UNIVERSITE DE FRANCHE-COMTE FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE DE BESANON

PLACE SAINT-JACQUES 25030 BESANON CEDEX TELECOPIE : 03.81.66.55.29

ANNEE 2005 N 250530

LES THERAPIES PAR LES SANGSUES : DES PRATIQUES LES PLUS ANCIENNES AUX TRAITEMENTS ACTUELS HAUTEMENT SCIENTIFIQUES

THESE
prsente et soutenue publiquement le : 7 novembre 2005 pour obtenir le diplme dEtat de

DOCTEUR EN PHARMACIE
PAR Marie-Luce Jardin Ne le 31 Aot 1979 Belfort (90)

Directeur de thse : J-P. Chaumont Prsident : Juges : L. Nicod J-P. Chaumont C. Girard L. Obert D. Malot

Professeur Honoraire Matre de Confrences Professeur Honoraire Matre de Confrences Praticien Hospitalier Docteur en Pharmacie

RSUM

Nom Prnom : Jardin Marie-Luce. Thse soutenue Besanon le 7 novembre 2005. Titre de la thse : Les thrapies par les sangsues : des pratiques les plus anciennes aux traitements actuels hautement scientifiques. Rsum : Ce travail est consacr la sangsue mdicinale Hirudo medicinalis, animal invertbr de la classe des Annlides. Les utilisations de la sangsue travers lHistoire de la Mdecine, la zoologie et le mode de vie de la sangsue y sont dcrits. La sangsue, bien quayant quitt la pharmacope depuis prs dun demi-sicle, revient en force dans certains services de chirurgie de reconstruction plastique, mais galement dans les laboratoires, o sa salive est analyse. La sangsue est de plus en plus prescrite en Europe, en tant que mdecine alternative, notamment pour traiter larthrose. La production de sangsues est assure par lhirudinoculture. La salive de la sangsue a fourni lhirudine, puissant anticoagulant. Son tude a permis lobtention de deux hirudines recombinantes par gnie gntique : la dsirudine et la lpirudine. Les industries pharmaceutiques et cosmtiques sintressent de prs Hirudo medicinalis. Lavenir sannonce prometteur pour la sangsue. Mots-cls : Sangsue Hirudo medicinalis Hirudine Microchirurgie Antithrombinique Saigne.

A mon Directeur de thse, Monsieur le professeur Jean-Pierre Chaumont Professeur de Botanique la Facult de Mdecine et de Pharmacie de Besanon

Vous mavez tmoign tout au long de ces annes dtude un grand soutien, Vous avez su nous faire partager votre passion dEnseignant bien au-del de la Botanique, Je suis extrmement reconnaissante que vous ayez accept de diriger ce travail.

A mon Prsident de thse, Madame le Docteur Laurence Nicod Matre de Confrences de Biologie Cellulaire la Facult de Mdecine et de Pharmacie de Besanon

Cest avec un sujet auquel vous nous avez initi que je clture mon parcours au sein de cette facult, Je vous remercie de lintrt port ce travail en acceptant la prsidence de cette thse.

A mes Juges, Madame le Docteur Corinne Girard, Matre de confrences de Pharmacognosie la Facult de Mdecine et de Pharmacie de Besanon Monsieur le Docteur Laurent Obert Praticien Hospitalier en Microchirurgie, Chirurgie de la main et du Membre Suprieur, au CHU de Besanon Madame le Docteur Delphine Malot, Pharmacien Besanon

Je les remercie dtre juges de cette thse, Quils trouvent ici lexpression de ma reconnaissance.

A mes parents, qui mont offert les plus belles chances dans la vie dont celle dtudier, A mon frre Franois et ma sur Louise, qui ont su me supporter pendant ces tudes! A toute ma famille, En mmoire de mes grands-parents disparus,

Et Christopher,

Je ddie cette thse.

Liste des abrviations

ADN : acide dsoxyribonuclique AMM : autorisation de mise sur le march AT III : anti-thrombine III Ca++ : calcium CHU : centre hospitalo-universitaire CITES : Convention on International Trade in Endangered Species of wild flora and fauna CIVD : coagulation intravasculaire dissmine cm : centimetre FDA : Food and Drug Administration FT : facteurs tissulaires g : gramme HBPM : hparine de bas poids molculaire HNF : hparine non-fractionne IUCN : International Union for Conservation of Nature and natural resources IV : intra-veineux L : litre mg : milligramme mL : millilitre mm : millimetre OMS : Organisation Mondiale de la Sant PAI-1 : inhibiteur de lactivateur du plasminogne de type I PL : phospholipide rt-PA : reteplase SC : sous-cutan TCA : temps de cphaline activ TIH: thrombocytopnie induite par lhparine t-pa : activateur tissulaire du plasminogne TQ : temps de Quick TT : temps de thrombine UAT : unit antithrombine UFC : unit formant colonie

Introduction
Lintrt, qui a conduit lcriture de cette thse sur la sangsue mdicinale Hirudo medicinalis, invertbr dont le prime abord peut rebuter mme le plus enhardi de tous, est n dune perplexit : comment cette petite crature injustement rduite une image de ver gluant, suceur de sang et vecteur de maladies, a-t-elle pu conqurir les tagres bien garnies des apothicaireries? Et surtout par quel mystre est-on amen en parler de nouveau aujourdhui dans les revues scientifiques les plus srieuses et les plus prises telles que Le Lancet1? Ces interrogations ont trouv de multiples rponses travers ces recherches. Dans une premire partie, nous nous intresserons la sangsue elle-mme. Nous dfinirons ses rles travers les sicles. Nous dcrirons ses caractres zoologiques, son comportement, ainsi que son mode de culture : lhirudinoculture. Dans une seconde partie, nous nous attacherons aux applications modernes de la sangsue. Seront dvelopps successivement les emplois actuels de la sangsue, de lextrait de sangsue et de ses drivs chimiques dont lhirudine et les hirudines recombinantes. Il semblerait que ce formidable remde naturel ait encore bien des choses nous faire partager

The Lancet. Vol 358. September 22, 2001.

PARTIE A LA SANGSUE

I. Historique

Les sangsues font partie intgrante de lHistoire de la Mdecine. Le mot sangsue traduit par leech en langue anglaise serait lui-mme driv du vieil Anglais leace qui est transpos littralement par le terme physician soit mdecin en franais [1]. Ce qui nen renforce que plus ltroite relation entre les mdecins et ces annlides depuis la nuit des temps. La connaissance des sangsues remonte en effet la plus haute Antiquit. Leur utilisation est ne avec la pratique de la saigne. La sangsue, vritable procd de spoliation sanguine, peut alors tre considre comme une alternative de la Nature la lancette2, et autres techniques quelque peu agressives et non dnues de barbarie. Moins douloureuse, plus fiable quantitativement quant aux volumes effectifs de sang prlev, la saigne par pose de sangsue simpose par son efficacit dans le traitement de linflammation locale.

1. La pratique de la saigne [2]

Le sang, cest la vie. Loin dune lapalissade, il sagit l dune vidence biologique irrfutable. En se vidant de son sang, un bless est en pril de mort. Tout le paradoxe de la thrapeutique par la saigne nen est que plus vident et droutant : pourquoi a-ton fait si gnreusement couler ce fluide si prcieux la vie pendant des sicles?

1.1. Dfinition de la saigne

Il convient de redfinir ce terme de saigne sous lequel il est dusage damalgamer diverses mthodes pour vacuer du sang de lorganisme. La saigne au sens strict [3], qualifie de gnrale dsigne, soit lincision dune artre (artriotomie), soit plus couramment lincision dune veine (phlbotomie). Dautres mthodes de prlvement dites locales car le sang provient alors des capillaires, consistent en des scarifications3 au bistouri, et en la pose de ventouses scarifies4 ou de sangsues.

Instrument compos dune lame plate, pointue, tranchante sur les deux bords, de 3 cm de long et de deux plaquettes mobiles, la chsse, qui replies protgent la lame. [3] 3 Incision superficielle faite au bistouri, au rasoir ou avec un appareil spcial nomm scarificateur et destine faire une saigne locale. [3] 4 Petite cloche de verre applique sur des scarifications aprs y avoir rarfi lair ; procd de rvulsion locale. [3]

1.2. Historique
Ce traitement mdical par la saigne dun usage courant jusquau dbut du XXe sicle, et qui conserve certaines indications trs spcifiques encore de nos jours, est pratiqu depuis la plus haute Antiquit. Des fouilles archologiques ont dat les premiers instruments utiliss dans les saignes de lge de Pierre, soit de lre prhistorique. Plus tard, on retrouve dfini lusage de la saigne dans le Corpus Hippocratique [texte1] au IVe sicle av. J.C. Celse, mdecin romain, au Ier sicle de notre re, dcrit lart de la saigne comme trs frquent. Et depuis, la majeure partie de lEurope occidentale, ainsi que le monde arabomusulman (fig. 1) nont cess de lexploiter.

Figure1: La saigne. Manuscrit persan du XVIIIe sicle.

Source : Histoire illustre de lhmatologie de lAntiquit nos jours. Planche IX. J.Bernard, M.Bessis. J-L Binet.

Schmatiquement trois poques se distinguent dans la pratique de la saigne : 1.2.1. LAntiquit La saigne semble tre lapanage des seuls mdecins cette poque. La doctrine des humeurs ou humorisme est alors une des cls de la mdecine antique. Dfinie par Hippocrate (460-377 av. J.C) le Pre de la Mdecine, puis reprise par Galien (129-210), mdecin Rome de lEmpereur Marc-Aurle et Pre de la Pharmacie moderne, cette thorie prdomine dans lanalyse de lquilibre du corps humain. La Sant (celle de lesprit comme celle du corps) repose alors sur lharmonieux quilibre des quatre humeurs du corps (le sang, la pituite ou phlegme5, la bile jaune et la bile noire6) en correspondance analogique avec les quatre lments de lUnivers (lair, leau, le feu et la terre) eux-mmes affects dune qualit propre : chaud, sec, froid et humide. Ainsi le dsquilibre entran par la prdominance de lune des humeurs ou linfluence excessive dun des lments est la source des maladies physiques, mais aussi des dsordres psychologiques. La saigne parat ds lors toute justifie. Cette pratique vacuatrice permettait ainsi de librer le patient de ses excs de secrtions, comme en tmoigne le texte 1, issu du Corpus Hippocratique :
(Affection incertaine des voies digestives.) A Oeniades, un homme tait affect de cette maladie : quant il tait jeun, il prouvait de violents gargouillements dans le ventre et de la douleur ; quand les aliments pris staient digrs et que du temps stait coul aprs le repas, il ne tardait pas ressentir la mme chose ; le corps dprissait et se consumait ; les aliments pris ne le nourrissaient pas ; et les selles taient mauvaises et brles. Mais, immdiatement aprs avoir mang, ctait le moment o il avait le moins de gargouillements et de souffrance. Cet homme prit des vomitifs et des purgatifs de toute espce, sans soulagement aucun ; mais, saign tour tour de chaque bras jusqu devenir exsangue, il fut soulag, et son mal le quitta.
Texte 1, extrait du livre V Des Epidmies du Corpus hippocratique. [4]

Lymphe. Atrabile ou bouillie noirtre provenant de la putrfaction post mortem de la substance mdullaire surrnale. Les anciens en faisaient une humeur secrte par la surrnale et lui attribuaient les accs dhypochondrie. [3]
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Galien, plus tard, privilgia la dominance du sang sur les autres humeurs. Il prconisait la saigne parfois mme jusquau point de syncope en toutes sortes de circonstances : de linflammation locale et douloureuse jusqu la sciatique, ou bien encore dans les crises hmorrodaires, lalination mentale, et ce qui peut paratre comme le plus trange, dans les hmorragies [5]. 1.2.2. Le renouveau de la mdecine en Occident partir du XIIe sicle Au Moyen-Age, cest aux barbiers, jusqualors habilits raser le poil et claircir les barbes, quchoit le soin dinciser les veines et dappliquer la sangsue. Le Clerg trs puissant dans toutes les sphres de la Socit mdivale, confiait aux religieux la pratique de lart mdical. La saigne ne sadressait alors pas aux seuls malades. Mais les moines en bonne sant se saignaient prventivement en moyenne jusqu quatre fois par an. On retrouve dans les clotres et monastres des "maisons de saigne". Le manuscrit de St Gall (IXe sicle), conu lpoque comme lidal prototype de lorganisation clricale et fidlement respect au cours des sicles, tmoigne de lexistence de btisses rserves la pratique de la saigne (fig. 2).

Figure 2 : Plan de St Gall ou code de lorganisation monastique et clricale. (884) - A : maison des saignes et des purgations.
Source : http://www.encyclopedie-universelle.com/abbaye-medecine-infirmerie-saignee.html

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En Italie du Sud, lcole de Salerne, premire institution laque et haut lieu de la mdecine Mdivale du Xe au XIIIme sicle, fondait ses connaissances sur les textes anciens grecs et arabes. Elle transmettait son savoir grce des pomes anonymes. Un pome clbra ainsi lart de la saigne et ses multiples vertus (texte 2) :
La saigne, aux yeux, donne un lustre nouveau Ranime la mmoire, claire le cerveau Dune douce chaleur, elle chauffe les moelles, Apaise lintestin et le ventre rebelles, Calme en le dlayant lestomac irrit Rend aux sens rafrachis, vigueur et nettet, Et donne la voix une heureuse souplesse.
Texte 2 : pome ddi lart de la Saigne. Ecole de Salerne. [6]

1.2.3. De la Renaissance au XIXe sicle Le monde des chirurgiens et mdecins repart la conqute de la saigne, qui demeurera ds lors une pratique exclusivement mdicale. Pendant longtemps encore, la mdecine se cantonne aux techniques soustractives : les purgations, les clystres7 et la saigne qui taient lapanage des plus grands spcialistes. Molire, en maniant habilement la satyre antimdicale, a dnonc les travers de cette mdecine alors ttonnante et hostile aux mthodes nouvelles, cette poque o lon dcouvrait la circulation du sang (Harvey, 1615). La saigne connut son heure de gloire au XVIIIe et au dbut du XIXe avant de tomber en dsutude totale la fin du XIXe sicle.

Seringues utilises autrefois pour les lavements ano-rectaux. [3]

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1.3. Instruments et mthodes

On utilisait classiquement deux mthodes pour procder la saigne :
La saigne gnralise tait excute laide dun scalpel qui servait inciser les

vaisseaux majeurs. Les mdecins avaient leurs dispositions des lancettes (fig. 3), couteaux chirurgicaux la pointe courte et large et double tranchant aiguis.

Figure 3 : Lancettes.
Source : http://www.encyclopedie-universelle.com/abbaye-medecine-infirmerie-saignee.html

La saigne localise devait soulager les parties enfles du corps par le biais de

ventouses scarifies ou des mchoires dune sangsue place sur la peau laide de petits tuyaux spcifiques (fig. 4) servant limiter leur champ dactivit.

Figure 4 : Instruments destins la pose de sangsues.

Source : http://www.encyclopedie-universelle.com/abbaye-medecine-infirmerie-saignee.html

Les ventouses, petits pots de verre chauff ou encore en zinc, ou en corne, aux formes voluant au cours des sicles (fig. 5) servaient intensifier la circulation sanguine par cration dun vide sous la peau, par refroidissement de lair chaud. On esprait ainsi dvier le sang des parties malades et congestionnes. Pour le prlever, il fallait raliser une incision avant la pose des ventouses. Par la suite, certaines ventouses amliores se sont vues munies de lames.

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Figure 5 : Exemplaires de ventouses travers les sicles.

Source : http://www.encyclopedie-universelle.com/abbaye-medecine-infirmerie-saignee.html

1.4. Indications de la saigne en 2005

Cet art mdical reste encore pratiqu de nos jours dans des indications trs spcifiques, notamment les troubles dus une augmentation anormale des globules rouges, un excs de fer, des perturbations du mtabolisme de lhmoglobine ainsi que ldme pulmonaire aigu. Malgr les progrs de la mdecine, les traitements de lhmochromatose gntique 8 [7] et en gnral de la plupart des surcharges en fer sont reprsents par les saignes. La saigne va alors consister prlever de faon itrative et/ou rgulire, par ponction dune veine au pli du coude, une quantit de sang (400 500 mL en une vingtaine de minutes en position semi-allonge) sur prescription mdicale. Pour cela des sets de saigne sont disponibles sur le march. Dans le cadre de la prise en charge thrapeutique de lhmochromatose hrditaire, la frquence et le volume des saignes seront valus par le mdecin en fonction du poids, de lge et du sexe du patient. Le traitement dattaque consiste en une saigne par semaine puis elles seront espaces selon la prescription du mdecin. Le traitement de ldme pulmonaire cardiognique9 [8] vise notamment diminuer les pressions dans la petite circulation par soustraction liquidienne. Lemploi des diurtiques d'action rapide, et de vasodilatateurs tropisme veineux est trs largement prfr la saigne. Le procd classique de la saigne ne doit tre utilis que quand il existe un oedme pulmonaire rfractaire et condition que la tension artrielle soit bonne. Quand cela est ncessaire le prlvement de sang est d'une quantit allant de 400 600 mL. En cas d'anmie elle est contre-indique.
Affection hrditaire selon le mode autosomique rcessif, due un trouble constitutionnel du mtabolisme du fer avec surcharge ferrique de lorganisme dont le diabte bronz constitue la forme la plus complte. [3] 9 Infiltration sreuse pulmonaire ; dme par hyperpression capillaire pulmonaire li une cause hmodynamique ou cardiaque. [3]
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2. Lutilisation des sangsues

La Bible est louvrage o lon dcouvre la trace la plus ancienne des sangsues. Il est fait mention au 30e chapitre des Proverbes, du mot Aluka , que les experts ont dsign comme sangsue [9]. Le premier usage rapport des sangsues date de lAncienne Egypte et de la naissance de la Civilisation. On a pu dceler des esquisses de sangsues sur les peintures murales des spultures de la 18e Dynastie des Pharaons (1567-1308 av. J.C) [10]. On attribue la premire trace crite se rapportant leur utilisation mdicinale au Grec Nicandre de Colophain (200-130 av. J.C) dans son pome mdical intitul Alexipharmaca [11]. Les crits leur sujet se multiplient au dbut de lre Chrtienne. Des mmoires chinois de cette poque tmoignent de lart mdical des sangsues, rfrenc galement dans la littrature sanscrite10, persane et arabe. Les Romains les utilisaient couramment, et les avaient baptises "Hirudo" dans leurs ouvrages, daprs le latin hoero qui signifie jadhre [12]. Pline lAncien (23-79) naturaliste et crivain latin, fit une description dtaille des sangsues, et rpertoria leurs effets bnfiques parmi lesquels le traitement des douleurs rhumatismales (en grand prcurseur), de la goutte et fivres de toutes sortes. Il les nomma "Sanguisuga", de
sanguis, sang et sugo, sucer.

