Universidade Federal de Alagoas Instituto de Qumica e Biotecnologia

Lab. de Bioqumica do Parasitismo Vegetal e Microbiologia Ambiental

Disciplina: Bioqumica 3 (BMF3)

aulas 7 e 8
Prof. Ana Maria Q. Lpez

Sntese e Degradao de Neurotransmissores e Ao de Neurotoxinas

Neurotransmissores so mensageiros qumicos sintetizados no axnio terminal (a partir de enzimas do corpo celular) e acumulados em vesculas (ex. Acetilcolina) ou produzidos no corpo celular e transportados para o axnio (ex. peptdicos). Portanto, quando o potencial de ao alcana o fim de um axnio pr-sinptico, as molculas dos neurotransmissores so liberadas no espao sinptico, e estes atuam sobre protenas receptoras na membrana do prximo neurnio, para excit-lo, inibi-lo, ou modificar sua sensibilidade de algum outro modo. Pouco depois, ele ser degradado por uma enzima especfica. Para sua ao, so importantes no processo:

Receptores ionotrpicos

ONS

Operados pelo Ligante

ONS

Receptores metabotrpicos

G
Envolvendo Protena G

Neurotransmissores Excitatrios X Inibitrios

A acetilcolina e a noradrenalina (norepinefrina) so exemplos de neurotransmissores em geral estimulantes. A acetilcolina tambm estimula a contrao muscular cada vez que um neurnio se conecta com um msculo. Sua inativao se faz por retirada do radical acetil por hidrlise enzimtica (acetilcolinesterase), produzindo a colina, ou tambm por recaptao na membrana prsinptica.

O cido gama aminobutrico (gamma aminobutyric) um exemplo de inibidor. Se compara ao lcool, inibindo a transmisso de impulsos. Outros dois neurotransmissores, serotonina e dopamina, so estimulantes em algumas partes do crebro e inibidoras em outras.

A ao estimulante/inibidora depende do receptor

Potencial de membrana resultante da Na+ K+ ATPase (eletrognica)

Neurnio pr-sinptico

Papel dos canais inicos (receptores) abertos por voltagem e por ligantes na transmisso neural: gera mudana de ons pela membrana ps-sinptica (resposta rpida e de curta durao); Ex: nicotnico (excitatrio)
Neurnio ps-sinptico

Receptores metabotrpicos: induzem mudanas nas clulas pssinpticas que levam, secundariamente, a mudana nos canais inicos ou sintese de mensageiros secundrios, ativando protena-quinases, ativando ou inativando enzimas e alterando a expresso gnica (resposta lenta e de maior durao); Ex: muscarnico (inibitrio), ligado protena G.

Exemplo: Transduo do sinal da epinefrina (adrenalina): via Betaadrenrgica

Exemplo: Atuao de antagonista de neurotransmissor sobre receptor metabotrpico

Recordando: especificidade das fosfolipases

Fosfolipases A1 e A2 atuando sobre ligaes ester e fosfolipases C e D atuando sobre ligaes fosfodiester da cabea polar do fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP2)

Ativao da fosfolipase C por hormnios/neurotransmissores e produo de IP3 e DAG

[Ca++] citosslico = 10-7 M [Ca++] RE = 10-2 M

Transmissores com molcula pequena de ao rpida

Classe I: acetilcolina Classe II: aminas - Noropinefrina; epinefrina; dopamina; serotonina;

histamina.

Classe III: aminocidos - GABA; glicina; glutamato; aspartato. Classe IV: - xido ntrico (NO)

Transmissores neuropeptdicos de ao lenta

A) Hormnios de liberao hipotalmicos - Hormnio de liberao da tireotropina B) Peptdeos hipofisrios - B-endorfina, prolactina, tireotropina, vasopressina, oxitocina; C) Peptdeos que atuam sobre o trato digestivo e o crebro - gastrina, insulina, glucagon, neurotensina, substncia P; D) De outros tecidos - bradicinina, carnosina, calcitonina

Acetilcolina
Colina-acetiltransferase

Acetilcolinesterase

Depois da ligao da acetilcolina ao receptor (ativao), ocorre a resposta excitatria ou inibitria. Em relao a musculatura, os receptores nicotnicos, coordenam a contrao do msculo estriado, e os muscarnicos coordenam a contrao do msculo liso e o relaxamento do cardaco. A Acetilcolina, ento, rapidamente se desliga do receptor e a Acetilcolinesterase ligada membrana da clula efetora a hidrolisa em Colina+Acetato. Estes sero recaptados pela clula pr-sinptica, e l outra vez unidos para formar Acetilcolina.

