REEVALUACIN DE LA EFICACIA DE LA METFORMINA EN EL TRATAMIENTO DE LA DIABETES TIPO 2: UN META-ANLISIS DE ENSAYOS CONTROLADOS ALEATORIOS Rmy Boussageon, Irne Cena, Theodora

Bejan-Angoulvant, Nadir Kellou, Michel Cucherat, Jean-Pierre Boissel, Behrouz Kassai, Alain Moreau, Franois Gueyffier, y Catherine Cornu

RESUMEN Antecedentes El estudio prospectivo de diabetes de Reino Unido (UK) mostr que la metformina disminuye la mortalidad en comparacin con solo la dieta en pacientes con sobrepeso y diabetes mellitus tipo 2. Desde entonces, ha sido el tratamiento de primera lnea en pacientes con sobrepeso y diabetes tipo 2. Sin embargo, la biterapia con metforminasulfonilurea puede aumentar la mortalidad. Mtodos y resultados Este meta-anlisis de ensayos controlados aleatorios que evaluaron la eficacia de metformina (en estudios de metformina en comparacin con la dieta sola, versus placebo y versus ningn tratamiento; metformina como un complemento de la terapia, y retiro de la metformina) versus la morbilidad o mortalidad cardiovascular en pacientes con diabetes tipo 2. Se hicieron bsquedas en Medline, Embase, y Cochrane. Los trminos primarios fueron la mortalidad por todas las causas y mortalidad cardiovascular. Los terminos secundarios incluyeron todos los infartos de miocardio, los accidentes cerebrovasculares, insuficiencia cardaca congestiva, enfermedad vascular perifrica, amputaciones de piernas, y complicaciones microvasculares. Se recuperaron trece ensayos controlados aleatorios (13.110 pacientes), 9.560 pacientes recibieron metformina y 3.550 pacientes recibieron el tratamiento convencional o placebo. La metformina no afect de manera significativa los resultados primarios por todas las causas de mortalidad, riesgo relativo (RR) = 0,99 (IC del 95%: 0,75 a 1,31) y la mortalidad cardiovascular, RR = 1,05 (IC del 95%: 0,67 a 1,64).Los resultados secundarios tambin se vieron afectados por el tratamiento con metformina: todos los infartos de miocardio, RR = 0,90 (IC del 95%: 0,74 a 1,09), todos los accidentes cerebrovasculares, RR = 0,76 (IC del 95%: 0,51 a 1,14), insuficiencia cardiaca, RR = 1,03 (IC del 95%: 0,67 a 1,59), enfermedad vascular perifrica, RR = 0,90 (IC del 95%: 0,46 a 1,78), amputaciones de piernas, RR = 1,04 (IC del 95%: 0,44 a 2,44) y complicaciones microvasculares, RR = 0,83 (IC del 95%: 0,59 a 1,17). Para la mortalidad por todas las causas y mortalidad cardiovascular, hubo heterogeneidad significativa cuando se incluyen los posibles subgrupos del estudio Prospectivo del Reino Unido (I2 = 41% y 59%). Hubo una interaccin significativa con sulfonilurea como un tratamiento concomitante para el infarto de miocardio (p = 0,10 y 0,02, respectivamente). Conclusiones Aunque la metformina se considera el gold standart, la relacin riesgo-beneficio sigue siendo incierta. No podemos excluir una reduccin del 25% o un aumento del 31% en mortalidad por cualquier causa. No podemos excluir una reduccin del 33% o un aumento del 64% en la mortalidad cardiovascular. Se necesitan ms estudios para aclarar esta situacin. Introduccin La diabetes mellitus tipo 2 (DM2), es un importante problema de salud pblica debido a sus complicaciones cardiovasculares y costos econmicos. La evidencia epidemiolgica indica que la diabetes tipo 2 es un factor de riesgo independiente para las enfermedades cardiovasculares (ECV). La tasa de enfermedades cardiovasculares es aproximadamente dos veces mayor en los pacientes diabticos que en pacientes no diabticos. Desde la publicacin de los resultados del estudio prospectivo del Reino Unido (UKPDS 34) en 1998, la

