Quais so os fenmenos bsicos da modulao sinptica?

A resposta de um neurnio ps-sinptico depende da que freqncia e da durao com que ele foi estimulado pelo neurnio pr-sinptico. Chamamos de facilitao quando o neurnio ps-sinptico recebe estmulos repetidos, havendo um aumento da resposta ps-sinptica. Na facilitao, cessada a estimulao, o potencial cessa em dcimos de segundos. Se a freqncia de estimulao pelo neurnio prsinptico aumentar, chamados de aumentao, e neste caso, se houver cessao da estimulao, a gerao do potencial poder durar at 10 segundos. Ainda mais, se aumentarmos mais ainda a freqncia de estimulao, teremos a chamada potenciao ps-tetnica, que cessado a estimulao, poder gerar potenciais desde dcimos de segundo at vrios minutos. Uma potenciao ps-tetnica intensa, pode at gerar um potencial que durar horas ou dias aps cessada a estimulao, importante na funo memria. Se houver estimulao em alta freqncia e persistente, ocorrer a chamada fadiga sinptica, por reduo acentuada (esgotamento), do quanta de neurotransmissor. Agora hora de entendermos um simplesmente transmissores qumicos! pouco sobre Neurotransmissores ou

A maioria dos neurotransmissores, podem ser divididos em 3 grupos bsicos: aminas, aminocidos e oligopeptdeos. Particularmente a acetilcolina utilizada por todos axnios motores que emergem da medula espinhal, nos neurnios pr-ganglionares do sistema nervoso autnomo simptico e parasimptico, nos neurnios ps-ganglionares do sistema nervoso autnomo parasimptico, e finalmente em diversos circuitos centrais, por exemplo participando do sistema de viglia (mesencfalo). Como representantes das aminas biognicas temos a norepinefrina, epinefrina e dopamina (compartilham de uma via comum comeando com o aminocido tirosina), serotonina e histamina. A norepinefrina encontrada nos neurnios psganglionares simpticos e tambm em diversos circuitos cerebrais. J a dopamina mais encontrada no mesencfalo, participando da modulao dos movimentos automticos (substncia negra) e auxiliando a acetilcolina na ativao do Sistema Reticular Ativador ascendente da viglia. A deficincia de dopamina na substncia negra do mesencfalo leva a Doena / Sndrome de Parkinson (tremores de repouso, bradicinesia e rigidez). A serotonina encontrada em muitos ncleos do tronco cerebral (principalmente bulbo), e entre outras funes induz o sono de ondas lentas (fases I a IV). A histamina encontrada em alguns ncleos hipotalmicos. Como representantes dos aminocidos transmissores temos a glicina, glutamato, aspartato e GABA . A glicina um neurotransmissor inibitrio encontrado na medula. O GABA tambm um neurotransmissor inibitrio s que suprasegmentar (desde o tronco cerebral at o crtex cerebral): sabemos que a deficincia de GABA no ncleo caudado leva a chamada Coria de Huntington (movimentos parasitas). O aspartato e glutamato so neurotransmissores excitatrios enceflicos.

Os neuropeptdeos neuroativos so: a. Peptdeos intestinais enceflicos

- Polipeptdeo intestinal vasoativo (VIP) - Colecistocinina octapeptdeo (CCK-8). - Subst. P. - Metionina-encefalina - Leucina-encefalina - Motilina - Insulina - Glucagon b. Hormnios hipotalmicos de liberao - Hormnio liberador de tirotropina (TRH) - Hormnio de h. luteinizante (LHRH). - Fator inibidor da liberao de hormnio do crescimento ou SRIF (somatostatina) c. Peptdeos hiposrios - Corticotropina (ACTH) - Beta-endorfina - Hormnio estimulador de melancitos alfa (alfa-MSH) d. Outros - Dinorfina - Angiotensina II - Bradicinina - Vasopressina - Oxitocina - Carnosina - Bombesina Os peptdeos neuroativos podem atuar como neurotransmissores ou neuromodulares (se deixados prximo clula alvo) podendo agir na clula pssinptica modificando a condutncia aos ons (como j exposto), ou na clula prsinptica modulando (regulando), o quanto ser liberado de neurotransmissor.

Sendo assim chegamos a concluso de que pode haver a coexistncia de um neurotransmissor peptdeo com um neurotransmissor no peptdeo na mesma sinapse. Os peptdeos so sintetizados no corpo celular e so conduzidos pelo chamado transporte axnico rpido at o boto sinptico, enquanto os neurotransmissores no peptdicos so sintetizados no axnio (ex.: Ach). Alm do mais, os neurotransmissores peptdicos em geral tem uma ao mais prolongada na emisso do sinal em quantidades bem maiores do que as outras classes de neurotransmissores. Alm destas funes, as substncias peptdicas neuroativas, tambm podem ser hormnios (so liberadas no sangue para irem agir a distncia).
A ao dos frmacos Os frmacos podem agir, de maneira a alterarem processos metablicos (sejam eles normais ou j alterados por qualquer condio ambiental ou patolgica), em diversas fases desses processos. Como de vital importncia que os frmacos se liguem a substratos para terem seu efeito desencadeado, os possveis alvos (que servem justamente como ligantes para as molculas do frmaco) so, mais comumente: enzimas, molculas transportadoras, canais inicos e receptores de membrana. E o objetivo dessa ligao frmaco-alvo produzir algum efeito que pode ser expresso em estimulao ou inibio de processos mediados por esses alvos. Um exemplo muito comum a ao de frmacos que mimetizam a ao de transmissores adrenrgicos em receptores de membrana de endotlio, ligados a protenas G, que podem resultar em duas respostas diferentes (dependendo do transmissor, do receptor e da protena G, como veremos adiante): vasoconstrio e vasodilatamento vasodilatao. Outros transmissores, como a glicina e o glutamato, podem se ligar a canais de sdio/clcio e interferir no transporte transmembrnico desses ons. J alguns frmacos utilizados para tratar distrbios na produo e na liberao de transmissores simpticos, agem diretamente nas enzimas sintetizadoras dos neurotransmissores ou nas molculas de transporte, sejam dos precursores ou dos neurotransmissores finais (veremos mais adiante, na parte de transmisso noradrenrgica). Os frmacos, ento, para agir, geralmente mimetizam algum transmissor, on ou alguma molcula qualquer que j natural no organismo. Dessa forma, eles conseguem agir nos receptores destes transmissores/ons/molculas, acentuando, reduzindo ou inibindo seus efeitos originais. No MouseParty, por exemplo, veremos como as molculas ativas nas drogas agem substituindo certos neurotransmissores ou inibidores do SNC, resultando em efeitos estimulantes, depressivos ou at alucingenos. Sobre essa substituio dessas molculas naturais, nos receptores, pelos frmacos, conseguimos separar as drogas/frmacos em dois tipos: Agonistas: aquelas que tm afinidade pelos receptores e substituem a molcula natural, apresentando eficcia (podendo ser at mais eficazes que a molcula natural, e geralmente apresentando mais afinidade). O agonismo pode ser total (capaz de produzir uma resposta tecidual mxima) ou parcial (no capaz de produzir resposta mxima, s sub-mxima). Antagonistas: aquelas que tm afinidade com os receptores mas no apresentam eficcia, logo no apresentam efeito nenhum sobre o receptor apenas bloqueia a ao do agonista. Existem alguns tipos distintos de antagonismos, que no dizem respeito somente ligao com o receptor, mas sim relao entre o antagonista e o agonista ou substncia ativa. Os antagonismos farmacolgicos podem ser: Qumico: aquele em que h a incomum interao qumica entre as substncias (quelante e metal pesado, por exemplo), gerando um produto menos ativo ou at inativo em relao situao inicial (pelo exemplo, h a reduo da toxicidade do metal pesado quando ligado ao quelante).

