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Benzodiacepinas:
Alprazolam Flurazepam
Barbituricos:
Amobarbital Pentobarbital Fenobarbital Tiopental
Antihistaminicos:
Difenhidramina Hidroxicina
Benzodiacepinas
Otros:
Hidrato de Cloral Melatonina
Benzodiacepinas
Frmacos con propiedades farmacolgicas y efectos adversos similares Todas tienen un comienzo de accin rpido, algunas muy rpido cuando se administran por v.i.v. (diazepam, lorazepam, midazolam y clordiacepxido) ..La Duracin de accin es variable: Corta: Midazolam, ozazepam, triazolam Intermedia: clonazepam, lorazepam, alprazolam, estazolam, temazepam Prolongada: clordiacepxido, diazepam, flurazepam Antagonista del receptor: flumazenil Agonista Inverso: -carbolinas: conductancia Cl-, ansiedad, convulsiones.. ?? Propiedades cognitivas (Alzheimer???)
BENZODIACEPINAS
Vida media prolongada (>24 h) *DIAZEPAM t 50 h N-desmetildiazepam=73h CLORDIACEPOXIDO t 5 a 30 h metabolito n-desalkil-flurazepam + 24h FLURAZEPAM 2- 3 hs CLOBAZAM t 24 h (metabolitos 106 h) KETAZOLAM t 50 h (semejante diazepam) LOFLAZEPATO CLOXAZOLAM t 72hs CLORAZEPATO 2h Prodrogas se transforman en PRAZEPAM 1 a 3h N-desmetildiazepam t 73 h NITRAZEPAM 26h
Agonistas inversos:
SARMAZENIL BETA CARBOLINAS
Antagonista:
FLUMAZENIL 1 h
Mecanismo de accin Mecanismo de accin: Receptores 1 y 2 en la unidad receptora GABA-A Receptores ubicados en la subunidad gamma mejorando unin del GABA y aumentando frecuencia de apertura del ionoforo de ClPotencial de accin inhibitorio Efectos depresores dosis-dependiente
Receptor GABA-A
NUEVOS HIPNTICOS
Sitio etanol
ZALEPLONA: absorcin rpida y comienzo de accin rpido; se fija 60% a protenas plasmticas, metabolizada por mecanismos oxidativos por una aldehidooxidasa(metabolitos inactivos), Una va metablica menor es el CYP3A4 T 1,05 h; efectos residuales mnimos Cimetidina inhibe aldehidooxidasa y el CYP3A4, e incrementa las ccts plasmticas de zaleplona un 85%
Receptor GABA-A acoplado a ionoforo de Cl- es pentamrico con subunidades GABA se une a subunidades cambio conformacional abre canal Cl- hiperpolarizacin Bzd se unen probablemente subund. facilitando unin GABA y frecuencia apertura canal ClBarbitricos: duracin apertura canal Cl- con o sin GABA, etanol abre el canal de Cl- y influjo Cl-
Metabolismo
Todas se metabolizan en hgado
coma
sedacin dosis
Los barbituricos tienen un efecto dosis-respuesta linear, que progresa de sedacin a depresin respiratoria y muerte. Las curva de Bzd tiene un techo impide depresin severa del SNC cuando se administra por via oral (la adm.VIV puede producir anestesia y depresin respiratoria)
Interacciones comunes
Alcohol y otros depresores del SNC Fluoxetina, cimetidina, eritromicina, ketoconazol: pueden los niveles sricos y efectos depresores (inh.CYP3A4) Jugo de pomelo Rifampicina: puede niveles sricos
BZD en embarazo: teratogenicidad del comportamiento, sndrome de abstinencia neonatal cuando se utilizan al final del embarazo BZD lactancia: pasan la leche materna y depresin lactante
Indicaciones
Abstinencia alcohol Convulsiones agudas Status epilpticos Espasmos musculares severos (ttanos) Espasticidad (trastornos neurolgicos degenerativos y desmielinizantes) Convulsiones febriles:
Midazolam intranasal: (BMJ; 2000, 321:64-65) cct mxima 5 lactantes y 12nios
ANSIEDAD
PATOLOGICA: Respuesta maladaptativa= ansiedad crnica Interfiere comportamiento Altera equilibrio psicosomtico en ausencia de peligro Comportamiento de aprehensin, angustia, irritabilidad, temor Sntomas somticos: sudoracin, palpitaciones, cefalea, insomnio, trastornos digestivos
Trastornos de Pnico: alprazolam, se necesitan altas dosis y esto dependencia se utilizara solo en cortos perodos para aliviar sntomas agudos, mientras hacen efecto los ATD que son de 1ra.eleccin No poseen acciones antipsicticas
Respuesta adaptativa: prepara para reaccin adecuada ante un evento (tornado). Produce cambios de estado de nimo, aprehensin, miedo, hipervigilancia
Clasificacin ansiedad
