Aumento del sueo Estradiol y mejorado, pero no los sofocos, predicen Mejor estado de nimo durante la transicin a la menopausia

Hadine Joffe , Laura Fagioli Petrillo , Alexia Koukopoulos , Adele C. Viguera , abril Hirschberg , Ruta Nonacs , Brittny Somley , Erica Pasciullo , David P. White , Janet E. Hall , * y Lee S. Cohen *
Centro de Salud Mental de la Mujer (HJ, LFP, AK, ACV, AH, RN, BS, EP, LSC), Departamento de Psiquiatra, y la Unidad de Endocrinologa Reproductiva (JEH), Departamento de Medicina, Hospital General de Massachusetts, Harvard Medical School, Boston , Massachusetts 02114, y la Divisin de Medicina del Sueo (DPW), Departamento de Medicina, Hospital Brigham y de Mujeres, la Escuela de Medicina de Harvard, Boston, Massachusetts 02115

Autor para correspondencia.

Toda correspondencia y las solicitudes de separatas a: Hadine Joffe, MDMSc, Centro de Salud Mental de la Mujer, Hospital General de Massachusetts, Simches Building Research, 185 Cambridge Street, Suite 2000, Boston, Massachusetts 02114.. E-mail: hjoffe@partners.org .
*

JEH y LSC contribuyeron igualmente como autores principales.

Recibido el 03 de noviembre 2010, aceptado 31 de marzo 2011.

Derechos de autor 2011 por la Sociedad de Endocrinologa

Abstracto
Antecedentes:

El efecto antidepresivo de los estrgenos en las mujeres sometidas a la transicin de la menopausia es la hiptesis de que es mediado por el sistema nervioso central para aumentar estradiol en el estado de nimo oa travs de una va que implica la supresin de los sofocos y trastornos del sueo asociados. La terapia con estrgeno (ET) y el zolpidem agente hipntico fueron seleccionados como las intervenciones en un ensayo de tres brazos, doble ciego, controlado con placebo, para distinguir los efectos del estradiol, el sueo y los sofocos en la depresin.
Mtodos:

Las mujeres con trastornos depresivos, los sofocos y trastornos del sueo fueron asignados aleatoriamente a transdrmicos 0.05 17-estradiol mg / d, zolpidem 10 mg /

da, o placebo durante 8 semanas. Cambios en el suero, la calidad del sueo, el sueo percibida estradiol medido objetivamente y sofocos fueron examinados como predictores de la depresin mejora [Montgomery- sberg Depression Rating Scale (MADRS)] mediante regresin lineal multivariado.
Resultados:

Setenta y dos peri / mujeres posmenopusicas con trastornos de depresin fueron asignados al azar a 17-estradiol (n = 27), zolpidem (n = 31) o placebo (n = 14). No hubo diferencia significativa entre los grupos en la mejora de la depresin (MADRS disminucin global 11,8 8,6). El aumento de estradiol ( P = 0,009) y la mejora de la calidad del sueo ( P <0,001) predijo mejorado el estado de nimo en modelos ajustados pero sofocos reducidos ( P = 0,99) no. post hoc anlisis de subgrupos revel que el efecto teraputico de aumento de los niveles de estradiol en el estado de nimo era visto en perimenopusicas ( P = 0,009), pero no despus de la menopausia, las mujeres.
Conclusiones:

Para las mujeres con depresin asociada a la menopausia, la mejora de la depresin est en relacin con la mejora del sueo, y entre las mujeres perimenopusicas, mediante el aumento de los niveles de estradiol. Estos resultados sugieren que los cambios en la calidad del estradiol y del sueo, en lugar de los sofocos, median en la depresin durante la transicin de la menopausia. Terapias dirigidas insomnio pueden ser tiles en el tratamiento de la depresin asociada con la menopausia. El riesgo de la depresin clnica es mayor en las mujeres durante la transicin de la menopausia ( 1 , 2 ), pero la base para este aumento del riesgo no se entiende bien. Durante la perimenopausia y la posmenopausia temprana, la depresin con frecuencia coexiste con insomnio y sofocos, otros dos sntomas de la menopausia asociados comunes ( 2 - 4 , 6 ). Los sofocos son el sntoma principal de la transicin de la menopausia ( 7 ) y la depresin ( 1 , 2 ) y los trastornos del sueo ( 4 , 8 ) son ms comunes en las mujeres que las mujeres premenopusicas peri-/postmenopausal similares en edad. Los trastornos del sueo es un sntoma de la depresin central ( 9 ), y un factor de riesgo para el desarrollo de la depresin de inicio reciente o recurrente ( 10 ). Muchos estudios han demostrado que el riesgo de depresin en mujeres de mediana edad se incrementa por la presencia de sofocos y trastornos del sueo ( 2 , 6 , 11 ), pero otros estudios han concluido que los sofocos y trastornos del sueo no son factores de riesgo para la menopausia asociada a la depresin ( 12 ).Las fuertes asociaciones entre la depresin, sofocos, insomnio y en algunos estudios sugieren que tales sntomas pueden ser causalmente relacionados ya sea debido a una etiologa compartida o porque los cambios en plomo estradiol a una cascada de sntomas, con