Farmacocintico: o antagonista acelera os processos farmacocinticos (que j vimos serem a absoro, a biotransformao e a eliminao) de uma substncia ativa ou de um agonista, causando uma reduo da meia-vida, da concentrao circulante e, consequentemente, dos efeitos dessa substncia (ex:drogas que aceleram o metabolismo heptico, aumentando a velocidade de diversas substncias). Por bloqueio de receptores: esse, sim, se encaixa na definio inicial de antagonista se liga ao receptor impedindo a ligao do agonista ou da substncia ativa. Tambm chamado de antagonismo competivivo, e pode ser reversvel ou irreversvel (se a ligao entre ele e o receptor for covalente, por exemplo). No-competitivo: o antagonista no compete com o agonista no stio de ligao do receptor, mas bloqueia algum passo posterior (na transduo de sinais, por exemplo), reduzindo ou at extinguindo os efeitos celulares do agonista. Fisiolgico: o antagonista tem aes contrrias ao do agonista (o que muitas vezes ocorre entre os sistemas Simptico e Parassimptico, por exemplo). Um exemplo seria o antagonismo entre histamina, que estimula a secreo cida gstrica, e o omeprazol, que inibe a bomba de prtons. OBS importante! Os quadros resumos (azuis: pontos-chave ou amarelos: usos clnicos) do Rang e Dale so muito bons para a memorizao de certos aspectos da matria, inclusive esses diferentes tipos de antagonismo, nas pginas 17 e 19 (da 6 edio). Os frmacos, em geral, sejam eles ligados a receptores, a transportadores, a canais inicos ou a enzimas, sofrem aqueles processos famacocinticos que j comentamos (absoro, distribuio, eliminao e/ou biotransformao). Como vimos, alguns antagonistas podem acelerar esses processos, em especial os de eliminao e/ou biotransformao. Mas no s antagonistas fazem isso. Um processo natural que ocorre frequentemente quando h administrao contnua ou repetida e que responsvel por acelerar a metabolizao ou eliminao das molculas dos frmacos e consequente reduo de seu efeito ou ao menos da durao desse efeito o fenmeno chamado de dessensibilizao ou taquifilaxia (no confundir com a tolerncia, que um processo mais demorado e necessita de maior continuidade na administrao do frmaco). A ocorrncia da dessensibilizao se d por diversos mecanismos, entre eles: Alterao ou perda de receptores: com a contnua exposio ao frmaco, podem ocorrer reaes de mudana de conformao dos receptores que leva ao trmino da ligao com o frmaco ou da ativao do sistema receptor-efetor (como o caso de muitos receptores ligados a protenas G) -, ou at mesmo pode haver reduo do nmero de receptores, muitas vezes por um processo chamado down-regulation (como vimos em Endcrino), que a endocitose, mediada pela prpria ligao frmaco-receptor, dos receptores ligados ao frmaco. Depleo de mediadores: certos mediadores, molculas intermedirias, so necessrias para a ao de determinados frmacos. Como no h produo na mesma taxa de utilizao, os estoques desses mediadores so rapidamente esvaziados e o frmaco perde rapidamente o efeito. Aumento da degradao metablica e adaptao fisiolgica: ocorre aumento da biotransformao do frmaco ou o organismo consegue se adaptar s concentraes de frmaco presente com respostas intrnsecas (homeostticas) como as taquicardias reflexas quando da administrao de frmacos bradicrdicos. Extruso (expulso) do frmaco das clulas: processo relevante no tratamento de cncer com quimioterapia. Agora que j vimos como ocorre a ligao (e em alguns casos a dessensibilizao) dos frmacos com seus stios de ao, vejamos alguns complexos e sistemas que levam a ativao de sistemas efetores, segundos mensageiros, fosforilaes e, geralmente, a efeitos celulares e biolgicos. Esses

complexos so os que vimos em Endcrino, os complexos de receptores ligados a protenas G e toda a sua maquinaria celular. Vejamos rapidamente como funcionam Os receptores acoplados protena G funcionam, como vimos em Endcrino, a partir da ligao receptor-ligante (frmaco ou substncia ativa, no caso), que gera a mudana conformacional da protena, com ativao da atividade GTPsica da subunidade alfa, que se desprende do complexo e ativa um sistema efetor. O sistema efetor, geralmente uma enzima, por sua vez, gera a produo de segundos mensageiros, que levaro, por meio de vias celulares, a efeitos biolgicos (seja de transcrio, de inibio, de abertura/fechamento de canais, etc). Dois tipos principais de protena G devem ser abordados aqui: a protena Gs e a protena Gi, estimuladora e inibitria, respectivamente. A protena Gs responsvel pela ativao dos sistemas adenilato ciclase/AMPc e fosfolipase C/fosfato de inositol, enquanto a Gi inibe esses sistemas, bloqueando seus efeitos. Um exmplo prtico e bem comum na nossa matria a diferena entre alguns receptores adrenrgicos: enquanto os receptores 1 endoteliais se ligam a protenas Gs que ativam o sistema de fosfolipase C e produzem, a partir do IP3, vasoconstrio, os receptores 2inibem a adenilato ciclase, diminuindo a concentrao de AMPc e inibindo a prpria liberao nas terminaes nervosas noradrenrgicas, como veremos na parte de modulao sinptica. Agora que vimos a teoria geral de frmacos, farmacocintica, antagonismos farmacolgicos, receptores, sistemas efetores e segundos mensageiros, veremos como isso se d no organismo, estudando inicialmente o Sistema Nervoso Autnomo (que j estamos cansados de revisar desde o Ensino Mdio, cada vez com um enfoque diferente). Sistema Nervoso Autnomo O Sistema Nervoso Autnomo (daqui pra frente = SNA), com todas as suas caractersticas funcionais de regulao e balanceamento de funes homeostticas (manuteno da presso arterial mdia, do ciclo respiratrio, de resposta do organismo em situaes de stress, entre outras), pode ser dividido em trs partes funcionalmente e anatomicamente distintas que trabalham conjuntamente. So elas: Sistema Nervoso Simptico: responsvel pelas respostas extremas de fuga e luta; Sistema Nervoso Parassimptico: responsvel pelos extremos do respouso e da digesto; Sistema Nervoso Entrico: constitudo de fibras de ambos os anteriores e plexos entricos (no TGI) que funciona coordenadamente com os outros dois, mas pode funcionar independente de controle central, diferentemente do Simptico e do Parassimptico. Nos ateremos aqui (e nesse incio da Farmacologia) nos dois primeiros, alvos de ao de uma extensa gama de drogas/frmacos. Suas diferenas so tanto anatmicas quanto funcionais. Vejamos: Anatomicamente: O Sistema Nervoso Simptico tem origem no corno lateral da medula espinhal, que encontrado nos seguimentos traco-lombares da medula. D origem a pares de gnglios paravertebrais (ligados coluna vertebral em toda a sua extenso e no apenas na regio tracolombar) egnglios (sem pares) pr-vertebrais, ligados a ramos da artria aorta abdominal. Suas fibras so caracterizadas por serem, antes dos gnglios,curtas (pr-ganglionares) e, aps os gnglios, (ps-ganglionares) longas, alcanando os rgos alvo a exceo importante a

inervao simptica da adrenal, que tem fibras pr-ganglionares extensas at o rgo, considerado ele mesmo o gnglio. O Sistema Nervoso Parassimptico tem origem nos plos cervical (alm de nervos cranianos, como o vago) e sacral. Seus gnglios encontram-se em ntimo contato com os rgos-alvo, sendo ento as fibras pr-ganglionares longas e as ps-ganglionares curtssimas. Neurotransmissores: Tanto o SNSimptico quanto o SNParassimptico utilizam, comoneurotransmissor principal prganglionar, a Acetilcolina (atravs de receptores nicotnicos, como veremos posteriormente), inclusive na exceo da adrenal (inervao simptica pr-ganglionar longa). As diferenas so encontradas nas terminaes ps-ganglionares: enquanto oSimptico utiliza, principalmente (com exceo das gls. sudorparas), o neurotransmissor Noradrenalina, enquanto oParassimptico utiliza, exclusivamente, a Acetilcolina.

Existem tambm diferentes receptores para os diferentes neurotransmissores, alm de existirem subtipos diferentes para o mesmo transmissor. Mas isso veremos detalhadamente em cada tipo de transmisso (noradrenrgica ou colinrgica). Funcionalmente: As aes simpticas e parassimpticas, em geral, se opem umas s outras. Mas, nem sempre isso ocorre. No homem, por exemplo, na genitlia, os dois sistemas se complementam: o parassimptico promove a ereo e o simptico, ao invs de produzir o brochamento, leva ejaculao. Algumas das principais aes dos dois sistemas so mostrados na imagem abaixo:

Aes do SNS e do SNP

Uma diferena importante na ao dos dois e que deve ser frisada: a ao do Simptico tende a ser difusa e demorar um pouco a se efetivar, por isso se d o nome de descarga simptica; a ao do parassimptico, ao contrrio, mais localizada e imediata.