Ansiedad aguda o situacional: Causa identificable. Stress, enfermedad orgnica, psquica, o abstinencia. Autolimitada, no requiere frmacos. En condiciones severas Bz de t larga a la noche o propranolol p/alivio inmediato y luego psicoterapia Ansiedad generalizada: estado persistente de miedo y aprehensin respecto a eventos futuros. Terapeutica corta Bz accin larga 4 semanas, dosis gradualmente -4 semanas como puente para psicoterapia. Ataques de pnico: severa ansiedad aguda con sntomas psicolgicos, sudoracin, temblor, taquicardia y otros sintomas viscerales. Responden a ATD (en fase aguda alprazolam coadyuvante) Fobias: miedo excesivo a condiciones particulares (viajar en avin). Agorafobia: gralm coexiste con T.pnico: miedo a estar en lugares abiertos o pblicos. Tto = T.pnico Trastorno Obsesivo Compulsivo (TOC): Obsesiones persistentes y recurrentes e impulsos. Compulsiones (comportamiento repetitivo en respuesta a obsesiones). Tto: ATD, las Bz NO son tiles salvo ansiedad generalizada conjuntamente
Clasificacin insomnio
Transitorio o intermitente:1 noche, en algunas semanas, aparece y desaparece (medidas no farmacolgicas) no dar Bzd. En casos necesarios Bz que no formen metabolitos activos (oxazepam) 1-3 noches Crnico: Constante ocurre la mayor parte de las noches: a) Corta duracin (< 3 semanas) Probl.orgnicos, emocionales. Medidas no farmacologicas. En casos necesarios Bz de accin intermedia, < dosis posible y no + de 2 semanas b) Larga duracin (> 3 semanas) Patologa psiquitrica. Priorizar el tratamiento de la causa subyacente (farmacolgica, mdica o psiquitrica), Bz de corta duracin. Si tratamiento >un mes debe ser intermitente y la retirada gradual.
Patrn normal de sueo 5 ciclos 90 minutos. Etapas 1-4 REM progresan, se van acortando y ondas lentas (3-4) a lo largo de la noche
REM NO NO NO NO SI
Baja frecuenc. alta amplitud = Prolonga despierto baja frecuenc. Alta amplitud baja frecuenc. Alta amplitud Alta frecuenc. baja amplitud Acorta Anula Acorta
Patrn insomnio cantidad de sueo de ondas lentas (3-4) c/ uno o + despertares T de latencia + largo T total de sueo Los ancianos tienen un patrn similar al del insomnio
Eleccin de Bzd
Accin corta: Insomnio-ansiedad rebote, abstinencia, amnesia antergrada Accin intermedia: acumulacin efectos residuales Efectos indeseables Fenmenos residuales: Reflejos, ataxia, disartria, fracturas de fmur Tolerancia, dependencia y abstinencia Reacciones paradojales: marcadas en anciano, nios, contraria a efectos esperados, aumento ansiedad, hostilidad, alteracin conducta social
Zopiclona y zolpidem: se report confusin, depresin, dependencia, sntomas psiquitricos, dficit de memoria
BENZODIACEPINAS EN ARGENTINA
Nombres genricos: 23 N.COMERCIALES O DE FANTASA : 118 MONODROGAS : 103 ASOCIACIONES IRRACIONALES: 13 (Sulpirida, simeticona, antidepresivos, neurolpticos, domperidona, mazindol, anticolinrgicos) COMERCIALES MONODROGAS: (103) DIAZEPAM : 20 BROMAZEPAM: 19 CLOBAZAM 2 LORAZEPAM : 16 FLUNITRAZEPAM: 6 CLONAZEPAM 1 ZOPICLONA: 5 ALPRAZOLAM : 6 NITRAZEPAM 1 ZOLPIDEM : 3 KETAZOLAM : 2 ESTAZOLAM 1 FLURAZEPAM: 2 CLORAZEPATO 8 LOPRAZOLAM 1
Sobreprescripcin BZDs
23 Bzd ms de 100 nombres de fantasa 1 BZD para cada problema de la vida Sobrediagnosticar para sobreprescribir Correspondencia entre molestias del paciente y beneficios de la promocin comercial de las ltimas BZD BZDs y la solucin de los problemas del diario vivir BZDs y la solucin del insomnio
Popularidad Benzodiacepinas
Relativa seguridad:
Inocuidad no produciran la muerte por sobredosis, solucionan los problemas de la vida diaria
Gran demanda:
Mdicos y pacientes
Sndrome Abstinencia
Sntomas de Abstinencia de BZ Dosis Moderadas: Ansiedad, agitacin, aumento sensibilidad a la luz y ruidos. Parestesias, calambres, crisis mioclnicas, trastornos del sueo, vrtigos. Dosis Altas: Convulsiones, delirios, alucinosis
Leve: anorexia, ansiedad leve Moderado: ansiedad, nerviosismo, irritabilidad, pnico, temblor, sudoracin, palpitaciones, disestesias, sndrome similar a gripe, alteraciones de la memoria.