Ptose em Miastenia grave

A caracterstica principal na Miastenia Gravis o enfraquecimento dos msculos voluntrios (estriados esquelticos). Msculos cardacos, das vsceras, dos vasos sanguneos e do tero no so envolvidos na Miastenia Gravis. Os seis msculos do globo ocular e os msculos que mantm a plpebra aberta so freqentemente envolvidos assimetricamente. J os da expresso facial, do sorriso, da mastigao, da fala ou deglutio podem ser seletivamente afetados em algumas pessoas. Alguns pacientes tm apenas Miastenia Ocular bilateral; outros possuem principalmente dificuldades de deglutio; alguns tm sintomas generalizados afetando vrios grupos musculares., como os do pescoo e dos membros , e, nesse caso, dores na regio dorsal do pescoo e da cabea esto presentes assimetricamente e em espasmos, ficando um lado mais fraco primeiro que outro. Os sintomas flutuam (a cada hora, diariamente ou em perodos mais longos), sendo provocados ou piorados por esforos, exposio a altas temperaturas, vrus ou outras infeces e excitao. A gravidade da Miastenia particularmente notada quando os msculos da respirao so afetados, surgindo dispnia durante exerccios moderados ou at em descanso. O estado crtico da doena observado quando a inspirao se torna insuficiente, havendo a necessidade do uso de respirao mecnica.

Tipos de Miastenia grave congnita

Dependendo do gene ou dos genes que sofreram mutaes, pode haver falhas na sntese de acetilcolina no terminal nervoso (chamada de miastenia congnita pr-sinptica, em que as fibras musculares no so devidamente estimuladas); falhas na sntese de acetilcolinesterase (miastenia congnita sinptica, quando o organismo no consegue degradar a acetilcolina e leva a uma superestimulao das fibras musculares e sua destruio); ou ainda na formao e/ou funcionamento dos canais receptores dos msculos , os quais mantm-se abertos por muito pouco tempo, dificultando ou impedindo a transmisso do sinal pela acetilcolina e, por conseqncia, subestimulando as fibras musculares, ou mantm-se abertos por muito tempo, levando a uma superestimulao das fibras musculares pelo excesso de ligaes com a acetilcolina, o que acaba por destru-las. . (miastenia congnita ps-sinptica canais rpidos ou lentos). Tratamentos: Miastenia gravis congnita pr ou ps-sinptica (canais rpidos): A 3,4-Diaminopiridina, uma nova droga ainda em testes e no disponvel no Brasil, pode estimular a sntese de acetilcolina. Em muitos casos, o Mestinon tambm indicado. Nos caso da Miastenia gravis congnita ps-sinptica de canais lentos, o tratamento feito com quinidina ou fluoxetina, drogas conhecidas por bloquear os canais receptores.

Dopamina

Um inibidor dependendo do local onde atua. Tem papis diferentes: a dopamina no gnglio basal (no interior do crebro) essencial para execuo de movimentos suaves e controlados - a falta de dopamina a causa da doena de Parkinson, a qual faz a pessoa perder a habilidade de controlar seus movimentos. O comprometimento das quantias do neurotransmisor pode resultar em pensamentos incoerentes, como na esquizofrenia. Dopamina tambm est presente na massa cinzenta, na retina e em maior concentrao no Lobo Lmbico, pois desempenha importante papel na decodificao e elaborao de respostas emocionais, juntamente com a Serotonina.

Noradrenalina

Conhecida tambm como norepinefrina, definida por algumas bibliografias como o hormnio precursor da adrenalina - com efeito estimulante na lipolase , aumentando o nvel de algumas gorduras no sangue - e por outras como o neurotransmissor que eleva a presso sangunea atravs da vasoconstrio perifrica generalizada. A noradrenalina tambm usada no sistema que nos faz ficar alertas, e ter uma boa memria. O desequlibrio entre ela e outras substncias pode causar diversas doenas.

Sntese de Catecolaminas a partir da Tirosina

S ocorrem na medula suprarrenal e poucas vias do tronco enceflico

Piridoxal-fosfato ascorbato

SNTESE DE NEUROTRANSMISSORES

Baixa produo de Dopamina: Doena de Parkinson Tratamento: L-Dopa

Alta produo de Dopamina: Esquizofrenia

Catabolismo de Catecolaminas a partir daTirosina

* Somente enzimas clinicamente importantes esto citadas. Os subprodutos catablicos das catecolaminas, cujos nveis no LCF so indicativos de distrbios, esto em azul. TH = tirosine hidroxilase, DHPR = dihidropteridina redutase, H2B = dihidrobiopterina, H4B = tetrahidrobiopterina, MAO = monoamina oxidase, COMT = catecolamina-O-metiltransferase, MHPG = 3-metoxi-4hidroxifenilglicol, DOPAC = cido dihidroxifenilacetico.

