INMUNOLOGIA DEL CANCER Antgenos tumorales

La vela, Coro, 2009

Jos Angel Cova IDIC - ULA

Causas de muerte en pases desarrollados, 2002

Porque conocer el Cncer

Ca. como segunda causa de muerte en algunos pases.

http://www.pitt.edu/~super7/23011-24001/23221.ppt .

Porque conocer el Cncer

Una de cada tres personas desarrollara Ca. Una de cinco personas con Ca. tendr mal pronstico.

Visin inmunolgica del cancer

Ca.
Clula propia alterada
FRACASO

Mecanismos Reguladores del Crecimiento

TRANSFORMACION MALIGNA
Acumulacin de mutaciones en la clula normal que le dan la capacidad de producir tumores. Alteracin de la morfologa y crecimiento celular inducido por algn agente. Producen tumores cuando las clulas son inyectadas en animales. Son inmortales y parecidas a las culas neoplsicas.

ONCOGENES - INDUCCION

Ciertos virus portan oncogenes (v-onc) capaces de inducir transformacin. Ciertos virus se insertan en el genoma de la clula huesped e inducen transformacin por activacin de oncogenes celulares (conc). Los onc por lo general codifican protenas que regulan el crecimiento celular.

GENES ASOCIADOS AL CA.:

C-I: Genes que inducen proliferacin celular: sis, fms, erbB, neu, erbA, src, abl, Ha-ras, N-ras, K-ras, jun, fof,myc. C-II: Genes supresores de tumores: Rb, p53, DCC, APC,.NF1, WT1. C-III: Genes que regulan la MCP: bcl-2.

ONCOGENES:

INDUCCION DE CANCER:
Cromosoma Alteracion 5q Perdida 12p Activacin 18q Perdida 17p Perdida

Gen

APC

K-ras
Hipometilacin del DNA

DCC

p53

NORMAL HIPERPROLIFERA

ADENO-I

ADENO-T

CARCIN

METASTASIS
Vogelstein B et al. N Eng J Med. 1988;319:525-532. Fearon ER et al. Cell. 1990;61:759-767.

OTRAS ALTERACONES

ANTIGENOS TUMORALES

Los tumores inducidos por qumicos son muy heterogeneos e inducen antgenos diferentes en el tejido, por eso son llamados Antgenos transplantados especficos de Tumores (TSTA). Los neoantgenos que contribuyen con las respuestas de rechazo tumoral se denominan Antgenos transplantados Asociados a Tumores (TATA).

ANTIGENOS TUMORALES:
Antgenos especficos de tumores: Propios de la clula tumoral. No en clulas normales (Mutacin). Antgenos asociados a tumores: No son nicos de tumores. Presentes durante el desarrollo fetal (Reactivacin).

ANTIGENOS ESPECIFICOS DE TUMORES:

Inducidos por agentes fsicos o qumicos: Methylcolantrene LUV Inducidos por virus: EBV L. Burkitt`s (EBNA) HPV Ca. cervical (E6-E7)

ANTIGENOS ASOCIADOS A TUMORES:

AFP CEA PSA CA 19-9 EMA CYFRA 21-1 CA 125 CD 20

Ca. Hepatocelular Ca. Colorectales Ca. Prostta Ca. Pncreas Ca. Mamario Ca. Pulmn CNP Ca. Ovario Linfoma cel. B

Inmunologa de tumores: Las 3 Es

Shurin M. Cancer, Metastasis Rev. 2006, 25:333-356.

R.I A TUMORES:
TIL

SELECCIN INMUNOLOGICA

Dunn G et al. Nature Immunology. 2002; 3:991-998

R.I A TUMORES:Eliminacion
-CRECIMIENTO TUMORAL CON AUMEN TO DE VASCULARIZACION. -INFLAMACION DEL TEJIDO LLEVA A RECLUTAMIENTO DE CEL INMUNOLOGICAS. -TIL PRODUCE IFN QUE LLEVA A LA MUERTE DEL Tu. -IFN INDUCE PRODUCCION DE CC CXCL10, CXCL9, CXCL11 CON MAS MUERTE TUMORAL
IFN IP-10 MIG I-TAC

IFN

Dunn G et al. Nature Immunology. 2002; 3:991-998

R.I A TUMORES:
Participacin de: Leucocitos infiltrantes de tu CELULAS NK Y MACROFAGOS.
ADCC

RO, NO, TNF

TEORIA DE LA VIGILANCIA INMUNOLOGICA. TEORIA DE LA INMUNOEDICION DEL CANCER.

Mecanismos de escape inmunolgico del tumor

Son los mecanismos por los cuales un tumor puede evadir la respuesta inmune del organismo.

Mecanismos de escape inmunolgico del tumor

Prdida de la inmunogenicidad y de la expresin de antgenos de diferenciacin. Deficiencias en el procesamiento y la presentacin antignica. Escape de la accin del sistema de complemento. Disfuncin de TIL.

Prdida de la inmunogenicidad y de la expresin de antgenos de diferenciacin. Las clulas tumorales eliminan de su superficie los antgenos asociados al tumor Las clulas tumorales son malas presentadoras de antgeno.

Deficiencias en el procesamiento y la presentacin antignica.

1.- Alteraciones en la expresin de MHC-I Falta total de HLA Prdida de haplotipos HLA Prdida del locus de HLA Prdida allica de HLA 2.- Expresin de molculas HLA-I aberrantes: HLA-G

Deficiencias en el procesamiento y la presentacin antignica.