En tratamientos > 3 semanas retirar reduciendo la dosis en 6 a 8 semanas, en tratamientos mayores de 3 meses retirar gradualmente
11.000 afiliados
130.000 afiliados
alprazolam bromazepam bromazepam + alprazolam diazepam d-propoxifeno diazepam lorazepam bromazepam (poliadicto)marihuana, psilocibina misionensis o cucumelo)
Ansioltico Esquizofrenia
Trastornos del sueo, bruxismo Intoxicacin accidental Ansiolsis, hipnosis utilizacin por ms de 10 aos, 10 mg/da
Sntomas de abuso o sobreutilizacin de 1 (Valsecia M., Malgor L., Dos Santos L. Patologia Benzodiacepinas Farmacologica Producida Por Benzodiazepinas. Bol Asoc Colomb Farm Ao 5, 2, pag. 67, 1997)
RAM por sobreutilizacin de Bz: excesiva sedacin, disartria, diplopa.
FLUNITRAZEPAM
LORAZEPAM
26 aos, adicto desde los 19 aos a presenta alucinaciones auditivas y visuales tanto en la ingesta como en la abstinencia, flunitrazepam marihuana y cocana internado por adiccin a flunitrazepam, cuando no lo toma presenta ansiedad, insomnio, agresividad (26 aos M) Neurosis de angustia (5 aos de 10 mg/da, al no ingerir una dosis presenta sndrome de abstinencia nerviosismo utilizacin) intenso, temblores, ansiedad, angustia, insomnio. 32 aos F
LORAZEPAM+ CLONAZEPAM Paciente adicto a benzodiacepinas 39 aos sexo masculino, cuando no las consigue sndrome de abstinecia alcohlico crnico
Efectos neuropsiquitricos graves como angustia, agitacin, disestesias con percepcin anormalmente aguda del ruido y de la luz, trastornos gustativos y olfativos, parestesias, dolor, depresin, alucinaciones, estado paranoide, despersonalizacin, desrealizacin, y amnesia. Interacciones con otros psicofrmacos (neurolpticos):excesiva hipotensin, hipersomnia y sedacin.
Sntomas de abuso o sobreutilizacin de 2(Valsecia M., Malgor L., Dos Santos L. Patologia Benzodiacepinas Farmacologica Producida Por Benzodiazepinas. Bol Asoc Colomb Farm Ao 5, 2, pag. 67, 1997)
Farmacodependencia a las Bz: sntomas de abstinencia: psicolgicos, neurolgicos, autonmicos. Sntoma comn=Ansiedad, con manifestaciones fsicas y psquicas, aprehensin, insomnio, palpitaciones, sudoracin, temblores, trastornos gastrointestinales, agorafobia y ataques de pnico. Estado vulnerable de recurrencia de sntomas: ansiedad rebote que indujeron a la readministrarcin de Bz, desarrollando una conducta de reforzamiento con una muy difcil la retirada de la Bz.
En el centro regional de Farmacovigilancia del Nordeste de Argentina en el ao 2001 se observ un incremento de reportes de sndrome de abstinencia, debidos probablemente a la falta de accesibilidad al medicamento por la crisis econmico-financiera.