Le Syrien Themisson de Laodicea, un lve dAsclpiades (mdecin grec, 129-40 av. J.C) fit progresser leur usage dans lart de la saigne. Mais la saigne devint, peu peu, dun usage plus courant car elle est alors perue au temps dHippocrate comme une technique plus nergique et plus savante que les sangsues. Et elle ne cessa de se populariser chez ses successeurs dont Galien. Les crits de Galien ont influenc nombres de mdecins grecs, romains et arabes, et leurs intrts se sont prenniss au-del des poques, du Moyen-Age par lcole de Salerne avec Jean dAquila, aux mdecins de la Renaissance dont Ambroise Par (1510-1590). Le plus fameux des chirurgiens franais de la priode de la Renaissance a consacr un plein chapitre lart de lutilisation des sangsues, dans ses uvres compltes (1574) [13].

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Relatif la langue indo-aryenne qui fut la langue sacre et la langue littraire de lInde ancienne.

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PLANCHE 1

Figure 6 : Les Sangsues, par Louis Boilly. 1827.

Source : http://www.ulb.ac.be/erasme/fr/visiteguidee/museedelamedecine/images/big-sangsues.jpg

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Mais les sangsues ont peu peu, au cours des sicles dtrn les autres techniques mcaniques douloureuses. On avait de plus observ un effet thrapeutique gnralis chez le patient. Pendant les XVIIe et XVIIIe sicles, la saigne et plus particulirement lutilisation des sangsues devinrent des outils incontournables de larsenal des chirurgiens-barbiers (fig. 6). Lemploi des sangsues atteint son apoge au cours du XIXe sicle notamment grce au chirurgien franais Franois Broussais (1772-1838) (fig. 7) surnomm alors le mdecin le plus sanguinaire de tous les temps [14-15]. Cet ancien mdecin-chef des armes napoloniennes dfendait une conception particulire des maladies rapportant toute la pathologie une inflammation des organes. La thorie elle-mme ntait pas dangereuse et bnficiait du prestige du mdecin, mais le remde, par contre, savrait bien moins anodin : dite, saignes rptes et sangsues foison savraient tre les meilleurs moyens de dcongestionner les zones irrites de lorganisme. Ce qui fit dire Daremberg (1817-1872), historien spcialis dans lHistoire de la Mdecine que : si Napolon dcima la France,
Broussais la saigna blanc! [14].

Broussais se servait des sangsues dans presque toutes les affections : diabte, phlegmons11, arthrites, rhumatismes, ophtalmies, otites, croups12, amygdalites ; dans lentrite il appliquait jusqu deux cents sangsues jusqu gurison, et dans la tuberculose pulmonaire il prconisait de les placer sur la poitrine du malade ds la dcouverte dun son mat [9].

Figure 7: L'aide-major Broussais soignant des malades pendant les premires campagnes du Ier Empire.
Source : Histoire de la mdecine aux armes. Tome 2. De la Rvolution franaise au conflit mondial de 1914.

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Inflammation du tissu conjonctif superficiel ou profond priviscral. [3] Terme qui, jadis, dsignait toute laryngite suffocante. [3]

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Mais la Mdecine en abusa tellement quelle provoqua un discrdit presque complet de ces hirudines en faveur de lancienne technique, la saigne. Sous son influence, la France qui en avait export un million en 1820, devra en importer onze millions en 1833 ! On estime prs de quatre-vingt millions le nombre de sangsues qui furent achemines cette poque de Hongrie pour alimenter le march franais [9]. Le gouvernement franais allait mme jusqu accorder des rcompenses aux compagnies pour les inciter accrotre leurs stocks partir des tangs, marais et marcages de France. La rcolte des sangsues devint un formidable moyen de gagner de largent. Chacun se livrait des rcoltes personnelles par les moyens les plus archaques, comme celui aventureux et tmraire de patauger jambes nues dans les marais pour ensuite vendre les sangsues attaches mme la peau [10] ! La sangsue tait devenue le centre des intrts les plus diversifis. On relate mme que les coquettes de lpoque se paraient de robes aux voluptueuses garnitures aux formes de sangsues. Et elles en dtournrent lusage mdical vers un usage cosmtique, en vue de rehausser la pleur de leurs teints [10] ! La demande mondiale en sangsues est alors tellement importante au dbut du XIXe sicle que prs de 30 millions dexemplaires sont embarqus chaque anne dAllemagne vers les EtatsUnis [13]. Leurs indications taient lgion. Et toutes les situations pathologiques de la poliomylite la laryngite semblaient trouver en la sangsue une panace. A cette poque, leur exploitation irraisonne, ainsi que lasschement des marais provoqua la rduction des populations de sangsues. De plus, la fin du XIXe sicle, lusage mdical des sangsues commence dcliner. Leur emploi thrapeutique ne saccorde pas avec les nouveaux concepts de la mdecine moderne, notamment avec les thories de lhygine de Pasteur. La pratique des sangsues est dsormais relgue la mdecine des charlatans et autres gurisseurs de petite vertu. Mais les sangsues rapparaissent en 1884, lorsque le professeur Haycraft, de la facult de mdecine du Pays de Galles, isola une substance anticoagulante secrte naturellement dans la salive des sangsues, quil nomme hirudine. Il faudra attendre 1955 pour quelle soit isole et totalement analyse.

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Prs de 150 ans aprs leur disparition de la trousse des mdecins, les sangsues amorcent leur retour au sein de la mdecine actuelle. Elles saffirment comme des outils indispensables la chirurgie plastique et reconstructrice afin de pallier aux congestions veineuses. Cette rcente rsurrection date de 1960 lorsque les chirurgiens slovnes les utilisrent avec succs dans les greffes chirurgicales, et du milieu des annes 70 quand les chirurgiens franais en dmontrrent les bnfices dans la survie des greffons tissulaires et des rimplantations digitales. Rappelons toutefois que les sangsues ont t utilises pour la premire fois avec succs en chirurgie plastique par Johann Friedrich Dieffenbach (1792-1847) chirurgien allemand, parfois considr comme le Pre de la chirurgie plastique pour ses avances dans le domaine de la rhinoplastie et des autres techniques de reconstruction [16]. En octobre 2001, une tude pilote allemande, concernant un nombre restreint de patients, suggrait linfluence bnfique des sangsues dans le soulagement de la douleur arthrosique [17]. Ces chercheurs allemands persvrant et dautres quipes internationales ont tendu leurs cohortes de patients et ont depuis publi des rsultats encourageants en novembre 2003 [18, 19]. Le 12 juillet 2004, la Food and Drug Administration (FDA), puissante agence du mdicament amricaine autorisait pour la premire fois lutilisation des sangsues des fins mdicales. Curieux destin, donc, que celui de la sangsue. Parmi ces plus clbres patients , citons tout de mme Jules Csar, Napolon, le Duc de Wellington, Tolsto lcrivain russe et mme le prsident amricain George Washington. Bien que la mfiance vis vis des sangsues tait de mise au XXe sicle, Hitler et Staline y ont eu recours [20]. Utilise depuis lAntiquit, puis tour tour idoltre par Broussais, abandonne par Pasteur, clbre en microchirurgie, la voici rapparaissant en rhumatologie, et prsageant quelques nouveaux espoirs pour la mdecine du XXIe sicle

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II. Etude zoologique

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On doit accorder peu de valeur (si ce nest une valeur potique !) la fable suivant laquelle "Hirudo" viendrait de "Hirundo" (Hirondelle) : on avait prtendu que les hirondelles, au lieu dmigrer dans les pays chauds, comme la plupart des volatiles, se cachaient pendant lhiver dans les marais, sous leau [21].

1. Systmatique
Les sangsues appartiennent au Rgne Animal, au groupe des Mtazoaires triploblastiques clomates13, lembranchement des Annlides14, et la classe des Achtes assimils la famille des Hirudines. On dnombre plus de 300 espces de sangsues rparties en 4 ordres subdiviss en 127 genres [21]. Nous limiterons notre tude anatomique la description dHirudo medicinalis (synonyme :
Hirudo officinalis), de lordre des Gnathobdelliformes du fait de limportance moindre des

autres genres.

Figure 8 : aspect dorsal dHirudo medicinalis. [22]

Source : http://animaldiversity.ummz.umich.edu/site/accounts/pictures/Hirudo_medicinalis.html

Animaux pluricellulaires caractriss par lapparition dun 3e feuillet embryonnaire, le msoderme, voluant en vsicules closes organises en clome de faon rptitive au sein de lorganisme. [23] 14 Vers annels. [23]

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2. Caractres gnraux
Les Hirudines sont des Annlides trs volus prsentant des affinits avec les Oligochtes. Par dfinition, il sagit de vers prsentant une annelure caractristique, mais aucune mtamrie15 au sens strict du terme, et dont les segments sont dpourvus de parapodes16 et de soies do le terme Achtes sous lequel on les dsigne galement. Ces vers possdent deux ventouses : une ventouse antrieure perfore par la bouche qui fonctionne alors comme un organe de succion, et de fixation, et une ventouse postrieure servant uniquement la fixation. Les Hirudines prsentent un aplatissement dorso-ventral caractristique et une symtrie bilatrale parfaite avec trois rgions bien diffrencies :
o Une tte souvent rduite, prsentant les organes sensoriels et la bouche, o Un tronc, o Un pygidium ou telson qui correspond lextrmit terminale.

Les Hirudines sont dous dune reproduction sexue. La sangsue est un animal hermaphrodite. Ce sont des vers souvent ectoparasites17 de Vertbrs, dont certaines espces sont aquatiques et dautres exotiques sont terrestres. Le genre Hirudo appartient lordre des Gnathobdelliformes qui se distingue par lexistence dun pharynx arm de trois mchoires dentes en gnral, cinq paires dyeux, un sang rouge, et labsence de systme vasculaire distinct du clome et de spermatophores. On observe galement au sein de ce groupe de grands cocons spongieux dposs dans la terre humide au cours de leur dveloppement.

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Disposition segmentaire par mtamres successifs des organes dun animal. [23] Appendices latraux. [21] 17 Parasite externe. [23]

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3. Morphologie externe [21-28]

TAILLE

Hirudo medicinalis adulte possde un corps lastique, dpourvu de vritable squelette,

laspect daccordon de 7 12 cm de longueur, plus ou moins 4 cm en fonction de sa position en contraction ou en tirement. Lanimal mesure 6 7 mm de diamtre. Ces dimensions varient en fonction de la date du dernier repas.
METAMERIE

Le corps des sangsues est divis extrieurement par des stries transversales en un grand nombre danneaux, qui, chez Hirudo medicinalis, ne correspondent pas un cloisonnement interne. Il nexiste donc pas une mtamrie au sens strict du terme . Toutefois, la disposition des viscres implique que les sangsues sont fondamentalement mtamrises. La mtamrie primitive est masque par la subdivision de chaque mtamre en un nombre variable danneaux. On observe 101 anneaux chez Hirudo medicinalis, qui correspondent aux 33 mtamres primitifs ou segments (fig. 9).
FORME

Face dorsale : elle est de teinte brune gris-vert fonc avec des raies longitudinales rouges ou brunes plus ou moins rgulires (fig. 8). Elle porte cinq paires dyeux rudimentaires ou ocelles (au niveau des cinq premiers segments), des plaques sensorielles sur lensemble des mtamres et lanus prcdant la ventouse postrieure. Face ventrale : elle est de couleur vert ple ou jauntre et prsente deux bandes longitudinales jaune orang. Elle est pourvue de nombreux orifices dont les orifices gnitaux mle (sur le Xe segment) et femelle (sur le XIe segment), et les 17 paires dorifices excrteurs (du VIe au XXIIe segment).

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VENTOUSES

Ces organes sont caractristiques des Hirudines. Les ventouses sont toujours au nombre de deux : lune antrieure dite buccale, et lautre postro-terminale. Chez Hirudo medicinalis, la ventouse antrieure, forme par les cinq premiers segments, est perfore par la bouche, et fonctionne comme un organe de succion (fig. 10). La ventouse antrieure possde une conformation qui lui permet dexercer une succion sur le support auquel elle sapplique. Sa musculature, peu puissante, est rduite une unique fibre circulaire et quelques muscles longitudinaux qui samenuisent avant de sinsrer la cuticule. La ventouse postrieure plus grosse est de forme discode et non perfore. Elle est en position ventrale par rapport lanus et est indispensable la locomotion. Mcanisme dadhrence des ventouses [24] : Le mcanisme daction des ventouses nest toujours pas parfaitement lucid. On a pens tout dabord que ladhrence de la ventouse tait due au seul phnomne de dpression cre entre la ventouse et son support. Mais, mme en atmosphre rarfie, les ventouses permettent aux sangsues de se mouvoir par arpentage. On a compar le fonctionnement des ventouses celui du pied des Gastropodes, o la musculature se contracte par ondes successives et o abonde du mucus. Ainsi le mucus collant intervient dans ladhrence des ventouses un support lisse. La turgescence des vaisseaux capillaires joue galement un rle dans la fixation. La succion ralise par la ventouse buccale est un effet de la dpression induite par la contraction des muscles de la ventouse et des muscles du pharynx. La ventouse antrieure permet dadhrer la proie et de la saigner.

24

4. Morphologie interne [21-28]

4.1. Tgument (fig. 12)
Le corps dHirudo medicinalis est entirement recouvert dun pithlium unistratifi compos de cellules pithliales, sensorielles et glandulaires de type muqueux. Lpithlium est recouvert dune fine cuticule qui se renouvelle chaque mue.

4.2. Musculature (fig. 12)

Le derme, sous le tgument, est constitu de fibres musculaires organises en une couche circulaire externe et une couche longitudinale interne continues, ce qui confre Hirudo
medicinalis une trs grande contractilit.

4.3. Clome18
Il est extrmement rduit, et occup par un tissu de remplissage parenchymateux, le clenchyme. Il est reprsent par deux sinus longitudinaux (un dorsal, un ventral) runis par de fins sinus transversaux, et o circule un liquide plasmatique rouge (fig. 9). Le tissu msenchymateux ou bothryoidal constitue un rein daccumulation (fig. 12).

4.4. Appareil digestif

Lappareil digestif dHirudo medicinalis est situ en position dorsale, except la bouche lextrmit ventrale. Il comporte quatre parties distinctes.
La bouche a une forme en toile trois branches et elle est munie de trois mchoires

en forme de demi-lune, dont le bord libre, arrondi, porte de trs nombreuses dents de calcite (fig. 10). Ces mchoires servent inciser la peau des Vertbrs et y laissent une morsure caractristique qui rappelle lemblme de Mercedes-Benz (fig. 11). Lappareil buccal de la sangsue peut facilement percer le cuir des bovins.

18

Cavit gnrale de lorganisme creuse dans des drivs msodermiques. [23]

25

PLANCHE 2

A B

Figure 9 : Hirudo medicinalis. Source : [27] A : face ventrale ; B : face dorsale ; C : appareil digestif en vue dorsale. An, anus ; B, bouche ; Cae. Lat, caecums latraux ; Est, estomac ; Ggl. Cer, ganglions crbrodes ; Gl. Sal, glandes salivaires ; Int, intestin ; L. V, lvre ventrale ; M. Asp, muscles aspirateurs ; O, ocelle ; O. , orifice femelle ; O. , orifice mle ; O. Exc, orifice excrteur ; Ph, pharynx (hriss de glandes salivaires) ; Pl. Sens, plaques sensorielles ; Sin. D, sinus dorsal ; Vent. Buc, ventouse buccale ; Vent. Post, ventouse postrieure.

vb ob

ml mmd ph oe

Figure 10 : Ventouse buccale dHirudo medicinalis. Source : [24] A , extrmit antrieure; B, coupe mdio-ventrale de lextrmit antrieure : mmd, ml, mchoires mdio-dorsale et latrale ; ob, orifice buccal ; oe, sophage ; ph, pharynx ; vb, ventouse buccale.

26

Figure 11 : Morsure de sangsue. [29]

Source : http://www.studentbmj.com/back_issues/0898/data/0898ed5.htm

Le pharynx (fig. 9) trs musculeux, assure la succion du sang et prsente, dans le

prolongement des mchoire, trois replis longitudinaux. Il svagine dans la plaie pour absorber le sang. Sa paroi contient de trs nombreuses glandes salivaires dont la substance anticoagulante (hirudine) qui permet une succion prolonge.
Lestomac ou proventricule (fig. 9) prcd dun court sophage, prsente 11 paires

dvaginations latrales ou caecums gastriques, dont 10 paires transversales, et une 11e paire longitudinale la base de laquelle prend naissance un intestin dorsal et central. Les caecums sont dautant plus longs quils sont postrieurs, Ils sont munis de valvules afin dy retenir le sang ingr ainsi que les matires alimentaires. Cet estomac trs particulier permet la sangsue de stocker un volume de sang trs important autorisant des jenes parfois trs prolongs jusqu deux ans. Chez la sangsue jen, les caecums sont atrophis.
Le rectum (fig. 9) est un tube cylindrique qui succde lintestin, et aboutit lanus.

4.5. Appareil circulatoire

Lappareil circulatoire dHirudo medicinalis comporte quatre vaisseaux sanguins, dont un vaisseau ventral accol la chane nerveuse, un vaisseau dorsal, et deux vaisseaux latraux contractiles runis par des rseaux de fins capillaires. Le systme circulatoire est dpourvu de cur. Le sang dHirudo medicinalis contient des leucocytes, et il est color en rouge par une chromoprotine proche de lhmoglobine. 27

PLANCHE 3

Figure 12 : Coupe transversale schmatique d Hirudo medicinalis au niveau dun stomite testiculaire.
Source : [27]

C.N.V, chane nerveuse ventrale ; Ep, piderme ; Int, intestin ; M.C, muscles circulaires ; M.L, muscles longitudinaux ; Neph, nphridie ; Par, parenchyme ; P.Exc, pore excrteur ; S.D, sinus dorsal ; Spd, spermiducte ; S.P.Test, sinus pritesticulaire ; S.V, sinus ventral ; Test, testicule ; V.L, vaisseau latral.

