancias radiactivas, medicina o farmacia, pero que estn interesados en estos temas. Como se ver ms adelante, este documento no ha sido preparado como un libro de texto convencional que pueda servir como gua de estudio para un curso regular de radiofarmacia. Se trata ms bien de una resea histrica pero, para quienes se inician en esta disciplina, se han incluido diversos conceptos y comentarios acerca de la radiactividad natural y artificial, as como algunas consideraciones sobre seguridad radiolgica. La farmacia moderna se deriva de diversas ciencias y su rea de trabajo se ocupa de la preparacin y la combinacin de productos naturales o artificiales para utilizarlos como remedios de enfermedades o para conservar la salud. Quizs la farmacia y la medicina son casi tan antiguas como la humanidad y su larga evolucin se realiz empricamente durante siglos. Sin embargo, su mayor desarrollo tal vez se ha logrado a partir del siglo XX, con el notable crecimiento de las ciencias, las cuales mezclan algunos conocimientos antiguos con otros nuevos para su constante evolucin. Se considera, por ejemplo, que en la primera mitad de dicho siglo el desarrollo de la farmacia y de la medicina modernas todava se encontraba ms cerca de sus orgenes que de su estado actual y que, a partir de entonces, han sufrido una profunda y rpida transformacin tecnolgica que ha permitido producir mejores medicamentos, instrumentos y procedimientos para conservar y mejorar la salud. Muchos de quienes nacimos en las primeras dcadas del siglo pasado presenciamos una parte de ese gran cambio, pues durante algunos aos fuimos tratados con menjunjes medicamentosos que ahora son mencionados de modo anecdtico: purgas, tisanas, fomentos calientes, sinapismos, antiflogsticos, cataplasmas, emplastos, etc. y, aos ms tarde, con frmacos modernos. Para algunas personas, la medicina antigua puede tener semejanza con la brujera pero, con el rpido desarrollo de las ciencias, la medicina del presente podra producir risa en el futuro. Los trminos medicamento, frmaco y medicina generalmente se han utilizado indistintamente con el mismo significado y, segn el diccionario, se aplican a la 3
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sustancia que administrada interior o exteriormente a un organismo animal sirve para prevenir, curar o aliviar una enfermedad y corregir o reparar los daos producidos por sta. La definicin de estos trminos tambin incluye otras sustancias como las que, por ejemplo, se emplean como agentes auxiliares de diagnstico. Este es el caso de los medios de contraste que son administrados en algunos estudios con rayos X. Sin embargo, en el Derecho Farmacutico de la Comunidad Europea se establece que un medicamento es toda sustancia o combinacin de sustancias que se presente como poseedora de propiedades curativas o preservativas con respecto a las enfermedades humanas o animales. Se considerarn tambin medicamentos todas las sustancias o composiciones que puedan administrarse al hombre o al animal con el fin de establecer un diagnstico mdico o de restablecer, corregir o modificar las funciones orgnicas del hombre o del animal. Ambas definiciones concuerdan, excepto en que la europea establece que un medicamento tambin puede modificar las funciones orgnicas. Entre las sustancias que modifican las funciones orgnicas estn los anticonceptivos, los cuales no son administrados para prevenir, curar o aliviar ninguna enfermedad ni ayudar a establecer un diagnstico, por lo que otra posible definicin ms sencilla y breve de medicamento podra ser sustancia o mezcla de sustancias que se administra con fines mdicos. La palabra droga tiene varias acepciones pero en estos das se aplica con mayor frecuencia a los estupefacientes, que son sustancias narcticas las cuales hacen perder o modifican la sensibilidad del individuo y pueden tener otros efectos, por lo que ahora a esta palabra se le asocia ms al consumo ilcito de determinadas drogas y al narcotrfico. En general, droga es una sustancia de origen mineral, vegetal o animal que se emplea en la medicina, en la industria o en las artes, y tambin es una sustancia artificial con propiedades medicinales. Entre los estupefacientes suele llamrsele droga blanda a la que no produce adiccin o lo hace en bajo grado, y droga dura a la que es fuertemente adictiva, como la herona y la cocana. A las drogas duras tambin se les conoce como drogas heroicas o drogas de abuso, porque pueden producir la muerte cuando se usan con exceso. Botica es una palabra que ahora se utiliza poco, pero se refiere al sitio donde se preparan y despachan medicamentos. Por lo tanto, farmacia, droguera y botica son sinnimos. Las boticas realizaron una funcin muy importante durante siglos pero fueron desapareciendo con el progreso de la industria farmacutica y por el establecimiento de legislacin y normas ms estrictas para la elaboracin y distribucin de medicamentos. Hay de todo, como en botica, es un dicho que se utilizaba para comentar que en determinado sitio haba una gran diversidad de artculos, as como tambin muchos de stos se encontraban en una droguera. La radiofarmacia es una rama relativamente nueva de la farmacia que se ocupa del diseo, la preparacin y el control de calidad del material radiactivo que se administra a seres humanos para diagnstico mdico o terapia. A este tipo de material radiactivo se le conoce como radiofrmaco, el cual es un medicamento que emite radiacin nuclear, 4
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por lo que debe ser manejado con las precauciones debidas, segn los principios de la proteccin radiolgica. Uno de los propsitos de este escrito es el de hacer resaltar que los radiofrmacos, los instrumentos y los procedimientos clnicos con los que actualmente cuenta la medicina nuclear no siempre han existido sino que se han ido desarrollando poco a poco, multiplicndose y perfeccionndose a travs del tiempo, a medida que avanza el conocimiento cientfico y tecnolgico, proceso casi continuo, en el cual se han ampliado y mejorado los procedimientos de diagnstico y de terapia mediante nuevos instrumentos y radiofrmacos, los cuales han sustituido a algunos de los que fueron utilizados previamente. El campo de la radiofarmacia no incluye otras fuentes radiactivas que se utilizan en medicina, como las soluciones radiactivas que se emplean en laboratorios clnicos para pruebas con muestras de pacientes, sin ponerlas en contacto con ellos, ni los slidos encapsulados hermticamente que se emplean en radioterapia como fuentes de irradiacin. Ya que el material radiactivo contenido en estas ltimas no se pone en contacto directo con los tejidos del paciente, ni lo contaminan con dicha sustancia, se les llama fuentes selladas, pues su cpsula hermtica impide la salida del material radiactivo y permite que slo atraviesen la cpsula los rayos que emite. En cambio, los radiofrmacos son administrados a los pacientes para ser incorporados a los procesos fisiolgicos y las soluciones radiactivas para laboratorio clnico se mezclan con las muestras biolgicas que sern analizadas, por lo que son fuentes abiertas o sea, que no son hermticas. Debido a que los radiofrmacos son medicamentos, sus propiedades, al menos las ms generales, estn descritas en farmacopeas, aunque no las de todos como sucede, por ejemplo, con determinadas vacunas, cuyas caractersticas fsicas, qumicas, etc. cumplen, sin embargo, con los requisitos generales establecidos para otros medicamentos, adems de que su uso debe ser autorizado por las autoridades de salud pblica del pas. Una farmacopea es un libro que contiene las caractersticas de las sustancias medicinales que se usan ms comnmente. Es muy antiguo el origen de las farmacopeas, pues se sabe que en el siglo XVI algunas ciudades alemanas introdujeron normas para los medicamentos que se utilizaban en aquella poca, con el fin de que el contenido de ellos, su calidad y su elaboracin fueran los ms adecuados para el propsito al que se les destinaba. Estos estndares, fueron reunidos en un documento al que se le dio en latn el nombre de dispensarium o pharmacopoeia (figura 1).
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Figura 1. Grabado de la Farmacopea Augustana (siglo XVI). Pronto fueron traducidas estas normas a otros idiomas, para aplicarlas en diversos sitios. Por ejemplo, en Londres se elabor en el siglo XVII un documento equivalente, el cual tambin fue de gran utilidad en otros pases. Cada nacin puede publicar oficialmente su propia farmacopea, la cual se utiliza como norma legal para la preparacin, prescripcin, etc. de los medicamentos. No se publica una nueva farmacopea cada vez que se autoriza el uso de un nuevo medicamento, sino que esta adicin se comunica de otros modos a los interesados, por ejemplo, mediante la publicacin de suplementos, para actualizar la farmacopea que sea vigente. En 1974 se 6
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public la cuarta edicin de la Farmacopea Nacional de Mxico, la cual ya inclua un captulo sobre las preparaciones farmacuticas radiactivas en general y tambin contena monografas sobre dos de los primeros radiofrmacos que se han utilizado: albmina humana marcada con yodo 131 y albmina humana marcada con yodo 125. En algunas ocasiones se usa como norma la Farmacopea Internacional de la Organizacin Mundial de la Salud o la farmacopea de algn pas. Al frmaco que es preparado segn las reglas de una farmacopea suele llamrsele medicamento oficinal (del latn officina, uno de cuyos significados es laboratorio de farmacia). Con el fin de apreciar su importancia, en el presente documento se sealan los orgenes de la radiofarmacia, as como diversos aspectos de su evolucin y de sus aplicaciones, para comprender por qu se emplean algunos materiales radiactivos raros en vez de formas radiactivas de los elementos qumicos que se encuentran ms abundantemente en el cuerpo humano. Tambin se describen puntos relevantes de la evolucin en Mxico de la medicina nuclear y de la radiofarmacia durante la segunda mitad del siglo XX y se menciona a algunas de las personas que participaron en las primeras etapas de su desarrollo en el pas. Diversas narraciones de estos personajes se han incluido en el presente relato para tener una mejor visin de dicha evolucin, aunque tal vez se hayan omitido datos importantes inadvertidamente. Al elaborar este escrito no se ha pretendido cubrir totalmente el campo de la radiofarmacia, por lo que el lector podra notar que existen omisiones de tpicos sobresalientes as como quizs, algunos datos inexactos que pudieron pasar desapercibidos cuando fueron aqu anotados. Se le agradecer muy atentamente a quien desee hacerlo, comunicar al suscrito sus observaciones y comentarios relacionados con dichas omisiones e inexactitudes o, en general, sobre el contenido de este documento. Jorge lvarez Cervera jhalvarezc@prodigy.net.mx 2008
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1. TOMOS Y ELEMENTOS QUMICOS

ESTRUCTURA DE LA MATERIA El concepto de tomo, o sea, la partcula ms pequea de materia que no puede ser dividida sin perder las caractersticas propias de su especie, se conoce desde la poca de la Antigua Grecia. Ms tarde se estableci que un tomo est compuesto de dos partes: un ncleo y un conjunto de electrones, agrupados alrededor de l, los cuales se mueven rpidamente. Se sabe que todo movimiento requiere energa y que no existe movimiento perpetuo de cualquier porcin de materia, sin importar qu tan grande o pequea sea sta, pero queda fuera del propsito del presente escrito tratar de explicar el origen de la energa aparentemente inagotable que mantiene en movimiento a estos electrones. El ncleo atmico, a su vez, est formado por otras partculas, an ms pequeas, llamadas protones y neutrones. El nmero de protones se representa con Z y el de neutrones con N. A estas partculas que componen el ncleo se les conoce con el nombre de nucleones. Cada protn tiene una masa de aproximadamente una unidad de masa atmica (uma) y posee una carga elctrica de +1. La masa de cada neutrn es tambin de 1 uma, aproximadamente, pero no tiene carga elctrica, por lo que la carga de los protones determina que el ncleo sea positivo. La masa del electrn es relativamente muy pequea, ya que es casi 2000 veces menor que la del protn o del neutrn y tiene una carga elctrica de 1. Como el nmero de electrones de un tomo es igual al de protones, el tomo es elctricamente neutro. Se llama fuerzas electrostticas o de Coulomb a las fuerzas de atraccin y repulsin que existen entre los electrones y el ncleo atmico. Ahora se sabe que el protn, el neutrn y el electrn no son tan elementales como se crea, pues estn compuestos por partculas ms pequeas, y que la estructura atmica es ms compleja, pero en radiofarmacia basta por ahora considerar que los tomos estn compuestos de protones, neutrones y electrones. En el ncleo est concentrada casi toda la masa del tomo, llamada peso atmico, el cual, para fines prcticos, corresponde a la suma de las masas de los protones y de los neutrones contenidos en el ncleo (N + Z) pues, como ya se mencion, la masa de los electrones es mucho menor. La densidad del ncleo es enorme, pues se ha estimado que es aproximadamente de unas 1000 toneladas por centmetro cbico, magnitud tan grande que es difcil imaginarla si se compara con la densidad de los materiales comunes pues la del agua, por ejemplo, es de solamente un gramo por centmetro cbico. Por lo tanto, el ncleo atmico es sumamente denso, aproximadamente mil millones de veces ms pesado que el agua. El dimetro del ncleo es del orden de un 8
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billonsimo de centmetro (la millonsima parte de un millonsimo de cm), y el dimetro del tomo es unas treinta mil veces mayor. Por lo tanto, al no existir nada entre los electrones y el ncleo, la materia es casi hueca, ya que los ncleos atmicos y los electrones slo llenan una parte muy pequea del volumen que ocupan los cuerpos, por lo que la materia, expresado de otro modo, es discontinua. Los elementos qumicos son conjuntos de tomos de la misma especie de materia. Adems de los tomos individuales, existe una gran variedad de grupos de tomos unidos, llamados molculas, las cuales generalmente caracterizan a otras especies de materia y cuando las molculas estn constituidas por dos o ms elementos diferentes, se les llama compuestos. El peso molecular es la suma de las masas de los tomos que constituyen una molcula y una molcula gramo (tambin llamada mol gramo mol) es la cantidad de un elemento o compuesto, numricamente igual a su peso atmico o molecular, respectivamente, expresado en gramos. Se ha estimado que una molcula gramo equivale a la masa en gramos de seiscientos dos mil trillones de partculas de la misma especie qumica, tomos o molculas o sea, 6.02 X 1023 partculas iguales. Esta cantidad ha sido determinada mediante varios mtodos y es conocida como el nmero de Avogadro. De acuerdo con este nmero se ha definido la uma, la cual corresponde a un gramo dividido entre 6.02 X 1023 partculas y es igual a 1.66 X 1024 g. Por lo tanto, el peso de un solo tomo de cualquier elemento es infinitamente pequeo. ISTOPOS En el siglo XIX, antes de que se tuviera estos conocimientos sobre la estructura atmica, Dimitri Mendeleiev orden de modo creciente, segn sus pesos atmicos, a todos los elementos conocidos hasta entonces. Observ que, en algunos casos, se repetan las propiedades fsicas y qumicas con cierta regularidad, por lo que a ese sistema de ordenamiento se le aplic el nombre de tabla peridica. Sin embargo, se presentaban algunas anomalas en la tabla y fue hasta el siglo XX cuando se descubri el porqu de esta falta de regularidad, al encontrarse que cada elemento puede tener tomos con pesos atmicos diferentes. Frederick Soddy descubri que estos tomos son idnticos qumicamente pero tienen masas diferentes, y los llam istopos, por ocupar el mismo lugar en la tabla peridica. Ahora se sabe, por ejemplo, que existen tres clases de hidrgeno o sea, tres istopos de este elemento: el hidrgeno comn, cuyo ncleo est compuesto slo por un protn, por lo que su peso atmico es uno (se representa como 1H); el deuterio, que contiene un protn y un neutrn (2H D) y su peso atmico es dos, y el tritio, cuyo ncleo contiene un protn y dos neutrones (3H, tambin representado con la letra T), por lo que su peso atmico es tres. Slo unos veinte elementos naturales contienen tomos que son idnticos entre s; por ejemplo, todos los tomos del sodio natural contienen once protones y doce neutrones, por lo que a esta clase de tomos se le conoce como sodio veintitrs (23Na). Pero es comn que cada elemento contenga tomos de dos o ms clases, cuya diferencia se 9
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debe al nmero de sus neutrones. As, el cloro contiene 75.77% de cloro 35 (35Cl) y 24.23% de cloro 37 (37Cl), mientras que el estao es una mezcla de diez istopos. Se llama abundancia isotpica a la proporcin en que se encuentra en la naturaleza cada especie nuclear formando parte del elemento correspondiente. El peso atmico se defina por la relacin entre el peso de un tomo y el del hidrgeno, tomado este ltimo como unidad, pero el descubrimiento de los istopos y de su abundancia dio lugar a la escala actual de pesos atmicos, la cual toma como referencia al oxgeno 16 (16O), por lo que se ha establecido, por ejemplo, que el peso atmico del hidrgeno no es uno sino, ms exactamente, 1.0078; el del carbono es 12.011, y el del cloro 35.453. Otros investigadores demostraron ms tarde que lo que establece la diferencia entre un elemento qumico y otro no es el peso atmico sino la cantidad de protones que se encuentren en su ncleo, cantidad a la que se le llama nmero atmico. Este nmero determina a qu elemento corresponde cada tomo y tambin representa su posicin en dicha tabla. Por lo tanto, el elemento con nmero atmico 1 es el hidrgeno, pues slo contiene un protn; el 2 es el helio, que contiene dos; el 3 es el litio, pues tiene tres y, as, sucesivamente. Al ser ordenados los elementos en forma creciente del nmero atmico se hizo evidente en esta tabla, o clasificacin peridica, la repeticin de las caractersticas qumicas y fsicas de los elementos por grupos, lo cual permiti predecir no slo la existencia sino, tambin, las propiedades de algunos elementos faltantes en la clasificacin, los cuales todava no haban sido descubiertos.
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2. RADIACTIVIDAD
NCLIDOS Y RADIONCLIDOS Hacia el final del siglo XIX Henri Becquerel descubri que no todos los tomos son estables y determin que algunos elementos naturales pesados, como el uranio y el radio, emiten radiacin la cual, de modo anlogo a la luz o los rayos X, puede velar las placas fotogrficas. A los tomos inestables se les llam radioactivos o radiactivos y, ms tarde, nclidos radiactivos o radionclidos. La Norma Oficial Mexicana NOM-003NUCL-1994, Clasificacin de Instalaciones o Laboratorios que Utilizan Fuentes Abiertas, emplea la palabra radionclido y la Norma Oficial Mexicana NOM-Z-1-1981, Sistema Internacional de Unidades, utiliza los trminos nuclido y radionuclido. Segn el Organismo Internacional de Energa Atmica (OIEA), la Farmacopea Internacional y la Farmacopea Nacional de Mxico, nclido o nuclido es cada especie atmica que se caracteriza por el nmero de protones y de neutrones de su ncleo y por su estado energtico, aunque en algunos pases se le llama nucleido. De modo anlogo, el diccionario acepta como sinnimos a las palabras caleidoscopio y calidoscopio. Por lo tanto, el hidrgeno comn, el deuterio y el tritio son istopos o formas diferentes del hidrgeno pero cada uno de ellos es un nclido, como tambin lo es cualquier tomo de sodio, de cloro o de otro elemento. Al principio del siglo XX, cuando Ernest Rutherford estudiaba algunos elementos radiactivos naturales puros, observ que la intensidad de su radiacin disminua en funcin del tiempo. Determin que, al cabo de un periodo determinado, la intensidad se reduca a la mitad y despus de otro periodo igual disminua nuevamente a la mitad y, as, sucesivamente. A este intervalo se le conoce como la vida media o periodo de semidesintegracin (T1/2) y a veces se le llama semivida. Encontr, adems, que la intensidad de la radiacin (I), despus de transcurrir un tiempo (t), era igual a la intensidad (I0) en el tiempo cero, multiplicada por et o sea: I = I0et. Al trmino et de esta ecuacin se le conoce como el factor de decaimiento y a como la constante de decaimiento. En dicha ecuacin e (que es igual a 2.718) es la base de los logaritmos naturales. La constante de decaimiento representa la inestabilidad del radionclido, o sea, la probabilidad de que se desintegren sus tomos en un intervalo de tiempo determinado con respecto al nmero total de los tomos (N) que se encuentren en la muestra: = (N/t) / N. Los tomos desintegrados se representan en esta ecuacin por N y el intervalo por t. Esta relacin tambin puede escribirse como: N/t = N, la cual expresa el nmero de tomos de la misma especie que se desintegran en una muestra por unidad de tiempo, o sea, su radiactividad (A): 11
UN PASEO POR LA RADIOFARMACIA A = N.
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Mediante procedimientos de clculo se puede convertir esta ecuacin (llamada ecuacin de Rutherford) en otra equivalente que representa la actividad, A, que queda de la muestra original, A0, al cabo de un tiempo t: A = A0et. Y tambin, la que relaciona los nmeros de tomos correspondientes: N = N0et. Por lo tanto, la radiactividad de una muestra de un radionclido puro es una funcin del nmero de tomos inestables que contiene y de su vida media.
UNIDADES DE RADIACTIVIDAD La unidad tradicional de radiactividad es el curie (o curio, Ci), que corresponde a treinta y siete mil millones de desintegraciones por segundo (3.7 X 1010 s1), las cuales son las que hace muchos aos se determin que produce la desintegracin de un gramo del istopo 226 del radio (226Ra). Aunque esta unidad es muy grande, se ha utilizado ampliamente durante mucho tiempo junto con algunos submltipos de ella como el milicurie (un milsimo de curie, mCi), el microcurie (un millonsimo de curie, Ci) y otros ms. En el Sistema Internacional de Unidades (SI), que utiliza unidades ms modernas aceptadas mundialmente, la unidad de radiactividad es el becquerel (Bq). Esta unidad es la ms pequea, pues corresponde a una sola desintegracin por segundo (s1), por lo que no existen unidades menores que el becquerel, pero es necesario utilizar mltiplos de ella: el kilobecquerel (mil Bq o kBq), el megabecquerel (un milln de Bq o Mbq), etc. Un curie, por lo tanto, equivale a 3.7 X 1010 Bq. No debe olvidarse que la radiactividad de una muestra representa cuntos de sus tomos decaen por unidad de tiempo, no el nmero total de los tomos radiactivos que ella contiene. El valor del factor de decaimiento equivale a N/N0, o bien, a A/A0, o sea, a la fraccin de los tomos iniciales, o de la radiactividad, que sobra al cabo de un tiempo t: et = N/N0 = A/A0. El factor de decaimiento se utiliza para estimar la radiactividad (At) que le queda a una muestra despus de haber transcurrido un periodo t. La tabla I contiene factores de decaimiento de 131I, uno de los radionclidos que ms se han utilizado en medicina nuclear, cuya vida media es de 8.04 das:
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UN PASEO POR LA RADIOFARMACIA Tabla I. Decaimiento de 131I t das 1 2 3 4 5 6 7 8 9 At/A0 0.917 0.842 0.772 0.708 0.650 0.596 0.547 0.502 0.460 t das 10 11 12 13 14 15 16 17 18 At/A0 0.422 0.387 0.355 0.326 0.299 0.274 0.252 0.231 0.212
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A continuacin se presentan ejemplos de la aplicacin del factor de decaimiento. Si se desea saber qu actividad tiene una muestra de 131I, la cual originalmente era de 5 mCi y han transcurrido 6 das, el factor de decaimiento para 6 das es 0.596, el cual, al ser multiplicado por 5 mCi, da como resultado 2.98 mCi. O bien, si hoy la actividad de una muestra es de 3 mCi y se desea saber cul era hace 14 das: 3/0.299 = 10.03 mCi. En otro ejemplo, si se requiere calcular la actividad que le queda a una muestra, la cual, originalmente era de 15 Ci y han transcurrido 20 das, periodo cuyo factor no est incluido en la tabla, se puede multiplicar el valor de la actividad inicial dos veces por el factor de 10 das: 15 X 0.422 X 0.422 = 2.67 Ci, o por otra combinacin de factores equivalente al de 20 das, por ejemplo, el factor de 18 das y el de 2 das: 15 X 0.212 X 0.842 = 2.67 Ci. Mediante clculos tambin se puede establecer el valor de la vida media, el cual es: T1/2 = ln 2/. Y como el logaritmo natural de 2 (en forma abreviada se escribe ln 2) es 0.693, entonces: T1/2 = 0.693/. Las unidades de tiempo que ms se utilizan para vida media son segundo, minuto, hora, da y ao. Se conocen ms de 2300 especies diferentes de tomos, la mayora de ellas son radiactivas y slo unas 265 son estables. La inestabilidad de cada especie radiactiva es diferente de la de las dems especies, por lo que cada una de ellas se descompone con diferente rapidez. Las especies radiactivas naturales ms abundantes generalmente son de vida muy larga, pero se cree que existieron muchos radionclidos de vida ms corta, los cuales se desintegraron con el transcurso del tiempo. Uno de los radionclidos naturales cuya vida media no es suficientemente larga para ser primitivo, o sea, que no existe en nuestro planeta desde el origen de ste, es el carbono 14 (14C), istopo radiactivo del carbono comn, que es el carbono 12 (12C), el cual es estable. La vida media del 14C es de 5730 aos, por lo que los tomos que se encuentran de l son mucho menos antiguos que La Tierra, ya que se estima que sta 13
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tiene una edad de unos cinco mil millones de aos. Pero se est produciendo constantemente una pequea cantidad de 14C en las capas superiores de la atmsfera terrestre, por accin de la radiacin csmica sobre el nitrgeno del aire. El 14C se convierte en gas carbnico al combinarse con el oxgeno atmosfrico y desciende a la superficie terrestre con ayuda del viento y la lluvia. Los seres vivos lo incorporan a sus procesos biolgicos mezclado con el carbono ordinario y se mantiene en ellos en una proporcin constante, aunque muy pequea, renovndose continuamente en el ciclo biolgico del carbono. Este ciclo es una de las bases de la existencia de vida en nuestro planeta y, mediante l, constantemente salen del organismo tomos usados de carbono, los cuales son sustituidos por tomos nuevos del mismo elemento. stos, a su vez, entran al ciclo para ser transformados en compuestos qumicos vitales y, as, sucesivamente. Al morir un ser vivo se interrumpe este ciclo en l y comienza a desintegrarse el carbono radiactivo que contena el animal o la planta. En esto se basa el procedimiento que se emplea para establecer la edad de una muestra antigua de origen animal o vegetal, pues se puede determinar en ella el contenido que le queda de 14 C y, con ste, el tiempo transcurrido desde la muerte de dicho animal o planta. El lmite de tiempo para obtener resultados confiables en datacin mediante este procedimiento es de unos treinta mil aos, medidos a partir de cuando muri el organismo, pues al cabo de ese periodo sobran tan pocos tomos de carbono 14 en la muestra que es difcil medirlos exactamente. La radiacin csmica tambin produce en la atmsfera otros radionclidos, tales como tritio, berilio 10 (10Be) y argn 41 (41Ar). Otros radionclidos naturales que se estn produciendo continuamente en nuestro planeta son los miembros de las series radiactivas o series de decaimiento. Cada una de stas est formada a partir de un radionclido natural de vida muy larga que decae sucesivamente a diferentes radionclidos, los que se vuelven estables despus de algunas etapas ms de desintegracin, en las cuales cambian sus relaciones N/Z al emitir radiaciones. Entre las ms conocidas estn, por ejemplo, la llamada serie del radio, en la cual el uranio 238 (238U) se desintegra convirtindose sucesivamente en 14 o ms radionclidos diferentes; la serie del actinio, en la que el uranio 235 (235 U) pasa por unos 11 intermediarios y la serie del torio, en la que el torio 232 (232Th) se transforma en 10 o ms radionclidos, uno tras otro. Las tres series terminan en un istopo estable del plomo: la primera en plomo 206 (206Pb), la segunda en plomo 207 (207Pb) y la tercera en plomo 208 (208Pb). Debido a que los tres istopos tienen orgenes diferentes, en diversos yacimientos de minerales de plomo se puede encontrar que su composicin isotpica no es exactamente igual en todos ellos. No se conoce ningn precursor radiactivo del 14C, por lo que se cree que no forma parte de ninguna serie de decaimiento. Los radionclidos de vida larga se desintegran ms lentamente que los de vida corta, ya que stos son ms inestables. Por lo tanto, si se dispone de un grupo de tomos iguales de vida corta y otro grupo con el mismo nmero de tomos iguales entre s pero de vida ms larga, la radiactividad de stos ser menor porque se desintegran con menor rapidez. De acuerdo con la definicin de la unidad de radiactividad, un curie de 14
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radio 226 (226Ra) equivale a un curie de carbono 14, o de cualquier otro radionclido aunque sus vidas medias sean diferentes. Pero la radiactividad de un gramo de 226Ra no es igual a la de un gramo de carbono 14C, ya que cada uno de ellos contiene un nmero diferente de tomos y sus vidas medias tambin son diferentes. El trmino vida corta se aplica generalmente en radiofarmacia a los radionclidos que tienen vida media de doce horas o menos, pero en otros campos se les nombra de otro modo. RADIACIN NUCLEAR La energa y la masa estn relacionadas entre s. Si algo libera energa, pierde masa y, si la absorbe, gana masa. Pero se requiere una cantidad tan grande de energa para producir una masa minscula que durante casi toda la historia humana nadie haba notado dicha relacin. Einstein estableci en 1905 la relacin que existe entre la masa y la energa mediante la conocida ecuacin e = mc2, en la cual e representa la energa, m la masa y c2 la velocidad de la luz elevada al cuadrado ((3 x 1010 cm/s)2). Esta relacin explic, por ejemplo, de dnde procede la energa que emite el elemento radio. Se ha calculado que un gramo de materia equivale a una energa de 2.5 X 1012 joules, cantidad enorme, si se considera que una potencia de un watt representa un consumo de energa de apenas un joule por segundo. Una combustin ordinaria, que es una reaccin qumica, tambin libera energa pero slo involucra a los electrones de los tomos del combustible y del oxgeno, sin destruccin de la materia de que estn constituidos. Por ejemplo, cuando se quema un gramo de carbn se liberan 7.8 kilocaloras, y como una kilocalora equivale a 4.8 joules, esta combustin genera apenas 32.6 joules (4.18 X 7.8), cantidad muy pequea, pues una lmpara incandescente de 40 watts consume 40 joules por segundo. Se sabe que la radiacin que emiten los tomos inestables generalmente es de tres tipos: dos de ellos estn constituidos por partculas, a las que se llam radiacin alfa y radiacin beta, respectivamente. Las partculas alfa son idnticas a los ncleos de helio 4 (4He), pues estn compuestas de dos protones y dos neutrones, por lo que son iones con dos cargas elctricas positivas, los cuales poseen una energa relativamente alta, del orden de millones de electronvoltios. Un electronvoltio (eV) es una unidad de energa equivalente a la adquirida por un electrn al aumentar un voltio su diferencia de potencial en el vaco. Un kiloelectronvoltio (keV) equivale a mil electronvoltios y un megaelectronvoltio (MeV) es un milln de electronvoltios. Las partculas beta son electrones y tienen, como stos, una carga elctrica negativa. El tercer tipo de radiacin es de naturaleza electromagntica, como los rayos X o la luz, al cual se denomin radiacin gamma. Aos ms tarde se descubri que, adems de estos tres tipos de radiacin, algunos radionclidos emiten positrones, que son muy similares a las partculas beta, pero con carga positiva, y algunos tomos pesados se descomponen espontneamente, proceso durante el cual emiten neutrones.
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UN PASEO POR LA RADIOFARMACIA PRODUCCIN DE NCLIDOS ARTIFICIALES
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Se considera generalmente que existen 92 elementos qumicos naturales, los cuales han sido ordenados a partir del hidrgeno, que es el ms ligero y ocupa el primer lugar en la tabla peridica, hasta el uranio que es el ms pesado y le corresponde el lugar 92. Tambin se han preparado unos 15 elementos artificiales, que no se encuentran en la naturaleza, todos ellos radiactivos y de mayor nmero atmico que el uranio, por lo cual se les llama transurnicos. En 1919, al someter Rutherford nitrgeno gaseoso a la accin de partculas alfa provenientes de una muestra radiactiva natural encontr que, despus de retirar sta, el gas continuaba emitiendo radiaciones o sea, que produjo radiactividad artificialmente, lo que era desconocido hasta entonces. Sin embargo, no pudo explicar satisfactoriamente el fenmeno. Ms tarde se comprob que en la poca en la cual se realiz aquella investigacin no se dispona de los conocimientos necesarios para explicarlo. Quizs se efectu la reaccin 14N 17F 17O, mediante la cual se produjo una pequea cantidad de flor 17, cuya vida media es de 64.7 segundos, por lo que ste se desintegrara antes del fin del experimento. El decaimiento del 17F producira unos cuantos tomos de 17O, el cual es estable, y stos se habran mezclado con el nitrgeno de la muestra sin que se notara su presencia. Los esposos Frdric Joliot e Irne Curie descubrieron en 1934 que podan producir radiactividad artificialmente mediante la irradiacin de algunas lminas metlicas delgadas con partculas alfa provenientes de polonio, elemento radiactivo natural descubierto por Marie Curie, madre de Irne. En uno de sus primeros experimentos sobre este tema, despus de irradiar una lmina de aluminio, separaron de ella e identificaron un fosfato puro, que continuaba emitiendo radiacin con una vida media de 2.5 minutos. En este experimento se realiz, en cierto grado, uno de los sueos de los alquimistas, el de transformar un elemento qumico en otro, pues el aluminio se convirti en fsforo, por lo que a una reaccin de este tipo se le llama de transmutacin. Se explica la produccin artificial de radionclidos en relacin a la constitucin de la materia, con tomos elctricamente neutros de ncleo con carga positiva rodeado de electrones negativos. Para convertir un ncleo estable en uno radiactivo es necesario cambiarle la relacin del nmero de neutrones con respecto al de protones (N/Z). Por ejemplo, en experimentos del tipo de los realizados por los Joliot-Curie, al incidir una partcula alfa sobre un tomo, la energa relativamente grande de sta permite que pueda vencer la atraccin de los electrones que rodean el ncleo, llegar a l e introducrsele, transmitindole una parte de su energa y excitndolo. Para estabilizarse, el ncleo emite radiacin y alguna partcula, y se convierte en un ncleo diferente. Cuando Enrico Fermi se enter del hallazgo de los esposos Joliot-Curie, pens que tambin podra producir radiactividad artificial, pero de un modo diferente, utilizando neutrones. Cuando se irradian tomos con ellos, como no tienen carga elctrica, son capaces de atravesar el espacio que ocupan los electrones, pues ni son atrados ni 16
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repelidos por stos, por lo que pueden llegar hasta el ncleo, aunque no cuenten con una energa tan alta como las partculas alfa. Si la energa de un neutrn es baja ste puede ser capturado por el ncleo, con lo cual el tomo original se convierte en un istopo del mismo elemento y su peso atmico aumenta en una unidad de masa atmica. A este proceso se le llama reaccin de activacin, de radiactivacin o reaccin n, gamma (n,), como la que se produce al irradiar fsforo estable (31P). En esta reaccin algunos de los tomos de 31P capturan un neutrn cada uno de ellos y se convierten en tomos del istopo radiactivo 32P: 31P + n 32P + . Pero si la energa del neutrn es alta, ste puede expulsar una o ms de las partculas que constituyen el ncleo, como sucede al irradiar azufre estable (32S) con neutrones de alta energa, proceso en el cual se produce una reaccin de transmutacin, en la que se expulsa a un protn del ncleo: 32S + n 32P + p. Los fsicos escriben estas reacciones de un modo ms breve: 31P(n,)32P y 32S(n,p) 32P. A los neutrones de baja energa se les llama lentos o trmicos, porque su energa promedio es de 0.025 eV, la cual aproximadamente es igual a la energa cintica que tienen las molculas ordinarias a una temperatura ambiente de 20C. Sin embargo, la velocidad promedio de estos neutrones lentos es de 2 200 metros por segundo o sea, 7 920 kilmetros por hora, la cual slo se puede considerar lenta si se le compara con la velocidad a la que se mueven algunas otras partculas atmicas u objetos ms rpidos. Se les llama neutrones rpidos a aquellos cuya energa est comprendida entre 10 keV y 20 MeV, aproximadamente. Debe sealarse que el 32P obtenido por activacin contiene relativamente mucho fsforo estable, del cual no puede ser separado por medios qumicos, pues son istopos del mismo elemento. Al istopo estable que acompaa al producto de una reaccin de este tipo se le llama portador isotpico o acarreador isotpico. El 32P que se obtiene por transmutacin puede quedar exento de portador, pues el azufre y el fsforo son elementos qumicos diferentes, por lo que su separacin es relativamente fcil. La actividad especfica de los radionclidos que se producen mediante transmutacin puede ser la mxima que es posible obtener, en tanto que los obtenidos por radiactivacin son de baja actividad especfica. La actividad especfica se expresa en Ci/g y en el Sistema Internacional en Bq/kg. Al sustituir los datos requeridos en la ecuacin A = N (en la que T1/2 = 0.693/ y N es el nmero de Avogadro), se puede calcular la actividad especfica terica o sea, del radionclido libre de portador: Ae = (0.693/T1/2 s)(6.02 X 1023 tomos/molg)(1 Ci/3.7 X 1010 s1). Y al realizar los clculos indicados en esta ecuacin se obtiene la siguiente frmula, la cual permite estimar la actividad especfica terica en Ci/g de cualquier radionclido cuya vida media est expresada en segundos (si se utilizan otras unidades de tiempo se deber hacer la conversin correspondiente):
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UN PASEO POR LA RADIOFARMACIA Ae = (1.1 X 1013)/[(T1/2)(peso atmico)].
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A la probabilidad de que un ncleo atmico capture un neutrn o una partcula cargada se le llama seccin eficaz o seccin transversal. La unidad tradicional de seccin eficaz es el barn (b), la cual es una unidad de rea muy pequea, pues 1 b = 1024 cm2. Ya que la probabilidad de captura es muy baja, se dice que el nombre de esta unidad fue introducido como una broma, y que proviene de la expresin en ingls to hit the broad side of a barn, la cual se utiliza para referirse a algo que es muy fcil de hacer y que, ms o menos, significa atinarle al lado ms ancho de un granero. Cada nclido tiene una determinada probabilidad de captura para cada tipo de partcula y para la energa de sta y, si la probabilidad es cero la reaccin no se efecta. Durante sus investigaciones en Italia, Fermi bombarde diversos elementos qumicos puros y demostr que tambin se puede producir radiactividad con neutrones, no slo con partculas alfa (), pues en sus experimentos produjo muchos radioelementos no conocidos hasta entonces. Para producir neutrones irradi berilio con partculas alfa, pues el berilio las captura con relativa facilidad y, a continuacin, emite neutrones: 9 Be(,n)12C. Se explica la transmutacin de 9Be a 12C recordando que una partcula es idntica a un ncleo de 4He (que contiene 2p y 2n). Cuando un tomo de berilio captura una se queda con los dos protones y con uno de los neutrones y emite el otro neutrn. Las investigaciones de los esposos Joliot-Curie y de Fermi establecieron las bases para producir pequeas cantidades de radionclidos artificiales, mediante procesos que modifican la relacin entre los protones y los neutrones de ncleos atmicos estables. Ms tarde, en vez de fuentes radiactivas basadas en radionclidos naturales, como las usadas por aquellos investigadores, se comenzaron a emplear fuentes de mucho mayor intensidad como son los aceleradores de partculas cargadas o los reactores nucleares, ya que estos ltimos producen neutrones de manera muy abundante. En la realizacin de los trabajos secretos del Proyecto Manhattan, para producir las primeras bombas atmicas, con el ingenio de Enrico Fermi se construy en la Universidad de Chicago el primer reactor nuclear y se consider que todos los materiales radiactivos eran de tipo estratgico por razones de seguridad durante la Segunda Guerra Mundial, por lo que su distribucin al pblico comenz hasta que termin dicha guerra. A continuacin se describen algunos usos de estos dos tipos de fuentes intensas de partculas. Irradiacin con neutrones. Un interesante ejemplo de irradiacin con neutrones es el procedimiento que se sigue comnmente para la produccin de oro 198 (2.7 das de vida media) mediante la activacin de oro natural: 197Au(n,)198Au. Como es relativamente alta la probabilidad de que el 198Au capture un segundo neutrn, se produce simultneamente 199Au, cuyo periodo de semidesintegracin es 3.1 das: 198 Au(n,)199Au. Este ltimo es un contaminante que acompaa frecuentemente al 198Au, 18
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por lo que la irradiacin de oro natural debe ser realizada en condiciones muy precisas, con la intencin de mantener en el mnimo posible la impureza de 199Au. Otro caso en el que no se obtiene un radionclido sin portador, porque se produce simultneamente uno o ms istopos del mismo elemento, es el del yodo 131 (131I). En el procedimiento de produccin ms comn se irradia teluro natural con neutrones. El teluro natural es una mezcla de varios istopos, por lo que el 131I se obtiene mezclado en proporciones variables con 127I, el cual es el yodo ordinario, que es estable, y de 129I, que es radiactivo y de vida media muy larga: 1.7 X 107 aos. Debido a estos contaminantes isotpicos, la actividad especfica del 131I, aun la del recientemente producido, es considerablemente menor que su actividad especfica terica de 1.2 X 105 Ci/g. La principal reaccin que se realiza es de radiactivacin, la cual produce teluro 131 metaestable (131mTe): 130Te(n, )131mTe. Se dice que un radionclido es metaestable cuando se presenta en dos o ms estados isomricos (o ismeros nucleares), o sea, cuando dichos nclidos tienen el mismo nmero atmico y la misma masa pero difieren sus propiedades radiactivas, las cuales corresponden a diferentes estados de excitacin y cuyas vidas medias no son iguales. El 131mTe (T1/2 = 32.4 horas) se desintegra siguiendo dos caminos diferentes, segn el esquema que se muestra a continuacin:
131mTe
131
Te 1
131
En uno de ellos emite radiacin gamma, de la transicin isomrica, y pasa a 131Te (T1/2 = 25 minutos). ste emite radiacin beta (1 en este ejemplo) y se convierte en 131I, cuya vida media es considerablemente ms larga (8.04 das) que la de los ismeros del teluro, de los cuales desciende: 131mTe + 131Te 1 + 131I. En el otro camino, el 131m Te tambin emite radiacin beta, pero de una energa diferente (llamada aqu 2) y se transforma directamente en 131I: 131mTe 2 + 131I. Existen algunos procedimientos de produccin ms complejos, como el de flor 18 mediante irradiacin de carbonato de litio, que se representa en dos etapas. En la primera de ellas un tomo de litio captura un neutrn, emite un ncleo de tritio (t = 3H), que es radiactivo, y se convierte en 4He, que es estable: 6Li(n,t)4He. En la segunda etapa, el oxgeno del carbonato de litio capta un ncleo de tritio, emite un neutrn y se convierte en 18F: 16O(t,n)18F. 19
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Como se ve, hay reacciones que producen uno o ms istopos del mismo elemento, adems del deseado, o un istopo de otro elemento. Para evitar la produccin simultnea de radionclidos no deseados se utilizan sustancias puras para ser irradiadas, algunas con pureza qumica mayor de 99.999%, si es que estn disponibles con esta caracterstica, ya sean elementos o compuestos inorgnicos sencillos, como xidos o carbonatos, pues tanto el oxgeno como el carbono no capturan neutrones fcilmente. Tambin se emplean istopos estables obtenidos por enriquecimiento mediante diversos procedimientos. La caracterstica principal de los materiales enriquecidos es el contenido ms alto de uno de sus istopos comparado con el que tiene el elemento en su estado natural. Irradiacin con partculas cargadas. Los instrumentos que proporcionan la energa necesaria para que las partculas cargadas positivamente venzan la atraccin y la repulsin electrostticas de los tomos y se introduzcan al ncleo, son los aceleradores de partculas. Existen dos tipos bsicos de stos que se emplean para producir radioistopos: uno de ellos es aquel en el cual las partculas cargadas se mueven en lnea recta, por lo que son llamados aceleradores lineales. En el otro se comunican aceleraciones sucesivas a partculas de carga positiva y se les obliga a describir trayectorias circulares de dimetros crecientes, por lo que a estos aceleradores se les llama ciclotrones. Ambos tipos de instrumentos pueden acelerar partculas para que obtengan energa hasta de miles de MeV, lo cual se logra al alto vaco y mediante campos magnticos intensos que aceleran las partculas cargadas y las concentran en forma de haz. Adems de aceleradores relativamente grandes, para la produccin comercial de radionclidos, tambin se construyen ciclotrones compactos para ser instalados muy cerca de laboratorios de medicina nuclear. Las reacciones ms importantes para producir radionclidos mediante aceleradores son las que se inician con partculas cargadas positivamente: protones, deuterones (ncleos de deuterio) y partculas alfa. Estas partculas convierten al elemento que se irradia con ellas en otro diferente, ya que producen un cambio en el nmero de protones del ncleo, o sea, un cambio de nmero atmico, como ilustran las siguientes reacciones:
14 18 56 65
N(p,)11C; O(p,n)18F Fe(d,)54Mn
tambin se obtiene 11C mediante
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B(d,n)11C
Zn(,2n)67Ga; o bien: Te(p,n)123I
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Zn(p,2n)67Ga
123 201
Hg(p,n)201Tl; otra reaccin para producir 201Tl:
203
Tl(p,3n)201Pb 201Tl 20
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Es conveniente explicar la ltima de estas reacciones, la cual ilustra un procedimiento indirecto para la obtencin de 201Tl. En ella se produce inicialmente 201Pb, el cual es separado qumicamente del 203Tl que no reaccion y que es estable. Finalmente, se deja decaer el 201Pb, cuya vida media es de slo 9.3 horas, para que se convierta en 201 Tl, de 73 horas. Fisin nuclear. La fisin nuclear es el proceso en el cual un ncleo pesado se divide en dos ncleos ms ligeros excitados, llamados generalmente fragmentos de fisin, los cuales tienden a estabilizarse espontneamente. Esta divisin se efecta de modo asimtrico, o sea, no exactamente en dos partes iguales, por lo cual la masa de uno de los dos fragmentos es mayor que la del otro. Algunos tomos sufren fisin espontnea, pero es baja la probabilidad de que esto suceda. Sin embargo, se puede producir fisin de modo artificial en determinadas especies de tomos pesados al bombardearlos con neutrones. La absorcin de un neutrn altera la composicin del ncleo, por lo cual ste se excita, se fisiona y emite uno o ms neutrones. El 235U es uno de los nclidos que ms se utilizan para producir artificialmente fisin nuclear y se ha determinado que, en promedio, se producen 2.5 neutrones por cada tomo de 235U que se divide. Adems, en la fisin se libera simultneamente una gran cantidad de energa que se manifiesta principalmente como rayos gamma, energa cintica repartida entre los fragmentos de fisin y los neutrones liberados, y tambin como calor. Un reactor nuclear se basa en una reaccin en cadena, en la cual uno de los neutrones liberados da origen a la fisin de otro ncleo pesado, el que, a su vez, produce ms neutrones que pueden dividir otros ncleos a continuacin. Si no hay suficiente material fisible (que es el combustible del reactor), se interrumpe la reaccin en cadena, pero cuando el combustible es abundante, puede mantenerse sta. Los reactores cuentan con dispositivos para controlar la reaccin en cadena, ya sea para aumentarla, disminuirla o para apagar el reactor. No todos los reactores nucleares estn diseados para producir radionclidos, pues la mayora de ellos se utilizan principalmente para generar energa o para investigacin. Tambin se obtienen radionclidos mediante la recuperacin de los productos de fisin del combustible agotado (o quemado) de los reactores, o por la fisin controlada de muestras pequeas de uranio, preparadas con ese fin. La fisin nuclear produce una gran variedad de nclidos, algunos de ellos son productos primarios de la fisin y los dems tienen su origen en el decaimiento radiactivo de stos, como en la reaccin: 235U + n 90Kr + 144Ba + 2n + energa. En este caso, por ejemplo, el 144Ba (vida media 11.5 segundos) es el primer eslabn en una cadena de decaimiento y se convierte en 144La (40 segundos); ste, a su vez, se transforma en 144Ce (284.4 das), y ste en 144Pr y 144mPr (7.2 minutos17.3 minutos) y, as, sucesivamente.
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Los productos de fisin del uranio se presentan generalmente en dos grupos o poblaciones de elementos qumicos, los cuales no slo contienen nclidos radiactivos sino tambin estables. El grupo que se obtiene de los elementos menos pesados contiene nclidos con pesos atmicos aproximadamente de 85 a 105, entre los que se encuentran 85Kr, 90Sr, 95Zr, 99Mo 99Tc y 103Ru, as como otros istopos de estos mismos elementos y de algunos ms. En el grupo de los ms pesados estn los de pesos atmicos comprendidos entre 130 y 150 como son, entre otros, 131I, 137Cs, 140Ba, 144Ce y 147Pm. Ventajas y desventajas de los aceleradores y los reactores. Tericamente, mediante las tcnicas disponibles se podran preparar todos los radionclidos en aceleradores pero no todos en reactores. Sin embargo, a pesar de las ventajas aparentes de los aceleradores, los reactores son, quizs, los ms tiles por las siguientes razones: La mayora de los reactores, hasta los relativamente pequeos, pueden irradiar blancos ms grandes y ms gruesos con altos flujos de neutrones y durante largos periodos de modo continuo o en periodos acumulados sucesivos, por lo que pueden producir cantidades mayores de radionclidos que los aceleradores. El costo de la irradiacin es generalmente ms bajo en un reactor, por lo que los radionclidos producidos en aceleradores son ms caros. Aunque algunos aceleradores pueden irradiar simultneamente dos o ms muestras, el nmero de stas puede ser mucho mayor en un reactor, ya sean todas de un mismo elemento o de varios elementos diferentes. Las diferencias propias de sus diseos permiten retirar ms fcilmente los blancos irradiados en un reactor que en un acelerador, para analizarlos y tratarlos qumicamente. En los reactores se pueden efectuar algunas reacciones con ncleos de tritio (como en la produccin de 18F mediante irradiacin de carbonato de litio, descrita anteriormente), pero se evita la presencia de tritio en los aceleradores debido a problemas de contaminacin radiactiva con este radionclido, el cual se intercambia fcilmente con el hidrgeno comn, elemento que est presente en una gran variedad de sustancias. Adems, los ncleos acelerados de tritio pueden producir reacciones nucleares no deseadas.
A pesar de las ventajas de los reactores, generalmente se utilizan aceleradores para producir radioistopos con dficit de neutrones (o sea, con menos neutrones que los istopos estables del mismo elemento) y tambin para obtener algunos radionclidos que no pueden ser producidos en un reactor o no se obtienen con la alta pureza o la actividad especfica que se requiere.
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3. EFECTOS DE LA RADIACIN NUCLEAR

