Probioticos Cochrane Diarrea

Probiticos para el tratamiento de la diarrea infecciosa
Allen SJ, Okoko B, Martinez E, Gregorio G, Dans LF

Reproduccin de una revisin Cochrane, traducida y publicada en La Biblioteca Cochrane Plus, 2008, Nmero 2
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NDICE DE MATERIAS RESUMEN...................................................................................................................................................................1 ANTECEDENTES........................................................................................................................................................2 OBJETIVOS.................................................................................................................................................................3 CRITERIOS PARA LA VALORACIN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIN......................................................3 ESTRATEGIA DE BSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIN DE LOS ESTUDIOS....................................................3 MTODOS DE LA REVISIN.....................................................................................................................................4 DESCRIPCIN DE LOS ESTUDIOS..........................................................................................................................5 CALIDAD METODOLGICA.......................................................................................................................................6 RESULTADOS.............................................................................................................................................................6 DISCUSIN.................................................................................................................................................................9 CONCLUSIONES DE LOS AUTORES......................................................................................................................10 AGRADECIMIENTOS................................................................................................................................................10 POTENCIAL CONFLICTO DE INTERS...................................................................................................................10 FUENTES DE FINANCIACIN..................................................................................................................................10 REFERENCIAS.........................................................................................................................................................11 TABLAS......................................................................................................................................................................15 Characteristics of included studies.....................................................................................................................15 Characteristics of excluded studies....................................................................................................................27 Table 01 Assessment of methodological quality.................................................................................................28 Table 02 Summary of study design factors relevant to pooling data...................................................................30 CARTULA................................................................................................................................................................34 RESUMEN DEL METANLISIS.................................................................................................................................36 GRFICOS Y OTRAS TABLAS..................................................................................................................................39 01 Probitico versus control................................................................................................................................39 01 Diarrea de tres o ms das de duracin..................................................................................................39 02 Diarrea de cuatro das de duracin o ms..............................................................................................40 03 Duracin media de la diarrea (horas).....................................................................................................41 04 Media de la frecuencia de deposiciones durante el da 2.......................................................................42 05 Media de la frecuencia de deposiciones durante el da 3.......................................................................43 02 Anlisis de sensibilidad; diarrea de tres o ms das de duracin..................................................................44 01 Generacin de la secuencia de asignacin............................................................................................44 02 Ocultamiento de la asignacin ..............................................................................................................45 03 Cegamiento............................................................................................................................................46 04 Seguimiento............................................................................................................................................47 03 Anlisis de sensibilidad: diarrea de cuatro das de duracin o ms .............................................................48 01 Generacin de la secuencia de asignacin............................................................................................48 02 Ocultamiento de la asignacin ..............................................................................................................49 03 Cegamiento............................................................................................................................................50 04 Seguimiento............................................................................................................................................51 i
Copyright John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.
NDICE DE MATERIAS
04 Anlisis de sensibilidad; duracin media de la diarrea (horas)......................................................................52 01 Generacin de la secuencia de asignacin............................................................................................52 02 Ocultamiento de la asignacin ..............................................................................................................53 03 Cegamiento............................................................................................................................................54 04 Seguimiento............................................................................................................................................55 05 Nios con diarrea por rotavirus......................................................................................................................55 01 Duracin media de la diarrea (horas).....................................................................................................55 06 Estrato de mortalidad de nios y adultos en los pases donde se realizaron los ensayos (nios / adultos)..56 01 Diarrea de tres o ms das de duracin..................................................................................................56 02 Diarrea de cuatro o ms das de duracin..............................................................................................57 03 Duracin media de la diarrea (horas).....................................................................................................58 04 Media de la frecuencia de deposiciones durante el da 2.......................................................................59 05 Media de la frecuencia de deposiciones durante el da 3.......................................................................59 07 Edad de los participantes..............................................................................................................................60 01 Diarrea de tres das de duracin o ms .................................................................................................60 02 Diarrea de cuatro o ms das de duracin..............................................................................................61 03 Media de la frecuencia de deposiciones durante el da 2.......................................................................61 04 Media de la frecuencia de deposiciones durante el da 3.......................................................................62
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Allen SJ, Okoko B, Martinez E, Gregorio G, Dans LF
Esta revisin debera citarse como: Allen SJ, Okoko B, Martinez E, Gregorio G, Dans LF. Probiticos para el tratamiento de la diarrea infecciosa (Revisin Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Nmero 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.). Fecha de la modificacin ms reciente: 20 de diciembre de 2003 Fecha de la modificacin significativa ms reciente: 20 de junio de 2003
RESUMEN Antecedentes Los probiticos son preparados de clulas microbianas o componentes de clulas microbianas que tienen un efecto beneficioso en la salud y el bienestar del husped. Los probiticos podran resultar una intervencin segura para reducir la duracin y la gravedad de la diarrea infecciosa aguda. Objetivos Evaluar los efectos de los probiticos en la diarrea infecciosa comprobada o supuesta. Estrategia de bsqueda Se realizaron bsquedas en el registro de ensayos del Grupo Cochrane de Enfermedades Infecciosas (Cochrane Infectious Diseases Group) (diciembre de 2002), el Registro Cochrane de Ensayos Controlados (Cochrane Controlled Trials Register) (en la Cochrane Library Nmero 4, 2002), MEDLINE (desde 1966 hasta 2002), EMBASE (desde 1988 hasta 2002) y las listas de referencias de los estudios y las revisiones. Tambin se estableci contacto con organizaciones e investigadores vinculados al tema, y compaas farmacuticas que fabrican agentes probiticos. Criterios de seleccin Ensayos controlados aleatorios que comparan un agente probitico especfico con el placebo, o ningn probitico en las personas con diarrea aguda, probada o supuestamente causada por un agente infeccioso. Recopilacin y anlisis de datos Dos revisores evaluaron independientemente la calidad de los ensayos y extrajeron los datos. Resultados principales Veintitrs estudios cumplieron con los criterios de inclusin con un total de 1917 participantes, principalmente de pases con tasas bajas de mortalidad general. Los ensayos variaron con relacin a los probiticos evaluados, la dosificacin, la calidad metodolgica y las definiciones para la diarrea y los resultados. Los probiticos redujeron el riesgo de diarrea a los tres das (riesgo relativo 0,66; intervalo de confianza del 95%: 0,55 a 0,77; modelo de efectos aleatorios; 15 estudios) y la duracin media de la diarrea a 30,48 horas (intervalo de confianza del 95%: 18,51a 42,46 horas; modelo de efectos aleatorios, 12 estudios). El anlisis de subgrupos segn los probiticos estudiados, la diarrea por rotavirus, las tasas de mortalidad nacionales y la edad de los participantes no dieron plena cuenta de la heterogeneidad. Conclusiones de los autores Los probiticos parecen ser un complemento til del tratamiento de rehidratacin para la diarrea infecciosa aguda en adultos y nios. Se necesitan ms investigaciones para informar el uso de determinados regmenes probiticos en grupos especficos de pacientes.
