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Tema 4.

Agonismo y antagonismo
Introduccin
Los conceptos de agonismo y antagonismo estn referidos a los efectos que un frmaco ejerce sobre su diana. La clasificacin es la siguiente: 1. AGONISTAS. Cualitativamente ejercen el mismo efecto que los ligandos endgenos, es decir, estimulan el mismo receptor que el de una sustancia endgena. 2. ANTAGONISTAS. Los frmacos antagonistas se unen a los receptores y no ejercen ningn efecto por s mismos, no estimulan el receptor, pero impiden que el ligando endgeno ejerza su efecto fisiolgico. Los frmacos antagonistas bloquean el receptor de determinada sustancia, y por lo tanto inhiben la funcin de la misma. 3. AGONISTAS PARCIALES. Ejercern cualitativamente el mismo efecto que el ligando endgeno, pero cuantitativamente tendrn un efecto menor. Tienen un comportamiento intermedio entre los agonistas y los antagonistas , ya que cualitativamente hacen lo mismo que los ligandos agonistas (totales o puros), pero cuantitativamente lo hacen de manera menos intensa. 4. AGONISTAS INVERSOS. Cualitativamente ejercen el efecto contrario al del ligando endgeno del receptor al que se unen. La adrenalina produce broncodilatacin, pero si utilizamos un agonista inverso de la misma, se producira broncoconstriccin.

Agonistas puros
Los agonistas se unen a los receptores con una d eterminada afinidad y producen un cambio conformacional, lo que tiene un efecto biolgico (respuesta). La potencia del efecto se mide con una serie de parmetros: EFICACIA INTRNSECA (). Se trata de la potencia del efecto biolgico que desencadena el frmaco al estimular al receptor. AFINIDAD (KD). Se trata de la fuerza con la que el frmaco se une a su receptor.

La POTENCIA se basa en la afinidad (KD) y a la eficacia, las cuales deben ir unidas para que el frmaco sea fuerte. Los efectos de un frmaco sobre un tejido pueden ser bastante distintos que en otro tejido, ya que los efectos dependen entre otras cosas de las caractersticas del tejido diana (numero de receptores, acoplamiento, etc).

Para cuantificar el efecto de los agonistas se utilizan sistemas biolgicos en los que la respuesta se pueda observar una vez aadimos el frmaco. Se utilizan un BAO DE RGANOS extrayendo el rgano del animal objetivo (rata) y se observa la reaccin al administrar el frmaco. Pretendemos averiguar la dosis de frmaco a la cual se satura el receptor, a la cual aparecer el EFECTO MXIMO.

Obtenemos unas curvas similares a las de los experimentos de afinidad, pero en vez de cuantificar la saturacin, mediremos por ejemplo los gramos de contraccin en funcin de la concentracin de frmaco. 10-8M 1g 410-8M 3,5g 510-8M 7g 10-7M 7g

C (Adr) E

Los parmetros que ms nos interesan son: EFECTO MXIMO. Es la mxima estimulacin que es posible conseguir, de poco inters para los agonistas puros CE50. Se trata de la concentracin de frmaco que produce la mitad del efecto mximo en un determinado tejido.

Es posible que haya dos frmacos agonistas que necesiten distintas concentraciones para lograr un mismo efecto biolgico, lo cual se debe a que la afinidad (KD) de estos frmacos es diferente, ya que es lo que ms suele variar entre distintos agonistas puros, y lo que explica sus diferencias. C (Adr) C (F) E 0M 10-8M 0g 10-8M 410-8M 1g 410-8M 510-8M 3,5g 510-8M 10-7M 7g 10-7M 410-7M 7g

Vemos que en ambos casos el efecto mximo es idntico (7g), pero debido a las diferencias de afinidad, se requiere ms frmaco (F) que adrenalina (Adr) para producir un efecto idntico.

Antagonistas
Antagonistas competitivos
Se unen al receptor, bloquendolo, es decir, tendran las siguientes caractersticas: AFINIDAD (KB) EFICACIA INTRNSECA. Es igual a 0 (=0), no producen efecto biolgico.