Agora que vimos os dois sistemas e suas principais caractersticas e comparaes, e vimos tambm seus principais neurotransmissores, detalhemos um pouco mais sobre eles e sua interao mtua. Os neurotransmissores nas terminaes sinpticas Nas terminaes sinpticas simpticas ou parassimpticas (tendemos a falar agora sobre as psganglionares, que tm mais diferenas entre os dois sistemas), os neurotransmissores so lanados e exercem seus efeitos se ligando a receptores ps-sinpticos ou regulando sua prpria liberao ou de outros neurotransmissores, se ligando a receptores pr-sinpticos. Mas, antes disso tudo acontecer, esses neurotransmissores devem ser produzidos, armazenados e liberados. Vejamos cada um desses processos. As figuras abaixo mostram a cadeia de sntese da noradrenalina e da acetilcolina, produzidas na adrenal (apenas noradrenalina/adrenalina) e em seus prprios neurnios simpticos e parassimpticos, respectivamente, sendo armazenadas em vesculas nos botes sinpticos.

Sntese de NA

Sntese ACh

A sntese da adrenalina (esq.) limitada pela primeira reao, pela enzima Tirosina Hidroxilase, que controlada pela quantidade de Noradrenalina na fenda sinptica (uma espcie de feedback negativo muito bem controlado). J a sntese da acetilcolina (abaixo) limitada pelo transporte da colina do meio extracelular para o boto sinptico. A produo da adrenalina contnua mas especialmente estimulada por stress (responsvel pela descarga simptica). Depois da produo, as molculas de NA e ACh so armazenadas em altas concentraes em vesculas sinpticas. Sua liberao depende de potenciais pr-sinpticos que abrem canais de clcio mediados por voltagem. O aumento da concentrao intracelular de Ca++ leva exocitose das vesculas e liberao dos neurotransmissores na fenda sinptica. No caso da NA, alm dela prpria, suas vesculas armazenam co-transmissores, como o ATP e a dopamina. A liberao, que ocorre normalmente por esse influxo de Clcio, pode ocorrer por algumas substncias que mimetizam os neurotransmissores e penetram nas vesculas em seus lugares, expulsando-os para o meio intracelular (e da logo para a fenda sinptica). Esse mecanismo ocorre com muitas das drogas do Mouse Party, como veremos depois. Aps sua liberao, os neurotransmissores atingem a fenda sinptica e ali podem ligar-se a receptores ps-sinpticos e levarem aos efeitos celulares esperados, podem se ligar a receptores pr-sinpticos da prpria terminao nervosa ou de outro neurnio, modulando a produo/liberao de neurotransmissores (deles prprios ou de outros tipos) e podem (e so!) ser degradados para que sua ao tenha um fim. Falemos sobre esses dois ltimos processos: a modulao prsinptica e a degradao de neurotransmissores. Modulao Pr-sinptica: Existem receptores nas terminaes nervosas pr-sinpticas que reconhecem certas substncias, entre elas os prprios neurotransmissores liberados por aquelas terminaes. Esses receptores, quando esto ligados a esses neurotransmissores, so capazes de gerar alteraes intracelulares que regulam a sntese e/ou a liberao de neurotransmissores por aquela terminao seja por alteraes enzimticas, por alterar concentraes inicas e levar endocitose ou exocitose de vesculas com neurotransmissores. assim que a liberao de NA nos msculos lisos capaz de inibir maior liberao da prpria NA, possibilitando um efeito mais curto e que pode sofrer repeties mais frequentes. Da mesma maneira, a ao da ACh nas glndulas excrinas reduz a liberao de ACh pro modulao pr-sinptica. Essa modulao que acabei de exemplificar chamada interao homotrpica, onde o prprio neurotransmissor se liga sua terminao pr-sinptica e interfere na sua liberao. Mas pode acontecer o que se denomina interao heterotrpica, que acontece quando um transmissor afeta a liberao de outro. Usando os mesmos exemplos: uma terminao parassimptica nos msculos lisos libera ACh que inibe a liberao de NA (juntamente com a prpria NA); assim como uma terminao simptica em uma glndula excrina libera NA que inibe a liberao de ACh (juntamente com a prpria ACh). Esses receptores seguem a mesma lgica daqueles ps-sinpticos: se forem ligados a protenas G inibidoras ou estimuladoras, podem gerar modulaes inibitrias ou estimuladoras. A

terminao simptica liberadora de NA citada acima, por exemplo, tem receptores 2 adrenrgicos que se acoplam a protenas Gi. Degradao de neurotransmissores: A degradao dos neurotransmissores processo similar biotransformao dos frmacos e tem a mesma funo: liberar os receptores e encerrar a ao das molculas ativas. No caso da NA (ou de outras catecolaminas, como a adrenalina, a dopamina ou a isoprenalina), as enzimas MAO (monoaminoxidase) e COMT (catecol-o-metil transferase) so as responsveis. No caso da ACh, a enzima acetilcolinesterase (de ao extremamente rpida) a responsvel. Essas enzimas degradadoras so alvos de frmacos que tm o objetivo de prolongar a ao dos neurotransmissores endgenos. J falamos ento de toda a parte terica dos transmissores adrenrgicos e colinrgicos: como so produzidos, como so armazenados e liberados, como podem se ligar aps a liberao e como so degradados e recaptados para o reincio do ciclo. Vejamos ento detalhadamente como funcionam as etapas especficas de cada tipo de transmissor e como os frmacos existentes podem afet-las. Transmisso Noradrenrgica A Noradrenalina (NA) uma das catecolaminas endgenas, produzida na terminaes nervosas ps-ganglionares do Sistema Nervoso Simptico.[ A adrenalina, com estrutura muitssimo similar e aes tambm similares no sistema simptico, produzida na medula da adrenal.] Sua produo, armazenamento e liberao j foram vistos anteriormente, ento vamos nos focar nas suas aes aps sua liberao. Para tanto, precisamos dar um enfoque e entender claramente os diferentes tipos de receptores adrenrgicos e suas diferentes aes. Foram identificados receptores adrenrgicos do tipo alfa e beta, que diferem de acordo com a sua potncia (relativa potncia da ligao dos diferentes agonistas ver pag. 168). O tipo alfa subdividido em alfa-1 e alfa-2 e o tipo beta nos subtipos beta-1, beta-2 e beta-3. Todos eles so tpicos receptores acoplados protena-G (alfa-1 estimulador da fosfolipase C, alfa-2 inibidor da adenilato ciclase e todos os beta estimuladores da adenilato ciclase). Os efeitos mediados por cada um desses subtipos so: receptores 1-adrenrgicos: vasoconstrio, relaxamento do m. liso gastrintestinal, aumento da secreo salivar e da glicogenlise heptica. receptores 2-adrenrgicos: modulao sinptica inibitria* da liberao de neurotransmissores (interaes homo e heterotrpicas), agregao plaquetria, contrao do m. liso vascular, inibio da liberao de insulina pancretica. receptores 1-adrenrgicos: aumento da frequncia e fora de contrao cardacas (aumento da cronotropia e da inotropia, respectivamente sendo frequentes causadores de fibrilaes ventriculares) receptores 2-adrenrgicos: broncodilatao, vasodilatao, relaxamento da musculatura lisa visceral, glicogenlise heptica e tremor muscular. receptores 3-adrenrgicos: liplise. Podemos ver que essas aes (com exceo de algumas mediadas pelos receptores 2 **) so coerentes com as funes simpticas de liberao de energia rpida para as situaes de fuga ou luta, alm de desviar a energia usada na digesto para os msculos estriados.