metformina, una biguanida hipoglucemiante, se ha recomendado como tratamiento de primera lnea por todas las guas internacionales. En comparacin con la dieta sola, la metformina mostr una reduccin de la mortalidad por cualquier causa en pacientes con sobrepeso (ndice de riesgo [RR] = 0,64, IC del 95%: 0,45 a 0,91). En el mismo estudio, los pacientes sin sobrepeso fueron asignados al azar para recibir diferentes tratamientos hipoglucemiantes, y algunos tomaron metformina y sulfonilurea o sulfonilurea sola. Un aumento de la mortalidad general (RR = 1,60, IC del 95%: 1,02 a 2,52) se observ aadiendo metformina al grupo de las sulfonilureas en comparacin con sulfonilurea sola. Los autores atribuyeron este resultado inquietante al azar. Los autores de la reciente revisin sistemtica de Cochrane sobre la eficacia de la metformina no, incluyeron el resultado de sus anlisis. Su conclusin, en base a los resultados del grupo de pacientes con sobrepeso, es que la metformina reduce la mortalidad cardiovascular. Selvin et al. y Bennett et al. tampoco incluyen los resultados de grupo sin sobrepeso, a pesar de que menciona este subgrupo. Llegaron a la conclusin de que "el tratamiento con hidrocloruro de metformina se asoci con un menor riesgo de mortalidad cardiovascular (OR agrupado 0,74; CI, 0,62 a 0,89 95%) en comparacin con cualquier otro agente antidiabtico oral o placebo". Lamanna et al. integr ambos subgrupos, pero incluyeron pacientes no diabticos as como pacientes con VIH o sndrome de ovario poliqustico. Adems, no se incluyern estudios como Rachmani et al. y COSMIC. Llegaron a la conclusin de que "es probable que la monoterapia con metformina se asocie con una mejor supervivencia (MH-OR: 0,801 [0,625-1,024], p = 0.076). Sin embargo, el uso concomitante con sulfonilurea se asoci con una menor supervivencia (MH-OR: 1,432 [1,068-1,918], p = 0.016) ". Fenformina (Phenformin), un frmaco que pertenece a la misma familia de las biguanidas como metformina, fue retirado del mercado despus de observar un aumento de la tasa de mortalidad cardiovascular en el estudio University Group Diabetes Program. Nuestro objetivo fue revisar todas las pruebas disponibles para evaluar el equilibrio del riesgo-beneficio de la

metformina en pacientes con DM2 basado en la morbilidad y mortalidad cardiovascular mediante una revisin sistemtica y meta-anlisis de ensayos controlados. MTODO Fuentes de datos Los estudios se identificaron mediante bsquedas en Medline, Embase, y Cochrane (01 de enero 1950 hasta el 31 de julio de 2010) con las siguientes palabras clave: type 2 diabetes, diabetes mellitus; macrovascular; cardiovascular o coronary diseases, stroke, peripheral vascular disease; microvascular; retinopathy; neuropathy; nephropathy; and metformin No se aplicaron restricciones de idioma. Fueron revisadas las listas de referencias de meta-anlisis. Seleccin de los estudios. Los estudios incluidos fueron ensayos controlados aleatorios que evaluaron los efectos de metformina en pacientes con DM2 en morbilidad o mortalidad como resultados primarios, resultados secundarios o eventos adversos cardiovasculares. Se incluyeron los estudios que compararon metformina con la dieta sola, placebo o ningn tratamiento, as como estudios de la metformina como un complemento de la terapia, es decir, una comparacin de metformina versus ningn tratamiento combinado con otro tratamiento, estudios de la abstinencia a la metformina. No se incluyeron los estudios de monoterapia con metformina en forma de control activo. Dos investigadores (R. B. y E. S.) examinaron de forma independiente los resmenes o manuscritos para determinar qu estudios fueron seleccionados para su inclusin en el meta-anlisis.