Figure 13 : Rgions antrieure (A) et postrieure (B) du systme nerveux dHirudo medicinalis.
Source : [27]

C.P.Oe, collier prioesophagien ; Ggl. An, ganglion anal ; Ggl. Cer, ganglions crbrodes ; N. Oc, nerf ocellaire ; Ph, pharynx.

28

4.6. Appareil respiratoire

Les sangsues ne possdent pas de systme respiratoire. Les changes gazeux seffectuent directement au travers des tguments.

4.7. Systme nerveux

Le systme nerveux dHirudo medicinalis se dcompose en une grosse masse ganglionnaire crbrode situe sous les muscles pharyngiens donnant naissance une chane nerveuse ventrale. (fig. 9C, 13) Les ganglions crbrodes sont runis par un collier pri-sophagien la masse soussophagienne, qui innerve la ventouse buccale, et qui est constitue par la coalescence des ganglions des cinq premiers mtamres. La chane nerveuse loge dans le sinus ventral comporte 19 paires de ganglions raison dune paire par mtamre. Elle se termine par une masse ganglionnaire volumineuse forme par la runion des sept derniers mtamres qui participent la constitution de la ventouse postrieure.

4.8. Appareil excrteur

Lappareil excrteur dHirudo medicinalis (fig. 14, 15) est mtamris et hypertrophi. Il comporte 17 paires de nphridies (du VIe au XXIIe segment) abouchant sur 17 paires dorifices excrteurs ventraux. Chaque nphridie constitue une unit autonome et comprend :
Une glande en fer cheval, constitu par un tissu excrteur, se prolongeant par :

Un court canal excrteur qui dbouche sur

Une vessie en position ventrale aboutissant au pore nphridien.

29

PLANCHE 4

Figure 14 : Coupe schmatique transversale dune nphridie dHirudo medicinalis montrant ses rapports topographiques avec les systmes circulatoire et gnitaux. Source : [24] C.B, cellules botryodes ; Cl. Def, canal dfrent ; Cl. Neph, canal nphridien ; C.N.V, chane nerveuse ventrale ; M.L, muscles longitudinaux ; Neph, nphridie ; O. Cil, organe ciliaire ; O. Neph, pore nphridien ; S.V, sinus ventral ; Test, testicule ; V. L, vaisseau latral ; Ves, vessie urinaire.

Figure 15 : Appareil gnital dHirudo medicinalis. Source : [24] C.N.V, Chane nerveuse ventrale ; Epd, pididyme ; Neph, nphridie ; Ov, ovaire ; Ovd, oviducte ; Pr, prostate ; Spd, spermiducte ; Test, testicule ; Vag, vagin ; V.L, vaisseau latral ; V.Ur, vessie urinaire.

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4.9. Appareil gnital

Les sangsues sont des organismes hermaphrodites. 4.9.1. Organe gnital mle (fig. 15) Lappareil mle est constitu par neuf paires de testicules situs de part et dautre de la chane nerveuse ventrale entre le XIIe au XXe mtamre. Chaque testicule est situ dans une poche clomique. Les spermatozodes sont vacus via un court canal effrent, dans lun des deux canaux dfrents longitudinaux. Au niveau du dixime segment, chaque spermiducte forme un peloton tubulaire ou pididyme puis rejoint son symtrique pour former un canal jaculateur log dans un long pnis filiforme. La base du pnis est pourvue dune prostate, formation glandulaire qui labore un spermatophore contenant les spermatozodes. Lorifice mle ventral est situ entre le XXIVe et XXVe segment. 4.9.2. Organe gnital femelle (fig. 15) Lappareil femelle se concentre dans le XIe mtamre. Il comporte deux ovaires globuleux, deux oviductes latraux, un utrus et un vagin. Lutrus est nich dans une glande nidamentaire dont les scrtions constituent la coque des ufs.

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5. Reproduction et dveloppement embryonnaire

27]

[24,

Les sangsues sont hermaphrodites, mais elles exigent laccouplement pour se reproduire.
Hirudo medicinalis se reproduit gnralement une fois lan, du printemps jusquen t.

Laccouplement se produit sur terre. Les sangsues se rapprochent ventre ventre pendant la copulation. Le pnis de lun des partenaires est introduit dans le vagin de lautre o le sperme est dpos ; il ny a pas de fcondation rciproque. Les sangsues sont ovipares, le produit de la conception consiste en un cocon. Au moment de la ponte, le clitellum, renflement pidermique ventral au niveau des Xe et XIe mtamres, scrte un anneau muqueux do la sangsue se dgage. La sangsue abandonne ce manchon muqueux qui se ferme aux deux extrmits, et devient un cocon de ponte plein de liquide albumineux nutritif dans lequel nagent les spermatozodes et des ufs. La ponte se produit des temps variables aprs laccouplement : un neuf mois chez Hirudo
medicinalis.

Les cocons (fig. 16) dHirudo medicinalis sont dposs dans la terre. Ils sont ovodes, de consistance assez ferme, et ont de 2 3 cm de long sur 1 1,5 cm de large ; Leur enveloppe devient spongieuse sous laction de lhumidit, et lon y aperoit un grand nombre dovules (3 24) [32].

Fig. 16 : Cocon dHirudo medicinalis.

Source : [24]

32

Lclosion survient six huit semaines aprs la ponte, et libre une forme voquant, aux dimensions prs, lorganisation adulte. La croissance (hypertrophie et hyperplasie) est lente, et dure environ 5 ans ; la dure de vie est de 12 20 ans. La reproduction asexue est inexistante chez les Hirudines, et leur pouvoir de rgnration est nul. Ce dernier caractre peut tre mis en relation avec labsence de croissance mtamrique postembryonnaire.

33

34

III. Etude thologique19

19

Etude du comportement des animaux. [3]

35

36

1. Ecologie et rpartition gographique

Les sangsues peuplent la plupart des milieux aquatiques ; elles habitent les eaux douces : les rivires, les fosses, les vases des eaux stagnantes, la surface des terres humides, mais surtout les eaux des douves des marais, car ce sont des eaux qui se renouvellent lentement. En France, les sangsues abondaient autrefois en Vende, en Grande Brire, dans les marais de Gironde et des Landes, ainsi que les tangs de Camargue [7]. Actuellement, leur distribution gographique stend travers toute lEurope jusquaux montagnes de lOural. Hirudo
medicinalis demeure rare en France et en Belgique. On la trouve en Amrique du Nord, o les

milieux humides sont propices son dveloppement [22, 28]. On peut aussi observer des sangsues dans les ocans (1/5e des sangsues vivent en eau sale) et dans les oasis du dsert [31]. Les facteurs limitatifs au dveloppement des sangsues sont la temprature et la forte acidit des eaux, ce qui les rend particulirement vulnrables aux pesticides et herbicides agricoles, et en a fait des indicateurs de pollution [30]. La disparition des mares, habitat naturel des sangsues, et leur collecte irraisonne au XIXe sicle ont considrablement rduit les populations de sangsues mdicinales en France, et dans toute lEurope. Hirudo medicinalis a t classe espce en voie de disparition par la Convention de Washington. En outre, le rchauffement climatique actuel est une srieuse menace pour les sangsues, car il est lorigine de lasschement des zones humides, et de la disparition des grenouilles qui sont les htes privilgis des sangsues juvniles [32]. La sangsue est le tmoin du bon quilibre cologique du milieu dans lequel elle vit.

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2. Comportement alimentaire
2.1. Rgime alimentaire
Les Hirudines se nourrissent exclusivement de matire animale.
Hirudo medicinalis est une espce rpute strictement sanguivore. Mais les nouveaux-ns et

trs jeunes sangsues mdicinales mangent des larves dinsectes. Dautre part les sangsues soumises au jene peuvent se sustenter avec des lombrics et des grenouilles. Toutes les sangsues possdent une extraordinaire rsistance au jene. Hirudo medicinalis peut supporter avec aisance, aprs un copieux repas, un jene de six mois.

2.2. Comportement pr-prandial

On a pu observer un comportement caractristique chez les sangsues affames. Elles restent regroupes la surface de leau. Ds quelles localisent une source de vibrations, elles nagent en sa direction avec une tonnante prcision. La srotonine est le neurotransmetteur qui semblerait contrler ce comportement pr-prandial typique. Elle a t isole en quantit significatrice dans les cellules de Retzius, qui sont les neurones les plus importants du systme nerveux de la sangsue [31]. Chez la sangsue, la recherche de nourriture et la morsure sont stimules par la chaleur, notamment la temprature corporelle des mammifres (35-40C), ainsi que la prsence de sodium et darginine dans le sang.

2.3. Succion
Hirudo medicinalis entaille les tguments de sa victime par laction de ses mchoires

denticules. La succion du sang se fait par des contractions rythmiques de la rgion postrieure du pharynx.

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Le saignement est favoris par les mouvements des mchoires, et lhirudine secrte par les glandes salivaires. Le peu dhirudine injecte dans la blessure suffit rendre le sang incoagulable et rendre lhmorragie durable (24 48 heures) [31]. Outre lhirudine, la sangsue injecte : une substance anesthsiante qui rend la morsure indolore, une hyaluronidase : lorgelase qui acclre le flux sanguin dans la rgion de la blessure, diffrents inhibiteurs des protinases aux proprits antithrombotiques et antifibrinolytiques suggres, des apyrases et une collagnase, qui auraient la proprit dinhiber lagrgation plaquettaire et lactivation des leucocytes [13], et un antibiotique permettant dviter les complications septiques au niveau de la plaie.
Hirudo medicinalis prlve en moyenne 5 10 mL de sang sa victime. Certaines sangsues

peuvent ingrer jusqu neuf fois leur propre poids, ce qui leur constitue un repas pour une anne entire ! Une fois "pleine" (ce qui ncessite gnralement 10 30 minutes), la sangsue se dtache delle-mme de son hte. La succion est automatique et se prolonge jusquau rassasiement mme si lon tente de la retirer de la proie ou que lon entaille le corps de la sangsue.

2.4. Digestion
La digestion intestinale du sang est assure par la flore bactrienne commensale dont principalement Pseudomonas hirudinis et Aeromonas hydrophila. Aucune enzyme digestive na t identifie ce jour chez Hirudo medicinalis. Le sang contenu par les diverticules stomacaux est concentr denviron 40% par les nphridies, qui vont liminer de leau. Le processus de digestion est extrmement long chez Hirudo
medicinalis, et dure plus de trois mois.

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Il est assur par Pseudomonas hirudinis doue de proprits protolytiques importantes et qui scinde lhmoglobine en globine et hme. La globine est utilise par la sangsue pour son propre mtabolisme, tandis que lhme est scind en fer excrt et en protoporphyrine.
Aeromonas hydrophila scrte un antibiotique mortel vis vis des bactries charges de la

putrfaction du repas sanguin [12].

2.5. Comportement post-prandial

Aprs stre nourrie, la sangsue scarte pour gagner le fond de leau et se protger sous une roche. La sangsue rassasie ne mord pas. Cest la distension du corps de lanimal par son repas, qui est lorigine de ce changement de comportement. Le cycle alimentaire de la sangsue est ainsi rgi par la succession de deux principales phases : la faim et la satit (fig. 17).

Figure 17 : Cycle alimentaire de la sangsue.

Source : [12]

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3. Particularit de la physiologie sensorielle

Bien que ntant pas richement dote dorganes sensoriels, Hirudo medicinalis dispose de rcepteurs varis captant des stimuli dont la nature exacte demeure inconnue. La vue Les Hirudines possdent toutes des photorcepteurs. Hirudo medicinalis possde cinq paires dyeux ou ocelles. Il a t dmontr que le comportement dHirudo medicinalis vis vis de la lumire ne change pas lorsquon prive la sangsue de ses yeux [24]. Le tact Ce sens bien dvelopp a son sige dans les tguments. Les ventouses dont la lvre suprieure de la ventouse antrieure, sont les organes du tact utiliss lors du contact avec une proie ventuelle. La sangsue allonge sa lvre et palpe la surface choisie, avant de la mordre. Le got - lodorat
Hirudo medicinalis ragit aux sels de quinine, la saccharine, lhydrate de chloral, mais

non aux sucres. Daucuns considraient comme mauvaise pratique, celle consistant amorcer la sangsue par application de lait ou de sucre sur la peau [30]. Tandis que dautres prconisaient den humecter la peau, voire mme avec du jaune duf ! [24]. Il convient de lavis gnral de nettoyer la peau leau pure afin den liminer les scrtions sbaces et sudoripares. Les sangsues sloignent des solutions sales. Si on veut les faire tomber, on peut ainsi employer leau sale ou le tabac ! Les sangsues sont sensibles aux solvants odorants. Il est dusage deffectuer un rinage soigneux au srum physiologique, aprs avoir dsinfecter la zone dapplication de la sangsue au moyen dun antiseptique. Ceci car les sangsues sont extrmement sensibles aux odeurs. Louie Les sangsues sont sensibles aux bruits.

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4. Locomotion [24]
La locomotion seffectue soit par la nage, soit par la marche, permettant ainsi la sangsue de faire face aux exigences de la vie aquatique et terrestre. La sangsue peut se dplacer relativement vite sous leau mais elle se fatigue vite et excute rarement plus de 100 mouvements de nage. Lorsquon observe la sangsue en aquarium, on ne peut sempcher un allant soudainement potique pour dcrire leur faon unique de se mouvoir ou plutt donduler dans leau limpide. Oublie alors la sangsue noirtre terrorisant le touriste des tropiques et le spectateur de ces films moites se droulant dans une jungle inextricable. Elles apparaissent alors telles que des naades reflets verts et or, orangs ondulant en un gracieux ballet aquatique. La marche sopre le plus souvent par arpentage (fig. 18) ; La sangsue fixe par sa ventouse postrieure stend et se fixe au support par sa ventouse antrieure, elle dtache alors la ventouse postrieure quelle ramne auprs de lantrieure et continue de la sorte. Sa vitesse peut atteindre 80 cm 1 mtre par minute. La sangsue possde galement la facult de ramper sur le substrat par ondulation pristaltique du corps. La sangsue peut adhrer la surface de leau, et y sont rellement suspendues. Mucus et muscles interviennent dans ce processus de suspension.

Figure 18 : Locomotion de la sangsue.

Source : http://images.google.fr/imgres?imgurl=http://simulium.bio.uottawa.ca/bio2525/notes/images/Les_Annelides9.gif&imgrefurl=http://s imulium.bio.uottawa.ca/bio2525/notes/Les_Annelides.htm&h=225&w=346&sz=29&tbnid=peZIlHZ8N1wJ:&tbnh=75&tbnw=116 &hl=fr&start=2&prev=/images%3Fq%3Dannelides%26svnum%3D10%26hl%3Dfr%26lr%3D

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IV. Lhirudinoculture

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1. Historique
Autrefois on se contentait de la production spontane des sangsues. Actuellement lexploitation et le commerce des sangsues sont strictement rglements. On dnombre quatre fermes productrices de sangsues dans le monde : RICARIMPEX en France, ZAUG en Allemagne, BIOPHARM au Royaume-Uni, et LEECHES USA aux Etats-Unis.

2. Rglementation du commerce des sangsues [22, 28, 32]

Plusieurs pays ont introduit une lgislation au XXe sicle afin de contrler le march des sangsues (IUCN, 1983). Hirudo medicinalis est inscrite lannexe II de la Convention sur le commerce international despces de faune et de flore sauvages menaces dextinction (CITES) dont le commerce nest autoris que si un permis dexportation CITES est dlivr par le pays exportateur. La sangsue mdicinale est galement inscrite sur la liste rouge des espces menaces, labore par lUnion mondiale pour la nature (IUCN International Union for Conservation of Nature and natural resources). Elle est classe dans la catgorie Faible risque Quasi-menac.

3. Elevage [33]
Les collectes intempestives des sangsues au XIXe sicle, ainsi que la rarfaction de leurs habitats cologiques due lasschement des marais, ont fait de la sangsue mdicinale une espce en voie de disparition en Europe centrale. Actuellement des fermes en assurent llevage et la promotion. La socit RICARIMPEX, unique producteur franais, lve ses sangsues Audenge (Gironde) et Pouydesseaux (Landes) dans des bassins en plein air, et en laboratoire. Nous dcrirons les techniques dlevage chez RICARIMPEX.