*= A modulao sinptica inibitria que a NA faz sobre ela mesma chamada tambm de retroalimentao auto-inibitria. Outro aspecto que temos que analisar acerca da transmisso adrenrgica a captura ou captao dos neurotransmissores de volta terminao nervosa pr-sinptica, que atua juntamente com a degradao para encerrar a ao da molcula ativa e tambm manter um estoque do neurotransmissor. A captura ou captao pode ocorrer por dois mecanismos: o neuronal (captura 1) e o extraneuronal (captura 2). [As diferentes formas de captura (ou captao) esto resumidas nos quadros do Rang e Dale (pg.173) e nos slides da aula 4 da Vnia.] Captura 1: responsvel pela captura de cerca de 75% da noradrenalina liberada pelos neurnios simpticos, a captura 1 consiste em um transporte ativo responsvel por encurtar a ao do neurotransmissor e recicl-lo para dentro das vesculas sinpticas, mantendo um estoque razovel. Captura 2: responsvel pelo restante da captura da noradrenalina, tambm por transporte ativo, evitando/limitando sua disseminao tecidual fora dos neurnios. Ambas as capturas utilizam molculas transportadoras. O NET (norepinephrine transporter) responsvel pela captura 1 enquanto o VMAT (vesicular monoamine transporter) responsvel pela 2. Suas diferenas estruturais so expressas em seus diferentes substratos, resumidos nas tabelas. A captura 1, por ser a principal forma de encurtamento da ao noradrenrgica, alvo principal de drogas como a cocana, anfetaminas e antidepressivos tricclicos (inibem a ao da NET ou substituem a NA na NET, levando liberao da NA em maior quantidade). Agora, tendo visto toda a teoria especfica sobre a transmisso noradrenrgica (ou simplesmente adrenrgica), vejamos as etapas em que agem as drogas (e quais so essas drogas e suas aes). Sntese de NA Drogas podem afetar a sntese de NA especialmente agindo na primeira reao da sntese, mediada pela enzima tirosina hidroxilase, ou secundariamente em qualquer uma das outras reaes, substituindo seus substratos por molculas inativas ou defeituosas. Essas drogas podem ser a metiltirosina, a -metildopa, entre outros (alm dos que falaremos no tem 3 logo abaixo, que so agonistas 2). 2. Liberao de NA Pode ser afetada por drogas que impeam a exocitose das vesculas sinpticas, que induzam a liberao da NA sem necessidade do potencial despolarizante (pr-sinptico), que interajam com receptores pr-sinpticos (modulao pr-sinptica) potencializando ou reduzindo a liberao de NA (dopamina e agonistas de receptores 2, por exemplo) ou ainda que aumentem/diminuam as reservas disponveis de NA (ex: inibidores da degradao pela MAO; reserpina que age no armazenamento; guanetidina, que bloqueadora de neurnios noradrenrgicos). 3. Ligao com os Receptores Adrenrgicos A maior parte das drogas adrenrgicas e anti-adrenrgicas se concentra nessa parte, podendo ser agonistas(adrenrgicas ou simpatomimticas) ou antagonistas adrenrgicos (antiadrenrgicas ou simpatolticas). E dentro dessas categorias ainda temos os antagonistas e agonistas seletivos para determinado subtipo de receptor e no-seletivos. Tabelas de usos clnicos muito teis esto nas pginas 179 e 182 do Rang e Dale.

Agonistas Adrenrgicos: (quadro da pg. 177) - Noradrenalina e adrenalina: no seletivos. - Felilefrina e oximetazolina so agonistas 1-seletivos, mimetizam a ao dos receptores 1 contrao da musculatura lisa, contrao da musculatura radial da ris e estimulao do SNC. - Clonidina e -metilnoradrenalina so agonistas 2-seletivos, mimetizando a ao dos

receptores 2 diminuio da sntese e da liberao de neurotransmissores adrenrgicos. - Dobutamina um dos agonistas 1-seletivos, mimetizando a ao dos receptores 1 aumento da frequncia e da fora de contrao cardacas. Obs: todas as drogas dessa classe so arritmognicas. - Salbutamol, terbutalina e salmeterol so agonistas 2 -seletivos, mimetizando a ao dos receptores 2 vasodilatao e forte broncodilatao. So, pelo ltimo motivo, utilizados principalmente na asma. - No se conhecem agonistas 3-seletivos, mas seu uso poderia incluir o controle da obesidade, j que os receptores 3 esto envolvidos na ativao da liplise. Antagonistas Adrenrgicos no-seletivos: Labetalol e carvedilol so exemplos de frmacos antagonistas tanto de receptores quanto de receptores -adrenrgicos. So utilizados para o tratamento de hipertenso durante a gravidez e hipertenso/insuficincia cardaca, respectivamente. Antagonistas (ou bloqueadores) -Adrenrgicos: (quadro pg. 179)

- Fenoxibenzamina e fentolamina so frmacos antagonistas -adrenrgicos no-seletivos e j foram usados para produzir vasodilatao no tratamento de doenas vasculares perifricas, mas esse uso est obsoleto (a tendncia o uso de drogas seletivas para evitar efeitos colaterais indesejados). - Prazosina, doxazosina e terazosina so antagonistas 1-seletivos, usados no tratamento da hipertenso por antagonizar os efeitos vasoconstritores dos receptores 1. - A iombina um antagonista 2-seletivo no utilizado clinicamente. Teoricamente, causa aumento da liberao de NA por inibir a modulao pr-sinptica (pode-se pensar que o motivo de no ser utilizado que essa modulao pr-sinptica no especfica para a NA e pode influenciar na liberao de diversos neurotransmissores, causando algum desbalano nervoso). Antagonistas (ou bloqueadores) -Adrenrgicos: (quadro pg. 182) - Propanolol, alprenolol, oxprenolol e sotalol so frmacos antagonistas -adrenrgicos noseletivos e antagonizam o efeito dos receptores , especialmente no aparelho cardiovascular (gerando reduo da fora e da frequncia cardacas, alm de leve vasoconstrio) e na rvore brnquica (causando constrio). Alprenolol e oxprenolol podem ter atividade agonista parcial. - Atenolol, practolol e nebivolol so antagonistas 1-seletivos, com ao mais especfica sobre o corao. - Butoxamina um antagonista 2-seletivo, com ao mais especfica sobre a rvore brnquica e pouco visvel vasoconstrio. Todos os antagonistas -adrenrgicos tm riscos importantes como broncoconstrio e bradicardia com insuficincia cardaca, mas todos tm muitos usos clnicos, como mostrado no quadro da pgina 182. Alguns deles so: na angina de peito, no infarto do miocrdio, nas arritmias/insuficincia cardaca, no glaucoma e no tremor familiar benigno entre outros. Um efeito colateral comum no uso de beta-bloqueadores o cansao (eu mesmo j tive que tomar o bendito propanolol por um tempo, e o cansao era uma constante no tratamento).

Transmisso NA e ao de drogas

Falemos agora, terminando com a parte noradrenrgica/simptica, sobre o caso clnico apresentado pela professora e que diz respeito ao item 12 do questionrio direcionador: Odontologia: uso de propanolol e atenolol com/sem vasoconstritores. Cito agora o caso clnico:

A.C.R., de 60 anos, necessitou de exodontia de dois restos radiculares, com vistas instalao de prtese total. Na anamnese, o paciente referiu ser hipertenso leve e ter eventuais distrbios do ritmo cardaco, condies tratadas com beta-bloqueador (atenolol, 50 mg/dia). O dentista resolveu, ento, anestesi-lo com lidocana a 2% sem vasoconstritor. Necessitou-se de suplementao anestsica e houve maior sangramento local, dificultando o procedimento. Assim, para a segunda extrao, o dentista solicitou ao mdico do paciente um laudo de liberao para usar anestsico com vasoconstritor. Resumindo: o paciente hipertenso leve e toma atenolol diariamente. O dentista pediu um laudo de liberao para o uso do vasoconstritor com medo de que a vasoconstrio pudesse desencadear uma hipertenso grave. Lembremos que o atenolol um beta-bloqueador seletivo de receptores1; ou seja, seu remdio tem efeito sobre os receptores cardacos e no leva a vasoconstrio. Sendo assim, o receio do

dentista era infundado, pois os pacientes hipertensos leves tomando beta-bloqueadores s podem ser acometidos por hipertenso grave caso estejam tomando beta-bloqueadores no-seletivos, que j causam certa vasoconstrio. (Concluso: o dentista fez certo e passou o problema pra quem realmente poderia resolver algo assim: um mdico! Ok, ok, sem preconceitos inter-profissionais.) Agora que analisamos a transmisso adrenrgica, passemos para a transmisso colinrgica Transmisso Colinrgica Descoberta por seu efeito redutor da presso quando retiraram a adrenalina de um extrato de adrenal, a acetilcolina (ACh) foi dividida, por Dale, em dois tipos de ao: as aes que so reproduzidas pela muscarina e as aes que so semelhantes s produzidas pela nicotina. Sendo assim, Dale postulou que haveriam dois tipos de receptores diferentes para a Ach, os receptores muscarnicos e os nicotnicos, o que foi provado ser verdade com o avano das tcnicas de estudo de receptores. O experimento de Dale pode ser visto no grfico da pg. 145 do livro ou nos slides da prof Vnia, que representado abaixo:

