Uso racional de medicamentos:

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Tratamento medicamentoso da asma em crianas

ISSN 1810-0791 Vol. 3, N 9 Braslia, agosto de 2006

Lenita Wannmacher*

Resumo
Inmeras so as alternativas para tratamento medicamentoso de asma em crianas, com nfase em agentes usados por via respiratria. Diferenciam-se as opes em tratamento de crises e de manuteno ou profilaxia de novas crises. As escolhas mais adequadas orientam-se pela gradao sintomtica e evolutiva da asma (intermitente, persistente leve, moderada e grave, asma aguda). Dentre as duas principais categorias de antiasmticos de uso corrente (broncodilatadores e antiinflamatrios), buscam-se as evidncias para selecionar representantes quanto a eficcia e segurana. Este ltimo aspecto crucial em crianas submetidas a uso crnico de alguns desses frmacos.

Introduo

asma em crianas caracteriza-se como tosse crnica ou recorrente acompanhada de sibilncia. Asma leve pode ser intermitente ou persistente. A primeira condio espordica, desencadeada por vrios fatores e intervalada por perodos assintomticos. Asmas moderada e grave so persistentes, com aumentada freqncia de episdios de broncoespasmo. Em qualquer condio podem ocorrer exacerbaes agudas. Dentre as vrias gradaes de asma aguda, destaca-se a sndrome de asma aguda grave, reconhecida por presena de sibilncia ou dispnia que impedem a formulao de uma sentena em nico movimento respiratrio, taquicardia e taquipnia. A asma infantil doena prevalente, alcanando 4% a 10% nos ltimos 25 anos. So fatores predisponentes histria pessoal ou familiar de atopia, presena de hiper-reatividade brnquica e freqncia aumentada de episdios de sibilos. A asma precipitada por infeco, poeiras, plen e mofo, plos de animais, exposio fumaa do tabaco e ansiedade. Os tratamentos direcionam-se ao manejo sintomtico das crises e profilaxia, visando minimizar sintomas e evitar novas exacerbaes agudas. Incluem duas categorias de frmacos: broncodilatadores e antiinflamatrios. Com eles, objetiva-se diminuir sintomas, melhorar funo pulmonar, reduzir risco de crises graves, melhorarem distrbios do sono, reduzir nmero de hospitalizaes e dias de absentesmo escolar. A seleo dos medicamentos depende da categorizao clnica da doena e do objetivo do tratamento (sintomtico ou profiltico). Os diferentes agentes e a qualificao de seu benefcio clnico podem ser vistos no quadro que segue.

Categorizao de resultados de antiasmticos de uso corrente em crianas1

Tratamento sintomtico de asma leve intermitente
Benefcio definido Risco sugerido Agonistas beta-2 adrenrgicos de ao intermediria (salbutamol) por inalao (uso por demanda) Agonistas beta-2 adrenrgicos de longa ao (salmeterol) por inalao

Tratamento sintomtico de asma leve persistente

Benefcio definido Agonistas beta-2 adrenrgicos de ao intermediria (salbutamol) por inalao (uso por demanda) Cortiscides em baixas doses por inalao (beclometasona)

Tratamento sintomtico de asma persistente moderada

Benefcio definido Agonistas beta-2 adrenrgicos de ao intermediria (salbutamol) por inalao (uso por demanda ou em doses fixas) Corticides em baixas doses por inalao (beclometasona)

Sugerida Agonistas beta-2 adrenrgicos de longa ao (salmeterol) ineficcia/ por inalao risco Corticides em altas doses por inalao (beclometasona)

Tratamento de asma persistente grave

Benefcio definido Agonistas beta-2 adrenrgicos de ao intermediria (salbutamol) por inalao Corticides por inalao em doses crescentes ou corticides sistmicos (prednisona ou prednisolona) por poucos dias, seguido de corticides por inalao

*Lenita Wannmacher professora de Farmacologia Clnica, aposentada da Universidade Federal do Rio Grande do Sul e atualmente da Universidade de Passo Fundo, RS. Atua como consultora do Ncleo de Assistncia Farmacutica da ENSP/FIOCRUZ para a questo de seleo e uso racional de medicamentos. membro do Comit de Especialistas em Seleo e Uso de Medicamentos Essenciais da OMS, Genebra, para o perodo 2005-2009. autora de quatro livros de Farmacologia Clnica.