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ANTECEDENTES Definition Segn la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) la diarrea se define como tres o ms deposiciones flojas o lquidas (que adoptan la forma del recipiente) en un perodo de 24 horas. La diarrea es aguda si la enfermedad comenz menos de 14 das antes, y persistente si el episodio lleva 14 das de duracin o ms (Anonymous 1988). Los recin nacidos normales alimentados exclusivamente mediante la lactancia pueden evacuar deposiciones flojas y "pastosas" con frecuencia. En este grupo, la definicin se basa generalmente en lo que la madre considera como diarrea (WHO 1990). La diarrea infecciosa es un episodio de diarrea causado por un agente infeccioso. Incidencia y mortalidad La diarrea infecciosa se presenta con mucha ms frecuencia en los pases en vas de desarrollo que en los pases industrializados (Guerrant 1990). Las tasas de episodios en los pases en vas de desarrollo son habitualmente de 6 a 12 por nio por ao, en comparacin con 2 en los EE.UU. (Savarino 1993). En los pases en vas de desarrollo, se registra una mayor mortalidad entre los nios menores de cinco aos, y cada ao se producen entre 2,4 y 3,3 millones de muertes por esta causa (Bern 1992). En los pases industrializados, se registra una mayor mortalidad en los ancianos (Savarino 1993). Causas Existen muchos agentes infecciosos que causan diarrea. En todo el mundo, el rotavirus es la causa ms comn de diarrea grave y de mortalidad por diarrea en los nios (Cunliffe 1998). Otros agentes patgenos virales importantes son los adenovirus y los enterovirus. Algunas de las bacterias patgenas ms importantes son: las enterotoxgenas Escherichia coli, Salmonella, Shigella, Yersinia, Campylobacter, y Vibrio cholera. Las principales causas parasitarias de la diarrea son Cryptosporidium y Giardia. Un estudio etiolgico en nios pequeos atendidos en hospitales en China, India, Mxico, Birmania y Pakistn revel que las especies rotavirus, E. coli enterotoxgenas y Shigella eran los agentes patgenos ms comnmente aislados (Huilan 1991). La diarrea aguda es frecuente entre los viajeros, que suelen presentar E. coli enterotoxgena (Black 1986). En la prctica, la mayora de los episodios de diarrea aguda que se suponen causados por un agente infeccioso, son tratados sin haberse identificado el agente causal. Las causas principales de la diarrea infecciosa aguda varan de acuerdo a los factores locales, como la disponibilidad de agua potable y las condiciones de salubridad. Al contrario de la diarrea infecciosa aguda, la infeccin es probablemente slo uno de varios factores que contribuyen a la patogenia de la diarrea persistente (Walker-Smith 1993). Tratamiento El objetivo del tratamiento es prevenir o revertir la deshidratacin, acortar la duracin de la enfermedad y reducir el perodo durante el cual la persona puede infectar a otras. Las
opciones de tratamiento disponibles son las soluciones de rehidratacin oral, los antibiticos y los agentes supresores de la motilidad intestinal, como la loperamida, la codena y los probiticos. Esta revisin considera nicamente el uso de los probiticos. Probiticos Los probiticos se han definido como preparados de clulas microbianas o componentes de clulas microbianas, que tienen un efecto beneficioso en la salud y el bienestar del husped (Salminen 1999). La fermentacin de los alimentos para mejorar su sabor y valor nutricional es una prctica antigua y generalizada. Algunos probiticos muy conocidos son las bacterias acidolcticas y la levadura Saccharomyces (Naidu 1999). La taxonoma de las bacterias acidolcticas dependi tradicionalmente de las caractersticas fenotpicas. Las tcnicas moleculares modernas han demostrado que esta taxonoma no resulta fiable, y actualmente se recomienda realizar una "taxonoma polifactica" que utilice tcnicas fenotpicas y moleculares (Klein 1998). Incluso las cepas de probiticos estrechamente relacionadas pueden tener diferentes efectos clnicos, y la Organizacin de las Naciones Unidas para la Agricultura y la Alimentacin (FAO) y el comit de asesoramiento experto de la OMS, destacaron el hecho de que no se puede presuponer que los efectos beneficiosos observados con una cepa se observarn con otras cepas (FAO/WHO 2001). Esto implica que es necesario realizar una identificacin fiable de los microorganismos al nivel de la cepa para los estudios clnicos. El motivo por el cual se utilizan los probiticos para la diarrea infecciosa es que actan contra los agentes enteropatgenos, porque compiten por la obtencin de nutrientes y lugares de unin disponibles, acidifican los contenidos intestinales, producen una variedad de productos qumicos y aumentan las respuestas inmunitarias especficas y no especficas (Gismondo 1999; Goldin 1998; Vanderhoof 1998). No se han sugerido efectos adversos graves de los probiticos en las personas sanas, pero se han informado infecciones en las personas con deterioro del sistema inmunitario (Hata 1988; Piarroux 1999; Salminen 1998; Saxelin 1996; Sussman 1986). Se han publicado dos revisiones sistemticas de los probiticos en la diarrea aguda. Szajewska 2001 incluy nicamente estudios publicados, con asignacin aleatoria, de doble ciego, controlados con placebo, de la diarrea aguda de tres o ms das de duracin en recin nacidos y nios. Se utiliz una puntuacin para evaluar la calidad metodolgica. Se analizaron los efectos de todos los probiticos y de las cepas individuales. Se redujo a 0,40 el riesgo de diarrea de tres o ms das de duracin en el grupo de probiticos, en comparacin con el grupo de placebo (intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,28; 0,57; modelo de efectos aleatorios; ocho ensayos con 731 nios) y los probiticos redujeron la duracin de la diarrea a 18,2 horas (IC del 95%: 9,5; 26,9 horas, modelo de efectos aleatorios; ocho ensayos con 773 nios). La heterogeneidad estadsticamente significativa en este resultado se resolvi cuando se excluy un estudio que
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empleaba una mezcla de tres microorganismos probiticos. Lactobacillus El GG se consider particularmente eficaz en la diarrea por rotavirus. El metanlisis realizado por Van Niel 2002 se limit a los estudios de asignacin aleatoria y cegamiento adecuados, de diversas cepas de lactobacilos en nios. Se excluyeron los nios que haban recibido antibiticos recientemente. Los probiticos redujeron la duracin de la diarrea a 0,7 das (IC del 95%: 0,3; 1,2 das; siete estudios con 675 nios) y la frecuencia de la diarrea al segundo da a 1,6 (IC del 95%: 0,7; 2,6; tres estudios con 122 nios). La heterogeneidad de los resultados entre los estudios no permiti analizar los efectos de las cepas individuales de lactobacilos. Esta revisin procura maximizar el uso de los datos disponibles mediante la inclusin de participantes de todas las edades, estudios inditos y estudios sin cegamiento ("abiertos"). Adems, en lugar de utilizar una puntuacin, los aspectos metodolgicos pertinentes de los ensayos se evaluaron individualmente (Juni 1999). Estos consistieron en la generacin de la secuencia de asignacin, el ocultamiento de la asignacin, el cegamiento y las prdidas durante el seguimiento. Para maximizar la relevancia de los resultados para la prctica clnica, se incluyeron estudios en los cuales los participantes con diarrea infecciosa haban recibido antibiticos antes del reclutamiento. OBJETIVOS Evaluar los efectos de los probiticos en la diarrea infecciosa comprobada o supuesta. CRITERIOS PARA LA VALORACIN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIN Tipos de estudios Ensayos controlados aleatorios. Tipos de participantes Adultos y nios con diarrea aguda (duracin < 14 das) probada o supuestamente causada por un agente infeccioso. Excluidos: estudios de diarrea por otras causas comprobadas o supuestas (p.ej. diarrea inducida por los antibiticos) y estudios de diarrea persistente. Tipos de intervencin Intervencin Probitico especfico e identificado. Excluidos: yogur u otros alimentos fermentados en los cuales no se identific un agente probitico especfico. Controles Placebo o ningn probitico.