Aminocidos

*cido Glutmico (C5H9NO4), que importantssimo na regulao do metabolismo cerebral e est profundamente ligado aos processos elementares da memorizao e recordao de fatos, memria imediata, memria remota. *cido Asprtico (C4H8N2O3), faz a regulao dos estmulos motores emitidos pelo encfalo, mantendo as fibras musculares em prontido para efetuar as respostas emitidas e trazidas via neurnio e tambm est envolvido em reaes com o cido Ltico para desfadigao muscular. * Glicina (NH2CH2COOH) e * Taurina (NH2CH2SO3H): esto envolvidos na conservao dos sistemas formados pelos aminocidos Glutmico,Asprtico e GABA. * cido Gama-aminobutrico (GABA), produzido em altas concentraes na substancia negra, striatum, globo plido e ncleos subtalmicos, onde age como um importante neurotransmissor inibitrio. to indispensvel quando o cido Glutmico nos processos de memorizao e manuteno da neurofisiognese cerebral;

 GABA, um neurotransmissor Inibitrio resultante da Descarboxilao do glutamato Baixa produo: epilepsia

As crises convulsivas relacionam-se com perturbaes na liberao de GABA e glutamato no circuito tlamo- cortical, levando a uma hiperexcitabilidade das clulas neuronais fato responsvel pelas crises. A maior parte das drogas antiepilpticas so gabanrgicas. Sirva de exemplo o "vigabatrim". Aps a sua admistrao foi detectado um aumento de GABA intracerebral no paciente. Isso deve-se ao fato de que a droga inibe uma enzima irreversvel chamada gabatransaminase, que degrada o GABA.

Sntese de serotonina
Sintetizada a partir do triptofano, a serotonina (5-hydroxitriptamine, 5HT), est envolvida na excitao de rgos e constrio de vasos sanguneos, sendo produzida no hipotlamo e parte central do crebro. Algumas funes da serotonina incluem o estmulo dos batimentos cardacos, o incio do sono, a luta contra a depresso (as drogas que tratam de depresso preocupam-se em elevar os nveis de serotonina no crebro). Tambm regula a luz durante o nosso sono, visto que a serotonina a precursora do hormnio melatonina (regulador do nosso relgio natural). Na sndrome carcinide (tumor nas clulas de cromafina), ocorre excesso na produo de serotonina, resultando na vermelhido da pele, variaes na presso sangunea, clica e diarria.

THP = triptofano hidroxilase, DHPR = dihidropteridina redutase, H2B = dihidrobiopterina, H4B = tetrahidrobiopterina, 5-HT = 5-hidroxitriptofano, AADC = L-aminocido aromtico descarboxilase.

Serotonina

SNTESE DE HISTAMINA Histamina um potente Vasodilatador. liberado em respostas alrgicas Estimula a secreo cida no estmago A cimetidina um antagonista do receptor da histamina,usada no tratamento da lcera gstrica

SNTESE DE XIDO NTRICO

Enzima xido ntrico sintase (ativada por Ca2+-calmodulina)

xido ntrico um mensageiro biolgico (ativa guanililciclase) Atua em muitos processos fisiolgicos: neurotransmisso, coagulao sangunea, controle da presso (vasodilatador).

Peptdeos neurotransmissores

Estes possuem cadeias carbnicas de oitenta ou mais tomos de carbono. Entre eles, os mais importantes esto as Encefalinas e Endorfinas, morfinas naturais orgnicas produzidas pelo prprio crebro e que fazem neurotransmisso sinptica, podendo at inibir estmulos dolorosos emitidos pela Bradicinina, dentro das fendas sinpticas.

Bradicinina

* um peptdeo que produzido nas clulas quando as mesmas so lesadas, sendo liberado nos espaos intercelulares e ligando-se aos receptores sensitivos dos nervos perifricos que captam a mensagem qumica e transformam-na em estmulos dolorosos que sero decodificados no giro ps-central.

Endorfina

Alivia a sensao de dor. Em um ferimento, receptores na pele produzem sinais eltricos que vo da coluna espinhal ao crebro. O crebro, ento, avalia a dor, que ser negociada pelas endorfinas enviadas para ligao com receptores dos neurnios. A quantidade de endorfina liberada relacionada quantidade de dopamina. Em alguns casos, dependendo das concentraes de cada uma, a dor pode ser substituda pela sensao de prazer. A endorfina responsvel pelo sentimento de euforia, xtase. A feniletalimina - substncia qumica, ingrediente natural do chocolate - atua no sistema lmbico assim como a endorfina. da a explicao para o fato do chocolate deixar as pessoas felizes.

Neuromediadores
Sustncias que no tem ao em receptores de membrana, mas participam da resposta sinptica.

Segundos mensageiros
1-AMPC 2-GMPC 3-IP3 (fosfatidil inositol tri-fosfato) 3-IP3 (fosfatidil inositol tri-fosfato) 4-Ca++ 5- DG (diacil glicerol) 6- NO (xido ntrico)

NEUROTOXINAS....

ANTES, CONCEITOS DE TOXICOLOGIA...

Toxicologia e Ao de Neurotxicos
-Toxicologia o estudo dos efeitos nocivos de substncias estranhas sobre os seres vivos.

-Toxidade a capacidade relativa de uma substncia provocar um dano a um sistema biolgico, sendo
determinada por meio de intensos estudos envolvendo organismos vivos e no pode ser determinada diretamente utilizando-se os recursos tpicos de laboratrios qumicos.