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3.1. Elevage en habitats reconstitus

Llevage des sangsues en bassins naturels savre trs difficile, leau devant rester pure afin doptimiser la croissance des jeunes sangsues trs fragiles. Celles-ci sont trs sensibles aux variations climatiques, et du fait de leur systme nerveux des plus frustes, elles vont en cas de stress, se sucer mutuellement. Le cannibalisme est une des difficults de ces levages grande chelle. Les bassins (10 mtres de long, 5 mtres de large et 1 mtre de profondeur) contiennent jusqu plusieurs centaines de milliers dindividus. Ils se doivent dtre niveau deau constant afin que les cocons ne soient pas dtruits par dventuelles inondations. On devra favoriser le dveloppement de joncs sur les bords des bassins, de nnuphars, et autres plantes aquatiques au contact doux et cotonneux tout particulirement apprci des jeunes sangsues qui sy cachent. De plus une abondante vgtation purifie leau, abrite les sangsues et favorise leur multiplication. Le milieu aquatique est quilibr, oxygn et constitu de planctons. Des lots ont t amnags au centre des bassins pour favoriser la ponte. Les sangsues ne pondent jamais dans leau. Elles dposent ainsi leurs cocons sur ces lots et les berges des bassins, le plus souvent en t. Les cocons closent au bout de six mois, et librent une dizaine une trentaine de jeunes sangsues. Il faut attendre neuf mois pour quelles atteignent une taille propice lutilisation mdicale. Une sangsue sur dix atteindra lge adulte. Lhiver, les sangsues vont senterrer pour hiberner. Les jeunes sangsues sont nourries de grenouilles, ttards et planctons, et les adultes de poissons chair fine pour stimuler leur instinct de piqre et morsure. Autrefois, on promenait des chevaux puiss et dferrs dans les bassins. [34]

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3.2. Elevage en laboratoire

Chez RICARIMPEX, 20 000 individus vivent en laboratoire diffrentes priodes de croissance, qui demandent chacune des manipulations prcises. La nurserie Les sangsues gravides (reconnaissables par la tche blanchtre voluant en ceinture jaune au tiers suprieur du ventre) sont dposes dans des bocaux avec un fond de tourbe humide et lobscurit. Elles sont retires des pots de tourbe en fin de ponte, lorsque leurs ceintures jauntres disparaissent. Les cocons sont observs trs rgulirement. Ds que lon y distinguent les petites sangsues masses une extrmit, et ainsi prtes sortir, ils sont isols dans des bocaux aux fonds tapisss de cailloux. Les repas Les sangsues sont nourries avec du sang de canard non trait certifi par les services rglementaires. Le sang de buf est strictement vit, suite au scandale de la Vache Folle, et aux risques de transmission du prion pathogne pourvoyeur de lencphalite spongiforme bovine. Des prservatifs ou des gants de latex sont remplis de sang chauff de 25C 37C, sur lesquels viennent sagglutiner les sangsues. Les sangsues peuvent alors piquer et relarguer leur enzymes. Le repas dure entre 30 et 45 minutes. Les sangsues prennent alors six sept fois leur poids initial. Ensuite, elles entameront une longue priode de jene. La date de ce repas est releve prcisment, car les sangsues ne pourront tre mises en vente quaprs trois mois de jene, afin quelles puissent reconstituer leurs stocks denzymes et ainsi retrouver leur efficacit thrapeutique. Les sangsues destines aux centres de Recherche ncessitent six mois dlevage. Elles vont ensuite tre congeles pour subir extractions et purifications de leurs diffrents composs.

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Le suivi Les sangsues sont rgulirement observes pendant leur priode de jene. Les exemplaires de taille insuffisante sont mises en quarantaine et examines, avant de les soumettre un nouveau repas sanguin. Le milieu aquatique Les sangsues ne vivent quen eaux douces. Leau du robinet ne peut tre utilise, car trop calcaire et trop chlore. Leau de forage trop ferrugineuse doit tre dferrise. Leau de source traite par adjonction dun oxydant tel que le permanganate de potassium (KMnO4) est communment utilise. Le permanganate de potassium est galement utilis pour dsinfecter les bocaux vides. Son action est dsinfectante et antiseptique. Lexpdition - le stockage Les sangsues sont ainsi surveilles rgulirement et stockes jusqu leur expdition. Llevage est une opration trs pointue, et rclame une constante attention afin de limiter les invitables pertes. Les sangsues sont vendues de fins thrapeutiques, un poids moyen de 1 1,5 grammes. Les plus grosses sont voues la fabrication dextrait total ou la reproduction. Lexpdition des sangsues aux hpitaux et autres clients (commandes individuelles sous la responsabilit dun mdecin ou dun pharmacien) se fait dans des bacs de polystyrne avec cotons humides par Chronopost, par avion, ou par transporteur. Elles peuvent supporter ces conditions cinq six jours.

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3.3. Quelques chiffres sur la production des sangsues

Le prix de la sangsue vivante en 2005 est de 4,75 euros chez RICARIMPEX. Dsormais, chez RICARIMPEX, la production annuelle atteint les 60 000 sangsues, dont prs des deux tiers sont exportes vers les Etats-Unis. Une procdure stricte (norme ISO 9001) garantissant une scurit absolue, ainsi quune traabilit parfaite de ces produits usage unique ont permis une homologation des sangsues comme dispositif mdical en bonne et due forme par la FDA amricaine.

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PARTIE B DE SES APPLICATIONS ANCIENNES AUX APPLICATIONS MODERNES

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I. Lusage de la sangsue en nature

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Lutilisation des sangsues en nature est rserve au secteur hospitalier, et notamment au domaine de la microchirurgie. Leur rle majeur est le rtablissement de la circulation veineuse au cours de transplantations digitales ou de greffe de lambeau de peau. La pharmacie hospitalire a en charge le stockage et la dlivrance des sangsues. Une antibioprophylaxie est de rigueur avant chaque application de sangsues, ceci pour viter leur effet indsirable majeur qui est linfection Aeromonas hydrophila, hte intestinal de la sangsue.

1. Utilisation pratique - manipulation des sangsues

La sangsue nest pas considre comme mdicament puisque cest un organisme animal. Mais elle bnficie du statut de dispositif mdical20 car elle prsente des proprits curatives, et elle est destine tre applique chez lhomme afin de restaurer des fonctions organiques. Le protocole dapplication des sangsues est le suivant : 1) La peau du patient est nettoye leau et au savon afin dliminer toute substance forte odeur ou got prononc. Si le patient a subi une anesthsie, il convient de respecter le temps correspondant llimination des produits anesthsiques, afin de ne pas inactiver la sangsue. Ce phnomne tait injustement appel lazy leech
syndrom21 alors que la seule faute en revenait aux agents anesthsiants toujours

prsents dans la zone de succion des sangsues. 2) On place un carr de gaze humidifi et perc en son centre dun trou de 1 cm de diamtre sur la zone traiter. 3) On dpose la tte de la sangsue aux abords du trou de la gaze. La sangsue reste en place jusqu ce quelle soit gorge de sang, en moyenne 45 minutes une heure aprs.

20

Art. L.5211-1 : On entend par dispositif mdical tout instrument, appareil, quipement, matire, produit, lexception des produits dorigine humaine, ou autre article utilis seul ou en association, y compris les accessoires et logiciels intervenant dans son fonctionnement, destin par le fabriquant tre utilis chez lhomme des fins mdicales et dont laction principale voulue nest pas obtenue par des moyens pharmacologiques ou immunologiques, ni par mtabolisme, mais dont la fonction peut tre assiste par de tels moyens. [72] 21 Le syndrome de la sangsue paresseuse. [35]

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4) La sangsue se dtache spontanment. Il ne faut pas tenter de larracher car les mchoires de la sangsue restent dans les tissus et sont lorigine de petits phlegmons trs douloureux. En cas de rsistance de la sangsue, on peut provoquer son dcrochage par application dune solution sale. 5) La sangsue est ensuite anesthsie par une solution alcoolique 5%. Puis on la place dans une solution alcoolique 70% pendant 5 minutes, et elle est limine avec les dchets contamins fort potentiel infectieux. Chaque sangsue est usage unique. Les sangsues sont appliques une deux fois par jour jusquau rtablissement de la circulation capillaire par angiognse22 soit quatre cinq jours environ. Grce la collagnase et la hyaluronidase salivaires, il y a lyse des tissus et instauration dune circulation capillaire, maintenue par injection danticoagulants, dagents anti-agrgants et de substances vasodilatatrices.

22

Formation, dveloppement des vaisseaux. [3]

56

2. Procdure dentretien [36]

Les sangsues sont rceptionnes au sein des pharmacies hospitalires. Les deux consignes cruciales concernant leur entretien sont dviter la chaleur et leau du robinet chlore. Les sangsues pouvant jener plusieurs mois, il nest pas ncessaire de les nourrir lhpital. Temprature Elles sont conserves au rfrigrateur, ou dans un endroit frais nexcdant pas 15C. Il est recommand une vigilance particulire dans les salles dhpitaux surchauffes. Il ne faut jamais exposer les sangsues au soleil. Rcipient Les sangsues sont dtenues dans des bocaux striles remplis demi, recouverts dune gaze tisse et fermement maintenue par des lastiques. Le corps des sangsues est trs lastique, et celles-ci peuvent se faufiler rapidement travers de minces ouvertures. Il convient de ne pas surpeupler les rcipients : 50 sangsues maximum pour un volume de 2,5 litres deau. A chaque nouveau lot de sangsues, correspond un bocal strile. Des cailloux sont disposs au fond des bocaux pour aider les sangsues se dbarrasser de leur ceinture muqueuse. Un nettoyage hebdomadaire des bocaux est ralis avec changement de leau. Eau Leau du robinet est proscrite. De leau minrale pH 7 et titre hydromtrique bas est recommande. On peut galement utiliser de leau distille associe de lhirudose (2g/L), mais il ne doit pas tre utilis deau distille seule car cela pourrait induire un dsquilibre ionique chez la sangsue. La qualit bactriologique de leau est analyse chaque mois. Ces manipulations font lobjet dun contrle qualit rigoureux. La prsence dAeromonas sp., de
Pseudomonas aeruginosa, de germes msophiles ou arobies en quantit suprieure 1000

UFC/mL implique la destruction des sangsues.

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3. Utilisations cliniques
3.1. Historique
Lutilisation des sangsues en thrapeutique dans le but de dobtenir une spoliation
sanguine est trs ancien. Et il fut gnr par des courants de mode, notamment sous la

vindicte de Broussais au XVIIe sicle (cf. partie A, 1). De nombreux auteurs, tel quEbrard (1857) se sont appliqus nous en dcrire les diverses utilisations. Voici, rsum en quelques lignes le modus operandi : la sangsue agit par morsure et par la scrtion dhirudine anticoagulante qui dtermine chez le patient une vritable hmophilie, marque aprs lapplication des sangsues par des modifications trs nettes du temps de saignement. On distingue trois utilisations des sangsues [24] : la spoliation sanguine gnrale ncessitant lemploi simultan dune vingtaine de sangsues, qui peuvent amener en quelques heures la soustraction dun demi-litre de sang, la saigne locale dans une rgion enflamme pour amener la sdation des phnomnes douloureux et congestifs, et la saigne locale aux environs dun territoire dans lequel on pressent la formation dun caillot incluant le traitement des phlbites chirurgicales ou puerprales. La consommation de sangsues entre 1829 et 1936 a t estime 5-6 millions de sangsues soit 84 150 kg de sang prlevs par an [37]. Elles taient alors assimiles une panace. Elles soignaient ainsi toutes sortes de maladies, dont voici quelques exemples dcrits par MA. Denis [6] : Dans les contusions simples, la sangsue empche la formation dune ecchymose importante et supprime la douleur. Dans la laryngite striduleuse : deux trois sangsues disposes dans le cou permettent dobtenir des rsultats immdiats et durables.

58

En thrapeutique oculaire, dans le glaucome et dans liritis rhumatismal : la sangsue apporte une sdation remarquable. Dans les congestions aussi diverses soient-elles : congestion du petit bassin, les sangsues amliorent notablement les fluxions hmorrodaires, congestions crbrales, congestions rnales et nphrites avec dme. En gyncologie, dans les dysmnorrhes tantt la face interne des cuisses tantt dans le voisinage du col utrin, dans lclampsie des femmes enceintes, ainsi que dans les troubles mnopausiques. Dans les phlbites post-opratoires. Dans lhypertension permanente et progressive. La sangsue a t galement employe pour traiter lobsit, les lumbagos, les insolations, et mme les troubles psychiatriques. Mais le petit animal bienfaisant fut chass par la modernit et les molcules pharmaceutiques de synthse : la scurit sociale en supprima le remboursement en 1972. La sangsue disparut du Codex officiel, les mdecins cessrent de la prescrire, Hirudo medicinalis dserta les dernires apothicaireries rurales qui la proposaient en location.

59

3.2. Proprits de la salive dHirudo medicinalis

De nombreuses substances ont pu tre mises en vidence dans la salive de la sangsue mdicinale. Lhirudine nest quune des multiples substances secrtes (cf. tableau I).

Tableau I : Substances actives prsentes dans la salive dHirudino medicinalis, daprs Whitaker [38]

Substances

Rle physiologique

Hyaluronidase, collagnase Substances histamine-like Calines, apyrases, saratines Hirudine Eglines Bdellines

Augmentation de la permabilit cutane aux scrtions salivaires de la sangsue Vasodilatation et augmentation de lafflux sanguin Inhibition de lagrgation plaquettaire Inhibition de la coagulation Intervention dans le processus inflammatoire, inhibiteur de la chmotrypsine et de llastase Inhibition de la plasmine

Actuellement, on attribue la salive de la sangsue diverses proprits : elle serait la fois analgsique, anticoagulante, antibactrienne, anti-inflammatoire et anesthsiante. On a mis en vidence plus rcemment une action lymphagogue lie lhirudine, qui exalterait le pouvoir phagocytaire des leucocytes et qui expliciterait laction anti-infectieuse de la saigne dans les phlbites. Des proprits anti-allergiques de la salive sont mises en application dans les extraits de sangsues.

60

3.3. Place en microchirurgie et en chirurgie plastique

3.3.1. Introduction De nos jours, les sangsues sont couramment utilises en microchirurgie [39] dans une indication prcise : le rtablissement de la circulation veineuse dans les tissus rimplants congestionns. La survie des rimplants dpend pleinement du retour veineux. Les sangsues sont indiques en chirurgie rparatrice chaque fois quil y a stase veineuse. Elles ont t utilises avec succs dans les avulsions23 compltes doreilles [40] et de doigts [41, 42], dans les avulsions partielles de lvre, pnis [43], nez [44] et scalp [45]. Les sangsues ont aussi t utilises dans les hmatomes priorbitaux, et dans la prise en charge des ncroses du mamelon aprs exrse mammaire [46]. La sangsue ne sintressant quaux tissus vivants, elle constitue galement un test de viabilit des tissus rimplants. Si les tissus sont ncross, la sangsue ne va pas sy accrocher, rvlant ainsi la non viabilit du greffon. 3.3.2. Indications Les sangsues peuvent tre appliques demble aprs une intervention

microchirurgicale. Elles assurent le drainage du greffon et permettent ainsi la mise en place dune novascularisation veineuse. La succion exerce par les sangsues stimule lirrigation des cellules menaces de ncrose, et favorisent la restauration de lanastomose des capillaires [38, 47]. Elles sont utilises dans la revascularisation lors des microchirurgies et la chirurgie reconstructrice plastique. En voici les indications majeures :
a) Replantations au niveau de la main

Les sangsues sont indiques afin de pallier la stase veineuse observe lors de la rimplantation distale de phalanges, la replantation de pouce aprs avulsion, et la prise en charge dun ring finger appel encore syndrome de lalliance [41].

23

Arrachement, extraction. [3]

61

Le ring syndrom Le syndrome de lalliance se dfinit par larrachage du doigt par bague. Le plus souvent, la bague ou lalliance saccroche dans les rouages dune machine ou une asprit quelconque. Il suffit dun faible accrochage pour retourner entirement la peau du doigt la manire dune chaussette (fig. 19A, B). Lalliance dgante totalement ou ampute le doigt par traction.

Figure 19 : Apparence pr-oprative (A) et radiographie (B) dun arrachage du doigt par bague. [41]

Les blessures par arrachage du doigt par bague sont trs htrognes. Elles ont t classes par Vladimir Mitz en 5 stades :
Stade O : raillure cutane. Stade I : plaie cutane ncessitant un lambeau ou une greffe cutane. Stade II : arrachage dorsal des veines ncessitant une rparation micro-

chirurgicale.
Stade III : dvascularisation artrielle et veineuse avec dvascularisation osseuse

ncessitant un geste chirurgical artriel et veineux.

Stade IV : arrachement complet du doigt.

Les prises en charge du ring syndrom sinscrivent de la suture microvasculaire simple lamputation. La congestion veineuse est la principale difficult rencontre aprs microchirurgie. Elle peut conduire la formation ddme, un ralentissement des circulations capillaires et artrielles, se compliquant de thromboses veineuses et artrielles avec ischmie, pour finalement conduire une ncrose du lambeau de peau greff. Il est crucial de traiter le plus rapidement possible la congestion veineuse. Les sangsues sont alors indiques comme adjuvants la microchirurgie.

62

Il existe une prvention du ring syndrom qui repose sur une alliance fragilise soit par sige soit par l'utilisation d'un matriel adquat. En conclusion, les sangsues peuvent tre utilises conjointement la microchirurgie dans la chirurgie de la main. Elles peuvent offrir une alternative intressante la microchirurgie digitale, en terme de cot et de temps, dans certains cas prcis.
b) Utilisation en chirurgie maxillofaciale

La sangsue a t utilis frquemment ces dernires annes dans la prise en charge de divers greffons dont la survie tait largement compromise par une dficience du retour veineux. De nombreux cas cliniques ont t relats : Replantation microchirurgicale doreille [40] La reconstruction plastique doreille est trs difficile et conduit souvent de terribles difformits. La microchirurgie a permis dobtenir des rsultats esthtiquement russis. Lapplication de sangsues est trs utilise dans les replantations de lambeaux doreilles avec insuffisance veineuse. Replantation microchirurgicale de nez [44] Lusage des sangsues a t galement rapport dans la reconstruction nasale, afin de dcongestionner les lambeaux de nez rimplants. Rimplantation de pnis [43] Lamputation pnienne est un traumatisme urologique rare, ncessitant une rimplantation chirurgicale immdiate. Les techniques de microchirurgie peuvent en rduire la survenue des complications. Toutefois leur prvalence reste leve. Le cas clinique dcrit par Mineo et collaborateurs [43] relate une rimplantation pnienne non chirurgicale en association une thrapie par les sangsues.