los sofocos que causan trastornos del sueo, lo que resulta en la depresin. Sin embargo, la forma en que estos sntomas relacionados con la menopausia se relacionan entre s no se conoce. Algunos han planteado la hiptesis de que la depresin asociada a la menopausia se produce porque los sofocos interrumpen el sueo (13 ), y, por extensin, que la terapia de estrgeno (ET) para tratar la depresin, ya que suprime los sofocos, que se traduce en una mejora del sueo, lo que mejora el estado de nimo debido a una cascada efecto ( 13 , 14 ). Esta hiptesis domino sugiere que la va de los sofocos a la depresin est mediada por la interrupcin del sueo, que se repeta despertares de sueo debido a los sofocos dejar a las mujeres sentirse cansado y de mal humor. En apoyo de esta hiptesis es la evidencia de que la falta de sueo altera el estado de nimo (15 ), que ET es el ms eficaz para el tratamiento de los trastornos del sueo en mujeres con sofocos ( 16 ), y que ET es un tratamiento altamente efectivo para la depresin en las mujeres perimenopusicas, la mayora de los cuales tienen sofocos ( 17 , 18 ), sino que ET no mejora la depresin en las mujeres postmenopusicas mayores sin sofocos ( 19 ). Aunque la hiptesis de domin es un modelo ampliamente promocionado clnica para la comprensin de la base de la depresin asociada a la menopausia y el efecto beneficioso de la ET del estado de nimo, que no ha sido objeto de una importante investigacin emprica.Recientes estudios observacionales explorando este modelo sugieren que, a pesar de los sofocos y del sueo son cada uno un fuerte predictor de pobre estado de nimo, el efecto de sueo es ms fuerte que la de los sofocos, y el sueo no media el efecto de los sofocos en el estado de nimo ( 20 ). Las explicaciones alternativas para el aumento del riesgo de la menopausia asociada a la depresin postulan que la depresin est causada por el efecto de las fluctuaciones en el estradiol sobre sistemas de neurotransmisores en regiones del cerebro que regulan el estado de nimo ( 1 , 12 ). Si la menopausia asociados a los resultados de la depresin de la variabilidad de estradiol, entonces ET puede tratar la depresin, ya que aumenta los niveles de estradiol, que regula las regiones del cerebro que influyen en el estado de nimo. Aunque ET se conoce el tratamiento de la menopausia asociada a la depresin ( 17 , 18 ), el mecanismo de su beneficio teraputico sigue siendo desconocido. Comprender las vas por las cuales los estrgenos para tratar la depresin puede ayudar a determinar la fisiopatologa de la depresin asociada a la menopausia e informar el desarrollo de estrategias de tratamiento para la depresin en esta poblacin susceptible. Los objetivos de este estudio fueron identificar las vas por las cuales ET tiene un efecto teraputico sobre la menopausia asociada a la depresin, especialmente si el aumento de los niveles de estradiol, los sofocos, la supresin y / o la mejora de los trastornos del sueo es necesario para tratar la depresin.

Se realiz un estudio aleatorizado, controlado con placebo, intervencin clnica en peri / mujeres posmenopusicas que tenan una combinacin de un trastorno depresivo, los sofocos y el insomnio relacionado con sofocos de examinar estas vas. Los participantes fueron asignados aleatoriamente a uno de tres intervenciones: 1) la terapia de estrgeno, que se espera aumentar los niveles de estradiol y el tratamiento de los tres sntomas, 2) el agente hipntico zolpidem, utilizado como comparador activo, que se espera para el tratamiento de trastornos del sueo, pero no aumenta los niveles de estradiol o tratar los sofocos o la depresin, y 3) placebo. Estas intervenciones de tratamiento fueron seleccionados para generar una serie de cambios en los niveles de estradiol y sntomas asociados con la menopausia. La hiptesis de que la depresin podra mejorar en las mujeres tratadas con ET ms que en los que recibieron un tratamiento especfico para la interrupcin del sueo, lo que sugiere que el aumento de los niveles de estradiol trata la depresin en esta poblacin a travs de su efecto sobre el sistema nervioso central, en lugar de por la mejora de los trastornos del sueo asociados con sofocos.

Sujetos y mtodos
Se dise un estudio de intervencin para las mujeres peri y posmenopusicas con trastornos depresivos unipolares, sofocos, y trastornos del sueo que incrementar selectivamente los niveles de estradiol y tratar los sntomas individuales para crear variabilidad en los niveles sricos de estradiol, trastornos del sueo, la gravedad y la frecuencia de los sofocos. Para lograr este objetivo, 72 mujeres peri y posmenopusicas con trastornos depresivos unipolares, sofocos, y trastornos del sueo fueron asignados aleatoriamente a 8 semanas de tratamiento con transdrmicos 0.05 17-estradiol mg / d, zolpidem 10 mg / da, o placebo en un 2 - a 2-a-1 relacin. Resultados transdrmicos de estradiol en los niveles de estradiol ms estables y la relacin ms fisiolgica de estradiol a la estrona menos bioactivo (21 ). Para mantener la intervencin doble ciego, todos los participantes llevaban un parche idntico (17-estradiol o placebo) de forma continua y tomaron una pastilla (zolpidem o placebo) cada noche a la hora de acostarse. El protocolo del estudio fue aprobado por la Junta de Revisin Institucional Partners Healthcare Systems, y se obtuvo el consentimiento informado por escrito.
Sujetos

Los sujetos eran mujeres de 40-60 aos de edad que eran perimenopusicas (longitud variable ciclo> 7 d diferente de lo normal o ms de dos ciclos omitidos y un intervalo de amenorrea de> 2 a <12 meses) o posmenopusicas (amenorrea> 12 meses o ooforectoma bilateral ) de acuerdo con criterios estandarizados ( 22 ). Mujeres histerectomizadas con la conservacin de ovarios se incluyeron si la FSH srica fue mayor de 20 UI / litro.

Los sujetos fueron elegibles si cumplen los criterios para un trastorno depresivo y un sndrome de insomnio que implica despertares inducidos por los sofocos nocturnos ( 23 ) e informaron 14 o ms sofocos por semana durante 2 o ms semanas. Un diagnstico de depresin unipolar (depresin mayor, distimia o depresin menor) se hizo con la Entrevista Clnica Estructurada para el eje I del Manual Diagnstico y Estadstico de los Trastornos Mentales Trastornos-IV ( 24 ). Los sujetos tambin fueron obligados a tener un Montgomery- sberg Escala de Depresin de puntuacin de 15-31 ((MADRS) 25 ), en consonancia con sntomas leves o moderados de depresin ( 26 ). Las mujeres se considera que tienen depresin severa (puntuacin MADRS> 31, ideacin suicida, sntomas psicticos o) fueron excluidos, al igual que las personas con trastorno bipolar, trastorno de pnico, trastorno obsesivo-compulsivo, anorexia nerviosa o trastornos por uso de sustancias. Tambin se requiere para la elegibilidad fue significativa alteracin del sueo que cumplan los criterios de umbral de un sndrome de insomnio por lo menos 1 mes ( 27 ) que incluye tres o ms despertares por noche que ocurren en asociacin con los sofocos 3 o ms noches a la semana y un impacto nocivo de la interrupcin del sueo en da el bienestar o la funcin. A travs de entrevistas clnicas y el Cuestionario de Trastornos del sueo ( 28 ), las personas diagnosticadas con otro trastorno del sueo primario [apnea obstructiva del sueo (OSA), el trastorno del movimiento peridico de las extremidades, o la narcolepsia] o con sntomas de sueo que se consideran ajenos a los sofocos fueron excluidos. Tambin se excluyeron las mujeres que utilizan medicamentos hormonales, agentes hipnticos, antidepresivos y otros agentes prescritos o de venta libre que pueda afectar a los sofocos, el sueo, o del estado de nimo, mamografas anormales, y cualquier contraindicacin para o la respuesta adversa a ET o zolpidem. Adems, las mujeres fueron excluidos si tenan alguna disfuncin menstrual o amenorrea relacionada con otras causas que podran oscurecer la determinacin de la condicin de la menopausia.
Procedimientos

