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Seccin I

Diarrea postantibitica. Colitis por Clostridium difficile

O. Alarcn Fernndez y B. Sicilia Aladrn

DEFINICIN DE LA ENTIDAD PATOLGICA

Los antibiticos pueden alterar la microbiota intestinal y reducir la resistencia del tubo digestivo a la colonizacin por patgenos. Entre el 3 y el 29% de los pacientes hospitalizados que reciben tratamiento antibitico desarrollarn diarrea. Clostridium difficile es la causa ms frecuente de diarrea infecciosa adquirida en un hospital en el mundo desarrollado y en los ltimos aos se asocia cada vez con mayor morbimortalidad. Aunque C. difficile puede estar presente en las heces de un 3% de adultos sanos es el agente causal del 10-25% de las diarreas por antibiticos, del 50 al 75% de las colitis postratamiento antibitico, y del 90 al 100% de los casos de colitis seudomembranosa. Entre un 16 y un 35% de los pacientes hospitalizados puede ser portadores, con tasas proporcionales a la duracin de la hospitalizacin y al uso de antibiticos. La colitis por C. difficile tambin puede ocurrir en pacientes no hospitalizados pero la incidencia es menor. C. difficile fue descrito por primera vez en 1935 como parte de la microbiota normal de los neonatos. Es un microorganismo gram positivo, anaerobio obligado y se identific como el agente etiolgico de la colitis seudomembranosa a finales de los aos setenta. C. difficile produce esporas que sobreviven fuera del colon durante largos intervalos de tiempo y son resistentes a muchos desinfectantes. La alteracin de la flora colnica por antibiticos de amplio espectro es el factor ms habitualmente predisponente para desarrollar diarrea por Clostridium. Cualquier antibitico puede producir diarrea aunque los ms frecuentes son clindamicina y cefalosporinas. Tras dicha alteracin, esporas de C. difficile germinan, colonizan el tracto gastrointestinal y producen toxinas, con una respuesta inflamatoria subsecuente y dao del epitelio intestinal. Solamente son patgenas las cepas de C. difficile que producen exotoxinas, especficamente las toxinas A y B. Es probable que algunos factores del husped contribuyan a un aumento de la incidencia de diarrea por Clostridium. As, se han identificado como factores de riesgo fundamentales: la hospitalizacin, la institucionalizacin en residencias, la edad avanzada, la inmunodepresin, un antecedente de ciruga gastrointestinal y, por supuesto, como factor fundamental la exposicin a antibiticos. La infeccin por C. difficile tambin puede aparecer en ausencia de tratamiento previo con antibiticos, especialmente en pacientes con quimioterapia o en tratamiento con inmunosupresores. El uso de inhibidores de la bomba de protones (IBP) se ha descrito tambin como un posible factor de riesgo. La infeccin por C. difficile puede ocasionar brotes en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII). Las personas que adquieren C. difficile pueden quedar colonizadas o desarrollar la enfermedad, siendo un factor determinante el estado inmunolgico del paciente. Los pacientes

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con mayor comorbilidad tienen mayor probabilidad de desarrollar la enfermedad. La infeccin por Clostridium se puede presentar con una gran variedad de sntomas que van desde una diarrea leve hasta una colitis seudomembranosa grave con riesgo para la vida del paciente. Se cree que la reaparicin de C. difficile se debe en parte a la aparicin de una cepa ms virulenta y al envejecimiento de la poblacin. La asociacin con un antibitico especfico est relacionado con la capacidad de dicho agente de suprimir la microbiota comensal habitual, la concentracin que alcanza en la luz del colon y la resistencia de C. difficile a dicho antibitico. Este ltimo es un factor determinante de la virulencia de C. difficile, dado que es resistente a numerosos antibiticos. La mortalidad oscila entre un 6 y un 30% cuando aparece colitis seudomembranosa. C. difficile produce al menos 2 toxinas llamadas toxina A (TcdA) y toxina B (TcdB), responsables principales de la patogenicidad. TcdA y TcdB (10 veces ms potente que la A) alteran el citosqueleto de las clulas del epitelio intestinal produciendo cambios morfolgicos, inhibicin de la divisin celular y de la funcin normal de la membrana celular y ocasionando una destruccin del epitelio intestinal. Es posible que haya otros factores como la produccin de paracresol, una sustancia con propiedades bacteriostticas que inhibira la recolonizacin del intestino por la microbiota comensal tras el cese del tratamiento antibitico y la produccin por Clostridium de distintos factores de adhesin. Desde el ao 2000 han aparecido brotes de diarrea por una cepa de C. difficile llamada BI/NAP1/027. Esta cepa produce mayor cantidad de toxinas A y B, tiene una mayor capacidad de esporulacin y es ms resistente a las quinolonas adems de producir una toxina binaria adicional. Tiene adems una delecin del gen tcdC, responsable del control de la produccin de toxinas. Por todo ello se asocia con un aumento de la virulencia de la enfermedad.