Experimento de Dale

Dale sabia que a atropina bloqueava as aes muscarnicas da ACh (A e B: queda brusca da presso por vasodilatao e bradicardia por diminuio do cronotropismo), mesmo com dose mais alta (C). Mas uma dose muito alta de ACh aps a administrao de atropina levava a dois picos de presso, que resultam dos efeitos nicotnicos da ACh, ou seja, nos gnglios autnomos simpticos (os parassimpticos tambm so estimulados, mas seu efeito final no expresso pois a atropina bloqueia os seus receptores muscarnicos ps-ganglionares). O primeiro pico de ao direta do sistema simptico, ou seja, a vasoconstrio e a taquicardia; o segundo decorrente da liberao reflexa de adrenalina pela adrenal, em resposta alta dose de ACh nos receptores nicotnicos.

A ACh, ento, o neurotransmissor geral dos gnglios autnomos e nos msculos esquelticos, agindo em receptores nicotnicos. E tambm o neurotransmissor do sistema nervoso parassimptico, agindo em receptores muscarnicos. As excees so: Os efeitos de vasodilatao generalizada causados por prevalncia parassimptica no so mediados diretamente pela ACh, mas sim por uma via indireta: a ao da ACh no endotlio leva liberao de NO (xido ntrico), que quem causa os efeitos vasodilatadores. Por mais que a ACh seja responsvel pela secreo das glndulas sudorparas, a inervao destas simptica. Vejamos ento onde se encontram os receptores muscarnicos, quais seus tipos e quais seus efeitos, j que os nicotnicos ns j sabemos que se encontram nos gnglios autnomos e nas junes neuromusculares e so responsveis pela transmisso sinptica excitatria rpida nesses locais. Receptores Colinrgicos Muscarnicos: Podem ser dos tipos M1, M2, M3, M4 e M5, sendo que os trs primeiros j foram descritos e j se sabe a sua importncia - M1 (neurais): responsveis pelo relaxamento do msculo liso gastrintestinal (se contrapondo aos alfa-1 adrenrgicos), aumento da secreo cida gstrica, entre outros. - M2 (cardacos): presentes no corao (duur!) e nas terminaes pr-sinpticas dos neurnios autnomos (como os alfa-2 adrenrgicos). So responsveis pela inibio colinrgica do corao, assim como pela modulao pr-sinptica inibitria (homo e heterotrpica) no SNC e no SNA. - M3 (glandulares/do msculo liso): aumentam a liplise (por meio da excitao glandular) e medeiam a vasodilatao, por estarem presentes no endotlio e comandarem a produo de xido ntrico. Assim como fizemos na transmisso adrenrgica, outro aspecto que temos que analisar acerca da transmisso colinrgica como ocorre a desativao da ligao ACh-receptor. E isso, como j comentamos, feito por colinesterases (especialmente a AcetilColinesterase AChE), que age de maneira super rpida e quebra a ACh em colina e acetato em questo de milisegundos. Por isso, a etapa de quebra da ACh pela AChE um importante stio de ao de frmacos, chamados anticolinestersicos, que veremos em breve. Tendo visto a teoria especfica sobre a transmisso colinrgica, vejamos as etapas em que agem as drogas (e quais so essas drogas e suas aes).

Ao do Botox (Toxina Botulnica)

Liberao da ACh As drogas que atuam nessa fase podem potencializar a sua liberao (como a 4-aminopiridina), podem impedir a captao do precursor colina (como o hemicolnio) ou podem inibir o mecanismo de liberao (exocitose) de ACh, como mostrado na figura a seguir. 2. Destruio da ACh Nessa fase entram os chamados anticolinestersicos, que inibem as colinesterases. Entre eles, temos a fisostigmina, a neostigmina (ambas de ao mdia), o edrofnio (de ao curta) e o ecotiopato (de ao longa, usado em colrios no tratamento do glaucoma). Depois de falarmos de bloqueio neuromuscular, falamos de novo nos anticolinestersicos. 3. Ligao com os receptores Colinrgicos Grande parte dos frmacos entra nessa fase, da mesma maneira como foi na transmisso adrenrgica. Aqui se encaixam os agonistas e antagonistas colinrgicos,principalmente muscarnicos, e os estimuladores e bloqueadores ganglionares, principalmente nicotnicos; alm dos bloqueadores neuromusculares, que veremos parte. Agonistas Muscarnicos (drogas colinrgicas ou parassimpatomimticas): Podem ser vistos efeitos cardiovasculares (como a diminuio da frequncia e do dbito cardacos, por reduo da fora de contrao atrial*, alm da vasodilatao generalizada mediada por NO), efeitos sobre a musculatura lisa (contrao**, exceto no msculo vascular), efeitos glandulares (aumento do volume de secreo) e efeitos oculares (acomodao visual, regulao da presso intra-ocular***). - Acetilcolina, carbacol, metacolina, betanecol, a prpria muscarina, pilocarpina e oxotremorina so agonistas muscarnicos. *=Os efeitos cardacos so devidos invervao parassimptica vagal, principalmente nos nodos SA e AV, reduzindo a frequncia de disparo; alm disso, a inervao atrial leva reduo da fora de contrao, que reduz o dbito cardaco. Quase no h alterao direta na fora de contrao ventricular.

**= Drogas como o betanecol so utilizadas para auxiliar no esvaziamento da bexiga e na motricidade gastrintestinal, por atuao nos receptores colinrgicos M1. *** = Aes importantes dos receptores muscarnicos no olho; motivos pelos quais so usados agonistas muscarnicos e frmacos anticolinestersicos no tratamento do glaucoma. A pilocarpina, por exemplo, ultrapassa a membrana conjuntival e muito utillizada por ser um composto estvel (dura cerca de um dia). Antagonistas Muscarnicos (drogas anticolinrgicas ou parassimpatolticas): No geral, os antagonistas produzem efeitos glandulares (inibio das secrees), efeitos cardacos (taquicardia moderada sem vasoconstrio), efeitos oculares (perda do efeito de acomodao visual, midrase, irresponsividade a luz), efeitos gastrintestinais (inibio da motilidade do TGI, no muito grave), efeitos sobre a musculatura lisa (relaxamento) e efeitos sobre o SNC (excitao, no caso da atropina: inquietao, agitao, desorientao esses efeitos sobre o SNC so devido ao bloqueio dos receptores muscarnicos, o que pode ser revertido pela fisostigmina; sedao, no caso da escopolamina, o que pode ser til na reduo dos movimentos involuntrios e na rigidez provocada pela doena de Parkinson).