Los participantes fueron evaluados al inicio del estudio, despus de una 1-Semana periodo de rodaje y despus de 1, 3, 5 y 8 semanas de tratamiento. Los trastornos del sueo y los sofocos fueron prospectivamente documento antes de iniciar el tratamiento durante el rodaje. Los sntomas de depresin fueron evaluados utilizando la MADRS valorados por el mdico (rango 0-60) ( 25 ) y la autopercepcin de Beck Depression Index (BDI, rango 0-63) ( 29 ). Percepcin de la calidad del sueo se document mediante el ndice de Calidad del Sueo de Pittsburgh (PSQI, rango 0-21) ( 30 ). Los sofocos se midieron subjetivamente usando un diario todos los das durante todo el estudio. Adems, durante 2 noches antes y al final del tratamiento, los sofocos objetivas se registraron

utilizando un monitor de la conductancia de la piel (ver ms abajo) concurrente con un reloj actigrfico para medir los patrones de sueo objetivas. El Actiwatch-Score (Mini Mitter Co., Inc., Bend, OR) se utiliz para calcular el tiempo pasado en la cama, el tiempo despierto despus del inicio del sueo, la eficiencia del sueo (porcentaje de tiempo dedicado a dormir entre la hora de acostarse y la hora del despertador), latencia de sueo (minutos), el tiempo total de sueo (nmero de minutos transcurridos dormido), y el nmero de despertares. Los datos fueron recogidos en 30 seg-pocas, con cada despertar define como un recuento total de la actividad mayor que un umbral de sensibilidad de 80 durante cada poca. Un tercio de los participantes en el estudio fueron seleccionados al azar para someterse a una polisomnografa screening (PSG) en la entrada de estimar la prevalencia de la apnea del sueo concomitantes y el sndrome de movimientos peridicos de las extremidades (MPE). El PSG se llev a cabo y puntu de acuerdo a los procedimientos estndar para definir las fases especficas del sueo, las medidas de la interrupcin del sueo, AOS (ndice de alteracin respiratoria> 15), y los PLMS (movimientos peridicos de las extremidades ndice de excitacin> 20). Debido a que slo un subgrupo de mujeres sufri el PSG, las personas con AOS o PLMS en el PSG permaneci elegibles para participar. Al mismo tiempo que la evaluacin actigrafa 2 noches antes y al final del tratamiento, los sofocos se registraron objetivamente usando un monitor de la conductancia de la piel del esternn (Biolog grabadora ambulatoria; UFI, Morro Bay, CA). Documentacin de los sofocos medidos objetivamente no era necesario para la elegibilidad. Este monitor de la conductancia de la piel se utiliza ampliamente y tiene una buena fiabilidad y validez ( 31 ). De acuerdo con los procedimientos habituales, los sofocos medidos objetivamente se definieron como un aumento de la conductancia de la piel esternal de al menos 2 mho durante un perodo de 30 segundos con un perodo de bloqueo de 20 segundos ( 32 ).
Analtica hormonal

FSH se midi usando un sistema no isotpico de dos sitios monoclonal de acuerdo con las instrucciones del fabricante (AxSYM, Abbott Laboratories, Abbott Park, IL), como se describe anteriormente ( 33 ), y se expresa en unidades internacionales por litro como equivalentes de la Segunda Internacional pituitaria Estndar 78/549. Suero de estradiol se midi utilizando un, de acceso aleatorio automatizado, inmunoensayo enzimtico de micropartculas (AxSYM; Abbott Diagnostics, Inc., Abbott Park, IL) con una sensibilidad analtica de 20 pg / ml, el coeficiente de variacin intraensayo de 2.1 a 4.5%, y el coeficiente interensayo de variacin de 6.5 a 9.6%.

El anlisis estadstico

Modelos multivariados de regresin lineal con el cambio medio en los sntomas de depresin en la MADRS desde el inicio hasta 8 semanas como medida dependiente se construyeron para determinar los efectos independientes de estradiol, el sueo y bochornos en el estado de nimo. Los modelos se ajustaron para la asignacin del tratamiento y de referencia las puntuaciones MADRS. Predictores de inters fueron los cambios desde el inicio hasta el final del estudio en el suero, la calidad del sueo percibida estradiol (PSQI), y los sofocos, medido subjetivamente por el diario. Las evaluaciones alternativas de los sofocos (sntomas objetivos y subjetivos nocturnos slo los sntomas diurnos y subjetivos slo sntomas nocturnos) y sueo (tiempo medido actigraphically pasaron despierto despus del inicio del sueo, la eficiencia del sueo, latencia de sueo y el tiempo total de sueo) tambin fueron examinados. La asociacin de la asignacin del tratamiento con la edad, la raza y el ndice de masa corporal fue examinado para determinar si estas caractersticas demogrficas deben ser incluidas como covariables, pero ninguno cumpli con los criterios ( P <0,10) y por lo tanto no se incluyeron en los modelos. Post hoc anlisis de subgrupos por el estado de la menopausia se llevaron a cabo para determinar si los factores predictivos de respuesta al tratamiento fueron diferentes entre las mujeres peri y posmenopusicas. La significacin estadstica se asumi en el de dos caras = 0,05 nivel.

Resultados
De 82 mujeres elegibles para participar en el estudio, 72 (87,8%) fueron aleatorizados para el tratamiento en un 2 - a 2-a-1 relacin ( Fig. 1. ). De ellos, 27 (38%) recibieron 17-estradiol, 31 (43%) recibieron zolpidem, y 14 (19%) recibieron placebo. En total, 61 participantes que iniciaron el tratamiento (84,7%) completaron el estudio (77,8, el 83,9 y el 100% de los de ET, zolpidem y placebo, respectivamente). Cuatro sujetos (n = 2 en ET, n = 2 en el zolpidem) se retiraron debido a efectos secundarios. Otras causas de retiro anticipado eran compromiso de tiempo (n = 2), las prdidas durante el seguimiento (n = 4), y la inscripcin simultnea en otro estudio (n = 1).
Sujetos