Los trminos seguridad radiolgica y proteccin radiolgica se usan generalmente como sinnimos pero, segn el diccionario, seguridad es la cualidad que tiene algo de ser seguro, y se aplica a lo que est libre de todo peligro, dao o riesgo. Proteccin es la accin y efecto de proteger, defender o resguardar a una persona, animal o cosa de un perjuicio o peligro, ponindole algo encima, rodendole, etc. O sea que, lo que posee la cualidad de ser seguro puede no requerir ninguna proteccin adicional, pero se puede proteger a una persona, animal o cosa para proporcionarle seguridad si no la tiene. De este modo, consideramos que se puede manejar con seguridad un pequeo encendedor de gas, como el que usan los fumadores pero, por la magnitud del riesgo que implica se requiere tomar determinadas medidas de proteccin para transportar de modo seguro una cantidad mucho mayor del mismo gas, por ejemplo, la contenida hasta la mxima capacidad del tanque de un camin construido para transportarla. Ser que en el caso de las radiaciones nucleares el trmino seguridad radiolgica est relacionado con que no hay peligro si se recibe una pequea cantidad de ellas, o si se manejan adecuadamente, y el trmino proteccin radiolgica se aplica cuando se requiere defenderse o resguardarse con una barrera, un escudo, un blindaje, etc.? Los prrafos siguientes podran contribuir a aclarar esta duda o a comprobar que pueden utilizarse como sinnimos. Se denominan rayos csmicos a las partculas subatmicas que viajan por el espacio celeste con las energas ms altas que se hayan detectado, por lo que dichas partculas son capaces de atravesar la atmsfera de la Tierra y llegar hasta sitios profundos debajo de la superficie de nuestro planeta. Los rayos csmicos de ms bajas energas, menores de 100 gigaelectrnvoltios (1 GeV es igual a mil millones de eV = 109 eV), provienen del Sol y de algunas estrellas, mientras que los ms energticos tienen un origen ms lejano, en el centro de nuestra galaxia o fuera de ella. Los rayos csmicos estn constituidos principalmente por protones, o sea, ncleos de hidrgeno, acompaados de ncleos de otros elementos. Al penetrar en la atmsfera fragmentan ncleos de los componentes atmosfricos y les transmiten una parte de su energa, por lo que, a su vez, son capaces de producir nuevas colisiones nucleares. Este proceso, que semeja una cascada, provoca la aparicin de abundantes partculas subatmicas y tambin de radiacin electromagntica. Adems, en nuestro planeta se encuentran radionclidos naturales en el suelo, los materiales de construccin, el agua, el aire, las plantas, los animales y en nuestros propios cuerpos, por lo que somos ligeramente radiactivos. Por todo esto se comprende que la humanidad siempre ha recibido tanto la radiacin natural que llega desde el espacio sideral como la que proviene del medio ambiente terrestre y la de nosotros mismos, por lo que es posible que estemos 23
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habituados a recibir dicha radiacin, o si nos ocasiona algn dao, quizs ste sea tan leve que pase desapercibido o que sea reparado espontneamente. Durante aos se ha mantenido la creencia de que la muy pequea cantidad de materiales radiactivos que contiene el agua de manantiales naturales produce diversos efectos benficos para la salud. Tambin se sabe que algunas personas que sufren de determinados padecimientos crnicos sienten alivio a sus males al inhalar la pequea cantidad de radn que se desprende en antiguas minas, en las que hay un escape muy ligero de este gas radiactivo natural procedente del subsuelo. Algunos mdicos consideran que la exposicin a radn puede aumentar el riesgo de contraer cncer, pero quienes acuden a aquellas minas aseguran que disminuyen sus molestias. Como no est demostrado cientficamente que la inhalacin de pequeas cantidades de radn produce alguna mejora en la salud, quizs sta podra atribuirse a que el radn acta como placebo. El siguiente ejemplo Ilustra la cantidad de radiacin a la que est expuesta una persona, debida a algunas de las fuentes radiactivas naturales. Se ha estimado que el cuerpo de un adulto que pese 70 kg contiene aproximadamente un diezmillonsimo de curie (0.1 microcurie) de potasio 40 (40K), cuya vida media es de 1300 millones de aos, y que tambin hay en l una cantidad semejante de 14C, as como cantidades menores de otros radionclidos. Estos elementos radiactivos que se encuentran de modo natural en nuestro cuerpo son fuentes internas de radiacin. Aunque este contenido normal de material radiactivo es pequeo, no es despreciable. El cuerpo humano contiene 18% de carbono y 0.2% de potasio. Como la abundancia isotpica del potasio 40 en el potasio natural es 0.01%, de acuerdo con estas cifras, 14 miligramos de 40K forman parte de dicha persona. Esta cantidad de potasio radiactivo es relativamente grande, y es semejante a las dosis que se administran de algunos medicamentos comunes. Por ejemplo, la dosis usual de diacepam, un medicamento tranquilizante, o de pravastatina, la cual se administra para disminuir el colesterol, es de cinco miligramos o ms por da. No hay que olvidar que 0.1 microcurie corresponde a 3700 desintegraciones por segundo (13 millones 320 mil desintegraciones por hora), la cual es una cantidad de eventos tan grande que tal vez no debera ser pasada por alto, pues el 40K emite radiaciones beta y gamma de alta energa. En la exposicin a la radiacin se absorbe energa de sta. Se da el nombre de absorcin de energa al proceso de transferencia de energa a los tomos del medio en el que incide la radiacin. La transferencia de energa se puede llevar a cabo a travs de diversos mecanismos, de los cuales la ionizacin directa es el ms comn, o sea, la expulsin de un electrn que forme parte de un tomo o molcula, dejando al tomo o a la molcula en forma de ion con una carga positiva. Por esta razn, a las radiaciones nucleares y a otras anlogas se les llama radiaciones ionizantes. Otro efecto ionizante que produce la interaccin de la radiacin con la materia es la rotura de los enlaces qumicos que unen a los tomos constituyentes de las molculas, pues la energa que mantiene unidos a los tomos en stas es muy dbil, ya que es de slo algunos 24
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electronvoltios y es del mismo orden de magnitud que la luz visible, la cual es de mucho menor energa que las radiaciones nucleares, por lo que algunos de los compuestos que se encuentran en los seres vivos pueden ser destruidos por la radiacin ionizante y tambin por otras causas, como les sucede tambin, por ejemplo, a algunos objetos de uso comn fabricados con hule o con determinados materiales plsticos, los cuales se descomponen al estar expuestos al aire o al sol. FILOSOFA DE LA PROTECCIN RADIOLGICA Un riesgo es la posibilidad de que algo suceda o no suceda. Las actividades humanas y la vida misma son fuentes permanentes de riesgo, como muestran a continuacin datos estadsticos del ao 2003 acerca de algunas causas de muerte en los Estados Unidos: Enfermedad cardiaca, la causa ms probable de todas, 1 de cada 5 muertes. Cncer 1 de 7. Derrame cerebral 1 de 24. Accidente en vehculo de motor 1 de 84. Cada 1 de 218. Accidente en motocicleta 1 de 1 020. Fuego o humo 1 de 1 113 Accidente en bicicleta 1 de 4 919. Electrocucin accidental 1 de 9 968. Picadura de avispa o abeja 1 de 56 789. Rayo 1 de 79 746. Uso de fuegos artificiales, la causa menos probable que fue incluida, 1 de 340 733. Pero es comn en la vida diaria que aceptemos correr algunos riesgos inevitables como, por ejemplo, que podemos caernos al caminar o no caernos; el vehculo en el que viajemos puede tener una descompostura o no tenerla, etc. Del mismo modo, la radiacin csmica que llega a La Tierra puede causarnos un dao o no causarlo. Pero se acepta que la exposicin a las radiaciones de origen nuclear provenientes de fuentes externas o internas siempre representa un riesgo para la salud y que, inclusive a dosis bajas, el riesgo aumenta a medida que la dosis se acumule por exposiciones sucesivas ocurridas en ocasiones posteriores. Por lo tanto, se considera que, no obstante que puede existir una dosis de umbral para los diversos efectos dainos debidos a dicha exposicin, o sea, una dosis mnima a partir de la cual se produzca un perjuicio a la salud, se considera que el riesgo aumenta con la acumulacin de dosis, lo cual es una base razonable para la seguridad radiolgica de las personas. Como se trata de la salud humana, la cual es uno de nuestros bienes ms preciados, no es exagerado cualquier esfuerzo que se haga para tratar de conservarla e intentar asegurarla para las generaciones futuras. Los objetivos de las medidas de proteccin radiolgica son evitar los efectos que puedan presentarse a corto plazo por exposiciones grandes a las radiaciones ionizantes y limitar a un nivel aceptable los riesgos de los probables efectos 25
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a largo plazo que son debidos a dosis pequeas acumuladas. Las medidas que se toman para procurar seguridad radiolgica estn permanentemente orientadas a mantener la exposicin de cualquier persona a la radiacin procedente de fuentes externas o internas tan baja como pueda razonablemente lograrse. A este concepto se le conoce como ALARA, por las iniciales de su expresin en ingls As Low As Reasonable Attainable. Siempre debe hacerse un esfuerzo adicional para reducir dicha exposicin, tomando en cuenta las caractersticas del laboratorio o instalacin donde se maneje el material radiactivo, las propiedades de ste, el equipo disponible, el adiestramiento del personal involucrado y la revisin peridica de los procedimientos de trabajo, para mejorar stos, si es posible. Adems, deben realizarse ensayos previos de cada operacin que se llevar a cabo, sin emplear material radiactivo en los ensayos, con el fin de adquirir destreza suficiente para realizar correctamente cada operacin en el menor tiempo posible. IRRADIACIN INTERNA La irradiacin interna es la que se produce en el organismo cuando la fuente radiactiva se encuentra dentro de l, por lo que para evitarla siempre se debe tratar de impedir la introduccin accidental de radionclidos al cuerpo humano. Los materiales radiactivos pueden ingresar accidentalmente al organismo por ingestin, inhalacin, absorcin a travs de la piel o por algn corte o abrasin de sta. Los emisores de radiacin alfa o beta son los ms peligrosos como fuentes de irradiacin interna, ya que su poder de penetracin es pequeo, por lo que depositan toda su energa en un pequeo volumen del tejido humano que lo rodee y producen un dao relativamente ms severo que la radiacin electromagntica, ya que una fraccin importante de sta puede atravesar el cuerpo sin interaccionar con los tejidos, pues los rayos gamma los atraviesan ms fcilmente y slo les transfieren un poco de su energa.
IRRADIACIN EXTERNA La irradiacin externa es la que recibe el cuerpo humano de fuentes radiactivas que se encuentren en el exterior del mismo. El riesgo potencial debido a materiales radiactivos depende directamente de la magnitud de las fuentes y de las caractersticas de sus radiaciones. Cabe recordar que la radiacin alfa est constituida por partculas relativamente grandes, pesadas, de alta energa y cargadas positivamente, las cuales penetran escasamente la materia (no ms de 0.1 mm del espesor de un tejido humano) y pueden ser detenidas completamente mediante un material ligero y delgado, como papel, tela o algn material plstico sinttico, o por la capa muerta de la piel que existe en el exterior del cuerpo humano. Un paraguas o una sombrilla, por ejemplo, podran servir como proteccin contra una lluvia de partculas alfa. Se considera que la radiacin alfa no contribuye de un modo importante a la irradiacin externa. 26
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La radiacin beta est compuesta de partculas ligeras, con una carga negativa, idnticas a los electrones. Tiene mayor poder de penetracin que la radiacin alfa y es absorbida por una capa relativamente delgada de algn material de baja densidad o de tejidos humanos. Como fuentes externas, las partculas beta pueden afectar a la piel y a los rganos externos del cuerpo humano (pues penetran hasta algunos milmetros en l, dependiendo de su energa; adems, su alcance en el aire puede ser considerable). Para protegerse contra ellas pueden utilizarse blindajes de materiales ligeros, como algn plstico sinttico o vidrio. Ya que los ojos se encuentran en el exterior del cuerpo, es recomendable usar anteojos comunes o anteojos protectores al manejar emisores de radiacin beta. Las partculas beta de alta energa pueden producir Bremsstrahlung, radiacin que es semejante a los rayos X y a los rayos gamma, aunque no tiene su origen directamente en la desintegracin radiactiva, pues se produce por choque y frenado de las partculas beta con materiales de alta densidad. Los rayos gamma son de naturaleza electromagntica, como los rayos X, por lo que poseen un poder de penetracin mayor que las partculas alfa y beta, y pueden atravesar el cuerpo humano y tambin otros materiales ms densos. Las fuentes externas que emiten rayos gamma pueden producir mayor irradiacin que las que emiten radiacin alfa o beta, por lo que se requiere emplear blindajes de materiales densos como concreto, hierro o plomo para protegerse de ellos. PROTECCIN CONTRA LA IRRADIACIN EXTERNA Tres elementos contribuyen a mantener baja la exposicin a la radiacin cuando se manejan fuentes radiactivas externas: tiempo, blindaje y distancia. Se seal anteriormente que para adquirir destreza y poder realizarla correctamente en el menor tiempo posible, cada operacin que se realice con una fuente radiactiva debe haber sido ensayada previamente y en repetidas ocasiones, sin emplear material radiactivo. Para cualquier persona es clara la conveniencia de reducir el tiempo de exposicin, como lo hace al estar expuesta a la luz del sol. El uso de un blindaje adecuado tambin es aceptado fcilmente por muchas personas, as como igualmente se percibe que, mientras mayor sea el espesor de la capa del material de blindaje o la densidad de ste, mayor es su capacidad para atenuar la radiacin electromagntica que provenga de una fuente externa. Pero no es tan obvio el efecto que produce aumentar la distancia entre una persona y una fuente radiactiva, por lo cual es conveniente resaltarlo con un sencillo ejemplo, recordando que la intensidad de la radiacin electromagntica disminuye en razn inversa al cuadrado de la distancia. En este ejemplo se supone que se va a usar con las manos una fuente radiactiva de pequeas dimensiones, y que la intensidad de su radiacin a 1 cm de distancia es 10 000. Si en vez de tomarla con los dedos se utilizaran unas pinzas de 20 cm de largo, la intensidad disminuira segn la relacin: 10 000 / (20)2 = 10 000 / 400 = 25. Pero si se emplearan unas pinzas de 50 27
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cm en vez de 20, la nueva intensidad sera an menor: 10 000 / (50)2 = 10 000 / 2500 = 4, o sea, 2500 veces menor que la intensidad original (10 000 / 4 = 2500). SMBOLO DE LA RADIACIN IONIZANTE Los radiofrmacos son fuentes radiactivas abiertas lquidas o en otro estado fsico, que son administradas a pacientes con fines mdicos para que se incorporen a su organismo. Su manejo debe realizarse cuidadosamente para evitar que lleguen a otras personas o al medio ambiente, por lo que las operaciones que vayan a realizarse con ellos debern ser planeadas de modo que se limite su preparacin, almacenamiento y manejo a los sitios de acceso restringido establecidos para ello. A fin de evitar o disminuir las posibilidades de derrame o dispersin del material radiactivo se debe suprimir el desplazamiento innecesario a otras zonas, fuera del rea restringida, de los materiales u objetos que se empleen y de los individuos participantes en su utilizacin, para evitar exponer a la radiacin a personas ajenas a su uso. Por lo tanto, donde se manejen o almacenen fuentes radiactivas se deben establecer zonas en las que el acceso est controlado y se deben colocar seales de advertencia en lugares fcilmente visibles, principalmente a las entradas y en el interior de los mismos. Dichas seales deben mostrar el smbolo internacional bsico que indica la presencia potencial o real de ese tipo de radiacin (figura 2).
Figura 2. Smbolo internacional de la radiacin ionizante.
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El fondo sobre el cual se encuentra el smbolo es de color amarillo y contiene en el centro un crculo pequeo de color rojo rodeado por tres sectores de otro crculo de mayor tamao y de este mismo color. Este smbolo debera servir para advertir a cualquier individuo de que existe un riesgo para su salud en el sitio sealado con dicho smbolo. Sin embargo, algunas personas consideran que falta mucho para que sea totalmente efectivo el uso de esta seal, la cual es conocida slo por la parte de la poblacin que sabe de la existencia de las radiaciones ionizantes. Haca algn tiempo se sospechaba que muchas personas desconocan el smbolo y que, al observarlo, no les sugera nada o lo relacionaban con cosas totalmente diferentes a la radiactividad. Adems, algunas empresas, entre ellas, por ejemplo, una estacin radiodifusora (por su radioactividad), fabricantes y distribuidores de productos qumicos y farmacuticos y otras ms de diversos ramos, lo utilizan indebidamente en su propaganda comercial, quizs porque no se aplican sanciones por el uso inadecuado de dicho smbolo. Ante esta situacin, en una ocasin, personal acadmico del rea de energa de una universidad mexicana realiz una encuesta. La comenzaron entre estudiantes y maestros de las diversas carreras, personal administrativo y de servicios de la propia institucin, y la continuaron entre individuos ajenos a ella. Se obtuvo un resultado inesperado, pues la mayora de quienes fueron interrogados desconocan el significado del smbolo. Algo semejante quizs sucedera si se colocaran seales de trnsito en sitios lejanos a las ciudades, en donde circulen pocos vehculos de motor o ninguno y los habitantes no estuvieran familiarizados con dichas seales. Frecuentemente, el smbolo va acompaado de un aviso tal como: Peligro. Material radioactivo o Peligro. Radiacin, aunque ste ltimo es inexacto y produce confusin, pues no todo tipo de radiacin, sea ionizante o de otra ndole, o cualquier cantidad de ella, constituye un peligro. Adems, muchos iletrados no entienden el contenido de estas frases, por lo que el desconocimiento del smbolo fue mayor entre personas con poca escolaridad. Las principales conclusiones que se obtuvieron de la encuesta fueron que, para evitar riesgos, se debera difundir ms ampliamente el significado de dicha figura y que las fuentes radiactivas siempre deben estar confinadas en sitios a los cuales slo tengan acceso las personas autorizadas para ello. Es un hecho que algunas personas que conocen las seales de trnsito no las respetan, aunque es poco probable que quien est familiarizado con el smbolo de la radiacin ionizante no lo tome en cuenta. MAGNITUDES Y UNIDADES La palabra magnitud tiene diversos significados relacionados con el tamao de un cuerpo, alguna propiedad fsica, o bien, la grandeza, excelencia o importancia de algo. Para medir o cuantificar una magnitud se requiere una escala de valores relacionados entre s de un modo determinado, como los valores que se aplican para comparar la intensidad de un huracn o de un terremoto, el brillo de una estrella, etc. Con mucha frecuencia, los resultados de mediciones cientficas se expresan en unidades aceptadas internacionalmente, por ejemplo, las que se utilizan para medir la temperatura, el peso, 29
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etc. En casos como ste, una cantidad es un nmero que resulta de una medida o de una operacin de clculo y corresponde a cierto nmero de unidades. En el campo de la seguridad radiolgica se han establecido y aceptado diversos principios, normas, unidades, etc., los cuales se aplican regularmente. Uno de los principales es la dosis mxima permisible (DMP), que es la dosis acumulada de radiacin ionizante en una persona durante un periodo o la que resulte de una sola exposicin la cual, segn los conocimientos actuales, presenta una probabilidad tan pequea de ocasionar daos somticos o genticos serios que pueda ser considerada como despreciable. La unidad tradicional de DMP es el rem (por su nombre en ingls, roentgen equivalent man, o sea, el equivalente del roentgen en el hombre), que sustituye a otra unidad ms antigua, el roentgen (nombrada en honor a Wilhelm Konrad Roentgen, descubridor de los rayos X). El rem relaciona la dosis de radiacin ionizante absorbida con el efecto biolgico que produce. La unidad en el Sistema Internacional (SI) es el sievert, Sv = 1 joule/kg = 100 rem. El joule o julio (J), se utiliza en fsica para medir trabajo, energa o cantidad de calor. Sus unidades en el SI son m2kgs-2. Se ha establecido que la DMP es de 5 rem (0.05 Sv) por ao para las personas que, por la naturaleza de su trabajo, reciben radiaciones ionizantes. A dichas personas se les denomina personal ocupacionalmente expuesto (o POE). Se considera que esas personas trabajan no ms de ocho horas al da expuestas a ese tipo de radiacin, 5 das a la semana, o sea, 40 horas por semana, durante 50 semanas al ao como mximo, y tienen, al menos, 2 semanas de vacaciones. De la DMP anual se obtuvo la dosis semanal, la cual es 5 rem/50 sem = 0.1 rem/sem y de sta se calcul la dosis por hora: 0.1 rem/40 horas = 0.0025 rem = 2.5 milirem/hora (2.5 mrem/h). La tabla siguiente muestra la DMP anual para todo el cuerpo y, para algunas zonas de l, as como, tambin, la DMP acumulada durante tres periodos diferentes: DOSIS MXIMA PERMISIBLE (rem) Zona irradiada 1 semana 13 semanas 1 ao Cuerpo total 0.1 3 5 Toda la piel 10 30 Manos 20 75 Se considera que la superficie exterior del cuerpo, constituida principalmente por la piel, puede recibir una dosis ms alta que todo el cuerpo porque, normalmente, las clulas de la piel se renuevan de manera constante. Las manos pueden recibir una dosis mayor porque su superficie no es tan extensa como la del cuerpo total y contienen rganos menos sensibles a la radiacin que los que se encuentran en la cabeza, el trax y el abdomen. Tambin se acepta que, para un periodo de 13 semanas (aproximadamente un trimestre), se pueden acumular dosis parciales a un ritmo mayor que el establecido 30
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para la DMP siempre y cuando, al final del ao, no se haya excedido el lmite de 5 rem. Tambin se ha establecido que la edad de toda persona ocupacionalmente expuesta debe ser mayor de 18 aos y la dosis mxima acumulada durante los aos de trabajo de cada individuo debe recibirla a razn de 5 rem, o menos, por ao. La dosis mxima permisible anual para el pblico en general, recibida en todo el cuerpo, no debe ser mayor de 0.5 rem (500 milirem 0.005 Sv), o sea, la dcima parte de la dosis aceptada para el personal ocupacionalmente expuesto. Tambin se ha acordado no tomar en cuenta la dosis recibida por la aplicacin mdica de radiaciones ionizantes que se efecte a cualquier individuo, pero, para decidir si se realiza cada aplicacin, el mdico debe evaluar la relacin que exista entre el riesgo probable asociado a dicha aplicacin y el beneficio que pueda recibir el paciente, con respecto a su salud, por esa causa. Este criterio se aplica tanto a los procedimientos de radioterapia como a los que utilizan rayos X o radiofrmacos. Con el fin de que el riesgo por estar expuesto a radiaciones nucleares sea mnimo, se tuvo gran precaucin al establecerse la DMP, si se compara con el criterio aceptado para otro agente que daa la salud como es el monxido de carbono. Se considera que es aceptable respirar este gas muy txico hasta en una concentracin de 100 partes por milln (ppm, o sea, 100 miligramos de monxido por litro de aire), pero que existe peligro de muerte si se respira a 1500 ppm. En la tabla siguiente se compara la relacin entre el nivel estimado de peligro de muerte y el nivel aceptable para monxido y para radiaciones ionizantes. Se puede ver que para el monxido la relacin solamente es de 15 a 1, en tanto que para la radiacin es de 80 000 a 1, lo cual da un margen de seguridad muy grande para esta ltima:
AGENTE Nivel aceptable Peligro de muerte Relacin
MONXIDO 100 ppm 1500 ppm 1500/100=15:1
RADIACIN 2.5 mrem/hora 200 000 mrem/hora 200 000 / 2.5 = 80 000:1
La ciencia se basa en definiciones sin ambigedades y en mediciones precisas. Por lo tanto, el lenguaje cientfico debe ser preciso, pues cualquier fenmeno que sea motivo de estudio tambin debe ser definido con precisin. Sin embargo, al informar al pblico acerca de un dato cientfico debe procederse de un modo sencillo y claro, para que sea fcilmente inteligible por cualquier persona, lo cual no siempre se logra si se utilizan tecnicismos. En 1990, John Cameron, personaje muy destacado en el campo de la fsica mdica, lo ilustraba acertadamente mediante un ejemplo. Preguntaba Cameron: Cul de las dos explicaciones siguientes entendera mejor un paciente que recibi radiaciones ionizantes: El estudio que le hicieron le proporcion una dosis 31
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equivalente efectiva de 100 milirem o El estudio que le hicieron fue equivalente a la radiacin natural que usted recibe en cuatro meses? La primera explicacin sera igualmente difcil de entender si al paciente se le dice que, en vez de 100 milirem, fue 1 milisievert o 0.001 joule/kg, o todava ms difcil, si la dosis se expresa en m2kgs2/kg. La segunda explicacin define con precisin cunto estuvo expuesto el paciente a la radiacin, expresada en trminos comunes. Es una lstima que todava no haya sido aceptada oficialmente la unidad propuesta por Cameron, pues es indudable su utilidad. Esta unidad es el BERT (del ingls Background Equivalent Radiation Time, o sea, el tiempo de irradiacin equivalente al fondo natural). REGLAMENTACIN Y NORMAS DE SEGURIDAD RADIOLGICA Muchos pases cuentan con organismos oficiales que regulan la posesin, el uso y la eliminacin de materiales radiactivos. Tambin otorgan las autorizaciones correspondientes, cuando las personas y entidades que pretenden utilizarlas renen los requisitos establecidos con ese fin. Cada licencia expedida por los organismos oficiales idneos especifica los diferentes tipos de estos materiales, su actividad, el uso que se les dar, el sitio y las instalaciones donde sern utilizados, as como las personas designadas para hacerlo. En Mxico dicho organismo es la Comisin Nacional de Seguridad Nuclear y Salvaguardias (CNSNS), a la cual hay que dirigirse para solicitar las licencias necesarias, de acuerdo con la reglamentacin y las normas vigentes en la materia. La evaluacin de las solicitudes de licencia que lleva a cabo la CNSNS tienen su base en la Norma Oficial Mexicana NOM-003-NUCL-94, en la cual se han clasificado los laboratorios o instalaciones radiactivas en funcin de la radiotoxicidad de los radionclidos que se pretenda utilizar. Se toma en cuenta, adems, el tipo de las operaciones que se realizarn con las fuentes radiactivas, ya sean stas abiertas o cerradas. En este pas es fcil para quien dispone de los recursos necesarios para hacerlo, comprar, por ejemplo, un automvil, aunque no cuente con una licencia para conducirlo, pero no puede adquirir legalmente materiales radiactivos si no ha obtenido previamente la licencia especfica que se requiere para poseerlos y utilizarlos. Segn la norma mexicana, las instalaciones tipo I son aquellas en las que se producen, fabrican, almacenan o usan fuentes radiactivas selladas o dispositivos generadores de radiacin ionizante, o en las que se tratan, acondicionan o almacenan desechos radiactivos de niveles bajo e intermedio. Las instalaciones tipo II son aquellas en las que se producen, fabrican, almacenan o usan fuentes radiactivas abiertas, entre las que, por ejemplo, estn las de medicina nuclear. Estas instalaciones pueden ser de tipo IIA, IIB o IIC, segn las caractersticas y la actividad de los radionclidos que se utilizarn, as como las operaciones que se llevarn a cabo con ellos. En la norma oficial se define radiotoxicidad como la capacidad que tiene un radionclido para producir una lesin en virtud de sus emisiones radiactivas, cuando es incorporado al cuerpo. Hay cuatro grupos de radiotoxicidad de radionclidos: 32
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Grupo 1: Toxicidad muy alta (este grupo contiene 30 radionclidos emisores de radiacin alfa, los cuales no se utilizan en medicina nuclear). Grupo 2: Toxicidad alta (46 radionclidos, entre los que se encuentran el 125I y el 131I). Grupo 3: Toxicidad moderada (138 radionclidos, algunos de los cuales son: 14C, 18F, 32 P, 51Cr, 59Fe, 57Co, 67Ga, 99Mo, 111In, 153Sm, 165Dy, 166Ho, 186Re,198Au, 197Hg, 203Hg, 201 Tl). Grupo 4: Toxicidad baja (32 radionclidos, por ejemplo: 3H, 99mTc, 113mIn, 133Xe). Los radionclidos que estn agrupados en funcin de su radiotoxicidad slo son 246: 30 (grupo 1) + 46 (grupo 2) + 138 (grupo 3) + 32 (grupo 4). Como se conocen ms de 2000 nclidos radiactivos, son muchos ms los que no estn clasificados que los que s lo estn. La norma establece que a los radionclidos que no aparezcan en los cuatro grupos se les designar como de radiotoxicidad alta, por lo que es deseable que se establezca un criterio diferente, pues entre los nclidos radiactivos que no figuran en ninguno de los cuatro grupos hay algunos cuya toxicidad es indudablemente menor que alta, por ejemplo: 11C, 13N y 68Ga, los cuales se utilizan como radiofrmacos en otros pases, pero no fueron incluidos en la norma mexicana. Sera interesante saber cmo se procedera en Mxico para obtener, por ejemplo, una licencia para utilizar 68Ga en medicina nuclear siguiendo esta norma. Por otro lado, se considera indebidamente que algunos radionclidos de toxicidad muy alta que no estn incluidos en el grupo 1 son de toxicidad alta.
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4. TRAZADORES
INTRODUCCIN Uno de los usos ms antiguos de un trazador consiste en poner en una corriente de agua un pedazo de corcho o de algn otro material que flote en ella y observar cmo se mueve ste, siguiendo la corriente de agua. Sin embargo, el corcho no es un trazador perfecto del agua ya que se desplaza con diferente velocidad que ella debido a diversos factores que influyen en su movimiento, como el viento y los obstculos que encuentre en su camino. Un colorante soluble en agua es un mejor indicador, porque se mezcla fcilmente con el agua y la acompaa en su recorrido, aunque su color va disminuyendo a medida que se mezcla con ms agua, hasta que deja de percibirse. Si se requiere estudiar de un modo ms completo el comportamiento del agua, es necesario utilizar molculas de agua que tengan alguna propiedad que permita distinguirlas de las dems molculas de su misma especie, pero que dicha propiedad no altere de manera importante su naturaleza. Un uso cotidiano de un trazador que pasa desapercibido para muchos de nosotros se aplica al gas domstico, ya que cuando ste es muy puro, tiene slo un olor tenue. Para detectar fcilmente fugas de l generalmente se le agrega una pequea cantidad de metilmercaptano, compuesto gaseoso que tiene un intenso olor desagradable, mediante el cual puede identificarse con el olfato la presencia de la mezcla de mercaptano y gas, an a concentraciones muy bajas en el aire. Por lo tanto, es difcil definir en pocas palabras lo que son los trazadores, debido a la gran variedad de ellos y al enorme nmero de sus aplicaciones en qumica, biologa, industria, hidrologa, medicina, en la determinacin de la edad de objetos histricos o arqueolgicos, etc. En un intento por abarcar todos los tipos de trazadores, no slo los que se han mencionado sino los que se basan en istopos radiactivos o estables, y la gran diversidad de sus usos, se puede decir que un trazador es un istopo, un objeto, un material, una sustancia, etc. que permite, de manera cualitativa o cuantitativa, rastrear, localizar, evaluar, trazar o seguir su recorrido o sus huellas en otro objeto, un material, una sustancia, un fluido, un ser vivo, etc. Los trazadores radiactivos se encuentran entre los ms sensibles que se conocen, ya que los mtodos que se utilizan para detectar la radiacin nuclear permiten identificar y medir la desintegracin hasta de apenas unos cuantos tomos, o sea una minscula cantidad de materia pues, tericamente se puede registrar la desintegracin de un solo tomo si se dispone de un instrumento suficientemente sensible para medir dicho evento. En cambio, cuando se cuantifica otra propiedad de una sustancia, como su 34
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peso, su volumen, su color, etc., generalmente se requiere medir un gran grupo de molculas iguales a la vez para obtener la informacin que se busca. Se atribuye a Claude Bernard haber manifestado su inquietud en el siglo XIX por la necesidad de conocer el camino que recorren las sustancias en el interior de los seres vivos, cuando lo expres, aproximadamente, mediante las siguientes palabras: Conoceremos la fisiologa cuando podamos seguir paso a paso a una molcula de carbono o de nitrgeno, hacer su historia, describir su viaje en el cuerpo de un perro desde su entrada hasta su salida. Bernard muri en 1878, mucho antes de que las investigaciones mencionadas en prrafos anteriores de Becquerel, Rutherford, los esposos Joliot-Curie y muchos ms, junto con otros avances cientficos que se lograron antes y despus de ellas en diversas ramas de las ciencias, contribuyeran a hacer realidad aquello que haba imaginado Bernard. TRAZADORES RADIACTIVOS En 1911, cuando Georg Hevesy era alumno de Rutherford, ste le pidi que separara qumicamente el plomo radiactivo que contena un mineral de plomo. Hevesy no tuvo xito pues se trata de dos formas del mismo elemento y, por lo tanto, sus propiedades qumicas son iguales. Pero su fracaso se convirti en triunfo al utilizar aquel mineral radiactivo como un indicador o trazador para estudiar el comportamiento del plomo en reacciones qumicas. Es motivo de gran admiracin el ingenio de Hevesy, ya que este descubrimiento lo realiz antes de que se conociera la existencia de los istopos y se supiera que stos son tomos del mismo elemento qumico. Fue en 1913 cuando Frederick Soddy demostr que esos tomos idnticos qumicamente tienen diferente masa y, hasta 1932, James Chadwick descubri la existencia del neutrn. Se atribuye a Hevesy una ancdota acerca de que el primer ensayo con trazadores radiactivos en el mundo no lo describi en la literatura cientfica por tratarse de un experimento de economa domstica. Hevesy se alojaba entonces en una casa de huspedes y, aunque estaba satisfecho con la atencin que reciba de la casera y con la calidad de los alimentos, sospechaba que las sobras de la comida del domingo se las serva de nuevo, das despus, disfrazadas como un platillo diferente. Ya que la seora lo negaba, en un descuido de ella, un domingo agreg una pizca de plomo radiactivo del proyecto que investigaba al picadillo de carne que ella estaba cocinando. El mircoles siguiente, mediante un instrumento para medir radiaciones, le demostr la presencia de dicho material en el plato que le serva en ese momento. Otra versin del relato dice que Hevesy agreg la pizca de plomo a unas sobras del picadillo que l dej, el cual le fue servido das despus y que, al discutir con la casera, fue echado de la casa. Lo trascendente es que, quizs, se trat del primer experimento que se haya realizado en seres humanos con un trazador radiactivo, aunque no con fines mdicos. No debe extraar que Hevesy agregara una pizca de plomo, metal al cual ahora se le considera muy txico, pues desde haca mucho tiempo se utilizaba ampliamente en numerosos artculos de uso comn, como pinturas, soldadura de estao, objetos de cermica, 35
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soldaditos de plomo y otros juguetes, vitrales, artculos de fontanera (en Mxico le llamamos plomera), medicamentos, pesticidas, plomadas, municiones de caza y de guerra, etc. Hevesy tambin emple plomo radiactivo para investigar el metabolismo de este elemento en vegetales, para lo cual us una mnima cantidad de trazador, a fin de no alterar las funciones biolgicas de las plantas. La utilizacin de una cantidad muy pequea de sustancia se convirti en un principio bsico de los trazadores. Una caracterstica del trazador ideal es que su masa debe ser infinitamente pequea y traza es sinnimo de huella o vestigio, para indicar que una sustancia existe en una cantidad minscula. En el caso de los trazadores radiactivos se prefiere utilizar radionclidos con alta actividad especfica, o sea, aquellos cuya relacin entre su actividad y su masa es mucho mayor que la de los materiales que contienen una proporcin alta de material estable, el cual no emite radiaciones. En 1943 Hevesy recibi el Premio Nobel en Qumica por haber iniciado el uso de trazadores radiactivos. Tambin fue el primero en utilizar deuterio como trazador, que es un istopo estable del hidrgeno, al estudiar la vida biolgica del agua en el cuerpo humano. Rutherford haba recibido el mismo premio en 1908, por su investigacin sobre la desintegracin y la qumica de las sustancias radiactivas y los Joliot-Curie en 1935, por el descubrimiento de la radiactividad artificial. El concepto original de la marca, o sea, algn rtulo, etiqueta o marbete en los trazadores, se basaba en que fueran idnticas las propiedades qumicas de dos istopos. Sin embargo, Hermann Blumgart demostr en 1926 que en los trazadores no necesariamente tiene que existir esa identidad. Se cree que Blumgart efectu el primer estudio mdico con un trazador radiactivo en el mundo, cuando inyect a un paciente un pequeo volumen de una solucin muy diluida que contena un istopo radiactivo natural de radn, para determinar el tiempo de la circulacin sangunea entre ambos brazos de aquella persona. Se requera que el cuerpo del paciente no reconociera al trazador como una sustancia extraa y el radn cumpla con este requisito, pues es un gas qumicamente inerte, el cual pronto es eliminado mediante la respiracin. El plomo radiactivo y el radn que utilizaron Hevesy y Blumgart, respectivamente, emiten partculas alfa, que ahora se sabe que constituyen el tipo de radiacin nuclear que produce ms dao si el material radiactivo se encuentra en el interior del cuerpo humano, por lo que no se utilizan en medicina trazadores que emitan este tipo de radiacin. Fue necesario que transcurrieran algunos aos para disponer de elementos radiactivos artificiales adecuados para utilizarlos con fines mdicos. Quizs el primer estudio biolgico con un radionclido artificial como trazador fue el realizado por Chievitz y Hevesy, en 1935, quienes produjeron una pequea cantidad de 32 P al irradiar azufre con neutrones, mediante una fuente de radio y berilio proporcionada por el destacado fsico Niels Bohr. Despus de convertir el 32P en fosfato lo administraron a ratas, para demostrar la renovacin de fsforo en los huesos. 36
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5. MEDICINA NUCLEAR Y RADIOFARMACIA