63

Les sangsues appliques sur le gland pnien ont jou un rle majeur dans la rduction de ldme postopratoire caus par la congestion veineuse du pnis rimplant. Ldme fut rapidement rsorb, mais une ncrose cutane est apparue, ncessitant un dbridement superficiel. Les contrles ultrieurs mirent en vidence une bonne re-pithlialisation avec des sensations et des rections normales. Reconstruction plastique dun scalp [45] Le cas clinique relat par Medjoub et al [45] fit tat de la contribution des sangsues lamlioration de la reconstruction plastique dun scalp. Lobservation porte sur une patiente de 59 ans , victime dun accident du travail. Ses cheveux ont t happs dans un rotor, et il sen est suivi un dcollement et un arrachement de son scalp. Le bilan initial mentionne un rseau artriel suffisant mais une interruption du retour veineux. La patiente est prise en charge dans le service de chirurgie maxillo-faciale du Centre hospitalier universitaire (CHU) de Besanon. Une chirurgie visant replacer le scalp est ralise. Des sangsues sont poses sur les berges cicatricielles, la sortie du bloc opratoire., afin de rsorber les panchements de sang saccumulant au niveau sus-orbitaire, et limiter les risques de ncrose. Les rsultats sont satisfaisants, avec une recoloration rapide de la peau. Au total, le traitement a ncessit lutilisation de 30 sangsues sur 4 jours. Malgr un placement dlicat, la patiente a trs bien tolr le traitement. Les sangsues ont certes un petit rle mais pouvant savrer occasionnellement important dans la prise en charge des traumatismes et des reconstructions maxillofaciales. Elles demeurent un outil indispensable aux chirurgiens en de nombreuses circonstances.
c) Autres indications

Les sangsues sont galement prconises en cas de thromboses veineuses, sur des lambeaux pdiculs ou cutans [47]. Elles permettent dviter une nouvelle intervention chirurgicale en permettant de passer le stade de la cicatrisation primaire (de 5 jours) [33]. Les sangsues permettent aussi de nettoyer les plaies de part la hyaluronidase salivaire qui lysent les capsules bactriennes. Les bactries vectrices de surinfections des greffons sont ainsi rendues plus sensibles aux mcanismes immunitaires et aux antibiotiques. 64

La hyaluronidase renforce galement leffet antiphlogistique24 et analgsique local. Certains prconisent lutilisation post-chirurgicale des sangsues en cas dinsuffisance artrielle. La vasodilatation et la dcompression cre par l'aspiration de la sangsue, pourrait faciliter la circulation artrielle [35]. Mais cette indication est moins communment utilise.

3.3.3. Cas clinique : Application de sangsues dans le cadre dune replantation digitale au CHU de Besanon
Expos du cas

Mr. A est un homme g de 20 ans. Il a pass la main droite dans une scie ruban suite un accident domestique en coupant du bois de chauffage. Il a subi une amputation complte du pouce et de lindex de la main droite. Une rimplantation du pouce a t ralise en urgence dans le service de chirurgie orthopdique traumatologique, plastique du CHU de Besanon. Une suture micro-chirurgicale de lartre et des veines, une ostosynthse et une suture nerveuse ont t ralises. La rimplantation a t un succs sur le plan artriel, mais des problmes de retour veineux sont rapidement apparus. La teinte bleue du greffon traduit cette stase veineuse (fig. 20A). Lengorgement du pouce a ncessit la mise en place dun drainage veineux par la sangsue. Lindex na pas t rimplant afin doptimiser la prise du pouce. En effet le systme artriel restaur alimente ainsi exclusivement le pouce greff, et majore le taux de survie de ce dernier. On reconstitue prfrentiellement la pince de prhension avec le pouce greff et le majeur. Il existe une perte de substance de lappareil flchisseur et des nerfs collatraux, au niveau du pouce. Ceux-ci ne sont pas rpars dans la mesure o la section tangentielle de lindex ne permet pas dutiliser celui-ci en doigt banque25 quant aux nerfs collatraux et aux tendons flchisseurs disparus.

24 25

Qui combat linflammation. Synonyme : anti-inflammatoire. [3] Doigt sacrifi fournissant les divers constituants ncessaires la remise en fonction dun autre doigt.

65

Figure 20 : A, 3 jours aprs rimplantation du pouce ; B, 3 mois post rimplantation du pouce.

Source : 2004. CHU Jean Minjoz. Besanon.

Traitements

1) Le patient a bnfici de lapplication de sangsues ds le troisime jour aprs lintervention chirurgicale. Un pansement avec 2 ou 3 sangsues est ralis chaque jour. Au total 13 sangsues auront t appliques en 5 jours de traitement. Paralllement, un suivi strict de lhmoglobinmie est ralis 2 fois par jour. 9 culots globulaires ont du tre transfuss au patient au dcours de son intervention. 2) Le patient a reu paralllement un traitement mdicamenteux (cf. annexe 1) comportant: des antalgiques : Perfalgan (paractamol injectable, analgsique priphrique) instaur en perfusion IV de 1g en 15 min par jour, les premiers jours suivant lhospitalisation, puis relais par : Dafalgan (paractamol, analgsique priphrique) raison de 3g par jour, Contramal (tramadol, analgsique morphinique mineur de niveau II selon la classification de lOMS26) raison de 150mg par jour.

26

Organisation Mondiale de la Sant.

66

un antiinflammatoire : Bi-profnid (ktoprofne, antiinflammatoire non strodien du groupe des acides arylcarboxyliques) raison de 300mg par jour, en association avec Inexium (esomprazole, inhibiteur de la pompe protons). Lantiinflammatoire est utilis dans le traitement symptomatique des douleurs post-traumatiques. Lantiulcreux permet de prvenir la formation des ulcres iatrognes favoriss par les antiinflammatoires. une antibioprophylaxie base dAugmentin (amoxicilline / acide clavulanique, aminopnicilline associe un inhibiteur des bta-lactamases) : 2000mg / 200mg la sortie du bloc puis 1000mg / 125mg x 3 fois par jour, trois jours aprs le dbut de lapplication des sangsues. Cette antibioprophylaxie est dbute en injectable larrive du patient afin de prvenir tout risque dinfections bactriennes de la blessure lies lacte chirurgical. Puis un relais par la voie orale est poursuivi ds lapplication des sangsues, afin de prvenir une infection nosocomiale. un traitement anti-ischmique: Fonzylane 300mg (buflomdil, anti-

ischmique)) : 900mg par jour en 3 prises. Fonzylane de part ses effets alpha-adrnolytique et papavrinique, induit une vasodilatation artriolaire visant soulager les symptmes douloureux des syndromes ischmiques. un traitement fluidifiant vasculaire base dAspegic 75mg (actylsalicylate de lysine, antiagrgant plaquettaire): 75mg par jour. Laspirine faible dose est un antiagrgant plaquettaire defficacit dmontre. Ce traitement vise viter tout risque de thrombose post-chirurgicale. un traitement psychotrope : Lexomil (bromazpam, benzodiazpine

anxiolytique) raison de 6mg par jour , Atarax (hydroxyzine, anxiolytique) : 100mg par jour. Les anxiolytiques vont permettre de part leur composante sdative de rduire lanxit et les insomnies dendormissement du patient traumatis par son accident. La posologie des psychotropes est augmente ds lapplication des sangsues afin de contrler au mieux lanxit majore par le contact avec les sangsues. 67

Un traitement antianmique base de Fumafer (fumarate ferreux, sel de fer ferreux) : 99mg par jour. Le fer est un oligo-lment indispensable la constitution des pigments respiratoires, notamment de lhmoglobine. Cet apport ferreux permet de traiter les carences martiales engendres par les saignements post-traumatiques rpts.
Evolution

Il est apparu une ncrose la base du pouce ncessitant une excision sous anesthsie gnrale. La dtersion de la zone ncrose est indispensable afin de stimuler le processus de rparation cutane. Il ny a eu aucun geste sur le pouce rimplant, car celui-ci prsente une bonne vitalit comme le tmoigne la figure 20B.
Discussion

La replantation digitale a t motive par la jeunesse du patient, qui se destinait une profession manuelle. En dehors de ces circonstances lindication doit tre prudente, lamputation tant gnralement privilgie. Car les replantations digitales sont trs souvent compliques dune insuffisance du retour veineux. Les sangsues se sont rvles dans ce cas des outils complmentaires et indispensables la survie du greffon aprs une tude approfondie du rapport bnfice/risque chez ce patient. Le patient est jeune et prsente un tat gnral satisfaisant, ce qui constitue des avantages en cas dune potentielle infection nosocomiale. Le caractre de lintervention chirurgicale ncessitait la prise du risque infectieux. Toutefois une antibioprophylaxie avait t instaure avant la mise en place des sangsues, afin de minimiser ce risque.

68

3.3.4. Supports pharmacologiques Les sangsues constituent des outils doublement intressants pour les chercheurs. Elles constituent des remarquables supports pharmacologiques diverses tudes de recherche. Leur muscle dorsal, dou dune exceptionnelle sensibilit a permis ltude des anesthsiques et du systme cholinergique. Et leurs cellules nerveuses lorganisation strotype constituent un matriel de premier choix en neurobiologie. Et grce la facilit de conserver dans leur tube digestif des germes sanguicoles, on peut trs commodment transporter distance des Spirochtes des fivres rcurrentes, ainsi que des Hmatozoaires du paludisme. Elles contribuent alors indirectement la recherche. Il est en effet trs intressant de se procurer ces parasites vivants, non seulement dans une perspective scientifique mais galement dans un but thrapeutique : pyrtothrapie27, malariathrapie28 de la paralysie gnrale. Actuellement la malariathrapie nest plus pratique. Il a t rcemment mis en vidence chez la sangsue des peptides aux proprits antimicrobiennes une dcouverte qui permettrait la cration dune nouvelle gnration dantibiotiques.

27

Thrapie base sur une hyperthermie provoque par voie endogne. Le concept (Franois-Xavier Bichat, 1771-1802) prconise la fivre comme moyen de gurison. 28 Paludothrapie. Inoculation de lhmatozoaire du paludisme dans un but thrapeutique. [3]

69

3.3.5. Arthrose [17-19] Lutilisation des sangsues faisait partie des principaux remdes des syndromes douloureux et inflammatoires depuis lAntiquit, et jusquau dbut du XXe sicle. Actuellement les sangsues bnficient dun regain dintrt et sont trs utilises en mdecine alternative. En Allemagne, les ventes des quatre principaux fournisseurs de sangsues ont considrablement augment ces dernires annes. On a estim 70 000 le nombre de traitements annuels en Allemagne, sachant que 350 000 sangsues ont t vendues par anne, raison de quatre cinq sangsues par cure [Roth M, dates non publies]. La majorit de ces traitements avait pour but la prise en charge dun syndrome douloureux, spcialement larthrose du genou. Le traitement par les sangsues na pour autant jamais t valu par le biais dtudes cliniques. Une tude non randomise a t conduite par une quipe allemande en 2001 afin danalyser limpact dune application de sangsues en association une prise en charge dune arthrose du genou.
Dfinition

Larthrose est une affection trs douloureuse qui touche 9 millions de Franais. Elle se place en tte des maladies rhumatismales. Larthrose ou osto-arthrite hypertrophique dgnrative dsigne les affections chroniques dgnratives non inflammatoires des articulations. Celles-ci se caractrisent, anatomiquement, par la lsion puis la destruction du cartilage avec production des lsions cartilagineuses, et cliniquement, par des douleurs, des craquements, des raideurs, des dformations et parfois une impotence [3]. Larthrose survient surtout aprs la cinquantaine, et touche surtout le genou, la hanche, les articulations vertbrales et les articulations des doigts.

70

Les traitements classiques de larthrose reposent sur les antalgiques et les anti-inflammatoires non-strodiens et strodiens (corticodes). Ils permettent dattnuer les douleurs (antalgiques), calmer linflammation articulaire (anti-inflammatoires) et ralentir lvolution de larthrose vers lankylose29. Toutefois la survenue deffets indsirables importants, notamment avec la corticothrapie, constitue une limite leur utilisation. Lapplication des sangsues constitue alors une alternative intressante, de part labsence deffets indsirables majeurs.
Etude pilote [17]

Une tude non randomise allemande [17] a dmontr que lapplication de sangsues apporte un soulagement rapide et durable des douleurs chez des patients souffrant darthrite du genou (fig. 21). Cette tude a t conduite chez un groupe de 16 patients souffrant dune arthrite primaire du genou depuis plus de six mois avec signes radiologiques. Les critres majeurs dexclusion taient les traitements base danticoagulants, les osto-arthrites secondaires, une pathologie sous-jacente ainsi quun traitement intra-articulaire de cortico-strodes dans les trois mois prcdents ltude. 10 patients ont reu quatre sangsues appliques localement sur larticulation du genou. La dure moyenne de lapplication des sangsues a t de 80 minutes. 6 patients ont bnfici dun traitement conventionnel antiinflammatoire. La douleur a t rduite de faon significative en trois jours et pendant quatre semaines chez les patients ayant reu les sangsues. Cette action bnfique serait attribue lactivit analgsique, anesthsique, et histamine-like (vasodilatatrice) de la salive de sangsue. Cette action analgsique et antiphlogistique est notamment renforce par la hyaluronidase salivaire. Cette tude sur un chantillon de faible taille peut paratre limite. Toutefois les effets bnfiques de lapplication des sangsues apparaissent clairement comme remarquables.

29

Diminution subtotale ou impossibilit absolue des mouvements dune articulation naturellement mobile. [3]

71

Figure 21 : Application de quatre sangsues sur les zones typiques de larticulation du genou.
Source : http://ard.bmjjournals.com/content/vol60/issue10/images/large/01109.f1.jpeg

Etude randomise [18, 19]

Lefficacit et la scurit quoffre ce traitement traditionnel de larthrose du genou, lapplication de sangsue, ont contribu la ralisation de nouvelles tudes. En 2003, a t ralise une tude randomise [18] sur un chantillon de 51 patients souffrant darthrose du genou : 24 patients ont reu une unique application locale de quatre six sangsues. 27 patients ont subi un traitement topique antiinflammatoire base de diclofnac pendant 28 jours. Lefficacit de cet antiinflammatoire non strodien a t dmontre dans la prise en charge des douleurs arthrosiques du genou. Lapplication de sangsue a dmontr une meilleure efficacit par rapport au diclofnac percutan dans la prise en charge des douleurs arthrosiques du genou une semaine aprs leur application. Le groupe de patients ayant reu les sangsues a montr des amliorations 91 jours durant sur divers symptmes de larthrose, tels que la rigidit, et la mobilisation des articulations du genou.

72

Conclusion

En rsum, ces tudes semblent prouver lefficacit de lapplication des sangsues dans le traitement de larthrose du genou. Toutefois, ces rsultats doivent tre relativiss. En effet ces tudes ont dnot plusieurs limites : premirement, les rsultats ont pu tre influencs par leffet mme des sangsues sur les patients. Il reste toutefois difficile de raliser une tude avec des sangsues en double aveugle. De plus, larthrose est une maladie chronique, alors quici les tudes ont dur pour la plus longue 91 jours. Lefficacit et linnocuit de ce traitement, notamment en applications rptes, pourraient faire lobjet de nouvelles tudes randomises plus large chelle et sur de plus longues priodes afin dtre plus pertinentes. Les composants actifs mis en vidence dans la salive de la sangsue, ainsi que leur scrtion locale (au niveau du liquide synovial) mritent des tudes complmentaires. Actuellement rappelons quaucune substance pharmacologique na pu dmontrer deffets rmanents similaires sur les douleurs arthrosiques aprs une seule administration locale. Des recherches futures sur les composants salivaires de la sangsue pourraient conduire llaboration de nouveaux mdicaments antiinflammatoires indiqus dans la prise en charge larthrose.

3.3.6. Succs dans le traitement dun cas de purpura fulminans30 Il a t rapport [48] le succs de lutilisation des sangsues dans un cas de purpura
fulminans. Il sagit dune fillette ge de 8 mois, souffrant dune forme aigu de purpura des

suites dune septicmie pneumococcique. Des sangsues furent appliques au niveau des lsions des doigts des deux mains, ainsi que celles des extrmits infrieures. Une complte gurison fut mise en vidence au niveau des tissus traits. Le bb fut tir daffaires. Les mcanismes par lesquels les sangsues ont contribu la gurison clinique restent encore trs discuts.

30

Varit suraigu de purpura caractrise par lexistence de phlyctnes sanglantes, dhmaturie, de convulsions, et aboutissant la mort en quelques jours. [3]

73

3.4. Effets indsirables lis lapplication des sangsues

3.4.1. Risque infectieux [49-51] Le dveloppement dune infection est la complication la plus redoute de la thrapie par les sangsues. Aeromonas hydrophila est lagent bactrien le plus frquemment mis en cause.
Description

En 1983, Whitlock et collaborateurs [39] ont dcrits pour la premire fois des infections nocosomiales Aeromonas en relation avec lutilisation de sangsues. Aeromonas
hydrophila est lagent majeur impliqu dans la transmission dinfections nosocomiales par les

sangsues. De nombreux auteurs ngligent le risque dinfections li aux sangsues. Il sagit pourtant dun risque rel dont lincidence concernant la survenue dinfections Aeromonas
hydrophila est comprise entre 7 et 20% [50].

Daprs Adams [37], il est possible que les sangsues transmettent dautres pathognes, notamment les trypanosomes31, divers virus, et des microorganismes vecteurs de la syphilis, de lrysiple32 et des fivres puerpurales33. Mais le protocole actuel bas sur lusage unique des sangsues, carte le risque de transmission de telles infections. Linfection cutane Aeromonas se caractrise par une raction inflammatoire du tissu souscutan, associant rougeur et dme. Le dlai dapparition est variable de un sept jours voire plus dans certains cas. Elle se prsente en gnral sous forme de cellulite ou dun abcs local. Elle peut voluer en ncrose musculaire et se compliquer dune septicmie, notamment chez les patients neutropniques et immunodficients. Des formes fulminantes avec destruction des tissus mous accompagne de crpitation34 et gangrne ont t dcrites [52].

31

Protozoaires flagells, fusiformes, parasites du sang, et agents spcifiques dun certain nombre de maladies des pays chauds. [3] 32 Dermo-hypodermite infectieuse aigu streptococcique. [3] 33 Etat fbrile accompagn de symptomes gnnraux plus ou moins graves apparaissant chez laccouche et dus une infection point de dpart utrin. [3] 34 Bruit spcial obtenu par la pression sur un emphysme sous-cutan. [3]

74

En prsence dinfections, le taux de russite de la rimplantation chirurgicale peut descendre en-dessous de 30% [49].
Aeromonas hydrophila Hirudo medicinalis entretient une relation de symbiose avec de nombreuses bactries. Aeromonas est le genre dominant de la flore bactrienne de la sangsue. Depuis 1976, les 3

espces dAeromonas dj dcrites (Aeromonas hydrophila, Aeromonas sobria, et Aeromonas

caviae) ont t subdivises en quatorze sous-espces. Dautres agents bactriens responsables

de complications infectieuses aprs application de sangsues, ont t rapports dans la littrature, notamment Serratia marcescens et Vibrio fluvialis [51]. On retrouve galement la surface des sangsues des faibles quantits de bacilles Gram ngatif incluant des
Pseudomonas. Mais leur croissance est totalement inhibe par la prsence majoritaire dAeromonas hydrophila au niveau intestinal.