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Categorizao de resultados de antiasmticos de uso corrente em crianas1

Tratamento de asma aguda
Benefcio definido Agonistas beta-2 adrenrgicos de ao intermediria (salbutamol) por nebulizao contnua Corticides inalados em altas doses, repetidas a cada 30 minutos por 90 a 120 minutos (beclometasona) Corticides sistmicos (prednisona, prednisolona) Brometo de ipratrpio por inalao (mltiplas doses) adicionado ao beta-2 agonista Oxignio Benefcio provvel Eficcia desconhecida Aminofilina intravenosa Brometo de ipratrpio por inalao adicionado ao betaagonista aps estabilizao inicial Brometo de ipratrpio por inalao em dose nica

das asma aumentou (OR= 3,5; IC 95%: 1,3-9,3), com diferena de risco geral de 0,07% (IC: 0,01% - 0,1%). Embora aliviem sintomas e diminuam a freqncia de crises, esses frmacos podem estimular a inflamao brnquica e a hipersensibilidade, aumentando o risco de exacerbaes fatais e no-fatais. Por isso, em 18 de novembro de 2005, a Food and Drug Administration (FDA) notificou os fabricantes de produtos contendo salmeterol ou formoterol para atualizarem suas bulas, alertando pacientes e profissionais de que tais frmacos associam-se a risco de episdios graves de asma, potencialmente letais3. Um estudo4 de 28 semanas de durao avaliou a ocorrncia de mortes relacionadas a problemas respiratrios ou eventos com risco de vida em 26.355 asmticos com idade superior a 12 anos, submetidos a salmeterol (42 g, 2 vezes ao dia) ou placebo, em condio duplo-cega. Aps anlise interina dos dados, o estudo foi suspenso. A ocorrncia do desfecho primrio foi de 50 versus 36 (RR = 1,40; IC 95%: 0,91-2,14) para salmeterol e placebo, respectivamente. Houve pequeno, mas significativo, aumento de mortes relacionadas a problemas respiratrios (24 versus 11; RR= 2,16; IC 95%: 1,06-4,41) e de mortes relacionadas asma (13 versus 3; RR= 4,37; IC 95%:1,25-15,34) em indivduos recebendo salmeterol e placebo. Houve mortes respiratrias e eventos com risco de vida predominantemente em negros (20 versus 5; RR: 4,10; IC 95%: 1,54-10,90) e o desfecho combinado de mortes associadas asma e eventos com risco de vida foi de 19 versus 4 (RR= 4,92; IC 95%: 1,6814,45) em participantes recebendo salmeterol e placebo. Trs pequenos ensaios clnicos mostraram excesso de crises de asma grave em pacientes que receberam formoterol sem uso concomitante de corticide, o que sugere que agosnistas beta-2 de longa ao no devem ser administrados na ausncia de corticide por inalao5.

Profilaxia
Benefcio definido Benefcio provvel Balano entre benefcio e risco Sugerida ineficcia Corticides por inalao (beclometasona) Leucotrienos (montelucast oral em crianas acima de 2 anos de idade) Nedocromil por inalao Salmeterol por inalao Teofilina oral

Questo 2: Na asma persistente, o uso de agonistas beta-2 deve ser regular ou por demanda?
Uso contnuo de agonistas beta-2 no parece necessrio em asma persistente leve. O uso regular associa-se a tolerncia aos efeitos broncodilatadores e piora no controle da doena6. Esse fato resulta de um mecanismo de feedback negativo, correspondendo a resposta adaptativa estimulao adrenrgica continuada. Reviso sistemtica Cochrane7 de 49 estudos concluiu no haver diferena entre uso regular ou por demanda de agonistas beta-2 de curta ao (2-6 horas) com respeito s medidas de calibre da via area. Houve menos demanda adicional de simpaticomimticos (resgate) e menos dias com sintomas de asma no grupo que recebeu uso regular de corticides inalatrios. Em funo desses resultados, o uso regular fica como alternativa em asma persistente moderada. Quanto ao uso de agonistas beta-2 de longa ao (> 12 horas), a deciso de us-los regularmente tem sido controversa. Reviso Cochrane8 de 31 estudos que compararam uso regular de agonistas beta-2 de ao intermediria (salbutamol e terbutalina) e longa ao (salmeterol e formoterol) em asma persistente mostraram que os de longa ao foram significativamente melhores que os de curta ao na melhora de funo pulmonar e de escores de sintomas diurnos e noturnos. A necessidade de medicao de resgate foi menor com os de longa ao. O risco de exacerbao no diferiu nos dois tipos de agentes.