Em geral, os efeitos toxicolgicos so estudados mediante a administrao oral ou injeo das substncias em animais, observando-se como a sade deles afetada. Estudos epidemiolgicos so diferentes, pois derivam de pesquisas realizadas com grupos de indivduos especficos, expostos a determinados poluentes, em funo de seu local de moradia ou seus hbitos de consumo.

reas da Toxicologia

Toxicologia de alimentos

Toxicologia ambiental

Toxicologia de medicamentos

Toxicologia ocupacional

Toxicologia social

Aspectos

Clnico

Analtico

Legislao

Pesquisa

Conceitos Bsicos
Xenobitico qualquer substncia que no foi produzida pelo biota, tal como os produtos industriais, drogas teraputicas, conservantes alimentcios, produtos inorgnicos, etc., capaz de induzir efeitos deletrios sobre os organismos. Txico Xenobitico causador de efeitos deletrios.

Veneno
Txico causador de graves efeitos, por vezes mortais. Toxina Substncia natural (biotoxina) que provoca efeitos txicos.

Periculosidade
Fator intrnseco ao xenobitico; mede a sua capacidade de induzir efeitos adversos nos sistemas biolgicos.

A toxicologia ambiental estuda danos provocados aos organismos pela exposio a xenobiticos presentes no meio ambiente. Avalia, portanto, os impactos na sade de uma populao, em um local contaminado, decorrentes da exposio.

Os efeitos so estudados sobre os seres humanos, embora eles possam ocorrer tambm nos microrganismos, plantas e demais animais.

O que so riscos qumicos ambientais?

Risco - deriva do italiano antigo risicare, originado do baixo-latim risicu, riscu, cujo significado "ousar" (BERNSTEIN,1997). Os vocbulos risco e perigo so erroneamente utilizados como sinnimos. Perigo - Exposio relativa a uma Fonte de Perigo (GRATT, 1987), isto , a algo que pode provocar danos, ou ainda, a uma condio que gera ou aumenta a possibilidade de riscos (REJDA , 1995). A magnitude (extenso) e a severidade (gravidade) dos danos dependero das condies da exposio, da resistncia fsica e da sensibilidade do ente exposto fonte de perigo.

Gerenciamento de Riscos

Atividade Poluidora
Monitorao; Avaliao de Desempenho

Identificao Fontes de Perigo, Riscos (probabilidades, conseqncias); Anlise dos Riscos (fatores que
contribuem para a ocorrncia de eventos indesejados).

AVALIAO DE DESEMPENHO

IDENTIFICAO E ANLISE DOS RISCOS

CONTROLE DE RISCOS
Fonte: a partir do RSPA (1998)

Medidas de Preveno; Medidas de Mitigao;

Faixas de doses letais de vrias substncias

Dose Letal (g/ kg) > 10 1 0,1 Substncias Naturais sacarose NaCl e etanol cafena malation DDT, tilenol Paration, estricnina Substncias Sintticas

0,01
0,001 (mg/kg)

nicotina

0,01
0,001 0,00001

Toxina da cascavel
Aflatoxina-B (amendoim)
Toxina do ttano e do botulismo

Categorias de compostos txicos

Asfixiantes: compostos que diminuem a absoro de oxignio pelo organismo. (nitrognio, monxido de carbono, cianetos);

Irritantes: materiais que causam inflamao nas membranas mucosas (cido sulfrico, sulfeto de hidrognio, HCs aromticos); Carcinognicos: provocam cncer (benzeno, aromticos policclicos);
Neurotxicos: danos ao sistema nervoso (compostos organometlicos); Mutagnicos: causam mutaes genticas; Teratognicos: provocam malformaes congnitas; Hepatotxicos: danos ao fgado (tetracloreto de carbono); Fitotxicos: danos a flora.

Condies de exposio
Exposies crnicas- So as que duram entre 10% a 100% do perodo de vida do ser. Para os seres humanos entre 7 e 70 anos. Exposies subcrnicas So aquelas de curta durao, menores do que 10% do perodo vital. Exposies agudas.- So exposies de um dia ou menos e que ocorrem em um nico evento.

C - As vias de exposio
Os efeitos txicos podem ser provocados por meios qumicos, por radiao ou at por rudo e dependem das vias de exposio. Elas indicam como as substncias penetram nos organismos. Para o ser humano as principais vias so por: Contato com a pele; Inalao;

Ingesto.

Existem vrios mtodos para classificar a toxidade dos materiais, os quais esto baseados na freqncia e na durao da exposio e podem ser classificados em trs categorias: 1 - Efeitos Txicos em Geral 2 - Testes Especiais

3 - Testes em Seres Humanos

1 - Efeitos Txicos em Geral - So estudos realizados para

avaliar os danos que uma substncia pode provocar, baseandose na durao da exposio. 2 - Testes Especiais - So estudos especficos para avaliar os efeitos das exposies aos rgos-alvo (que so os mais afetados pela exposio), ou para avaliar efeitos especficos

sobre o ser humano.

