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DIABETES MELLITUS:CETOACIDOSIS 1.INSULINA: La insulina es una hormona polipeptdica formada por 51 aminocidos.

Es producida y secretada por las clulas beta de los islotes de Langerhans del pncreas, en forma de precursor inactivo llamado proinsulina. Esta pasa al aparato de Golgi, donde se modifica, eliminando una parte y uniendo los dos fragmentos restantes mediante puentes disulfuro. La insulina interviene en el aprovechamiento metablico de los nutrientes, sobre todo con el anabolismo de los carbohidratos. ESTRUCTURA Una vez en el aparato de Golgi, se almacena en forma de grnulos y es liberada por medio de un proceso de emiocitosis. De la insulina que llega al hgado, prcticamente la mitad es eliminada y la que alcanza la circulacin perifrica tiene una vida media de unos 20 minutos y es, posteriormente destruida por la insulinasa del hgado y del rin. La secrecin de insulina en respuesta a la glucosa se realiza en dos pasos, en el primero se libera la hormona previamente sintetizada y, en el segundo, se debe a la conversin de precursores. La liberacin de la insulina se halla bajo la accin de los estimulantes de los receptores b, como el isoprotenerol, y es inhibida por agentes bloqueantes b, como el propanolol. Su liberacin se inhibe por los estmulos vagales, por la adrenalina, noradrenalina, serotonina y por la 2-desoxiglucosa. La proinsulina, precursora de la insulina, es codificada por el gen INS, localizado en el cromosoma 11p15.5. Existe gran variedad de alelos mutantes en la regin que codifica al gen. As como secuencias reguladoras a nivel de la regin promotora del gen de la insulina humana sobre la cual se unen los factores de transcripcin. En general, se sabe que las cajas A se unen a factores Pdx1, que las cajas E se unen a NeuroD, las cajas C sobre MafA y que las secuencias denominadas elementos de respuesta al cAMP se unen sobre los factores de transcripcin CREB. La conformacin estructural de la insulina es esencial para su actividad como hormona (FIG 1). La insulina es sintetizada y almacenada en el cuerpo en forma de un hexmero, es decir, una unidad compuesta por seis insulinas, mientras que su forma activa es la de una hormona monomrica, es decir, la molcula de insulina sola. Seis molculas de insulina permanecen inactivas por largo tiempo en forma hexamrica, como forma de almacenamiento de disponibilidad rpida y proteccin de la altamente reactiva molcula de insulina Dentro del aparato de Golgi, la proinsulina es enviada al interior de vesculas secretoras y de almacenamiento ricas en Zn2+ y Ca2+. Una vez en la vescula se forman especies hexamricas de la proinsulina con dos tomos de zinc por cada hexmero de proinsulina, las cuales son posteriormente convertidas en el hexmero de insulina por accin de enzimas proteolticas y produciendo tambin la protena C. Receptor de insulina: El receptor de la insulina es una protena de peso molecular aproximado de 310.000 Daltones que est formada por dos subunidades llamadas alfa con peso de 125.000 y dos beta con peso aproximado de 90.000 Daltones, enlazadas por uniones disulfuro. Parece existir slo un gen para el receptor de la insulina, pero por procesamiento alternativo del ARN que lo codifica, da origen a los dos subtipos de receptores para la hormona. Hay evidencia de que el receptor es sintetizado como una sola protena y posteriormente es dividido y procesado. El procesamiento de este precursor del receptor no slo involucra el fraccionamiento en sus subunidades, sino que adems participan otros procesos como la incorporacin de azcares. Parece que este procesamiento ocurre en vesculas especializadas del aparato de Golgi. Las subunidades alfa contienen el sitio de fijacin de la insulina. Hay evidencia de que podra existir ms de un sitio para la hormona y de que quiz haya cierta interaccin de un sitio con el otro. Kasuga y Kahn demostraron que el receptor tiene actividad de protena quinasa de tirosina. Dnde se secreta la insulina, bajo que forma original se libera? Secrecion La glucosa es el regulador esencial de la secrecin de insulina por la clula beta pancretica, aunque