No hubo diferencias entre los grupos en, la menopausia, la depresin actual o anterior, o el sueo caractersticas demogrficas en la lnea base ( Tabla 1 ). La media ( SD ) de edad de los participantes del estudio en general fue 51,1 5,0 aos. Dos tercios de los participantes eran de raza caucsica y el cuarto eran afroamericanos. Estado de menopausia incluido 48.6% de mujeres posmenopusicas, 37,5% mujeres perimenopusicas y 13,9% slo con la histerectoma. La duracin de tiempo desde el ltimo periodo menstrual vara entre las mujeres posmenopusicas (media de 48 meses, rango intercuartil 16-84 meses), pero el tiempo del ltimo periodo menstrual

no fue diferente entre los grupos de tratamiento. ndice de masa corporal no difiri entre los grupos. Base FSH srica y los niveles de estradiol eran compatibles con clnica determinates de peri / estado postmenopausia. La frecuencia de los sofocos no difiri entre los grupos (mediana 5,2, rango intercuartil 03.04 a 09.01, los sofocos notificados por 24 h). Dos tercios de los participantes cumplieron con los criterios para un episodio depresivo mayor, mientras que el resto tenan depresin distimia o menor ( Tabla 1 ). No hubo diferencias entre los grupos en la severidad de los sntomas de depresin al inicio del estudio, con MADRS y las puntuaciones del BDI que refleja niveles moderados de sntomas depresivos (20,9 4,7 y 17,9 8,9, respectivamente). La mayora de las mujeres tenan una historia previa de depresin. Medidas de lnea base de la calidad del sueo y trastornos del sueo percibida objetivamente valorado no difiri entre los grupos ( Tabla 1). La media de puntuacin PSQI fue 11,9 3,1; 96% tena una puntuacin PSQI superior a 5, lo que indica mala calidad del sueo ( 34 ).Medidas actigrficos revelaron que los participantes dorman un promedio de 6 h por noche y tena una eficiencia promedio del sueo de 87,1%. Estudios de PSG de deteccin se completaron con 23 participantes seleccionados al azar (31,9%). De 22 que tena estudios PSG interpretables (siete asignado al zolpidem, ocho de ET, y siete con el placebo), ocho (36,4%) cumplieron con los criterios para la apnea del sueo (cuatro asignado al zolpidem, uno de ET, y tres con el placebo). No se cumplieron los criterios para el MPPS.
Los efectos del tratamiento

La depresin mejor en todos los tres grupos de tratamiento, sin diferencias significativas entre los grupos ( . Fig. 2 ). La disminucin global en las puntuaciones MADRS fue 11,8 8,6 durante el perodo de tratamiento de 8 semanas. En promedio, los niveles de estradiol aumentaron en el grupo ET (28,3 56,7 pg / ml) y la disminucin en el zolpidem y placebo (-12,4 83,8 y -13,5 47,9 pg / ml, respectivamente), pero estos cambios no fueron estadsticamente distintas entre los grupos ( P = 0,12). La calidad del sueo mejor ms ( P = 0,049) en las mujeres tratadas con el zolpidem (ICSP disminuy en 5,7 3,8) que con ET (2,5 4,8) o placebo (3,8 4,8), mientras que los patrones de sueo medido objetivamente mostraron cambios mnimos en cualquier grupo de tratamiento . Para el grupo total, sofocos percibidos se redujeron en 3,3 4,2 (37,9% 59,9%) por da. No hubo diferencias estadsticamente significativas entre los grupos en la medida de la supresin de los sofocos, independientemente del mtodo de evaluacin. Sin embargo, ET tendido a mejorar los sofocos ms que otros tratamientos, con sofocos percibidos reducido ms por hora (4.2 4.4) que zolpidem (3.3 4.0) o placebo (2,2 4,1). Las mujeres con la mayor carga de sntomas generales (que se define como mayor que la

separacin media de la MADRS, PSQI, y la frecuencia de los sofocos percibida) tuvieron una mayor mejora en los sntomas depresivos durante el tratamiento con ET que el grupo menos sintomticos (reduccin MADRS 17,5 7,3 vs . 9,4 7,6, P = 0,04), pero los dos grupos no diferan en respuesta al zolpidem o placebo. Mejora en el estado de nimo, tal como se define por una disminucin de la puntuacin de la MADRS, se correlacion significativamente con un aumento en estradiol en suero (r = -0,36, P = 0,007, Fig. 3. A) y mejor la calidad del sueo percibida (ICSP, r = 0,51, P <0,001 ,la fig. 3 B), pero no hubo correlacin de la mejora el estado de nimo con la supresin de los sofocos ( la figura. 3 C) o cambios en los patrones de sueo medido objetivamente. La mejora del estado de nimo no se asoci con el estado de la menopausia, los niveles de lnea de base de los sofocos, la calidad del sueo, o los patrones de sueo objetivas o lnea de base o de fin de estudio los niveles de estradiol o FSH. Los cambios en las puntuaciones del PSQI, estradiol, y los sofocos no se correlacionan entre s. En los modelos de regresin ajustados, el aumento de los niveles de estradiol ( P = 0,009) y la mejora en la calidad del sueo percibida (P <0.001), ambos permanecieron predictores estadsticamente significativos de mejora en la depresin ( Tabla 2 ). Supresin de los sofocos no se asoci con una mejora de la depresin en modelos ajustados, independientemente de cmo se evaluaron los sofocos.
Las diferencias por estado menopausia

Post hoc anlisis de predictores de respuesta al tratamiento revel que los predictores de mejora de los sntomas la depresin varan por estado de la menopausia ( Tabla 2 ). Reduccin de los sntomas de depresin correlacionados con el aumento de los niveles de estradiol en la perimenopausia (r = -0,68, P = 0,001, fig. 4 A) pero no las mujeres posmenopusicas (r = -0,15, P = 0,47, fig. 4 A), mientras que la mejora en el sueo calidad correlacionada con la mejora del estado de nimo en ambos grupos (r = 0.47, P = 0.03, y r = 0.61, P <0.001, respectivamente, la fig. 4 B). Estas asociaciones no se vieron afectadas por el ajuste por covariables clave en los modelos de estadoespecficos menopausia ( Tabla 2 ), con una mejora en el sueo como el nico predictor significativo en las mujeres posmenopusicas (P = 0,008) y el aumento de los niveles de estradiol ( P = 0,009) y una mejora del sueo calidad ( P = 0,02) como predictores de mejora el estado de nimo en las mujeres perimenopusicas. La asociacin entre el aumento de los niveles de estradiol y la mejora del estado de nimo persisti ( P = 0,024) entre el subgrupo de mujeres perimenopusicas que seguan teniendo las alteraciones del sueo [Reduccin PSQI <3 ( 34 )]. En las mujeres posmenopusicas, la duracin de tiempo desde el ltimo periodo menstrual no se correlacion con la mejora del estado de nimo (r s = 0,27, P = 0,16), aunque en el subgrupo tratado con ET (r s = 0,46, P = 0,18). Las medidas objetivas de los sofocos y