CRITERIOS DIAGNSTICOS Cuadro clnico

No existe una prueba diagnstica ideal, de forma que la sospecha clnica es clave para establecer el diagnstico, debiendo hacerse tratamiento emprico cuando el cuadro clnico es compatible aun si los resultados de laboratorio no son concluyentes. La colitis por Clostridium debe sospecharse especialmente en pacientes que comienzan con diarrea a menudo asociada con dolor o malestar abdominal, fiebre y leucocitosis despus de un tratamiento antibitico. Los antibiticos de mayor riesgo son las cefalosporinas de segunda y tercera generacin, la clindamicina y las fluoroquinolonas. Sin embargo, la presentacin clnica de la infeccin por C. difficile es muy variable y puede ir desde ser portador asintomtico hasta la aparicin de enfermedad clica muy grave. Puede por tanto haber diarrea leve, una colitis sin seudomembranas, una colitis seudomembranosa o una colitis fulminante con riesgo para la vida del paciente. Las formas leves se suelen acompaar de dolor abdominal clico pero puede haber ausencia de sntomas sistmicos o de hallazgos relevantes en la exploracin fsica. La colitis moderada-grave suele manifestarse como diarrea profusa, dolor y distensin abdominal y en algunos casos hemorragia digestiva oculta. Tambin pueden aparecer sntomas de enfermedad sistmica como fiebre, nuseas, anorexia y malestar general. Los pacientes con afectacin predominante del ciego y el colon derecho pueden tener leucocitosis y dolor abdominal pero ausencia de diarrea. sta tambin puede no presentarse en pacientes con colitis seudomembranosa grave que desarrollan megacolon txico e leo paraltico. En la analtica suele haber leucocitosis (a veces muy llamativa), aumento de la protena C reactiva y disminucin de la

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albmina srica. Puede aparecer dilatacin del colon en las placas simples de abdomen y en la tomografa computarizada (TC) abdominal. En un 1-3% de los pacientes puede haber colitis fulminante, con leo, megacolon txico e incluso perforacin. Otras complicaciones posibles de la infeccin por C. difficile son: diarrea crnica, hipoalbuminemia con anasarca y artritis reactiva poliarticular.

Pruebas de imagen
Aunque en muchos casos los hallazgos endoscpicos son inespecficos y se limitan a edema, eritema y friabilidad de la mucosa, la presencia de placas amarillentas sobreelevadas adheridas a la mucosa, pero que se pueden desprender, es patognomnica de colitis seudomembranosa. Las seudomembranas son ms pronunciadas en recto y sigma. Si la enfermedad es grave puede producir adelgazamiento de la pared del colon que tambin puede valorarse mediante una TC.

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Estudios de laboratorio
Existen distintos mtodos para diagnosticar la infeccin por C. difficile. Entre ellos se incluye el cultivo, la determinacin directa de toxinas, la deteccin del efecto citoptico de las toxinas en un medio de cultivo celular, la deteccin de antgeno de C. difficile y las tcnicas de amplificacin de cidos nucleicos. La confirmacin de la infeccin debe hacerse demostrando la presencia de C. difficile o sus toxinas en una muestra de heces. En la tabla 19-1 se resumen dichos mtodos. El anlisis de citotoxicidad celular se ha considerado el patrn oro para el diagnstico de esta infeccin. Consiste en inocular un filtrado de heces en un medio de cultivo celular y observar el efecto citoptico de las toxinas, que ocasionan la rotura del esqueleto celular. Es muy sensible y puede detectar concentraciones de toxina hasta 1.000 veces menores que con ELISA. Sin embargo los resultados pueden demorarse hasta 72 h. Tambin se emplean otras pruebas como las tcnicas moleculares para identificar material gentico de Clostridium en heces y la reaccin en cadena de la polimerasa para amplificacin del gen de TcdB. La mayor parte de los laboratorios utilizan ELISA para detectar TcdA y TcdB. Este anlisis es rpido y relativamente fcil de realizar, pudiendo obtener los resultados el mismo da. Sin embargo su sensibilidad es baja. La Infectious Disease Society of America recomienda como patrn oro para la infeccin por C. difficile la deteccin tanto de TcdA como de TcdB.