tambin ejercen su influencia aminocidos, cetonas, diversos nutrimentos, pptidos gastrointestinales y neurotransmisores. Las concentraciones de glucosa que pasan de 3.9 mmol/L (70 mg/100 ml) estimulan la sntesis de insulina primordialmente al intensificar la traduccin y el procesamiento de la protena. La glucosa comienza a estimular la secrecin de insulina cuando aqulla es introducida en la clula beta por el transportador de glucosa GLUT2 (fig. 323-3). La fosforilacin de la glucosa por glucocinasa es el paso limitante de la velocidad que controla la secrecin de insulina regulada por glucosa. El metabolismo ulterior de la glucosa 6-fosfato por la va de la gluclisis genera trifosfato de adenosina (adenosine triphosphate, ATP), que inhibe la actividad de un canal de K+ sensible a ATP. Este canal consiste en dos protenas separadas: una es el

receptor de ciertos hipoglucemiantes orales (p. ej., sulfonilureas, meglitinidas), y el otro es una protena de canal de K+ rectificadora hacia el interior. La inhibicin de este canal de K+ induce la despolarizacin de la membrana de la clula beta, lo que abre canales de calcio dependientes de voltaje (con entrada consecuente de calcio en la clula) y estimula la secrecin de insulina. Las caractersticas de la secrecin de insulina revelan un patrn pulstil de descarga de la hormona, con rfagas secretorias pequeas aproximadamente cada 10 min superpuestas a oscilaciones de mayor amplitud de 80 a 150 min. Las comidas y otros estmulos mayores de la secrecin de insulina inducen grandes descargas (incrementos de cuatro a cinco veces el valor basal) de secrecin de insulina que suelen durar 2 a 3 h antes de volver a la cifra de referencia. Los trastornos de estos patrones secretorios normales constituyen uno de los signos ms tempranos de disfuncin de la clula beta en la diabetes mellitus. Diabetes y anormalidades de la secrecin de insulina estimulada por glucosa. La glucosa y otros nutrimentos regulan la secrecin de insulina por la clula beta pancretica. La glucosa es transportada por el transportador GLUT2; el metabolismo subsecuente de la glucosa por la clula beta modifica la actividad del canal de iones, lo que tiene como consecuencia secrecin de insulina. El receptor SUR es el sitio de fijacin para frmacos que actan como secretagogos de la insulina. Las mutaciones en los sucesos o las hormonas cuyos nombres se han subrayado en la figura son causas de diabetes del tipo de inicio en la madurez que ocurre en personas jvenes o de otras formas de diabetes. SUR, receptor de sulfonilurea (sulfonylurea receptor); ATP, trifosfato de adenosina; ADP, difosfato de adenosina Accion Una vez que se secreta la insulina hacia la sangre venosa portal, casi 50% de ella se degrada en el hgado. La insulina que no extrae el hgado llega a la circulacin general, donde se fija en receptores de sus sitios diana. La insulina que se fija a su receptor estimula la actividad intrnseca de cinasa de tirosina, lo que da por resultado autofosforilacin del receptor y reclutamiento de molculas de sealizacin intracelulares, como los sustratos del receptor de insulina (insulin receptor substrates, IRS). Estas protenas adaptadoras y otras inician una cascada compleja de reacciones de fosforilacin y desfosforilacin, que en ltimo trmino provocan los amplios efectos metablicos y mitgenos de la insulina. Por ejemplo, la activacin de la va de la cinasa de fosfatidilinositol-3 (cinasa de PI-3) estimula la transposicin de los transportadores de glucosa (p. ej., GLUT4) a la superficie celular, un suceso crucial para la captacin de glucosa por el msculo y el tejido adiposo. La activacin de otras vas de sealizacin del receptor de insulina induce la sntesis de glucgeno, la sntesis de protenas, la lipognesis y la regulacin de diversos genes en clulas que reaccionan a la insulina. Va de transduccin de seales de la insulina en el msculo esqueltico. El receptor de la insulina tiene actividad intrnseca de cinasa de tirosina y entra en interaccin con protenas sustratos del receptor de insulina ([insulin receptorIRS] y Shc). Se fijan a estas protenas celulares diversas protenas de acoplamiento e inician las acciones substrates, metablicas de la insulina [GrB-2, SOS, SHP-2, p85, p110 y cinasa de fosfatidilinositol-3' (phosphatidylinositol-3'-cinasa de PI-3)]. La insulina incrementa el transporte de glucosa por medio de la cinasa de PI-3 y la va Cbl, lo kinase, que a su vez promueve la transposicin de vesculas intracelulares que contienen el transportador de glucosa GLUT4 hacia la membrana plasmtica. 