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Dermatologa Rev Mex 2011;55(2):73-83

Artculo de revisin Pnfigo vulgar


Andrea Alejandra Castellanos iguez,* Elizabeth Guevara Gutirrez** RESUMEN
El pnfigo vulgar es una enfermedad ampollosa crnica de origen autoinmunitario relacionada con factores genticos y ambientales. Es secundaria a la produccin de autoanticuerpos IgG contra la regin amino terminal de las desmoglenas 1 y 3 que causan acantlisis y formacin de ampollas. Puede afectar la piel, las mucosas y, ocasionalmente, las lminas ungueales. Se distingue por la aparicin de vesculas flcidas de rotura fcil, costras y erosiones. El diagnstico se basa en la clnica, histopatologa e inmunoflourescencia directa o indirecta. Recientemente se ha utilizado la determinacin de los autoanticuerpos por ELISA o inmunoblot e inmunoprecipitacin. La base del tratamiento son los corticoesteroides orales junto con coadyuvantes como azatioprina, ciclofosfamida, micofenolato mofetil y rituximab, entre otros. Palabras clave: pnfigo vulgar, enfermedades ampollosas, tratamiento, corticoesteroides, inmunosupresores, revisin.

ABSTRACT
Pemphigus vulgaris is a chronic blistering disease with autoimmune origin, related to genetic and environmental factors. It is secondary to the production of IgG auto-antibodies against the desmoglein 1 and 3 amino-terminal region that cause acantholysis and blistering. It can affect skin, mucous membranes and occasionally nail plate. It is characterized by the presence of flaccid blisters which are ruptured easily, crusting and erosions. The diagnosis is based on clinical, histopathological and direct or indirect inmunoflourescence. Recently, the autoantibodies determination by ELISA or immunoblot and immunoprecipitation are been used. The mainstay of treatment is oral corticosteroids, along with adjuvants such as azathioprine, cyclophosphamide, mycophenolate mofetil, rituximab, among others. Key words: pemphigus vulgaris, bullous diseases, treatment, corticosteroids, immunosuppressors, review.

l trmino pnfigo proviene del griego pemphix, que significa ampolla o burbuja, y engloba un conjunto de enfermedades ampollosas crnicas de origen autoinmunitario. Es causado por la produccin de autoanticuerpos dirigidos contra las clulas de superficie de los queratinocitos, lo que ocasiona acantlisis y formacin de ampollas.1-5 Se clasifica en dos grandes grupos: pnfigo vulgar y foliceo; sin embargo, en los ltimos aos se han descrito tres nuevas variantes:

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paraneoplsico, pnfigo IgA y pnfigo herpetiforme.1,5 En este artculo se hace una revisin del pnfigo vulgar, la cual abarca desde su epidemiologa hasta su tratamiento, pasando por sus principales manifestaciones clnicas. EPIDEMIOLOGA El pnfigo vulgar es la forma ms comn; sin embargo, esto depende de la localizacin geogrfica, pues en Sudamrica el foliceo es el ms frecuente. Afecta por igual a hombres y mujeres, con un pico de edad entre 50 y 60 aos.3-5 La incidencia de la enfermedad es variable: va desde 0.76 por cada 100,000 habitantes por ao, como en Finlandia, hasta 1.61 por cada 100,000, como en Jerusaln. Predomina en la raza juda, especficamente en la de ascendencia askenazi: 1.6 a 3.2 por 100,000 habitantes cada ao.4,5 ETIOPATOGNESIS La caracterstica patognica del pnfigo vulgar es la formacin de autoanticuerpos, principalmente IgG subclase

Dermatloga egresada. Dermatloga adscrita a la consulta externa de dermatologa. Instituto Dermatolgico de Jalisco Dr. Jos Barba Rubio, Secretara de Salud de Jalisco, Zapopan, Jalisco, Mxico.

Correspondencia: Dra. Andrea Alejandra Castellanos iguez. Av. de la Libertad 1063, Fraccionamiento Tepeyac Casino, CP 45047, Zapopan, Jalisco, Mxico. Correo electrnico: dra_acastellanos@hotmail.com Recibido: noviembre, 2010. Aceptado: febrero, 2011. Este artculo debe citarse como: Castellanos-iguez AA, GuevaraGutirrez E. Pnfigo vulgar. Dermatol Rev Mex 2011;55(2):73-83.