Les Aeromonas sont des bactries ubiquitaires et vivant dans les eaux douces. Elles sont galement des endosymbiotes du tube digestif de la sangsue.
Aeromonas hydrophila est un bacille Gram ngatif de lenvironnement, et anarobie

facultative. Ce bacille est bien connu en mdecine humaine car il provoque des pidmies dans les parcs dostriculture et des infections chez les vliplanchistes et les pcheurs, victimes de tenaces infections cutanes sur des plaies banales. Il scrte en effet des toxines cytotoxiques. Cette bactrie a une affinit particulire pour les muscles et est capable de gnrer une protolyse massive de type myoncrose clostridiale35 avec production de gaz. En outre, elle est capable denvahir la paroi des vaisseaux sanguins et de gnrer vascularite, thrombose, et ncrose hmorragique [50].
Aeromonas hydrophila est indispensable la sangsue diffrents gards. La bactrie secrte

un antibiotique qui prvient la croissance dautres bactries. Elle retarde le processus de putrfaction du sang ingr par la sangsue, qui peut ainsi le garder en rserve sur de longues priodes. A. hydrophila secrte aussi des enzymes qui jouent un rle majeur dans la digestion de la sangsue. Elle intervient galement dans la production de vitamines.

35

Fait rfrence Clostridium perfringens, agent de la gangrne gazeuse.

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Des travaux de recherche pourraient tendre dans lavenir vers la cration dun gnotype dAeromonas moins invasif, qui ne conserverait que les dterminants protolytiques indispensables la sangsue. Ou alors, on pourrait envisager la vaccination de sujets traits par des sangsues, tout en sassurant quAeromonas ne soit pas lyse dans lestomac des sangsues.
Dcontamination - prvention - traitement

Des chercheurs [49] ont tent de dcontaminer lintestin des sangsues, des bactries, en les immergeant dans une solution de chlorhexidine aqueuse 0.02%, ou dans une solution dantibiotiques (ttracyclines ou cefoperazone) pendant 12 heures. Mais ces manipulations suivies de rinages leau strile afin dliminer toute trace dantibiotiques ou dantiseptiques allergisants, se sont rvles inefficaces quant la prvention du risque infectieux. La prvention du risque infectieux, et secondairement le traitement dune infection
Aeromonas hydrophila, consistent principalement en une antibioprophylaxie par voie

veineuse avant application des sangsues. Lincidence leve des -lactamases, enzymes confrant leur rsistance aux germes impliqus, exclut lutilisation des -lactamines de premire et deuxime gnration. Des rsistances aux ttracyclines ont t mises en vidence. On a donc recours aux cphalosporines de troisime gnration, aux aminosides, au chloramphnicol, lassociation dihydropyridines-sulfamide telle que trimthoprine-sulfamthoxazole, et la cfoxitine. Les fluoroquinolones peuvent tre utilises, telle que la ciprofloxacine, en association avec ou non avec un aminoglycoside. Les patients traits par des sangsues, et prsentant des escarres ou des blessures ouvertes bnficieront de lantibiothrapie orale jusqu cicatrisation. Etant donn le pouvoir pathogne dAeromonas hydrophila notamment au niveau musculaire, il convient dviter dappliquer des sangsues sur un muscle bless, moins que celui-ci ne soit sain et soit pourvu dune bonne circulation artrielle. Certaines quipes hospitalires dont aucune infection Aeromonas na t dcrite ne prescrivent aucune antibiothrapie. Lutilisation dune chimioprophylaxie anti-infectieuse relve dun consensus propre chaque quipe mdicale.

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3.4.2. Risque hmorragique Lutilisation des sangsues peut se compliquer dune certaine spoliation sanguine, ncessitant une transfusion. Toutefois il est recommand dvaluer ltat gnral des patients afin dviter tout risque danmie. La sangsue aspire peu de sang, en moyenne 5 mL de sang, pendant 20 30 minutes. Mais la blessure peut continuer de saigner dix heures aprs, de part lanticoagulant secrt par lanimal, lhirudine. 150 mL de sang peuvent alors avoir t ponctionns. En 1819, A. White rendit compte du cas tragique dune fillette de deux ans, dcde des suites de la perte sanguine occasionne par une unique sangsue [53]. Des dcs similaires furent dcrits tout au long du XIXe sicle. Actuellement le patient sous sangsue subit un contrle de sa pression artrielle, ce qui carte le risque potentiel de dpltion sanguine aigu. Il est galement recommand de procder un bilan journalier des constantes sanguines (notamment la concentration en hmoglobine), particulirement chez les jeunes enfants soumis une pose de sangsues. Il existe galement un risque indirect li lacte de transfusion bien que minimis par les mesures de vigilance rglementant les centres de transfusion. Laccident suite la transfusion dune poche de sang ABO incompatible est le risque majeur, suivi du risque infectieux notamment li une manuvre risque (transfusion dun sang contamin etc.).

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3.4.3. Impact psychologique [54] Limpact psychologique chez les patients traits par des sangsues est trs important et peut influencer sur la russite de la chirurgie ralise. Chez certains patients, la seule pense des vers provoquent un profond sentiment de dgot. Lapplication de sangsues chez un sujet malade et motionnellement fragilis par un traumatisme peut tre perue comme une violation de lintgrit physique et psychologique. La sangsue est alors assimile un envahisseur . De nombreux patients dcrivent langoisse lie limagination de la pntration possible de la sangsues par leurs orifices naturels. Un sentiment dimpuissance face aux sangsues peut vite dgnrer en dsespoir et ides suicidaires. Le stress li lapplication de sangsues peut exacerber une dpression existante, souvent observe dans les traumatismes ncessitant lemploi des sangsues. Une consultation psychiatrique peut tre utile, particulirement dans les cas dantcdents de maladie mentale ou de troubles psychiatriques sous-jacents. Un traitement pharmacologique peut galement tre envisag pour prvenir les risques de psychoses. Les manifestations motionnelles les plus frquentes sont un sentiment dimpuissance, et des fabulations. Mais de lanxit, une hypervigilance, des penses obsessionnelles, des comportements compulsifs, des hallucinations et des dysphories36 ont t dcrits. Il a t rapport des attaques de panique chez une patiente traite par des sangsues la suite dun scalp provoqu par un accident en milieu industriel [54]. Cette jeune femme de 35 ans souffrait, depuis lapplication des sangsues, de crises soudaines avec hyperventilation, diaphorse37, constriction thoracique, suivies dpisodes paranodes et de cauchemars. Elle refusa ds lors toute application de sangsues, craignant que ces dernires sgarent ou dvorent sa peau saine . Lquipe mdicale lui expliqua que le recours aux sangsues permettait dviter de la chirurgie supplmentaire. Un miroir afin dobserver le dplacement des sangsues, ainsi que 2 mg dhalopridol toutes les deux heures eurent raison de langoisse de la patiente.

36 37

Instabilit de lhumeur, avec malaises, anxit et souvent ractions colreuses. [3] Transpirations, sueurs abondantes. [3]

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La revascularisation du scalp fut un succs et la mdication par les psychotropes fut rapidement stoppe. Ce cas clinique dmontre lintrt du dialogue mdical indispensable au bon droulement de la gurison. Les patients peuvent dvelopper une rsistance aux traitements chirurgicaux. En proie leurs angoisses, ils deviennent psychologiquement vulnrables. Il sen suit un dfaut du processus de cicatrisation qui compromet le pronostic de gurison de leur blessure. Lquipe mdicale se doit dexpliquer aux patients lutilit dune telle technique laspect si effrayant, en discuter les attentes thrapeutiques, et encourager les patients exprimer leurs rserves sur lemploi des sangsues. La vigilance des mdecins ce sujet permet de dtecter des perturbations motionnelles et ainsi den minimiser les effets indsirables.

3.4.4. Autres complications Des ractions dhypersensibilit ont t dcrites. Des cas d"garement" de sangsues lintrieur de lorganisme des patients traits, dans des cavits parfois inaccessibles, ont t rapports, notamment au niveau de la trache, lsophage, lanus, lurtre et le vagin. Des prcautions demploi adquates, ainsi que lutilisation bon escient des sangsues, rduisent ce risque. La pntration des sangsues dans les cavits naturelles demeure exceptionnelle [50].

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3.5. Contre-indications et prcaution demploi

Lutilisation des sangsues est contre-indique dans les cas suivants : Chez les patients sous anticoagulants ou antiagrgants plaquettaires, ou prsentant une anmie svre ou un problme hmorragique (hmophilie, risque hmorragique). Le risque principal chez les patients atteints dun trouble de lhmostase, est lhmorragie, la sangsue rendant le sang incoagulable. Chez les patients prsentant un dficit immunitaire grave, du fait du risque infectieux. Chez tout patient prsentant un tat cachectique. Chez toute personne oppose aux transfusions sanguines (Tmoins de Jehovah, ou autres groupes religieux). En cas dantcdent dallergie suite une exposition directe la sangsue ou ses protines. En cas dincapacit psychologique accepter la thrapie par les sangsues. Il faut galement utiliser les sangsues avec prcaution chez les patients atteints de troubles hpatiques, car ceux-ci peuvent prsenter des anomalies dans la synthse hpatique des facteurs de la coagulation. Ces patients seront donc susceptibles de prsenter une hmorragie lors dune application de sangsue.

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3.6. Analyse clinique du rapport bnfice/risque dans lemploi mdical des sangsues
De Chalain et ses collaborateurs canadiens ont explor le rapport bnfice/risque dans lutilisation mdicale des sangsues [50]. Ils ont ralis une tude rtrospective en analysant les donnes fournies par les hpitaux affilis lUniversit Emory dAtlanta (Georgie, EtatsUnis) couvrant 1998 1993. Ils ont de plus analyss tous les rapports sur lutilisation des sangsues dans ces hpitaux publis durant la priode 1960-1994. Toutefois les chantillons tudis restant faibles, une analyse statistique rigoureuse na pas pu tre possible. Ces tudes ont estim 70-80% le taux de succs de rimplantation des tissus laide de sangsues. Le taux des infections nosocomiales associes ce mme chantillon de patients, est compris entre 7 et 20%. Le taux de succs de la prise du greffon, en cas dinfections cliniquement dclares associes chute ds lors de 70% 30% voire moins. Ces tudes tendent suggrer que lutilisation des sangsues en vue de soulager une insuffisance veineuse, est devenue une pratique bien implante dans le paysage mdical. Les sangsues ne peuvent en aucun cas se substituer lacte chirurgical, ni compenser des erreurs techniques telles quune anastomose insuffisante, une torsion dun pdicule ou la ralisation dun canal sous-cutan excessivement troit, et aboutissant lasphyxie des tissus rimplants. Les indications et les contre-indications de lapplication des sangsues sont clairement dfinies. Et les risques encourus sont pleinement identifis. Des protocoles concernent la manipulation des sangsues, et la prvention des infections par le biais de lantibioprophylaxie. Chaque fois quune procdure chirurgicale ncessite le besoin dapplication de sangsues, le mdecin doit y recourir dans les plus brefs dlais. Loption sangsue doit prfrentiellement tre engage plus tt que plus tard. Une analyse du rapport bnfice/risque doit tre effectue pour chaque patient. Si le risque potentiel savre trop important, la thrapie par les sangsues doit tre automatiquement carte sans hsitation aucune.

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Un muscle svrement bless au niveau de la zone de rimplantation, et donc sujet des troubles du drainage veineux est un facteur de risque majeur dans linstauration dune myoncrose infectieuse. Le principe de base primum non nocere 38 se doit dtre appliqu dans tous les cas.

38

Locution latine Dabord ne pas tre nuisible qui est le prcepte fondamental dHippocrate (460-377 av. J.C) et qui est depuis la maxime des mdecins.

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4. En extrait
4.1. Prparation
Lextrait de sangsue est prpar industriellement en deux tapes : Obtention dune poudre : les sangsues sont mises dgorger dans une solution de chlorure de sodium 0.1%, puis elles sont broyes. Le broyat est dessch sous vide basse temprature ou lair chaud en vue dobtenir une poudre , conserve sous vide. Obtention de lextrait : La poudre prcdemment obtenue est mise macrer, froid, pendant 18 heures. Puis on pratique une filtration et une dprotinisation par acidification et chauffage. La strilisation est obtenue par tyndallisation39. Les proprits chimiques de lextrait de sangsue ne sont pas dues exclusivement lhirudine mais aux autres substances actives extraites de la salive de la sangsue (cf. tableau 1). Les utilisations sont limites la voie percutane (Hirucrme) et la prparation de souches homopathiques.

4.2. Dermatologie
Les laboratoires Roche commercialisent une crme dermique Hirucrme [55, 56] base dextrait dHirudo medicinalis lyophilis, titr 500 units antithrombine. Composition - 10 mL dextrait de sangsue pour 100g de crme - excipients : Lanoline, glycrol, starate de glycol, starate dthylne de glycol automulsinnable, laurylsulfate de sodium, dimticone, salicylate de sodium, essence de lavande, parahydroxybenzoates de mthyle, dthyle et de propyle, eau purifie. Indications
39

Procd de strilisation qui consiste porter plusieurs fois de suite, vingt-quatre heures dintervalle, une substance fermentescible (milieu de culture) une temprature de 58C (parfois 80C 100C). Les microorganismes sont dtruits mais la composition chimique du milieu nest pas altr. [3]

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Ce mdicament est prconis : - dans le traitement des manifestations fonctionnelles de linsuffisance veineuse chronique et de ses complications inflammatoires (hypodermites inflammatoires), - dans le traitement des manifestations veineuses inflammatoires aigus (phlbites superficielles, incidents de perfusion, et suite de sclrose), - et dans le traitement symptomatique des manifestations douloureuses et prurigineuses anales, en particulier dans la crise hmorrodaire. Posologie Elle consiste dposer une noisette de crme, deux trois fois par jour, sur la rgion traiter, et de la faire pntrer par des massages lgers. Dans le cas des hmorrodes, on ralisera une application matin et soir, avec un massage lger et on introduira au doigt, une petite quantit de crme dans le canal rectal. Prcautions demploi et mises en gardes Il est contre-indiqu dappliquer la crme directement sur des plaies ulcres. Le traitement de la crise hmorrodaire doit rester de courte dure, et ne doit pas dispenser du traitement spcifique de la maladie anale. Si les symptmes ne cdent pas rapidement, le traitement doit tre interrompu et un examen proctologique doit tre envisag. Le produit contient de la lanoline, qui est un excipient effet notoire pouvant entraner une allergie de contact type deczma. Il convient donc de prendre en compte toute hypersensibilit la lanoline. Pharmacodynamie On met profit dans cette spcialit les activits anticoagulante, anti-inflammatoire et anti-exsudative de lextrait de sangsue. Chez des adultes volontaires sains, on a dmontr une efficacit dHirucrme sur la rsorption de la papule post-injection de srum physiologique, et sur la rsorption des hmatomes provoqus par application dune ventouse dpression. Pharmacocintique Malgr labsence de preuve formelle de la rsorption transcutane de lhirudine, on observe aprs administration chez lanimal, un allongement du temps de saignement et du temps de coagulation. Chez lhomme, on a pu dtecter de lhirudine dans le tissu sous-cutan. 84

Conservation Hirucrme se conserve une temprature comprise entre +2C et +8C. Lgislation Ce produit nest pas list, et est inscrit sur la liste des mdicaments dont la prescription est autorise par les sage-femmes. Sa mise sur le march date de 1974. Le service mdical rendu (SMR) est jug de niveau insuffisant. Le remboursement par la scurit sociale est de 35%.

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4.3. Cosmtologie
Les laboratoires BIORICA ont t crs par RICARIMPEX, en 1994, afin de dvelopper des produits cosmtiques base de sangsue [33]. La gamme de produits met en exergue diffrentes vertus de la salive de sangsue, telles que des proprits vasodilatatrices, antiradicalaires et hydratantes. Elle se dcline en une trentaine de produits pour le visage et le corps. Rides, taches, rougeurs, jambes lourdes, mains abmes, dmangeaisons, stress et anxit sont ainsi lapanage de la sangsue cosmtique! Le rseau de diffusion de cette gamme cosmtique est toutefois rserve aux officines, les pharmaciens tant considrs, de par leur formation, comme des connaisseurs des sangsues, et donc aptes dlivrer des conseils aviss en la matire BIORICA a ralis 60% de son chiffre daffaire en France en 2004, et exporte vers lAllemagne, lEspagne, et le march asiatique Singapour, Hong-Kong, et la Chine. La sangsue cosmtique devrait trs prochainement tendre son territoire, avec louverture de nouveaux marchs au Japon, Taiwan, le Canada et LItalie.

4.4. Homopathie
Hirudo medicinalis est rpertorie comme remde homopathique, mais ses applications

sont limites actuellement. Lhomopathie est une mdecine qui repose sur les principes synthtiss par Samuel Hahnemann (1755-1843), dont linfinitsimalit, la similitude : Le semblable soigne le
semblable , et la globalit. Ainsi doses homopathiques, la sangsue qui fait saigner ,

stoppe le saignement. Il en rsulte lemploi de faibles dilutions afin dobtenir une activit coagulante. Linversion daction se produit seulement des dilutions suprieures 7CH. Audel, le risque daggravation dans les syndromes hmorragiques est rel et donc proscrire. Partie utilise On utilise lanimal entier. La souche est nomme Sanguisuga officinalis.

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Indications - Hmorragies : hypocoagulabilit sanguine, thrombopnie (hmorragies gingivales, ulcration saignante de la luette40 et du voile du palais, crachats hmoptoques, pistaxis, saignements hmorrodaires, purpura, ptchies, ecchymoses spontanes) - Autres indications : prcordialgies41 amliores en se redressant, arythmie, nauses, intolrance aux matires grasses, faiblesse le matin, soif, diarrhes, hmorrodes, mains et pieds froids.

40 41

Appendice conique, mdian et vertical du voile du palais. Nom donn toutes les douleurs de la rgion situe devant le cur.