Tabla 19-1 Mtodos de deteccin de Clostridium difficile Prueba

Anlisis de citotoxicidad celular Cultivo tisular ELISA para toxina A + B ELISA para toxina A Reaccin en cadena de la polimerasa
Adaptada de Aslam y Musher.

Sensibilidad (%)
92,7-100 96,4 66-96,2 65,4-88,3 87-91,5

Especificidad (%)
99-100 99,1 93,5-100 65,4-100 96-100

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CLASIFICACIN POR GRAVEDAD

Hay una serie de marcadores que se asocian con la gravedad de la colitis, aunque su valor pronstico es incierto. Son signos de colitis grave:  Clnicos: fiebre (temperatura > 38,5 C), escalofros; inestabilidad hemodinmica incluyendo signos de shock sptico; signos de peritonitis, incluyendo disminucin marcada de los ruidos abdominales; distensin abdominal, defensa abdominal; signos de leo, incluyendo vmito y ausencia de expulsin de heces.  Analticos: leucocitosis (recuento > 15 x 109/l), desviacin izquierda, aumento de la creatinina (> 50% por encima de la basal), aumento del lactato srico.  De imagen: presencia de colitis seudomembranosa en la endoscopia, distensin del colon en radiografa simple o TC abdominal, engrosamiento de la pared abdominal, atenuacin de la gasa periclica o ascitis no explicada por otras causas. Tambin debe considerarse como grave la colitis por Clostridium que aparezca en pacientes de edad avanzada ( 65 aos), con comorbilidades importantes, ingresados en la unidad de vigilancia intensiva, o con inmunodeficiencia, aunque no presenten ninguno de los signos o sntomas anteriores.

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TRATAMIENTO MDICO
En los ltimos aos ha habido un incremento en el fallo del tratamiento antibitico habitual y un aumento de las recadas tras la suspensin de ste. Los 2 objetivos fundamentales del tratamiento son mejorar la sintomatologa del paciente e impedir con los mtodos adecuados de aislamiento que la infeccin por Clostridium se propague a otros pacientes. Adems de proporcionar un aporte de lquidos y electrolitos adecuado y de no usar antidiarreicos, debe suspenderse en la medida de lo posible el tratamiento con el antibitico causante.

Tratamiento con antibiticos Tratamiento inicial o primera recurrencia

En colitis no grave (menos de 4 deposiciones por da y sin signos de colitis grave) claramente inducida por el uso de antibiticos es posible suspender el antibitico causante y observar la respuesta clnica, siempre y cuando se haga un seguimiento estricto del paciente. Deben evitarse los antidiarreicos. No hay evidencia de que un cambio a un antibitico de menor riesgo que el causante del cuadro pueda ser efectivo. Si el tratamiento antibitico no puede suspenderse debe iniciarse tratamiento para la infeccin por Clostridium. En todos los dems casos, incluso si no se dispone de la confirmacin del laboratorio, se debe iniciar tratamiento mdico siempre y cuando la sospecha clnica sea suficiente. Si puede usarse la va oral:  Colitis no grave: metronidazol oral (250-500 mg/8 h) durante 10 das.  Colitis grave (la que presenta uno o ms de los marcadores mencionados en el apartado Clasificacin por gravedad): vancomicina oral (125 mg/6 h) durante 10 das (vancomicina oral puede ser sustituida por teicoplanina cada 12 h).

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Cuando no es posible la administracin oral:  Colitis no grave: metronidazol (500 mg/8 h i.v.) durante 10 das.  Colitis grave: metronidazol (500 mg/8 h i.v.) durante 10 das + vancomicina intraclica (500 mg) en 100 ml de suero fisiolgico cada 4-12 h y/o 500 mg de vancomicina cada 6 h por sonda nasogstrica.