3 - Testes em Seres Humanos - So testes projetados, controlados e conduzidos por mdicos e toxicologistas para determinar nveis mximos de exposio de uma substncia ao ser humano, considerando as vias de exposio. Outros

estudos so baseados em dados epidemiolgicos e em

estatsticas que tm sua origem na medicina do trabalho.

Caracterizao de Toxidade
(a) Toxidade Aguda A toxidade aguda a que deriva de uma bateria de testes de curta durao, em geral de 14 dias, realizada para caracterizar os efeitos potenciais agudos de uma substncia sobre um organismo. Os ndices utilizados para sua caracterizao so a Dose (DL50) ou Concentrao Letal (CL50): dose ou concentrao em que 50% dos organismos submetidos ao teste morrem. A maioria dos efeitos txicos provocados por produtos qumicos so reversveis, porm a recuperao total pode demorar longos perodos. No entanto, existem substncias que podem provocar danos irreversveis nos seres vivos, como os danos decorrentes de exposio a altas doses de fontes radioativas. No entanto, exposies eventuais e controladas a fontes radioativas selecionadas podem se constituir em tratamento mdico.

(a) Toxidade Aguda Os testes realizados para determinar so conduzidos por perodos mais longos e so efetuados mediante repetidas exposies via oral, drmica ou inalao. Dose Letal (DL50) para a toxidade oral aguda corresponde dose da substncia que administrada oralmente tem a maior probabilidade de provocar a morte, num prazo de 14 dias, de 50% dos ratos albinos submetidos ao teste. Dose Letal (DL50) para a toxidade drmica aguda corresponde dose administrada por contato contnuo com a pele nua de coelhos albinos, por 24 horas, que tem a maior probabilidade de provocar a morte de metade dos animais testados, em at 14 dias. Concentrao Letal (CL50) para a toxidade aguda por inalao corresponde concentrao de vapor, neblina ou p que, administrada por inalao contnua a ratos albinos por uma hora, tem a maior probabilidade de provocar, num prazo de 14 dias, a morte de 50% dos animais testados.

Caracterizao de Toxidade

Caracterizao de Toxidade
(b) Toxidade Crnica e Sub-Crnica Para a toxidade sub-crnica, os testes so realizados durante 30 a 90 dias e para a crnica, normalmente os estudos levam de 18 a 24 meses. Os nveis de dose ou concentrao obtidos so normalmente, menores do que para a toxidade crnica. O propsito destes testes determinar as doses ou as concentraes em

que:
B1) No se observam quaisquer efeitos ou o NENO - Nvel de Efeito No Observado, (No Observed Effects Level - NOEL); B2) Se observam os menores efeitos, como o NEMBO - Nvel mais Baixo de Efeito Observado, (Lowest Observed Level - LOEL).

CLASSIFICAO DE TOXIDADE (VIA DE EXPOSIO)

Diversos so os ndices de toxidade disponveis na literatura tcnica pertinente toxicologia, e cada um deles destina-se a uma aplicao relacionada proteo da sade humana ou de sistemas ecolgicos especficos. Como j visto anteriormente, a toxidade tambm depende da via de exposio. Relacionam-se, a seguir, as principais vias pelas quais os produtos perigosos podem atingir os seres vivos. Tabela de Toxidade Relativa por Ingesto
CLASSE DE TOXIDADE

Super Txico

Provvel Dose Letal Oral < 5mg/kg

Extremamente Txico
Muito Txico Moderadamente Txico Ligeiramente Txico Praticamente Atxico
Fonte: CROWL,1995

5,1-50 mg/kg
51-500 mg/kg 0,51 - 5 g/kg 5,1 - 15 g/kg Maior do que 15 g/kg

Principais efeitos deletrios 1. Alteraes cardiovasculares e respiratrias; 2. Alteraes do sistema nervoso; 3. Leses orgnicas: ototoxicidade, hepatotoxicidade, nefrotoxicidade,etc; 4. Leses carcinognicas / tumorignicas; 5. Leses teratognicas (malformaes do feto);

6. Alteraes genticas
aneuploidizao - ganho ou perda de um cromossomo inteiro. clastognese - aberraes cromossmicas com adies, falhas, rearranjos de partes de cromossomos. mutagnese - alteraes hereditrias produzidas na informao gentica armazenada no DNA (ex. radiaes ionizantes).

7. Infertilidade - masculina, feminina ou mista. teratognese - provocada por agentes infecciosos ou drogas. aborto - precoce ou tardio 8. Alteraes da capacidade reprodutora 9- Alguns exemplos: Vitamina A - Atraso mental; crebro e corao.

Talidomida - Corao e membros.

Fenobarbital - Palato; corao; atraso mental. lcool - Defeitos faciais; atraso mental. Cloranfenicol - Aplasia medular

Interaes entre substncias

A exposio simultnea a vrias substncias pode alterar uma srie de fatores (absoro, ligao protica, metabolizao e excreo)que influem na toxicidade de cada uma delas em separado. Assim, a resposta final a txicos combinados pode ser maior ou menor que a soma dos efeitos de cada um deles, podendo-se ter:

Efeito Aditivo - efeito final igual soma dos efeitos de cada um dos agentes envolvidos;
Efeito Sinrgico - efeito maior que a soma dos efeitos de cada agente em separado; Potencializao - o efeito de um agente aumentado quando em combinao com outro agente; Antagonismo - o efeito de um agente diminudo, inativado ou eliminado quando se combina com outro agente.