trastornos del sueo no predijeron mejora el estado de nimo en los modelos ajustados para cualquier grupo de status menopausia. Es notable que los aumentos en los niveles de estradiol se correlacionaron con una mejora en el estado de nimo mujeres perimenopusicas, independientemente de si ET u otro tratamiento se administr, a pesar de los niveles de estradiol no aumentaron de lnea de base para el grupo perimenopusicas en su conjunto (-1,7 61,4 pg / ml) . En contraste, no hubo asociacin entre el aumento de los niveles de estradiol y mejora el estado de nimo en las mujeres posmenopusicas, incluso entre los tratados con ET cuyos niveles de estradiol aument (57,4 51,6 pg / ml). Los niveles de estradiol aument ms en ET que otros tratamientos entre posmenopusica (P <0,001), pero no perimenopusicas ( P = 0,33 mujeres),. Por lo tanto, a pesar de estradiol srico aument en las mujeres posmenopusicas en ET, esta elevacin de estradiol no se tradujo en un mejor estado de nimo. La mejora del nimo no se correlacion con la lnea de base o de estudio de fin de los niveles de estradiol y FSH para las mujeres peri o postmenopusicas.
Medicamentos tolerabilidad

Las intervenciones del estudio fueron bien toleradas. De las cuatro mujeres que se retiraron debido a efectos secundarios, dos en ET (7,4%) se retiraron debido a insomnio persistente y empeora el estado de nimo (n = 1) y las complicaciones mdicas relacionadas con la ciruga previa (n = 1), y dos en zolpidem (6.5 %) se retir debido a la sedacin durante el da (n = 1) y sntomas neurolgicos transitorios (n = 1).

Discusin
Los resultados de este estudio muestran que la intervencin del tratamiento de la depresin se predice por la mejora de la calidad del sueo, pero no la supresin de los sofocos en mujeres peri y posmenopusicas con co-producen los sofocos y el insomnio, y por el aumento de los niveles sricos de estradiol en mujeres perimenopusicas solamente. Mejora de la depresin no difiri basa en la asignacin aleatoria al tratamiento con estrgenos, zolpidem, o placebo. Sin embargo, el alcance de los cambios en los niveles sricos de estradiol, la calidad del sueo y bochornos que se generaron con este estudio de intervencin permiti comprender el impacto independiente de estos predictores de la depresin en esta poblacin. Hemos observado que los predictores de mejora el estado de nimo difieren segn la situacin menopausia. Mejor percepcin de la calidad del sueo, pero no aumento de los niveles de estradiol, predicho mejora el estado de nimo en las mujeres posmenopusicas a pesar del aumento en estradiol visto en los que recibieron ET. En contraste, en las mujeres perimenopusicas, un aumento en ambos niveles de estradiol y calidad del sueo predijo mejora en los sntomas depresivos, lo que sugiere que las mujeres

perimenopusicas tienen una mayor sensibilidad a los cambios del estado de nimo relacionados con el estradiol. Nuestros resultados indican que la orientacin de insomnio en las mujeres peri y posmenopusicas, y el aumento de los niveles de estradiol en mujeres perimenopusicas, puede ser crtico en la gestin global de la depresin, mientras que la supresin de los sofocos no es una prioridad en el tratamiento de la depresin. El presente estudio fue diseado para generar cambios en los sntomas relacionados con la menopausia y estradiol para desentraar las vas por las cuales estos sntomas comnmente coexistentes interrelacionan y determinan cmo ET para tratar la depresin asociada con la menopausia. Habamos planteado la hiptesis inicial de que ET tendra un efecto mayor que el zolpidem sobre la depresin porque esperbamos que el tratamiento de las alteraciones del sueo por s sola no sera una manera eficaz de tratar la depresin en esta poblacin. Sin embargo, los tratamientos seleccionados en este estudio no tratar la depresin diferencialmente ni tampoco la naturaleza de las respuestas de los sntomas esperados alinean perfectamente con cada intervencin. Los niveles de estradiol se incrementaron slo en el grupo de ET, pero sofocos mejoraron en todos los grupos de tratamiento, aunque hubo una tendencia hacia la mejora de los sofocos ms en ET. La calidad del sueo mismo modo, la percepcin mejor en los tres grupos de tratamiento, pero con mayor fuerza en el grupo de zolpidem. El fuerte efecto teraputico de la terapia de zolpidem en la depresin puede ser secundaria a su potente efecto sobre la calidad del sueo, lo que super la de ET. El fuerte efecto placebo en el estado de nimo complica la interpretacin de la comparacin entre la ET y el zolpidem. Las tasas de respuesta al placebo se sabe que son altos en ensayos aleatorios dirigidos depresin ( 35 ) y sofocos ( 36 ). Otros han observado que la ansiedad coexistente es un factor importante que afecta diferencialmente respuesta a placebo y los tratamientos activos en los ensayos para las mujeres con sofocos y la depresin, de tal manera que mayor ansiedad base predice mejor respuesta al placebo y peor respuesta a la intervencin activa ( 36 ). Aunque la ansiedad comnmente co-ocurre con la depresin y los sofocos ( 7 , 37 ), no se midi la ansiedad y por lo tanto son incapaces de evaluar su contribucin a nuestros resultados. De acuerdo con nuestra hiptesis, se observ que un aumento en los niveles de estradiol predijo mejora en los sntomas depresivos en mujeres perimenopusicas. Es de destacar que esta asociacin se observ a pesar de la observacin de que los niveles de estradiol no aumentaron en promedio de lnea de base para las mujeres perimenopusicas tratados con ET. La ausencia de un aumento global se debe a los niveles de estradiol basales variables y superior en las mujeres perimenopusicas, que producen intermitentemente estradiol probable. No obstante, en el nivel de la mujer perimenopusica individuo, mayor es el aumento de estradiol srico, el ms robusto