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4, que reaccionan con la regin amino terminal de las desmoglenas (Dsg) situadas en desmosomas de la superficie celular de los queratinocitos, sobre todo Dsg1 de 160 kDa y Dsg3 de 130kDa.1,2,4 Las inmunoglobulinas inhiben la funcin adhesiva de las Dsg, lo que desencadena varios eventos intracelulares como: cambios en la concentracin de calcio intracelular y fosfocinasa C, estimulacin de p58 proteincinasa mitgeno activada, regulacin transcripcional y activacin de las proteinasas, todo lo cual lleva al desensamble de desmosomas con la formacin de ampollas. La separacin de queratinocitos tambin es causada por la activacin de la apoptosis va Fas-FaL y por los autoanticuerpos que bloquean los receptores de acetilcolina de los queratinocitos (AChR) y median la cohesin entre ellos.1,2 Adems, se ha observado que el complemento, en especial el complejo de ataque de membrana, el colgeno XVII/BP180, la desmoplaquina I y II, la desmocolina y la placoglobina, actan como antgenos para la separacin de las clulas epidrmicas, e incluso se ha descrito la accin de los anticuerpos contra el AChR en 85% de estos pacientes.1,2 Esta intervencin de los autoanticuerpos en la etiopatognesis del pnfigo vulgar se confirma, por un lado, al reproducir la enfermedad en ratones recin nacidos a los cuales se les transfirieron anticuerpos sricos, y por otro, al demostrar el paso de anticuerpos IgG por va placentaria. Esto ltimo explica por qu los hijos de madres con pnfigo tienen lesiones ampollosas al nacimiento, las cuales remiten espontneamente, al igual que los autoanticuerpos, semanas despus del parto.5,6 Asimismo, dichos autoanticuerpos parecen influir en el fenotipo clnico del pnfigo vulgar, pues cuando abunda la antiDsg3 la afectacin es predominantemente cutnea, mientras que ante la presencia de antiDsg3 y antiDsg1 hay mayor afeccin mucocutnea.7,8 Factores genticos Los factores genticos tambin pueden influir en la etiopatognesis del pnfigo. Se considera que las molculas de histocompatibilidad vinculadas con este padecimiento permiten la presentacin de pptidos de Dsg3 o Dsg1 a las clulas Th1. Incluso, se ha encontrado que algunos pptidos obtenidos de la Dsg3 son capaces de ligarse al sitio de unin de un alelo HLA-DR especfico estimulando a las clulas T de estos pacientes.2,9

La predisposicin gentica se vincula con el HLA, especficamente a los haplotipos DR14, DQ1 y DQ3 en diversas poblaciones, mientras que en judos askenazi predomina el DR4.1,2,4 En Mxico, Vega-Memije y colaboradores publicaron en 2001 un estudio comparativo, prospectivo, transversal y observacional de 25 pacientes con pnfigo, en 18 de ellos era vulgar y en siete, foliceo, en el que encontraron predominio del HLA-DR14 (DR6) en comparacin con la poblacin sana control.9 Factores ambientales La predisposicin gentica no es suficiente para que aparezca la enfermedad, pues se requiere tambin la intervencin de eventos desencadenantes, entre los que estn: frmacos (antiinflamatorios no esteroides, penicilina, pirazolona o derivados, agentes quimioteraputicos, antihipertensivos, entre otros), agentes fsicos (quemaduras, radiaciones ionizantes), virus (herpesvirus y paramixovirus), alergenos de contacto (pesticidas), alimentos (ajo, puerro y otros compuestos tipo isoticianatos, fenoles y taninos) y estrs emocional.2,5,10 MANIFESTACIONES CLNICAS En 50 a 70% de los pacientes con pnfigo vulgar, las lesiones comienzan a aparecer en la mucosa oral y se mantienen ah aproximadamente durante cuatro meses antes de extenderse al resto de la piel;1,5 esto constituye un motivo comn de retardo en el diagnstico pues, adems, la forma de presentacin difiere en cada uno de esos sitios. Lesiones en las mucosas El pnfigo vulgar afecta principalmente la mucosa oral, aunque tambin puede afectar la conjuntiva, la nariz y los genitales. Clnicamente se distingue por la aparicin de vesculas flcidas que al romperse dejan erosiones dolorosas de forma y tamao irregulares con bordes poco definidos, cubiertas por costras hemorrgicas (Figura 1). Pueden crecer tambin en la trquea, donde causan ronquera y disnea, o en el esfago, donde provocan disfagia.1,3 Lesiones cutneas El 10 a 15% de los casos con pnfigo vulgar ste inicia con lesiones5 en el tronco, la piel cabelluda y los pliegues (Figura 2). Se manifiesta con ampollas flcidas de contenido claro, hemorrgico o seropurulento que se asientan Dermatologa Rev Mex Volumen 55, Nm. 2, marzo-abril, 2011

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Figura 3. Ampollas flcidas que se asientan sobre una base eritematosa.

Figura 1. Erosiones orales, de forma y tamao irregulares.