Se unen al mismo receptor que los agonistas, pero carecen de efecto funcional: no estimulan al receptor, sino que lo bloquean.

Los antagonistas competitivos tienen afinidad por el mismo sitio que los agonistas, pero cuando se unen a dicho receptor, el efecto biolgico no se produce. Si quiero comprobar su eficacia debo aadirlo en un bao de rganos, y a continuacin verter el agonista puro o ligando endgeno. Si no se produce la accin esperada que debera ejercer el ligando, la sustancia es un antagonista. Para comprobar la eficacia, debemos seguir aadiendo ligando, y observando a qu nivel se empieza a producir el efecto biolgico, en comparacin a cuando se producira si no hubiera antagonista. Por ejemplo, si aadimos una concentracin de 10-8M de antagonista -adrenrgico: C (Adr) E 10-8M 0g 410-8M 1g 510-8M 3,5g 10-7M 7g 410-7M 7g

Es decir, se necesitara ms agonista para ejercer el mismo efecto biolgico, que el que se necesitara si no hubiera antagonista. La curva de CE50 del agonista se desplazara a la derecha dado que la CONCENTRACIN APARENTE de agonista necesario para producir el mismo efecto es mayor que si no hubiera antagonista.

*Concepto* La CONCENTRACIN APARENTE indica que el agonista ejerce menos efecto, pero no se debe a que su propia eficacia sea menor, sino a que existe un antagonista en el medio. PARECE que la eficacia del agonista se ha visto resentida, pero realmente no es as, sino que hay un antagonista que interfiere.

Para evaluar la eficacia de un antagonista, debemos evaluar su AFINIDAD (KB), y cuanto menor sea el valor de KB, mayor ser la afinidad, y por tanto desplazar el equilibrio hacia abajo y ser mejor bloqueante.

La KB es la concentracin de antagonista necesario para doblar la CE50 aparente de un agonista. Si normalmente la CE50 de un agonista es de 10-7M, la KB ser la concentracin de antagonista necesaria para que la CE50 pase a ser de 210-7M de agonista (el doble que cuando no haba nada de antagonista).

Antagonistas no competitivos
Son aquellos antagonistas que pueden unirse al mismo tiempo que los agonistas a un mismo receptor. Aqu caben 3 posibilidades: 1. Unin del agonista. Se produce efecto biolgico (por ejemplo, la apertura de un canal inico) 2. Unin del agonista y el antagonista. Lgicamente ambos se unirn en sitios diferentes del receptor. El antagonista bloquea el efecto biolgico del antagonista, y no se produce efecto biolgico (por ejemplo, el canal se abrira, pero el antagonista bloqueara la apertura de iones). 3. Unin del antagonista. No existe efecto biolgico (por ejemplo, el canal permanece cerrado y adems bloqueado).

Si hacemos una curva, los antagonistas no competitivos, en vez de desplazarla a la derecha como hacan los competitivos, hacen descender el efecto mximo. Esto se debe a que si un receptor capta un antagonista, es imposible que sea estimulado, y por tanto no es posible que el efecto sea el mismo que si todos los receptores estuvieran disponibles para ser estimulados. Aqu por mucho agonista de ms que introdujramos, no podramos desplazar al antagonista, ya que ambas sustancias no compiten, sino que pueden unirse en el mismo receptor, y cuando se une el antagonista se bloquea el efecto biolgico.

La Cl50 es aquella concentracin de bloqueante necesaria para que el efecto mximo aparente del antagonista descendiera a la mitad. Suponiendo que la concentracin de adrenalina ([Adr]) sea mxima: C (B) E 10-8M 7g 410-8M 7g 510-8M 3,5g 10-7M 1g

En este caso concreto, la Cl50 equivaldra a 510-8M ya que sera la concentracin de bloqueante correspondiente para que el efecto mximo de la adrenalina equivalga a su CE 50 (mxima). Un ANTAGONISTA IRREVESTIBLE es aquel antagonista competitivo que se une de forma irreversible al receptor, por lo cual ese tipo de antagonistas tambin hacen descender el efecto mximo, por lo que en una prueba de bao de rganos pueden ser confundidos con antagonistas no competitivos. Los ANTAGONISTAS PSEUDORREVERSIBLES si establecen un equilibrio qumico, pero se unen al receptor con mucha afinidad, comportndose de nuevo como antagonistas no competitivos.