era su mejora el estado de nimo. Estos datos son consistentes con ensayos controlados con placebo que muestra beneficio de la ET especficamente en las mujeres perimenopusicas con la depresin ( 17 , 18 ) y los datos de observacin enlazan a la depresin a una mayor variabilidad de estradiol srico en esta poblacin ( 1 , 12 ). Nuestros hallazgos actuales apoyan estudios previos que muestran que ET trata la depresin en mujeres perimenopusicas probablemente porque estradiol regula moduladores del sistema nervioso central que influyen en el estado de nimo en el contexto de la fluctuacin de la perimenopausia endgena de estradiol ( 38 ). En contraste con las mujeres perimenopusicas, la elevacin de los niveles de estradiol no predijo mejora el estado de nimo en las mujeres posmenopusicas a pesar del aumento de estradiol srico en ET. Estos resultados son consistentes con los ensayos que muestran que una dosis ms alta de 17-estradiol (0,1 mg / d transdrmica) no mejora la depresin en mujeres postmenopusicas ( 19 ). La dosis de ET utilizado tanto en el anterior ( 19 estudio) y la corriente no puede haber sido lo suficientemente alto como para asegurar que el estradiol srico aument por encima de un umbral desconocido requerido para un efecto teraputico en las mujeres posmenopusicas.La asociacin divergente de los niveles de estradiol y mejora el estado de nimo entre las mujeres peri y posmenopusicas apoya la idea de que las mujeres perimenopusicas tienen una diferente sensibilidad a los cambios en los niveles de estradiol ( 38 ). En contraste con las mujeres perimenopusicas ( 1 , 12 ), los cambios en estradiol no pueden conducir riesgo de depresin en las mujeres posmenopusicas, limitando de este modo el potencial beneficio teraputico de la ET en la poblacin posmenopusica. Como alternativa, similar a la hiptesis perodo crtico que muestra diferencial de respuesta cognitiva a ET de acuerdo con el tiempo de la menopausia ( 39- 41 ), la ausencia de una respuesta de estado de nimo beneficioso para el aumento de los niveles de estradiol en las mujeres posmenopusicas puede resultar de un tiempo ya transcurrido en un estrgeno- deficiente estado. No se observ una correlacin entre el tiempo de la menopausia y mejora el estado de nimo de ET en las mujeres posmenopusicas, pero tienen un pequeo nmero de mujeres con las que analizar esta asociacin. Dada la variabilidad en el tiempo de la menopausia en nuestro grupo posmenopusica, sigue siendo posible que la ausencia de una asociacin entre un aumento en los niveles de estradiol y mejor estado de nimo puede ser explicado en parte por el intervalo ms prolongado entre algunas mujeres posmenopusicas. Los resultados de nuestro estudio demuestran que el tratamiento del insomnio mejora la depresin en las mujeres peri y posmenopusicas, el apoyo a la idea de que los trastornos del sueo tiene un efecto independiente sobre la depresin. Estos resultados son consistentes con estudios que muestran que las terapias dirigidas a los trastornos del sueo optimizar el tratamiento de la depresin ( 42) y mejorar la calidad de vida en mujeres con sofocos ( 5 ) y estudios observacionales que han encontrado que los trastornos del sueo tiene un efecto negativo independiente sobre el estado de nimo

( 20 ). En conjunto, estos resultados subrayan la importancia de una estrecha vigilancia de sueo en el tratamiento de la depresin. Dado el efecto beneficioso de los tratamientos dirigidos insomnio, los estudios futuros deben examinar si la terapia de combinacin con ET y agentes hipnticos como zolpidem podra funcionar mejor para peri multiplican sintomtica / mujeres posmenopusicas porque dos vas se dirigen simultneamente. Como hiptesis, la supresin de los sofocos no predijo la mejora de la depresin. Este importante hallazgo indica que el tratamiento de los sofocos no es necesario para tratar la depresin y proporciona evidencia de que los sofocos no son, por s mismos, en el centro de la etiologa de la depresin asociada con la menopausia. Nuestros resultados son consistentes con otros estudios que muestran que la ET trata la depresin en un subgrupo de mujeres sin sofocos ( 17 ). Otros estudios indican que, a pesar de los sofocos y trastornos del sueo son tanto predictivo de mala estado de nimo, el efecto de los sofocos en el estado de nimo no est mediada por la alteracin del sueo (20 ). La mayora de los participantes del estudio haban experimentado episodios adicionales de depresin antes del inicio del estudio. La perimenopausia es un periodo de riesgo para las mujeres que tienen ( 6 ) y que no tienen ( 1 , 2 ) la depresin vivida anteriormente, lo que sugiere que este perodo de los niveles de estradiol ampliamente fluctuantes confiere una especial vulnerabilidad a la depresin, tanto para las personas con y sin previo historia depresin. Sin embargo, no es posible establecer definitivamente que un episodio de depresin en particular durante la transicin de la menopausia es especficamente inducida por la menopausia, independientemente de si se trata de un primer episodio o recurrente. La inclusin de las mujeres con la depresin que es ya sea inducida por la menopausia o coincidentes con la transicin de la menopausia puede haber introducido la variabilidad en la capacidad de respuesta a las intervenciones estado de nimo especficos utilizados en este estudio. Este estudio tiene varias ventajas notables y limitaciones que son intrnsecos a la poblacin de estudio y diseo de los ensayos. Aunque el estudio es el ms grande de su tipo hasta la fecha, sigue siendo un pequeo ensayo, y el tamao relativamente pequeo del grupo placebo puede haber sobreestimado el efecto placebo verdadero. Aunque restringir la muestra a las mujeres posmenopusicas sin la produccin de estradiol endgeno hubiera sido ptimo para aislar el efecto de la ET exgeno, la inclusin de las mujeres perimenopusicas permitido realizar observaciones importantes que el estado de nimo mejora a medida que aumenta estradiol en las mujeres perimenopusicas, independientemente de si el estradiol aumentado debido a una fuente exgena o endgena. Por ltimo, porque las mujeres con AOS identificados en el PSG no fueron excluidos, la inclusin de mujeres con OSA puede haber influido en el efecto teraputico de nuestros intervenciones de tratamiento.

En resumen, los resultados de este estudio de intervencin en las mujeres peri-y posmenopusicas con la depresin indican que el estado de nimo mejora cuando mejora la calidad del sueo, independientemente del tratamiento especfico usado. Nuestros resultados sugieren que las intervenciones dirigidas a los trastornos del sueo se debe dar prioridad en el tratamiento de la depresin asociada con la menopausia. Nuestros resultados tambin demuestran que para la perimenopausia, pero no despus de la menopausia, las mujeres la depresin mejora en concierto con el aumento de estradiol srico, ya sea de una fuente de estrgeno endgeno o exgeno. Algunas mujeres perimenopusicas pueden beneficiarse de la terapia de estradiol si los beneficios superan los riesgos, aunque el uso de ET para la depresin debe considerarse cuidadosamente, ya que es un uso off-label. La ausencia de una asociacin entre la supresin de los sofocos y la mejora en la depresin indica que la asociacin entre el sueo y la depresin es independiente de los sofocos. Nuestros hallazgos sugieren que las alteraciones del sueo puede desempear un papel mecnico en la menopausia asociada a la depresin y que los mdicos que atienden a los sntomas peri / mujeres posmenopusicas deben priorizar y monitorear estrechamente el alivio del insomnio como una parte integral del tratamiento de la depresin.