Evaluacin de la Calidad La calidad de los artculos seleccionados fue evaluada por dos investigadores independientes (R. B. y E. S.) utilizando la escala de Jadad.

Trminos Dos revisores (R. B. e I. S.), de forma independiente y por duplicado, extrajeron los datos numricos de todos los resultados de inters de los ensayos incluidos. Los trminos primarios fueron: mortalidad por todas las causas y mortalidad cardiovascular. Los trminos secundarios incluyeron: todos los infartos de miocardio (mortal y no mortal), los accidentes cerebrovasculares (mortales y no mortales), insuficiencia cardaca congestiva, enfermedad vascular perifrica, amputaciones de piernas, y las complicaciones microvasculares. Las definiciones de los trminos son las publicadas en los artculos originales. Los trminos no estaban disponibles para todos los estudios incluidos en este meta-anlisis. Por lo tanto, nuestra evaluacin no siempre se bas en la poblacin estudiada. Anlisis estadstico Para cada ensayo, RR y los IC del 95% se calcularon a partir del nmero de eventos en cada grupo con un modelo de efectos fijos. El resumen de los datos para cada trmino se obtuvo mediante la agrupacin de los RR en los estudios. La heterogeneidad estadstica entre los ensayos se evalu con la estadstica 2 (p <0.1) y la estadstica I2.La estadstica I 2 mide la proporcin de la variacin total que es atribuible a la heterogeneidad entre estudios. La prueba de heterogeneidad fue considerado estadsticamente significativo si el valor de p fue inferior a 0,1.La heterogenicidad se considera alta si el I2 fue superior al 50%.TAU2 se calcul con el fin de determinar el tamao y la relevancia clnica de la heterogeneidad cuando fue detectada por los clculos anteriores. Un modelo de efectos aleatorios se utiliz cuando la prueba de heterogeneidad fue estadsticamente significativa. Los anlisis de sensibilidad y una prueba de interaccin se realizaron sobre la base de (a) la puntuacin de Jadad ( 3 frente> 3) y (b) sulfonilurea como un tratamiento complementario (ausente vs. actualidad). Todos los anlisis se realizaron de acuerdo al principio de la intencin a tratar.Todo los valores de p fueron de dos caras (p <0,05).Los anlisis se realizaron utilizando el software RevMan, versin 5 (http://ims.cochrane.org/revman).

RESULTADOS El diagrama de flujo de seleccin de los estudios se muestra en la Figura 1.En total, 25 ensayos cumplieron los criterios de inclusin. Se excluyeron los Doce ensayos porque no informaron datos suficientes sobre los eventos clnicos (ver texto S2).Slo cuatro tuvieron un evento clnico como resultado principal: un ensayo doble ciego controlado de hiperinsulinemia: el resultado de sus efectos metablicos (HOME), y tres ensayos disponibles, UKPDS 34, Rachmani et al. y COSMIC. Nueve ensayos presentaron eventos clnicos como eventos adversos. En cinco estudios, la metformina se dio con sulfonilurea, y en dos estudios, como un complemento a la insulina, dos estudios fueron versus a la dieta, y dos eran versus a la atencin habitual. Las caractersticas iniciales de los estudios seleccionados se resumen en la Tabla 1. UKPDS 34 se divide en dos partes. UKPDS 34 (a) evaluacin de la metformina ms dieta, versus dieta sola, y UKPDS 34 (b) evaluacin de la metformina ms sulfonilurea, versus sulfonilurea sola. El meta-anlisis incluy 13.110 pacientes (Tabla 1).Entre ellos, 50% eran hombres, con una edad media (rango) de 57,7 (53-64) y, el ndice de masa corporal inicial (IMC) (rango) fue de 30 (28,5 a 31,8) kg/cm2. La mediana (rango) de la duracin media de la diabetes fue de 4,8 (014,5). En total, 9.560 pacientes fueron asignados al azar para recibir metformina y 3550 para recibir el tratamiento convencional o placebo. El efecto de la metformina sobre la mortalidad y las complicaciones macrovasculares se resume en la Figura 2. Trminos Primarios La metformina no afect significativamente las variables principales: mortalidad por todas las causas (RR = 0,99, IC del 95%: 0,75 a 1,31) o mortalidad cardiovascular (RR = 1,05, IC del 95%: 0,67 a 1,64) (Figura 2).Hubo heterogeneidad significativa entre los ensayos para la mortalidad por cualquier causa (p = 0.10, TAU2 = 0.05, I2 = 41%) y muertes cardiovasculares (p = 0.02, TAU2 = 0.17, I2 = 59%).Los resultados no cambian despus