Figura 4. Erosiones en la cara, algunas cubiertas por costras. Figura 2. A. Erosiones cutneas dolorosas, con predominio en el tronco. B. Predominio de costras.

sobre una base eritematosa y al romperse dejan erosiones dolorosas cubiertas por costras que tienden a curar sin dejar cicatriz (Figuras 3 y 4). Se alivian en uno o dos aos y dejan hiperpigmentacin posinflamatoria.1,3,5 Puede observarse el signo de Nikolsky (sntoma mecnico de acantlisis activa), definido como eritema y formacin o extensin de ampollas como resultado de la aplicacin de presin o friccin sobre la piel realizada de manera tradicional o directa (en piel de apariencia normal distante de las lesiones) y marginal (en la periferia de las lesiones preexistentes), con sensibilidad de 38% en la forma directa contra 69% en la forma marginal, y especificidad de 100 contra 94%, respectivamente.11 Otra Dermatologa Rev Mex Volumen 55, Nm. 2, marzo-abril, 2011

caracterstica de los pacientes con esta enfermedad es el signo de Asboe-Hansen, que consiste en el aumento perifrico del tamao de la ampolla al presionar verticalmente su superficie, aunque tampoco es especfica.5 Lesiones ungueales La afeccin de las lminas ungueales puede ser la primera manifestacin de la enfermedad en 22% de los casos. Se distingue por paroniquia o lneas de Beau, sobre todo en el primer y segundo dedos de las manos, aunque no existe una explicacin para esta topografa.1,5,12 DIAGNSTICO El diagnstico se basa en las caractersticas clnicas ya mencionadas, en los hallazgos del estudio histopatolgico

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y en las pruebas de inmunofluorescencia, que puede ser directa (en la piel del paciente) o indirecta (en la que se utiliza el suero del sujeto en sustratos que incluyen piel sana humana y esfago de mono, entre otros).1 Prueba de Tzanck Es una prueba barata y fcil de realizar en la cual se observan las clulas acantolticas caractersticas del pnfigo. Tiene sensibilidad de 100%, pero especificidad de apenas 43.4%, y a travs de ella no puede determinarse el tipo de pnfigo.13,14 Histopatologa Para que el estudio histopatolgico sea de utilidad en el diagnstico, la biopsia debe hacerse en el sitio adecuado; en el caso de la piel, la muestra debe tomarse de una lesin temprana, en tanto que en las mucosas debe tomarse de una lesin con borde activo o denudada.5 En etapas tempranas, se observa edema intercelular en las capas inferiores de la epidermis y desaparicin de los puentes intercelulares (acantlisis). Las lesiones establecidas muestran ampollas intraepidrmicas por acantlisis suprabasal, cuyo suelo est formado por una fila de clulas basales que adoptan un patrn en hilera de lpidas sepulcrales. El techo est compuesto por la capa espinosa, granulosa y crnea, con ausencia de necrosis de queratinocitos. En la dermis superior puede encontrarse leve a moderado infiltrado perivascular mononuclear.1,5,12 Inmunofluorescencia directa La biopsia para la inmunofluorescencia directa debe tomarse de piel perilesional. En ella se observa depsito de IgG en el espacio intercelular hasta en 90% de los casos, y de C3 en 30 a 50%, en un patrn llamado en panal de abeja.15 Puede utilizarse en el seguimiento de los pacientes, pues cuando es positiva confiere un riesgo de recada de 44 a 100%, mientras que cuando es negativa el riesgo disminuye a 13-27%.15 Inmunofluorescencia indirecta Se realiza con el suero de los pacientes y consiste en la deteccin de anticuerpos circulantes anti-IgG adheridos a las desmoglenas intercelulares. Es positiva en 80 a 90% de los casos y puede ser negativa en pacientes con enfermedad localizada o en fase temprana.16