A Funo Dose-Resposta
- Para determinar qual a dosagem nociva, necessria uma curva de dose-resposta. - A funo dose-resposta mede os danos resultantes de uma atividade impactante, em um determinado meio. As medidas dos danos so obtidas a partir das relaes fsicas entre causa e efeito de um determinado dano ambiental. - As funes de dano ou funes dose-resposta relatam o nvel da atividade impactante, que devem ser associadas ao nvel e ao tipo de poluente, com o grau de impacto sobre o meio ambiente natural e o construdo, ou ainda sobre a sade da populao, por exemplo em funo do aumento de incidncia de doenas respiratrias.

A Funo Dose-Resposta
- A curva dose-resposta deve ser construda para um nico poluente, no para poluio atmosfrica como um todo. A sinergia, ou seja, efeito de dois poluentes juntos, pode ser maior que a soma do efeito de cada poluente separadamente. - Os dados para a construo das funes dose-resposta provm, basicamente de duas fontes (Tolmasquim et al., 1999) a saber:

Estudos de campo, como por exemplo, estudos epidemiolgicos relacionando as doenas provocadas (resposta) pela variao de concentrao de poluentes (dose);
Procedimentos experimentais controlados.

Aplicao da Funo Dose-Resposta

Para aplicar a funo dose-resposta, recomendvel seguir as seguintes etapas : I - Caracterizar as Emisses: - Caracterizar os poluentes emitidos, quantificando suas taxas de emisses; II - Determinar como ocorrer a Disperso de Poluentes: Determinar atravs do uso de modelos computacionais: a) a disperso e concentrao dos poluentes, b) a distribuio espao temporal das concentraes.

Aplicao da Funo Dose-Resposta

III - Determinar o Risco Individual: A partir das concentraes anuais mdias (item II), e no caso particular das danos relacionados sade, buscar os dados de vulnerabilidade que relacionam s concentraes de poluentes aos potenciais danos causados sade humana, ou seja a mortalidade e a morbidade (incidncia de doenas). IV - Determinar o Risco Total:

Uma vez determinado do risco individual (calculado no item anterior) calcular o total, via o produto do individual pela populao total. ATENO: No caso se poluentes no regulamentados, lembrar que: Se existe jurisprudncia no exterior, as responsabilidades podero ser cobradas!

Espectro de efeitos deletrios sobre populaes

Morbidade Expresso do nmero de pessoas enfermas ou de casos de uma doena em relao populao onde ocorre. - reversvel - mutao de espcies Mortalidade Relao entre o nmero de mortes e o total de habitantes. Normalmente, expressa em mortos por 1.000 habitantes, tambm conhecida como taxa de mortalidade. - grupos populacionais

- extino de espcies

Alguns produtos txicos significativos

Produtos Orgnicos Persistentes - Poluio invisvel e global

Em reunio do Programa das Naes Unidas para o

Meio Ambiente - UNEP, ocorrida em maio de 2001 em

Estocolmo, representantes de 90 pases, incluindo o

Brasil, assinaram a Conveno sobre Poluentes

Orgnicos Persistentes, que visa proibir a produo e o

uso de 12 substncias orgnicas txicas, denominadas Produtos Orgnicos Persistentes POPs.

Alguns produtos txicos significativos

Produtos Orgnicos Persistentes

Os 12 produtos POPs, conhecidos tambm como a "dzia suja" (dirty dozen) so os: Pesticidas: Aldrin, clordano, mirex, dieldrin, endrin, heptacloro, BCH e o toxafeno;

Produtos de uso geral: DDT, PCBs (bifenilas policloradas); Produtos no intencionais: Dioxinas, furanos.
Eles provocam doenas graves, em especial o cncer, alm de mformao em seres vivos, muitas vezes so encontrados em locais distantes das fontes emissoras, sendo portanto, um problema de carter global.

Produtos Orgnicos Persistentes

Como tudo comeou?
Durante e aps a Segunda Guerra Mundial, nas dcadas de 1940 e 50, ocorreu a proliferao destas substncias. Naquela poca era necessrio aumentar a produo de alimentos no mundo, para fazer frente ao crescimento populacional.

Como est hoje?

A maioria dos 12 compostos da lista j foi banida ou teve seu uso reduzido em boa parte do mundo, reduzindo o impacto econmico da ratificao da conveno e facilitando sua entrada em vigor. O Brasil, por exemplo, no produz diretamente nenhum dos doze compostos, mas importa trs deles para uso industrial. Entretanto, as dioxinas e os furanos, por serem produzidos de forma no intencional, demoraro mais a ser eliminados.