de restringir el anlisis a los ensayos con una puntuacin de Jadad > 3 o ensayos con eventos clnicos como resultados. El anlisis de los ensayos en los que se compar metformina ms sulfonilurea con la sulfonilurea sola (vase el texto S1) muestra un aumento significativo de la mortalidad total, RR = 1,53 (IC del 95%: 1.2 a 2.31), y en las muertes cardiovasculares, RR = 2.20 (IC 95%: 1.20 a 4.3). UKPDS 34 (a) representa la mayor parte del peso de este anlisis. Despus de excluir UKPDS 34, el RR estimado de mortalidad por cualquier causa (RR = 0,98, IC del 95%: 0,77 a 1,24) y la mortalidad cardiovascular (RR = 0,95, IC del 95%: 0,72 a 1,26) no cambi (el detalle no se muestra), pero no se detect heterogeneidad para la mortalidad por cualquier causa (p = 0.77, TAU2 = 0.00, I2 = 0%) o muerte cardiovascular (p = 0,61; TAU2 = 0.00, I2 = 0%).Despus de excluir UKPDS 34 (a), UKPDS 34 (b), o ambos, los resultados seguan siendo no significativos (detalles no se muestra), y la heterogeneidad desapareci. Trminos secundarios Los tipos de los infartos de miocardio (RR = 0,90, IC del 95%: 0,74 a 1,09), todos los accidentes cerebrovasculares (RR = 0,76, IC del 95%: 0,51 a 1,14), insuficiencia cardaca (RR = 1,03, IC del 95%:, enfermedad vascular perifrica 0,67-1,59) (RR = 0,90, IC del 95%: 0,46 a 1,78), amputaciones de piernas (RR = 1,04, IC del 95%: 0,44 a 2,44) y complicaciones microvasculares (RR = 0,83, IC del 95%: 0,59 a 1,17) no difirieron significativamente entre los grupos (Figura 3).No hubo heterogeneidad entre los ensayos para estos trminos. Los resultados no cambiaron despus de que se realizaron los anlisis de sensibilidad (vase el texto S1). Discusin Resultados Principales El objetivo de este meta-anlisis fue evaluar la eficacia clnica de la metformina en el tratamiento de la diabetes tipo 2. Sorprendentemente, este meta-anlisis no muestra evidencia de los beneficios de la metformina en cuanto a mortalidad para todas las causas o mortalidad