INTRODUCCCIN Se considera que los primeros usos teraputicos en humanos de un radionclido artificial, o sea, no como un trazador fisiolgico sino con fines curativos, los realiz John Lawrence en 1937 con 32P para tratar pacientes que padecan policitemia o leucemia. John fue el hermano mdico de Ernest O. Lawrence, inventor del ciclotrn. John contaba que un da, cuando pasaba muy cerca del ciclotrn en la Universidad de California, y llevaba unas pinzas de mecnico en un bolsillo de su pantaln, las atrajo rpidamente el intenso campo magntico y cayeron bruscamente en el sistema de vaco, dandolo y dejndolo sin operar durante das. A partir de entonces disminuy mucho el inters por los experimentos mdicos entre quienes tenan a su cargo el ciclotrn y se extremaron las precauciones para mantener la integridad y el buen funcionamiento de dicho instrumento, por lo que los mdicos tuvieron que andar con ms cautela al estar cerca de ste. El primer uso en diagnstico mdico de un elemento radiactivo artificial data de 1938, cuando Robley Evans, un fsico estadounidense, y sus colaboradores, utilizaron yodo 128 (128I), de apenas 25 minutos de vida media, para estudiar en pacientes el funcionamiento de la tiroides. Algunos autores consideran que este estudio seal el comienzo de la medicina atmica, conocida ms tarde como medicina nuclear, aunque otros piensan que sta se haba iniciado desde antes. Se dice que John Hamilton, integrante del grupo mdico de la Universidad de California, no estaba satisfecho con la corta vida media del 128I y le pidi a Glenn Seaborg que le preparara en el ciclotrn otro istopo del yodo con vida media de alrededor de una semana. Poco despus, Seaborg, al surtir la receta del Dr. Hamilton, le entreg una muestra de 131I, cuyo periodo de semidesintegracin de 8 das corresponda a la que le haba solicitado. Esta fue quizs la primera vez que un radioistopo se hizo a la medida, segn las especificaciones del cliente. Seaborg entonces estudiaba un posgrado en el Departamento de Qumica de aquella Universidad, en donde investigaba acerca de la identificacin de los productos de transmutacin que obtenan los fsicos al bombardear en aquel ingenioso instrumento muestras de diversos elementos. En los aos de 1937 a 1941 Seaborg particip en el descubrimiento de los siguientes radioistopos: 59Fe (en colaboracin con J.J. Livingood y F. Fairbrother), 60Co (con Livingood), 131I (con Livingood), 99mTc (con E. Segr) y 137Cs (con M. Melhase). Esos hallazgos produjeron un gran impacto en la medicina humana, pues pronto se 37
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encontraron muchas aplicaciones para estos nuevos radionclidos en el diagnstico y el tratamiento de diversas enfermedades. Seaborg tambin trabaj en la preparacin de elementos transurnicos, los cuales no existen en la naturaleza: fue codescubridor del elemento 94 (plutonio) y descubri el istopo 239Pu y los elementos 95 (americio) y 96 (curio). En 1951 recibi el Premio Nobel en Qumica, junto con Edwin M. Mc-Millan. Entre las mltiples contribuciones de aquellos investigadores de la Universidad de California tambin destaca que, en 1945, realizaron los primeros estudios en humanos con 11C (cuya vida media es de apenas 20.3 minutos), el cual produjeron mediante el ciclotrn que tenan a su cargo. Los mdicos que participaban en la investigacin inhalaron pequeas dosis de 11C en forma de monxido de carbono y detectaron con tubos Geiger los rayos gamma que emite dicho radionclido, en direcciones opuestas, procedentes de la aniquilacin de los positrones producidos durante la desintegracin de aquel radionclido, la cual se efectuaba en diversas partes de los cuerpos de dichos investigadores donde haba 11C. Sin embargo, tuvieron que pasar muchos aos para disponer de equipo de medicin ms eficiente para ese tipo de radiacin y establecer mtodos rpidos de sntesis qumica que convierten el 11C en compuestos ms complejos y de mayor utilidad para diagnstico mdico. En 1946, S. M. Seidlin public un estudio muy bien realizado, que despert enorme inters, acerca del tratamiento exitoso que aplic a un paciente con cncer de tiroides, a quien administr yodo radiactivo y estudi la evolucin del tratamiento. El 131I que utiliz, producido en otro ciclotrn, estaba acompaado de una importante cantidad de 130 I (cuya vida media es de 12.4 horas), el cual se produca simultneamente como una impureza, pero no interfera con el tratamiento mdico. Este estudio produjo enormes expectativas al drsele amplia difusin, pues se supuso que otros elementos radiactivos, administrados en forma de un cctel atmico, curaran selectivamente diversas enfermedades, como si fueran balas mgicas nucleares. Paul Ehrlich, inventor del Salvarsn, medicamento para combatir la sfilis, fue quien introdujo el trmino bala mgica a principio del siglo XX. Quizs ningn otro radionclido ha tenido aplicaciones teraputicas con tanto xito hasta ahora como el 131I en forma de yoduro, el cual sigue siendo utilizado ms de 60 aos despus del estudio de Seidlin. Aunque se han logrado prometedores avances con anticuerpos y otros compuestos unidos a radionclidos y se han utilizado con buenos resultados como paliativos del dolor determinadas sustancias radiactivas, an queda mucho por hacer en este campo. Al ser establecidos los primeros procedimientos para preparar radionclidos artificiales eran muy escasas sus aplicaciones, pues dichos materiales estaban disponibles de un modo muy restringido. Las aplicaciones se desarrollaron rpidamente a partir de 1946, cuando la Comisin de Energa Atmica de Estados Unidos comenz a distribuir pblicamente algunos radionclidos producidos en los Laboratorios Nacionales de Oak Ridge en aquel pas. Estos materiales eran radioistopos primarios, o sea, formas qumicas sencillas, las cuales para ser utilizadas en humanos deban ser sometidas a procedimientos de farmacia, por lo que algunas compaas farmacuticas comenzaron pronto a ocuparse de convertirlos en sustancias adecuadas para uso mdico. Ms 38
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tarde, el gobierno de Estados Unidos fue cediendo a empresas privadas la produccin de istopos hasta que stas contaran con los medios necesarios para ocuparse totalmente de esa labor. Otros pases han procedido ms o menos del mismo modo. Uno de los intereses iniciales que hubo para utilizar radioistopos era el de mejorar el cuidado de la salud humana pero, despus de la Segunda Guerra Mundial, surgi el deseo de disponer de mayores aplicaciones pacficas de ellos en todos los campos en los que se pensaba que esto era posible. As parecen indicarlo las Memorias de la Primera Conferencia Internacional de la UNESCO sobre los Usos Pacficos de la Energa Nuclear, la cual se llev a cabo en Ginebra, en 1955. Se esperaba que mediante las radiaciones nucleares podran resolverse muchos problemas de diversa ndole y se buscaban nuevos usos para ellas en las ciencias, la industria, la agricultura, etc. El desarrollo alcanzado en estos campos en los aos siguientes fue muy grande y se obtuvieron importantes beneficios en diversas reas. El empleo de material radiactivo en seres humanos para diagnstico mdico y terapia estaba en auge en los Estados Unidos por lo que, en 1954, un grupo de personas interesadas en dichos usos fundaron la Sociedad de Medicina Nuclear de aquel pas. Hasta entonces, la medicina nuclear se haba desarrollado asociada a otras ramas de la medicina, pero se fue separando de ellas y comenz a crecer de modo independiente como una especialidad, aunque en algunos sitios se contina efectuando slo estudios in vivo con radionclidos de modo ms o menos exclusivo, mientras que, en otros, la medicina nuclear sigue vinculada principalmente a la radiologa. El uso de trazadores radiactivos in vitro, o sea, en recipientes de vidrio o plstico, sin ser administrados a pacientes, ha sido realizado tradicionalmente tanto en algunos gabinetes de medicina nuclear como en laboratorios clnicos y en departamentos de endocrinologa, fisiologa de la reproduccin y otras especialidades. En 1965, un grupo de profesionales de la medicina y la qumica fundaron en la ciudad de Mxico la Sociedad Mexicana de Medicina Nuclear, con el fin de fomentar el desarrollo y contribuir al progreso de dicha disciplina. LA RADIOFARMACIA A las molculas que poseen alguna propiedad que las distingue de las dems de su misma especie se les llama compuestos marcados o molculas marcadas. Quizs a partir de una importante reunin llevada a cabo en Oak Ridge en 1965: un simposio sobre radioactive pharmaceuticals, se comenz a llamar frmaco radiactivo o radiofrmaco a toda molcula marcada con un elemento qumico radiactivo, que es elaborada con caractersticas de medicamento para diagnstico mdico o terapia. Se contina llamando molculas marcadas o compuestos marcados a las dems sustancias cuya marca sea radiactiva y que se utilice con propsitos diferentes y tambin a las que su marca no sea radiactiva sino de otro tipo.
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Al inicio de este escrito se dijo que la radiofarmacia se ocupa del diseo, la preparacin, la dosificacin y el control de calidad del material radiactivo que se administra a humanos para diagnstico mdico o terapia. Tambin se le llama radiofarmacia o, con menor frecuencia, farmacia nuclear, al laboratorio donde se realizan todas estas actividades o slo algunas de ellas. Un radiofrmaco es un medicamento que emite radiacin ionizante, el cual debe ser manejado con todas las precauciones debidas, segn la filosofa de la proteccin radiolgica. Conviene sealar algunas de las diferencias que existen entre la farmacia tradicional y la radiofarmacia. La primera trata, en la mayora de los casos, con medicamentos teraputicos mientras que la segunda se ocupa principalmente de sustancias para diagnstico. Se busca que los medicamentos convencionales produzcan el efecto farmacolgico deseado, en tanto que se espera que los radiofrmacos para uso en diagnstico mdico no ocasionen efecto alguno. Las farmacias modernas preparan muy pocos o ninguno de los medicamentos que suministran, mientras que las radiofarmacias elaboran radiofrmacos parcial o totalmente o, al menos, deben medir la radiactividad y asegurar la calidad de stos. Por lo tanto, las farmacias confan en el control de calidad que efectan los fabricantes mientras que las radiofarmacias, por ser fabricantes en mayor o menor grado, segn sus funciones y la reglamentacin vigente en el pas, deben realizar las pruebas que sean necesarias para comprobar la calidad y la cantidad de los productos que preparan, fraccionan, acondicionan o utilizan. Se podra pensar que la mayor diferencia entre una farmacia comn y una radiofarmacia se debe al estricto control que se ejerce sobre los materiales radiactivos; sin embargo, este control es semejante al de otras sustancias cuyo uso est reglamentado, como son los narcticos. El manejo cuidadoso de los radiofrmacos es anlogo al que se tiene en un laboratorio clnico para evitar la contaminacin microbiolgica. La medicina nuclear y la radiofarmacia han crecido considerablemente pues, por ejemplo, el Organismo Internacional de Energa Atmica inform que en 2003 el mercado de material radiactivo para uso mdico fue de unos dos mil millones de dlares en los Estados Unidos. Sin embargo, por limitaciones financieras, existe una marcada diferencia en la prctica de esta especialidad mdica entre los pases adelantados y los menos desarrollados. INICIO DE LA MEDICINA NUCLEAR EN MXICO Se cree que hacia 1949 o 1950 Francisco Gmez Mont fue quien administr por primera vez en Mxico radionclidos artificiales en medicina, posiblemente slo con fines teraputicos. Entre otros de los pioneros, sin pretender incluirlos a todos, debe mencionarse a Jorge Maisterrena, Peter Eberstadt y Roberto Maass, quienes se familiarizaron en instituciones de Estados Unidos con los avances que se estaban logrando en aquel pas en dicho campo. Al regresar a Mxico encontraron que no exista un suministro regular de material radiactivo y que se careca de instrumentos 40
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adecuados para medir radiaciones nucleares. Muy pronto Maass construy personalmente un gammgrafo, segn el escner que cre Benedict Cassen. A diferencia de los equipos de rayos X, que proporcionan informacin anatmica del paciente, un gammgafo permita, adems, obtener desde el exterior del cuerpo humano imgenes funcionales de los rganos, llamadas gammagramas o centelleogramas, utilizando los trazadores radiactivos adecuados, pues cualquier rgano o alguna parte de l que no funcione no produce una imagen gammagrfica, ni se puede obtener gammagramas de un cadver si no se administr al paciente, antes de morir, un radiofrmaco de vidas fsica y biolgica suficientemente largas. Otra diferencia es que el nmero de rayos gamma que emite el radiofrmaco desde el interior del cuerpo es varios rdenes de magnitud menor que el nmero de rayos X que lo atraviesan en un estudio radiogrfigo, por lo que la dosis de radiacin que recibe el paciente con el radiofrmaco es menor que la correspondiente a una radiografa. Con el gammgrafo de Maass, hecho en casa, tanto l como Alberto Zimbrn, obtuvieron durante algn tiempo imgenes o mapas de distribucin del yodo radiactivo que se administraba previamente a los pacientes. Alberto Zimbrn, Eduardo Murphy y Roberto Maass, por su larga vinculacin con esta especialidad, son quizs los decanos de ella en Mxico. Entre los iniciadores de la medicina nuclear en el pas tambin debe mencionarse a Carlos Martnez Duncker. Como se ve, el desarrollo inicial de la medicina nuclear en Mxico tuvo un comienzo acelerado, ya que los instrumentos y la tecnologa relacionada con ella eran relativamente sencillos y accesibles, adems de que era muy grande el inters por disponer de ese tipo de estudio. Para medir la radiacin se haban utilizado placas fotogrficas, electroscopios, cmaras de niebla y contadores Geiger, entre otros dispositivos. Tambin se emplearon detectores con cristales transparentes de diversas sustancias que, al recibir rayos gamma, producen destellos luminosos. En 1948 Robert Hofstadter invent el detector de cristal de yoduro de sodio activado con talio, el cual tiene mejores caractersticas que otras de las sustancias que se haban utilizado para medir rayos gamma. Ms tarde, J. E. Francis y colaboradores construyeron el primer espectrmetro de centelleo, en 1955. El gammgrafo original de Cassen tena un detector de tungstato (volframato) de calcio acoplado a un tubo fotomultiplicador, el cual luego fue sustituido por uno de yoduro de sodio activado con talio de pocos centmetros de dimetro y se le adaptaron colimadores para radiacin gamma de diversas energas, as como un espectrmetro de centelleo, con lo cual se convirti en un sistema ms eficiente y verstil. Posteriormente, comenzaron a llegar a Mxico mejores gammgrafos, construidos por fabricantes de equipo mdico, mediante los cuales se difundi an ms la medicina nuclear y alcanz un grado de desarrollo en algunos hospitales mexicanos que lleg a ser equivalente al que se haba logrado en otros pases. En nuestro pas, inicialmente cada usuario importaba el material radiactivo que requera, tarea difcil y frustrante, pues se inverta considerable tiempo y esfuerzo en ella ya que no exista ninguna institucin que se ocupara de eso ni reglamentacin sobre la materia. De aquella poca data una ancdota acerca de la importacin de oro 198, cuya vida media es de menos de tres das. Se dice que los interesados en utilizarlo 41
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se enfrentaban, en una laberntica carrera de obstculos, a los trmites necesarios para obtener permisos de importacin, fracciones arancelarias, control de divisas y de materiales estratgicos, cumplir con requisitos de seguridad y salud pblica, etc., ya que, por tratarse de un metal precioso, radiactivo y medicamento, se requera hacer gestiones por cada una de estas caractersticas. No slo haba que acudir a la aduana sino que, previamente, al Banco de Mxico, las Secretaras de la Defensa y Salubridad, etc. Mientras se sorteaban los mltiples obstculos, creca de manera casi exponencial la ansiedad de quienes pretendan hacer la importacin, pues tambin disminua exponencialmente la radiactividad del oro, la cual poda decaer hasta un nivel insuficiente para la aplicacin que haba sido programada. Bajo aquellas circunstancias, algunos participantes en la carrera no alcanzaban la meta. Para obviar estos inconvenientes, la Comisin Nacional de Energa Nuclear (CNEN o la Comisin) cre el Laboratorio de Dilucin de Radioistopos, al que generalmente se le conoca como Dilucin. Este laboratorio, dirigido durante casi toda su existencia por Ninfa Guerrero de Callejas, importaba los materiales ms solicitados, los cuales dilua a la concentracin deseada, los fraccionaba y venda a precios ms accesibles que los materiales que podan adquirir los interesados directamente del extranjero. Dilucin fue una de las primeras radiofarmacias de Mxico y prest excelentes servicios durante ms de diez aos, al distribuir de manera oportuna y eficiente estas sustancias a personas e instituciones ubicadas en el Distrito Federal o en ciudades lejanas. Esto suceda en una poca en la cual todava no se dispona de algunos sistemas modernos de comunicacin como el fax, el correo electrnico, ni los servicios de mensajera rpida. Adems, Dilucin estaba en la ciudad de Mxico, en un sitio de fcil acceso para los usuarios de material radiactivo que contaran con la licencia correspondiente otorgada por la CNEN. De este modo, si era urgente disponer de l, los usuarios podan recoger y transportar personalmente el material radiactivo que haban solicitado. En aquellos das an no se reglamentaba la transportacin de radionclidos y se han publicado algunas ancdotas al respecto. Se tiene, por ejemplo, la de la fructfera colaboracin de John Livingood y Glenn Seaborg, iniciada en la Universidad de California para producir nuevos radioistopos artificiales, mediante la cual el primero de ellos realizaba la irradiacin en el ciclotrn y el segundo separaba qumicamente los productos obtenidos. A continuacin colocaban pequeas muestras de estos productos en pedazos chicos de cartn o cartulina y las cubran con celofn, para medir las caractersticas de la radiacin que emitan. En 1938, Livingood acept un puesto en la Universidad de Harvard, en Boston, y Seaborg, desde Berkeley, pona las muestras en sobres y se las enviaba a su colega por correo. Esa costumbre desapareci aos ms tarde, al ser establecida la reglamentacin para transportar material radiactivo. No era una de las funciones de dicha Comisin administrar una clnica mdica, pero fue muy relevante la ayuda que proporcion a travs de Dilucin al desarrollo de la medicina nuclear, as como tambin lo promovieron los convenios que realiz con diversas instituciones, adems de cursos sobre tcnicas bsicas en radioistopos y cursos de medicina nuclear que se impartieron regularmente durante aquellos aos a mdicos, qumicos y a otros profesionales interesados en ese campo. Tambin se 42
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realizaron cursos para tcnicos en medicina nuclear, pues ya se haba reconocido la necesidad de capacitar a dichas personas por su valiosa participacin en la prctica de esa especialidad. La CNEN adems construa diversos instrumentos que suministraba a bajo precio, as como blindajes y otros accesorios para medir y manejar radionclidos. Estos instrumentos y accesorios fueron fabricados en el Departamento de Capacitacin e Instrumentacin, a cargo de Augusto Moreno, quien tambin diriga los cursos de tcnicas bsicas. Roberto Maass dirigi los cursos de medicina nuclear para profesionales y los cursos para tcnicos en esa especialidad, con la colaboracin de Felcitos Callejas y Santos Briz. En aquella poca no se preparaban radiofrmacos en los gabinetes de medicina nuclear, ya que la vida til de algunos de ellos permita mantenerlos en existencia para ser utilizados cuando fuera necesario. Los ms comunes eran yodo 131 en forma de yoduro de sodio y ms tarde como otros compuestos marcados con este radionclido, cromato de sodio marcado con cromo 51 (51Cr), citrato de hierro 59 (59Fe), vitamina B12 con cobalto 60 (60Co) y clormerodrina con mercurio 203 (203Hg). Aos ms tarde el 60Co fue sustituido por 58Co o por 57Co, y el 203Hg fue reemplazado por 197Hg, radionclidos que tienen mejores caractersticas fsicas para estudios mdicos. Roberto Maass, jefe de medicina nuclear de la Comisin, conoca la conveniencia de prepararlos localmente para disponer de ellos de modo expedito, por lo que promovi y apoy el proyecto y, en los laboratorios de medicina nuclear de la Comisin, situados en el mismo edificio donde se localizaba Dilucin, en la antigua Calzada de Taxquea (Miguel Angel de Quevedo), Luz Callejas, Mara Antonieta Prez y quien esto escribe, comenzaron en 1963 la preparacin de algunos compuestos marcados con yodo 131 que se utilizaban entonces, y poco a poco se elaboraron de modo regular albmina, yodohipurato de sodio, cido oleico y triolena radiactivos. Catalina Arriaga se uni al grupo en 1964 y recibi entrenamiento en los laboratorios de George Taplin, en la Universidad de California, en Los Angeles, para preparar macroagregados de albmina marcada con yodo radiactivo, pues Taplin y sus asociados los haban introducido recientemente. Catalina Arriaga prepar los macroagregados con gran destreza durante muchos aos y particip ampliamente en muchos proyectos de radiofarmacia y de medicina nuclear. Es difcil tratar de mencionar a todas las personas que colaboraron en las primeras preparaciones de radiofrmacos en Mxico, sin omitir involuntariamente a algunas de ellas, entre quienes Beatriz Espejel fue una de las que ms destac. En aquellos das, empleados de la CNEN construyeron en el Departamento de Medicina Nuclear la primera celda blindada para trabajos de radioqumica que hubo en el pas, basada en diseos proporcionados por Atomic Energy of Canada Ltd. La celda estaba provista de blindaje de plomo de cinco centmetros de espesor, una ventana de vidrio de alta densidad equivalente al blindaje de plomo, pinzas para manipulacin a distancia, sistema controlado para extraccin de gases radiactivos, diversos instrumentos que se manejaban desde el exterior de la celda, etc. El responsable de su construccin fue Jos lvarez Blanca, quien tambin dise y dirigi la elaboracin de los dispositivos que se incluyeron en la celda para realizar con seguridad, desde el 43
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exterior de ella, operaciones qumicas con emisores de radiacin gamma. La celda fue utilizada para preparar radiofrmacos (figura 3):
Figura 3. Celda blindada para radioqumica. Unida a la celda haba una campana de laboratorio para trabajos de radioqumica con niveles menores de radiactividad, la cual tambin contaba con una pantalla de plomo provista de una ventana de vidrio de alta densidad. La triolena y el cido oleico marcados con 131I se utilizaban como trazadores para estudios de absorcin de grasas contenidas en los alimentos. Pero en una ocasin le encontramos a la triolena marcada otra aplicacin ms trivial, aunque menos especfica, al utilizarla en una sencilla pesquisa detectivesca. El administrador del Departamento de Medicina Nuclear observ que la camioneta que estaba asignada al 44
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Departamento, la cual slo conduca el chofer, requera demasiada gasolina para la distancia que recorra. l sospechaba que alguien ordeaba la camioneta y nos pidi consejo acerca del asunto, pues no quera culpar falsamente a nadie. Quienes preparbamos los compuestos marcados le propusimos que se usara una gota de triolena radiactiva disuelta en un poquito de gasolina, como trazador de sta, y se le agreg, con las debidas precauciones, al tanque de combustible del vehculo antes de se moviera ste. Ms tarde, despus de que haba salido el chofer en la camioneta, para efectuar alguna diligencia, el administrador camin hasta donde estaba estacionado el Volkswagen que era propiedad del chofer y, mediante un monitor Geiger, encontr que el contenido del tanque de este segundo vehculo se habia vuelto radiactivo, con lo cual se comprob la hiptesis de la translocacin del combustible. Cuando habl discretamente con el chofer, para informarle del hallazgo, ste acept haber cometido aquel hecho indebido y prometi no repetirlo, lo cual cumpli cabalmente. LA CMARA DE ANGER La medicina nuclear recibi un gran impulso al inventar Hal Anger en 1956 la cmara de centelleo, instrumento ms conveniente y de ms diversas aplicaciones que el gammgrafo. Pero en algunas ocasiones el progreso llega a Mxico con retraso, pues diez aos despus del invento de Anger se recibi la primera cmara gamma, gammacmara o cmara de centelleo, como tambin se le llama, la cual era de un modelo provisto de muchas mejoras con respecto a la original, pues tena un detector de 30 centmetros de dimetro y diecinueve tubos fotomultiplicadores. Aquella cmara fue instalada en el Hospital General del Centro Mdico La Raza. Felcitos Callejas, entonces jefe de medicina nuclear en dicho hospital, realiz ante las autoridades correspondientes las gestiones para adquirirla y, cuando la recibi, procedi de inmediato a utilizarla. La medicina nuclear no hubiera avanzado hasta donde haba llegado sin los instrumentos y los radiofrmacos con que ya se contaba, pero sobre todo, sin el ingenio y la participacin decidida de cientficos de diversas ramas. Tambin segua aumentando su complejidad pues, por ejemplo, construir en una cochera una gammacmara de modelo avanzado, como se hizo aos antes con un gammgrafo, era un proyecto que muy difcilmente podra realizar una sola persona. Igualmente, aumentaba la brecha entre la medicina nuclear de los pases adelantados y la de los menos desarrollados, pues la cmara gamma y los estudios que se realizan con ella son relativamente costosos. El gammgrafo de Cassen y la cmara de Anger no sustituyeron a los equipos de rayos X, sino que ampliaron el horizonte de la obtencin de imgenes de rganos del cuerpo humano. Ms adelante comenzaran a ser utilizados otros procedimientos con bases diferentes como el ultrasonido, la resonancia magntica, etc.
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UN PASEO POR LA RADIOFARMACIA CUL FUE PRIMERO, EL TECNECIO O LA CMARA?
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Antes de que llegara a Mxico la primera gammacmara comenz a ser utilizado en el pas tecnecio 99 metaestable (99mTc), istopo de un elemento poco conocido entonces por lo que, como en el caso de la gallina, se ha preguntado cul fue el primero. Aunque parece que hubieran sido diseados para ser utilizados una con el otro, fueron desarrollados independientemente. El empleo de 99mTc ha crecido tanto que se ha estimado que se realizan con l millones de estudios al ao en el mundo. BREVE HISTORIA DEL TECNECIO En 1925, despus de que W. Noddack, I. Tacke y O. Berg estudiaran mediante cientos de espectros de rayos X de algunos minerales, encontraron indicios de la existencia de dos elementos que correspondan a los lugares que haban quedado vacos en la tabla peridica con nmeros 43 y 75, respectivamente. A uno de ellos lo nombraron renio, el elemento 75, por el ro Rin y la regin renana, sobre la que influye dicho ro. Tambin lograron obtener una cantidad suficiente de este elemento, para determinar sus propiedades qumicas, con lo cual la Unin Internacional de Qumica Pura y Aplicada acept oficialmente la existencia del elemento recin descubierto, as como su nombre y su smbolo, Re. El otro elemento fue llamado provisionalmente masurio, de Masuria, una regin de la Prusia Oriental de aquella poca, pero no lograron aislarlo qumicamente para comprobar su descubrimiento, por lo que no fue reconocido su hallazgo. Segn las predicciones, este elemento estara en el mismo grupo de la tabla peridica que el renio y el manganeso. Un resultado adicional de aquella laboriosa investigacin, aunque ste no de ndole cientfica, fue que, en aquellos das, Tacke dej de usar su apellido por haber contrado matrimonio y convertirse en Frau Noddack. La demostracin de la existencia del masurio fue un problema difcil de resolver con los recursos disponibles en aquel tiempo, por lo que transcurrieron ms de 10 aos entre el descubrimiento del renio y los trabajos realizados posteriormente, los cuales condujeron al reconocimiento de la existencia del elemento 43, pero, en trminos de adelantos tecnolgicos, se trat de una nueva era cientfica pues ya se contaba con otros valiosos mtodos, los cuales eran desconocidos o no estaban disponibles cuando trabajaban en aquel tema Noddack y sus colaboradores. Fue a Claudio Perrier y Emilio Segr a quienes se otorg, en 1937, el crdito de haber descubierto este elemento aunque no lo extrajeron de minerales naturales, ni lo aislaron en forma pura, como se haba hecho antes con los elementos conocidos, para determinar sus propiedades fsicas y qumicas. Ellos se basaron en procedimientos ms modernos y pudieron identificar algunos istopos de tecnecio en muestras de molibdeno que irradiaron con ncleos de deuterio, mediante el ciclotrn de la Universidad de California. Aquellos investigadores sugirieron el nombre de tecnecio (derivado de una palabra griega que corresponde a artificial o relativo a las aplicaciones de las ciencias o las artes), por haber sido el primer 46
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elemento preparado artificialmente, que no era conocido con anterioridad, al cual le fue asignado el smbolo Tc. En las investigaciones de Perrier y Segr se demostr que se haban producido las reacciones: 94Mo(d,n)95mTc, 95Mo(d,n)96Tc, 96Mo(d,n)97mTc, y en 1938, Segr y Seaborg tambin produjeron el istopo 99mTc. Sin embargo, a estos hallazgos no se les dio pronto gran difusin, pues en libros de texto que se usaban para la enseanza de qumica en los aos cincuenta, como los escritos, respectivamente, por Linus Pauling y James Partington, todava no se describan las propiedades de dicho elemento y apenas se sealaba en ellos que haba sido descubierto. Los pocos experimentos que se realizaron con tecnecio durante algn tiempo fueron a nivel de trazas, debido a las minsculas cantidades que podan ser preparadas con los recursos disponibles. Hasta despus de la Segunda Guerra Mundial se hicieron nuevas publicaciones acerca del tecnecio, cuando se inform que haba sido identificado dicho elemento entre los productos de fisin del uranio. En 1952 comenz a estar disponible el 99Tc (vida media de 212 000 aos) en cantidades del orden de gramos, el cual se produca en los Laboratorios Nacionales de Oak Ridge, de los desechos de los productos de fisin de uranio. Con este radionclido fue posible estudiar ms ampliamente sus propiedades qumicas. Se conocen unos 30 istopos del tecnecio, todos los cuales son radiactivos, cuyas vidas medias estn comprendidas entre alrededor de un segundo y varios millones de aos. El istopo de vida ms larga es el 98 Tc, de 4.2 X 106 aos, por lo que se puede excluir la posibilidad de que todava exista tecnecio primitivo, contemporneo del origen de nuestro planeta, ya que se estima que La Tierra tiene una edad de cerca de 5 X 109 aos, periodo ms de 1000 veces mayor que la vida media del 98Tc. Sin embargo, en algunas zonas de la corteza terrestre existe tecnecio en muy pequeas cantidades, pues se forma 99Tc lentamente, mediante fisin espontnea de 238U y, en menor proporcin, por fisin de 235U, inducida de modo natural por neutrones, lo cual ha sido comprobado al aislar 99Tc de pecblenda (pechblenda), un mineral de uranio en el cual tambin se encuentran varios de los elementos raros (o tierras raras). Existe la sospecha de que Noddack y sus colaboradores s encontraron huellas de masurio, pero los mtodos de que disponan no bastaron para aislarlo y demostrar su existencia. EL ISTOPO 99mTc R.D. Peacock, con espritu optimista, predijo en su libro de 1966 sobre qumica del tecnecio y del renio: ya que recientemente comenz a estar disponible tecnecio en cantidades de gramos, es probable que se le encuentren aplicaciones en qumica y metalurgia... Sin embargo, muchos aos despus, las aplicaciones del tecnecio todava no se realizan como l predijo, sino que se emplea casi solamente el istopo 99mTc, y no ampliamente en la industria qumica, ni en la metalurgia, pues nunca ha estado disponible en grandes cantidades, sino como trazador en medicina nuclear, en la cual en aquellos das ya comenzaba a ser utilizado con mucho inters. Se ha estimado que en el mundo se emplea en la actualidad en forma de diversos radiofrmacos para realizar millones de estudios de diagnstico al ao. El 99mTc es un producto de la 47
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desintegracin del 99Mo. La vida media de ste, de 66 horas, permite que pueda ser transportado a sitios localizados a gran distancia desde el centro nuclear donde se produzca este molibdeno radiactivo, para que de l sea extrado repetidamente 99mTc cuando se requiera, mediante un sistema llamado generador de tecnecio. Ms adelante se tratar con mayor detalle el tema de los generadores de radioistopos. Inicialmente, el 99mTc slo era administrado como pertecneciato de sodio, que es la forma qumica en la cual se obtiene dicho radionclido del generador, por lo que sus aplicaciones eran muy escasas. El ion pertecneciato es monovalente negativo, como el yoduro y el perclorato, y los radios inicos de los tres son aproximadamente iguales. En 1960, comentaba Walter Tucker, uno de los inventores del generador de tecnecio: todava no sabemos para qu pueda utilizarse, pero en los Laboratorios Nacionales de Brookhaven se ha encontrado que el tecnecio 99m se concentra en la tiroides, aunque no se incorpora a las hormonas tiroideas Este hallazgo fue realizado por Claire Shellabarger, cuando investigaba en aquellos laboratorios la fisiologa de la tiroides con diferentes radionclidos, mediante medicin de su radiactividad en tejidos de animales. Era difcil imaginar entonces cunto influira el tecnecio en el desarrollo de la medicina nuclear. En 1961 se realiz el primer envo de un generador de 99mTc preparado en Brookhaven, el cual fue solicitado por Paul Harper, del Argonne Cancer Research Hospital, de Chicago. Era necesario acondicionar el tecnecio antes de administrarlo a un paciente, ya que el generador no estaba diseado para uso mdico, pues no era estril y la extraccin se efectuaba con cido ntrico diluido. Harper y sus colaboradores, quienes fueron los pioneros en el uso mdico del tecnecio, comentaban textualmente al respecto, en 1966: El uso clnico de istopos de vida corta para administracin intravenosa crea algunos problemas que se solucionan mediante mtodos farmacuticos. En nuestra institucin se sigue el siguiente protocolo. Todos los radioistopos de vida corta para uso en humanos son preparados por un farmacutico registrado, quien tambin est entrenado para manejar y cuantificar radioistopos. Se tiene cuidado en utilizar reactivos estriles y libres de pirgenos y en esterilizar el producto mediante filtracin. Ocasionalmente, se efectan pruebas de esterilidad y de pirgenos a los reactivos y se esteriliza el pertecneciato al autoclave cuando no es para uso oral El mismo grupo inform en 1962 acerca del uso de 99mTc en forma de pertecneciato para obtener imgenes de la tiroides, con la importante ventaja sobre el 131 I de que esta glndula recibe una dosis de radiacin cientos de veces menor que con ese istopo radiactivo del yodo. Un poco despus, los mismos investigadores presentaron un trabajo acerca del empleo de pertecneciato para gammagrafa de cerebro y posteriormente, publicaron resultados de sus investigaciones con 99mTc en otras formas qumicas, para realizar diversos tipos de estudios.
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6. DESARROLLO DE LA RADIOFARMACIA EN MXICO