Los ttulos de anticuerpos contra desmosomas IgG circulantes varan de acuerdo con la actividad del padecimiento;16 por tanto, pueden utilizarse como marcador de recada, pues su presencia representa un riesgo de recada de 57% y su ausencia, de tan slo 24%.15 Tcnica ELISA La tcnica ELISA (Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay) es otro mtodo a travs del cual es posible determinar anticuerpos contra Dsg, al detectar los antgenos contra los que van dirigidos stos. Su sensibilidad y especificidad son similares a las mencionadas para la inmunofluorescencia indirecta, y sirve tambin para vigilar la enfermedad.5,17 Inmunoblot e inmunoprecipitacin Ambas tcnicas detectan antgenos epidrmicos a los que se unen los anticuerpos circulantes de pacientes con pnfigo; sin embargo, son complicadas, costosas y poco disponibles, por lo que no se utilizan de primera intencin para el diagnstico de este padecimiento.5 DIAGNSTICO DIFERENCIAL El pnfigo vulgar debe diferenciarse de otras enfermedades con base en su presentacin clnica. As, en caso de lesiones orales, el diagnstico diferencial incluye: estomatitis herptica, eritema multiforme, liquen plano ampolloso y penfigoide cicatricial. Por su parte, las lesiones cutneas deben distinguirse de otras formas de pnfigo: penfigoide ampolloso, eritema multiforme, enfermedad de HaleyHaley y dermatitis acantoltica transitoria.3 NDICE DE SEVERIDAD Existen varios ndices de severidad de la enfermedad, sin que a la fecha haya consenso respecto a cul es el ms adecuado. Por ejemplo, Ikeda y colaboradores propusieron una estadificacin en leve, moderado y severo de acuerdo con: 1) porcentaje de rea afectada en relacin con la superficie cutnea total; 2) signo de Nikolsky; 3) nmero de lesiones nuevas por da, y 4) el porcentaje de lesiones orales (Cuadro 1).18 Asimismo, El-Darouti y colaboradores slo toman en consideracin el porcentaje de superficie corporal afectada y clasifican al pnfigo en leve cuando la superficie corporal afectada es menor de 30%, moderado, entre 30 y 60%, y severo, cuando es mayor de 60%.19 Dermatologa Rev Mex Volumen 55, Nm. 2, marzo-abril, 2011

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Cuadro 1. ndice de severidad del pnfigo vulgar18 Puntos rea afectada (%) > 15 5-15 1-5 Signo de Nikolsky Positivo (franco) Positivo Focal Lesiones nuevas por da >5 1-5 Ocasional* Lesiones orales (%) > 30 5-30 1-5 -

3 2 1 0

El total de puntos determina la severidad: < 5 = leve; 5-7 = moderado; > 7 = severo. *Pocas ampollas por semana.

Se ha intentado establecer una pauta de medicin de severidad como el ABSIS (Autoimmune Bullous Skin Disorder Intesity Score), que incluye criterios como la regla de los 9, el grado de erosin o costra seca y los alimentos tolerables (el llamado ndice de intensidad de las enfermedad ampollosa autoinmunitaria); sin embargo, es poco prctico.20 TRATAMIENTO El tratamiento consiste en suprimir la produccin de autoanticuerpos con el objetivo de curar las lesiones existentes, abortar los brotes de actividad de manera temprana y prevenir la aparicin de lesiones nuevas.21 Esto es de suma importancia para poder establecer conceptos actuales que determinan la respuesta al tratamiento, como: 1) control de la enfermedad: ausencia de lesiones nuevas durante dos semanas como mnimo, o curacin de 80% de las lesiones previas; 2) remisin completa: ausencia de lesiones nuevas o antiguas en un lapso de dos meses; 3) remisin parcial: aparicin de lesiones transitorias nuevas que curan en una semana en un periodo de dos meses, y 4) recada: tres o ms lesiones nuevas que no curan en una semana o la extensin de las lesiones establecidas en un paciente que ya estaba en control.22 La eleccin del tratamiento debe basarse en la severidad de la enfermedad al momento del diagnstico, en factores propios del paciente, como la edad, estado general de salud o padecimientos preexistentes, y en las caractersticas del frmaco, como: inicio de accin, nivel de recomendacin, calidad de evidencia, efectos adversos y costo.17 Antes de iniciar el esquema debe realizarse citologa hemtica, pruebas de funcin heptica y glucosa, radiografa de trax y anlisis urinario, as como medir la tensin arterial y Dermatologa Rev Mex Volumen 55, Nm. 2, marzo-abril, 2011