Agradecimientos
Damos las gracias a David Schoenfeld, Ph.D. (Departamento de Bioestadstica, Hospital General de Massachusetts, Harvard Medical School, Boston, MA), para su consulta bioestadstica y Amy Heberle, AB (Departamento de Psiquiatra del Hospital General de Massachusetts, Harvard Medical School, Boston, MA), de apoyo administrativo. Este trabajo fue financiado por el subsidio K23 MH066978 de los Institutos Nacionales de Salud (a HJ). Los medicamentos del estudio fueron proporcionados por Berlex / Bayer y Sanofi-Aventis. Disclosure: HJ informes de apoyo a la investigacin en el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento, el Instituto Nacional de Salud Mental, Bayer HealthCare Pharmaceuticals, Eli Lilly and Co., Forest Laboratories, Inc. y GlaxoSmithKline. HJ tambin informa de los honorarios de consultora / asesora de Sanofi-Aventis y Pfizer Pharmaceuticals. LFP informa de apoyo a la investigacin en el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento, el Instituto Nacional de Salud Mental, Bayer HealthCare Pharmaceuticals, Eli Lilly and Co., Forest Laboratories, Inc. y GlaxoSmithKline. AK reporta ningn conflicto de intereses de las revelaciones financieras. ACV informa de apoyo a la investigacin del Instituto Nacional de Salud Mental, la Fundacin para la Epilepsia, AstraZeneca Pharmaceuticals, Bristol-Myers Squibb, Janssen Pharmaceuticals y Pfizer Pharmaceuticals, adems de los honorarios de asesoramiento

de Medco Health. AH informa de apoyo a la investigacin en el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento, el Instituto Nacional de Salud Mental, Bayer HealthCare Pharmaceuticals, Eli Lilly and Co., Forest Laboratories, Inc. y GlaxoSmithKline. RN reporta ningn conflicto de intereses o de divulgacin de informacin financiera. BS reporta ningn conflicto de intereses o de divulgacin de informacin financiera. EP reporta ningn conflicto de intereses o de divulgacin de informacin financiera. DPW los informes de empleo como Director Mdico de Philips Respironics. JEH informa de apoyo a la investigacin de los Institutos Nacionales de Salud y consultor de relaciones con GlaxoSmithKline y Vyteris. LSC informa de apoyo a la investigacin de AstraZeneca Pharmaceuticals, Bayer HealthCare Pharmaceuticals, Bristol-Myers Squibb, Forest Laboratories, Inc., GlaxoSmithKline, el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento, el Instituto Nacional de Salud Mental, Ortho-McNeil Janssen, Pfizer, Sepracor y Wyeth- Ayerst Farmacuticos. LSC tambin informa de los honorarios de asesora / consultora de Eli Lilly and Co., GlaxoSmithKline y Noven Pharmaceuticals y honorarios de Eli Lilly and Co y GlaxoSmithKline.

Notas al pie
Abreviaturas: BDI

Beck Depression Index ET

la terapia de estrgeno MADRS

Montgomery- sberg Depression Rating Scale OSA

La apnea obstructiva del sueo PLMS

sndrome de movimientos peridicos de las extremidades

PSG

polisomnografa PSQI

Pittsburgh Sleep Quality Index.

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Figuras y Tablas
. Figura 1.

Estudio de la participacin de la asignacin del tratamiento.

Tabla 1.

Las caractersticas basales de la asignacin al tratamiento

Todos (n = Estradiol (n Zolpidem (n Placebo (n 72) = 27) = 31) = 14)

Pvalor

Edad (aos)

51,1 5,0

50,0 4,8

51,3 5,1

52,6 4,9

0.28

Todos (n = Estradiol (n Zolpidem (n Placebo (n 72) = 27) = 31) = 14)

Pvalor

Carrera

0.45

Europeo (%)

48 (67,6%)

17 (63,0%)

22 (73,3%)

9 (64,3%)

African-American (%)

19 (26,8%)

9 (33,3%)

6 (20,0%)

4 (28,6%)

Otros

4 (5,6%)

1 (3,7%)

2 (6,7%)

1 (7,1%)

Estado civil

0.79

Nunca se ha casado

18 (25,4%)

17 (63,0%)

7 (23,3%)

9 (64,3%)

Casado / viviendo en pareja

18 (25,4%)

9 (33,3%)

10 (33,3%)

4 (28,6%)

Divorciado / separado / viudo

35 (49,2%)

1 (3,7%)

13 (43,3%)

1 (7,1%)

Situacin educativa

0.08

Todos (n = Estradiol (n Zolpidem (n Placebo (n 72) = 27) = 31) = 14)

Pvalor

Por lo menos algunos de secundaria

14 (19,7%)

9 (33,3%)

3 (10,0%)

2 (14,3%)

Por lo menos alguna educacin superior

48 (67,6%)

16 (59,3%)

24 (80,0%)

8 (57,1%)

Graduado de la escuela

9 (12,7%)

2 (7,4%)

3 (10,0%)

4 (28,6%)

El pleno empleo-o de media jornada

55 (77,5%)

20 (74,0%)

23 (76,7%)

12 (85,7%)

1.0

ndice de masa corporal (kg / m )

0.45

Normal (<25)

18 (27,3%)

5 (20.8%)

8 (28,6%)

5 (35,7%)

Sobrepeso (25-29.9)

25 (37,9%)

9 (37,5%)

13 (46,4%)

3 (21,4%)

Obesos ( 30)

23 (34,8%)

10 (41,7%)

7 (25.0%)

6 (42,9%)

Trastorno de la depresin actual

0.46

Todos (n = Estradiol (n Zolpidem (n Placebo (n 72) = 27) = 31) = 14)

Pvalor

La depresin mayor

47 (65,3%)

17 (63,0%)

22 (71,0%)

8 (57,1%)

La depresin menor

9 (12,5%)

4 (14.8%)

3 (9,7%)

2 (14,3%)

La distimia

16 (22,2%)

6 (22,2%)

6 (19,4%)