cardiovascular y todas las complicaciones macrovasculares de la diabetes. Teniendo en cuenta el escaso nmero de ensayos controlados aleatorios incluidos en este meta-anlisis y el nmero limitado de eventos, estos resultados deben ser interpretados con cautela. Las recomendaciones de consenso de expertos de la diabetes es que los efectos positivos de la metformina en contra de la mortalidad y las enfermedades cardiovasculares observadas en UKPDS 34 necesitan ser confirmadas.De acuerdo con nuestros resultados, no podemos excluir ms all de una duda razonable una reduccin del 25% o un aumento del 31% en la mortalidad por cualquier causa. No podemos excluir una reduccin del 33% o un 64% de aumento de la mortalidad cardiovascular. Se utiliz el mtodo de odds ratio de Mantel-Haenszel con una correccin zero-cell de 0.5. Esto podra de algn modo haber sesgado los resultados. Sin embargo, los ensayos con muy pocos o nulos los eventos tienen un peso muy bajo en el meta-anlisis. A pesar de que 25 ensayos cumplieron los criterios de inclusin, 12 ensayos no se pudieron incluir en el metanlisis porque no informaron datos suficientes sobre los resultados considerados de interes. La heterogeneidad observada entre los estudios en trminos de mortalidad y mortalidad cardiovascular no puede ser explica totalmente. Los diseos de los ensayos son heterogneos: duracin de seguimiento (Por ejemplo, 4 meses en Garber et al y Rubio et al, y hasta 10 aos por UKPDS 34), tratamientos asociados, duracin de la diabetes antes del momento de la inclusin, etc. La heterogeneidad se mantuvo en el subgrupo de los estudios en los que la metformina no se asoci con sulfonilurea para la muerte cardiovascular. Por lo tanto, el tratamiento concomitante con sulfonilurea no explica totalmente la heterogeneidad. La inclusin del UKPDS 34 (b) (metformina ms sulfonilurea versus sulfonilurea sola) es lo que hace que nuestro meta-anlisis sea nico. Esto puede explicar en parte por qu los resultados son contradictorios con los de anteriores revisiones sistemticas.Los autores de las revisiones sistemticas de Cochrane excluyeron este subgrupo, ya que su objetivo era analizar la metformina

slo como monoterapia. Tambin se debe destacar que la comunidad internacional ha resaltado y, a menudo citado el favorable resultado, es decir, que muestra un beneficio de la metformina en los resultados de UKPDS 34 (a), pero no cita los resultados desfavorables de UKPDS 34 (b). Sin embargo, ambos grupos se asignaron al azar y presentan el mismo grado de comprobacin cientfica. El hecho de que UKPDS 34 (a) se cite a menudo, pero UKPDS 34 (b) no se puede ser un ejemplo de conocimiento parcial, pudo haber sido por una falta de resultados positivos.Lamanna et. al. que incluyo a UKPDS34 (b) en su meta-anlisis, tena pacientes no diabticos y las personas con diabetes tipo 1 y 2, y obtuvo los mismos resultados que hemos obtenido.A pesar de que presentaron la falta de pruebas para el beneficio general de la metformina sobre los eventos cardiovasculares, concluyeron que, en comparacin con el placebo o ningn tratamiento, la metformina tiene un beneficio. A diferencia de Lamanna et al., en este estudio se incluyo diferentes tipos de grupos de control (es decir, dieta sola, placebo, ningn tratamiento) y se incluyeron tratamientos adicionales y estudios de abstinencia a metformina, y consideramos slo DMT2. Nuestra conclusin es que los beneficios clnicos de la metformina est lejos de ser demostrado. El efecto nocivo de la combinacin de metformina ms sulfonilurea permanece sin explicacin. Cinco estudios en este metanlisis compararon metformina como tratamiento complementario en pacientes que reciben sulfonilurea. Hubo ms muertes, RR = 1,55 (IC del 95%: 1,03 a 2,33), pero este resultado se relaciona principalmente con UKPDS 34 (35,1% de peso de evidencia).En el estudio ADVANCE (combinacin de sulfonilurea ms metformina) fue ms frecuente en el grupo de tratamiento intensivo. No se demostr un mayor riesgo de mortalidad.El estudio RECORD encontr, que la combinacin de metformina ms sulfonilurea es "equivalente" a la rosiglitazona: todas las causas de muertes y muertes de compromiso cardiovascular. Sin embargo, rosiglitazona fue retirado del mercado europeo debido a un posible riesgo de seguridad. Los estudios de observacin de la combinacin de metformina con sulfonilureas muestran resultados contradictorios. Dos estudios recientes no encontraron un mayor riesgo, mientras que otro estudio y un meta-analisis