Produtos Orgnicos Persistentes Qual o principal problema dos POPs? Eles so pouco solveis em gua, mas so solveis em gorduras. Os animais tm um timo sistema de eliminao de toxinas solveis em gua, que so expelidas na urina, mas no possuem mecanismo eficaz de eliminao de substncias pouco solveis na gua. Tal efeito intensificado em animais ditos superiores, que se alimentam das gorduras de outros animais.

Eles podem percorrem longas distncias pelas correntes areas e ocenicas. Ou seja, eles no contaminam s o local de emisso, mas tambm locais distantes e remotos como o rtico, cadeias montanhosas e oceanos.
Eles se evaporam rapidamente em regies quentes e lentamente em locais frios. Devido a fatores geogrficos e meteorolgicos, o Plo Norte um depsito global para contaminantes POPs.

Curiosidades sobre o DDT

DDT - 1,1-bis(4-clorofenil)-2,2,2-tricloroetano, foi sintetizado em 1874. Suas propriedades inseticidas s foram descobertas durante a 2a. Guerra Mundial. Antes das batalhas em regies quentes, os Aliados pulverizavam DDT, combatendo doenas transmitidas por mosquitos. Tal descoberta rendeu a Paul Mller o Nobel de Medicina de 1948. Na dcada seguinte, percebeu-se que o DDT persistia no ambiente acmulo no organismo dos animais superiores. Atualmente, ainda o DDT utilizado no combate a malria.

Metais pesados
No podem ser destrudos e so altamente reativos, o que explica a dificuldade de serem encontrados em estado puro na natureza. Normalmente, apresentam-se em concentraes muito pequenas, associados a outros elementos qumicos, formando minerais em rochas. Quando lanados na gua como resduos industriais, podem ser absorvidos pelos tecidos animais e vegetais. Uma vez que alcancem o mar, podem parcialmente depositar-se no leito ocenico. Alm disso, os metais contidos nos tecidos dos organismos que habitam os mares acabam tambm se depositando nos sedimentos, representando um estoque permanente de contaminao para a fauna e a flora aquticas

Metais pesados
A maioria dos organismos vivos s precisa de alguns poucos metais e em doses muito pequenas (micronutrientes). Zn, Mg, Co e Fe (constituinte da hemoglobina) so exemplos. Estes metais tornam-se txicos e perigosos para a sade humana quando ultrapassam determinadas concentraes-limite. J o Pb, o Hg, o Cd, o Cr e o As so metais que no existem naturalmente em nenhum organismo - sua presena prejudicial em qualquer concentrao.

Principais Fontes e Impactos de alguns metais pesados

Metal
Chumbo

Fontes Principais

Impactos na Sade e no Meio Ambiente

Indstria de baterias automotivas, chapas de Prejudicial ao crebro e ao sistema metal semi-acabado, canos de metal, cable nervoso em geral Metal Fontes Principais Impactos Sade e no Meio sheating, aditivos em gasolina, munio. Afeta na o sangue, rins, sistema digestivo e Ambiente Indstria de reciclagem de sucata de baterias reprodutor Indstria de baterias automotivas, chapas de Prejudicial ao crebro e ao sistema Chumbo automotivas para reutilizao de chumbo Eleva a presso arterial metal semi-acabado, canos de metal, cable nervoso em geral Agente teratognico (que sheating, aditivos em gasolina, munio. Afeta o sangue, rins, sistema digestivo e acarreta Indstria de reciclagem de sucata de baterias reprodutor mutao gentica) automotivas para reutilizao de chumbo presso arterial Fundio e refinao de metais como zinco, Eleva a comprovadamente um agente Cdmio Agente teratognico (que acarreta chumbo e cobre - derivados de cdmio so mutao cancergeno, teratognico e pode causar gentica) utilizados em e pinturas, baterias, comprovadamente danos ao sistema reprodutivo. Fundio e pigmentos refinao de metais como zinco, um agente Cdmio chumbo e cobre - derivados desolda, cdmio so cancergeno, teratognico e pode causar processos de galvanoplastia, utilizados em pigmentos e pinturas, baterias, danos ao sistema reprodutivo. acumuladores, de PVC, reatores processos deestabilizadores galvanoplastia, solda, nucleares acumuladores, estabilizadores de PVC, reatores nucleares Minerao e o uso de derivados na indstria e Intoxicao aguda: efeitos corrosivos Mercrio Minerao e o uso de derivados na indstria e Intoxicao aguda: efeitos corrosivos Mercrio na agricultura violentos na membranas pele e nas na agricultura violentos na pele e nas damembranas da Clulas de eletrlise sal para produo de mucosa, nuseas violentas, vmito, dor Clulas de eletrlise do do sal para produo de mucosa, nuseas violentas, vmito, dor abdominal, diarria com sangue, com danos sangue, danos clorocloro abdominal, diarria aos rins e morte em um perodo aos rins e morte em um perodo aproximado de 10 dias. aproximado de 10 dias. Intoxicao crnica: sintomas neurolgicos, tremores,crnica: vertigens, sintomas Intoxicao irritabilidade e depresso, associados a neurolgicos, tremores, vertigens, salivao, estomatite e diarria.; irritabilidade depresso, associados a descoordenao motora e progressiva, perda de viso e audio e deteriorao mental salivao, estomatite e diarria.; decorrente de uma neuroencefalopatia descoordenao motora progressiva, perda txica, na qual as clulas nervosas do viso ecerebelar audio e deteriorao mental crebrode e do crtex so seletivamente envolvidas. decorrente de uma neuroencefalopatia Zinco Metalurgia (fundio e refinao), indstrias Sensaes como na paladar adocicado e txica, qual as clulas nervosas do recicladoras de chumbo secura na garganta, tosse, fraqueza, dor crebro e do crtex cerebelar so generalizada, arrepios, febre, nusea, vmito seletivamente envolvidas. Zinco Metalurgia (fundio e refinao), indstrias Sensaes como paladar adocicado e recicladoras de chumbo secura na garganta, tosse, fraqueza, dor generalizada, arrepios, febre, nusea, vmito