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88

II. Hirudines

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90

1. Lhirudine
Les proprits anticoagulantes de la salive de la sangsue mdicinale ont t dcrites en 1884 par John B. Haycraft, professeur de physiologie lUniversit de Wales. Lhirudine a t le premier anticoagulant naturel dcrit dans le monde, 30 ans avant la dcouverte de lhparine.
Lhirudine est le plus puissant inhibiteur de la thrombine ce jour.

1.1. Structure
Ce nest quen 1955 que les travaux de Fritz Markwardt permirent disoler la protine. Puis, la squence des acides amins et la structure biochimique de lhirudine naturelle ont pu tre caractrises et son gne clon. Lhirudine [57] est un polypeptide de 65 acides amins et de poids molculaire de 7000 daltons. Les acides amins de lextrmit N-terminale sont hydrophobes, et constituent une rgion centrale (acides amins 1-39) stabilise par trois ponts disulfure. Lextrmit Cterminale (acides amins 40-65) est caractrise par la prsence de diacides amins, et est trs importante pour la liaison de lhirudine au site de reconnaissance de la thrombine. Lhirudine naturelle est caractrise par la prsence dun groupement sulfate sur la tyrosine 63 (fig. 22). Certains travaux ultrieurs ont mis en vidence lexistence de plusieurs variants de lhirudine naturelle, gnrs par la sangsue. Ces variants diffrent en terme de squence en acides amins, mais ils possdent une activit biologique comparable.

1.2. Activit biologique Pharmacocintique

Lhirudine naturelle et ses variants sont des inhibiteurs puissants et spcifiques de la thrombine, avec laquelle ils forment un complexe stoechiomtrique (1:1), non covalent mais stable. Ce complexe est quasi irrversible du fait de la trs grande affinit de lhirudine, ce qui explique limportance du risque hmorragique observ. 91

PLANCHE 5

Figure 22 : Structure primaire de lhirudine naturelle montrant lemplacement des trois ponts disulfure Cys6-Cys14, Cys16-Cys28, Cys22-Cys39.
Source : [58]

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La demi-vie de lhirudine est courte, de lordre de 8 12 minutes par voie intra-veineuse directe. Llimination se fait par voie rnale, ce qui ncessite une adaptation posologique chez linsuffisant rnal. De structure chimique totalement diffrente des hparines, lhirudine nexpose aucun risque de ractivit croise en cas de thrombocytopnie induite par lhparine (TIH).

1.3. Interaction avec la thrombine

La thrombine est une, si ce nest la cible inhiber en pathologie thrombotique. Lhirudine, ainsi que les hirudines recombinantes, puissants inhibiteurs directs de la thrombine, apparaissent comme des agents efficaces pour y parvenir. 1.3.1. La thrombine [59-60]

1.3.1.1. Dfinition des processus de lhmostase Lhmostase est la rsultante de linteraction dynamique entre la paroi vasculaire, les plaquettes, le systme de la coagulation, et le systme de la fibrinolyse. Lhmostase comprend classiquement trois phases, lhmostase primaire aboutissant la formation du clou plaquettaire, la coagulation conduisant la formation du caillot fibrineux, et la fibrinolyse permettant dliminer les dpts fibrineux. La thrombine est produite au terme dune cascade de ractions enzymatiques, induites par une lsion vasculaire permettant lactivation des diffrents facteurs de la coagulation (tableau II). La coagulation englobe lensemble des mcanismes permettant la prvention des saignements spontans, mais aussi loblitration localise, rapide et non extensive des brches vasculaires. La coagulation est initie par deux systmes (fig. 23) : le systme extrinsque dclenche par les facteurs tissulaires librs par les tissus lss, et le systme intrinsque amorc par le contact des facteurs sanguins de coagulation avec les fibres de collagne de la paroi des vaisseaux.

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Ces deux systmes activent le facteur X, lequel associ la prothrombinase, forme par la complexation des facteurs Xa et Va, et de calcium la surface des phospholipides plaquettaires PF3, entrane la transformation de la prothrombine en thrombine. 1.3.1.2. Place de la thrombine dans les phnomnes de lhmostase (fig.23) La thrombine, ou facteur II activ (IIa), est une enzyme protolytique physiologique de la famille des srine-protases. Elle rsulte de la transformation de la prothrombine (facteur II), glycoprotine synthtise par le foie. La thrombine convertit le fibrinogne (facteur I) en monomres de fibrine insolubles et de fibrinopeptides A et B. Les monomres de fibrine se polymrisent spontanment, ce qui conduit la formation du thrombus42. 1.3.1.3. Rle central de la thrombine dans la rgulation de la coagulation La thrombine intervient plusieurs niveaux du processus de la coagulation :
amplification du temps plaquettaire : la thrombine induit le recrutement, la

scrtion, et lagrgation plaquettaire.

rtro-contrle positif sur la coagulation : la thrombine est un agent essentiel de la

formation du complexe prothrombinase par rtro-activation des facteurs V et VIII. Elle induit alors sa propre production.
stabilisation du thrombus : la thrombine stabilise le thrombus, en activant en

prsence de calcium le facteur stabilisant la fibrine, ou facteur XIII.

contrle ngatif de la coagulation : la thrombine stimule la fois sa production et

son inactivation, en agissant sur les mcanismes physiologiques inhibiteurs de la coagulation. Elle active la protine C, qui en prsence de protine S, de calcium et de phospholipides, inactive les facteurs Va et VIIIa. Il en rsulte une perte de lactivit coagulante de la thrombine.
effets sur la fibrinolyse : la thrombine initie la fibrinolyse endogne. Elle induit la

lyse du thrombus par gnration de plasmine via lactivateur tissulaire du plasminogne (t-PA), et module cette lyse via linhibiteur de lactivateur du plasminogne (PAI-1).

42

Masse sanguine coagule in situ dans le cur ou dans un vaisseau o elle dtermine une thrombose. [3]

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Voie intrinsque Contact du sang avec une surface non-endothlialise XII XI IX VIII PF3 Ca++ X PL
Xa

Voie extrinsque Libration de facteurs tissulaires (FT)

XIIa

VIIaFT
XIa IXa Va Ca++

Prothrombine (II)

Thrombine (IIa)
Fibrinogne Fibrine

Figure 23 : Schma simplifi de la coagulation : les deux voies dactivation. [59]

Tableau II : Nomenclature des protines de la coagulation, daprs [59].

FACTEURS I II V VII VIII IX X XI XII XIII

NOMS USUELS Fibrinogne Prothrombine Proacclrine Proconvertine Anti-Hmoph. A Anti-Hmoph. B Stuart Rosenthal Prkallicrine Facteur stabilisant la fibrine

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La frontire entre hmostase et thrombose est ainsi trs dpendante de lquilibre entre les mcanismes pro- et anticoagulants contrls par la thrombine. En rsum, la thrombine, en particulier lie au thrombus ou la matrice sousendothliale, et donc agissant localement, est responsable de la constitution et du dveloppement du thrombus : dune part en formant, puis en stabilisant le rseau de fibrine, dautre part en recrutant des plaquettes. Elle intervient dans les diffrents mcanismes qui contrlent sa propre synthse en les amplifiant, mais en les limitant simultanment en agissant sur les mcanismes rgulateurs plasmatiques et endothliaux. La thrombine joue donc un rle-cl dans ltablissement dune balance complexe entre les vnements prothrombotiques initiaux et les vnements anticoagulants secondaires visant stabiliser ou limiter le processus thrombotique. 1.3.2. Interaction hirudine-thrombine La thrombine possde plusieurs domaines fonctionnels lui permettant de se fixer sur ses substrats : Le site catalytique, ou site actif de lenzyme, indispensable laction de la thrombine dans la formation du thrombus. Le site de reconnaissance des substrats ou exosite de liaison anionique 1 : il est charg positivement. Il est responsable de la liaison de la thrombine au fibrinogne, la fibrine, aux facteurs V, VIII et XIII. Lexosite de liaison anionique 2 impliqu dans la liaison de la thrombine avec lantithrombine III (AT III, inhibiteur polyvalent de srine protases) et avec lhparine. Le site de liaison apolaire ; il sagit dune poche hydrophobe. Lactivit anti-thrombinique de lhirudine dpend strictement de la prsence et de lintgrit de la structure tertiaire de la molcule et ncessite la connexion correcte des trois ponts disulfure. La thrombine lie lhirudine en trois sites (fig. 24). Mais il existe de nombreux autres contacts entre les deux molcules rendant cette interaction spcifique.

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Lextrmit C-terminale anionique de lhirudine se lie spcifiquement au site de reconnaissance des substrats. Cette interaction inhibe la liaison de la thrombine avec le fibrinogne, la thrombomoduline, et le facteur XIII. (fig. 24) La rgion centrale hydrophobe N-terminale de lhirudine occupe slectivement la rgion du site actif de la thrombine oppose au sillon de liaison du fibrinogne, et le site de liaison apolaire. Laccs de substrats naturels et synthtiques au site catalytique de la thrombine est bloqu. (fig. 24)

Figure 24 : Sites dinteraction de la thrombine avec lhirudine.

Source : [58]

Linteraction hirudine-thrombine se fait en deux temps : 1) Dans un premier temps, lextrmit C-terminale de lhirudine bloque le site de liaison du fibrinogne 2) Puis son extrmit N-terminale bloque le site catalytique inhibant ainsi lactivit enzymatique de la thrombine.

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1.4. Effets biologiques

Lhirudine empche la transformation du fibrinogne en fibrine. Lhirudine inhibe lactivation des facteurs V, VIII, et XIII. Lhirudine prvient lamplification de la production de thrombine en bloquant le rtrocontrle positif exerc par la thrombine sur elle-mme. Lhirudine bloque le recrutement, la scrtion, et lagrgation des plaquettes induits par la thrombine. Lhirudine inhibe la synthse et la libration de certains mdiateurs induites par la thrombine. Lhirudine inhibe la liaison de la thrombine avec la thrombomoduline, ce qui rduit lactivit de la protine C.

1.5. Interaction avec la thrombine lie au thrombus

Le thrombus sert de rservoir la thrombine. Elle y est protge des protines inhibitrices telle que lantithrombine III de taille trop importante pour pouvoir y pntrer. La thrombine pige est toujours active et est susceptible de diffuser spontanment, ou bien dtre libre lors de la lyse du caillot. Au cours dune thrombolyse thrapeutique, il y a relargage de thrombine incorpore, source potentielle de re-thrombose. Lhparine, anti-coagulant majeur qui agit par lintermdiaire de lantithrombine III, ne peut accder la thrombine lie au thrombus. A linverse, les inhibiteurs directs de la thrombine telle que lhirudine, sont capables dinhiber la thrombine lie, et ainsi de prvenir tout risque de re-thrombose. Lhirudine possde une activit moins limite que lhparine, en inhibant la thrombine, quelle soit libre ou lie.

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1.6. Mesure de lactivit anticoagulante

Lhirudine tant un inhibiteur spcifique de la thrombine, cest--dire sans action inhibitrice directe sur dautres srines-protases, la mesure spcifique de son activit anticoagulante repose sur des tests fonds sur laction de la thrombine. La puissance de lhirudine est exprime en terme dactivit anticoagulante, en unit antithrombine (UAT). Une UAT est la quantit dhirudine qui neutralise une unit de thrombine 37C. Cette mesure de lactivit anticoagulante de lhirudine, par la mesure du temps de coagulation de la thrombine, est fonde sur le fait essentiel quune molcule dhirudine interagit avec une molcule de thrombine par une raction rapide et spcifique. Leffet anticoagulant de lhirudine se traduit par son retentissement sur les tests usuels de laboratoire, que la coagulation soit induite par la voie intrinsque (temps de cphaline active43, TCA), ou extrinsque (temps de Quick44, TQ). Le test le plus sensible permettant dvaluer lactivit anticoagulante de lhirudine est le temps de thrombine (TT), mais sa sensibilit est trop grande pour des concentrations leves en hirudine. (Tableau3)
Tableau III : Les facteurs de la coagulation explors par les diffrents tests, daprs [59] TESTS TCA TQ TT FACTEURS DE COAGULATION EXPLORES XII, XI, KHPM, PK, X, IX, VIII, V, II, Fibrinogne X, VII, V, II, Fibrinogne Fibrinogne

Le TCA est un test global qui a lavantage de mesurer lensemble de laction inhibitrice de lhirudine, y compris celle sur le rtro-contrle exerc par la thrombine. Le TCA est donc le test le plus pertinent pour la surveillance pharmacologique de lhirudine.
43

Cest le temps de coagulation 37C dun plasma citrat en prsence des phospholipides plaquettaires (la cphaline), de Ca++, et dun activateur de la phase contact (silice, kaolin). Il est normalement de 65 85 secondes. [3] 44 Cest le temps de coagulation 37C dun plasma citrat en prsence de thromboplastine tissulaire et de calcium. N=70100%. [3]

99

1.7. Avantages et inconvnients des hirudines par rapport aux hparines [61]
Bien que lhparine soit actuellement lagent le plus utilis pour le traitement des troubles mdicaux associs un risque thrombotique, elle prsente certaines limites. Quelles sont ces diffrences entre hirudines et hparines qui tendraient faire des hirudines des meilleurs agents thrombolytiques mais plus dangereux? 1.7.1. Avantages potentiels Les hirudines sont obtenues par gnie gntique et non partir de prparations animales. Elles sont constitues dune chane polypeptidique bien dfinie, et non dun mlange de chanes polysaccharidiques de diffrentes longueurs. Les hirudines sont faiblement lies aux protines plasmatiques, et leur effet biologique est donc moins sujet des variations inter-individuelles. La demi-vie plasmatique des hirudines est brve, ce qui permet un maniement plus facile dans certaines indications thrapeutiques. Les hirudines ne ncessitent pas la prsence de cofacteurs tels que lantithrombine III ou le cofacteur II de lhparine pour exercer leur effet. Les hirudines ont donc un effet pargneur danti-thrombine III., alors que la perfusion dhparine induit une dpltion progressive en cet anticoagulant naturel. Les hirudines peuvent inactiver la thrombine lie au thrombus, comme la thrombine libre. Les hirudines pourraient reprsenter des anticoagulants plus efficaces que lhparine dans les thromboses artrielles, y compris aprs angioplastie ou traitement thrombolytique.

100

Les hirudines nont pas daction directe sur les plaquettes, ni sur les cellules endothliales susceptibles de majorer le risque hmorragique, linverse des hparines. Les hirudines ne sont ni lies, ni actives par les diverses protines anti-hparines telles que la facteur plaquettaire 4 ou lhparinase librs par les plaquettes actives. Laugmentation des concentrations plasmatiques de ces substances chez des patients souffrant de dsordres inflammatoires ou de tumeurs malignes peut gnrer des phnomnes de rsistance lhparine. 1.7.2. Inconvnients des hirudines Il nexiste pas dantidote spcifique lhirudine, ce qui dans un contexte chirurgical peut apparatre comme un inconvnient. Un possible risque immunogne existe bien quactuellement, il nest pas t mis en vidence danticorps anti-hirudine chez lhomme, susceptibles dinduire une thrombopnie par un mcanisme auto-immun. Des tudes ont permis de dtecter des anticorps chez le mouton [61]. La vigilance par rapport lapparition de ractions auto-immunes doit demeurer constante. Elle sinscrit dans la politique de pharmacovigilance, garantissant la scurit des mdicaments aprs leur mise sur le march. Le risque immunogne est par contre clairement dfini avec les hparines. Environ 2% des patients traits par hparine non fractionne (HNF) prsentent une thrombopnie avec dveloppement danticorps anti-hparine et complications thromboemboliques ou hmorragiques pouvant tre graves [62]. Il sagit des thrombopnies induites par lhparine ou TIH. Ce risque apparat galement avec les hparines de bas poids molculaire (HBPM), mais il est moins important. Tout traitement par hparine exige une numration plaquettaire rgulire. Un risque hmorragique existe en cas de surdosage. Toutefois ce risque est plus faible quavec les hparines, du fait de llimination trs rapide de lhirudine. En cas dexcrtion ralentie, lhirudine pourrait tre efficacement limine par hmodialyse.

101

Linnocuit de lhirudine reste tablir. Ainsi pour des raisons dthique, cet anticoagulant devra tre rserv aux cas dintolrance ou dinefficacit vis vis des hparines.

102

2. Application : (hirudines-r)

les

hirudines

recombinantes

La sangsue mdicinale ne synthtise que de trs faibles quantits dhirudine (60 g par tte) trs insuffisantes pour lusage clinique et la recherche. Par consquent, les chercheurs eu recours la biotechnologie. Le clonage des gnes en vue dobtention dADN recombinant a rvl tout son intrt dans la production pharmaceutique grande chelle des hirudines recombinantes. Les rcentes avances en matire de gnie gntique ont ainsi permis lexpression dhirudines-r [63, 64] dans les systmes eucaryotes et procaryotes. Plusieurs hirudines-r ont ainsi t mises au point partir dEscherichia coli, de Bacillus subtilis, ou de levures gntiquement modifies, dont Saccharomyces qui permet dobtenir un meilleur rendement. Ces hirudines-r ont des caractristiques et des proprits physico-chimiques trs proches de celles de lhirudine naturelle. Comme lhirudine naturelle, elles prviennent la transformation du fibrinogne en fibrine et lactivation plaquettaire induite par la thrombine, en formant un complexe enzymatique thrombine-hirubines-r non-covalent, troit, et trs stable. Seulement deux dentre elles ont obtenues une autorisation de mise sur le march (AMM) et dans des indications trs particulires. Il sagit de la dsirudine (Revasc) [55, 58, 62] et la lpirudine (Refludan) [55, 65]. Leur utilisation est rserve au secteur hospitalier.