Abstinencia 600 500 400 300 200 100 0 1996 1997 1998 1999 2000 2001 Total notificaciones
Otras abstinencias 46
31
flunitrazepam ; 10
43
43
33
21
17
12
7
lir io de
8
ni o
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re
si s
cr i
5 0 1999
7 1
lorazepam ; 24
2000
2001
80 60 40 20 0
cr
is is
En el 2001 el 20% (n=77) de los reportes (n=379), fueron de sndrome de abstinencia. El 60% a BZD, el resto a etanol o mltiples adicciones (hongos alucingenos, cocana, anfetaminas)
temblor
mialgias
ag
27
La crisis econmico-financiera limit la accesibilidad al medicamento y a otras sustancias qumicas. A travs de los reportes se manifiesta una patologa neuropsiquitrica producida ante la retirada de medicamentos. En 10 reportes, de los 89, se constat entre 5 y 20 aos de utilizacin crnica de BZD sin una indicacin que lo justifique . Son frmacos para el estilo de vida con muy pocas indicaciones en teraputica: anticonvulsivantes o por cortos perodos de tiempo en la ansiedad generalizada o en el insomnio, debido a la posibilidad de producir dependencia psicofsica (Laporte, Capella, Med Clin (Barc) 1990; 95:693). La supuesta inocuidad de las benzodiacepinas,el uso crnico y la retirada brusca causaron crisis de ansiedad, insomnio, amnesia, confusin, alucinosis, crisis de excitacin, inquietud, agresividad, depresin, temblor generalizado, mialgias y convulsiones
Disfuncin S.N.A:
Sudoracin Trastornos G-I Palpitaciones Visin borrosa Temblores 7,2% 7,2% 3% 5,4% 3%
Combinaciones a dosis fijas de valor inaceptable (CFI) Valsecia, M.; Malgor, L.; Gerometta, R.; Verges, E.; Cardozo Iiguez L; Acta Physiol Pharmacol Ther Latinoam: 47(4) supp.1 : 59, 1997) RAM Geriatra a)Valsecia, M.; Malgor, L.; Gerometta, R.; Verges, E. Acta Physiol Pharmacol Ther Latinoam: 47(4) supp.1, Pg. 59, 1997 b)Mondaini, D.; Valsecia, M.; Dos Santos L.; Malgor, L. Res. del VII Congreso Argentino de la Sociedad Argentina de Gerontologia y Geriatra., pag 96, nov. 1998) Patologa Psiquitrica Y Neurolgica Producida Por Frmacos. Valsecia M., Dos Santos L., Verges E., Malgor L. Acta Physiol. Pharmacol Therap. Latinoam. Vol. 46, Num.4 supp.1: 50, 1996). Patologa Farmacologica Producida Por Benzodiazepinas Valsecia M., Malgor L., Dos Santos L. Bol Asoc Colomb Farm Ao 5, 2, pag. 67, 1997
de
convulsiones
pr
18
ci
om
ui et
in o
ne
us
es
ie
brom azepam ; 17
ad
Depresin psquica Disartria Mialgias Depresin respiratoria Confusin Diplopa Alteraciones de la memoria
Accin Teraputica: Asocia un tranquilizante de accin central con un antiespasmdico de accin perifrica, anulando as, en los trastornos viscerales, tanto la causa como el efecto, sea que la tensin o la angustia intervengan en ellos como origen, componente o resultante. Normaliza las reacciones psquicas y regula la dinmica visceral eliminando los espasmos, retenciones o distonas localizadas. Posologa: El mdico determinar las dosis segn las necesidades del caso. En general, la dosis media es de 1 gragea, 3-4 veces al da. En ancianos y personas debilitadas conviene comenzar con 1-2 grageas diarias e ir aumentando paulatinamente la dosis hasta lograr la respuesta deseada. Contraindicaciones: No utilizarlo en caso de alergia a las benzodiacepinas, insuficiencia respiratoria grave, miastenia graves, glaucoma, retencin urinaria por enfermedades prostticas, estrechez pilrica orgnica.
En Argentina conviven medicamentos de eficacia demostrada con otros que son de valor dudoso o nulo y tambin combinaciones a dosis fijas inaceptables, desde todo punto de vista, con numerosos principios activos en un solo preparado. La poblacin debera saber que estas sustancias no solamente no agregan salud, sino que pueden producir enfermedad es decir reacciones adversas. Es importante y grave para la comunidad, la propaganda confusa e inexacta con que se comercializan algunos productos.
Dosis comparativas de BZ
Hutchison TA, Shahan DR & Anderson ML (Eds): DRUGDEX(R) System. MICROMEDEX
De este modo, para no deprimirse o para estar feliz habra que consumir un antidepresivo, o para mejorar la figura adelgazantes o anabolizantes o sino, algo del gran recetario para vivir mejor como: polivitaminicos, ansiolticos, energizantes, aminocidos, coenzima Q10, entre otros. Como si esto fuera un smbolo de estatus.