4. Cul es la funcin de la insulina en el metabolismo de los carbohidratos? Favorece la utilizacin de la glucosa (oxidacin y depsito) y frena su produccin endgena. En el tejido muscular y adiposo estimula el transporte de glucosa a travs de la membrana y aumenta la oxidacin de la glucosa al activar la pirvico dehidrogenasa. En el hgado, en donde el transporte de glucosa es independiente de insulina, activa la glucokinasa y la glicgeno sintetasa,favoreciendo su oxidacin y el depsito como glicgeno. Deprime la glicogenolisis y la neoglucogenia y en consecuencia, la produccin heptica de glucosa. Inhibe la glucosa fosfatasa que regula la glicogenolisis. La neoglucogenia se reduce porque frena el catabolismo muscular y el flujo de alanina hacia el hgado e inhibe las enzimas responsables del paso de fosfoenolpirvico a glucosa.. Sobre el metabolismo de los hidratos de carbono, la insulina aumenta el transporte de glucosa a travs de la membrana plasmtica de las clulas en la mayora de los tejidos, excepto en el cerebro (excluyendo el centro de la saciedad hipotalmico), los tbulos renales, la mucosa intestinal, las propias clulas pancreticas y los eritrocitos. En el hgado, la insulina estimula la sntesis de glucgeno inhibiendo la gluconeognesis y la glucogenolisis. Es, por lo tanto, una hormona hipoglucemiante. El mantenimiento de niveles adecuados de glucosa circulante es esencial para el tejido nervioso y los hemates, dado que estos tejidos carecen de transportadores de glucosa dependientes de la insulina y dependen de la concentracin de glucosa circulante para recibir suministro de energa 5. Cul es su papel en el transporte de membrana?

Sobre el metabolismo de los hidratos de carbono, la insulina aumenta el transporte de glucosa a travs de la membrana plasmtica de las clulas en la mayora de los tejidos, excepto en el cerebro (excluyendo el centro de la saciedad hipotalmico), los tbulos renales, la mucosa intestinal, las propias clulas pancreticas y los eritrocitos. En el hgado, la insulina estimula la sntesis de glucgeno inhibiendo la gluconeognesis y la glucogenolisis. Es, por lo tanto, una hormona hipoglucemiante. SINTESIS DE GLUCOGENO, GLICOLOSIS.El glucgeno, combustible almacenado de fcil movilizacin, es un polmero ramificado de residuos de glucosa. La mayora de las unidades de glucosa del glucgeno estn unidas por enlaces glicosdicos -1,6. El glucgeno est presente en grandes cantidades en las clulas del musculo e hgado, donde se almacena en el citoplasma en forma de grnulos hidratados. Gliclisis La sntesis de glucgeno tiene lugar en el citosol. El punto de partida es la glucosa-6-fosfato, que se origina de la glucosa libre mediante la hexoquinasa o la glucoquinasa. Tres etapas de reacciones conducen desde la glucosa-6-fosfato a la cadena lineal de glucgeno; una reaccin posterior se ocupa de la ramificacin de la cadena. El proceso requiere: - Tres enzimas: uridina difosfato (UDP)- glucosa pirofosforilasa, glucgeno sintasa y la enzima ramificadora, amilo transglucosilasa. - El donante de glucosa, UDP-glucosa - Un cebador para iniciar la sntesis de glucgeno si no hay una molecula de glucgeno preexistente - Energa En los organismos aerbicos en relacin con el metabolismo glucdico, la glucolisis es la etapa previa al ciclo del cido ctrico o de los cidos tricarboxlicos y la conexin con la cadena de transporte electrnico, donde se libera la mayor parte de la energa libre de la glucosa. El ciclo de los cidos tricarboxlicos o ciclo del cido ctrico es la va final comn para la oxidacin de las molculas combustibles y tambin sirve para proporcionar molculas precursoras que se utilizarn en las rutas biosintticas. La mayora de molculas combustibles entran en el ciclo reducidas en forma de acetil-CoA. El nexo