Cromoglicato de sdio

Alguns frmacos tm uso indiscutvel. No entanto, outros antiasmticos - de introduo mais recente no mercado e custo mais alto so intensamente promovidos, precisando sua eficcia ser confrontada com a dos agentes de uso corrente. Por outro lado, deve-se comparar a segurana de agentes de mesma categoria, sobretudo em crianas. O objetivo dessa reviso descrever evidncias que permitam escolhas medicamentosas mais racionais para tratamento e profilaxia de asma brnquica em crianas.

Agonistas adrenrgicos beta-2

Questo 1: Qual o tipo mais adequado para tratamento sintomtico de asma?
Agonistas adrenrgicos beta-2 administrados por inalao, constituem a primeira opo para alvio de sintomas de asma, em todos os estgios, por terem rpido incio de ao (at 30 minutos). Uso por demanda, ou seja, para alvio de crise de dispnia ou tosse, a nica terapia recomendada para casos de asma leve intermitente. Inalao propicia comodidade de administrao, alcance direto e imediato do tecido suscetvel e mnimos efeitos adversos sistmicos. Os representantes mais indicados tm durao de ao intermediria e no h diferena de eficcia entre eles. Agonistas de ao prolongada no esto indicados para manejo de asma leve, pois apresentam latncia broncodilatadora prolongada. Metanlise2 de 19 ensaios clnicos controlados por placebo (33.826 participantes) evidenciou que uso de agonistas adrenrgicos de ao prolongada associou-se a exacerbaes que determinaram hospitalizao (OR= 2,6; IC 95 %:1,6-4,3) e a exacerbaes que acarretaram risco de vida (OR= 1,8; IC 95 %: 1,1-2,9) comparativamente ao placebo. As hospitalizaes aumentaram significativamente com salmeterol (OR= 1,7;IC 95%: 1,1-2,7) e formoterol (OR= 3,2; IC 95%:1,7-6,0) e em crianas (OR= 3,9 IC 95%:1,7-8,8). O risco de mortes associa-

Corticosterides inalatrios
Questo 1: por que so preferveis baixas doses de corticides inalados em monoterapia para tratar asma persistente responsiva?
A terapia antiinflamatria de manuteno essencial em asma persistente leve, moderada ou grave, priorizando-se corticides inalados em baixas doses9. A monoterapia com agonistas beta-2 mostra-se inferior ao tratamento com corticides, pois so esses que reduzem o componente inflamatrio da asma. Assim, na asma persistente usam-se broncodilatadores intermitentemente e corticides inalados regularmente. Esses permanecem como a primeira escolha de monoterapia em asma persistente.

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Em asma persistente leve e moderada recomendam-se doses baixas de corticide (400 g/dia em crianas)10. Observou-se que doses entre 100 e 200 g/dia de fluticasona, so eficazes para a maioria das crianas. O mesmo pode ser dito para outros corticides inalatrios, como beclometasona que mais comumente usada. Aumentar as doses mostra pequeno valor adicional, pois altas doses no aceleram o controle da asma, no sendo, pois, justificadas11. Reviso sistemtica Cochrane12 analisou 26 estudos com o objetivo de estabelecer a dose inicial tima de corticides inalados em indivduos asmticos ainda no em uso de corticoterapia. O mtodo de aumento crescente de doses versus o uso constante de doses baixas a moderadas no diferiu significativamente quando a melhora de funo pulmonar, sintomas, medicao de resgate ou controle da asma. Tambm no se evidenciou diferena de eficcia entre altas e baixas doses de corticides inalados. As doses moderadas em comparao a baixas doses determinaram significativa melhora em pico expiratrio mximo matinal e sintomas noturnos. Doses altas podem ser mais eficazes na reduo de hiper-reatividade de via area. Portanto, as doses iniciais de corticides em asma persistente devem ser baixas ou moderadas, no havendo benefcio em duplic-las ou quadruplic-las nesse estgio da asma. Tambm foram comparados corticides isolados e em associaes fixas. Combinao de agonista beta-2 de longa ao e corticide inalado em dose fixa no se mostrou superior a corticide isolado na reduo de exacerbaes de asma em crianas com asma persistente leve a moderada.