Los grupos de intervencin y control deben ser tratados de manera idntica en lo que respecta a otros tratamientos y frmacos. Tipos de medidas de resultado Resultados primarios Diarrea de ms de tres y ms de cuatro das de duracin. Duracin de la diarrea. Frecuencia y volumen de las deposiciones. Secundario Necesidad de realizar una rehidratacin intravenosa no programada despus de la asignacin al azar. Muertes. Cumplimiento. Eventos adversos tales como vmitos. Retiro del ensayo. ESTRATEGIA DE BSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIN DE LOS ESTUDIOS Se intent identificar todos los estudios pertinentes independientemente del idioma o el estado de publicacin (publicado, indito, en prensa y en curso). Se hicieron bsquedas en el registro de ensayos del Grupo Cochrane de Enfermedades Infecciosas (Cochrane Infectious Diseases Group's trials register) en diciembre de 2002 mediante los trminos de bsqueda: diarrhea/; diarr$(tw); diarhea(tw); probiotic(tw); Lactobacill$(tw); Lactococc$(tw); Bifidobacter$(tw); Enterococc$(tw); Streptococc$(tw); Saccharomyces(tw). Los detalles completos de los mtodos del Grupo Cochrane de Enfermedades Infecciosas y las bsquedas manuales en las revistas estn publicados en la Cochrane Library, en la seccin sobre los "Grupos Colaboradores de Revisin". Se realizaron bsquedas en el Registro Cochrane de Ensayos Controlados (Cochrane Controlled Trials Register), publicado en la Cochrane Library (Nmero 4, 2002) mediante los trminos de bsqueda: diarrhea/; diarr$(tw); diarhea(tw); probiotic(tw); Lactobacill$(tw); Lactococc$(tw); Bifidobacter$(tw); Enterococc$(tw); Streptococc$(tw); Saccharomyces(tw). Se efectuaron bsquedas en MEDLINE (desde 1966 hasta 2002) y EMBASE (desde 1988 hasta 2002) mediante la estrategia de bsqueda definida por la Colaboracin Cochrane (Clarke 2003) y los siguientes trminos de bsqueda: diarrhea/; diarr$(tw); diarhea(tw); probiotic(tw); Lactobacill$(tw); Lactococc$(tw); Bifidobacter$(tw); Enterococc$(tw); Streptococc$(tw); Saccharomyces(tw). Se estableci contacto con las organizaciones y los investigadores vinculados al tema, y con las siguientes compaas farmacuticas que elaboran agentes probiticos, para solicitar su asistencia en la identificacin de ensayos publicados y datos inditos adicionales: Biogaia Biologicals, Lund, Suecia; Nestle Foundation, Lausanne, Suiza; Probiotics
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International Ltd, Somerset, Reino Unido; Ross Products Division of Abbott Laboratories, Ohio, EE.UU.; y Yakult, Londres, Reino Unido. Tambin se obtuvieron las revisiones existentes de este tema y se examinaron las citas de todos los ensayos identificados mediante los mtodos anteriormente mencionados. MTODOS DE LA REVISIN Seleccin de los estudios Stephen Allen (SA) y Leonila Dans (LD) revisaron de forma independiente los ttulos de los documentos y, cuando estuvieron disponibles, los resmenes generados mediante la bsqueda para identificar los estudios potencialmente pertinentes. Se seleccionaron todos los artculos que pudieran cumplir con los criterios de inclusin identificados por cualquiera de los dos revisores. Evaluacin de la calidad metodolgica Dos revisores (Elizabeth Martinez, Germana Gregorio), cegados con respecto al origen de los documentos, evaluaron de forma independiente la calidad metodolgica de los estudios identificados segn la generacin de la secuencia de asignacin, el ocultamiento de la asignacin, el cegamiento y las prdidas durante el seguimiento; luego se registr esta informacin en un formulario estndar. La generacin de la secuencia de asignacin se consider: adecuada si los autores del estudio declararon haber utilizado un mtodo de generacin de secuencias impredecibles, como una tabla o lista de nmeros aleatorios, o nmeros aleatorios generados por ordenador; incierta si el ensayo se describi como aleatorio pero no se proporcion mayor informacin; o inadecuada cuando la asignacin pudo estar vinculada al pronstico y por consiguiente introducir sesgo de seleccin, por ejemplo la fecha de nacimiento o la fecha de ingreso al hospital. El ocultamiento de la asignacin se consider: adecuado si no hubo forma de que los investigadores o los participantes pudieran predecir la asignacin a los grupos del estudio, por ejemplo asignacin al azar central o recipientes numerados e idnticos para los frmacos; incierto si los autores del estudio no describieron el mtodo usado para realizar el ocultamiento; o inadecuado si usaron mtodos como la alternancia, donde la asignacin de los participantes pudiera predecirse. El cegamiento se consider: adecuado cuando los estudios fueron de doble ciego, es decir que se utiliz un placebo idntico y ni el investigador ni los participantes estuvieron al tanto del reclutamiento a los grupos de intervencin o control; incierto cuando los autores del estudio no proporcionaron detalles; o abierto cuando no utilizaron cegamiento. Las prdidas durante el seguimiento se consideraron: adecuadas cuando se presentaron los puntos finales del estudio correspondientes al 90% o ms de los participantes inscriptos
al comienzo; inadecuadas cuando el seguimiento fue menor que este porcentaje; o inciertas cuando fue incierto el nmero de participantes reclutados al comienzo del estudio o el nmero de participantes que finaliz el estudio. LD resolvi las discrepancias con respecto a la evaluacin de la calidad metodolgica. Extraccin de los datos SA y Brown Okoko obtuvieron de forma independiente los datos mediante formularios estndar. Los tems clave de los datos fueron la etiologa y duracin de la diarrea, los detalles acerca del microorganismo probitico, las caractersticas de los participantes (estado nutricional y de VIH), la ubicacin (pases clasificados segn el estrato de mortalidad; OMS 2001) y las medidas de resultado enumeradas anteriormente. Anlisis de los datos Se combinaron los datos de los estudios que utilizaron medidas de resultado comparables. Para la duracin de la diarrea y el nmero de deposiciones por da de intervencin, se obtuvo una estimacin combinada del efecto del tratamiento mediante el clculo de la diferencia de medias ponderada. Para el nmero de participantes con diarrea de tres o ms das de duracin, o de cuatro o ms das de duracin a partir del comienzo de la intervencin, se calcul una estimacin combinada del riesgo relativo (RR) entre los grupos con probiticos y sin probiticos. Se utiliz un modelo de efectos fijos o un modelo de efectos aleatorios, de acuerdo a la heterogeneidad en los resultados entre los estudios evaluados mediante la prueba de ji cuadrado (ji2). Cuando se observ heterogeneidad estadsticamente significativa en los resultados entre los estudios, se realizaron anlisis de sensibilidad de acuerdo a cada uno de los cuatro parmetros de la calidad metodolgica de los ensayos. Se supona que las diferencias entre los estudios en lo que respecta a los probiticos utilizados, los tipos de participantes y las causas principales de la diarrea produciran heterogeneidad en los resultados. Para tratar esta probable heterogeneidad, se realizaron los siguientes anlisis de subgrupos. Tipo de probitico. Agentes patgenos diarreicos identificados (p.ej. rotavirus). Los antecedentes de la tasa de mortalidad (ensayos clasificados segn el estrato de mortalidad de nios y adultos en el pas o los pases donde se realiz el ensayo [OMS 2001] debido a las probables diferencias regionales en cuanto a los principales agentes patgenos diarreicos, vinculadas a la disponibilidad de agua potable y las condiciones de salubridad). Edad de los participantes.