Tratamiento mdico de las recadas

La recurrencia es similar tanto si se ha usado metronidazol como vancomicina. Se recomienda tratar la primera recada igual que si se tratara de un primer episodio, a no ser que la enfermedad haya progresado de no grave a grave. Primera recada Las mismas recomendaciones que para el tratamiento inicial. Segunda recada y subsecuentes  Si se puede usar la va oral: administrar 125 mg de vancomicina oral cada 6 h durante al menos 10 das y considerar dosis decrecientes durante 6-8 semanas (vancomicina se puede sustituir por 100 mg de teicoplanina oral cada 12 h).  Cuando no es posible la administracin oral: administrar 500 mg i.v. de metronidazol cada 8 h durante 10-14 das, adems de enemas de 500 mg de vancomicina en 100 ml de suero fisiolgico cada 4-12 h y/o 500 mg de vancomicina cada 6 h por sonda nasogstrica.

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Tratamiento con anticuerpos monoclonales

En un estudio aleatorizado prospectivo, al aadir anticuerpos monoclonales contra las toxinas de C. difficile al tratamiento antibitico, disminuy significativamente la recurrencia de infeccin por C. difficile de la cepa epidmica BI/NAP1/027.

Tratamiento con probiticos

Un metanlisis reciente de la Biblioteca Cochrane mostr que no hay evidencia suficiente para recomendar el tratamiento probitico como adyuvante de la terapia antibitica para el manejo de la colitis por Clostridium. Tampoco hay evidencia que apoye el uso de probiticos solos en esta entidad.

Perspectivas futuras
Varios estudios sugieren que fidaxomicina el primero de un nuevo tipo de antibiticos ser un tratamiento muy eficaz en un futuro prximo.

TRATAMIENTO QUIRRGICO
Un nmero pequeo pero creciente de pacientes con infeccin por Clostridium puede desarrollar una colitis fulminante y algunos de ellos requerirn una colectoma urgente. La colitis fulminante por C. difficile puede pasar inadvertida en sus estadios iniciales, porque no presenta un cuadro clnico especfico, pudiendo alcanzar una mortalidad en torno al 80%. El diagnstico y tratamiento tempranos son esenciales para mejorar el pronstico. El

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procedimiento quirrgico de eleccin es la colectoma abdominal subtotal con ileostoma terminal. La colectoma debe hacerse en las siguientes situaciones: perforacin del colon, megacolon txico o leo grave con deterioro del paciente que no respondan a tratamiento mdico. La mortalidad postoperatoria es alta, por lo que, aunque no existen recomendaciones claras, se aconseja intervenir en los estadios no demasiado evolucionados. Hay algunos predictores de mortalidad, como cuando se presenta colitis grave en pacientes con EII, en pacientes con ciruga abdominal reciente o en aquellos con un lactato srico > 5 mmol/l. En estos enfermos debe hacerse una consulta precoz con ciruga debido a la posibilidad de que se trate de una colitis refractaria a tratamiento mdico. En otros casos, la colitis asociada a disfuncin orgnica como el requerimiento de sustancias vasoactivas, el aumento del lactato srico, la leucocitosis > 15.000, la hipoalbuminemia o el fallo respiratorio agudo son parmetros que pueden indicar la necesidad de tratamiento quirrgico. Una TC abdominal puede ayudar al diagnstico, apareciendo datos como el engrosamiento de las paredes colnicas, el signo del acorden o la ascitis no explicada por otras causas.

SITUACIONES ESPECIALES
Metronidazol debe evitarse en el embarazo. En casos de insuficiencia heptica grave o aclaramiento de creatinina < 10 ml/min se aconseja reducir la dosis a la mitad. En caso de toxicidad se puede eliminar de forma eficaz por hemodilisis. Vancomicina oral dada su escasa absorcin tampoco plantea problemas colaterales, por lo que es de eleccin durante el embarazo. En pacientes con brote grave e leo completo, en los que la medicacin oral sera totalmente ineficaz, existe la opcin de asociar vancomicina rectal (500 mg en 100 ml de suero salino cada 4-12 h) a metronidazol (500 mg/8 h i.v.). Se ha descrito en los ltimos aos un aumento de la incidencia de colitis por Clostridium entre los pacientes con EII, fundamentalmente en los que presentan afectacin colnica (colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn de colon), as como una peor evolucin en este subgrupo de pacientes con una mayor necesidad de colectoma. En estos casos se deber solicitar la toxina varias veces para aumentar la sensibilidad de las tcnicas de deteccin (ELISA) y, probablemente, en los casos de elevada sospecha clnica y con colitis fulminante, corticorrefractarios, o en los que presentan una mala evolucin tras una respuesta clnica inicial se deber comenzar con tratamiento emprico antibitico; dado el mal pronstico descrito para estos pacientes.