Figure 25 : Structure des hirudines recombinantes : A, dsirudine ; B, lpirudine. Source : [58]

103

2.1. Caractristiques pharmaceutiques

2.1.1. La dsirudine La dsirudine est une dsulfato-hirudine analogue de lhirudine naturelle, ayant pour indication officielle la prvention des complications thromboemboliques aprs chirurgie orthopdique. Il sagit dune hirudine-r, obtenue par expression et scrtion partir dune ligne de levure
Saccharomyces cerevisiae, dans laquelle a t introduit un plasmide45 contenant un gne

dhirudine synthtis chimiquement. La dsirudine est une mono-chane polypeptidique constitue de 65 acides amins et de 3 ponts disulfure. Sa structure diffre de lhirudine naturelle par labsence du groupement sulfat sur la tyrosine en position 63 (fig. 25A). 2.1.2. La lpirudine La lpirudine est galement obtenue par scrtion partir de levures Saccharomyces
cerevisiae, modifies gntiquement.

La lpirudine diffre uniquement de la dsirudine par les deux premiers acides-amins de la chane N-terminale (fig. 25B).

2.2. Indications posologie

2.2.1. La dsirudine La dsirudine a reu une AMM europenne pour la prvention des thromboses veineuses profondes aprs chirurgie orthopdique programme (prothse de la hanche ou du genou).

45

Minuscule lment gntique prsent dans certaines bactries, constitu dacide desoxyribonuclique et porteurs de gnes. [3]

104

Le traitement par dsirudine doit tre initi sous le contrle dun mdecin ayant une exprience dans les troubles de la coagulation. Il doit tre prescrit par voie sous-cutane (une injection de 15 mg, 2 fois par jour), la premire injection de dsirudine doit avoir lieu 5 15 min avant le dbut de lintervention chirurgicale, mais toujours aprs la mise en place dun cathter lombaire en cas danesthsie loco-rgionale. Ce traitement doit tre poursuivi en priode post-opratoire pendant 9 12 jours maximum, ou jusqu dambulation complte du patient (maximum 12 jours). Une surveillance accrue du TCA est prconise chez des patients risque hmorragique accru. Aprs injection sous-cutane de dsirudine la dose recommande, le TCA mesur au pic dactivit est allong denviron 1,4 fois par rapport la valeur initiale. 2.2.2. La lpirudine La lpirudine a obtenu par une AMM europenne pour le dune traitement des

thrombocytopnies

induites

lhparine

accompagnes

manifestation

thromboembolique volutive [66, 67]. La TIH est une complication rare mais grave de lhparinothrapie. Elle peut tre lorigine de maladies thromboemboliques veineuses, mais surtout artrielles et potentiellement ltales. Le traitement par hparine doit tre immdiatement stopp. Lhirudiner constitue un traitement substitutif de choix. La posologie requise est de 0,15 mg/kg/h en perfusion intraveineuse continue aprs un bolus initial de 0,4 mg/kg. La posologie est ensuite adapte sur le TCA. Le TCA doit tre maintenu entre 1,5 et 2,5 fois le temps tmoin. La dure du traitement est de deux dix jours. Puis le relais peut tre pris par les anticoagulants oraux. 2.2.3. Indications potentielles Des indications potentielles [68] de lhirudine ont t dcrites. On slectionnera de prfrence les pathologies o : la thrombine joue un rle prpondrant, les hparines noffrent pas de rapport bnfice/risque satisfaisant. 105

Lhirudine pourrait tre prochainement propose : Dans le traitement aigu de linfarctus du myocarde en association aux thrombolytiques. Dans les circulations extra-corporelles et lhmodialyse, en tant quanticoagulant. Dans langioplastie coronaire afin de prvenir les occlusions aigus peropratoires. Dans le traitement de la phase aigu de langor instable, alors que lhparine est peu efficace. Dans les coagulations intravasculaires dissmines (CIVD). Lhirudine serait capable de prvenir les thromboses veineuses ou artrielles et diminueraient la consommation du fibrinogne et des plaquettes.

2.3. Contre-indications
Les hirudines-r sont contre-indiques chez la femme enceinte. Il a t tabli une tratogncit de la dsirudine chez le rat et le lapin des doses proches des doses utilises en mdecine humaine. Un test de grossesse doit tre effectu avant ladministration de dsirudine. Au cours dune tude dembryofoetotoxicit sur la lpirudine, on a observ une rduction du taux de survie des petits et des mres. On ne dispose daucunes informations sur les effets des hirudines-r pendant lallaitement. Par consquent elles sont proscrites chez la femme allaitant. Les hirudines-r sont contre-indiques en cas dhypertension svre non contrle et/ou dendocardite bactrienne subaigu. Les autres contre-indications des hirudines-r sont comparables celles des HBPM : insuffisance rnale et/ou hpatique svre, hmorragies ou troubles de la coagulation.

106

2.4. Interactions mdicamenteuses

Tout traitement pouvant augmenter le risque hmorragique (traitement concomitant par des anticoagulants coumariniques -anti-vitamines K- ou par des thrombolytiques rt-PA ou la streptokinase-) devra tre interrompu avant dinitier le traitement par dsirudine ou lpirudine. Comme tous les mdicaments intervenant sur la fonction plaquettaire, les hirudines-r devront tre utilises avec prcaution en association avec des mdicaments modifiant la fonction plaquettaire tels que laspirine, les drivs salicyls, les antiinflammatoires non strodiens, la ticlopidine (Ticlid, antiagrgant plaquettaire) et le clopidogrel (Plavix, antiagrgant plaquettaire), liloprost (Ilomdine, antiischmique), et les antagonistes des rcepteurs GP IIb/IIIa, rcepteurs plaquettaires au fibrinogne et au facteur de Willebrand : labciximab (Ropro), leptifibatide (Integrilin), le tirofiban (Agrastat).

2.5. Effets indsirables

Comme avec les autres anticoagulants les effets indsirables les plus frquents sont dordre hmorragique. Des rares cas dhmorragie, parfois fatale ont t rapports. Il nexiste pas dantidote connu lhirudine alors que lhparine peut tre neutralise partiellement par la protamine (Protamine Choay). La lpirudine peut tre lorigine de ractions allergiques type danaphylaxie ou de choc. Des ractions anaphylactiques fatales ont t dcrites au cours dune exposition la lpirudine [69]. Avant toute r-introduction de lpirudine, une autre alternative thrapeutique devra avoir t envisage et discute. Tout traitement par lpirudine devra tre initi au sein dune structure permettant de traiter un choc anaphylactique.

107

2.6. Pharmacocintique
Par voie intra-veineuse (IV), ltude pharmacocintique des hirudines-r fait

apparatre deux phases :

o Une phase de distribution initiale de 10 15 minutes selon les espces. o Une phase dlimination de 40 80 minutes.

Lexcrtion est essentiellement urinaire.

Par voie sous-cutane (SC), labsorption ncessite 4 5 heures. Le pic plasmatique

est atteint en 1 3 heures. La biodisponibilit de lhirudine par voie SC varie de 35 80%. Afin de maintenir un taux constant dhirudine, des injections SC toutes les 8 heures doivent tre faites. La demi-vie dlimination est de 20 60 minutes. Cette voie dadministration est approprie quand on dsire maintenir une concentration sanguine de lhirudine sur un temps prolong. Cest le cas de la dsirudine dans la prvention post-opratoire des thromboses veineuses profondes. Les clairances des hirudines-r ont t trouves identiques quelle que soit la voie dadministration, SC ou IV (2 mL/min/kg) et indpendantes des doses administres.

2.7. Discussion de lefficacit des hirudines recombinantes

2.7.1. La dsirudine LAMM de la dsirudine repose sur trois essais en aveugle [58]: deux versus hparine non fractionne et une versus noxaparine (Lovenox, HBPM). Ces trois essais ont tudi lefficacit compare dans la prvention des complications thromboemboliques veineuses (essentiellement les thromboses veineuses profondes ou TVP), aprs prothse totale de hanche. Les rsultats montrent une supriorit de la dsirudine sur la survenue des TVP postopratoires, diagnostiques par phlbographie46 systmatique, sans augmentation du risque hmorragique. Mais la fiabilit de ce rsultat est mise en question du fait de lexclusion dun
46

Radiographie dune veine aprs une injection, dans cette veine, dun produit opaque aux rayons X ou dun groupe de veines aprs injection de ce produit dans lartre correspondante. [3]

108

nombre important de patients dans la comparaison statistique. Par ailleurs, aucune tude na t ralise dans le cadre des interventions chirurgicales sur le genou, considres comme tant les plus embolignes. Le cot particulirement lev du traitement (six fois le cot journalier dun traitement par HBPM) et labsence de supriorit dmontre sur des critres cliniques, rservent le traitement par la dsirudine aux malades haut risque thrombo-embolique et/ou avec des antcdents de TIH. 2.7.2. La lpirudine Actuellement la lpirudine est prconise en deuxime intention dans le traitement curatif des TIH, uniquement en cas de raction croise hparine/danaparode (Orgaran, hparine de bas poids molculaire utilise dans la prise en charge des TIH). La frquence du risque hmorragique grave plus important quavec le danaparode , et une relle difficult du suivi biologique avec le TCA, rserve le traitement par la lpirudine en deuxime intention.

2.8. Perspectives
Dautres tudes sont menes actuellement en vue dobtenir de nouvelles hirudines-r. La bilavirudine, un driv semi-synthtique de lhirudine est ltude et pourrait tre commercialise prochainement [70]. Elle prsenterait lavantage dune fixation rversible la thrombine et dune demi-vie plus courte permettant denvisager un risque hmorragique moindre.

109

110

Conclusion
La sangsue mdicinale Hirudo medicinalis, adule dans le pass, a pendant trs longtemps t considre comme une panace. Tout mal semblait une indication une application de sangsues. La fin du XIXe sicle mis un terme son apoge. Les avances de la Mdecine, les dcouvertes sur lasepsie, ainsi quune nouvelle rigueur mdicale relgurent les sangsues aux mdecines charlatanesques. Le XXe sicle fit subitement renatre lintrt de la sangsue mdicinale dans des domaines trs inattendus. Entre innovations mdicales et dveloppements cosmtiques, la sangsue a fait son retour lhpital, en mdecine de ville et lofficine. La sangsue savre un outil trs apprciable en microchirugie, o elle favorise la prise des greffons, ainsi quen rhumatologie. De nombreux champs dapplication dHirudo medicinalis restent encore explorer. De plus en plus dunits de recherche se passionnent pour cet invertbr unique. Des tudes sont dveloppes en psychiatrie dans le domaine des antidpresseurs. Des avances tonnantes sont ralises pour la comprhension des mcanismes de rgnration des cellules nerveuses. Et une nouvelle gnration dantibiotiques issus de la salive dHirudo medicinalis est ltude. On parle dsormais dappliquer la sangsue au traitement de la phlbite, de lhypertension, du psoriasis, voire mme de la maladie de Parkinson, grce la dopamine scrte par lanimal. Dj, chez Ricarimpex, lunique producteur franais de sangsues, plusieurs brevets ont t dposs. Sans compter lambitieux projet Hiru 4, lanc lan dernier par le professeur Latrille avec luniversit de Pampelune [71]. Celui-ci consiste habiller dextraits de sangsue les stents, ces cylindres grillags microscopiques que lon introduit dans les artres des victimes de maladies cardiovasculaires, pour en empcher lobturation. Hirudo medicinalis se prpare peut-tre rvolutionner le traitement de lun des flaux de notre poque stresse. Un avenir prometteur soffre Hirudo medicinalis. Et il se pourrait quelle regagne rapidement sa place sur les tagres des officines

111

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ANNEXES

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114

Annexe 1
Tableau rcapitulatif des prescriptions mdicamenteuses de Mr. A

Mdicament
Lexomil 6mg Atarax 25mg Inexium 40mg Biprofenid 150mg Fumafer 66mg Fonzylane 300mg Aspegic 75mg Dafalgan 500mg Contramal 50mg Augmentin 1g/125mg Perfalgan 1g/100mL

Posologie J0 J1 J2 J3 J4 J5 J6 J7 J8 J9
..1/2 1.1.2 0.0.1 1.0.1 1.1.1 1.1.1 0.1.0 2.2.2 1.1.1 1.1.1 perfusion IV

Sjour en Ranimation Section du pouce et de lindex

115

Annexe 2
Suivi de lhmoglobinmie de Mr. A

Suivi biologique de Mr. A

Hmoglobinmie (g/dL) 17 16 15 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 JO J1 J2 J3 J4 J5 J6 J7 Date

2 CG 3 CG 4 CG

Section du pouce et de lindex

20h : 2 sangsues 9h : 3 sangsues

16h : 3 sangsues 16h : 3 sangsues

16h : 2 sangsues

CG : culot globulaire.

116

LISTE DES FIGURES LISTE DES TABLEAUX

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FIGURES
Figure 1 : La saigne-manuscrit persan du XVIIe sicle. [14] Figure 2 : Plan de St Gall ou code de lorganisation monastique et clricale. Figure 3 : Les modles de lancettes au cours des sicles. Figure 4 : Les instruments utiliss pour la pose des sangsues. Figure 5 : Les ventouses. Figure 6 : Les Sangsues. Figure 7 : Laide-major Broussais soignant des malades pendant les premires campagnes du Ier Empire. Histoire de la mdecine aux armes. Figure 8 : Aspect dorsal dHirudo medicinalis. [29] Figure 9 : Hirudo medicinalis. [27] Figure 10 : Ventouse buccale dHirudo medicinalis. [24] Figure 11 : Morsure de sangsue. [29] Figure 12 : Coupe transversale schmatique d Hirudo medicinalis stomite testiculaire. [27] au niveau dun

Figure 13 : Rgions antrieure (A) et postrieure (B) du systme nerveux dHirudo medicinalis. [27] Figure 14 : Coupe schmatique transversale dune nphridie dHirudo medicinalis montrant ses rapports topographiques avec les systmes circulatoire et gnitaux. [24] Figure 15 : Appareil gnital dHirudo medicinalis. [24] Figure 16 : Cocon dHirudo medicinalis. Figure 17 : Cycle alimentaire de la sangsue. [14] Figure 18 : Locomotion de la sangsue. Figure 19 : Apparence pr-oprative et radiographie dun arrachage du doigt par bague. [41] Figure 20 : Application de sangsues 3 jours aprs rimplantation du pouce de Mr. A. Figure 21 : Application de quatre sangsues sur les zones typiques de larticulation du genou. [17] 119

Figure 22 : Structure primaire de lhirudine naturelle montrant lemplacement des trois ponts disulfures Cys6-Cys14, Cys16-Cys28, Cys22-Cys39. [58] Figure 23 : Schma simplifi de la coagulation : les deux voies dactivation. [59] Figure 24 : Sites dinteraction de la thrombine avec lhirudine. [58] Figure 25 : Structure des hirudines recombinantes : A, dsirudine ; B, lpirudine. [58]

TABLEAUX
Tableau I : Substances actives prsentes dans la salive dHirudino medicinalis. Tableau II : Nomenclature des protines de la coagulation. Tableau III : Les facteurs de la coagulation explors par les diffrents tests.

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BIBLIOGRAPHIE

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68. MARKWARDT F. Hirudin as alternative anticoagulant. A historical review. Semin Thromb Hemost 2002 ; 28 (5) : 405-413. 69. GREINACHER A, LUBENOW N, EICHLER P. Anaphylactic and Anaphylactoid Reactions Associated With Lepirudin in Patients With Heparin-Induced Thrombocytopenia. Circulation 2003 ; 108 (17) : 2062-2065. 70. DECOUSUS H, BUCHMULLER A, CHAMBEFORT V, TARDY-PONCET B, MISMETTI P. Les nouveaux mdicaments anticoagulants. [en ligne]. C2000. [consult le 28/08/05]. Disponible sur : http://www.sfar.org/sfar_actu/ca00/html/ca00_28/00_28.htm 71. JAYAT P. Le retour des sangsues. Le Quotidien du Pharmacien 10 mars 2005 : 2. 72. Code de la sant publique Loi n 5211-1 du 4 janvier 1994, relative aux dispositifs mdicaux. Paris : Dalloz ; 1993.

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TABLE DES MATIERES

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132

ABREVIATIONS INTRODUCTION PARTIE A : LA SANGSUE

I. HISTORIQUE
1. LA PRATIQUE DE LA SAIGNEE
1.1. 1.2. 1.3. 1.4. DEFINITION DE LA SAIGNEE HISTORIQUE INSTRUMENTS ET METHODES INDICATIONS DE LA SAIGNEE EN 2005

2. LUTILISATION DES SANGSUES

II. ETUDE ZOOLOGIQUE

1. 2. 3. 4. SYSTEMATIQUE CARACTERES GENERAUX MORPHOLOGIE EXTERNE MORPHOLOGIE INTERNE
4.1. 4.2. 4.3. 4.4. 4.5. 4.6. 4.7. 4.8. 4.9. TEGUMENT MUSCULATURE COELOME APPAREIL DIGESTIF APPAREIL CIRCULATOIRE APPAREIL RESPIRATOIRE SYSTEME NERVEUX APPAREIL EXCRETEUR APPAREIL GENITAL

5. REPRODUCTION ET DEVELOPPEMENT EMBRYONNAIRE

III. ETUDE ETHOLOGIQUE

1. 2. 3. 4. ECOLOGIE ET REPARTITION GEOGRAPHIQUE COMPORTEMENT ALIMENTAIRE PARTICULARITE DE LA PHYSIOLOGIE SENSORIELLE LOCOMOTION

IV. HIRUDINOCULTURE
1. HISTORIQUE 2. REGLEMENTATION DU COMMERCE DES SANGSUES

PARTIE B : DE SES APPLICATIONS ANCIENNES AUX APPLICATIONS MODERNES

I. LUSAGE DE LA SANGSUE EN NATURE
1. 2. 3. 4. UTILISATION PRATIQUE MANIPULATION DES SANGSUES PROCEDURE DENTRETIEN UTILISATIONS CLINIQUES EN EXTRAIT

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II. HIRUDINES
1. LHIRUDINE 2. APPLICATION : HIRUDINES RECOMBINANTES 2.1. CARACTERISTIQUES PHARMACEUTIQUES 2.2. INDICATIONS POSOLOGIE 2.3. CONTRE-INDICATIONS 2.4. EFFETS INDESIRABLES 2.5. PHARMACOCINETIQUE 2.6. DISCUSSION DE LEFFICACITE DES HIRUDINES RECOMBINANTES 2.7. PERSPECTIVES

CONCLUSION ANNEXES LISTE DES FIGURES. - LISTE DES TABLEAUX BIBLIOGRAPHIE TABLE DES MATIERES

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