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DESCRIPCIN DE LOS ESTUDIOS La bsqueda en la literatura identific 64 estudios potencialmente relevantes. Veintitrs de estos estudios cumplieron con los criterios de inclusin, al tiempo que 35 fueron excluidos (ver "Caractersticas de los estudios excluidos"). Hasta la fecha, no ha sido posible localizar los informes de cuatro estudios potencialmente pertinentes, y se aguarda la traduccin de un estudio (Taborska 1997) y el informe de un estudio indito (Salazar-Lindo). Estado de la publicacin De los 23 estudios incluidos, 4 se publicaron en las dcadas de 1970 y 1980, 18 a partir de 1990 y 1 no se ha publicado. Ubicacin de los estudios Dos estudios se realizaron en pases que, segn la clasificacin de la OMS, presentan una alta mortalidad de nios y adultos; cinco se realizaron en pases con baja mortalidad de nios y adultos; y uno se realiz en un pas con baja mortalidad infantil y alta mortalidad de adultos (Shornikova 1997a); 14 se clasificaron como de muy baja mortalidad de nios y adultos; y un estudio multicntrico combin los datos correspondientes a pases clasificados como de altas o muy bajas tasas de mortalidad (Guandalini 2000). Diecisis estudios se realizaron en un nico centro, cinco estudios reclutaron participantes provenientes de dos o ms centros en un mismo pas, un estudio fue multicntrico e internacional y en un estudio el nmero de centros de reclutamiento fue incierto (D'Apuzzo 1982). Participantes Los 23 estudios incluidos reclutaron un total de 1917 participantes. Se cont con 1449 recin nacidos o nios (edad < 18 aos) divididos entre los grupos de probiticos (n = 740) y control (n = 709); y 352 adultos (edad = 18 aos; 173 en el grupo de probiticos y 179 en el grupo control). Bruno 1983 incluy participantes a partir de 14 aos de edad y los participantes en Wunderlich 1989 presentaron un promedio de edad de 33 aos (rango de edad no especificado); estos dos estudios equivalen a 58 participantes en cada uno de los grupos de probiticos y control. Quince estudios reclutaron pacientes hospitalizados, tres reclutaron pacientes ambulatorios, y tres reclutaron ambos tipos de pacientes; en dos estudios no se aclara si los participantes fueron pacientes hospitalizados o ambulatorios (Cetina-Sauri 1994; D'Apuzzo 1982). Si bien todos los estudios reclutaron participantes con diarrea aguda, los criterios para la diarrea y para la duracin de la diarrea aguda variaron considerablemente entre los estudios (ver "Caractersticas de los estudios incluidos"). La definicin ms frecuente para la diarrea fue tres o ms deposiciones flojas o lquidas durante las ltimas 24 horas (seis estudios); nueve estudios no especificaron la definicin de diarrea. Los criterios ms frecuentemente utilizados para la duracin de la diarrea
aguda fueron diarrea de menos de cinco das (cuatro estudios) o menos de siete das (cinco estudios), pero los criterios variaron desde < 48 horas hasta < 14 das, al tiempo que ocho estudios no especificaron la duracin mxima de la diarrea. Ningn estudio reclut o excluy especficamente a los viajeros, y tampoco identific diarrea del viajero en alguno de sus participantes. Ningn estudio reclut especficamente participantes con infeccin por VIH comprobada; ningn estudio especific la condicin de VIH positivo como un criterio de exclusin, pero muchos excluyeron a los participantes con enfermedad crnica o inmunosupresin. Dos estudios reclutaron especficamente nios desnutridos (Bhatnagar 1998; Raza 1995) y otros dos estudios incluyeron nios desnutridos (Pant 1996; Simakachorn 2000). Tres estudios excluyeron a los nios con desnutricin grave (Carague-Orendain; Oandasan 1999; Raza 1995), y uno excluy a los nios con desnutricin moderada (Guarino 1997). Muchos estudios no formularon observaciones referidas especficamente al estado nutricional pero excluyeron a los participantes con enfermedad subyacente grave o crnica. El estado de hidratacin de los participantes vari considerablemente entre los estudios. Tres estudios incluyeron recin nacidos y nios con deshidratacin grave (> 10%; Guandalini 2000; Pant 1996; Raza 1995); otros tres estudios se limitaron a los recin nacidos y los nios con deshidratacin moderada (5% a 10%) o leve (< 5%) (Boulloche 1994; Guarino 1997; Simakachorn 2000); y cuatro estudios especificaron el grado medio de deshidratacin (Isolauri 1994; Shornikova 1997a; Shornikova 1997b; Shornikova 1997c). Tres estudios excluyeron a los participantes con deshidratacin moderada o grave (Buydens 1996; Cetina-Sauri 1994; Oandasan 1999). En los cuatro estudios que clasificaron a los recin nacidos y nios segn el estado de hidratacin, se reclutaron 82 sin deshidratacin, 205 con deshidratacin leve, 123 con deshidratacin moderada y 29 con deshidratacin grave (Guandalini 2000; Pant 1996; Raza 1995; Simakachorn 2000). Diez estudios especificaron haber excluido a los participantes con deposiciones sanguinolentas o deposiciones excesivamente sanguinolentas, con inclusin de tres estudios que se limitaron a los participantes con diarrea por rotavirus (Isolauri 1994; Shornikova 1997b; Sugita 1994). Cuatro estudios incluyeron participantes con deposiciones sanguinolentas. Nueve estudios no especificaron haber excluido a los participantes con disentera. Cuatro estudios informaron resultados para el subgrupo de nios con diarrea por rotavirus (Boulloche 1994; Guandalini 2000; Guarino 1997; Shornikova 1997a). Guandalini 2000 inform resultados para el subgrupo de nios con diarrea bacteriana, y Pant 1996 inform resultados para el subgrupo de nios con diarrea lquida no sanguinolenta. Intervenciones Se estudiaron varios probiticos diferentes: todos fueron bacilos acidolcticos, excepto en dos estudios que probaron la levadura Saccharomyces boulardii (Cetina-Sauri 1994; Hochter 1990).