calcular la urea y los electrlitos. En caso de que se elija azatioprina, se recomienda determinar las concentraciones sricas de tiopurina metiltransferasa, pues la dosis se establece de acuerdo con ellas.3,21 El tratamiento consta de tres fases:5 Fase de control. La intensidad del tratamiento se incrementa rpidamente hasta conseguir suprimir la actividad de la enfermedad. Se recomienda una duracin de semanas. Fase de consolidacin. Se mantiene la dosis de medicamentos necesaria para el control hasta que la mayor parte de las lesiones haya desaparecido; esta fase debe durar semanas, no meses. Fase de mantenimiento. Consiste en el descenso paulatino de las dosis hasta conseguir el nivel ms bajo de tratamiento que suprima la aparicin de lesiones nuevas con el objetivo de suspender el frmaco posteriormente. Puede iniciarse tratamiento con prednisona a dosis de 1 mg/kg al da. Si no hay respuesta, debe incrementarse la dosis hasta 3 mg/kg diarios para alcanzar la remisin de la enfermedad. De no ser as, y de acuerdo con las condiciones especficas del paciente, debe considerarse la administracin de metilprednisolona en pulsos o la adicin de un coadyuvante como azatioprina o ciclofosfamida. Si no hubiera respuesta, puede indicarse mofetil micofenolato, inmunoglobulina o plasmafresis, y en casos persistentes, rituximab o combinaciones de ste con inmunoglobulina.23 Otra opcin es prescribir desde el inicio corticoesteroides sistmicos y algn agente coadyuvante.24 Corticoesteroides Corticoesteroides orales Son el tratamiento de primera eleccin (nivel de recomendacin A, calidad de evidencia II-iii, Cuadros 2 y 3), ya que conjuntan bajo costo y efecto rpido (en dos a tres semanas dejan de aparecer lesiones nuevas y en seis a ocho semanas se curan las existentes).7 Se indica prednisona oral a dosis de 1 a 3 mg/kg al da segn la gravedad del cuadro.1,5,25 Una vez alcanzada la remisin completa, y despus de la etapa de mantenimiento (seis a diez semanas), se pueden seguir diversos esquemas de reduccin de esteroides: Cada dos semanas se reduce 50% la dosis.21 Cada dos a cuatro semanas se quitan 10 a 20 mg. Una vez que se llega a 40 mg diarios, comienza a disminuirse la dosis del segundo da 5 a 10 mg cada dos a cuatro semanas, hasta que se alcanzan

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Cuadro 2. Nivel de recomendacin y calidad de evidencia de los frmacos prescritos para tratar el pnfigo vulgar Frmaco Nivel de recomendacin: calidad de evidencia A: II-iii C: IV B: II-iii B: II B: II-ii B: III B/C: III C: III C: IV C: IV C: IV B: III C: I B: III

Corticoesteroides orales Corticoesteteroides en pulsos Azatioprina Ciclofosfamida oral Ciclofosfamida en pulsos + corticoesteroides Micofenolato mofetil Oro Metotrexato Tetraciclinas-nicotinamida Dapsona Clorambucilo IGIV Plasmafresis Fotofresis extracorprea

ridicamente: tensin arterial, peso, glucosa, triglicridos y potasio, y hacer una valoracin oftalmolgica en busca de cataratas. La ranitidina o el omeprazol slo se prescriben a pacientes con antecedentes de lcera pptica o consumo crnico de antiinflamatorios no esteroides (AINEs).24,27 Dado que 30 a 50% de los pacientes que reciben tratamiento con corticoesteroides sistmicos a largo plazo son propensos a las fracturas, debe seguirse un protocolo de prevencin de osteoporosis que contemple la administracin de complementos de calcio a dosis de 1,000 a 1,500 mg/da y 800 UI/da de vitamina D. Tambin se sugiere realizar densitometra sea lumbar y femoral basal; en caso de encontrar indicios de osteoporosis, deben indicarse bisfosfonatos. Si se trata de mujeres posmenopusicas, se inicia reemplazo hormonal, y en mayores de 60 aos se da seguimiento anual con radiografa de columna en busca de fracturas.28 Corticoesteroides en pulsos Estn indicados en casos de enfermedad severa o resistente (nivel de recomendacin C, calidad de evidencia IV, Cuadros 2 y 3). Se recomienda metilprednisolona a dosis de 250 a 1000 mg/da por va intravenosa durante una a tres horas por tres a cinco das. En 44% de los casos puede observarse remisin completa. Los efectos secundarios son: crisis convulsivas, hipertensin, alteraciones hidroelectrolticas, cardiopata y pancreatitis.5,21 Corticoesteroides tpicos o intralesionales Son tiles para tratar formas leves de la enfermedad y en pacientes con lesiones escasas o resistentes; tambin en casos en los que aparecen lesiones nuevas al disminuir la dosis de corticoesteroide oral.5,24

40 mg cada 48 horas. Contina la disminucin de la misma manera hasta llegar a una dosis de mantenimiento de 5 mg cada 48 horas.24 En las dosis superiores a 60 mg/da se reducen 20 mg/da cada semana; en dosis de 30 a 60 mg/da se reducen 10 mg/da, tambin cada semana, y en dosis menores a 30 mg/da se reducen 5 mg/da por semana.26 Se deben vigilar efectos secundarios como: diabetes, osteoporosis, supresin del eje hipotlamo-hipofisario, lceras ppticas, incremento de peso, predisposicin a infeccin, cambios en la conducta, miopata proximal, sndrome de Cushing y cataratas.21,24 Por tal tazn, se deben evaluar peCuadro 3. Nivel de recomendacin y calidad de evidencia Nivel de recomendacin A. Evidencia convincente para apoyar el uso del procedimiento B. Evidencia suficiente para apoyar el uso del procedimiento C. Escasa evidencia para apoyar el uso del procedimiento D. Evidencia suficiente para apoyar el rechazo del uso del procedimiento E. Evidencia convincente para apoyar el rechazo del uso del procedimiento