- Atropina e escopolamina (tambm chamada de hioscina) so alcalides de ocorrncia natural (vegetal) que so utilizados como adjuvantes de anestesias, por reduzirem as secrees e causarem broncodilatao. Tambm so utilizados para tratamento na bradicardia e da hipermotilidade gastrintestinal (so antiespasmdicos). A diferena entre os dois que a atropina estimulante do SNC enquanto a escopolamina depressor. Alm disso, a atropina melhor absorvida por via oral, enquanto a escopolamina mais usada transcutaneamente, e geralmente como remdio para enjo de movimento (cinetose). - Pirenzepina e Darifenacina so frmacos seletivos para receptores M1 e M3, respectivamente. Suas aes respectivas so a reduo da secreo gstrica nas clulas glandulares (no tratamento de lcera pptica) e a reduo da contrao da musculatura lisa da bexiga (no tratamento de incontinncia urinria). Estimulantes Ganglionares (ou agonistas nicotnicos): Geralmente, os estimulantes ganglionares tambm so estimulantes da placa muscular. Seus efeitos so complexos, pois a estimulao tanto simptica quanto parassimptica. Geralmente o quadro de taquicardia e hipertenso, efeitos variados sobre a motilidade gastrintestinal e geralmente aumento da secreo brnquica, salivar e sudorpara. A estimulao dos gnglios pode ser seguida de bloqueio por despolarizao. Com exceo da nicotina, que utilizada em terapias para o abandono do tabagismo, no apresentam uso teraputico. - Nicotina, lobelina, DMPP (dimetilfenilpiperaznio trem difcil!) so estimulantes ganglionares que no afetam a placa muscular. A nicotina gera estimulao dos gnglios, seguida de bloqueio por despolarizao. (Isso excluindo o efeito estimulador sobre o SNC.) - Suxametnio e decametnio so estimulantes ganglionares que atuam justamente na placa muscular e o primeiro utilizado clinicamente como relaxante muscular. Bloqueadores Ganglionares (ou antagonistas nicotnicos):

So usados com frequncia em estudos experimentais sobre o SNA, mas com pouca utilidade clnica. So exemplos de bloqueadores ganglionares o hexametnio e a trimetafano (que pode chegar a ser usado em raros casos de hipotenso induzida controlada durante anestesia). Bloqueadores Neuromusculares (agonistas ou antagonistas nicotnicos): Agem bloqueando os receptores nicotnicos ps-sinpticos da ACh (sendo agonistas ou antagonistas). Do ponto de vista clnico, o bloqueio neuromuscular s utilizado como adjuvante da anestesia sendo necessria ventilao artificial do paciente. A descoberta do mecanismo dos bloqueadores veio com o estudo de venenos utilizados pelos ndios para a paralisao e captura de animais. O veneno mais comum era o curare, depois descoberto como sendo o frmaco tubocurarina, que veio a ser substitudo pelos frmacos sintticos vecurnio, atracrio e pancurnio (s diferem na durao do efeito). Por no atravessarem a placenta, chegaram a ser utilizados como anestsicos na obstetrcia. Em geral, os bloqueadores neuromusculares podem ser divididos em no-despolarizantes (adespolarizantes) e despolarizantes. - Os no-despolarizantes atuam como antagonistas competitivos da ACh nos receptores da placa muscular, impedindo a contrao mediada por ACh (dependendo da quantidade de bloqueador, visto que a quantidade de ACh nas junes neuromusculares sempre grande). Alm da ao de antagonista, alguns estudos mostram que alguns bloqueadores no-despolarizantes tambm se ligam em auto-receptores colinrgicos pr-sinpticos (modulao pr-sinptica), inibindo a liberao de ACh na placa muscular durante a estimulao muscular repetitiva. Os efeitos so em srie: primeiramente, os msculos faciais (oculares extrnsecos, pequenos msculos faciais) so afetados; depois, as extremidades e a faringe (dificuldade de deglutio); por ltimo, os msculos respiratrios que so tambm os primeiros a serem recuperados. Anticolinestersicos aumentam a fora muscular e ajudam na reverso do quadro de paralisia, por aumentarem a disponibilidade de ACh na placa muscular, especialmente com uma maior frequncia de disparo na juno neuromuscular. Da a resposta do como a neostigmina e a fisostigmina agem no organismo para reverter os efeitos dos bloqueadores adespolarizantes? (questo 18 do questionrio). - Os despolarizantes so agonistas da ACh, como o suxametnio. A despolarizao ocorre com a permanncia da ACh ou de um agonista como o suxametnio nos receptores da placa muscular ( como se o msculo no conseguisse relaxar aps ter se contrado; na no-despolarizao, ele nem chega a contrair). Em situaes fisiolgicas isso no ocorre, haja vista que a colinesterase age rapidamente e impede a contnua despolarizao.Mas, em certas situaes, podem advir efeitos indesejados, citados abaixo (respostas da questo 19) Fatores como o uso de drogas anticolinestersicas, certas variantes genticas que alteram a funcionalidade da colinesterasa e baixa atividade da colinesterase plasmtica (em recm-nascidos e hepatopatas, por exemplo), favorecem o prolongamento da despolarizao podendo causar apnia prolongada. Miastenia gravis, depois da apnia prolongada, outro efeito indesejvel dos bloqueadores despolarizantes. A eficcia dos anticolinestersicos na melhora da fora muscular em indivduos com miastenia gravis um fato, descoberto antes mesmo de se desvendar a causa da doena (o

que parte da resposta da questo 20). De certa forma um certo paradoxo tratar a miastenia com anticolinestersicos, sendo que acabamos de ver que os anticolinestersicos juntamente com bloqueadores despolarizantes podem levar apnia prolongada acho que s uma questo de dosagem para evitar os malefcios sem abrir mo dos benefcios. Depois de miastenia gravis e apnia prolongada, outro efeito adverso a hipertermia maligna. o resultado de uma condio gentica rara herdada, que causa fortes espamos musculares e sbita hipertermia quando so administradas drogas como o suxametnio (bloqueador despolarizante) e halotano, alm de vrias outras drogas. O tratamento consiste na administrao do inibidor da liberao de clcio dos retculos sarcoplasmticos, o dantroleno (outra parte da resposta da questo 20). A colinesterase e sua relao com os anticolinestersicos, como j citado nas devidas sees, inclusive no tratamento de certos efeitos adversos do uso de alguns bloqueadores neuromusculares, importantssima para a regulao dos nveis de ACh. Prova disso que, quando por envenenamento por anticolinestersicos (inseticidas ou gases que atacam os nervos), os efeitos autnomos do excesso de ACh nas fendas sinpticas envolvem bradicardia, hipotenso, broncoconstrio, hipermotilidade gastrintestinal e reduo da presso intraocular. Nos msculos, ocorre fasciculao e maior fora nos espasmos (por causa da falta de controle da contrao). Um importante frmaco quando h esse tipo de envenenamento (ou inclusive no caso da apnia prolongada) a pralidoxima, que reativa a colinesterase plasmtica no indivduo envenenado (parte que faltava da resposta da questo 20). Pronto, de matria isso. Agora um adendo sobre o programa MouseParty (questo 7) e sobre o filme, que fala de todos as substncias citadas na questo 15 a parte do House mais em relao drogas anticolinestersicas e a outras drogas j citadas no resumo. Mouse Party: falarei dos ratinhos brevemente de acordo com a ao das drogas que cada um consumiu Cocana: age bloqueando os receptores pr-sinpticos de dopamina, em especial na rea de controle dos movimentos voluntrios (iniciativa) e na rea septal (recompensa, vcio). LSD: age como agonista serotoninrgico, em especial no locus cerleos, que faz sinapses com regies diversas do crtex, criando sensaes variadas e alucingenas. lcool: auxilia a inibio GABArgica e antagonista glutamatrgico (impede a excitao pelo glutamato), age especialmente na rea pr-frontal do crtex, impedindo a formao de memrias e inibindo o o comportamento socivel (o bbado perde a noo do que deve ou no deve fazer, mas vocs j devem saber bem disso). Maconha: mimetiza a ao e mais durvel que o canabinide natural do SNC ( a anandamida, liberada como inibidora dos inibidores normais da dopamina. Causa relaxamento, lentido e remoo de memria recente. Herona: ao mimtica do opiide natural do SNC (liberado como inibidor dos inibidores normais da dopamina), age nas reas responsveis pelo processamento da dor, pela resposta ao stress e pelas respostas com carter emocional. da mesma famlia da morfina. Metanfetamina: mmico da dopamina, expulsa a dopamina das vesculas (por captura 1). Age na rea pr-septal, como estimulante. Ecstasy: o ratinho mais comdia do programa; mmico pr-sinptico da serotonina, capturado pelos transportadores de serotonina e leva extruso da serotonina das vesculas (similar