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Dos estudios probaron una preparacin con probiticos muertos por exposicin al calor (Boulloche 1994; Simakachorn 2000). Pocos estudios proporcionaron detalles de identificacin especficos ms all del nombre de la especie, por ejemplo la especificacin del nmero de recoleccin del cultivo, y pocos realizaron anlisis para confirmar la identidad o la viabilidad del microorganismo. Hubo tambin una gran variacin en cuanto a los regmenes de tratamiento de acuerdo al nmero de microorganismos administrados, el momento adecuado de la intervencin, los mtodos de administracin y la duracin del tratamiento. Los probiticos se administraron a los participantes en forma directa o mezclados con una variedad de lquidos y alimentos. Si bien en algunos estudios se utiliz leche extrada de la madre para administrar los probiticos, dos estudios excluyeron a los recin nacidos en perodo de lactancia para reducir al mnimo la interrupcin de la alimentacin normal. Dos estudios compararon el probitico al tratamiento estndar sin un placebo (Guarino 1997; Isolauri 1994). Un estudio administr un preparado para lactantes al grupo de comparacin (Bhatnagar 1998). Los restantes 20 estudios utilizaron placebo. Resultados Adems de las medidas de resultado identificadas a priori, tambin se obtuvieron datos sobre el nmero de participantes con diarrea de tres o ms das de duracin y de cuatro o ms das de duracin despus de la intervencin. Estos resultados se informaron con frecuencia y permitieron la inclusin de varios estudios que no informaron datos sobre los otros resultados predefinidos. Se observ una gran variacin entre los estudios en cuanto a la definicin de la resolucin de la diarrea. Los criterios ms frecuentemente utilizados fueron la apariencia de la ltima deposicin lquida (cinco estudios) o la primera deposicin slida (cuatro estudios). Varios estudios utilizaron diversas combinaciones de la consistencia y la frecuencia de las deposiciones, y tres estudios incluyeron en la definicin la resolucin de los sntomas relacionados (fiebre, dolor abdominal). Tres estudios no especificaron los criterios para la resolucin de la diarrea. Raza 1995 no realiz un seguimiento de los nios hasta la resolucin de la diarrea, pero inform la frecuencia de las deposiciones por da de intervencin. Hubo tambin una considerable variacin entre los estudios en cuanto a las medidas de resultado, y muchos estudios informaron ms de un resultado. Los resultados ms frecuentes fueron el nmero de participantes con diarrea de tres o ms das de duracin (15 estudios) y cuatro o ms das (13 estudios) despus de la intervencin, as como la duracin media de la diarrea desde el comienzo de la intervencin (12 estudios). Los resultados menos frecuentes fueron las variaciones de peso a intervalos despus de la intervencin (como una medida de rehidratacin), la frecuencia de las deposiciones segn el da de la intervencin, la duracin de la estancia hospitalaria y la cantidad de deposiciones. Si bien hubo una gran variabilidad entre los estudios en cuanto a las definiciones y los resultados
informados, los estudios individuales utilizaron los mismos criterios y resultados para los grupos de probiticos y control. CALIDAD METODOLGICA La calidad metodolgica vari considerablemente (Tabla 01). La generacin de la secuencia de asignacin fue adecuada en diez estudios, inadecuada en un estudio e incierta en 12 estudios. El ocultamiento de la asignacin fue adecuado en slo cinco estudios, inadecuado en un estudio e incierto en 17 estudios. El cegamiento fue adecuado en 14 estudios, incierto en seis estudios y tres estudios no utilizaron cegamiento. Las prdidas durante el seguimiento fueron adecuadas en 14 estudios, inadecuadas en siete estudios e inciertas en dos estudios. Tres estudios resultaron adecuados con respecto a los cuatro parmetros de evaluacin de la calidad metodolgica (Oandasan 1999; Shornikova 1997c; Simakachorn 2000). Slo un estudio especific haber realizado un anlisis por "intencin para tratar" (intention to treat analysis) (Buydens 1996). RESULTADOS Los resultados de los ensayos segn los resultados informados se muestran en las Figuras 01.01 a 01.05, donde los ensayos se agrupan segn el/los probitico/s estudiado/s. Con la excepcin de un ensayo de Streptococcus thermophilus y Lactobacillus bulgaricus vivos (Bhatnagar 1998; Figuras 01.04 y 01.05), todos los ensayos informaron para todos los resultados un efecto beneficioso en el grupo de probiticos en comparacin con los grupos control, y este efecto fue estadsticamente significativo en muchos estudios. En varios estudios que informaron los resultados continuos, las desviaciones estndar fueron grandes en comparacin con los valores medios, lo que sugiere que los datos de los resultados no estuvieron normalmente distribuidos. Por consiguiente, los resultados combinados deben ser interpretados con precaucin. Diarrea de tres o ms das de duracin o cuatro o ms das de duracin Tres das o ms La persistencia de la diarrea al tercer da de la intervencin fue el resultado ms frecuente (1341 participantes / 15 estudios; Figura 01.01). Los participantes que recibieron probiticos tuvieron menos probabilidades de sufrir diarrea durante tres o ms das, pero se observ heterogeneidad entre los estudios (0,67; IC del 95%: 0,61; 0,74 (modelo de efectos fijos); 0,66; IC del 95%: 0,55; 0,77 (modelo de efectos aleatorios; ji2 = 26,24; grados de libertad (gl) = 14; p = 0,02). El anlisis de sensibilidad que combin los resultados de los cuatro estudios con ocultamiento de la asignacin adecuado, mostr una reduccin similar del riesgo relativo de presentar diarreas continuas (Figura 02.02). La heterogeneidad entre los estudios persisti en los anlisis de sensibilidad en relacin con otros