Calidad de evidencia I. Evidencia obtenida de al menos un estudio controlado con distribucin al azar debidamente diseado II.i. Evidencia obtenida de estudios controlados sin distribucin al azar bien diseados II-ii. Evidencia obtenida de estudios de cohortes o de estudios analticos de casos y controles bien diseados, preferentemente de ms de un centro o grupo de investigacin II-iii. Evidencia obtenida de mltiples series temporales con o sin intervencin. Resultados dramticos en experimentos no controlados III. Opiniones de autoridades respetadas basadas en experiencia clnica, estudios descriptivos o reportes de comits de expertos IV. Evidencia inadecuada por problemas en la metodologa

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A pesar de esto, su principal indicacin es en pacientes con afeccin de la mucosa oral, en quienes se recomiendan corticoesteroides de moderada a alta potencia, como el fosfato sdico de betametasona en tabletas de 0.5 mg disueltas en 10 mL de agua en colutorios durante cinco minutos. En lesiones aisladas pueden aplicarse acetnido de triamcinolona a 0.1%, acetnido de fluocinolona a 0.05%, propionato de clobetasol en orobase de 0.05% a 0.1% y beclometasona en inhalador, adems de implantar medidas generales como: dieta blanda, aseo suave y aplicacin de analgsicos tpicos, anestsicos y antispticos.25 Coadyuvantes El efecto de los corticoesteroides sistmicos se incrementa cuando se combinan con frmacos citotxicos, aunque hay que disminuir las dosis totales para alcanzar la remisin de la enfermedad.29 Hasta la fecha, sin embargo, no se ha establecido cul es el coadyuvante ptimo.30 Azatioprina Es un antimetabolito de purinas indicado como coadyuvante o como monoterapia en casos leves ( nivel de recomendacin B, calidad de evidencia II-iii, Cuadros 2 y 3). La dosis sugerida es de 3 a 4 mg/kg al da; su accin inicia cuatro a ocho semanas despus de la primera toma, y sus tasas de remisin completa son de 28 a 45%. Se aconseja ajustar la dosis de acuerdo con las concentraciones de la enzima tiopurina metiltransferasa, ya que aproximadamente 19% de los pacientes muestra actividad baja o alta de la enzima, lo que pudiera correlacionarse con los efectos adversos, especialmente la neutropenia. Sus efectos secundarios ms importantes son: pancitopenia, hepatitis colestsica, toxicidad gonadal y posible riesgo de neoplasia a largo plazo.2,5,24,29,31-35 Ciclofosfamida Es un agente alquilante de ADN que inhibe la inmunidad humoral y celular; est indicado como alternativa al tratamiento (nivel de recomendacin B, calidad de evidencia II, Cuadros 2 y 3). La dosis recomendada es de 1 a 3 mg/ kg al da, y su accin inicia dos a cuatro semanas despus de darlo por primera vez. La leucopenia es uno de sus principales efectos secundarios, as como la elevacin de transaminasas, la infertilidad secundaria y el alto riesgo de cistitis hemorrgica y carcinoma de vejiga.36 Su administracin en pulsos combinada con dexametasona o Dermatologa Rev Mex Volumen 55, Nm. 2, marzo-abril, 2011

metilprednisolona induce tasas de remisin completa de incluso 63%, con menos efectos secundarios que con la ciclofosfamida oral (nivel de recomendacin B, calidad de evidencia II-ii, Cuadros 2 y 3).5,21,24,29,32,37 Mofetil micofenolato Es un inmunosupresor selectivo de linfocitos que inhibe la sntesis de purina de novo. Est indicado para casos resistentes o si falla la azatioprina o la ciclofosfamida (nivel de recomendacin B, calidad de evidencia III, Cuadros 2 y 3). La dosis recomendada es de 2 a 3 g/da; su accin inicia cuatro a ocho semanas despus de su primera administracin, y produce tasas de remisin de 71 a 100%. Entre sus efectos secundarios, las alteraciones gastrointestinales como vmito, diarrea y nuseas son las ms frecuentes (20%), al igual que el potencial riesgo de contraer infecciones oportunistas y de padecer neoplasias.21,24,29,32,33,38 Inmunoglobulinas Su mecanismo de accin no est claro, pero disminuyen los ttulos de autoanticuerpos. La dosis recomendada es de 2 g/kg por ciclo divida en tres a cinco das consecutivos cada tres a cuatro semanas hasta lograr la remisin. Estn indicadas como tratamiento coadyuvante de mantenimiento, seguro y efectivo, para casos resistentes en los que haya fallado otro mtodo, as como para la induccin de remisin en las formas severas (nivel de recomendacin B, calidad de evidencia III, Cuadros 2 y 3). Sus principales efectos secundarios son: escalofros, taquicardia, hipertensin, mialgias y nuseas durante la infusin.21,24,39,40 Rituximab Es un anticuerpo monoclonal quimrico murino dirigido contra CD20 que acta va la reduccin de clulas B in vivo. Se han reportado ms de 20 casos de pnfigo vulgar resistente a otras terapias que han sido tratados exitosamente con rituximab intravenoso a dosis semanal de 375 mg/m2 por cuatro semanas. Los efectos secundarios ms comunes se relacionan con la infusin; sin embargo, cuando menos cuatro pacientes han sufrido infecciones graves con este rgimen.5,41-43 Ahmed y colaboradores reportaron la efectividad de la combinacin de rituximabinmunoglobulinas en sujetos con inadecuada respuesta al tratamiento convencional, con remisin hasta por 22 a 37 meses.44