INTRODUCCIN Como se ha visto en pginas anteriores, la radiofarmacia comenz con los primeros usos mdicos de radionclidos artificiales y fue evolucionando a medida que se hacan nuevos descubrimientos y se dispona ms fcilmente de material radiactivo, de nuevos instrumentos para medirlos y para obtener imgenes de los rganos del cuerpo humano. El uso de generadores de radionclidos contribuy mucho al desarrollo de la radiofarmacia ya que cada da ms mdicos y qumicos se interesaban en ellos. El generador de tecnecio, que es el que ms se ha utilizado, fue mejorado varias veces, pues se sustituy por cido clorhdrico el cido ntrico que se utilizaba originalmente para la extraccin del 99mTc y luego por cloruro de sodio, hasta llegar a los generadores estriles actuales, cuyo funcionamiento es ms sencillo y es ms rpida su utilizacin. Como la vida media relativamente corta de este radionclido limita el tiempo durante el cual pueden ser almacenados sus radiofrmacos, se inici una nueva etapa llamada de la radiofarmacia de hospital, pues se comenzaron a preparar estas sustancias cerca de los pacientes a quienes les son administradas. Entre las primeras radiofarmacias que existan en nuestro pas, desde antes de la introduccin del tecnecio, ya se encontraban la del Instituto Nacional de la Nutricin, a cargo de Consuelo Arteaga de Murphy, la del Hospital de La Raza (IMSS), con Luz Callejas y Ninfa Guerrero, la del Centro Hospitalario 20 de Noviembre (ISSSTE), con quien escribe estas notas, as como otras ms. Por su amplia dedicacin a la radiofarmacia, Consuelo Arteaga es muy posiblemente la persona con ms experiencia en este campo en Mxico. En algunos pases existen radiofarmacias centrales, las cuales aseguran la calidad y la cantidad de los radiofrmacos que se preparan en ellas, a la vez que los suministran a un precio que puede ser ms accesible para muchos usuarios que si los prepararan ellos mismos, garantizando la calidad que se requiere. ALGUNOS ACONTECIMIENTOS IMPORTANTES En 1967, durante una breve visita de Aldo Mitta a Mxico, quien entonces era jefe del Departamento de Molculas Marcadas de la Comisin Nacional de Energa Atmica Argentina, asesor al grupo que trabajaba en la CNEN en la preparacin de 49
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compuestos marcados con 131I, para mejorar las tcnicas de elaboracin. Mitta contribuy durante muchos aos al desarrollo de la radiofarmacia, apoyando a personas e instituciones de casi todos los pases de Latinoamrica. En el mismo ao de 1967, Alfonso Pineda y el autor de estas lneas prepararon en la CNEN generadores de bario 137 metaestable (137mBa), de 2.6 minutos de vida media, el cual se obtiene de la desintegracin de cesio 137 (137Cs), cuya vida media es de 30 aos. Este istopo del bario haba despertado inters para ser utilizado en medicina nuclear, pues slo emite radiacin gamma, pero su energa es relativamente alta (661 keV) para la cmara de centelleo y su corta vida es demasiado breve para el gammgrafo, por lo que slo tuvo escasas aplicaciones. Hacia 1968 comenz a operar el reactor del Centro Nuclear (CN), con el cual Ana Mara Martnez produjo por primera vez en Mxico diversos istopos, como potasio 42 y sodio 24. Un poco despus, Kurt Scheer, de la Universidad de Heidelberg, y William Myers, de la Universidad Estatal de Ohio, asesoraron sobre la produccin en el mismo reactor de flor 18 (vida media de 1.8 horas) y de estroncio 87 metaestable (2.8 horas). Las muestras irradiadas de estos dos ltimos fueron transportadas de inmediato al Hospital 20 de Noviembre, en donde fueron acondicionadas rpidamente y, a continuacin, utlizadas por Roberto Maass para centelleografa del esqueleto, pues en aquellos das todava no se contaba con radiofrmacos de tecnecio para realizar estos estudios, los cuales se efectuaban generalmente con 85Sr. Aquellos primeros radionclidos que se produjeron en el CN fueron suministrados a los interesados en forma de blancos irradiados, sin haber sido sometidos a procesos qumicos despus de salir del reactor, ya que todava no estaban construidos los laboratorios para elaborar radioistopos qumicamente. Cabe sealar que no hubo suficientes solicitudes de los posibles usuarios para disponer de dichos istopos y utilizarlos como radiofrmacos ya que, o bien se dispona de otros que eran ms convenientes o no se les encontraron aplicaciones en medicina nuclear que justificaran su produccin rutinaria. La lejana del CN, el cual est situado a cerca de 40 kilmetros del centro de la ciudad de Mxico y la corta vida de estos radionclidos tambin limitaron su empleo. El reactor del Centro Nuclear est diseado para investigacin y produccin de algunos radioistopos, principalmente de vida corta, genera un flujo de 1013 neutrones por centmetro cuadrado por segundo en la posicin central de irrradiacin y flujos menores en otros sitios. Su capacidad de produccin no es grande, comparada con la de reactores de mayor potencia construidos con el propsito principal de producir istopos, ya que stos pueden generar ms radiactividad en menos tiempo de irradiacin y a un costo inferior por milicurie, pues disponen de flujos de neutrones de 1014 o mayores. En 1969, Aldo Mitta asesor de nuevo al grupo que preparaba radiofrmacos en los laboratorios de medicina nuclear de la CNEN. Su visita fue en calidad de experto del Organismo Internacional de Energa Atmica (OIEA), para la preparacin y el control de calidad de radiofrmacos de 131I y la sntesis de compuestos marcados con 14C. Para realizar esta ltima se construy en un laboratorio una lnea de vaco mediante 50
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componentes de vidrio, la cual permita realizar operaciones qumicas al vaco y efectuar sntesis de compuestos orgnicos a partir de carbonato de calcio marcado con 14 C, el cual era convertido en gas carbnico radiactivo, con el que se prepararon algunos compuestos sencillos marcados con aquel radionclido, adecuados para servir de materias primas para sintetizar sustancias ms complejas. Los compuestos marcados con 14C han tenido pocas aplicaciones en medicina nuclear, a diferencia de los de 131I, los cuales se han utilizado extensamente. Durante aquella visita de Mitta tambin se ampli la lista de radiofrmacos que se podan preparar con yodo radiactivo en la CNEN, tales como bromosulfalena, yodoantipirina, Lipiodol, diversos medios de contraste radiogrfico relacionados con el cido triyodobenzoico, etc. Pavel Raban, de la Universidad Charles (o de Carlos) en Checoslovaquia (ahora Repblica Checa), fue el siguiente experto del OIEA que asesor al grupo que preparaba radiofrmacos en la CNEN. Durante su permanencia en Mxico, entre 1969 y 1970, se establecieron mtodos para sintetizar qumicamente clormerodrina (Neohidrina) y bromomercurihidroxipropano (BHMP) marcados con 203Hg y se prepararon mediante biosntesis seleniometionina y seleniocistena marcadas con 75Se. Tambin se elaboraron microesferas de albmina, se estudi su marcacin con 99mTc y con indio 113 metaestable (113mIn) y se prepararon generadores de tecnecio con pequeas cantidades de 99Mo de muy baja actividad especfica, el cual produjo Ana Mara Martnez en el reactor del CN. Aunque Mitta an no trabajaba con tecnecio, haba sugerido durante su segunda visita la conveniencia de que durante la permanencia de Raban en Mxico, si ste lo aprobaba y se dispona de tiempo para hacerlo, se investigara acerca del control de calidad de radiofrmacos de tecnecio, para mejorarlo, principalmente en radiofarmacias de hospital, en donde los recursos necesarios para efectuar dicho control y el tiempo requerido para ello pueden ser factores limitantes. Al investigar sobre este tema, se establecieron algunos procedimientos nuevos de cromatografa muy rpida en capa fina, para determinar la pureza radioqumica de radiofrmacos de tecnecio. Otras tcnicas rpidas similares las habamos desarrollado haca algn tiempo en la CNEN, en donde se utilizaban para el control de calidad de compuestos marcados con otros radionclidos. En ellas se empleaban pequeas placas cromatogrficas preparadas en el mismo laboratorio sobre laminillas portaobjetos para microscopio, a las cuales se aplicaba una delgada capa de almina. Tambin se utilizaban otras placas cromatogrficas disponibles comercialmente. Mediante estos procedimientos se obtienen resultados en unos cuantos minutos, en tanto que la cromatografa comn en papel o mediante electroforesis, que eran los procedimientos que ms se utilizaban entonces, requieren mucho ms tiempo. Con la experiencia adquirida en la elaboracin de generadores de 137mBa y de 99mTc, Jorge lvarez prepar entre 1970 y 1971 generadores de 113mIn (vida media de 1.7 horas) a partir de 113Sn (vida media de 115 das) producido en Canad. El 113mIn emite rayos gamma de 391 keV, energa semejante a la del 131I, por lo que se poda utilizar con los mismos instrumentos de la medicina nuclear de esos das, adems de que los generadores de indio constituan una fuente confiable del radionclido durante muchos 51
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meses. Dilucin distribuy los generadores de indio entre los usuarios interesados en ellos, quienes los utilizaron con resultados satisfactorios. Los generadores importados con la misma radiactividad eran costosos y, para promover el uso en medicina nuclear de este conveniente radionclido, los generadores preparados en la CNEN se vendieron a un precio que slo cubra los gastos de los materiales requeridos para elaborarlos (figura 4):
Figura 4. Folleto del generador de 113mIn de la C.N.E.N. 52
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Con el fin de facilitar la preparacin de radiofrmacos marcados con 99mTc y con 113mIn, en 1970 Jorge lvarez y Catalina Arriaga comenzaron en la Comisin a elaborar nucleo-equipos, nombre con el que se conoce desde entonces en nuestro medio a determinados reactivos (kits) para preparar radiofrmacos rpidamente. Se decidi producir estos juegos de reactivos y ofrecerlos a los laboratorios de medicina nuclear porque los materiales equivalentes fabricados en el extranjero eran caros. Pedro Sierra e Irma Garca tambin participaron activamente en este proyecto y en muchos otros ms, principalmente la segunda de ellos, durante un largo periodo (figura 5).
Figura 5. Instructivo de uno de los primeros nucleo-equipos. La elaboracin en Mxico de generadores de 113mIn y de nucleo-equipos recibi la simpata de los mdicos nucleares, pero algunos representantes de los fabricantes extranjeros sintieron que se actuaba en contra de sus intereses y, como represalia, uno de ellos estableci condiciones restrictivas para la venta de los productos que distribua de modo exclusivo. No se haba considerado que exista el riesgo de recibir una venganza, pues no hubo una reaccin semejante cuando fue creado Dilucin, ni cuando ste comenz a distribuir radiofrmacos preparados en Mxico. Fue un momento oportuno para evaluar la conveniencia de poner al alcance de un mayor nmero de personas los beneficios de la medicina nuclear, disminuyendo su costo, o evitar lesiones a intereses comerciales extranjeros. El proyecto de preparar generadores de indio en la CNEN termin cuando el proveedor extranjero de estao radiactivo suspendi temporalmente la produccin de ste, para efectuar obras de mejoramiento 53
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al reactor que utilizaba para fabricarlo, obras que duraron algunos meses. Simultneamente, aumentaba la preferencia por el uso de 99mTc y creca su consumo. Ms tarde, el distribuidor que se haba sentido ms afectado agradeci a la Comisin que hubiese contribuido a aumentar la demanda de 113mIn, pues creci el nmero de usuarios de generadores de este radionclido, con lo cual sus ventas subieron hasta un nivel mayor del que tena previamente. El Instituto Nacional de Energa Nuclear y luego el Instituto Nacional de Investigaciones Nucleares, sucesivamente, continuaron produciendo nucleo-equipos. En 1970 se realiz en Mxico el tercer congreso de la Asociacin Latinoamericana de Sociedades de Biologa y Medicina Nuclear (ALASBIMN), en el cual participaron representantes de las sociedades de los pases de dicha regin, as como de los Estados Unidos, Canad, Japn y pases de Europa. Aquel congreso hizo resaltar el gran desarrollo que ya tena la medicina nuclear en el mundo y el inters que haba por ella, por lo que, en el transcurso de ese importante evento fue fundada la Federacin Mundial de Medicina Nuclear y Biologa. Durante una de las sesiones del Congreso se acord crear el Comit Provisional de Radiofrmacos de la ALASBIMN, lo cual muy pronto fue aprobado por el consejo directivo de dicha Asociacin y entr en funciones el Comit. ste qued integrado por representantes de diversos pases y quien escribe estas notas fue designado su primer coordinador. Dos aos ms tarde, en el siguiente congreso de la ALASBIMN, en Santiago de Chile, fueron nombrados nuevos miembros del Comit, con Aldo Mitta como su nuevo coordinador, quien ocup el puesto durante casi 25 aos, periodo en el cual Mitta mantuvo extensa comunicacin con las sociedades integrantes de la ALASBIMN y apoy ampliamente el desarrollo de la radiofarmacia en los pases de la regin. En 1987 se efectu en la ciudad de Mxico el dcimo congreso de la ALASBIMN, con la asistencia de un mayor nmero de participantes que en la reunin de 1970. En 2003 se realiz el XIX congreso de dicha Asociacin en Cancn, simultneamente con el XXXVII congreso de la Sociedad Mexicana de Medicina Nuclear. En 1971 una nueva institucin, el Instituto Nacional de Energa Nuclear (INEN) sustituy a la Comisin Nacional de Energa Nuclear. La reorganizacin modific algunos planes de trabajo, como los relacionados con la produccin de radiofrmacos de yodo 131 pues sta comenz a ser efectuada en las nuevas instalaciones del Centro Nuclear, las cuales estaban mejor equipadas que las del Departamento de Medicina Nuclear y ms tarde tambin fue transferida la elaboracin de nucleo-equipos. Un acontecimiento relevante fue el traslado de Dilucin a dicho Centro, pues ste ya haba sido convertido, por seguridad, en un sitio de acceso restringido, y Dilucin fue incorporado al Departamento de Produccin de Radioistopos, que se encarg desde entonces de suministrar a los usuarios en sus domicilios el material radiactivo solicitado por ellos si contaban con autorizacin para utilizarlo. En 1974, en los recientemente equipados laboratorios del Centro Nuclear, se comenz la elaboracin de generadores de tecnecio, en la cual se utilizaba 99Mo importado. Los 54
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generadores eran estriles y el tecnecio se extraa con solucin inyectable de cloruro de sodio. Ana Mara Martnez fue la responsable del proyecto, al cual se dedic con gran entusiasmo. En aquellos das aquel grupo de trabajo del CN recibi las visitas de dos expertos de Israel, nacidos en Argentina, primero lleg Jacobo Trumper y luego Samuel Abrashkin. Ambos asesoraron acerca de la preparacin y el control de calidad de nucleo-equipos y de generadores de tecnecio. Ms adelante, al ir Ana Mara Martnez a colaborar en otra institucin, Enrique Parra la sustituy como jefe de produccin de radioistopos (departamento al que en el INEN sola llamrsele en broma el PRI, por las iniciales que lo identificaban: Produccin de Radio Istopos). En el mismo ao de 1974, diversos maestros mexicanos y extranjeros impartieron un curso de radiofarmacia bajo el patrocinio de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS), el ININ y el Centro Hospitalario 20 de Noviembre del ISSSTE. Este ltimo haba sido recientemente designado por la OMS Centro Regional de Referencia en Medicina Nuclear para Amrica Latina. El autor de estas notas coordin dicho curso, al cual asistieron personas que ya participaban en programas de preparacin de radiofrmacos en sus lugares de origen, algunas de ellas de Mxico y la mayora de otros pases latinoamericanos. Estos ltimos fueron becados por el OIEA. En aquellos das todava no se dispona en Mxico de algunos radionclidos de vida corta de gran utilidad en medicina nuclear, como yodo 123 (123I), pues aunque desde haca aos existan en el pas diversos aceleradores de partculas, ninguno de ellos tena las caractersticas necesarias para producirlos regularmente y en cantidad suficiente; adems, la vida media de dicho radionclido, de 13 horas, es un gran obstculo para traerlo del extranjero. La medicina nuclear sufri un revs en Mxico en 1976 con motivo de una huelga de los trabajadores del INEN, por la cual se interrumpieron temporalmente las labores en dicho Instituto. Aunque no se detuvo totalmente el suministro de algunos materiales radiactivos procedentes del extranjero, ste result muy afectado y se suspendi durante algunas semanas la produccin de nucleo-equipos y radiofrmacos. La crisis producida motiv la difusin de recetas magistrales para preparar radiofrmacos con tecnecio o indio. Las recetas magistrales haban sido utilizadas tradicionalmente en las farmacias por un farmacutico o boticario capaz de realizarlas con maestra, por lo que ste era llamado profesor, pues no cualquier persona poda reproducir todas las recetas. Algo semejante sucedi en radiofarmacia, por lo que, al no contarse con suficientes profesores, en algunos sitios la calidad de diversos radiofrmacos de tecnecio o indio que ah se preparaban era variable, as como la de los estudios que se efectuaban con ellos. En 1979, al haberse alcanzado ya un desarrollo relativamente importante en cuestiones nucleares en el pas, entr en vigor una ley, mediante la cual el INEN desapareci y dej de ser simultneamente juez y parte en la materia, pues sus funciones fueron divididas entre tres nuevas instituciones, dos de las cuales an existen: el Instituto Nacional de Investigaciones Nucleares (ININ) y la Comisin Nacional de Seguridad 55
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Nuclear y Salvaguardias. Inicialmente, el ININ actu como agente exclusivo del gobierno federal para toda la produccin, importacin, venta y distribucin de material radiactivo en Mxico, lo cual dio motivo a la inconformidad de algunos usuarios y de representantes de fabricantes extranjeros. Ms adelante fue modificada aquella situacin de monopolio y, en 1985, se comenz a permitir hacerlo a otras instituciones o empresas que cumplen con los requisitos establecidos. En 1982, Alfredo Cuarn organiz, con el patrocinio del OIEA, la OMS, el Instituto Nacional de Cardiologa y el ININ, un seminario latinoamericano sobre control de calidad en medicina nuclear, en el cual se hizo nfasis en la importancia de verificar la calidad de todo el proceso de la medicina nuclear: el funcionamiento de los instrumentos, la calidad de los generadores de radionclidos y de los radiofrmacos, la interpretacin de los resultados de los estudios y la documentacin de stos. El seminario fue impartido por expertos de diversas nacionalidades y participaron en l profesionales de pases de la regin, incluyendo a Mxico. En 1983, Judith Lezama comenz a operar en el Centro Nuclear una instalacin de tipo industrial, diseada y construida ah mismo, para fabricar una versin moderna, conocida como Getec, muy mejorada con relacin a los generadores de tecnecio que antes se elaboraban ah, proyecto en el cual trabaj con gran dedicacin. Tambin en 1983 y con el patrocinio de la Sociedad Mexicana de Medicina Nuclear y del Instituto Nacional de la Nutricin. Consuelo Arteaga de Murphy organiz y dirigi un taller de actualizacin sobre control de calidad de radiofrmacos de tecnecio y, en 1984, un seminario sobre temas de radiofarmacia y radiobiologa. En 1989 se realiz en el Centro Nuclear del ININ un curso sobre produccin y procesamiento de radioistopos, el cual fue patrocinado por el OIEA. Diversos expertos de pases latinoamericanos y de Mxico impartieron las conferencias y dirigieron experimentos sobre produccin de radioistopos, generadores de tecnecio, preparacin de trazadores radiactivos para diversos usos y radiofrmacos.
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7. GENERADORES DE RADIONCLIDOS
INTRODUCCIN Previamente se mencion que, en general, el trmino vida corta se aplica en radiofarmacia a los radionclidos que tienen vida media de aproximadamente 12 horas o menos. Cuando se utilizan radionclidos de vida corta como trazadores en medicina nuclear pueden proporcionar tanta o mayor informacin que otros de vida ms larga, con la ventaja adicional de que el paciente puede recibir una menor dosis de radiacin. La vida corta tambin permite repetir pronto los estudios, cuando esto es necesario. Otras ventajas de los istopos de vida corta son la reduccin de los problemas relacionados con la contaminacin radiactiva, si sta se presenta, y con la eliminacin de sus desechos. Las principales desventajas de los radionclidos de vida corta, debidas precisamente a esta caracterstica, son la rpida disminucin de su radiactividad durante su transporte y almacenamiento y la difcil o imposible disponibilidad de ellos en sitios que se encuentren lejos de donde son producidos mediante reactores nucleares o aceleradores de partculas. Los generadores de radioistopos son fuentes alternas muy convenientes para suministrar algunos istopos de vida corta aun a gran distancia de los centros de produccin. Comnmente se denomina generador de radionclidos a un sistema que permite separar en repetidas ocasiones y de un modo sencillo y rpido un radionclido puro, de vida relativamente corta, libre de contaminacin de su progenitor o padre (en ingls parent), el cual es de vida ms larga. El producto de la desintegracin de ste, o sea, el descendiente, o hijo, es un elemento qumico diferente, lo cual permite separarlo con relativa facilidad del padre. En Mxico, los elementos y sus istopos generalmente son de gnero masculino (excepto la plata), pero en ingls se le llama daughter, o sea, hija, al descendiente de un tomo radiactivo. Aunque no es de uso comn, se ha empleado el trmino generador inverso para aquellos sistemas en los que la vida media del padre es menor que la del hijo, como son los casos mencionados acerca de la produccin de algunos radionclidos: 131Te (25 minutos) 131I (8 das); 201Pb (9.3 horas) 201Tl (73 horas). Un generador inverso no se utiliza de modo repetido, precisamente porque la actividad del padre decae ms rpidamente que la del hijo. El primer generador fue preparado en 1926 por Gioacchino Failla, quien construy un dispositivo cerrado que contena 222Rn (T1/2 = 1620 aos), del cual, mediante un ingenioso sistema, poda extraer frecuentemente el gas 222Rn (T1/2= 3.8 das), que recolectaba en pequeos recipientes (o agujas), para ser utilizado en radioterapia. Este 57
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gas es un producto de la desintegracin de 226Ra, al convertirse ste en radn y en una partcula alfa: 226Ra 222Rn + . En el captulo 4 se describi el uso que dio Blumgart al 222Rn, como el primer trazador utilizado en medicina humana, para estudiar la circulacin sangunea, no para radioterapia. La posibilidad de usar frecuentemente un generador est relacionada con el periodo de semidesintegracin del padre y la rapidez con que se genere suficiente radiactividad del hijo. En el generador de radn, la constante de desintegracin del radio, o sea, la rapidez con la que decae ste ( = 0.693/T1/2) es: 1 = 0.693/(1620 aos X 365 das/ao) = 1.17 X 106 da1. Por lo tanto, del total de tomos slo se desintegra, aproximadamente, la millonsima parte de ellos por da. O sea, que casi no decae su radiactividad en 24 horas. Pero cada tomo de 226Ra que se desintegra se convierte en uno de radn, el cual es mucho ms inestable, o sea, ms radiactivo, pues su constante de decaimiento es 2 = 0.693/3.8 das = 0.18 da1 y la relacin de las constantes de ambos radionclidos es: 1/2 = 1.17 X 106 / 0.18 = 6.5 X 106. De acuerdo con esto, 1 es 6.5 millones de veces menor que 2. Esto significa que el Ra es mucho menos radiactivo o inestable que el 222Rn o, lo que es lo mismo, la radiactividad de un determinado nmero de tomos de 226Ra es mucho menor que la radiactividad del mismo nmero de tomos de 222Rn, por lo que se requieren ms tomos de 226Ra que de 222Rn para tener una radiactividad de un curie. Pero la radiactividad de 1 Ci de 226Ra es equivalente a la de 1 Ci de 222Rn o de cualquier otro radionclido, pues es la que corresponde a 3.7 X 1010 tomos de la misma especie que se desintegren por segundo.
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EL EQUILIBRIO RADIACTIVO Cuando la constante de decaimiento del hijo es mucho mayor (unas 10 000 veces o ms) que la del padre, como en el caso del 222Rn y el 226Ra, se puede alcanzar un estado llamado de equilibrio secular, en el cual la actividad del hijo puede ser aproximadamente igual a la del padre, y continuar as indefinidamente, si no se separan, ya que constantemente se producen nuevos tomos de 222Rn mientras se estn desintegrando los que ya existan. Cuando ambos radionclidos se encuentran en 58
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equilibrio, decaen juntos con una vida media aparentemente igual a la del padre, o sea, de 1620 aos, pero al ser extrado el hijo, su actividad disminuye independientemente de acuerdo con su propia vida media. Por lo tanto, el 226Ra representa una fuente continua de 222Rn, la cual parece que no se agota, y el generador puede ser til durante un intervalo de tiempo muy largo, como si fuera un tanque inagotable que se est llenando permanentemente con un lquido, a la vez que se le est extrayendo ste con la misma rapidez. Por esta razn se emplearon generadores de radn en radioterapia durante aos, hasta que fue sustituido ste por radionclidos artificiales con caractersticas ms convenientes. De acuerdo con la definicin de radiactividad, la actividad del padre se puede representar como A1 = 1N1 y la del hijo A2 = 2N2. Cuando se alcanza el equilibrio secular, A1 puede ser igual a A2 o sea: 1N1 = 2N2. Segn esta ltima ecuacin, mientras se mantenga el equilibrio, seguirn siendo iguales las actividades del padre y del hijo. Adems, el nmero de tomos del padre ser inversamente proporcional a la constante de decaimiento del hijo, y viceversa: N1/2 = N2/1. GENERADORES PARA MEDICINA NUCLEAR Los generadores que se utilizan en la actualidad en radiofarmacia deben suministrar el radionclido de vida corta con alta pureza qumica y radionucldica. Adems, la forma qumica del hijo debe ser adecuada para uso directo o ser transformada mediante un tratamiento mnimo. El generador ms til generalmente es de dimensiones relativamente pequeas y de poco peso, para que pueda ser transportado fcilmente a sitios que se encuentren lejos de las fuentes de produccin, en donde se requiera disponer de un radionclido de vida corta. Se han considerado muchas parejas de padre e hijo que podran ser tiles como generadores y destacan dos extensos trabajos sobre este tema. En 1965 Marshall Brucer public un estudio acerca de 118 generadores que podran tener usos mdicos, y Louis G. Stang present en la Tercera Reunin Anual de la Sociedad Mexicana de Medicina Nuclear, realizada en 1969 en la ciudad de Puebla, una amplia revisin acerca del futuro de ms de 150 generadores que podran ser fabricados. Este segundo estudio fue luego publicado como un informe del Laboratorio Nacional de Brookhaven de los Estados Unidos. Se han establecido procedimientos convenientes para la separacin qumica de muchas parejas de padre e hijo y han estado disponibles comercialmente algunos de esos generadores para su uso en medicina nuclear. Entre los ms conocidos se encuentran los siguientes:
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Sr 188 W 99 Mo 115 Cd 87 Y 132 Te 113 Sn 68 Ge 137 Cs 82 Sr
(29 a) (69.4 d) (66 h) (53.5 h) (80.3 h) (78.2 h) (115 d) (271 d) (30 a) (25.6 d)
90Y (64 h) 188 Re (17 h) 99mTc (6.02 h) 115mIn (4.5 h) 87mSr (2.8 h) 132I (2.3 h) 113m In (1.7 h) 68 Ga (68 min) 137mBa (2.6 min) 82Rb (76 s)
Un generador de equilibrio secular que se utiliz en medicina nuclear, aunque no ampliamente, es el de 137Cs137mBa. En este generador la relacin entre la constante de desintegracin del padre (1 = 0.693/30 aos = 4.39 X 108/minuto) y la del hijo (2 = 0.693/2.6 minutos = 0.27 minuto1) es de 1 / 2 = 1.6 X 107, o sea, que esta relacin es an menor que la que existe entre las constantes del 226Ra y del 222Rn. Por lo tanto, el 137 Cs puede ser una fuente casi inagotable de 137mBa durante muchos aos. El 137mBa es un emisor de radiacin gamma pura, pero su energa de 662 keV es demasiado alta para proporcionar imgenes de buena calidad con la cmara de Anger. El primer generador que se elabor para medicina nuclear fue el de 132Te 132I. Este generador fue desarrollado a mediados del siglo XX en los Laboratorios Nacionales de Brookhaven, durante la amplia investigacin que se realiz en aquel sitio acerca de los productos de fisin del uranio, de los cuales el 132Te es uno de ellos. El generador constaba de una columna cromatogrfica (un tubo de vidrio), rellena con xido de aluminio (conocido como almina), de la cual se extraa el 132I mediante una solucin diluida de hidrxido de amonio. En aquellos das ya se utilizaba la expresin ordear la vaca, para referirse a la accin de extraer de un generador el radionclido hijo. Los trminos ordear, utilizado como sinnimo de extraer y vaca, en vez de generador, tuvieron aceptacin inmediata y continan siendo empleados en muchos laboratorios. Se mencion anteriormente que no todas las parejas de padre e hijo pueden alcanzar un equilibrio secular. Si 2 es mayor (aunque no mucho mayor) que 1, se puede llegar a un equilibrio transitorio (tambin llamado equilibrio pasajero), y, a partir de entonces, la relacin de la radiactividad del hijo con respecto a la del padre es constante, pero la actividad de cada uno de ellos es continuamente menor con el transcurso del tiempo, pues la vida media del padre no es mucho mayor que la del hijo. En los generadores inversos no se alcanza un equilibrio pues A2 slo se iguala con A1 en un instante determinado por las vidas medias del padre y del hijo, a partir del cual la actividad del padre disminuye ms rpidamente que la del hijo.
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UN PASEO POR LA RADIOFARMACIA EL GENERADOR DE 99mTc
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Durante los estudios efectuados en Brookhaven para mejorar la pureza del 132I, obtenido de la desintegracin de 132Te (producido por fisin de uranio), se encontraron huellas de 99mTc. A continuacin se comprob que ste provena de su padre, el 99Mo, el cual acompaaba al teluro como una impureza que quedaba del proceso de separacin de los productos de fisin. Algunas semejanzas entre las propiedades qumicas de las parejas teluro-yodo y molibdeno-tecnecio llevaron al desarrollo del generador de 99Mo/ 99mTc, para el cual tambin se utiliz una columna cromatogrfica rellena de almina, como la utilizada para separar 132I. Walter Tucker y sus asociados prepararon en 1957 el generador original de tecnecio. En 1961, Paul Harper recibi en Chicago el primer envo que se hizo de un generador de tecnecio preparado en Brookhaven. En aquel generador se empleaba cido ntrico diluido para extraer (eluir) el tecnecio, pero luego fue sustituido por cido clorhdrico, para que fuera ms compatible con los sistemas biolgicos. Sin embargo, antes de administrar la solucin de tecnecio en cido clorhdrico era necesario neutralizarla y esterilizarla. Ms adelante, en Inglaterra se descubri que se puede utilizar solucin salina fisiolgica en vez de cido clorhdrico, la cual contina siendo empleada para efectuar la extraccin. Tambin se hicieron progresos en la separacin de los productos de fisin para elevar la pureza del 99Mo al eliminar huellas de otros radionclidos. Con las mejoras efectuadas al generador se aument la calidad de la solucin de tecnecio que se obtiene de l, al disminuirse a nivel de trazas el contenido de 99Mo en ella. Diversos fabricantes luego mejoraron an ms el diseo, la construccin y el manejo de los generadores y, a partir de entonces, los que se utilizan en radiofarmacia producen fcil y rpidamente una solucin muy diluida de tecnecio en forma de pertecneciato de sodio (NaTcO4) pura, estril y libre de pirgenos. De todos los sistemas de generadores potencialmente tiles, el de molibdeno-tecnecio ha sido el ms utilizado debido a las convenientes caractersticas nucleares del 99mTc para centelleografa. Entre ellas destacan su vida relativamente corta, la ausencia de radiacin beta y la energa ni demasiado baja ni alta de los rayos gamma que emite (142 keV). Estas cualidades contribuyen a que el paciente reciba una dosis pequea de radiacin y que se obtengan imgenes de buena calidad mediante la cmara de centelleo. Se ha estimado, por ejemplo, que si se requiere obtener un gammagrama de la tiroides de un paciente y se le administra una dosis de 50 Ci de 131I en forma de yoduro de sodio o de 1 mCi (1000 Ci) de 99mTc como pertecneciato, la irradiacin que reciba con yodo ser unas 300 400 veces mayor que con tecnecio. Sin embargo, aunque la energa de los rayos gamma del tecnecio es registrada eficientemente con la cmara de Anger, en la cual produce imgenes adecuadas, dificulta la localizacin en el cuerpo humano de algunas lesiones profundas, para las cuales se requiere mayor 61
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energa por lo que, cuando es posible, deben realizarse estudios con el detector en varias posiciones con respecto al paciente, para visualizar mejor dichas lesiones. La vida media del 99Mo determina la vida til del generador, el cual debe ser sustituido por uno nuevo al cabo de una semana, aproximadamente, para contar con un suministro diario y abundante de 99mTc. Tambin debe considerarse que la vida media de este radionclido no es la ideal para cualquier tipo de estudio pues, segn el caso, puede ser demasiado corta para obtener imgenes tardas o innecesariamente larga para estudios que se realicen inmediatamente despus de la administracin del radiofrmaco. Para satisfacer por completo cada necesidad, quizs se necesitara utilizar un radionclido diferente en cada caso pero, por ser tan verstil, el 99mTc es el que ms se emplea para obtener imgenes centelleogrficas. Se conocen dos mtodos para producir 99Mo. El ms sencillo se basa en la irradiacin de molibdeno natural (en forma de trixido de molibeno, MoO3) en un reactor nuclear, con un flujo relativamente alto de neutrones. Mediante este mtodo slo algunos de los tomos de 98Mo se convierten en 99Mo, por lo que la actividad especfica de ste es baja, ya que se trata de una reaccin de radiactivacin: 98Mo(n,)99Mo. En el otro mtodo se produce 99Mo de alta actividad especfica, mediante fisin de uranio, pero debe ser separado qumicamente de los otros numerosos productos resultantes de la fisin, los cuales se forman simultneamente. Para este mtodo se emplea un flujo menos intenso de neutrones pero se requiere que se realice un elaborado proceso qumico para separar y purificar el 99Mo, con el fin de evitar que radioistopos de otros elementos lo acompaen como impurezas que contaminen al 99mTc. La actividad especfica del 99Mo determina la cantidad de almina que es necesaria para retener una misma actividad de este radionclido, pues mientras ms baja sea su actividad especfica mayor ser la cantidad de almina requerida, pero la mxima cantidad de almina que se puede utilizar depende de las dimensiones de la columna cromatogrfica. stas, a su vez, determinan el tamao y el peso del blindaje necesario para proteccin radiolgica, el cual debe ser adecuado para facilitar su transportacin y su uso en la radiofarmacia de un gabinete mdico. Para la energa de la radiacin gamma del 99mTc, de 142 keV, es suficiente un blindaje delgado de plomo pero, por ser el 99Mo un emisor de rayos gamma de mayor energa (ms de 700 keV) que los que emite el 99mTc y de partculas beta, se requiere un espesor mayor de plomo para atenuar, a la vez, a los rayos gamma y a la radiacin electromagntica que se forma simultneamente, por accin de las partculas beta sobre el plomo (es el fennemo de Bremsstrahlung, o sea, la produccin de radiacin semejante a los rayos X, que se describi en pginas anteriores). Para atenuar la radiacin que emiten los generadores de tecnecio, algunos fabricantes han utilizado uranio como material de blindaje en vez de plomo, ya que el uranio es ms denso y, por lo tanto, con este metal se requiere un espesor menor de l para obtener el mismo efecto protector. La densidad del plomo con respecto al agua es 11, aproximadamente, y la del uranio es 19. Cuando se emplea uranio como blindaje, se utiliza uranio 62
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empobrecido (tambin llamado uranio agotado), del cual se ha separado 235U mediante un proceso electromagntico, semejante al que se utiliza para acelerar partculas cargadas, o bien, algn otro procedimiento adecuado. El uranio natural contiene, aproximadamente, 99.27% de 238U, 0.72% de 235U y 0.01% de 234U. La cantidad de almina de la columna determina el volumen de solucin salina que se utilice para extraer el tecnecio y, del volumen de la solucin depende la concentracin de tecnecio en ella. El 99Mo de fisin produce una solucin de 99mTc con alta concentracin radiactiva, como se requiere para realizar estudios secuenciales rpidos mediante la inyeccin del trazador en un bolo, pero es demasiado concentrada para otros estudios, por lo que debe ser diluida con ms solucin de cloruro de sodio. De los generadores que no producen una concentracin radiactiva suficientemente alta, como son los que se encuentran al final de su vida til, o los que se eluyen varias veces al da, se puede obtener una concentracin mayor mediante una extraccin fraccionada. sta se lleva a cabo usando porciones del volumen total requerido de solucin salina, para extraer el tecnecio con cada una de ellas y escoger las fracciones que contengan la mayor actividad. En algunos laboratorios se trazan grficas, llamadas curvas de elucin, en las cuales se representa generalmente en el eje X el volumen de solucin utilizado y en el eje Y la actividad extrada con cada fraccin. Se ha encontrado que son reproducibles las grficas de cada generador de igual actividad de un mismo fabricante. Existen dos tipos de generadores: el de columna hmeda y el de columna seca. El primero est siempre conectado a un recipiente que contiene solucin salina isotnica, en una cantidad que generalmente es suficiente para utilizar el generador durante toda su vida til y en cada elucin slo se hace pasar por la columna el volumen requerido, por lo que sta siempre queda llena de lquido. En el segundo tipo, para cada elucin slo se agrega el volumen necesario de la solucin y debe extraerse todo el lquido que se haya introducido, para dejar relativamente seca la columna de nuevo. Se puede representar la desintegracin del 99Mo de un modo simplificado, mediante un esquema con dos ramificaciones principales de decaimiento beta:
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Mo 86.05% 1
99
66.48h
13.95% 2
99m
Tc
6.02h
Tc
2.12X105a
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Segn este esquema, 86.05% de los tomos de 99Mo se convierten en 99mTc, cuyo periodo es de 6.02 horas y stos se transforman en 99Tc, cuya vida media es de 212 mil aos. Los tomos restantes de 99Mo (13.95%) producen directamente 99Tc. En diversas ocasiones se han establecido valores ligeramente diferentes para las dos ramificaciones de la desintegracin y para las vidas medias del 99Mo y del 99mTc. Estas diferencias se deben, posiblemente, a los diversos procedimientos que se han empleado para determinarlos. El producto que se extrae del generador contiene los dos ismeros nucleares (99mTc y 99Tc) en una proporcin variable, la cual cambia constantemente con el tiempo transcurrido entre una separacin y otra del padre y el hijo. El 99Tc no tiene aplicaciones en medicina nuclear, por su vida media tan larga y porque slo emite radiacin beta, la cual no puede ser medida en vivo. La acumulacin de 99Tc con el transcurso del tiempo, por su vida mucho ms larga que la del 99mTc, justifica que se recomiende que la vida til de la solucin de 99mTc expire a las 48 horas despus de obtenerla del generador, no por el crecimiento de la radiactividad del 99Tc, la cual es muy baja, relativamente, sino por la masa de ste, pues puede interferir en la preparacin de algunos radiofrmacos. Ms adelante se tratar acerca de esta acumulacin. Puede efectuarse una estimacin muy simplificada segn el siguiente ejemplo, en el cual se desea saber cunto 99Tc se produce solamente por la desintegracin de 1 mCi de 99mTc, sin considerar el que se forma en el generador directamente por la desintegracin de 99Mo Se tiene que A1 = 1 mCi = 1N1 = 3.7 X 104 s1 y 1 = 0.693/T1/2 ; por lo tanto: 1 = 0.693/(6.02 h X 3 600 s/h) = 3.2 X 105 s1 y
N1 = A1 / 1 = (3.7 X 104 s1) / (3.2 X 105 s1) = 1.2 X 109 tomos de 99mTc. Como todos los tomos de entonces, al final: N1 = N2 y
99m
Tc (N1) se convierten en tomos de A2 = 2N2 = 2N1.
99
Tc
(N2),
Y como 2 = 0.693 / 212 000 aos = 0.693 / (6.686 X 1012)s = 1.0 X 1013 s1, al sustituir: A2 = (1.0 X 1013)(1.2 X 109) = 1.2 X 104 mCi 99Tc. Por lo tanto, 1 mCi de 99m Tc se convierte en 0.0001 mCi de 99Tc. EQUILIBRIO RADIACTIVO EN EL GENERADOR DE 99mTc Las vidas medias o las constantes de desintegracin del 99Mo y del 99mTc determinan que se puede alcanzar un equilibrio transitorio entre ambos radionclidos. A continuacin se vern algunas de las caractersticas de dicho equilibrio. La tabla II permite estimar la actividad del 99Mo en el generador, en funcin del tiempo transcurrido desde su calibracin (At = A0et, o bien: At / A0 = et):
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Tabla II. Decaimiento de 99Mo HORAS 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 At/A0 0.939 0.882 0.829 0.779 0.732 0.687 0.646 0.606 0.570 0.535 0.503 0.472 0.443 0.416 0.391 HORAS 96 102 108 114 120 126 132 138 144 150 156 162 168 174 180 At/A0 0.367 0.345 0.324 0.305 0.286 0.269 0.252 0.237 0.223 0.209 0.197 0.185 0.174 0.163 0.153
Por ejemplo, si un generador contena inicialmente 1000 mCi de 99Mo y han transcurrido 36 horas desde el momento de su calibracin, la radiactividad que le queda es: 1000 X 0.687 = 687 mCi de 99Mo. La etapa final en la fabricacin de un generador consiste regularmente en una elucin, para extraer el tecnecio y efectuar con la solucin de ste pruebas de control de calidad, tales como calibracin de radiactividad, rendimiento de extraccin, determinacin de las caractersticas de pureza radionucldica, qumica y radioqumica y verificacin de su condicin de producto farmacutico. Tericamente, al final de una extraccin slo quedan tomos de 99Mo en el generador y, a partir de ese momento, se comienzan a formar nuevos tomos de 99mTc. La tabla III muestra una lista de valores de la relacin de actividades 99mTc/99Mo en funcin de las horas transcurridas entre dos extracciones sucesivas, y de la radiactividad del 99Mo en la elucin anterior. Estos valores se obtuvieron mediante la ecuacin A2/A1 = 0.8605 2 (e1t - e2t)/(2 - 1), la cual considera la desintegracin simultnea del 99Mo y el crecimiento del 99mTc: 65
UN PASEO POR LA RADIOFARMACIA Tabla III.