de certa forma somando todas as alternativas antiasmticas. Em asma persistente inadequadamente controlada com corticides inalados, duas opes so recomendadas: combinar agonistas beta-2 de longa ao aos corticides inalados ou aumentar a dose desses ltimos. Ensaio clnico randomizado e duplo-cego17 comparou dois regimes de budesonida/ formoterol a budesonida, administrados por 12 meses a 341 crianas asmticas no-controladas, quanto reduo de exacerbaes. Os participantes foram randomizados em trs grupos que receberam:1) budesonida/formoterol 80/4,5 g, 4 vezes ao dia, mais inalaes adicionais para alvio de sintomas; 2) budesonida/formoterol 80/4,5 g, 4 vezes ao dia, em combinao de dose fixa; 3) budesonida 320 g, 4 vezes ao dia. Terbutalina foi fornecida por demanda aos grupos 2 e 3. O primeiro regime prolongou o tempo de aparecimento da primeira exacerbao em comparao combinao em dose fixa (P < 0.001) e budesonida (P = 0,02). Tambm reduziu a taxa de exacerbaes que necessitaram de atendimento mdico em relao a budesonida e associao em dose fixa (P < 0,001 para ambas comparaes). Igualmente diminuiu os dias com exacerbaes leves e as noites com interrupo de sono por asma. O crescimento aumentou em 1,0 cm versus budesonida (P < 0,01). Reviso Cochrane18 de 30 estudos (3 peditricos e 27 em adultos) avaliou o efeito da combinao de agonistas beta-2 (salmeterol e formoterol) e corticides inalados (400 g de beclometasona ou equivalente) versus o uso de altas doses de corticides (800-1000 g /dia de equivalente a beclometasona) em asma moderada. A combinao resultou em maior melhora em funo pulmonar, dias livres de sintomas e uso de medicao de resgate comparativamente a altas doses de corticides. No houve significante diferena em taxa de exacerbaes que exigiram corticosterides sistmicos (RR= 0, 88; IC95%: 0,77-1,02) e taxa de efeitos adversos (RR= 0,93; IC95%: 0,84-1,03), exceto pelo aparecimento de tremor com a combinao. Outra caracterstica da combinao o efeito poupador do corticide inalado, permitindo a reduo de dose deste no tratamento de manuteno de asma persistente. No entanto, a reviso sistemtica Cochrane19 que analisou o assunto no incluiu estudo realizados com crianas. Outra estratgia usada em asma persistente no responsiva a tratamento convencional consiste na adio de antileucotrienos aos corticides inalados. Metanlise Cochrane20 de 16 estudos (2 peditricos) realizado com pacientes sintomticos no mostrou reduo significativa no risco de exacerbaes que exigiram corticoterapia sistmica (RR= 0,64; IC 95%: 0,38-1,07). Houve discreta melhora de funo pulmonar. A adio de antileucotrienos no teve efeito poupador de corticide inalado, mas se associou a menos desistncias relacionadas a pobre controle da asma (RR= 0,63; IC 95%: 0,42-0,95).

Questo 2: H diferena de eficcia entre corticides inalados em asma persistente?

Estudos comparativos entre diferentes corticides no tm mostrado diferenas estatisticamente significativas, afirmando-se que todos os representantes devem ser igualmente eficazes. A comparao de fluticasona inalada com placebo em crianas asmticas de 1 a 4 anos de idade por 12 semanas mostrou que o corticide determinou maior e significativa reduo de sintomas de asma em 24 horas e noturna (P 0,05). Os sintomas diurnos e a necessidade de emprego de salbutamol no diferiram estatisticamente entre fluticasona e placebo. A percentagem de dias sem sintomas foi comparvel. A percentagem de pacientes com ao menos um evento adverso foi similar nos dois grupos13. Em reviso sistemtica Cochrane14 de 75 ensaios clnicos (n= 14.208), fluticasona (de 100 a 1000 g/dia) superou o placebo em parmetros clnicos e espiromtricos e em necessidade de resgate com agonista beta-2. Quando administrada em asma persistente de leve a moderada. A eficcia de doses baixas foram discretamente inferior de altas doses comparativamente a placebo. Observaram-se efeitos adversos orofarngeos. Reviso sistemtica Cochrane15 de 57 estudos (12.614 participantes) que compararam fluticasona a beclometasona e budesonida no evidenciou significativas diferenas entre elas em parmetros clnicos e espiromtricos. Quando fluticasona foi administrada em dose diria equivalente metade das doses de beclometasona e budesonida, houve discreta melhora no calibre dos brnquios. Fluticasona causou maior ocorrncia de faringite e rouquido, mas no de candidase oral ou tosse. Outra reviso Cochrane16 que incluiu apenas um estudo em crianas comparou fluticasona a beclometasona com novo propelente que propicia a disperso de menores partculas na via area. No houve diferena significativa em funo pulmonar, escores de sintomas, qualidade de vida e efeitos adversos entre os corticides inalados. Os achados da reviso so dificilmente extrapolados para crianas, pela incluso de um s estudo peditrico.