NORMAS DE PROFILAXIS, DIAGNSTICO PRECOZ Y SEGUIMIENTO Profilaxis

Para disminuir la incidencia de la diarrea por C. difficile es esencial la aplicacin de una poltica adecuada de prescripcin de antibiticos. De hecho, estudios no controlados sugieren que los cambios en la poltica antibitica pueden conseguir la desaparicin de epidemias por Clostridium. En este sentido, se puede actuar a diferentes niveles:  Mediante la aplicacin, preferentemente en ancianos o en pacientes con malnutricin y/o gravedad, de unos protocolos correctos de administracin de antibiticos que restrinjan la prescripcin de clindamicina, cefalosporinas de segunda-tercera generacin y quinolonas; la elaboracin de protocolos/guas de antibioterapia locales, as como fomentar la participacin en los programas de vigilancia epidemiolgica.

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 Utilizacin adecuada de antibiticos empricos y cambio precoz en funcin del resultado de los grmenes especficos y su antibiograma, con duraciones adecuadas del tratamiento.  Como se ha probado en algunos ensayos controlados, es posible que el uso simultneo de probiticos resulte en una disminucin de la diarrea postantibitica. No obstante, numerosos estudios han demostrado que la medida que ms reduce la transmisin de infecciones en los hospitales es el lavado de manos (slo se lleva a cabo el 20% de las veces necesarias a pesar de haberse descrito como clave hace ms de 150 aos) y el uso adecuado de guantes. En este sentido, se recomienda aplicar las siguientes medidas:  Lavarse las manos, utilizando preferentemente agua y jabn en lugar de los preparados con alcohol, despus de cada exploracin fsica y antes de la siguiente.  La eliminacin de esporas del ambiente tambin es importante y, durante los brotes, deben utilizarse agentes esporicidas (p. ej., desinfectantes que contengan altas concentraciones de cloro [5.000 mg/l] o perxido de hidrgeno al 7%.  Medidas de prevencin domiciliaria al alta hasta el cese de la diarrea: lavado de manos antes de comer y despus de utilizar el bao, empleo de desinfectantes para la cocina y el bao con mezclas de cloro y agua (una parte Cl/10 de H2O).  Sospecha y diagnstico precoz as como aislamiento del paciente.  Tomar medidas enrgicas de control de la infeccin al detectarse un caso; entre ellas, la declaracin inmediata es la ms eficaz. Se ha propuesto el uso de probiticos (Lactobacillus/Sacharomyces) para intentar disminuir la incidencia de colitis por C. difficile con resultados controvertidos y escasa evidencia. Tambin se ha relacionado la toma de IBP con un aumento del riesgo de recidiva (42% en un reciente estudio de cohortes retrospectivo en el que se incluy a ms de 1.400 pacientes); una razn ms para utilizar de forma adecuada estos frmacos y evitar su prescripcin prolongada sin indicacin. Recientemente, un ensayo clnico aleatorizado (ECA) ha comunicado una disminucin del riesgo de recidiva al asociar al tratamiento antibitico anticuerpos frente a ambas toxinas de C. difficile.

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Diagnstico precoz
La aparicin de un cuadro diarreico en un paciente sin otras causas aparentes (incluida la farmacolgica) en la que existe el antecedente de tratamiento antibitico en los 2 meses previos debe ir seguida de la solicitud precoz de una determinacin de toxinas de C. difficile en heces (que puede repetirse si la sospecha clnica es elevada en 24 h), as como de coprocultivos. En caso de duda, la colonoscopia con toma de muestras para estudio microbiolgico e histolgico es la prueba de referencia.

Seguimiento clnico
Hasta un 20% de los pacientes presenta una recada en los meses siguientes, sin diferencias en funcin del antibitico utilizado, y el riesgo de un tercer episodio asciende a un 50-60%. La mayor parte de las veces, la recada se produce entre 1 y 5 semanas tras la finalizacin del cuadro clnico. Existen varias opciones de tratamiento que ya se han mencionado anteriormente.