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Tc en funcin del 99Mo en la extraccin previa A2/A1 0.093 0.175 0.247 0.311 0.366 0.415 0.457 0.494 0.526 0.553 0.577 0.597 0.615 0.629 0.641 0.651 0.659 0.665 HORAS 21 22 23 24 28 32 36 40 44 48 54 60 66 72 78 84 90 96 A2/A1 0.676 0.677 0.677 0.670 0.669 0.654 0.635 0.614 0.592 0.570 0.537 0.506 0.476 0.447 0.419 0.394 0.370 0.348
HORAS 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18
Se puede ver en esta tabla que al cabo de 22 23 horas se alcanza la actividad mxima de 99mTc, la cual corresponde aproximadamente a 0.68 (0.677) de la radiactividad original de 99Mo (las lneas punteadas en la figura 5).
Figura 5. Equilibrio radiactivo en el generador de 99mTc. 66
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En esta figura el eje Y de la izquierda contiene la escala de A2/A1 cuyos datos, tomados de la tabla III, corresponden a la actividad de 99mTc (lnea curva de la grfica), con respecto a la de 99Mo en cada momento. El eje Y de la derecha corresponde al decaimiento de 99Mo (lnea recta inclinada), segn la tabla II. Si no se extrae tecnecio, la relacin de las actividades de 99mTc y de 99Mo (A2/A1) seguir creciendo hasta alcanzar un equilibrio transitorio a las 72 horas, aproximadamente, momento en que la relacin llegar a un valor aproximado de 0.95, segn se ve en la figura 5. Mientras continen en equilibrio, se mantendr esta relacin y la actividad del 99mTc que se encuentre en el generador disminuir aparentemente segn la vida media del 99Mo. Cada vez que se efecte una elucin comenzar un nuevo ciclo de decaimiento del padre y crecimiento del hijo y, si se esperan otras 23 horas, se obtendr otro mximo de 99mTc/99Mo. El siguiente ejemplo puede contribuir a hacer ms claras estas cifras. Si el generador es nuevo, han transcurrido 23 horas desde la ltima elucin en la fbrica y tena 100 mCi de 99Mo, la actividad que hay ahora de 99mTc es 0.677 (de la tabla III) multiplicado por 100 mCi = 67.7 mCi. Si no se efecta la extraccin, sino que se espera hasta completar 72 horas, continuar creciendo la relacin 99mTc/99Mo, pero la actividad original de 100 mCi de 99Mo, al ser multiplicada por 0.472 (72 horas de decaimiento, de la tabla II) habr disminuido hasta 47.2 mCi. Ya que la relacin de las actividades de 99mTc (A2) y de 99Mo (A1) es de 0.95 al cabo de 72 horas, aproximadamente, que es cuando se alcanza el equilibrio, en el generador hay: 47.2 X 0.95 = 44.8 mCi de 99mTc, en vez de 68 mCi que contena al cabo de 23 horas. En diversos laboratorios se ha encontrado que el rendimiento de extraccin de 99mTc es aproximadamente igual en los generadores de columna hmeda que en los de columna seca, y corresponde casi al 100% de la radiactividad que hay en el generador, estimada mediante clculos, aunque en otros laboratorios se obtiene un rendimiento menor. Tal vez esta diferencia puede estar relacionada con la exactitud de la calibracin de la radiactividad del 99Mo o del 99mTc. Para estimar la actividad de 99mTc que hay en el generador se acepta que la actividad inicial del 99Mo corresponde a la especificada por el fabricante para determinada fecha y hora y se supone que la eficiencia de extraccin del tecnecio es de 100% en cada ocasin (o sea, que no queda tecnecio en el generador al terminarse la elucin). Si se conoce la actividad del 99Mo en la ltima elucin y el tiempo transcurrido desde entonces, se puede estimar la radiactividad de 99mTc que contiene el generador utilizando los factores de la tabla III. Pero generalmente se prefiere realizar dicha estimacin en funcin de la actividad del 99Mo en el momento de hacer una nueva elucin. La tabla IV contiene los nuevos valores de la relacin A2/A1 para este caso, los cuales fueron calculados mediante la ecuacin A2/A1 = [0.8605 2(e1t - e2t)] / [(2 1)( e1t)]. 67
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Tabla IV. HORAS 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
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Tc en funcin del 99Mo actual A2/A1 HORAS 0.094 18 0.179 21 0.255 22 0.324 23 0.386 24 0.441 30 0.492 36 0.537 42 0.578 48 0.614 54 0.647 60 0.677 66 0.704 72 0.728 78 0.750 84 0.769 90 0.787 96 A2/A1 0.803 0.841 0.852 0.861 0.870 0.905 0.924 0.934 0.940 0.943 0.944 0.945 0.946 0.946 0.946 0.946 0.946
El siguiente ejemplo ilustra el empleo de esta tabla. Se supone que un generador contiene 342.5 mCi de 99Mo en el momento en que se efectuar la elucin y han transcurrido 17 horas desde la extraccin previa. Como el factor correspondiente a 17 horas es 0.787, entonces, el generador contiene: 342.5 X 0.787 = 269.5 mCi de 99mTc. No hay que olvidar que el resultado de un clculo como ste slo es una estimacin, por lo que siempre debe medirse la radiactividad del 99mTc que se obtenga del generador mediante un instrumento debidamente calibrado. Hasta 1974, aproximadamente, se fabricaba la mayora de los generadores con molibdeno de baja actividad especfica. Al multiplicarse los usos del 99mTc crecieron mucho las solicitudes para disponer de generadores cuyo contenido de 99Mo fuera cada vez mayor. Sin embargo, los fabricantes se enfrentaban a las limitaciones establecidas por las dimensiones de las columnas cromatogrficas de almina, las cuales no podan ser mucho ms grandes para utilizarlas con comodidad en un departamento de medicina nuclear, y por la capacidad de ellas para retener molibdeno. Cuando se resolvieron los problemas relacionados con la pureza del 99Mo de fisin, se utiliz ste cada vez ms para elaborar generadores. En el mismo ao de 1974, en los laboratorios 68
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de produccin de radioistopos del ININ comenzaron a ser elaborados generadores de tecnecio, para los cuales se utilizaba 99Mo de fisin importado. Ana Mara Martnez, con gran dedicacin, fue la responsable del proyecto. En 1983, en aquellos mismos laboratorios se termin de construir una instalacin de tipo industrial, para fabricar una versin mejorada de dichos generadores, llamada Getec, la cual fue desarrollada por Judith Lezama, quien trabaj con enorme entusiasmo en ese proyecto (figura 7).
Figura 7. Instructivo del Getec.
El generador de tecnecio para uso en radiofarmacia se mantiene siempre dentro del contenedor en el cual es colocado en la fbrica como blindaje contra la radiacin que emite y se utilizan tcnicas aspticas durante la elucin, para evitar que el generador y 69
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el eluido se contaminen con microorganismos y pirgenos. La solucin se recoge en un frasco estril al vaco, el cual se encuentra dentro de un blindaje de plomo. Cuando termina la elucin, es necesario determinar el volumen de la solucin de tecnecio para verificar si se recolect totalmente el lquido y para calcular su concentracin radiactiva. La tabla V contiene factores de la desintegracin del 99mTc. Tabla V. Decaimiento de 99mTc HORAS 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 7.0 8.0 9.0 At /A0 0.944 0.891 0.841 0.794 0.750 0.708 0.668 0.631 0.596 0.562 0.531 0.501 0.447 0.398 0.355 HORAS 10.0 11.0 12.0 13.0 14.0 15.0 16.0 17.0 18.0 19.0 20.0 21.0 22.0 23.0 24.0 At /A0 0.316 0.282 0.251 0.224 0.199 0.178 0.158 0.141 0.126 0.112 0.100 0.089 0.079 0.071 0.063
ALGUNOS PROBLEMAS DE LOS GENERADORES DE 99mTc En el pasado se presentaron algunos problemas relacionados con el funcionamiento de generadores de tecnecio preparados con 99Mo de baja actividad especfica, como escape (o fuga) de molibdeno estable y radiactivo, escape de aluminio y bajo rendimiento al extraer 99mTc. En algunos generadores preparados con 99Mo de alta actividad especfica tambin se encontr contaminacin por productos de fisin. La fuga de molibdeno estaba relacionada con la capacidad de la almina para retenerlo en la columna. La almina es muy insoluble en agua y la presencia de aluminio en la solucin de tecnecio ha sido atribuida al tratamiento previo que suele darse a la almina con cido antes de preparar el generador. Ocasionalmente puede ser bajo el rendimiento de 99mTc de un generador. Se ha determinado que este problema quizs se debe a la irradiacin que sufren tanto el 99m Tc como el agua de la solucin salina que se encuentra humedeciendo la almina 70
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del generador, pues el 99Mo es una fuente intensa de radiacin beta, la cual afecta a una zona pequea de la columna y produce radilisis del agua, o sea, descomposicin de ella por efecto de la radiacin. Los productos de radilisis pueden reducir la valencia 7 del tecnecio, tal vez a 4 5 y, en este estado, disminuye su solubilidad en la solucin de cloruro de sodio, pues se une ms fuertemente a la almina. En algunas ocasiones, adems, se han encontrado grietas en la compactacin de la almina en la columna, a travs de las cuales fluye ms rpidamente la solucin isotnica, sin extraer adecuadamente el tecnecio. OTROS TIPOS DE GENERADORES DE 99mTc Aunque el generador de tecnecio elaborado como una columna cromatogrfica es el ms utilizado, se han empleado otros dos procedimientos para separar el padre y el hijo, los cuales, sin embargo, son ms complicados y requieren ms tiempo para su realizacin. En uno de ellos, llamado del generador de extraccin lquido-lquido, se extrae el tecnecio con metiletilcetona (tambin llamada 2-butanona), de una solucin relativamente concentrada de hidrxido de sodio que contiene 99Mo en forma de molibdato de sodio. Despus de separar la fase acuosa (en la que permanece el molibdeno), se destila la fase orgnica (compuesta por metiletilcetona y tecnecio) hasta evaporar totalmente el disolvente. El residuo (el cual es el pertecneciato) se disuelve en el volumen deseado de solucin salina. Se debe verificar que el producto no contenga residuos de metiletilcetona, pues es txica; adems es inflamable, por lo que debe trabajarse con precaucin para evitar incendios. Es recomendable disponer de una instalacin blindada que contenga los dispositivos necesarios para efectuar la extraccin con seguridad, pues si se realiza a mano, quien la lleve a cabo recibe una alta dosis de radiacin. El otro procedimiento, conocido como del generador de sublimacin, el cual se ha utilizado en algunos laboratorios de produccin de istopos, se basa en la diferencia de volatilidad de los xidos de molibdeno y de tecnecio, cuando son calentados en forma slida a alta temperatura, lo cual permite separar el tecnecio y dejar como residuo el molibdeno. Este sistema y el de la extraccin con metiletilcetona permiten obtener solucin de 99mTc de alta concentracin radiactiva, aun a partir de 99Mo de baja actividad especfica. No debe olvidarse que se requiere un permiso especfico de la Comisin de Seguridad Nuclear y Salvaguardias para efectuar cualquiera de estos procedimientos para extraer tecnecio en una radiofarmacia comn, pues sta se convertira en una instalacin para producir radioistopos y tendra que cumplir con los requisitos correspondientes. Debe sealarse que elucin es un trmino que se emplea en cromatografa; por lo que en los generadores de extraccin lquido-lquido y de sublimacin, no se eluye sino que se extrae o se separa el tecnecio. 71
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8. RADIONCLIDOS PARA MEDICINA NUCLEAR