Questo 4: Qual a eficcia de outros antiasmticos em asma persistente no controlada?

Na asma, brometo de ipratrpio (um anticolinrgico) menos potente broncodilatador do que agonistas beta-2 adrenrgicos, mas utilizado como adjunto de outras terapias na asma aguda. Seu papel no tratamento de manuteno da asma persistente desconhecido. Reviso Cochrane21 de 8 estudos objetivou verificar a eficcia desse frmaco na asma persistente de crianas com mais de 2 anos de idade. Comparativamente a placebo (3 estudos), a metanlise demonstrou no haver benefcio estatisticamente significante com o uso do anticolinrgico em todos os desfechos medidos. Dois estudos compararam a adio de brometo de ipratrpio a agonista beta-2 versus o agonista beta-2 isoladamente, sem demonstrar qualquer benefcio com o uso concomitante daqueles agentes. Um estudo comparou o anticolinrgico inalado ou por via oral com placebo, tambm no registrando qualquer diferena. Logo, no h evidncia que fundamente o uso de anticolinrgico no tratamento de manuteno de crianas com asma persistente. Em asma persistente grave, corticides sistmicos tambm esto indicados. Visando evitar efeitos adversos, planeja-se o uso de doses supressivas plenas por poucos dias, passando manuteno com doses altas de corticide por inalao. Outros antiinflamatrios foram testados no tratamento de manuteno da asma, principalmente em crianas, pelo temor dos efeitos dos corticides nesta faixa etria.

Questo 3: Qual a eficcia das associaes entre corticides inalados e agonistas beta-2 de longa ao em asma persistente no controlada?
Asma persistente grave caracteriza-se por no-controle do quadro clnico com as medidas descritas para asma persistente moderada. Muitas vezes, o intenso desconforto leva ao emprego de politerapia antiasmtica,