4 (28,6%)

Puntuaciones de los sntomas de depresin

Puntuacin MADRS

20,9 4,7

21,6 4,4

20,6 4,7

20,1 5,6

0.58

BDI

17,9 8,9

20,2 6,6

19,3 8,6

15,5 5,8

0.16

Proporcin de personas con depresin previa

0.32

No hay episodios previos

20 (27,8%)

7 (25,9%)

9 (29.0%)

4 (28,6%)

Un episodio previo

26 (36,1%)

12 (44,4%)

7 (22,6%)

7 (50,0%)

Todos (n = Estradiol (n Zolpidem (n Placebo (n 72) = 27) = 31) = 14)

Pvalor

+ 2 episodios anteriores

25 (34,7%)

8 (29,6%)

14 (45,2%)

3 (21,4%)

Estado de la menopausia

10 (37,0%)

11 (35,5%)

6 (42,9%)

0.39

Perimenopusicas

27 (37,5%)

14 (51,9%)

13 (41,9%)

8 (57,1%)

Posmenopusica

35 (48,6%)

3 (11,1%)

7 (22,6%)

0 (0%)

Histerectoma

10 (13,9%)

Nmero de meses del ltimo periodo menstrual (menopausia solamente; mediana, rango intercuartil) 48 (16-84) 36 (19-120) 48 (20-72)

46 (13,585,5)

0.97

FSH (UI / litro)

101,7 58,9

81,0 60,2 114,7 58,3

112,9 49,0

0.07

El estradiol (pg / ml)

20 (19-48)

23 (19-52)

19 (19-48)

21 (19-48)

0.88

Todos (n = Estradiol (n Zolpidem (n Placebo (n 72) = 27) = 31) = 14)

Pvalor

Los sntomas vasomotores

Nmero inform por 24 h

5.2 (3.4 a 9.1)

4,8 (3,2-7,0)

5,7 (2,910,0)

5.4 (3.7 a 10.1)

0.88

Nmero inform durante la noche

2.3 (1.5 a 3.4)

2.6 (1.6 a 3.3)

2.0 (1.5 a 3.8)

2.6 (1.03.3)

0.98

Nmero medida durante la noche

2,0 (1,04,0)

1,5 (1,0-4,0) 2,3 (0,8-3,8)

3,0 (1,03,5)

0.81

Calidad del sueo (puntuacin PSQI)

11,9 3,1

11,7 3,2

12,0 2,9

11,9 3,5

0.95

Medidas de sueo Actigrafa basados

Latencia del sueo (min)

20,5 (9,034,5)

23,0 (16,039,0)

18,0 (8,026,5)

13,0 (8,541,5)

0.16

La eficiencia del sueo (%)

87,1 (80,189,8)

84,8 (78,188,9)

87,7 (80,891,6)

87,1 (83,789,4)

0.18

Todos (n = Estradiol (n Zolpidem (n Placebo (n 72) = 27) = 31) = 14)

Pvalor

Servicio de tiempo despus de la aparicin del sueo (min)

25,8 (17,342,0)

26,5 (17,349,0)

25,5 (18,544,5)

26,8 (16,031,5)

0.74

373,3 El tiempo total de sueo (min) (333,0426,5)

372,5 (348,0407,0)

412,3 (339,3446,3)

355,8 (285,5397,5) 0.44

Nmero de despertares por hora

2.1 (1.7 a 2.7)

2,1 (1,6-3,0)

2.1 (1.8 a 2.7)

2.2 (1.8 a 2.6)

0.75

Datos distribuidos normalmente se presentan como media SD , los datos no normales se presentan como mediana (rango intercuartil), y los datos categricos se presentan como n (%).
a

otras razas / etnias: Asia (n = 1), hispanos (n = 2), otros (n = 1). elegible si la FSH es mayor que 20 UI / litro. Los niveles de estradiol asignados como 19 pg / ml, si menos de 20 pg / ml.

. Figura 2.

La media ( SD ) los cambios en los sntomas de depresin en la MADRS de la asignacin del tratamiento. Cambio en los sntomas de depresin no fue diferente entre los grupos de tratamiento ( P = 0,12).

. Figura 3.

Las correlaciones entre la mejora en la depresin (cambio en la puntuacin MADRS) y el cambio en el nivel de estradiol srico (A), el cambio en la calidad del sueo percibida (B), y el cambio de los sofocos subjetivamente medidos (C) a travs de todos los sujetos del estudio. Todos los valores de cambio representan la diferencia del nivel de referencia resta final del estudio.

Tabla 2.

Efecto de las variaciones en la calidad del sueo, los niveles de percepcin de estradiol srico, y los sofocos en la mejora de los sntomas de depresin (puntuaciones MADRS) utilizando no ajustada y ajustada a los modelos de regresin lineal

Sin ajustar

Ajustado

Todos (n = 72)

calidad del sueo 0.99 0.22 <0,001 0.90 0.22 <0,001

estradiol srico

0.04 0.02 0.007 0.04 0.01 0.009

sofocos

0.23 0.28 0.42 -0.01 0.23 0.99

Perimenopusicas (n = 27)

calidad del sueo 0.73 0.31 0.03

0.65 0.23 0.02

estradiol srico

0.09 0.02 0.001 0.06 0.02 0.009

Sin ajustar

Ajustado

sofocos

0.08 0.34 0.82 -0.14 0.22 0.53

Posmenopusica (n = 35)

calidad del sueo 0.89 0.23 0.001 0.89 0.30 0.008

estradiol srico

0.02 0.03 0.47

0.04 0.04 0.27

sofocos

0.33 0.42 0.45 -0.18 0.49 0.72

covariables modelo incluyen MADRS referencia, la asignacin del tratamiento, y el cambio desde el inicio hasta el final del estudio de la calidad del sueo (PSQI), el nivel de estradiol en suero (picogramos por mililitro), y los flashes calientes (por perodo de 24 h, medido subjetivamente en un diario) .
un

Variacin de los niveles sricos de estradiol en relacin con ms bajo porcentaje de cambio.
b

. Figura 4.

Las correlaciones entre la mejora en la depresin (cambio en la puntuacin MADRS) y el cambio en los niveles de estradiol en suero (A) y entre el cambio en la puntuacin de la MADRS y en la calidad del sueo percibida (B) separados por perimenopusicas () y postmenopusicas ( estado).Todos los valores de cambio representan la diferencia del nivel de referencia resta final del estudio.

Artculos de The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism se ofrecen a continuacin por cortesa de la Sociedad de Endocrinologa