Los ANTAGONISTAS MIXTOS son aquellos antagonistas que en parte son competitivos porque desplazan la curva, pero tambin bajan el efecto mximo.

Agonistas parciales
Son frmacos intermedios entre un agonista y un antagonista . Estimulan el receptor como hacen los agonistas puros y los ligandos endgenos unindose a dicho receptor y promoviendo su efecto biolgico, pero lo hacen de una manera DBIL. Su eficacia intrnseca () es menor que la de los agonistas totales, y esto se manifiesta porque el efecto mximo que tienen es menor que el de un agonista total. En determinadas circunstancias los agonistas parciales pueden llegar a ser ms potentes que los agonistas puros:

En esta grafica, a concentracin baja el agonista parcial ejerce ms efecto que el agonista puro, pero cuando aumentamos las concentraciones de agonista, a partir del punto X: El AGONISTA PARCIAL (AP) alcanza una meseta de efecto mximo reducido El AGONISTA PURO (A) crece exponencialmente hasta alcanzar un efecto mximo elevado Esta paradoja de que el efecto del agonista parcial sea mayor que el del agonista puro antes del punto X se debe a que en esta grafica en concreto el agonista parcial tendra mucha ms afinidad que el agonista puro, y por tanto a baja concentracin activan muchos ms receptores que el agonista puro. Estos agonistas parciales son potentes a baja concentracin, pero cuando necesitamos un efecto grande no sern tiles ya que su TECHO TERAPEUTICO es muy bajo y no nos sera til.

Si aadimos al MISMO TIEMPO un agonista puro (A) y un agonista parcial (AP), el efecto variar en funcin del agonista puro:

Hasta un determinado momento (X) el agonista A y el agonista parcial AP se potencian mutuamente sumando sus efectos, y la estimulacin de receptor es superior a la que tendramos solo con uno de ellos. Esto se debe a que ambos tipos de agonista estimularan receptores y estarn a mayor concentracin (A + AP) que si tuviramos solo A o AP. Desde el punto X la asociacin de los dos frmacos produce un efecto menor al del agonista puro solamente. Esto se debe a que en CONCENTRACIONES SATURANTES: Parte de los receptores estarn ocupados por AGONISTA PURO, que tiene un efecto mximo (EM) Parte de los receptores estarn ocupados por AGONISTA PARCIAL, que tiene menos efecto mximo (por ejemplo, )

Si todos los receptores estuvieran ocupados por agonista puro, tendramos el efecto mximo, pero como parte de ellos estn ocupados por agonista parcial, tendremos menos del efecto mximo. Se trata de un problema de competicin. Concluyendo, si aadimos a la vez A y AP: El EFECTO aumenta a concentraciones bajas de ambos (< X) El EFECTO disminuye a concentraciones altas de ambos (> X)

En clnica los agonistas parciales se asemejan a ANTAGONISTAS COMPETITIVOS aunque aun as estos tienen efecto algo ms elevado ya que ejercen una cierta accin biolgica. Un agonista parcial se cuantifica mediante la ACTIVIDAD INTRNSECA ():

Esto es; el efecto mximo del agonista parcial dividido por el efecto mximo del agonista puro. Cuanto ms se acerque a 1, mayor ser el efecto del agonista parcial. Los AGONISTAS PUROS, tendrn una actividad intrnseca () de 1 Los AGONISTAS PARCIALES, tendrn una actividad intrnseca () entre 0-1 Los ANTAGONISTAS tendrn actividad intrnseca () de 0