metanfetamina). Age na rea pr-septal e em diversas reas responsveis pelo humor, pelo sono, pela percepo e pelo apetite (o cara fica doido, aew!). Sobre as substncias no filme Linha Mortal (mucho doido e mucho sem noo): Adrenalina: j vimos as respostas adrenrgicas no resumo, mas recapitulando hormnio simpaticomimtico de ao sobre os receptores alfa-adrenrgicos (gerando vasoconstrio) e beta-adrenrgicos (gerando aumento da fora e da frequncia cardacas. arritmognico. Bretlio: agente anti-arrtmico, anti-adrenrgico, alm de bloquear canais de potssio. Pode gerar hipertenso seguida de hipotenso e extrassstoles. Usado em taquicardia e fibrilao ventricular, mas recomendado apenas em UTIs, pelo grande potencial hipotensivo. Atropina: como vimos, antagonista colinrgico muscarnico. Usado como hipertensivo, em casos de bradicardia. Pode gerar aumento da temperatura corporal (inibindo a sudorese). Pode gerar alucinaes e delrio por ao no SNC, se administrado em altas doses. A estimulao cardaca pode ser seguida por depresso reflexa: colapso circulatrio e insuficincia respiratria. Lidocana: antiarrtmico e anestsico por ser bloqueador dos canais rpidos de sdio de micitos e nervos perifricos. Potssio: induo de hipercalemia, que leva a acentuada despolarizao pode gerar parada cardaca, fraqueza muscular, etc. Clcio: induo de hipernatremia, que leva a acentuada hiperpolarizao pode gerar parada cardaca em sstole, tetania muscular, etc. O potssio pode ser utilizado no tratamento da hipernatremia e o clcio pode ser usado no tratamento da hipercalemia, o que foi feito no filme por possurem caractersticas contrrias. Abraos e boa prova. Desculpem no ter feito antes, os prximos eu acelero. Flix

1) ORGANIZAO GERAL DO SISTEMA NERVOSO AUTNOMO

- Ativado por centros localizados na medula espinhal, no tronco cerebral e no hipotlamo;

- Opera tambm por meio de reflexos viscerais;

A) SUBDIVISES:

SISTEMA NERVOSO SIMPTICO

SISTEMA NERVOSO PARASIMPTICO

2) ANATOMIA E FISIOLOGIA:

Antigamente acreditava-se que era um sistema isolado do sistema nervoso central, hoje sabemos que o SN vegetativo est intimamente ligado ao SNC.
2.1) Reviso do Sistema Nervoso Neurovegetativo:

2.1.1) Sistema Nervoso Simptico: grego (sympatheia harmonia) Inerva todas as vsceras e a maioria dos vasos de todo o organismo;

- Os neurnios deste sistema se dividem em duas partes, a primeira, fibra prganglionar, que parte da medula e vai em direo a uma cadeia de gnglios e a Segunda fibra chamada ps-ganglionar, que sai do gnglio e vai em direo ao tecido. No final da pr-ganglionar (Curta) ocorre a liberao de Ach e no final da psganglionar (longa) ocorre a liberao de Noradrenalina. Todas as fibras simpticas passam por cadeias de gnglios: cadeia paravertebral e cadeia pr-vertebral (tronco simptico). Anatomicamente as razes simpticas so chamadas Traco Lombares.

2.1.2) Sistema Nervoso Parassimptico: Cerca de 75% de todas as fibras parassimpticas esto no nervo vago

- Se distribue em locais menos amplos do que o simptico e exerce funes bem especficas, freqentemente (mas nem sempre) opostas ao simptico. Pr-ganglionar (longa) libera Ach Ps- ganglionar (curta) libera Ach

- As fibras do parassimptico no passam por cadeias de gnglios e a sinapse das duas fibras ir ocorrer no prprio tecido ou muito prximo dele. Anatomicamente as razes parassimpticas so chamadas de Crnio Sacrais.

3) CARACTERSTICAS BSICAS DA FUNO SIMPTICA E PARASSIMPTICA:

Acetilcolina (Ach) Colinrgicas;

Noradrenalina (Nor)/Norepinefrina Adrenrgicas;

Todos os neurnios pr-ganglionrios so colinrgicos; Todos ou quase todos os neurnios ps-ganglionrios do sistema parassimptico so tambm colinrgicos, por outro lado a maioria das fibras ps-ganglionrias do simptico so adrenrgicas, exceto para as glndulas sudorparas, msculos piloeretores e alguns vasos sangneos so colinrgicos;

4) MECANISMOS DE SECREO E REMOO DO NEUROTRANSMISSOR

Inicia-se um potencial de ao pelas fibras terminais, aumenta a permeabilidade da membrana aos ons clcio, permitindo a entrada desses para o interior das terminaes nervosas, a os ons de clcio interagem com as vesculas secretoras, fazendo com que essas difundam seu material para o exterior.

4.1) Sntese de Acetilcolina Acetil- CoA + Colina (ao da colina acetil transferase) -> Acetilcolina

Dura segundos na fenda sinptica e o excesso degradada pela acetilcolinesterase (AchE). Transformada em Acetato + colina, geralmente a colina retorna para o terminal sinptico e serve de substrato para nova Ach.

4.2) Sntese de Noradrenalina Tirosina -> dopa -> Dopamina -> transportada para dentro das vesculas Dopamina -> Noradrenalina

4.3) Enzima que degrada a Nor MAO Na medula da adrenal essa reao prossegue, onde cerca de 80% da Nor transformada em Adrenalina.

4.4) Receptores Colinrgicos Muscarnicos encontrados nas clulas estimuladas pelos ps ganglionares do parassimptico; Nicotnicos encontrados nas sinapses do pr com o ps-ganglionar;

4.5) Receptores Adrenrgicos Alpha Beta 1 e 2 O Sistema Nervoso Autnomo (SNA) faz parte do Sistema Nervoso Perifrico (SNC), sendo ele constitudo por vias eferentes (efetora, motora). O Sistema Nervoso Autnomo (SNA) tm suas fibras nervosas dividida em dois grupos, Sistema Nervoso Autnomo Simptico e Parassimptico. O SNA responsvel pelo controle visceral (controle involuntrio). Funo do msculo liso, cardaco e controle visceral. O SNA responsvel pelo homeostase corporal.

Morfologicamente: Fibras Simpticas = Regio Torcica e Lombar. Fibras Parassimpticas = Regio do Tronco enceflico e Sacral.

As fibras possuem padro bineural ( 2 neurnios) Pr e ps-ganglionar.

Simptico = Adrenalina/Noradrenalina (liberada aps ativao da renal). Noradrenalina/Norepinefrina (Principal transmissor 80%). Dopamina (SNC Encfalo)

supra-

Receptores simpticos = Alfa (Alfa-1, Alfa-2) e Beta ( Beta-1, Beta-2, Beta-3) Alfa-1 = Localizado nos rgos efetuadores (membrana ps-sinptica). Localizado principalmente nos msculos lisos das arterolas (vasoconstrico). Alfa-2 = Est localizado na membrana pr-sinptica. Inibe a liberao de mais noradrenalina. Localizado no pncreas (inibe secreo de insulina) Beta-1 = Corao (Aumenta todas as propriedades cardadas), Fgado (Gliconeognese). Beta-2 = Pulmo (Aumento da frequncia respiratria) > Mais oxignio no sangue. Vasodilatao dos vasos ds msculos esquelticos ativados durante atividade fsica. Contrao (tremor fino) dos msculos. Beta-3 = Liplise (queima de gordura) Parassimptico = Dimunui dronotropismo, cronotropismo e ionotropismo.

Receptores parassimpticos = M1, M2 e M3: M1: SNC (memria/excitao) M2: Corao (diminui as propriedades do msculo cardaco) M3: Trato Genito Urinrio (TGU)/ Trato Gastro Intestinal (TGI): Aumento do peristaltismo e segmentar, aumenta a secreo de glndulas (pncreas suco pancretico, estmago HCl). Aumento da contrao do msculo detrusor e relaxamento dos esfncteres (mico). O corpo em homeostase se encontra com o SNA simptico e parassimptico em equilbrio.
Postado por DOCTOR FISIO s 13:37
SISTEMA NERVOSO AUTNOMO

- Sistema responsvel pelo controle das funes viscerais como presso arterial, motilidade do trato gastrointestinal, vesical e sudorese. - Organizao do sistema nervoso autnomo: este sistema regulado por centros medulares, pelos ncleos do tronco enceflico como tambm pelo hipotlamo. - Anatomicamente fazemos a distino de trs sistemas que compe o sistema nervoso autnomo: Simptico, Parassimptico e Entrico.