CONSIDERACIONES GENERALES Como se dijo en prrafos iniciales, el trmino radiofrmaco se aplica al material radiactivo artificial que se administra a seres humanos con fines de diagnstico mdico o de terapia. Como las aplicaciones de los radiofrmacos para diagnstico son mucho ms numerosas que los usos teraputicos, la mayora de los radionclidos que se emplean como radiofrmacos son seleccionados de tal modo que, mediante la medicin desde el exterior del cuerpo humano de la radiacin que emiten, se obtenga la mayor cantidad de informacin con el menor efecto en el paciente. Con el mismo fin, la especificidad del radiofrmaco debe ser ptima para el estudio que se realizar con l y debe ser mnimo el riesgo asociado con su utilizacin. Por lo tanto, para estudios de diagnstico se prefiere emplear radionclidos que nicamente emitan radiacin gamma, ya que las partculas alfa y beta tienen cargas elctricas, transmiten fcilmente su energa a los tejidos del organismo y no pueden ser medidas desde el exterior de ste. Adems, la energa de los rayos gamma no debe ser tan baja que sea absorbida de manera importante en el cuerpo del paciente sin producir la informacin buscada, ni tan alta que atraviese el detector de radiacin produciendo escasa interaccin con ste. Se considera generalmente que los radionclidos ms deseables en medicina nuclear son los que emiten rayos gamma con energa comprendida aproximadamente entre unos 80 y 400 keV y que los rayos gamma de alrededor de 140 keV son muy adecuados para obtener imgenes de buena definicin con una cmara gamma, ya que se pierde resolucin con energas ms bajas y disminuye la sensibilidad con energas ms altas. El 99mTc, que emite rayos gamma de 142 keV sin emisin de partculas beta, es casi ideal para producir imgenes bien definidas con una gammacmara. A esta caracterstica se le agrega su costo relativamente bajo y su disponibilidad mediante generadores que pueden ser obtenidos comercialmente en gran parte del mundo. Para usos teraputicos se emplean radionclidos que slo emitan radiacin beta, o beta y gamma simultneamente (32P, 89Sr, 131I, 153Sm, 165Dy, 166Ho, 198Au, etc.). Un generador de duracin relativamente larga que ha estado disponible en el mercado, por el cual podra haber ms inters, es el de 188W (69.4 das) 188Re (17 horas), pues el 188Re tambin emite radiacin beta y gamma. Se ha pensado que en el futuro tal vez se podra disponer de radiofrmacos que contengan un emisor de radiacin alfa de corta vida, los cuales se dirijan solamente a la lesin de modo directo y rpido, para irradiarla selectivamente sin afectar a los tejidos sanos del paciente.
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Al ser administrada la dosis adecuada de un material radiactivo para realizar un estudio de diagnstico mdico se expone al paciente a la accin de la radiacin ionizante, pero la cantidad de radiacin que recibe no es suficientemente grande como para que produzca un dao apreciable, en tanto que puede ser importante el beneficio que reciba el paciente mediante la informacin que el mdico obtenga del estudio. Ya que existe algn grado de probabilidad, aunque ste sea muy bajo, de que se produzca algn dao al paciente, es necesario disear los radiofrmacos de tal modo que la exposicin a la radiacin que stos emitan dentro del cuerpo del paciente sea la mnima posible. Con este fin, se prefiere utilizar radionclidos cuya vida media sea de duracin suficiente para realizar el estudio requerido, pero no excesivamente larga. Un periodo de semidesintegracin aproximadamente de una hora es imprctico para algunos de los estudios que son considerados como tradicionales, aunque es til para determinados propsitos. El 11C, con 20 minutos de vida media, es un caso especial en los sitios donde se dispone de los medios necesarios para producirlo, emplearlo y medirlo, pues alrededor de l se ha desarrollado una tecnologa basada en sntesis qumicas rpidas para la produccin de determinados trazadores de gran utilidad mdica. Una pregunta que suele hacerse con relacin a las especies de tomos radiactivos que se utilizan como radiofrmacos es Por qu se descartan casi todos los istopos de los elementos ms abundantes en los seres vivos y se emplean los de algunos que son escasos en el cuerpo humano o de elementos raros, ajenos a l, e incluso los de otros cuya toxicidad es alta? Existen varias razones para esto. Una de ellas es que cuando se emplean radionclidos como radiofrmacos stos son administrados a dosis sumamente bajas, a las cuales se espera que no representen un riesgo para la salud ni produzcan efectos farmacolgicos, aunque se trate de elementos muy txicos como mercurio, cromo o talio. Tambin se debe a que estn disponibles o son producidos en forma pura y, principalmente, por las caractersticas de su emisin radiactiva, sus vidas medias y la posibilidad de convertirlos en formas qumicas tiles. Como ejemplos de estas limitaciones se tienen los elementos ms abundantes en el cuerpo humano: oxgeno, carbono, hidrgeno y nitrgeno, que constituyen el 96% de ste. Es lamentable que ninguno de ellos tenga un istopo con una vida media fsica de duracin adecuada y que emita radiacin gamma que pueda ser medida eficientemente desde el exterior del organismo. Por estas razones se recurre a istopos de elementos poco abundantes, como los del yodo (123I, 125I, 128I, 131I, 132I), que se han utilizado en una variedad de radiofrmacos, aunque el yodo es un componente menor del cuerpo humano (0.00004 %) y slo existe en l en forma de unos cuantos compuestos qumicos; pero el yodo es concentrado en la tiroides y su concentracin en sta normalmente es miles de veces mayor que en otros tejidos, por lo que el yodo radiactivo es muy til para aplicaciones mdicas relacionadas con dicha glndula. Tambin se emplean radioistopos de elementos que se comportan de un modo semejante a otros elementos que son constituyentes normales del cuerpo humano. Por ejemplo, el 99mTc en forma de TcO4 se comporta parcialmente como yoduro; el estroncio se concentra en el esqueleto, como si fuera calcio; el 75Se (en la seleniometionina), sustituye al azufre (de la metionina). El 201Tl es otro ejemplo, pues aunque el potasio es un metal alcalino y 73
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el talio es un no metal del grupo formado por B, Al, Ga, In y Tl, este ltimo en forma de ion monovalente positivo es semejante al ion potasio. Se sabe que ste es extrado de la sangre por los msculos y se haba demostrado que la disminucin del contenido de potasio en el miocardio corresponde a zonas de infarto o de disminucin del flujo sanguneo coronario. Pero ni el potasio ni los otros elementos de su grupo tienen radioistopos con las caractersticas ms convenientes para emplearlos como radiofrmacos, aunque algunos radioistopos de rubidio y de cesio se han utilizado como sustitutos de potasio, los cuales son metales del mismo grupo qumico que ste. Durante los aos setenta y ochenta del siglo XX en algunos pases se emple ampliamente 201Tl para centelleografa en estudios de cardiologa (emite rayos gamma de 167 y 135 keV), en vez de un istopo de potasio. Pero el 201Tl se produce en aceleradores y es caro. Su uso era problemtico en nuestro medio, pues, adems de su alto precio, era difcil programar eficientemente los estudios en los que era indicado utilizarlo, pues no siempre era posible disponer de l cuando se le requera (su vida media es de 73 horas). Por el embrollo que se produca, se sugiri que en vez de talio, debera de llamarse tal lo. A pesar de estas limitaciones, se cre una industria floreciente en torno a l, ya que diversas empresas construyeron aceleradores para fabricarlo. La demanda que haba era tan grande que, por ejemplo, se estim que en 1980, se vendieron unas 300 000 dosis de 201Tl en el mundo, y que la venta total de radiofrmacos ascendera a 200 millones de dlares en 1982. Por otro lado, se haba demostrado que el dao irreversible de las clulas del miocardio est asociado a una acumulacin de calcio en dichas clulas. Esto dio origen al uso de algunos fosfatos y difosfonatos marcados con 99mTc para localizar infartos del miocardio. La fcil disponibilidad y el precio ms accesible del 99mTc, as como sus caractersticas ms convenientes, contribuyeron a utilizar ampliamente estos compuestos. Ms tarde se descubri que algunos isonitrilos marcados con tecnecio, particularmente el 99mTc-MIBI (2-metoxiisobutilo isonitrilo), son ms adecuados para estudiar el miocardio. Esta variedad de trazadores que se han empleado para realizar el mismo tipo de estudio confirma que, en general, contina la bsqueda de mejores radiofrmacos y que se ha avanzado mucho desde el uso del plomo radiactivo de Hevesy, el 222Rn, el 128I, el 131I impuro, y muchos radionclidos ms, hasta llegar entre otros al 99mTc, al 201Tl y a los radiofrmacos que estn siendo desarrollados en el siglo XXI. Mediante un anlisis matemtico se ha establecido que para que la exposicin del paciente a la radiacin sea la mnima posible, la vida media del radionclido debe ser 0.693 veces menor que el tiempo necesario para realizar el estudio, a partir del momento de la administracin del radiofrmaco. De acuerdo con este criterio, al revisar la lista de los radionclidos que han sido utilizados y algunos de los que an se emplean en medicina nuclear, se encuentra que las caractersticas de varios de ellos no se aproximan a las que son consideradas como ptimas. El 131I, por ejemplo, es uno de los radionclidos que ms aplicaciones ha tenido en medicina nuclear, pues ha estado disponible desde hace muchos aos, su precio es relativamente bajo y puede ser convertido en muchos compuestos qumicos. Adems, su vida media de ocho das facilita transportarlo a grandes distancias desde los centros de produccin y permite 74
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guardarlo durante algunos das para ser utilizado cuando se requiera. Los numerosos radiofrmacos de 131I que se han empleado contribuyeron mucho al desarrollo de la medicina nuclear; sin embargo, una parte de los rayos gamma que emite no son tiles en centelleografa por su inconveniente energa, y sus partculas beta no se aprovechan en estudios de diagnstico. Estas partculas limitan la cantidad de 131I que puede ser administrada para que el paciente no reciba una dosis excesiva de radiacin. Adems, su vida es demasiado larga para efectuar estudios de tiroides, los cuales son de los que se realizan con ms frecuencia con l, y otros estudios que se efectan o efectuaban con 131I requieren an menos tiempo. Por esto ha disminuido su empleo, al disponerse de otros radionclidos. El 123I, cuya semivida es de 13.1 horas y emite exclusivamente rayos gamma de 159 keV es un excelente sustituto del 131I para estudios de diagnstico pues, con l, el paciente recibe una dosis de radiacin mucho menor. Sin embargo, la produccin de 123I se realiza en aceleradores, es considerablemente ms costosa que la de 131I y su vida media no permite enviarlo a sitios lejanos, lo que ha impedido su uso en Mxico, ya que tampoco existen generadores de 123I, con los cuales tal vez se dispondra de un conveniente suministro de este istopo del yodo. Otro radionclido cuyas propiedades no son ptimas para usarlo como radiofrmaco es el 51Cr, de 27.7 das de vida media, la cual tal vez slo es adecuada para estudios de supervivencia de eritrocitos; adems, apenas el 8% de la radiacin gamma que emite este radionclido es de 320 keV, la cual es la nica que es medida cuando se utiliza como trazador en medicina nuclear. Se conocen ms de 2300 nclidos de los cuales slo unos 265 son estables. Entre los ms de 2000 restantes, muy pocos renen caractersticas aceptables para que hayan sido o continen siendo utilizados como radiofrmacos, y todos stos son artificiales. Quizs el que ms se emplea en la actualidad es el 99mTc, por ser emisor de radiacin gamma pura y de energa adecuada. Aunque su periodo de semidesintegracin es de slo seis horas, como se dijo en pginas anteriores, se obtiene mediante un generador muy eficaz, que puede utilizarse muchas veces. El 99mTc es muy conveniente para realizar estudios con la cmara gamma que requieran algunas horas o un da para ser realizados, pero por ahora no puede ser utilizado para cualquier estudio imaginable. Una situacin ideal sera la de disponer de varios generadores diferentes de larga duracin, pero tal vez nunca existan, y que cada uno de ellos produjera un radionclido adecuado, por ejemplo, 123I, o de vida media ms corta, como 11C (20 minutos), 13N (10 minutos) o 18F (110 minutos), para realizar con stos uno o ms tipos de estudio, en vez de tener que producirlos en cada ocasin en un acelerador. Un generador con caractersticas atractivas que se ha utilizado en medicina nuclear y que podra tener ms aplicaciones es el de 68Ge (271 das) 68Ga (68 minutos). El 11C, 13N, 18F y 68Ga son emisores de positrones. La lista de radionclidos que pueden ser tiles para obtener imgenes se ampla si se dispone de equipo para medir positrones. Los emisores de positrones tienen la caracterstica de que la energa de todos los rayos gamma que emiten es la misma: 511 keV. La distancia que recorren los positrones (+) es relativamente muy corta, pues se combinan rpidamente con electrones (-) del 75
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medio que los rodea y se aniquilan con stos, proceso en el cual se producen dos fotones de 511 keV que viajan en direcciones exactamente opuestas. Esta energa es demasiado alta para los colimadores y detectores de la cmara gamma comn, pero produce excelentes imgenes con un tomgrafo de emisin de positrones (PET, por sus letras iniciales en ingls). Este instrumento es semejante a un tomgrafo axial computarizado (CAT, abreviado en ingls), con la diferencia de que ste utiliza una fuente de rayos X situada en el exterior del paciente y el PET emplea un radiofrmaco emisor de positrones que se administra previamente al paciente. Los rayos de 511 keV son registrados por un escner con detectores agrupados en forma de un gran anillo circular que rodea al paciente, y son analizados mediante una computadora, para formar imgenes tomogrficas en serie que representan el metabolismo u otra funcin en los rganos del paciente. Las imgenes que se obtienen son de alta definicin, pues el instrumento registra la posicin exacta en cada imagen del sitio donde se produce la aniquilacin de positrones. La tomografa con positrones representa un gran avance en la medicina nuclear pero es ms compleja y costosa que la gammagrafa con 99mTc, ya que para realizar un estudio, adems del tomgrafo, se necesita un acelerador que se encuentre situado cerca, as como las instalaciones necesarias para procesar qumicamente el radionclido y convertirlo en el radiofrmaco requerido. Para todo esto tambin se debe contar con personal especializado que realice de manera concertada las funciones correspondientes relacionadas con la operacin del acelerador, el laboratorio de radioqumica, el tomgrafo, etc. CARACTERSTICAS DE LOS COMPUESTOS MARCADOS Como se seal anteriormente, los radionclidos son producidos en forma de radioistopos primarios, o sea, como elementos qumicos o compuestos inorgnicos sencillos. Despus de acondicionarlos de un modo relativamente simple, algunos de ellos se utilizan en forma de radiofrmacos como: 198Au coloidal, 131I en forma de yoduro de sodio, cloruro de 201Tl, etc. Sin embargo, en la mayora de los casos, es necesario transformarlos en molculas ms complejas, segn el uso que se les dar. Tipos de compuestos marcados. De modo general, un compuesto marcado es aquel en cuya estructura qumica un nclido estable o radiactivo sustituye a algn tomo del compuesto original. Se le llama molcula marcada isotpicamente a la que contiene un istopo de uno de sus tomos originales. Una molcula marcada no isotpicamente es aquella que contiene algn tomo que no es un istopo de ninguno de los elementos que constituyen la molcula original. En algunas ocasiones se emplea un compuesto al que se le ha unido como marca un grupo de tomos cuyas caractersticas permiten detectarlo fcilmente, como por ejemplo, producir fluorescencia. Este tipo de compuesto se utiliza en anlisis qumicos y no se administra a seres humanos. Con mucha frecuencia, en medicina nuclear se administran molculas marcadas no isotpicamente 76
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y tambin sustancias marcadas con un radionclido que, normalmente, no se encuentran sin marcar en el organismo. Actividad especfica. En el captulo 2 se seal que no todos los radionclidos pueden ser producidos libres de portadores isotpicos, por lo que, cuando se termina su elaboracin, su actividad especfica (radiactividad por unidad de masa) puede ser considerablemente menor que su actividad especfica terica, o sea, la que tendran si estuvieran libres de portadores. Tambin se mencion que la actividad especfica est relacionada con la vida media del radionclido, para lo cual se compararon 125I, tritio y 14 C, cuyas vidas medias son muy diferentes. El siguiente ejemplo ilustra el efecto que produce un radionclido en la actividad especfica de un compuesto marcado. En este ejemplo se supone que se pretende marcar tres muestras iguales de albmina (peso molecular 60 000). A la primera se le introducira un tomo de 125I por cada molcula de albmina; a la segunda uno de 3H y a la tercera uno de 14C. En el caso del 125I, cuya vida media es de 60.2 das, se utiliza la siguiente ecuacin del captulo 2, tomando en cuenta que T1/2 est expresada en das (no en segundos): Ae = (1.3 X 108) / (T1/2 X peso molecular). Al sustituir los datos, se obtiene: Ae = (1.3 X 108) / (60.2 X 60 000) = 35.99 Ci/g. Para el tritio y el 14C se emplea la misma ecuacin, considerando que T1/2 est en aos: Ae = (3.5 X 105) / (T1/2 X peso molecular). La tabla siguiente contiene algunas caractersticas de las tres muestras de albmina marcada que se obtendran: NCLIDO MARCADOR 125 I (60.2 d) 3 H (12.3 a) 14 C (5 730.0 a) COMPUESTO MARCADO Ci/g g/Ci 35.99 0.028 0.47 2.128 3 1.01 X 10 990.099
Al observar la tabla se ve que la actividad especfica de la albmina marcada con 125I (35.99 Ci/g), que es el radionclido con la vida ms corta de los tres, es considerablemente ms alta que la de las otras dos especies de albmina marcada y, tambin, que la masa de 1Ci de dicho compuesto es de 0.028 g, en tanto que la de 1 Ci de la albmina marcada con tritio es de 2.128 g y la de 1Ci de la marcada con 14 C es de 990.099 g (o sea, casi un miligramo). Por lo tanto, el compuesto marcado con 125I sera el trazador ms sensible de los tres, por su mayor actividad especfica,
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UN PASEO POR LA RADIOFARMACIA pues la masa de 1Ci de la albmina marcada con (990.099/0.028) que la de 1Ci de la marcada con 125I.
14
lvarez C es 35 mil veces mayor
Efecto isotpico. Aunque se considera que todos los istopos de un mismo elemento se comportan de un modo igual, se pueden observar algunas diferencias en sus propiedades fsicas, qumicas y biolgicas, las cuales son atribuibles a las diferencias de masa de dichos istopos. Se ha mencionado anteriormente que la mayora de los elementos naturales estn compuestos, de modo general, por una mezcla de istopos en una proporcin aproximadamente constante, sin importar de donde provengan. A esta proporcin se le llama abundancia isotpica. El hidrgeno y el oxgeno naturales, por ejemplo, contienen ms de 99% de sus istopos de masas 1 y 16, respectivamente, y el resto es una pequea proporcin de tomos ms pesados de los mismos elementos:
1
H 99.985%; 2H 0.015%; 3H huellas;
16
O 99.762%;
17
O 0.038%;
18
O 0.200%.
La diferencia de masa, relativamente grande, que hay entre los istopos del hidrgeno es la razn por la que al hidrgeno ordinario (H), cuyo ncleo est constituido slo por un protn, se le conozca como hidrgeno ligero; al istopo en el que el ncleo contiene un protn y un neutrn (2H), el cual tiene el doble de masa que el ms ligero, se le llame hidrgeno pesado o deuterio (D), y al istopo que contiene un protn y dos neutrones (3H), cuya masa es el triple, se le conozca como tritio (T). Debido a la existencia de estos istopos del hidrgeno y del oxgeno, el agua natural (H2O) es una mezcla de muchas clases de molculas con diferente composicin, entre las cuales son notablemente ms numerosas las que estn formadas por dos tomos de hidrgeno 1 y un tomo de oxgeno 16:
1
H216O,
H217O, 1H218O;
D216O, D217O, D218O,
Las diferencias de pesos atmicos de los istopos pueden influir en las velocidades de reaccin, desplazar equilibrios qumicos y producir otros fenmenos. Un ejemplo es la descomposicin del agua natural mediante electrlisis, durante la cual se liberan preferentemente los istopos ms comunes, 1H y 16O y, al final, el residuo es casi totalmente agua pesada (D216O u xido de deuterio). Otro ejemplo se presenta en la obtencin de 1H218O mediante destilacin fraccionada, la cual se basa en la pequea diferencia de presin de vapor que hay entre 1H216O, 1H217O y 1H218O. El 18O se utiliza para producir 18F en ciclotrones. Los efectos isotpicos, como as son llamados, pueden ser notables en algunos elementos ligeros pero pueden pasar desapercibidos en elementos ms pesados. Cuando los istopos forman parte de radicales o molculas grandes, las diferencias de masas y los efectos isotpicos son menos evidentes. La comparacin de algunas propiedades del agua ordinaria y del agua pesada ilustra que ambos compuestos son relativamente diferentes:
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PROPIEDAD Densidad a 25oC Congelacin a Ebullicin a T de mxima densidad Calor de fusin Calor de evaporacin
H2O 0.997 g/mL 0.0oC 100.0oC 4.08oC 1.435 kcal/mol 9.719 kcal/mol
D2O 1.105 g/mL 3.82oC 101.42oC 11.22oC 1.523 kcal/mol 9.919 kcal/mol
Isomera. Otra caracterstica de los compuestos marcados es la isomera que produce la presencia de algn istopo en la molcula. Por ejemplo, en qumica tradicional se considera que todas las molculas de cido actico (CH3COOH) son iguales, pero, en cambio, pueden existir diferentes ismeros de posicin de ese compuesto al marcarlo con un istopo del carbono: *CH3COOH, CH3*COOH, *CH3*COOH
Como el cido actico puede estar marcado en el metilo, en el carboxilo o en ambos grupos de tomos, cada uno de los tres tipos de molculas marcadas puede ser til como trazador de un proceso qumico diferente. Este ejemplo muestra el caso de un compuesto sencillo, que contiene slo dos tomos de carbono, pero una molcula ms compleja podr tener un nmero mucho mayor de ismeros, por lo que, en determinados casos, es necesario seleccionar no slo el elemento marcador sino, tambin, la posicin que ocupar en la molcula. Efectos de las bajas concentraciones. Se mencion anteriormente que una de las caractersticas principales de los trazadores radiactivos es la pequea cantidad que generalmente se emplea de ellos. Por ejemplo, la actividad especfica terica del 201Tl libre de portador es 4.5 X 1013 Ci/g, por lo que la masa de 1Ci de este nclido es 2.2 X 1014g. La dosis que se administra comnmente de este radiofrmaco para un estudio centelleogrfico es de varios mCi, a una concentracin aproximada de 1 mCi/mL. Al comparar la masa de 1 mCi de 201Tl (2.2 X 1017g) con la de un frmaco comn, como el cloruro de sodio al 0.9% (0.009 g/mL), se ve que la concentracin de ste es cuatrocientos mil millones de veces mayor que la del 201Tl: (0.009 g/mL)/(2.2 x 1017 g/mL) = 4 X 1014. Debido a la masa tan pequea de este radionclido por unidad de radiactividad y su semejante comportamiento biolgico con el del potasio, cuando el talio est en forma de ion monovalente positivo, se ha utilizado en centelleografa como un trazador muy conveniente del potasio, segn se seal antes. Ya que los trazadores radiactivos se utilizan muy frecuentemente en solucin, la baja concentracin a la que se encuentren puede producir diversos fenmenos que no se observan tan fcilmente a 79
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concentraciones altas, como hidrlisis, adsorcin en los recipientes en que se guarden o se manejen (por ejemplo, frascos o jeringas), reaccin con impurezas de los disolventes o de otras sustancias con las que se mezclen, etc. Autodescomposicin. Muchos compuestos orgnicos, hasta los que no son radiactivos, se descomponen por la accin de agentes fsicos y qumicos, como la luz y el aire. Adems, las molculas radiactivas son inestables debido a su propia desintegracin nuclear y se convierten en otras molculas semejantes o se fragmentan en otras ms pequeas. Algunas de stas pueden reaccionar con otras molculas diferentes y producir otros compuestos, o pueden descomponer sustancias que se encuentren presentes al mezclarse con ellas. Otro efecto del decaimiento radiactivo es que el tomo que se desintegra se convierte en un tomo de otro elemento, el cual puede ser expulsado de la molcula de la cual formaba parte y sta transformarse en un compuesto distinto. La radiacin que emiten los tomos radiactivos tambin descompone algunas molculas, ya que generalmente es dbil la energa que mantiene unidos a los tomos en los enlaces qumicos. Este efecto es llamado radilisis. Las partculas beta producen relativamente mayor efecto que los rayos gamma, ya que transmiten ms fcilmente su energa al medio que los rodea. Las partculas alfa producen un efecto an mayor, pero todava no se utilizan radiofrmacos que emitan este tipo de partculas. No se dispone de un mtodo que interrumpa la desintegracin radiactiva y, por lo tanto, es poco lo que puede hacerse para evitar la autodescomposicin de los compuestos radiactivos. Uno de los escasos remedios con que se cuenta se aplica, por ejemplo, para evitar la oxidacin del 131I en la solucin que lo contiene en forma de yoduro y conservarlo en este estado. Este remedio consiste en agregarle un agente reductor tal como tiosulfato de sodio o cistena. Generalmente, se recomienda no almacenar los compuestos radiactivos durante periodos innecesariamente largos si el compuesto no va a ser utilizado pronto y, cuando sea posible, debe evitarse el empleo de materiales cuya actividad especfica o concentracin radiactiva sean mucho ms altas de las requeridas.
LA PREPARACIN DE RADIOFRMACOS Como los radiofrmacos son productos farmacuticos, la preparacin de ellos debe estar regida por un cdigo de buenas prcticas de manufactura o elaboracin, como el que se mantiene en la industria farmacutica. Este cdigo es un conjunto de pautas establecidas por organismos nacionales e internacionales, para uniformar los procedimientos bsicos de preparacin y de control de calidad de las materias primas que se utilicen, as como de los productos terminados. De modo general, la preparacin de compuestos marcados radiactivos se lleva a cabo mediante mtodos qumicos ordinarios, intercambio isotpico o biosntesis. Los mtodos qumicos son los que ms se utilizan, ya que con ellos puede predecirse, en 80
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algunos casos, la posicin en la cual se fijar el tomo radiactivo en la molcula, como sucede con el 203Hg o el 197Hg en la clormerodrina. En otras ocasiones se recurre al intercambio isotpico, el cual puede efectuarse por ejemplo, en algunos compuestos que contienen yodo. Mediante este proceso, el yodo estable puede ser sustituido por yodo radiactivo, como se realiza en la preparacin de ortoyodohipurato marcado con 131 I. Se emplea biosntesis para obtener algunos compuestos de estructura compleja o para aquellos que no se pueden sintetizar fcilmente mediante mtodos qumicos ordinarios, como la vitamina B12 marcada con cobalto radiactivo, la seleniometionina con 75Se o la glucosa uniformemente marcada, ya que los seis tomos de 12C de este carbohidrato pueden ser sustituidos al azar por tomos de 14C. Algunos radiofrmacos que contienen radionclidos de vida corta que emiten positrones, como 11C (20 minutos de vida media) y 18F (110 minutos), son de gran utilidad en medicina nuclear ya que el corto alcance de dichas partculas en el cuerpo humano produce imgenes de excelente calidad mediante tomgrafos de alta definicin. La sntesis de compuestos marcados con estos nclidos debe efectuarse sin prdida de tiempo cerca del acelerador, por lo que debe comenzarse tan pronto como termina la irradiacin. El material que se usa como blanco de irradiacin se escoge tomando en cuenta las caractersticas fsicas y qumicas ms convenientes que tendr el radionclido producido, para efectuar con l la sntesis del compuesto marcado. Algunas de las reacciones de transmutacin que se efectan en un acelerador para producir 11C o 18F son las siguientes: BLANCO 14 N2 14 N2 / H2 H218O 18 O2 / F2 20 Ne / F2 REACCIN 14 N(p,)11C 14 N(p,)11C 18 O(p,n)18F 18 O(p,n)18F 20 N(d,)18F PRODUCTO 11 CO2 11 CH4 18 F 18 F2 18 F2
Como el carbono estable est muy distribuido en la naturaleza, no es posible eliminarlo completamente del material que ser el blanco de la irradiacin ni de los reactivos qumicos puros que se utilicen en la sntesis, por lo que es baja la relacin de 11C a 12C en el producto obtenido del acelerador, pero se considera que si se seleccionan cuidadosamente estos materiales, es adecuada la actividad especfica del 11C que se obtiene. Es diferente el caso del 18F, pues aunque este radionclido se puede producir esencialmente libre de portador isotpico, en algunos mtodos de produccin se irradia el blanco mezclado con flor estable porque as conviene para realizar algunas sntesis de compuestos marcados.
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El objetivo de emplear un proceso de esterilizacin en farmacia es eliminar los microorganismos que puedan encontrarse en un producto, para asegurar que no exista riesgo de infeccin al usarlo en un paciente. Por lo tanto, se entiende por esterilizacin a la eliminacin o inactivacin de los organismos viables, o sea, los que puedan multiplicarse. En muchos casos se esteriliza el producto en la etapa final de su elaboracin, o si esto no es posible, todo el proceso se lleva a cabo aspticamente y los componentes que se utilizan deben ser esterilizados previamente. Para suministrar frmacos estriles se requiere, en general: Seleccionar adecuadamente las materias primas y elaborar con ellas el producto de tal modo que se mantengan al mnimo los microorganismos que sern eliminados durante la esterilizacin. Aplicar un proceso de esterilizacin que sea compatible con la naturaleza del producto y con el recipiente que lo contenga. Verificar que se haya realizado la esterilizacin. Utilizar adecuadamente los materiales estriles, para evitar que vuelvan a contaminarse con microorganismos.
Contrariamente a lo que algunas personas creen, los radiofrmacos no se esterilizan mediante su propia radiacin, ya que sta no produce la alta dosis que se necesita. Para esterilizar mediante irradiacin se utilizan fuentes radiactivas de muy alta intensidad. Es comn que un irradiador industrial contenga cientos de miles de Ci de 60 Co o de otro radionclido emisor gamma que est alojado en un edificio de concreto, cuyas paredes tengan un espesor suficiente, por ejemplo, de unos dos metros, para evitar que los rayos gamma salgan del rea de irradiacin. En general, se considera que para esterilizar un producto se requiere una dosis del orden de 2.5 Mrad (2.5 millones de rad), proporcionada en un tiempo corto, adecuado para las caractersticas del producto, generalmente del orden de minutos. El trmino rad proviene del ingls radiation absorbed dose. Dicha dosis equivale a 2.5 millones de rem en tejido humano, o sea, quinientas mil veces mayor que la dosis mxima permisible que se ha establecido para que el personal ocupacionalmente expuesto la reciba en un ao (5 rem). Por lo tanto, los radiofrmacos deben ser preparados y distribuidos en dosis mediante tcnicas aspticas o, si es posible, esterilizarlos al final de su elaboracin. Algunos radiofrmacos son fabricados en centros de produccin, porque lo permite la vida media relativamente larga de los radionclidos utilizados para ello, o porque se requiere disponer de instalaciones especiales o bien, porque los procesos de preparacin son complejos, en tanto que los radiofrmacos marcados con istopos de vida corta, obtenidos de generadores, son elaborados en laboratorios de medicina nuclear, o cerca de ellos, un poco antes de ser administrados a los pacientes. Por regla general, la radiofarmacia hospitalaria slo est autorizada para realizar operaciones qumicas sencillas por va hmeda con materiales radiactivos, en las cuales no haya desprendimiento de gases, vapores o polvos. El llevar a cabo operaciones qumicas 82
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ms complejas (destilacin, evaporacin, etc.) no son funciones que se deban realizar en un laboratorio comn de medicina nuclear, por lo que no se debe intentar efectuarlas en l, ya que es necesario contar con las instalaciones y los equipos adecuados para llevarlas a cabo, as como con personal capacitado para ello y con una autorizacin especfica de la Comisin Nacional de Seguridad Nuclear y Salvaguardias para ese fin, diferente a la que se otorga a un laboratorio de medicina nuclear. La preparacin de radiofrmacos en una radiofarmacia de hospital se debe llevar a cabo mediante procedimientos cerrados. Se llama procedimiento cerrado al que se efecta en uno o varios frascos estriles sellados, en los cuales se introduce algn lquido mediante tcnicas aspticas, para reducir al mnimo la posibilidad de contaminacin microbiana. El trabajo en una radiofarmacia hospitalaria generalmente comprende los siguientes aspectos: 1. Suministro oportuno de radiofrmacos. 2. Medicin o verificacin de la radiactividad de cada dosis individual. 3. Preparacin de radiofrmacos mediante generadores y juegos de reactivos producidos por fabricantes. 4. Marcacin de componentes sanguneos. 5. Colaboracin con los mdicos relacionados con los estudios, para analizar resultados inesperados en estudios centelleogrficos. Otras actividades ms complejas de farmacia o radioqumica, tales como preparacin de juegos de reactivos (kits), marcacin con otros istopos, desarrollo de nuevos radiofrmacos y modificacin de procedimientos de preparacin, deben llevarse a cabo en centros de produccin o en laboratorios de investigacin que cuenten con los recursos necesarios y estar autorizados para ello. En estos casos, la calidad de cada lote que sea elaborado de cada producto debe ser establecida segn las especificaciones de la farmacopea y las pruebas deben incluir las relacionadas con la calidad farmacutica, la pureza radionucldica y radioqumica, as como todas las que permitan establecer que el radiofrmaco sea estable, seguro y til para el uso al que se destine. El costo de las materias primas y otros artculos necesarios para elaborar kits, sin tomar en cuenta otros gastos asociados, puede ser menor que el de adquirir los que se obtienen comercialmente pero se considera que es mucho ms confiable y econmico utilizar estos ltimos, para obtener siempre el mismo grado de seguridad y eficacia en la realizacin de los estudios, que invertir grandes recursos en el equipo, los instrumentos y el personal capacitado que se requieren para prepararlos en una radiofarmacia de hospital bajo un cdigo de buenas prcticas de elaboracin.
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9. RADIOFRMACOS DE 99mTc