sugieren un incremento del riesgo en enfermedad cardiovascular, hospitalizacin o mortalidad (eventos mortales y no mortales): RR = 1,43 (IC del 95%: 1,10 a 1,85). Los resultados del estudio UKPDS 34 (a) y (b) pueden ser el resultado de la casualidad. A pesar de que fue un estudio aleatorizado, UKPDS 34 presenta defectos metodolgicos: el criterio principal y duracin de estudio se modificaron durante el estudio, poco despus de la notificacin de resultados desfavorables. La ausencia de un grupo de placebo y doble ciego podra sobreestimar los beneficios de la metformina. Es posible que haya un sesgo en el seguimiento y la evaluacin de los pacientes o un desequilibrio de los tratamientos concomitantes (como las estatinas o antihipertensivos). No se han publicado detalles sobre los tratamientos concomitantes recibidos por los participantes del estudio UKPDS 34. Los autores del estudio UKPDS 34 de 10 aos de seguimiento no proporcionaron explicaciones y no discutieron la posible toxicidad de la combinacin de metformina y sulfonilurea. Por otra parte, la metformina tiene no tiene eficacia probada contra la aparicin de complicaciones microvasculares. El hecho de que la metformina podra ser ineficaz es una probabilidad que no debe ser excluida. Metformina pertenece a las biguanidas La primera molcula de esta clase, fenformina, induce el aumento del riesgo cardiovascular en el estudio University Group Diabetes Program, un ensayo controlado aleatorio doble ciego vs. placebo. Farmacolgicamente hablando, hay pocas diferencias entre metformina y fenformina. Fenformina est monosustituido por una cadena lateral ms larga que la metformina, lo que confiere caractersticas lipoflicas y una mayor afinidad por las membranas mitocondriales y un efecto inhibidor sobre el funcionamiento de la cadena respiratoria mitocondrial. Estas pequeas diferencias moleculares pueden explicar por una disminucin del riesgo de acidosis lctica con metformina, pero que son suficientes para explicar los nicos resultados favorables observados en el UKPDS 34 (a)? Nuestra base de datos no permiti una evaluacin vlida de la ventaja de la metformina ne terminos intermedios. Hirst et al. realiz un meta-anlisis para abordar esta

tema. Su trabajo apoya una disminucin clnicamente importante de la hemoglobina glucosilada c (HbA1c) cuando se utiliza metformina en monoterapia y en combinacin con otros agentes teraputicos. Nos quedamos sorprendidos por el pequeo nmero de estudios considerados como evidencia suficiente para evaluar la eficacia de la metformina. Esto es consistente con los hallazgos de Shaughnessy y Slawson y Gandhi et al.. Ellos demuestran que en una muestra de ensayos registrados, controlados y aleatorizados en curso sobre la diabetes, slo el 18% incluy los resultados relevantes para los pacientes como resultado primarios. La gran mayora de los ensayos clnicos que evalan la eficacia de los frmacos hipoglucemiantes en pacientes diabticos utilizan los niveles de HbA1c como resultado primario. Esto a menudo se considera suficiente para la concesin de licencias. Sin embargo, porque hay una falta de evidencia clnica con el apoyo de un ensayo controlado aleatorizado doble ciego frente a placebo en la eficacia clnica de los frmacos antidiabticos, no es posible demostrar la capacidad de la HbA1c para predecir y retener el efecto de los tratamientos. La HbA1c no puede ser considerado como un trmino sustituto vlido para establecer la eficacia clnica de los medicamentos antidiabticos de acuerdo con el estado de los conocimientos cientficos. En el UKPDS 34 (b) , la combinacin de sulfonilurea y metformina redujo los niveles de HbA1c ms que en el grupo que tom slo sulfonilurea. La tasa media fue de 4 y fue de 7,7% frente a 8,2%, respectivamente. Sin embargo, se encontr un exceso de mortalidad en el grupo que recibi la terapia combinada. Repercusiones Normativas: La metformina es universalmente recomendada como tratamiento de primera lnea para la diabetes tipo 2, aunque las pruebas disponibles sobre su eficacia clnica es escasa. Qu debemos pensar acerca de la eficacia de otros tratamientos contra la diabetes? Lamanna et al. en comparo metformina con otros frmacos hipoglucemiantes, y no encontr diferencias en los efectos cardiovasculares (OR = 1,03, IC del 95%: 0,72 a 1,77, p = 0,89).Esto puede ser debido a que todos los tratamientos tienen un beneficio clnico real que no se