3.- Prdida de expresin de molculas coestimuladoras 4.- Defectos en la funcionalidad de las CD. 5.- Procesamiento antignico defectuoso: Defectos en TAP, LMP-2.

Defectos en la funcin de las clulas dendrticas

VEGF IL-10

HGF TGF-

Escape de la accin del sistema de complemento.

Los tu. slidos pueden expresar protenas reguladoras de la activacin del complemento asociadas a sus membranas (mCRP). La presencia de pequeas cantidades de mCRP en el suero de pacientes o en el estroma tumoral avalan la dea de que estas molculas son liberadas en forma soluble previniendo el dao local de la membrana por accin del Complemento.

Disfuncin de TIL (Linfocitos infiltrantes de tumores).

La produccin de citocinas y otros factores inmunosupresores, por parte de las clulas tumorales, pueden afectar las funciones de las clulas efectoras inmunes. Estos factores son: TGF-, IL-10, Receptor supresor E (RSE), gangliosido, PGE-2, VEGF.

CD4/CD25 Treg y cancer

Incrementadas en la circulacin perifrica y en el tumor en los pacientes con cancer. No proliferan en respuesta a la activacin policlonal o alognica. Producen IL-10, TGF-. Inhiben la produccin de IL-2 por otras clulas T.

Whiteside T. J Allergy Clin Immunol. 2003;111:S677-686.

ANTIGENOS TUMORALES: Utilidad clnica

CA-125
CEA PRONOSTICO

RECIDIVA

MARCADORES TUMORALES: CEA

Superfamilia de las Igs. (200 kDa). Neoplasias: Ca. De Colon. Ca. Gstrico. Ca. De mama (Resp. Terap). Otros: Pulmn, cuello uterino, ovario. Lesiones Pre-malignas.
VN: <3 ng/mL

MARCADORES TUMORALES: Alfa-feto protena

Producida por el hgado y saco vitelino fetal. Diagnstico de Hepatocarcinoma y tumores de clulas germinales no seminomatosos del testiculo Puede elevarse en la enfermedad inflamatoria intestinal, hepatitis crnica y cirrosis heptica.
VN: <15 ng/mL

MARCADORES TUMORALES: PSA:

Localizado

en el citoplasma de las clulas acinales y en el epitelio ductal del tejido prosttico. Es una proteasa, glicoprotena monocatenaria de 33 kDa. Util en el diagnstico de HPB y Ca. de prostata. Valor Normal?? PSA total hasta 2,5 ng/dL
Oh W. Hem Oncol Clinics N A. 2006. 20(4):773-984

MARCADORES TUMORALES: PSA:

MARCADORES TUMORALES: PSA:

Relacin PSA libre/PSA total x 100: Menor a 18-25% indicativo de Ca prstata Velocidad de PSA: Aumentos mayor a 0,75 ng/mL ms al ao es sugestivo de Ca. Prosttico. Densidad de PSA: PSA total/ volumen prosttico Relacin > 0,15 es sugestivo de neoplasia maligna

MARCADORES TUMORALES: Ca 19-9

Sialo-Lacto-N-Fucopentosa II. Ca. de Pncreas. Ca. de vas digestivas. Niveles sricos elevados tienen valor: Tamao del Tumor. Reseccin Quirurgica Pronstico Elevaciones en: Hepatitis viral, pancreatitis y CBP. VN: <37 U/mL

MARCADORES TUMORALES: Ca 125

Util para el Dx. de Ca. epitelial no mucinosos de ovario
VN: <35 U/mL

MARCADORES TUMORALES: -HCG

Compuesta por dos sub-unidades. Elevaciones fisiolgicas: embarazo. Elevaciones en: Tu. Trofoblstico de la gestacin: Mola y coriocarcinoma. Tu. de clulas Germinales. Seminoma Asociacin HCG+AFP (TNS)

VN: <5 mUI/mL

MARCADORES TUMORALES: Ca 15-3

Usa Mabs contra 2 Ags: DF3 y 115D8. Ca. de mama precoz y tardo (80%). Elevado en otras neoplasias (Colon, Pulmn y Ovario). Seguimiento tumoral.
VN: <30 U/ml

MARCADORES TUMORALES: CYFRA 21-1

Citoqueratina 19: Filamentos del Citoesqueleto. Ca. de Pulmn: De clulas no pequeas (NSCLC). De clulas pequeas (SCLC). Importancia: Diagnstica. Teraputica y Pronstico.

MARCADORES TUMORALES: NSE (Enolasa especfica neuronal)

Enzima glucoltica producida por las clulas neuronales y neuroendocrinas del SNC y perifrico Usado en el Ca de Pulmn de clulas pequeas Incrementos en gliomas, neuroblastoma, meningiomas y carcinoma de clulas renales. Condiciones benignas lo pueden elevar.

VN: <15 ng/mL

MARCADORES TUMORALES: CA-72.4

Es un marcador de carcinoma gastrointestinal y de ovario. Util en el seguimiento de pacientes con Ca. gstrico y mucinoso de ovario asociado con CA125. Aumentos en situaciones benignas: Cirrosis, Pancreatitis, Enfermedad benigna de mama, pulmn, gastrointestinal.

VN: <6,0 U/mL

MARCADORES TUMORALES:
COLOR E N Z S U S T NEGATIVO

TRAZADOR

E N Z

PSA

Anti-PSA

FASE SOLIDA

MARCADORES TUMORALES
Los marcadores tumorales tienen utilidad dentro del contexto clinico apropiado y con un buen conocimiento de su biofarmacologia.