Organofosforados
Inibidores irreversveis de colinesterases Acetilcolinesterases degradam o Pseudocolinesterases neurotransmissor Esterases Neurotxicas
acetilcolina Acetilcolinesterase
ACETILCOLINA

CIDO ACTICO

COLINA

Organofosforados
Inseticidas/Pesticidas (paration, malation)
Agricultura industrial

Agricultura caseira
Jardinagem Prtica veterinria

Via respiratria Meios de intoxicao Absoro cutnea

Via ocular

Acidentes de trabalho

Ingesto (tentativas de suicdio)

Inibio Enzimtica

Competitiva

Reversvel

No competitiva Incompetitiva

Irreversvel
Inibio reversvel no competitiva

Organofosforado
X R1 P O(S) Acetilcolinesterase funcional
O organofosforado forma uma ligao ster com a enzima.

OH
Ser

O P R2 O(S)

R1 R2

+ X

+ H

Acetilcolinesterase organofosforilada (enzima reversivelmente inativa)

aging

Desalquilao do organofosforado com aumento da estabilidade da ligao enzimafsforo, que passa a ter um grupo hidroxila no local do primeiro radical.

O P O(S)

OH

R2

Acetilcolinesterase organofosforilada (enzima irreversivelmente inativa)

Equilbrio entre a formao e a degradao de Acetilcolina (ACh).

Acetilcolinesterases inativas

No degradao da acetilcolina

Acmulo do neurotransmissor nas terminaes nervosas

Hiperestimulao Nervosa
Stios de ao da acetilcolina

O sistema perde a capacidade de resposta a um novo estmulo

Sintomas da hiperestimulao por excesso de acetilcolina

Atuao nos receptores muscarnicos
Aparelho respiratrio Aparelho cardiovascular Aparelho urinrio Aparelho digestivo
Broncoconstrio, hipersecreo brnquica, tosse, cianose, edema pulmonar Bradicardia, prolongamento de QT Polaquiria, incontinncia urinria Clicas abdominais, nuseas, vmitos, diarreia, tenesmo, incontinncia fecal

Olhos
Glndulas

Miose, diminuio da acuidade visual

Aumento da sudao, lacrimejo e salivao

Atuao nos receptores nicotnicos

Msculo estriado Gnglios simpticos Fasciculaes, cimbras, hipotonia Palidez, taquicardia, hipertenso arterial

Atuao a nvel do sistema nervoso central

Labilidade emocional, depresso, dficite cognitivo, ataxia, apatia, cefaleias, ansiedade, astenia, coma com reflexos abolidos, alteraes do EEG, respirao de Cheyne-Stokes, convulses e depresso nos centros respiratrio e circulatrio

 Histria de exposio ao txico; Evidncias sintomticas; Medio da actividade das colinesterases plasmticas e dos glbulos vermelhos; Deteco dos produtos da hidrlise da urina...

Teraputica
Assegurar a oxigenao do doente;

Aspirar as secrees excessivas;

Descontaminar o doente (lavagem gstrica em casos de ingesto, por exemplo);

Administrar atropina, oximas ou benzodiazepinas;

Alimentao parentrica, pobre em lpidos... Tentar manter-se o doente estvel at que recupere, o que acontece totalmente cerca de 35 dias, quando novas enzimas, funcionais, j foram sintetizadas.

Ao da atropina

Curiosidades

Tempo de recuperao longo relaciona-se metabolizao heptica e excreo renal;

com

Manifestaes de envenenamento tardias acontecem devido alta lipossolubilidade dos organofosforados, que se acumulam facilmente nos tecidos adiposos e se libertam posteriormente; Tm aplicao teraputica, por exemplo, de glaucomas, embora seja pouco utilizados porque a dose teraputica prxima da dose txica; Os organofosforados foram utilizados como qumicas durante a Segunda Guerra Mundial; armas

A gravidade do envenenamento e a durao dos efeitos depende das propriedades do composto, da sua lipossolubilidade, da estabilidade da ligao acetilcolinesterase-organofosforado e do processo de aging.