demostr, o que ninguno de ellos es beneficioso. Un gran nmero de pacientes han tomado estos tratamientos durante muchos aos, a pesar de que existe la posibilidad de una relacin global riesgo-beneficio desfavorable. Nota, la metformina puede inducir efectos adversos graves, tales como la acidosis lctica en el caso de la insuficiencia renal aguda o deficiencia de vitamina B12. Si los mdicos dudan de la eficacia de la metformina debido a nuestros resultados, pueden tener la tentacin de prescribir otros medicamentos antidiabticos cuyos beneficios son an menos conocido. No est claro si esto es beneficioso para los pacientes. En el meta-anlisis de estudios de cohorte retrospectivos, Tzoulaki et al. comparo monoterapia con metformina con la primera o segunda generacin de sulfonilureas en el riesgo de mortalidad e insuficiencia cardaca congestiva. Sus resultados mostraron un aumento significativo (24% 61%) en todas las causas de mortalidad asociada con sulfonilureas de primera generacin, mientras que la segunda generacin de sulfonilureas se asociaron con un aumento de 18% a 30% en la insuficiencia cardaca congestiva. La terapia con insulina es potencialmente asociada a un aumento en la mortalidad por cualquier causa, sobre todo en pacientes con insuficiencia cardaca. La sulfonilurea y la terapia de insulina pueden estar asociados con un aumento en la mortalidad por cncer. En un reciente estudio de cohortes que incluye ms de 62.000 pacientes, Currie et al. aporta pruebas de que sulfonilurea e insulina en monoterapia se asocian con un mayor riesgo de cncer slido (HR = 1,36 y 1,42, respectivamente) en comparacin con la metformina. Despus de un perodo de comercializacin de ms de 10 aos, la Agencia Europea de Medicamentos decidi retirar rosiglitazona del mercado europeo debido a su relacin riesgo-beneficio desfavorable, mientras que la FDA de EE.UU. restringen su uso. Los efectos adversos, tales como infarto de miocardio o la muerte por causa cardiovascular, est bien documentado. El aumento del riesgo de insuficiencia cardaca congestiva y aumento de peso hace que la la relacin riesgo-beneficio de pioglitazona no sea clara. En comparacin con otros tratamientos para la diabetes, la metformina puede ser el que tiene menor nmero desventajas. No induce hipoglucemia, aumento de peso, e

insuficiencia cardaca. Tambin se asocia con una tasa de reduccin de la mortalidad entre los pacientes con aterotrombosis. Conclusin La eficacia especfica de la metformina para prevenir la muerte o eventos cardiovasculares no se ha demostrado por los estudios actuales. El nmero y la calidad de los estudios disponibles son insuficientes. No podemos excluir ms all de cualquier duda razonable, que el uso de metformina aumenta o disminuye el riesgo de mortalidad por todas las causas o la mortalidad cardiovascular. Se necesitan ms estudios para aclarar esta situacin problemtica. La metformina puede no ser el mejor

comparador en la evaluacin de nuevos medicamentos hipoglucmicos. Sin embargo, no est claro que comparador tiene un favorable riesgo-beneficio. Abreviaciones IMC. ndice de masa corporal ECV. enfermedad cardiovascular HbA1c. hemoglobina glucosilada c RR. cociente de riesgos DM2. diabetes mellitus tipo 2 UKPDS 34. Reino Unido Prospective Diabetes Study