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Plasmafresis Consiste en la remocin de autoanticuerpos patgenos de la sangre del paciente. Est indicada para casos graves y para los que no responden a los corticoesteroides; tiende a administrarse en conjunto con inmunosupresores (nivel de recomendacin C, calidad de evidencia I, Cuadros 2 y 3). Las complicaciones ms frecuentes son: escalofros, reacciones alrgicas, fiebre e hipotensin, y alteraciones hidroelectrolticas durante el procedimiento.21,24,45,46 Otros agentes inmunosupresores Metotrexato Es un antimetabolito anlogo del cido flico. Su accin inicia cuatro a ocho semanas despus de administrarlo por primera vez, y est indicado para pacientes en quienes no puede disminuirse el corticoesteroide. Se prescribe a dosis de 12 mg/semana, y cuando se agregan corticoesteroides orales las tasas de remisin son, incluso, de 67% (nivel de recomendacin C, calidad de evidencia III, Cuadros 2 y 3). Sus principales efectos secundarios son: pancitopenia, trombocitopenia y leucopenia, lceras intestinales, alopecia, nefrotoxicidad y hepatotoxicidad reversible.21,24,32,47,48 Dapsona Inhibe la quimiotaxis de los neutrfilos y est indicada como terapia coadyuvante (nivel de recomendacin C, calidad de evidencia IV, Cuadros 2 y 3). La dosis vara de 50 a 200 mg al da. Administrada junto con corticoesteroides o agentes inmunosupresores induce tasas de remisin de incluso 81%. Entre sus efectos secundarios se encuentra la hemlisis por metahemoglobinemia.5,21,49,50 Clorambucilo Inhibe la sntesis de ADN de las clulas B. Su dosis vara de 0.1 a 0.15 mg/kg al da y est indicado para pacientes que padecen cistitis hemorrgica por ciclofosfamida (nivel de recomendacin C, calidad de evidencia IV, Cuadros 2 y 3). No se encontraron datos sobre sus tasas de remisin. Su principal efecto secundario es la mielosupresin.5,21,24,51 Fotofresis extracorprea Consiste en la extraccin de productos del plasma; es un procedimiento para eliminar autoanticuerpos ms selectivo que la plasmafresis. Est indicada en casos de enfermedad

resistente en los que falla la terapia convencional (nivel de recomendacin B, calidad de evidencia III, Cuadros 2 y 3). Su efecto secundario ms frecuente es la hipovolemia. Es un procedimiento costoso.5,21,24 Tetraciclinas + nicotinamida La tetraciclina tiene un efecto antiinflamatorio e inmunomodulador, mientras que el mecanismo de accin de la nicotinamida en el pnfigo vulgar se desconoce. Las dosis recomendadas son 2 g de tetraciclina y 1.5 g de nicotinamida, ambas diariamente. Estn indicadas como coadyuvantes para casos moderados (nivel de recomendacin C, calidad de evidencia IV, Cuadros 2 y 3). Tienen la ventaja de que son frmacos econmicos. Entre sus efectos secundarios se encuentran: en el caso de la nicotinamida, el eritema facial sbito y la cefalea, y en el de la tetraciclina, la hiperpigmentacin cutnea.21,52,53 Otros frmacos En algunos casos se han administrado sulfasalazina y pentoxifilina como coadyuvantes en el tratamiento del pnfigo vulgar, ya que disminuyen las concentraciones sricas del factor de necrosis tumoral alfa y se vinculan con una rpida mejora clnica.19 En la actualidad, se estn estudiando frmacos colinomimticos (piridostigmina y carbacol) que actan como inhibidores de la acetilcolinesterasa y son agonistas indirectos de acetilcolina, debido a sus efectos antiacantolticos.1 Se ha demostrado que la ciclosporina no aporta nada al tratamiento con corticoesteroides, por lo que no se recomienda.54,55 La terapia con sales de oro se considera ineficaz en 15 a 28% de los pacientes, y se ha reportado que en 17 a 35% de ellos los efectos secundarios son suficientes para interrumpir el tratamiento.21,56 PRONSTICO El curso de la enfermedad se rige por recadas y exacerbaciones. Existen cuatro posibles patrones de remisin: 1) respuesta rpida con remisin completa y permanente (17% de los pacientes); 2) respuesta lenta con remisiones parciales e intermitentes y recadas de menor intensidad a las del cuadro inicial (37%); 3) respuesta intermitente (35%) y 4) resistencia al tratamiento (10%).1,5,57 En cuanto a la mortalidad, antes del advenimiento de los corticoesteroides era casi de 100% para todos los tipos de Dermatologa Rev Mex Volumen 55, Nm. 2, marzo-abril, 2011