INTRODUCCIN Como se ha visto en prrafos previos, aproximadamente en 1961 se comenz a utilizar 99m Tc en radiofarmacia, unos cuatro aos antes que se empleara 113mIn. Los periodos de semidesintegracin de estos radionclidos, de aproximadamente 6 horas y 100 minutos, respectivamente, y la radiacin que emiten, despertaron mucho inters, pues son ms adecuados que otros de vida ms larga como, por ejemplo, 131I y 203Hg, que se utilizaban frecuentemente para algunos estudios de diagnstico. El desarrollo de radiofrmacos de ambos radionclidos metaestables coincidi en algunas de sus respectivas etapas, por lo que los progresos que se lograban con cada uno de ellos influan en los del otro. Adems, era comn tomar como modelos a los radiofrmacos que se utilizaban desde antes, para tratar de sustituirlos por otros anlogos, pero ms convenientes, de tecnecio o de indio. ALGUNAS PROPIEDADES QUMICAS DEL TECNECIO El tecnecio es uno de los metales del grupo VIIB de la clasificacin peridica, el cual comprende al manganeso, al tecnecio y al renio, por lo que el comportamiento qumico del tecnecio tiene semejanza al de los otros dos elementos. Se considera que el tecnecio puede presentar todos los estados de oxidacin comprendidos desde 1 hasta +7, de los cuales este ltimo es el ms estable, y es seguido en estabilidad por el estado +4. Los tres elementos mencionados forman aniones del tipo (XO4). El tamao y la carga elctrica del ion pertecneciato (TcO4, en el que el tecnecio tiene valencia +7), son semejantes a los del perclorato (ClO4) y del yoduro (I), y la distribucin biolgica de los tres iones es similar, ya que los capta la tiroides y tienen un comportamiento semejante en los sistemas gastrointestinal y renal. Estos tres metales, integrantes del conjunto de los llamados elementos de transicin, forman enlaces covalentes con diversos compuestos. Los enlaces covalentes se caracterizan porque los tomos que los forman comparten pares de electrones. A los compuestos qumicos de este tipo, que contienen un metal de transicin, se les llama complejos o quelatos. El tecnecio se encuentra unido mediante este tipo de enlace en muchos de sus radiofrmacos. El tecnecio en forma de in pertecneciato se convierte en estados de oxidacin inferiores mediante diversos agentes reductores tales como cido clorhdrico concentrado, hidracina, hidroxilamina, ion ferroso con cido ascrbico, cloruro estannoso, zinc con cido clorhdrico, glucosa, electrlisis, diversos hidruros metlicos, 84
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etc. En la reduccin del tecnecio hasta valencia +4, como sucede en la reduccin del renio, tambin se forman productos que tienen otros estados de oxidacin, los que acompaan al producto principal de la reduccin, el cual es dixido de tecnecio (TcO2). ste se oxida de nuevo a TcO4 en presencia de agentes oxidantes como oxgeno atmosfrico, cido ntrico y perxido de hidrgeno. El TcO2 se volatiliza al calentarlo a una temperatura de 1000oC, aproximadamente, el heptxido de tecnecio (Tc2O7) tambin es voltil y el heptasulfuro (Tc2S7) es relativamente insoluble en cidos. El TcO4 tiene una carga negativa, pero la carga de los iones de tecnecio reducido puede ser positiva. LOS PRIMEROS RADIOFRMACOS DE
99m
Tc
Las primeras aplicaciones de 99mTc en medicina nuclear se realizaron con este radionclido como pertecneciato, que es la forma qumica en la que se obtiene del generador. Para la preparacin de otros radiofrmacos de tecnecio se requiere que el TcO4 sea modificado qumicamente. Se saba que cuando se mezcla pertecneciato con una solucin de cido clorhdrico y se le hace burbujear cido sulfhdrico gaseoso, se forma heptasulfuro de tecnecio y azufre. Powell Richards y sus asociados desarrollaron en Brookhaven un coloide de azufre marcado con tecnecio (technetium sulfur colloid, en ingls, llamado impropiamente por algunas personas coloide de sulfuro de tecnecio, aunque sulfur significa azufre y sulfide, sulfuro), el cual, al ser evaluado clnicamente en 1963 por Harper y colaboradores, encontraron que era muy conveniente su empleo para obtener imgenes de hgado, bazo y mdula sea, hallazgos que ampliaron los usos del 99mTc. Como la preparacin del coloide se realizaba con cido sulfhdrico, el cual es muy txico, pronto fue modificado el mtodo de elaboracin y comenz a ser preparado un agente similar, con un medio reductor compuesto de tiosulfato de sodio y cido clorhdrico. Este mtodo contina siendo utilizado en la actualidad para elaborar azufre coloidal marcado con tecnecio. En 1965 fue publicado un trabajo realizado por Oro Garzn y asociados, de la Comisin Nacional de Energa Atmica Argentina, acerca de un producto semejante al coloide de azufre, el coloide de sulfuro de antimonio marcado con tecnecio. Posiblemente, ambos radiofrmacos fueron los primeros que se prepararon con reactivos estables (kits), de calidad farmacutica, los cuales pueden ser elaborados y ensayados con anticipacin. La estabilidad de los kits permite mantenerlos en disponibilidad durante un largo periodo, para ser utilizados cuando se requiera. El kit de coloide de azufre consta bsicamente de tres componentes: una solucin de tiosulfato de sodio (tambin llamado hiposulfito) cuya masa es millones de veces mayor que la del tecnecio utilizado para preparar el coloide, otra de cido clorhdrico y una solucin amortiguadora del pH. Se mezclan las dos primeras con solucin de pertecneciato, se calienta la mezcla, se enfra y se agrega el tercer componente para neutralizar el exceso de cido. Se representan las reacciones principales del modo siguiente: Na2S2O3 + 2HCl SO2 + S + 2NaCl + H2O y, tambin: 85
UN PASEO POR LA RADIOFARMACIA Na2S2O3 + HCl + H2O NaCl + NaHSO4 + H2S. Adems, el H2S se oxida fcilmente: 2 H2S + O2 2S + 2 H2O.
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Durante el proceso, se une el tecnecio al azufre naciente que se produce, el cual es el producto ms abundante de la reaccin, y quizs, adems de formarse heptasulfuro de tecnecio, tambin se reduce una parte del Tc VII a Tc IV y se forma disulfuro de tecnecio (TcS2). El uso del kit argentino es ms sencillo, pues consta de un solo componente que es una suspensin coloidal, previamente elaborada de sulfuro de antimonio no radiactivo, la cual es muy estable, por lo que se puede conservar durante mucho tiempo. Para marcarla solamente hay que agregarle el tecnecio requerido y calentarla brevemente. RADIOFRMACOS PREPARADOS CON ESTAO Las limitaciones que impedan usar ms ampliamente el 99mTc despertaron gran inters en la bsqueda de mtodos para preparar con l nuevos radiofrmacos y en mejorar los ya existentes. Como consecuencia de esta inquietud, en abril de 1967 Jorge lvarez, Roberto Maass y Catalina Arriaga presentaron en el primer congreso de la Sociedad Mexicana de Medicina Nuclear trabajos sobre dos nuevos radiofrmacos. Aquellos trabajos fueron realizados bajo los auspicios de la Comisin Nacional de Energa Nuclear y del Centro Hospitalario 20 de Noviembre del ISSSTE. Uno de los trabajos se refera al uso de una pequea cantidad de cloruro estannoso disuelto en cido clorhdrico diluido para reducir de manera fcil y rpida la valencia del tecnecio, segn una posible reaccin en la cual se supone que se reduce la valencia del tecnecio de VII a IV: 2TcO4 + 16H+ + 3Sn2+ 2Tc4+ + 3Sn4+ + 8H2O. El que pueda escribirse la reaccin no significa necesariamente que se efecte de este modo, pues se sabe que en el producto de la reaccin puede existir una mezcla en proporcin variable de Tc4+, Tc5+ y Tc3+ y, quizs, algn otro estado de valencia de este elemento. La reaccin es reversible y el tecnecio reducido no se conserva indefinidamente en el mismo estado. Al neutralizarse parcialmente la solucin que contiene pertecneciato y cloruro de estao, se forman partculas de hidrxido de estao (xido de estao hidratado) marcadas con tecnecio por coprecipitacin (o sea, precipitacin simultnea de estao y tecnecio), a las cuales se les llam coprecipitados en aquellos trabajos: SnCl2 + H2O + OH 2Cl + H+ + Sn(OH)2 Se demostr que el tamao de estas partculas es adecuado para centelleografa de pulmones y tambin se inform que las partculas de hidrxido de estao podan ser marcadas con diversos radionclidos de uso comn en esa poca, adems de 99mTc, tales como istopos de indio, cromo, estroncio, hierro, mercurio y oro, con los cuales se dispona de una amplia variedad de vidas medias y de energas de radiacin gamma, para escoger las ms convenientes, segn el estudio que se fuera a realizar. La toxicidad del estao es baja, pues la dosis letal media del cloruro estannoso 86
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en perros, administrada por va intravenosa, es del orden de 20 a 50 mg/kg de peso corporal. Para complementar esta informacin, Eduardo Murphy, en la CNEN, realiz estudios histopatolgicos en conejos con partculas de hidrxido de estao, cuyos resultados no revelaron indicios o sntomas tempranos o tardos de toxicidad. Antes de residir en Mxico, Murphy haba trabajado en Japn, en la comisin investigadora de los daos causados por la bomba atmica. El otro trabajo presentado en aquel primer congreso mexicano de medicina nuclear fue sobre una suspensin coloidal, preparada con una cantidad menor de estao, la cual se emple en la obtencin de imgenes hepticas y esplnicas. Se cree que aquellos dos trabajos fueron los primeros en los cuales se utiliz estao para reducir tecnecio en la preparacin de radiofrmacos, aunque no se ha excluido la posibilidad de que antes ya se hubiera publicado algo sobre esta materia. Despus del congreso, se inform acerca de los dos nuevos radiofrmacos en revistas de temas nucleares. Adems, un reportero del peridico Medical Tribune, de los Estados Unidos, quien tambin asisti al mismo congreso, fue autor de una nota que apareci en aquel peridico, acerca del uso de dichas partculas marcadas (figura 8):
Figura 8. Nota periodstica
La idea de utilizar estao para preparar radiofrmacos pronto atrajo la atencin de investigadores de otros pases. La primera persona interesada en este asunto de quien se tuvo noticias del extranjero fue Leopoldo Camn (figura 9). 87
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Figura 9. Carta de New England Nuclear. Marshal Brucer, en una visita a la ciudad de Mxico en 1967, examin gammagramas de hgado, obtenidos en el Hospital 20 de Noviembre con coloide de estao marcado con tecnecio y observ la facilidad que hay para prepararlo rpidamente. En sus Vignettes in Nuclear Medicine compar el alto costo que tenan en esos das el coloide de azufre marcado con 99mTc y el de 198Au, ambos preparados por compaas farmacuticas y coment, con su peculiar estilo, que el coloide de estao era de muy
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bajo costo y de calidad confiable, aun cuando se suplantaba a las empresas fabricantes de medicamentos (figura 10).
Figura 10. Comentario de Brucer sobre los coprecipitados.
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No hay que olvidar que, aunque estaba desarrollndose rpidamente, la medicina nuclear comenz con el uso de materiales radiactivos que no eran preparados por compaas farmacuticas y, tambin, que la gran mayora de los radiofrmacos han sido diseados y preparados por primera vez por personas vinculadas con laboratorios de medicina nuclear. De manera anloga, algunos de nosotros, contemporneos de Brucer, cuando ramos nios fuimos tratados con remedios que, en muchas ocasiones, tambin fueron elaborados suplantando a empresas farmacuticas, como era comn en aquella poca. En 1967, Powell Richards y Harold Atkins informaron haber preparado DTPA marcado con 99mTc mediante la reduccin de pertecneciato con cido ascrbico y cloruro frrico (no con estao), anlogo proceso al que utilizaban Harper y colaboradores para producir un complejo de hierro y tecnecio. Con este radiofrmaco se obtenan mejores imgenes gammagrficas cerebrales que las que se obtenan con pertecneciato, y tambin era til para gammagrafa renal, ya que se elimina con la orina. En 1969, J. L. Morcellet y colaboradores publicaron en Francia dos trabajos basados en los que se presentaron en Mxico en 1967, los cuales ampliaron los usos del estao ya descritos. Adems de partculas coloidales de hidrxido de estao marcadas con tecnecio, para gammagrafa heptica, y de partculas de tamao mayor, para gammagrafa pulmonar, tambin marcaron eritrocitos con tecnecio reducido mediante cloruro estannoso, los cuales, despus de desnaturalizarlos mediante calor, utilizaron para centelleografa de bazo. Estos mismos autores emplearon solucin de cloruro estannoso en cido clorhdrico diluido, le agregaron pertecneciato, le ajustaron el pH y la pasaron a travs de una membrana filtrante, para eliminar las partculas marcadas que estuvieran en suspensin. Con el producto resultante, al que llamaron complejo de estao y tecnecio, obtuvieron imgenes renales. En aquellos das, O. Charamza y M. Budkov, de Checoslovaquia (ahora Eslovaquia), publicaron acerca de la preparacin de gluconato marcado con tecnecio, para lo cual utilizaron cloruro estannoso como agente reductor. Encontraron que este radiofrmaco poda ser empleado en gammagrafa de riones, pues el 40% de la dosis administrada se fijaba en dichos rganos. En el mismo ao de 1969, R. Dreyer y R. Munze, en Alemania, marcaron albmina con tecnecio reducido mediante estao. Quizs porque los trabajos de Morcellet, Charamza y Dreyer se publicaron en revistas que no circulaban tan ampliamente como otras, y porque los del primero fueron escritos en francs y los otros dos en alemn, idiomas que leen menos personas que, por ejemplo, ingls o espaol, no fueron conocidos oportunamente por otros investigadores, quienes, ms tarde, propusieron mtodos de preparacin muy semejantes a los de aquellos autores. En 1970 y 1971, William Eckelman y Powell Richards publicaron resultados de sus investigaciones acerca de la preparacin instantnea de DTPA marcado con tecnecio 90
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mediante estao. El procedimiento se realizaba en un solo paso, pues bastaba agregar pertecneciato a una solucin, preparada con anticipacin en cido clorhdrico diluido, la cual contena dietilentriamino pentaacetato monoclcico trisdico (CaNa3DTPA) y cloruro estannoso con el pH ajustado adecuadamente. Pronto fueron establecidos muchos nuevos usos para el 99mTc. Por ejemplo, estos mismos investigadores, as como tambin Max Lin en 1971, y Eckelman en 1972, publicaron procedimientos anlogos sencillos y rpidos para obtener albmina marcada y Gopal Subramanian elabor una coleccin de procedimientos para preparar con tecnecio una gran variedad de radiofrmacos. RADIOFRMACOS DE 99mTc CON BASES MS FIRMES A pesar de que haba grandes progresos en radiofarmacia en aquellos das, los mtodos utilizados para preparar radiofrmacos con tecnecio eran principalmente empricos, ya que tenan pocas bases cientficas. La qumica, que es una de las ciencias exactas, estaba cediendo el paso a la alquimia, por lo que en algunos sitios se obtenan radiofrmacos de calidad variable, pues la radiofarmacia se estaba convirtiendo en radiobotica o, en palabras de William Myers, quien manifest en 1974 que: la preparacin de radiofrmacos con tecnecio parece una especie de vud o magia negra, pues, en algunas ocasiones, tena ms semejanza con prcticas de brujera que con qumica. De pronto, la preparacin de radiofrmacos se haba vuelto tan sencilla, utilizando estao, que era tentador el pasar por alto los preceptos de la farmacia. Con desbordado entusiasmo, no era raro que se pretendiera marcar diversas sustancias utilizando el procedimiento, simplificado hasta el extremo, de agregar un cristalito de cloruro estannoso, seguido de un jeringazo de solucin de pertecneciato, segn se describa textualmente en recetas magistrales que se pretenda seguir al pie de la letra en algunos laboratorios. Pero un buen boticario no preparara de este modo un medicamento. Indudablemente, las boticas realizaron una funcin muy importante durante una poca, pero han ido desapareciendo con el progreso de la tecnologa farmacutica, el establecimiento de buenas prcticas de manufactura y de sistemas de garanta de calidad, y por el establecimiento de legislacin, reglamentacin y normas ms estrictas. Es de justicia cambiar de tema para dedicar unas palabras adicionales a Myers, quien fue un qumico y mdico que contribuy de modo excepcional al desarrollo de la medicina nuclear, la radiofarmacia y la radioterapia. Entre sus muy numerosas contribuciones se deben mencionar, al menos, la construccin del Gammicon, en colaboracin con George E. Mueller, instrumento provisto de un detector de yoduro de sodio, que fue una versin mejorada del gammgrafo de Cassen, as como el uso de 60 Co para terapia de cncer, la preparacin y el empleo de EDTA marcado con 51Cr y con los istopos 57Co y 58Co. Fueron muy amplios sus estudios para producir y utilizar los istopos 121I, 123I, 125I, 126I, 131I, y sobre la produccin y el uso de 11C y de 87mSr. Tambin fue muy valiosa su colaboracin con Chester C. Winter en el desarrollo del 91
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renograma, estudio del funcionamiento individual de los riones, establecido inicialmente por Winter y George V.Taplin. Ya que los radiofrmacos son medicamentos, por tica y profesionalismo deben ser preparados, dosificados, conservados, controlados, prescritos, manejados y administrados como tales. En algunos pases existe un cdigo de tica para la prctica de la farmacia que resalta la obligacin del farmacutico de actuar en el mejor inters del paciente. De modo anlogo al cuidado que se tiene en la preparacin de medicamentos, no hay cirujano, por ejemplo, que realice ahora ninguna intervencin quirrgica sin condiciones de asepsia, pues, al tenerlas, es muy alta la probabilidad de que tendr xito en el cuidado de la salud de sus pacientes. Pero la situacin era diferente antes de Joseph Lister, quien inici la ciruga asptica a fin del siglo XIX. En el siglo XXI todos los radiofrmacos inyectables deben ser preparados aspticamente y no hacerlo as va contra la tica. El rpido crecimiento de la medicina nuclear promovi el desarrollo emprico y el uso de nuevas sustancias marcadas con 99mTc, aunque no estaba bien definida la valencia de ste en aquellos materiales, ni se conoca la estructura qumica de ellos. Otros problemas se relacionaban con la falta de informacin sobre los mecanismos de marcacin, la estabilidad in vivo e in vitro y algunos de los procesos involucrados en la localizacin de diversos radiofrmacos en los rganos del cuerpo humano. Aunque quizs todava no se conoce por completo la qumica de los radiofrmacos de tecnecio, se sabe que este nclido en estado reducido puede existir en forma de especies inicas hidrolizadas y, tambin, como dixido de tecnecio. Estas formas qumicas, cuando estn presentes, constituyen impurezas radioqumicas, algunas insolubles y otras solubles, las cuales disminuyen la calidad de la imagen centelleogrfica. Las impurezas insolubles son partculas marcadas que pueden presentarse como suspensiones coloidales, en tanto que el comportamiento de las impurezas solubles depende de la naturaleza de cada una de ellas. El orden de adicin de los reactivos, la concentracin de stos y la constante de asociacin del agente complejante o del unidor que intervenga en la preparacin, tambin influyen en la proporcin de especies hidrolizadas de tecnecio que se produzcan simultneamente con el radiofrmaco. Adems, el hidrxido estannoso es soluble en un exceso de lcali, convirtindose en estannito (HSnO2): Sn(OH)2 + OH HSnO2 + H2O. El estannito es otro reductor que contiene Sn2+. Aunque no se ha llevado a cabo ampliamente la preparacin de radiofrmacos de tecnecio mediante estao en medio alcalino, podra ser de utilidad. En 1966, Howard Stern y colaboradores sealaron haber reducido pertecneciato calentndolo en presencia de glucosa alcalina (sin estao), durante su investigacin para preparar albmina marcada con tecnecio, pero consideraron que la reduccin de dicho radionclido con ion frrico y cido ascrbico era ms conveniente. Otros radiofrmacos que se han preparado a pH alcalino son el complejo de estao y tecnecio de Morcellet, descrito en prrafos anteriores, y el 92
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complejo de glucosa y estao, del cual Jorge Alvarez y colaboradores informaron, en 1974, que se concentra principalmente en la corteza renal, as como el complejo de fosfato y estao que propusieron D. L.Gilliand y colaboradores en 1979, que se convierte en vivo en un coloide, el cual se ha utilizado en centelleografa de ganglios linfticos. LA MASA DE TECNECIO Y ESTAO EN LOS RADIOFRMACOS A pesar de que diversos autores han sealado la importancia de este tema, con frecuencia no se toma en cuenta la masa total de tecnecio (99Tc y 99mTc) que se utiliza al preparar sus radiofrmacos, pues generalmente slo se considera la actividad del 99m Tc que se requiere. Sin embargo, en la elaboracin de determinados radiofrmacos mediante reduccin con estao debe conocerse la masa total que se va a emplear de los dos ismeros nucleares ya que, en algunas ocasiones, sta puede ser mayor que la cantidad de estao que se emplea para reducir el tecnecio, lo cual puede ocasionar que se produzca un radiofrmaco de mala calidad. El tecnecio se encuentra a una concentracin muy baja en la solucin que se obtiene del generador, la cual contiene generalmente de 1012 a 1011 moles de tecnecio total (99Tc + 99mTc) por milicurie de 99mTc, como se ver ms adelante. Esto equivale, aproximadamente, a 0.7 nanogramos de tecnecio total por milicurie de 99mTc, cuando un generador se utiliza una vez al da (1 nanogramo = 109 g). Desde el punto de vista estequiomtrico, por lo tanto, slo se requiere una cantidad muy pequea de Sn2+ para reducir el tecnecio, pero es necesario agregar un exceso de estao para evitar que la valencia del tecnecio regrese a su estado original y que el radiofrmaco sea estable durante algunas horas. Se crea que la cantidad de estao que se utiliza en la preparacin de radiofrmacos es tan pequea que no debera producir ningn efecto farmacolgico. Sin embargo, se encontr que en el caso de los pacientes que han recibido recientemente algn radiofrmaco que contenga estao, la distribucin en ellos del TcO4 administrado por va intravenosa es diferente al caso de los pacientes que no han recibido estao previamente. La distribucin en estos ltimos es normal, en tanto que en los individuos que lo hayan recibido con anterioridad una parte considerable de la radiactividad se une a los eritrocitos. Este efecto se puede observar durante das y, aunque es un inconveniente en algunas ocasiones, se considera ventajoso en otras, pues permite marcar eritrocitos en vivo, cuando se requiere realizar un estudio con ellos. D. Pavel y colaboradores introdujeron en 1977 la marcacin en vivo de eritrocitos. Su mtodo consista en inyectar primero al paciente una solucin no radiactiva de pirofosfato de sodio y cloruro estannoso, y minutos ms tarde se le inyectaba pertecneciato. Posteriormente, otros investigadores obtuvieron resultados similares con 93
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otros compuestos de estao, como D. Anci, en 1977 y M. W. Billinghurst, en 1979. Hay evidencias que parecen indicar que es importante la relacin entre estao y agente quelante que se administre para estaar las clulas antes de inyectar tecnecio. Se han diseado diversos procedimientos para evitar el exceso de estao y su hidrlisis, los cuales utilizan una cantidad muy pequea de ste, como propusieron L. Camn, en 1979; K. Horiuchi, en 1981; y M. Salehi, en 1987. Consisten, por ejemplo, en utilizar el estao divalente en forma slida, unido a una resina de intercambio inico, la cual se prepara ponindola previamente en contacto con la solucin de estao, luego con una mezcla de pertecneciato y del agente quelante o unidor y, despus de transcurridos unos minutos, se separa la resina. Con este procedimiento se obtiene una solucin que contiene el compuesto marcado puro, ya que el estao permanece en la resina. Una variante consiste en reducir el tecnecio con una mnima cantidad de estao adsorbido en el interior de un catter de mariposa, como los que se suelen utilizar para la administracin de soluciones de medicamentos por venas de pequeo dimetro. Para estaar el catter se llena ste con una solucin de cloruro estannoso en cido clorhdrico diluido, se deja reposar un momento, se vaca, se lava con solucin salina y se seca mediante una corriente de nitrgeno. Si se procede cuidadosamente, los catteres preparados de esta manera se pueden conservar en forma estril para ser utilizados algn tiempo despus. La marcacin se realiza con una jeringa, aspirando y expeliendo varias veces, a travs del catter, una solucin que contenga una mezcla del agente unidor y de pertecneciato. Otra alternativa para evitar un exceso de estao consiste en reducir el tecnecio mediante electrlisis, empleando pequeos electrodos de estao o de otros metales, segn propusieron Benjamin, en 1970; Prez, en 1978 y Verdera, en 1985. Esta tcnica se utiliz para preparar diversos compuestos marcados con tecnecio, as como, tambin, leucocitos, pero su aplicacin no se difundi ampliamente. LA MASA TOTAL DE TECNECIO EN LA SOLUCIN DE
99m
TcO4
Si se supone que inicialmente todos los tomos radiactivos presentes en el generador (N10) son de 99Mo, o sea, cuando no hay tomos de tecnecio, lo cual corresponde al instante en el cual termina la ltima elusin, entonces, despus del tiempo transcurrido, t, el nmero de tomos desintegrados de 99Mo est representado por la ecuacin: N1t = N10 N10et, o bien: N1t = N10(1 et). Este nmero es igual al total de tomos de tecnecio (99Tc + 99mTc) que acompaan al 99Mo en un tiempo t. Con este nmero y con el de los tomos de 99mTc, se puede calcular la fraccin mol (F) de 99mTc. La fraccin mol o fraccin molar de uno de los componentes de una mezcla es la relacin del nmero de molculas de dicho componente con respecto a las molculas 94
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totales de la mezcla. En el caso del generador de 99mTc, la fraccin mol es la relacin de tomos de este nclido (N2), con respecto al total (T) de tomos de los dos ismeros nucleares, representada por la frmula: F = N2 / T = (tomos de 99mTc) / (tomos de 99Tc + 99mTc). El resultado se expresa en tomos totales de tecnecio por milicurie de 99mTc, o bien, en moles o gramos por milicurie, o como actividad especfica (Ci/g). La tabla IX contiene una lista de valores de fraccin mol, masa total de tecnecio en moles y en gramos por milicurie de 99mTc y la actividad especfica de ste, en funcin del tiempo transcurrido desde la elucin anterior. En ella se ve que predominan los tomos de 99mTc cuando se efectan dos extracciones sucesivas al generador en un intervalo menor de 10 horas, pues la fraccin mol es mayor de 0.5. Al eluir despus de un periodo ms largo, la fraccin mol es menor de 0.5, por lo que son ms abundantes los tomos de 99Tc, el cual no tiene utilidad en medicina nuclear y puede interferir en la preparacin de algunos radiofrmacos: Tabla IX. Fraccin mol y masa total de tecnecio por mCi de 99mTc Horas 1 2 4 8 10 12 18 24 30 36 48 60 72 84 96 Fraccin mol 0.813 0.765 0.688 0.559 0.506 0.460 0.352 0.277 0.223 0.184 0.131 0.098 0.077 0.061 0.050 Moles/mCi 2.364 X10 12 2.501 X 2.791 X 3.439 X 3.797 X 4.179 X 5.459 X 6.939 X 8.609 x 1.046 X10 11 1.466 X 1.953 X 2.510 X 3.142 X 3.860 X Gramos/mCi 2.341 X1010 2.476 X 2.763 X 3.405 X 3.759 X 4.137 x 5.404 X 6.870 X 8.522 X 1.035 X109 1.452 X 1.934 X 2.485 X 3.111 X 3.821 X Ci/g 4.272 X106 4.039 X 3.619 X 2.937 X 2.660 X 2.417 X 1.850 X 1.456 X 1.173 X 0.966 X 0.689 X 0.517 X 0.402 X 0.321 X 0.262 X
Se ha establecido que generalmente la solucin de 99mTc en forma de pertecneciato caduca 48 horas despus de ser obtenida (o sea, 8 vidas medias del radionclido), para garantizar que el contenido de 99Tc no sea demasiado alto en ella.
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UN PASEO POR LA RADIOFARMACIA DIVERSOS RADIOFRMACOS DE 99mTc
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Adems de los radiofrmacos marcados con 99mTc reducido ya mencionados deben ser considerados otros ms, sin pretender describirlos a todos, los cuales han contribuido de modo importante al desarrollo de la medicina nuclear, como son los siguientes: Quelatos. En prrafos anteriores se seal el inters que despert el DTPA marcado con tecnecio, por lo que merece que se le dedique un poco ms de atencin a este radiofrmaco y a otros semejantes qumicamente. Se llaman agentes secuestrantes o agentes quelantes (del griego quele, que significa garra), a molculas que forman complejos con iones metlicos, a los cuales apresan firmemente, con dos o ms de sus sitios activos, como si stos fueran garras. Entre los agentes quelantes ms comunes estn el EDTA (cido etilendiaminotetraactico) y el DTPA (cido dietilentriaminopentaactico). El primero de ellos contiene seis sitios de unin: cuatro carboxilos y dos nitrgenos. El segundo tiene ocho sitios: cinco carboxilos y tres nitrgenos. Son muy estables los complejos que estos compuestos forman con algunos metales, por lo que tambin se han utilizado quelatos de diversos radionclidos para diagnstico (51Cr, 111In, 113mIn, 169Yb). El DPTA marcado con 99mTc se ha utilizado en centelleografa durante muchos aos. Derivados del cido fosfrico. Algunos agentes quelantes menos fuertes lo constituyen algunos derivados del cido fosfrico (H3PO4), los cuales se utilizan principalmente como radiofrmacos que se localizan en el esqueleto. El primero en haber sido marcado con 99mTc fue tal vez el tripolifosfato de sodio, introducido por Subramanian en 1971 y luego quizs, el pirofosfato de sodio, por Prez, en 1972. El uso de ellos represent un gran avance, al sustituir ventajosamente a otros que se utilizaban con el mismo fin, como 85Sr, 87mSr y 18F. Como el tecnecio reducido (posiblemente Tc4+) forma complejos con uno o ms radicales PO3Na2, se investig ms en este campo y se encontr que algunos compuestos orgnicos, llamados fosfonatos, eran superiores a los fosfatos inorgnicos para efectuar el mismo tipo de estudios centelleogrficos. Entre estos compuestos se encuentran el MDP o metilendifosfonato (el cual contiene dos grupos PO3H2 unidos por un =CH2) y el IDP o imidodifosfonato (formado por dos grupos PO3H2 con un =NH). Otro compuesto semejante, el EDTMP (cido etilendiaminotetrametilenfosfnico) marcado con 113mIn o 111 In tambin ha sido utilizado para obtener imgenes del esqueleto y el 153Sm-EDTMP se emplea como paliativo de dolor en casos de metstasis seas. Un compuesto relacionado con los anteriores es el cido ftico, constituido por un anillo hexagonal, formado por seis grupos PO3H2. El complejo de cido ftico con tecnecio reducido es soluble en agua, pero inmediatamente despus de ser inyectado forma con el calcio del suero sanguneo un coloide de fitato de calcio. Este coloide, como otros anlogos, es eliminado de la sangre por las clulas del sistema reticuloendotlico y durante este proceso permite estudiar dicho sistema. 96
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Protenas y compuestos anlogos. Las molculas de protenas contienen muchos sitios de unin que pueden combinarse con diversas sustancias, por lo que es alta la probabilidad de que se les una tecnecio reducido. La seroalbmina humana puede ser marcada con tecnecio bajo diversas condiciones aunque quizs el mtodo que emplea estao divalente es el que ms se ha utilizado. El radiofrmaco tiene diversas aplicaciones, pues al ser administrado por va endovenosa se difunde pronto en el espacio vascular sanguneo. Tambin se han empleado diversos tipos de partculas insolubles de albmina llamados macroagregados, microagregados, microesferas y milimicroesferas, segn su mtodo de preparacin y su tamao, as como otras sustancias anlogas marcadas con tecnecio, tales como fibringeno, uroquinasa y estreptoquinasa. Sustitutos de rosa de bengala. Algunos colorantes, como tambin otros compuestos, son extrados de la sangre por el hgado para ser secretados con la bilis. Al utilizar trazadores radiactivos de este tipo se puede visualizar la vescula y las vas biliares. El rosa de bengala, as como tambin la bromosulfalena marcados con 131I se han empleado extensamente para realizar estos estudios. Se ha encontrado que diversos compuestos marcados con tecnecio sustituyen ventajosamente a dichos colorantes, entre los cuales se encuentran el glutamato de piridoxilideno, el cido iminodiactico y diversos derivados de ste. El glutamato de piridoxilideno se puede marcar con tecnecio sin emplear estao. Compuestos que contienen azufre. Se han utilizado como radiofrmacos algunos compuestos orgnicos de azufre marcados con tecnecio, tales como el cido tiomlico (o mercaptosuccnico), el cual contiene un grupo SH y dos grupos COOH y el cido dimercaptosuccnico, en el cual hay dos grupos SH y dos COOH. Con ambos compuestos se obtienen centelleogramas de la corteza renal, en la cual se concentran, a diferencia del DPTA, que es eliminado rpidamente por los tbulos de los riones. REACTIVOS PARA PREPARAR RADIOFRMACOS En la preparacin de radiofrmacos, y de acuerdo con un principio bsico del uso de trazadores en seres vivos, para no alterar las funciones de stos se debe emplear una cantidad muy pequea del elemento radiactivo, as como tambin de la molcula a la que se vaya a unir y de cualquier otra sustancia que deba acompaar al radiofrmaco. Por lo tanto, la composicin de los reactivos debe ser muy sencilla y sus constituyentes slo deben ser los indispensables y estar presentes nicamente en las cantidades mnimas posibles. En los laboratorios de medicina nuclear de la Comisin Nacional de Energa Nuclear comenzaron a ser elaborados en 1970 juegos de reactivos (kits) para preparar radiofrmacos de tecnecio o de indio. A estos reactivos se les conoce desde entonces 97
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en Mxico como nucleo-equipos, los cuales distribua el Laboratorio de Dilucin a los mdicos nucleares que los solicitaban. Iniciaron el proyecto Jorge lvarez y Catalina Arriaga y luego colaboraron ampliamente Pedro Sierra e Irma Garca. Ms tarde, en el INEN se continu preparando nucleo-equipos. Al convertirse el INEN en ININ se siguieron elaborando los que se utilizan para marcar con 99mTc, ya que como este radionclido tuvo mayor aceptacin que el 113mIn, se han dejado de utilizar tanto este ltimo como los nucleo-equipos que se empleaban para preparar con l diversos radiofrmacos. Estos juegos de reactivos estriles son elaborados y probados previamente para verificar su calidad, antes de que se autorice su distribucin y su uso, con el fin de que los radiofrmacos que se preparen con ellos puedan ser administrados a los pacientes de manera confiable. La mayora de los kits que se utilizan para marcar con tecnecio contienen cloruro estannoso, el cual es soluble en agua, pero se hidroliza y se convierte en una sal bsica insoluble, llamada hidroxicloruro de estao: SnCl2 + H2O Cl + H+ + Sn(OH)Cl Para evitar la hidrlisis, se disuelve el cloruro de estao en cido clorhdrico diluido: SnCl2 + H2O + HCl Sn2+ + 3Cl + 2H+ + OH Cuando el estao con valencia 2 se encuentra en solucin, como en este caso, se oxida fcilmente en contacto con oxgeno del aire, por lo que, para prevenir la oxidacin, se puede disolver el cloruro estannoso en agua inyectable, recin hervida y nitrogenada, y la solucin debe ser esterilizada pronto mediante filtracin. Para conservarla en buenas condiciones durante algunos das se divide aspticamente en alcuotas de un volumen conveniente y stas se conservan congeladas. La mejor opcin, sin embargo, si se dispone del equipo necesario para ello, es liofilizar la solucin estril y libre de pirgenos que contiene los componentes del kit, para que slo se requiera agregar la solucin de pertecneciato para obtener el radiofrmaco. Marshall Deutsch y Michael Redmond posiblemente fueron los primeros, en 1971, que liofilizaron los reactivos que se utilizan para preparar radiofrmacos, con el fin de prolongar su estabilidad.
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10. CONTROL DE CALIDAD DE RADIOFRMACOS