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Es necesario esperar que se lleven a cabo ECA que confirmen los resultados que provienen de series de casos clnicos en los que se ha asociado rifaximina al tratamiento antibitico; se ha utilizado inmunizacin pasiva con inmunoglobulina intravenosa, o se ha empleado la bacterioterapia fecal con xito en casos de refractariedad.

Resumen de las recomendaciones teraputicas con nivel de evidencia cientfica (EC) y grado de recomendacin (GR) Recomendaciones teraputicas EC
2c 1b 1b 1b 1b

GR
B A A A A C

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Las medidas higinicas y una adecuada poltica antibitica reducen la incidencia de infeccin por C. difficile El tratamiento de eleccin en brotes leves-moderados es metronidazol, aunque vancomicina es igual de eficaz Vancomicina es de eleccin en los brotes graves Existen alternativas con eficacia teraputica adecuada, como teicoplanina o bacitracina pero con mucha menor experiencia clnica La asociacin de anticuerpos frente a las toxinas de C. difficile podra disminuir el riesgo de recidiva

La asociacin de rifaximina o de Saccharomyces boulardii al tratamiento 4 antibitico, los tratamientos con inmunoglobulina y la bacterioterapia fecal podran ser una opcin en los casos de recidiva sin respuesta a antibiticos

BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Aslam S, Musher DM. An update on diagnosis, treatment, and prevention of Clostridium difficile-associated disease. Gastroenterol Clin North Am. 2006;35:315-35. Bartlett JG. Narrative review: the new epidemic of Clostridium difficileassociated enteric disease. Ann Intern Med. 2006;145:758-64. Bauer MP , Kuijper EJ, Van Dissel JT. European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID): treatment guidance document for Clostridium difficile infection (CDI). Clin Microbiol Infect. 2009;15:1067-79. Crobach MJ, Dekkers OM, Wilcox MH, Kuijper EJ. European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID): data review and recommendations for diagnosing Clostridium difficileinfection (CDI). Clin Microbiol Infect. 2009;15:1053-66. Garey KW, Sethi S, Yadav Y, DuPont HL. Meta-analysis to assess risk factors for recurrent Clostridium difficile infection. J Hosp Infect. 2008;70:298-304. Jaber MR, Olafsson S, Fung WL, Reeves ME. Clinical review of the management of fulminant Clostridium difficile infection. Am J Gastroenterol. 2008;103:3195-203. Lowy I, Molrine DC, Leav BA, et al. Treatment with monoclonal antibodies against Clostridium difficile toxins. N Engl J Med. 2010;362:197-205. Nelson R. Antibiotic treatment for Clostridium difficile-associated diarrhea in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2007:CD004610. Pillai A, Nelson R. Probiotics for treatment of Clostridium difficile-associated colitis in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2008:CD004611. Seder CW, Villalba MR, Robbins J, et al. Early colectomy may be associated with improved survival in fulminant Clostridium difficile colitis: an 8-year experience. Am J Surg. 2009;197:302-7.

Diarrea postantibitica. Colitis por Clostridium difficile

PUNTOS DE INCERTIDUMBRE  Algo est cambiando en la diarrea por C. difficile: hay cepas nuevas resistentes a quinolonas, con mltiples epidemias que afectan a pacientes fuera del mbito hospitalario y sin toma previa de antibiticos, con un curso clnico ms grave, mayor mortalidad y mayor refractariedad.  La administracin de IBP , que a veces se lleva a cabo de manera indiscriminada, podra ser uno de los factores implicados en este cambio epidemiolgico. Es necesario ser ms estrictos en su indicacin y mantenimiento a largo plazo.  Se debe investigar el papel que representa C. difficile en los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal; son necesarios estudios prospectivos que confirmen su papel en la peor evolucin clnica de los pacientes con brote grave, as como investigar su papel patgeno o simplemente portador en los brotes leves.  Las recidivas son cada vez ms frecuentes. Necesitamos mayor evidencia sobre nuevos antibiticos en desarrollo, tratamientos inmunolgicos y otras opciones como la bacterioterapia fecal.  El control de la infeccin debe ser una cuestin de todos los centros, tanto de los hospitalarios como de los de atencin primaria, as como de la poltica sanitaria del pas.

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