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parmetros de la calidad metodolgica de los estudios (Figuras 02.01, 02.03, 02.04). Cuatro das o ms El riesgo relativo de presentar diarrea de cuatro o ms das de duracin en el grupo de probiticos fue de 0,36 (IC del 95%: 0,30 a 0,44), nuevamente con heterogeneidad en los resultados entre los estudios (Figura 01.02). El riesgo reducido de diarrea en el grupo de probiticos fue similar en un anlisis de efectos aleatorios pero con un mayor intervalo de confianza (0,31; IC del 95%: 0,19 a 0,50). Nuevamente, los resultados fueron ms homogneos cuando el anlisis se limit a cuatro estudios con un adecuado ocultamiento de la asignacin (Figura 03.02), y este anlisis mostr una mayor reduccin de la diarrea (RR 0,12; IC del 95%: 0,07 a 0,22). La heterogeneidad entre los estudios persisti en los anlisis de sensibilidad en relacin con los otros parmetros de la calidad metodolgica de los estudios. Las diferencias en el ocultamiento de la asignacin pueden haber explicado la heterogeneidad en los resultados entre los estudios en cuanto al riesgo relativo de presentar diarreas continuas al tercer y cuarto da de la intervencin. Sin embargo, se observaron efectos similares o mayores de los probiticos para detener la diarrea cuando el anlisis se limit a los estudios con un adecuado ocultamiento de la asignacin. Duracin de la diarrea La duracin media de la diarrea se inform en 12 estudios, todos realizados en recin nacidos y nios, y se redujo a 29,20 horas en las personas que recibieron probiticos (IC del 95%: 25,14 a 33,25; modelo de efectos fijos; 30,48 horas; IC del 95%: 18,51 a 42,46; modelo de efectos aleatorios, ji = 76,51; gl = 11; p = < 0,00001) (Figura 01.03). En los subgrupos y en los estudios de cepas GG vivas de Lactobacillus casei, un estudio mostr un efecto particularmente notable con una prolongada duracin media de la diarrea en el grupo control (Guarino 1997). Estos datos fueron registrados por las madres en los domicilios y no por el personal de asistencia sanitaria, lo que podra dar cuenta de la diferencia. En los anlisis de sensibilidad persisti la heterogeneidad estadsticamente significativa entre los estudios (Figuras 04.01 a 04.04), lo que sugiere que las diferencias de resultados entre los estudios fueron causados por otros factores no relacionados a las diferencias registradas en la calidad metodolgica. Frecuencia de las deposiciones Los participantes del grupo de probiticos presentaron un promedio de 1,51 deposiciones menos durante el segundo da de la intervencin (IC del 95%: 1,17 a 1,85; Figura 01.04) y 1,31 deposiciones menos durante el tercer da (IC del 95%: 1,07 a 1,56; Figura 01.05) en comparacin con los participantes del grupo control. Si bien los resultados entre los estudios no fueron estadsticamente heterogneos, la frecuencia promedio de las deposiciones durante el segundo da slo se inform en cinco ensayos, y en cuatro ensayos durante el tercer da. Necesidad de realizar una rehidratacin intravenosa no programada despus de la asignacin al azar
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Ocasionalmente, los nios desarrollaron una deshidratacin grave y debieron recibir rehidratacin intravenosa (ver "Eventos adversos" a continuacin), pero en ningn caso se atribuy la deshidratacin al tratamiento con probiticos. Muerte Ningn ensayo inform mortalidad entre los participantes. Exploracin de la heterogeneidad Se ha explorado la calidad metodolgica de los estudios como una posible fuente de heterogeneidad en los anlisis primarios anteriores y, a continuacin, se exploran otros factores preespecificados. Tipo de probitico Se registraron tres o ms ensayos de la cepa GG de L. casei y de la cepa LAB SF68 de Enterococcus que informaron los mismos resultados. Dos de tres anlisis combinados presentaron heterogeneidad estadsticamente significativa entre los estudios (Figuras 01.02 y 01.05). Si bien la combinacin de Lactobacillus acidophilus y Lactobacillus bifidus vivos pareci resultar particularmente eficaz en la disminucin de la diarrea (Figuras 01.02 y 01.04), fue una combinacin estudiada en pocos participantes. Al contrario de la mayora de los dems regmenes, los S. thermophilus y L. bulgaricus vivos no parecieron tener efectos en la diarrea, pero esta combinacin se estudi en un solo ensayo y el intervalo de confianza es amplio y no excluye los potenciales valores clnicamente significativos (Bhatnagar 1998; Figuras 01.01 y 01.02). Agentes patgenos diarreicos identificados La duracin media de la diarrea en el subgrupo de nios con diarrea por rotavirus se inform en dos ensayos (Guandalini 2000; Guarino 1997) y en dos estudios que reclutaron nicamente nios con diarrea por rotavirus (Isolauri 1994; Sugita 1994). La duracin de la diarrea se redujo a 38,10 horas (IC del 95%: 8,10 a 68,10) en el grupo de probiticos en comparacin con los grupos control (modelo de efectos aleatorios; Figura 05.01), similar a lo observado en el anlisis de la diarrea por cualquier causa (Figura 01.03). Nuevamente se registr una marcada heterogeneidad entre los estudios en los resultados. Isolauri 1994 tambin informado que en los nios con diarrea por rotavirus, el riesgo relativo de la diarrea de tres o ms das de duracin se redujo notablemente (0,22; IC del 95%: 0,05 a 0,91; Figura 01.01). Sin embargo este anlisis se bas en una cantidad relativamente baja de participantes. Guandalini 2000 inform que en la diarrea por rotavirus la frecuencia de las deposiciones durante el tercer da de la intervencin fue inferior en los nios que recibieron la cepa GG de L. casei (0,4; n = 56) que en los de los grupos control (2,0; n = 45; p < 0,05), una reduccin que parece mayor a la observada en la diarrea por cualquier causa. Shornikova 1997a inform una menor cantidad de deposiciones lquidas (p = 0,02) en 13 nios que recibieron la cepa GG de L. casei , en comparacin con 21 que recibieron placebo, en una proporcin estadsticamente significativa, pero no present datos. Boulloche 1994 observ que el L. acidophilus muerto redujo la duracin
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de la diarrea por rotavirus en el mismo grado que redujo la diarrea por otras causas. Slo dos ensayos informaron resultados para los participantes con diarrea bacteriana comprobada, y ambos estudiaron la cepa GG de L. casei (Guandalini 2000; Shornikova 1997a). Ambos ensayos informaron que la diarrea no se redujo en el grupo de probiticos comparado con el grupo control. Antecedentes de la tasa de mortalidad Se utilizaron las tasas de mortalidad de la OMS para reflejar las diferencias probables entre las causas principales de la diarrea como consecuencia de las diferencias en la disponibilidad de agua potable y las condiciones de salubridad en los pases donde se realizaron los ensayos. Se excluy el estudio multicntrico de Guandalini 2000 porque los participantes reclutados provenan de pases con muy baja mortalidad en nios y adultos, y de Egipto, que presenta una alta mortalidad de nios y adultos. Slo se realizaron tres ensayos en los pases con mortalidad alta de nios y adultos (Bhatnagar 1998; Raza 1995; Shornikova 1997a). Se observ heterogeneidad estadsticamente significativa entre los estudios en los resultados para los que haba cuatro o ms ensayos en cada clasificacin (Figuras 06.01 a 06.05). No