GENERALIDADES La calidad de un radiofrmaco debe ser considerada principalmente mediante la evaluacin del riesgo que implique su uso y del beneficio que pueda obtener el paciente a quien se le aplique el radiofrmaco, por lo que su administracin siempre debe ser prescrita o autorizada por el mdico que tenga a su cargo al paciente. Por esto, los radiofrmacos deben tener propiedades uniformes y ser efectivos y seguros para los usos a que se destinen. La Comisin Internacional de Proteccin Radiolgica ha establecido, adems, que toda dosis de radiacin ionizante que reciba un ser humano con un propsito mdico debe ser justificada no slo por el posible beneficio que reciba el paciente sino que tambin, se debe tomar en cuenta la irradiacin a la que se expongan todas las personas involucradas en el procedimiento mdico, as como el pblico en general. Calidad no es un trmino absoluto y el grado de calidad no es esttico sino que, como ha sucedido en muchas ocasiones, debe estar en continuo desarrollo, conforme se disponga de nuevos conocimientos y mejores recursos tcnicos para verificarla. Desde el punto de vista del control de calidad, hay dos tipos de radiofrmacos, segn su origen: 1. Los fabricados en centros de produccin o en radiofarmacias centrales, los cuales estn listos para ser utilizados, ya sea en forma de dosis individuales o en dosis mltiples. La elaboracin de estos radiofrmacos debe llevarse a cabo con sumo cuidado, como la de todo medicamento, y aquellos que sean para inyeccin deben ser sometidos a un proceso final de esterilizacin, si esto es aplicable. 2. Los preparados en radiofarmacias hospitalarias a partir de generadores y de reactivos elaborados por empresas autorizadas para ello. Estos son preparados mediante un procedimiento cerrado, en el cual se introducen aspticamente en recipientes sellados los lquidos estriles que se requieren. La garanta de calidad es la suma de todas las medidas tomadas para obtener la calidad requerida de un producto. En la preparacin de radiofrmacos la garanta de calidad tiene como objetivo lograr un producto terminado que cumpla con las especificaciones establecidas, o sea, que contenga los ingredientes debidos, en la forma requerida, con la pureza sealada y en las cantidades necesarias; que haya sido preparado como se ha definido, que est contenido en el recipiente adecuado y correctamente rotulado; que sea conservado y transportado en las condiciones 99
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adecuadas, para ser administrado oportunamente, del modo debido y al paciente indicado. El mdico no requiere que se verifique la calidad de los medicamentos convencionales mediante pruebas de laboratorio antes de administrarlos, ya que su uso fue aprobado con anticipacin por las autoridades de salud y fueron diseados y elaborados cuidadosamente, de acuerdo con las normas de la industria farmacutica, las cuales se aplican a las materias primas, al proceso de elaboracin y al producto terminado. Por regla general, los radiofrmacos que contienen radionclidos de vida relativamente larga se obtienen de proveedores comerciales y no son preparados en radiofarmacias hospitalarias. Los centros de produccin de radiofrmacos y las radiofarmacias centrales, por ser fabricantes de medicamentos, deben seguir los mismos lineamientos que las empresas farmacuticas para cumplir con las disposiciones de las autoridades de salud pblica y las especificaciones de la farmacopea. Cada radiofrmaco que va a ser administrado mediante inyeccin debe reunir los siguientes requisitos: 1. Cumplir con las especificaciones de pureza radionucldica establecidas para la especie nuclear radiactiva que contenga el radiofrmaco. 2. Ajustarse a las especificaciones de pureza radioqumica o sea, el radionclido debe estar en la forma qumica sealada. 3. Ser estril. 4. Estar libre de pirgenos. 5. Tener el pH correcto. 6. Ser isotnico, si no est especificado lo contrario. 7. Estar contenido en el volumen correcto de solucin. 8. Estar libre de partculas o, en los casos de coloides, macroagregados o microesferas, el tamao de las partculas debe estar comprendido dentro de los lmites sealados para ellas. Las pruebas convencionales de esterilidad, descritas en la farmacopea, requieren que se incuben muestras del medicamento en medios de cultivo durante 7 das ms, por lo que no es posible obtener los resultados antes de administrar un radiofrmaco marcado con un istopo de vida corta. Por esta razn, las pruebas de esterilidad se emplean para el control de calidad del proceso de elaboracin, no del producto terminado. En algunos laboratorios se utilizan pruebas radiomtricas de esterilidad mediante medios de cultivo que contienen glucosa marcada con 14C, en vez de glucosa comn, para medir la radiactividad del gas carbnico que produzcan los microorganismos que pudiera contener la muestra que se analice. Estas pruebas radiomtricas proporcionan resultados confiables en unas cuantas horas en vez de 7 das, cuando menos, pues la sensibilidad de la prueba es mucho mayor y no depende de la observacin visual del medio de cultivo incubado, particularmente si la muestra en estudio es turbia o tiene un color intenso, como los macroagregados o el oro coloidal, 100
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factores que pueden conducir a resultados falsos. Sin embargo, para medir el gas carbnico marcado con 14C, el cual slo emite radiacin beta, se requiere una cmara de ionizacin para muestras gaseosas, provista de un electrmetro o, bien, un contador de centelleo lquido, instrumentos con los que no se cuenta en muchas radiofarmacias. Adems, algunos radionclidos gaseosos o voltiles contenidos en los radiofrmacos, o productos de su decaimiento, pueden interferir en la medicin del gas carbnico radiactivo, pero no se sabe que esto ocurra con radiofrmacos de tecnecio. La prueba tradicional de pirgenos se lleva a cabo en conejos mantenidos cuidadosamente en un ambiente controlado y requiere un volumen de muestra relativamente grande, lo que es un inconveniente, ya que generalmente los radiofrmacos son prepararados en volmenes pequeos. Los resultados se obtienen al cabo de algunas horas, por lo que, como en el caso de las pruebas de esterilidad, generalmente se utiliza para el control de calidad del proceso de fabricacin de radiofrmacos y no del producto final. En vez de emplear conejos, en algunos laboratorios se prefiere efectuar la prueba del Limulus polyphemus (un crustceo que se encuentra principalmente en las costas del Atlntico, en Amrica del Norte, conocido con el nombre de cacerolita, cangrejo cacerola o cangrejo balloneta). Se denomina amebocitos a las clulas sanguneas de este animal. La presencia de pirgenos convierte rpidamente en un gel a un lisado de amebocitos de limulus (LAL). Esta prueba es ms sensible, ms rpida, requiere una cantidad mucho menor de muestra, permite realizar simultneamente ensayos con un control positivo y uno negativo y es menos costosa que la prueba con conejos. Una desventaja que presenta es que determinados radiofrmacos pueden contener alguna sustancia que interfiera con la formacin del gel, lo cual debe ser verificado previamente. En los radiofrmacos para administracin oral y los gases radiactivos para inhalacin no se aplican los requisitos de esterilidad, pirgenos, isotonicidad y tamao de partculas, pero deben ser preparados cuidadosamente, sin olvidar que son medicamentos. En algunos pases, sus organismos nacionales de salud pblica y de seguridad radiolgica son muy estrictos en la regulacin y el control para fabricar y utilizar radiofrmacos. Los lineamientos que se siguen estn dirigidos al bienestar del paciente, por lo que el suministro de estos medicamentos est a cargo, principalmente, de instalaciones nucleares o de radiofarmacias centrales debidamente autorizadas para realizarlo, pues resultara excesivamente costoso cumplir con las disposiciones oficiales al elaborarlos en cada gabinete de medicina nuclear. En los hospitales y clnicas generalmente tampoco se fabrican los medicamentos convencionales que en ellos se utilizan, pues sera antieconmico hacerlo. Si una radiofarmacia hospitalaria pretende producir sus propios juegos de reactivos de calidad farmacutica para preparar radiofrmacos, se convierte en un fabricante de medicamentos inyectables, para lo cual debe contar con el equipo y el personal necesarios y comprobar totalmente la calidad de las materias primas, del proceso y de los productos terminados. Pero, generalmente, ste no es el caso, ya que las actividades que se efectan en las radiofarmacias 101
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hospitalarias deben ser ms simples, por lo que el control de calidad en ellas consiste aproximadamente en lo siguiente: Verificacin de la radiactividad de las dosis individuales de radiofrmacos. Manejo y evaluacin de los generadores de tecnecio 99m, si stos son utilizados. Preparacin de radiofrmacos con tecnecio y con kits elaborados por sus fabricantes. Determinacin de la pureza radioqumica de radiofrmacos. Marcacin de componentes sanguneos.
Para la garanta de calidad en una radiofarmacia es indispensable contar con un sistema de documentacin, el cual debe mantenerse actualizado con toda la informacin relacionada con cada uno de los radiofrmacos que se manejen, como son: Las instrucciones detalladas de los procedimientos de trabajo que se efecten. El inventario de los radiofrmacos, generadores y juegos de reactivos que se empleen para la preparacin de cada radiofrmaco. Los detalles de cada proceso realizado. La historia completa de cada dosis administrada. Los resultados del control de calidad de los radiofrmacos y juegos de reactivos, as como de las pruebas de funcionamiento de los instrumentos que se utilicen para medir la radiactividad.
Esta informacin permite principalmente cumplir con las disposiciones vigentes y rastrear cualquier dosis individual, en los casos en que al obtener un resultado inesperado en un paciente se deba aclarar alguna duda. CONTROL DE CALIDAD EN LA RADIOFARMACIA DE HOSPITAL a) Generadores. El 99mTc es, quizs, el radionclido que ms se emplea en el mundo para realizar estudios de centelleografa. Como el suministro de este radionclido depende principalmente del uso de generadores de 99Mo/99mTc, es de primordial importancia verificar en la radiofarmacia hospitalaria el buen funcionamiento de stos. De manera abreviada, los principales puntos de la verificacin son los siguientes: 1. Calcular la actividad de 99Mo que contenga el generador cuando se haga la elucin y estimar la radiactividad de 99mTc que se espera obtener. 2. Extraer la solucin de tecnecio y medir su volumen, para conocerlo y verificar que se haya recolectado la cantidad esperada. 3. Medir la radiactividad que se obtuvo de 99mTc y calcular la concentracin radiactiva. 4. Calcular la eficiencia de la extraccin y determinar si el generador produjo la radiactividad esperada. 102
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5. Verificar que el escape de 99Mo no sea mayor que el permitido. 6. Si se va a preparar algn radiofrmaco con muy bajo contenido de estao divalente, estimar mediante clculos la actividad especfica del 99mTc, o consultarla en la tabla correspondiente, para determinar si este radionclido es adecuado para realizar la preparacin. Al elaborar radiofrmacos con bajo contenido de estao, se recomienda que la actividad especfica del pertecneciato sea mayor de 106 Ci de 99mTc por gramo de tecnecio total (99mTc + 99Tc). Para cumplir con este requisito debe extraerse el tecnecio a intervalos menores de 30 horas, segn se puede ver en la tabla IX (captulo 9), ya que al cabo de dicho periodo la actividad especfica es 1.173 X 106 Ci de 99mTc/g de tecnecio total. b) Radiofrmacos. Cuando se utilizan kits de reactivos y generadores de tecnecio, ambos elaborados por fabricantes autorizados, y se siguen cuidadosamente las instrucciones para usarlos, no es indispensable realizar pruebas de control de calidad a todos los radiofrmacos que se preparen con ellos. Tanto los kits como los generadores son fabricados para garantizar una probabilidad muy alta de xito en la preparacin de radiofrmacos confiables y seguros. La cromatografa es el mtodo de anlisis ms comn para determinar la pureza radioqumica de radiofrmacos. Las pruebas de control de calidad que se realicen ocasionalmente en la radiofarmacia hospitalaria son tiles, principalmente, para verificar que la persona que prepar un radiofrmaco lo haya hecho de modo correcto o para determinar la calidad de una nueva partida de reactivos. Las impurezas radioqumicas que puede contener un radiofrmaco marcado con 99mTc son pertecneciato que no haya sido reducido durante la preparacin y, en algunos casos, tecnecio reducido e hidrolizado que no est unido al agente ligante. Se utilizan diversas tcnicas para determinar la pureza radioqumica, pero la que ms se emplea en radiofarmacias hospitalarias es la cromatografa rpida en papel o en capa delgada. Generalmente se utilizan como material adsorbente tiras de papel cromatogrfico o de placas pequeas de algn material adecuado cubiertas con una capa delgada de gel de slice, almina o de otra sustancia conveniente y diversos disolventes, segn el radiofrmaco que vaya a ser analizado. Aunque se pueden emplear recipientes abiertos de vidrio como cmaras cromatogrficas, se obtienen los resultados en menor tiempo y con mayor reproducibilidad si se usan tubos de ensayo o frascos de tamao pequeo, con tapn o tapa, para colocar dentro de ellos las tiras. Los recipientes que se mantienen abiertos presentan el inconveniente de que de ellos se desprenden vapores de los disolventes orgnicos que se utilicen, algunos de los cuales pueden ser txicos o inflamables. Cada cmara debe permanecer tapada todo el tiempo, excepto cuando se introduzca o se saque de ella la tira.
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Se considera en general que la pureza radioqumica de los radiofrmacos no debe ser menor de 97% y as debe suceder en la mayora de los casos. Sin embargo, la pureza resulta menor en algunas ocasiones y, entonces, el mdico nuclear o el responsable de la radiofarmacia deben decidir si es conveniente administrar un radiofrmaco cuando su pureza est comprendida entre 93 y 97%. Como una excepcin, un fabricante del reactivo para preparar 99mTc-MIBI ha sugerido no usar este radiofrmaco si su pureza radioqumica es menor del 90%. La razn para esta excepcin es que, despus de administrar el radiofrmaco al paciente, es alta la relacin de la radiactividad en el tejido sano del miocardio con respecto a la radiactividad del fondo, por lo que an con esa pureza un poco menor que la aceptada comnmente, el mdico puede obtener la informacin que busca.
ANLISIS DE RESULTADOS INESPERADOS En algunas ocasiones, cuando se obtiene un resultado inesperado al efectuar un estudio centelleogrfico, el responsable de la radiofarmacia hospitalaria debe reunirse con el mdico nuclear para analizar juntos la informacin que se tenga acerca de la realizacin del estudio, con el fin de tratar de determinar la causa de dicho resultado. El primer paso para esto consiste en reunir toda la informacin disponible acerca del radiofrmaco y del paciente como, por ejemplo: Los resultados del control de calidad del radiofrmaco, realizado antes de su administracin o despus de ella. La comparacin del resultado inesperado con los resultados obtenidos en otros pacientes, a quienes se les haya administrado el mismo radiofrmaco. La historia clnica del paciente, para establecer si algn probable padecimiento de ste o algn medicamento que hubiera tomado, pudieran explicar el resultado. Los detalles del procedimiento seguido para administrar el radiofrmaco y realizar el estudio, los cuales hayan sido fuera de lo comn.
Tambin puede ser til la siguiente estrategia para localizar fallas en centelleografa descrita previamente por Buck Rhodes en 1977 y modificada por el autor de estas lneas y Filiberto Corts Marmolejo: Si la imagen es normal: El enfermo est sano (quizs an no se diagnostica su padecimiento) o El sistema (radiofrmaco y equipo centelleogrfico) no es suficientemente sensible. Si la imagen es anormal: El paciente est enfermo y se debe diagnosticar y tratar su enfermedad o El sistema produce artefactos.
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UN PASEO POR LA RADIOFARMACIA Si el sistema produce algn artefacto: La calidad del radiofrmaco es responsable del artefacto, o si El radiofrmaco es de buena calidad, Tal vez hubo algn problema al administrarlo al paciente. Si la administracin fue correcta, El equipo centelleogrfico es el responsable. Pero si el equipo funciona bien, Alguna tcnica aplicada fue inadecuada. O si las tcnicas fueron correctas, Entonces el sistema no es adecuado para realizar el estudio.
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PORTADA El diseo de la portada es obra de David Alberto Palomo Torres.

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1. TOMOS Y ELEMENTOS QUMICOS

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UN PASEO POR LA RADIOFARMACIA A = N.

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UN PASEO POR LA RADIOFARMACIA PRODUCCIN DE NCLIDOS ARTIFICIALES

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UN PASEO POR LA RADIOFARMACIA Ae = (1.1 X 1013)/[(T1/2)(peso atmico)].

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N(p,)11C; O(p,n)18F Fe(d,)54Mn

tambin se obtiene 11C mediante

Zn(,2n)67Ga; o bien: Te(p,n)123I

Hg(p,n)201Tl; otra reaccin para producir 201Tl:

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3. EFECTOS DE LA RADIACIN NUCLEAR

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Figura 2. Smbolo internacional de la radiacin ionizante.

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AGENTE Nivel aceptable Peligro de muerte Relacin

MONXIDO 100 ppm 1500 ppm 1500/100=15:1

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5. MEDICINA NUCLEAR Y RADIOFARMACIA

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UN PASEO POR LA RADIOFARMACIA CUL FUE PRIMERO, EL TECNECIO O LA CMARA?

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6. DESARROLLO DE LA RADIOFARMACIA EN MXICO

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Figura 4. Folleto del generador de 113mIn de la C.N.E.N. 52

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