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pnfigo; hoy en da, vara de 5 a 15%, dependiendo del tipo clnico (menor mortalidad en el pnfigo con predominio en las mucosas) y las complicaciones, las cuales generalmente se relacionan con septicemia por S. aureus.5,7
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EVALUACIN 1. El pnfigo se clasifica en: a) pnfigo vulgar, foliceo, paraneoplsico, IgA y herpetiforme b) pnfigo vulgar, foliceo y seborreico c) pnfigo vulgar, foliceo, paraneoplsico d) pnfigo vulgar, foliceo, seborreico y herpetiforme 2. En relacin con las manifestaciones clnicas: a) en 50-70% de los casos las lesiones se inician en la mucosa oral b) se caracteriza por ampollas tensas y dolorosas c) la disnea y disfagia son sntomas comunes d) las lesiones cutneas dejan cicatriz al curar 3. En relacin con el diagnstico: a) la prueba de Tzank es las ms especfica b) el estudio histopatolgico debe tomarse de una lesin tarda c) la inmunofluorescencia directa muestra un depsito de IgG en el espacio intercelular hasta en 30% de los casos d) la inmunofluorescencia directa e indirecta pueden utilizarse como mtodos de seguimiento de los pacientes 4. El ndice de severidad propuesto por Ikeda y col. incluye: a) porcentaje de rea afectada, signo de Nikolsky, nmero de lesiones nuevas por da y porcentaje de lesiones orales b) porcentaje de rea corporal afectada y de lesiones orales y tolerancia a alimentos c) grado de erosin, signo de Nikolsky, tolerancia a alimentos y regla de los 9 d) porcentaje de rea corporal afectada, porcentaje de lesiones orales, signo de Nikolsky y tolerancia a alimentos 5. El objetivo del tratamiento es: a) curar las lesiones existentes b) abortar tempranamente los brotes de actividad Dermatologa Rev Mex Volumen 55, Nm. 2, marzo-abril, 2011

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c) prevenir la aparicin de lesiones nuevas d) todas las anteriores 6. Las fases del tratamiento incluyen: a) arranque, remisin y mantenimiento b) control, consolidacin y mantenimiento c) control y remisin d) ninguna de las anteriores 7. Se habla de remisin completa en caso de: a) ausencia de lesiones nuevas durante dos semanas b) curacin de 80% de las lesiones previas c) ausencia de lesiones nuevas o antiguas durante dos meses d) presencia de lesiones nuevas que curan en una semana durante dos meses 8. Antes de iniciar el tratamiento deben solicitarse: a) citologa hemtica, urea, electrlitos, pruebas de funcin heptica, glucosa, radiografa de trax y anlisis urinario b) citologa hemtica, pruebas de funcin heptica, urea y electrlitos c) citologa hemtica, urea, electrlitos, pruebas de funcin heptica, glucosa, radiografa de trax y prueba de embarazo

d) citologa hemtica, urea, electrlitos, pruebas de funcin heptica, glucosa, densitometra sea y anlisis urinario 9. Se considera el tratamiento de primera eleccin: a) corticoesteroides orales b) corticoesteroides en pulsos c) corticoesteroides + azatioprina d) corticoesteroides tpicos 10. Es un frmaco coadyuvante que acta como antimetabolito de las purinas y logra tasas de remisin completa de hasta 28 a 45%: a) clorambucilo b) metotrexato c) ciclofosfamida d) azatioprina 11. Es el patrn de remisin ms comn: a) respuesta rpida con remisin completa y permanente b) respuesta lenta con remisiones parciales e intermitentes con recadas de menor intensidad al cuadro inicial c) respuesta intermitente d) resistencia al tratamiento

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