se observ una tendencia sistemtica de la eficacia de los probiticos segn esta clasificacin. Edad de los participantes Se observ heterogeneidad estadsticamente significativa entre los estudios en los ensayos de adultos y los de recin nacidos y nios en lo que respecta al riesgo de que la diarrea dure ms de tres o cuatro das (Figuras 07.01 y 07.02). Se observaron estimaciones similares del efecto de los probiticos mediante el modelo de efectos aleatorios. Los probiticos tendieron a reducir ms la diarrea en adultos que en nios (Figuras 07.01 a 07.04), especialmente el riesgo de que la diarrea dure cuatro das o ms (Figura 07.02). Todos los ensayos que informaron la duracin media de la diarrea se realizaron en recin nacidos y nios. En estos anlisis de subgrupos persisti la heterogeneidad estadsticamente significativa entre los estudios. Es posible que la variabilidad entre los estudios haya persistido dentro de los subgrupos. Por ejemplo, el nmero de microorganismos y mtodos de administracin present marcadas diferencias incluso entre los estudios del mismo probitico (ver "Caractersticas de los estudios incluidos") y las causas principales de la diarrea pueden haber diferido entre pases con tasas de mortalidad similares. Adems, hay otros factores que pueden haber contribuido a la heterogeneidad entre los estudios en los anlisis principales. La Tabla 02 enumera las diferencias entre los estudios en cuanto a los factores que pueden haber influido en la progresin de la diarrea, como el tratamiento con antibiticos antes del reclutamiento y las diferencias nutricionales entre los participantes. Cumplimiento
El cumplimiento con las intervenciones se inform solo en unos pocos estudios. Bhatnagar 1998 inform que los nios desnutridos consumieron una cantidad mayor de leche (grupo control) que de yogur (grupo de probiticos), en una proporcin estadsticamente significativa. Boulloche 1994 inform que cinco participantes que reciban probiticos y siete que reciban placebo no cumplieron con la medicacin del estudio. Guandalini 2000 inform que un nio en el grupo de probiticos y tres en el grupo de placebo rechazaron las soluciones orales. Rosenfeldt 2002a inform que cuatro participantes en el grupo control y cuatro en el grupo de probiticos no cumplieron con el protocolo del ensayo, y Rosenfeldt 2002b inform que un participante en el grupo control no cumpli con el protocolo del ensayo, pero ninguno de los dos estudios proporcion ms detalles. Eventos adversos De los 23 estudios seleccionados, 12 estudios informaron que la observacin clnica de los participantes no revel eventos adversos, 8 estudios no recopilaron ni informaron datos sobre los eventos adversos, y 3 estudios informaron la aparicin de un evento adverso (Pant 1996; Raza 1995; Shornikova 1997c). Los vmitos se informaron como un evento adverso; los eventos adversos que resultaron en la retirada del tratamiento se describen en la seccin "Retiradas del ensayo". Pant 1996 inform que 1/19 nios en el grupo control vomitaron una dosis de la medicacin, pero no se registraron vmitos en el grupo de probiticos de 20 nios. Raza 1995 inform que la frecuencia de vmitos al segundo da de la intervencin fue menor en los nios en el grupo de probiticos que en el grupo de placebo, en una proporcin estadsticamente significativa. Shornikova 1997c inform que una menor cantidad de nios en el grupo de probiticos, en comparacin con el grupo de placebo, present vmitos a partir del segundo da de tratamiento, y esta proporcin alcanz significacin estadstica en el segundo y el cuarto da. Ningn nio en el grupo de probiticos tuvo vmitos despus del tercer da de tratamiento, mientras que los vmitos persistieron hasta el sexto da en 2/21 nios en el grupo de placebo. Ningn autor inform efectos adversos que consideren atribuibles a los probiticos. Retiro del ensayo Cetina-Sauri 1994 excluy del anlisis a los participantes que presentaron deterioro, desarrollaron enfermedad concomitante y requirieron otros frmacos, o a los que expresaron su voluntad de retirarse del estudio. Sin embargo, no se especific el nmero de participantes retirados. En un estudio multicntrico, no qued claro si las retiradas tuvieron lugar en los centros de investigacin participantes (Guandalini 2000). El estudio de la cepa GG de L. casei en nios desnutridos inform que cuatro nios fueron retirados del estudio (Raza 1995); dos mellizos con clera desarrollaron deshidratacin grave (uno en cada grupo de intervencin), y uno de un par de gemelos desarroll neumona y el otro rechaz todas las
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administraciones por va oral (uno en cada grupo de intervencin). Adems, se registraron sacudidas mioclnicas en un participante que reciba la cepa GG de L. casei y en uno que reciba placebo; ambos presentaban deshidratacin grave al momento del ingreso. Rosenfeldt 2002a excluy participantes despus de la asignacin al azar por requerir antibiticos (tres en el grupo control / dos en el grupo de probiticos), por que presentaron una rpida recuperacin antes de que comenzara la intervencin (tres en el grupo de probiticos / uno en el de control), o porque no cumplieron con el protocolo del ensayo (cuatro en el grupo control / cuatro en el grupo de probiticos). Rosenfeldt 2002b excluy participantes despus del ingreso porque debieron ser hospitalizados por vmitos excesivos y deshidratacin moderada (dos en el grupo de placebo / tres en el de probiticos), porque requirieron antibiticos (uno en el grupo de placebo) y porque no cumplieron con el protocolo (uno en el grupo de placebo). Shornikova 1997c retir a un nio del grupo de placebo despus de que se identific en el cultivo de heces el probitico estudiado. Wunderlich 1989 retir a tres participantes del grupo de probiticos y tres del grupo control al cuarto da de la intervencin o posteriormente, pero declar que las retiradas no se debieron a razones vinculadas a la medicacin. Ningn otro ensayo inform haber registrado retiradas de los participantes en los grupos de probiticos o placebo. Por lo tanto, y segn lo informado, se produjeron 15 retiradas del grupo de probiticos y 20 del grupo control. DISCUSIN El resultado sorprendente de esta revisin es que casi todos los ensayos informaron que los probiticos tuvieron un efecto beneficioso en la disminucin de la diarrea, y este resultado alcanz significacin estadstica en muchos estudios. Esto se dio a pesar de la gran variabilidad entre los estudios en cuanto al contexto, los participantes reclutados, el probitico estudiado, los regmenes de