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Cromoglicato de sdio vinha sendo recomendado para tratamento de manuteno de crianas asmticas por muitos anos. Seu uso diminuiu desde 1990, quando os corticosterides inalados tornaram-se populares. Reviso sistemtica Cochrane22 de 24 estudos de pobre qualidade metodolgica no identificou diferenas entre o frmaco e o placebo sobre os desfechos medidos. A comparao entre budesonida inalada e cromoglicato de sdio em 287 crianas (2 a 6 anos de idade) com asma persistente foi realizada por meio de estudo randomizado aberto, em paralelo, por 8 semanas23. No grupo budesonida, a taxa mdia de exacerbao de asma foi 1,23/ano em comparao a 2,41 no grupo que recebeu cromoglicato. O corticide tambm foi mais eficaz na reduo de escores de sintomas, taxa de medicao de resgate e nmero de consultas urgentes por asma. Ambos tratamentos foram bem tolerados. O estudo CAMP24 comparou nedocromil com budesonida em 1041 crianas, de 5 a 12 anos de idade, com asma leve a moderada, demonstrando superioridade do corticide em diversas medidas. Antagonistas de leucotrienos (zileutono, montelucast, zafirlucast e pranlucast) tm sido bastante estudados nos ltimos anos. Apesar de superarem o placebo no controle de sintomas, seus efeitos tm sido considerados modestos25. Assim, so hoje usados como substitutivos de corticides quando h impossibilidade de empreg-los26. Reviso Cochrane27 comparou a eficcia e a segurana de antileucotrienos e corticides inalados em asma persistente leve e moderada. Trs dos estudos includos avaliaram crianas e adolescentes. Na maioria deles, a comparao se fez com beclometasona (400 g/dia). Os pacientes tratados com antileucotrienos tiveram 65% mais exacerbaes que necessitaram tratamento com corticides sistmicos (RR= 1,65; IC 95%: 1,36-2,00). Significantes benefcios favorecendo os corticides foram vistos quanto a funo respiratria, sintomas de asma, medicao de resgate, dias livres de sintomas e qualidade de vida. Os antileucotrienos associaram-se a 160% mais risco de suspenso do tratamento por mau controle. Os efeitos adversos no diferiram entre os grupos. Ensaio clnico randomizado e duplo-cego (n=499)28 comparou beclometasona inalada e roflumilast oral, um inibidor de fosfodiesterase 4 com atividade antiinflamatria no tratamento da asma. Roflumilast e beclometasona melhoraram significativamente o VEF1 em 12% e 14%, respectivamente, em relao aos valores basais (P < 0,0001), bem como a capacidade vital (P < 0,0001 versus linha de base). Os resultados entre eles no diferiram quanto a sintomas e medicao de resgate. As diferenas entre os frmacos no foram consideradas clinicamente relevantes. Xantinas, to usadas no passado como broncodilatadores, mostraram tambm aes antiinflamatrias. Reviso Cochrane29 de 34 estudos (2734 crianas) determinou a eficcia de xantinas orais (por exemplo, teofilina) no tratamento de manuteno de asma persistente. Xantinas superaram o placebo na proporo de dias livres de sintomas e na freqncia de medicao de resgate, mas no houve diferena significativa nos escores de sintomas e hospitalizaes. Parmetros espiromtricos foram melhores com xantinas. Xantinas associaram-se a mais efeitos adversos. Na comparao com corticides inalados, esses superaram as xantinas quanto a exacerbaes e escores de sintomas. No houve diferena estatisticamente significativa com respeito funo pulmonar. Na comparao com agonistas beta-2 de longa ao, xantinas no mostraram diferena significante em sintomas, medicao de resgate e ndices espiromtricos. O tratamento com beta-agonista causou menos hospitalizaes e cefalia. Xantinas no diferiram de cromoglicato de sdio em sintomas, medicao de resgate e exacerbaes. Cromoglicato causou menos efeitos adversos. Os autores concluem que as xantinas s devem ser usadas na terapia de manuteno de asma em crianas quando os corticides inalados no esto disponveis.

Uma reviso30 avaliou a funo daquele eixo sob exposio com corticides inalados (fluticasona, budesonida, beclometasona, mometasona e ciclesonida). Nveis basais de cortisol urinrio e srico foram considerados marcadores sensveis da biodisponibilidade dos corticides, mas maus preditores clnicos da disfuno adrenal. Os efeitos adversos dos corticides foram influenciados por propriedades farmacocinticas e farmacodinmicas, dispositivos de liberao, doses empregadas e durao de tratamento. Outra reviso31 mostrou que problemas oculares, efeitos sobre densidade mineral ssea e funo adrenal so mnimos sob exposio com corticides inalados em doses recomendadas. Houve diminuio da velocidade de crescimento em crianas em um ano, mas budesonida e beclometasona no afetaram a altura final adulta, sugerindo que seus efeitos so transitrios. Os benefcios da corticoterapia claramente superam os riscos de asma no-controlada, e deve ser prescrita rotineiramente para crianas com asma persistente. Os efeitos de montelucast, beclometasona e placebo foram comparados por um ano em relao a crescimento linear de 360 crianas asmticas pr-pberes. As taxas de crescimento foram similares entre montelukast e placebo. A taxa media de crescimento foi significativamente menor com beclometasona do que com placebo (-0.78 cm) ou montelukast (0.81 cm) (P < 0,001 para ambos). A percentagem mdia de dias com uso de beta-agonista foi maior com placebo (14,58%) do que com montelukast (10,55%) ou beclometasona (6,65%) (P < 0,05 para todas as comparaes). Mais pacientes usaram corticosteride oral com placebo (34,7%) do que com montelukast (25,0%) ou beclometasona (23,5%)32. As reaes adversas notificadas para um centro de farmacovigincia holands ocorreram em 89 crianas (idade mdia de 6 anos), predominantemente meninos (54%). Os corticides imputados foram fluticasona (52%), budesonida (24%) e beclometasona (24%). Retardo de crescimento foi referido em 6 crianas (7%; ROR = 47,8, NS 3.0). A manifestao mais comumente relatada foi alterao de comportamento33.