Sistema Nervoso Autnomo Simptico

- Conta com uma cadeia de gnglios simpticos paravertebrais situadas bilateralmente ao lado da coluna vertebral torcica e lombar. - Os neurnos pr-ganglionares, isto , aqueles que interligam a medula espinhal com o gnglio nervoso, curto, eferindo do corno lateral do H medular. As fibras ps-ganglionares, aquelas que partem dos gnglios, so longas atingindo os rgos alvo do sistema nervoso autnomo simptico. - As fibras pr-ganglionares simpticas fazem sinapses num gnglio nervoso liberando acetilcolina (ACh), atuando sobre receptores nicotnicos. J as fibras ps-ganglionares simpticas fazem sinapses com os rgos alvo com liberao de noradrenalina e ou adrenalina, atuando sobre receptores adrenrgicos alpha e ou beta, dependendo do tecido envolvido. - Apesar dessas consideraes, h excees: As fibras que inervam as glndulas sudorparas fazem sinapses ganglionares e terminais (nos rgos alvo) mediadas por ACh. Outra exceo as consideraes anteriores a inervao da glndula supra-renal: h fibras pr-ganglionares curtas liberando ACh porm no h sinapse ganglionar nervosa tpica, a prpria glndula supra-renal atua como gnglio nervoso com produo e liberao de catecolaminas.

Sistema Nervoso Autnomo Parassimptico

- Anatomicamente o sistema nervoso autnomo parassimptico situa-se na poro cranial e caudal da coluna vertebral. - Geralmente as fibras pr-ganglionares so longas (contrrio ao SNA Simptico) e as fibras ps-ganglionares so curtas j que os gnglios nervosos, neste sistema, situam-se prximos ao tecido alvo. - A maior parte das fibras (75%) do sistema nervoso autnomo parassimptico so provenientes do nervo vago.

- Outros pares de nervos cranianos deixam o sistema nervoso compondo o sistema parassimptico: III (nervo culomotor), VII (nervo facial) e IX (nervo glossofarngeo). - Os receptores ganglionares, a exemplo do sistema nervoso autnomo simptico, so colinrgicos nicotnicos enquanto que nas terminaes (rgos alvo) os receptores so muscarnicos (subdivididos ainda em diversos tipos, dependendo do rgo envolvido).

0,

Secreo e Remoo dos Neurotransmissores - As fibras simpticas e parassimpticas apenas tocas as clulas efetoras, apresentam uma dilatao bulbosa denominada varicosidades contendo vesculas de noradrenalina e acetilcolina. - O aumento da permeabilidade aos ons clcio permite difuso do neurotransmissor para o interior do neurnio. - Sntese de ACh: maior parte da sntese ocorre no axoplasma. A acetil-CoA une-se colina na presena da enzima colina acetiltransferase.

- Na fenda sinptica ocorrer remoo do neurotransmissor por difuso, por recaptao pelas vesculas ou pela degradao enzimtica (acetilcolinesterase AChE). - Sntese de Noradrenalina : inicia-se no axoplasma sendo completada nas vesculas presentes nas terminaes sinpticas. Diversas enzimas participam desta sntese: tirosina hidroxilase (converte a tirosina em DOPA), DOPA descarboxilase (converte DOPA em Dopamina), dopamina beta-hidroxilase (converte dopamina em noradrenalina) e, finalmente, a feniletanolamina n-metil transferase (converte a noradrenalina em adrenalina sendo esta converso exclusiva da medula da glndula supra-renal). - A remoo desse neurotransmissor da fenda tambm ocorre por difuso, recaptao pela vesculas ou ainda pelas enzimas (MAO e COMT).

Atividade Fisiolgica dos Receptores Autonmicos - Alpha 1: vasoconstrio, midrase, glicogenlise heptica, relaxamento da musculatura lisa do trato gastrointestinal, secreo salivar espessa, secreo de suor nas extremidades (suor frio). - Alpha 2: inibem a liberao do neurotransmissor, atuando como um mecanismo de feedback negativo. Controlam a liberao de insulina pelo pncreas endcrino. - Beta 1: taquicardia, liplise e relaxamento da musculatura lisa do trato gastrointestinal. - Beta 2: vasodilatao, broncodilatao, relaxamento da musculatura lisa do trato gastrointestinal e glicogenlise heptica. - Beta 3: liplise.

FARMACOLOGIA: O SISTEMA ADENILATO CICLASE E AMPC

por: Colunista Portal - Educao

O viagra pode aumentar as concentraes de AMPc nas clulas A descoberta do papel do AMPc (35-adenosina-monofosfato-cclico) como mediador intracelular introduziu o conceito de segundos mensageiros na transduo de sinais. O AMPc um nucleotdeo sintetizado no interior das clulas a partir do ATP, sob ao de uma enzima ligada membrana, a adenilato ciclase. O AMPc continuamente produzido e inativado por hidrlise da 5-AMP, por meio de uma famlia de enzimas conhecidas como fosfodiesterases. O AMPc regula muitos aspectos da funo celular, incluindo enzimas envolvidas no metabolismo energtico, diviso e diferenciao celulares, transporte de ons, canais inicos e protenas contrteis. Entretanto, estes efeitos so produzidos por um

mecanismo comum, isto , a ativao de protenas-quinases pelo AMPc. As protenas-quinases regulam a funo de muitas protenas celulares diferentes ao catalisarem a fosforilao de resduos de serina e treonina, utilizando o ATP como fonte de fosfato. A fosforilao pode ativar ou inibir enzimas-alvo ou canais inicos. A produo aumentada de AMPc, em resposta ativao dos receptores adrenrgicos, afeta vrias enzimas envolvidas no metabolismo do glicognio e da gordura no fgado, adipcitos e clulas musculares. O resultado consiste em uma resposta coordenada, em que a energia armazenada na forma de glicognio e gordura torna-se disponvel como glicose para suprir a contrao muscular. O AMPc hidrolisado no interior das clulas por fosfodiesterases, uma famlia de enzimas inibidas por drogas como a teofilina, cafena e o sildenafil (Viagra), aumentam as concentraes de AMPc nas clulas.

Monofosfato cclico de guanosina (GMPc) um nucleotdeo cclico derivado da guanosina trifosfato (GTP). A GMPc atua como umsegundo mensageiro assim como o AMP cclico, mais notavelmente por ativar as protenas cinases intracelulares em resposta ligao dehormnios peptdeos membrana celular. Na farmacologia, agonista refere-se s aes ou estmulos provocados por uma resposta, referente ao aumento (ativao) ou diminuio (inibio) da atividade

celular.

Sendo

uma

droga

receptiva.

Agonista inverso refere-se interao deste agonista com outro agonista para a produo de diferentes efeitos.

Os denominados antagonistas tem a funo contrria dos agonistas. Sendo estes bloqueadores dos receptores, ou seja, diminuem as respostas dos neurotransmissores, presentes no organismo. O antagonismo pode diminuir ou anular o efeito do agonista.

Os medicamentos sem prescrio mdica, se misturados podem ser perigosos, podendo os mesmos interagir entre si. Os antagonistas so classificados em: parcial/total reversvel/irreversvel competitivo/alostrico O antagonista parcial no anula totalmente o efeito de um agonista, sendo este mais utilizado, j o total atua somente no problema, no interferindo nas partes que esto funcionando. Em caso de intoxicao aconselhvel o antagonista total, pois protege melhor o organismo. No antagonista reversvel/irreversvel, o agonista tem ao poder de reverter e o outro de inibir os efeitos do antagonista. J o antagonista competitivo impede o agonista de se encaixar, competindo com o mesmo e o alostrico atua em receptores que tem o efeito diminuidor liberado pelo agonista. O efeito de um antagonista sobre o agonista se torna inferior devido as constantes estimulaes. Fontes: http://pt.wikipedia.org/wiki/Agonista http://www.manualmerck.net/?id=33&cn=562