de unin entre la glucolisis y el ciclo de los cidos tricarboxlicos es la descarboxilacin oxidativa del piruvato para formar acetil-CoA. En las clulas eucariotas, esta reaccin y todas las dems del ciclo se producen en el interior de la mitocondria, a diferencia con las de la glucolisis que transcurren en el citosol. En este ciclo se producen cuatro reacciones de xido-reduccin en las cuales se transfieren tres pares de electrones al NAD+ y un par al FAD. Estos transportadores de electrones reducidos se oxidan a continuacin por la cadena de transporte electrnico para generar 11 molculas de ATP. Al mismo tiempo se forma un enlace fosfato de alta energa en el mismo ciclo. Por tanto se produce un total de 12 enlaces fosfato de alta energa por cada fragmento dicarbonado que se oxida completamente hasta CO2 y H2O. El ciclo del cido ctrico opera solamente en condiciones aerbicas porque requiere el suministro de NAD+ y FAD. Estos aceptores electrnicos se regeneran cuando el NADH y el FADH2 transfieren sus electrones al O2 a travs de la cadena de transporte electrnico, con la consiguiente produccin de ATP. En consecuencia, la velocidad del ciclo depende de las necesidades de ATP. El control del ciclo tambin depende de la regulacin que ejercen tres enzimas fundamentales; Citrato sintasa, isocitrato deshidrogenasa y cetoglutarato deshidrogenasa. En general una carga energtica alta disminuye la actividad de las tres enzimas. Otro punto importante de regulacin es la descarboxilacin irreversible del piruvato hasta acetil-CoA. La actividad del complejo de la piruvato deshidrogenasa est controlada mediante la inhibicin por producto, regulacin feed-back por nucletidos y por fosforilacin reversible. Estos mecanismos se regulan y complemenan entre s, reduciendo la velocidad de formacin de acetil-CoA, cuando la carga energtica de la clula es alta y aumentndola cuando la clula necesita energa. DEGRADACIN DE GLUCGENO. GLUCONEOGNESIS El hgado y el msculo son los tejidos principales de almacenamiento de glucgeno. En el musculo, la necesidad de ATP provoca la conversin de glucgeno en glucosa-6-fosfato para ingresar en la glucolisis. En el hgado la baja concentracin de glucosa en sangre desencadena la degradacin del glucgeno en G&P que, en este caso, se hidroliza a glucosa y se libera al torrente sanguneo para revertir esta situacin. La degradacin del glucgeno requiere la accin de tres enzimas: glucgeno fosforilasa, enzima desramificadora de glucgeno y fosfoglucomutasa.

La glicolisis y la gluconeognesis son procesos opuestos que deben ser regulados de forma recproca y cuyas etapas reguladoras son las que catalizan reacciones irreversibles. La glucosa constituye el punto inicial para la glucolisis, en la cual se descompone en piruvato y para la sntesis de glucgeno. La glucosa tambin es producto de la gluconeognesis, la cual tiene el efecto neto de invertir la glucolisis; la glucosa tambin se obtiene por la descomposicin de glucgeno. Las vas opuestas, gluclisis y glucognesis, por una parte y la descomposicin y sntesis del glucgeno por otra, no constituyen vas exactamente inversas una de la otra, aunque los resultados netos s constituyen el inverso. Es decir, se sigue una trayectoria distinta para llegar al mismo sitio. En la glicolisis, a glucosa es degradada para dar origen a dos molculas de la triosa conocida como piruvato. El objetivo principal de esta va es almacenar la energa de la glucosa en forma de ATP y de NADH; ste ltimo compuesto tambin puede dar origen a ms molculas de ATP en la mitocondria, mediante el proceso de fosforilacin oxidativa. Es una va netamente catablica, y se lleva a cabo en el citoplasma celular. La va glicoltica se compone de diez reacciones consecutivas y, en general, consta de dos etapas: la fase respiratoria y la fase retributiva. En la glicolisis se dan tres tipos de transformaciones qumicas de gran importancia: - La degradacin del esqueleto de carbono de la glucosa, que conduce a la formacin de piruvato - La fosforilacin del ADP para formar ATP a partir de compuestos fosforilados con un gran contenido energtico. - La transferencia de un hidrogenin al NAD; para formar NADH.