Tratamento de asma aguda

Questo 1: que medidas tm benefcio definido em asma aguda em crianas?
Pacientes com asma aguda so freqentemente tratados em servios de emergncia com beta2-agonistas inalados, administrados intermitentemente por nebulizao. Esse uso pode oferecer benefcios adicionais em asma aguda. Reviso Cochrane34 de 8 estudos (n= 461) comparou uso intermitente versus uso contnuo desses frmacos na emergncia. O uso contnuo reduziu hospitalizao comparativamente ao uso intermitente (RR: 0,68; IC 95%: 0,5-0,9); pacientes com severa obstruo beneficiaram-se mais com nebulizao contnua (RR: 0,64; IC 95%: 0,5-0,9), bem como tiveram melhora pequena, mas estatisticamente significante, da funo pulmonar em 2 a 3 horas. Tratamentos contnuo e intermitente no diferiram entre si em relao a efeitos adversos. A evidncia contempornea fundamenta o uso contnuo de beta-agonistas em pacientes com asma aguda severa que se apresentam emergncia. Corticides inalados em altas doses so preconizados em sala de emergncia para tratamento de asma aguda. Reviso35 de 17 estudos (470 adultos e 663 crianas e adolescentes) mostrou que o uso de mltiplas doses (a intervalos iguais ou inferiores a 30 minutos) de corticides inalados nas primeiras 2 horas de atendimento reduziu a taxa de hospitalizao comparativamente a placebo (OR= 0,30; IC95%: 0,16-0,55). Em comparao a placebo e corticosterides sistmicos, os agentes inalados induziram mais rpida melhora de sintomas e aumentaram a probabilidade de alta mais precoce da emergncia (OR= 4,70; IC95%: 2,97-7,42; P = 0,0001). J em 60 minutos houve melhora de medidas espiromtricas e clnicas. Estes benefcios foram obtidos somente quando os pacientes receberam mltiplas doses de corticides inalados em conjunto com beta-agonistas inalados. Outra possibilidade iniciar prontamente com corticides sistmicos, especialmente frente a sinais de deteriorao espiromtrica ou clnica. Podem ser administrados por vias oral e intravenosa.

Questo 5: Quais so os riscos dos corticides inalados em crianas?

Os corticides em uso prolongado sempre foram vistos com restries em crianas, pela ocorrncia de efeitos adversos, sobretudo a interferncia com desenvolvimento estaturoponderal. A maioria dos efeitos adversos atribuda supresso do eixo hipotlamo-hipfise-adrenal, principalmente conseqente ao uso sistmico de corticides.

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Metilprednisolona injetvel usualmente preferida em crises de asma aguda grave, mas hidrocortisona tambm pode ser usada. Dentre os agentes orais so comumente usados os de ao intermediria prednisona e prednisolona, a ltima em suspenso oral para crianas pequenas que no conseguem ingerir formas farmacuticas slidas. Dsicutem-se as doses e as vias de administrao preferenciais. Reviso sistemtica Cochrane36 de 7 ensaios clnicos (n= 426) props-se a definir o benefcio de corticides sistmicos (orais, intravenosos ou intramusculares) em comparao a placebo e corticides inalados em asma aguda na criana. Todos os esterides sistmicos determinaram alta precoce (menos de 4 horas aps a admisso) e menor ocorrncia de recidivas, e seus efeitos sobre funo pulmonar no diferiram entre os grupos. Pequeno e nico estudo que comparou budesonida inalada e prednisona oral no mostrou diferena entre elas. Esterides orais e intravenosos parecem ser igualmente eficazes na melhoria da funo pulmonar durante as crises. As crianas respondem bem a corticides orais. Ensaio clnico randomizado e duplo cego37, realizado em 66 crianas de 2 a 18 anos de idade, hospitalizadas por asma aguda, comparou prednisona oral (2 mg/kg/dose, duas vezes ao dia) com metilprednisolona intravenosa (1 mg/kg/dose, quatro vezes ao dia) e placebo. A alta hospitalar ocorreu em 70 e 78 horas, nos pacientes em uso de prednisona e metilprednisolona, respectivamente (P = 0,52). O tempo necessrio para iniciar o tratamento de manuteno com agonistas beta-2 foi de 59 horas versus 68 horas (P = 0,47), respectivamente sob prednisona e metilprednisolona. Pacientes tratados com prednisona necessitaram oxignio por 30 horas, em contraste com 52 horas nos que receberam metilprednisolona (P = 0,04). No houve diferenas significativas entre os frmacos, indicando que o tratamento oral, mais operacional e de menos custo, tem a mesma eficcia de metilprednisolona intravenosa. Em ensaio clnico38 com 32 crianas, dose nica de acetato de dexametasona intramuscular (1,7 mg/kg) e curso de 5 dias de prednisona oral (2 mg/kg/dia) apresentaram igual eficcia no tratamento de exacerbaes de asma.

Em asma aguda, brometo de ipratrpio por inalao (mltiplas doses) tem sido adicionado ao beta-2 agonista. Reviso Cochrane39 demonstrou que, em crianas, adio de dose nica de anticolinrgico a beta-2 agonistas no reduziu taxa de hospitalizao, apesar de melhorar significativamente a funo pulmonar dos 60 aos 120 minutos. J a adio de mltiplas doses de anticolinrgicos aos simpaticomimticos reduziu em 25% o risco de admisso hospitalar de crianas com asma grave, necessitando-se tratar 12 delas (IC 95%: 8-32) para evitar uma admisso, ou apenas 7 (IC 95%: 5-20) nos casos mais graves. Oxignio no produz riscos de reteno de CO2 e depresso respiratria no paciente com asma isolada. Ateno deve ser dada a casos de bronquite crnica grave, com sibilncia. Todos os pacientes com SaO2 < 95% devem receber oxignio40.

Questo 2: Qual o papel das xantinas em asma aguda em crianas?

Desde o advento de broncodilatadores inalados e corticides no tratamento de asma aguda em crianas, o papel das xantinas tornouse menos claro. Aminofilina tem sido considerada como adjuvante em crises muito graves, cujos pacientes esto em uso de terapia mxima (oxignio, broncodilatadores inalados e corticides). Reviso Cochrane41 de 7 ensaios - realizados em 380 crianas com asma aguda grave, muitas delas no responsivas a nebulizao com beta-agonista de curta ao e a corticide sistmico mostrou que a adio de aminofilina intravenosa melhorou a funo respiratria em 6-8 horas em comparao a placebo. No entanto, no houve diferena significativa com respeito a durao de hospitalizao, sintomas e freqncia de nebulizaes e de taxas de ventilao mecnica. O risco de vmito aumentou em 3 vezes com aminofilina. Se as concentraes sricas recomendadas so excedidas, podem ocorrer arritmias cardacas e convulses. O benefcio espiromtrico no equilibra a falta de eficcia em desfechos clnicos e o aumento de efeitos adversos.

Concluses
Inalao de agonistas beta-2 com durao de ao intermediria constitui o tratamento de escolha no manejo de crises em casos de asma leve intermitente. Monoterapia com agonistas beta-2 de longa ao reduzem a freqncia de episdios de asma, mas podem aumentar a gravidade de novas crises, com letalidade potencial. Corticides inalados sobrepujam todas as alternativas na preveno de crises em asma leve persistente. Uso crnico de corticides inalados diminui a velocidade de crescimento de crianas, sem alterar a altura final adulta estimada. Adio de doses fixas de agonistas beta-2 inalados aumenta o grau de controle de asma persistente moderada em pacientes que utilizam doses baixas de corticides. Cromoglicato de sdio, nedocromil e agonistas beta-2 de longa ao inalados e antileucotrienos e xantinas orais so menos eficazes que corticides inalados em asma persistente. Corticides sistmicos administrados por poucos dias constituem o tratamento bsico da asma persistente grave. A associao de antiasmticos pode reduzir a necessidade de corticides sistmicos, com destaque para agonistas beta-2 inalados fixos. A adio de antileucotrienos orais e teofilina oral no acrescenta benefcio no manejo de asma persistente. Oxignio, corticide por via oral e alta dose de agonista beta-2 em nebulizao contnua permanecem como tratamento bsico da asma aguda grave. Adio de mltiplas doses de brometo de ipratrpio aos agonistas beta-2 reduz o risco de admisso hospitalar em crianas com asma aguda. Aminofilina intravenosa no deve ser usada em asma aguda, pois no modifica desfechos clnicos, exceto por melhorar a funo pulmonar, e pode causar arritmias, vmito e convulses.

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Vol. 3, N 10 - DHDA: correto diagnstico para real indicao de psicoestimulantes

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