tratamiento y las definiciones de las medidas de resultado. Si se tiene en cuenta esta marcada variabilidad en cuanto al diseo del estudio, no resulta sorprendente que los resultados hayan variado tanto entre los estudios. Si bien hubo una gran variabilidad en cuanto a la calidad metodolgica de los ensayos, no se registraron pruebas de que el diseo inadecuado del estudio haya dado lugar a la sobreestimacin de los efectos de los probiticos. El nmero reducido de estudios limit la posibilidad de evaluar si hubo otros factores que puedan haber dado cuenta de la heterogeneidad entre los estudios, especialmente en lo que respecta a los probiticos utilizados y a los agentes patgenos diarreicos identificados. Sin embargo, no pareci probable que las diferencias entre los estudios, tanto las diferencias regionales entre los agentes patgenos principales como entre las edades de los participantes, fueran responsables de la heterogeneidad en los resultados. La heterogeneidad entre los estudios puede haberse debido a las otras y numerosas diferencias entre los estudios, como las diferencias entre los participantes segn el tratamiento previo con antibiticos, el estado nutricional y la proporcin con
diarrea bacteriana, y las marcadas diferencias en las dosificaciones de los probiticos y los mtodos de administracin (ver "Caractersticas de los estudios incluidos" y la Tabla 02). Esta heterogeneidad estadsticamente significativa entre los estudios registrados en casi todos los resultados informados indica que los anlisis globales del efecto del tratamiento deben ser interpretados con cautela. Sin embargo, al realizar el anlisis mediante el modelo de efectos aleatorios, que da cuenta de las diferencias entre los estudios, se encontraron estimaciones a grandes rasgos similares del efecto del tratamiento. La informacin acerca de los efectos de los probiticos en agentes infecciosos especficos fue escasa. L. casei la cepa GG, podra ser particularmente eficaz para la diarrea por rotavirus, pero se necesitan ms datos. La interpretacin de los resultados de los anlisis de subgrupos, en los que los estudios se clasificaron segn las tasas de mortalidad nacionales, resulta complicada porque no est claro si esta clasificacin refleja las diferencias regionales importantes entre las causas principales de la diarrea. Sin embargo, los efectos de los probiticos parecieron ser similares en los pases en desarrollo y en los pases desarrollados. Es posible que los probiticos sean ms eficaces para la diarrea aguda en adultos que en recin nacidos y nios. Los vmitos como evento adverso se informaron en tres estudios, y los tres reclutaron nios (incluso algunos nios desnutridos). Dado que los vmitos son frecuentes en los nios con diarrea aguda y que se observaron con menor frecuencia en el grupo de probiticos que en el de control, no parece probable que sean causados por los probiticos. Los motivos de la retirada de los participantes de los ensayos parecieron estar vinculados principalmente a su enfermedad primaria y no a las intervenciones. No se especificaron los motivos del incumplimiento con el protocolo en algunos estudios, pero fue improbable que los mismos estuvieran vinculados a los eventos adversos de los probiticos, dado que la cantidad de participantes que no cumplieron en los grupos de probiticos y control fue similar. Ningn autor inform eventos adversos que considere atribuibles a los probiticos. Sin embargo, con excepcin de los nios desnutridos, la mayora de los estudios reclut personas sin enfermedades previas. Por consiguiente, esta revisin no permite establecer conclusiones con respecto a la seguridad de los probiticos en otros grupos, por ejemplo en los individuos inmunocomprometidos. En trminos generales, se sugiere que una variedad de probiticos redujo la diarrea infecciosa en nios y adultos en diversos contextos. Esto indica que un mecanismo comn a la mayora de los probiticos, por ejemplo la resistencia a la colonizacin, resulta eficaz para combatir una amplia variedad de patgenos intestinales. Se cont con estudios insuficientes de regmenes de probiticos especficos en grupos definidos de nios o adultos como para permitir la formulacin de guas definitivas de tratamiento. Se necesitan ms estudios bien
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diseados para ampliar los conocimientos acerca de la eficacia de los probiticos individuales. Si bien se debe fomentar la realizacin de ensayos de diferentes probiticos en diferentes grupos de participantes y contextos, es necesario estandarizar las definiciones de diarrea aguda, los regmenes de tratamiento, los criterios de inclusin y las medidas de resultado para comparar los resultados entre los estudios. Todos los estudios deben intentar presentar los datos por separado para los subgrupos importantes, por ejemplo, segn las causas identificadas de diarrea como las causas por rotavirus o bacterias, o de acuerdo a si los participantes recibieron antibiticos antes del reclutamiento. Hay guas a disposicin para la realizacin de ensayos con probiticos, por ejemplo para identificar con seguridad el agente utilizado, probar la viabilidad de los microorganismos y confirmar su cantidad (Reid 1999). Dado que los episodios de diarrea aguda en su mayora no presentan complicaciones, son autocontrolables y no requieren un tratamiento especfico, es necesario determinar mediante el anlisis de la relacin costo-efecto si los probiticos deben usarse en grupos de pacientes determinados. Por ejemplo, la aparente eficacia de los probiticos en la reduccin de la duracin de la diarrea aguda puede ser especialmente importante en los pases en vas de desarrollo, donde la diarrea aguda infantil es un factor de riesgo de la diarrea persistente (> 14 das) que, a su vez, est estrechamente vinculada a la desnutricin (Walker-Smith 1993). CONCLUSIONES DE LOS AUTORES Implicaciones para la prctica En los estudios individuales, los probiticos parecieron tener una eficacia moderada como tratamiento complementario en la reduccin de la duracin de la diarrea. Sin embargo, no se cont con estudios suficientes de los regmenes de probiticos especficos en grupos definidos de nios o adultos como para formular guas de tratamiento basadas en las pruebas. La mayora de los estudios se realizaron en individuos sanos de pases industrializados, con diarrea no complicada, pero algunos estudios incluyeron nios desnutridos de pases en vas de desarrollo. Implicaciones para la investigacin Se necesitan ms estudios de regmenes de probiticos especficos en grupos de pacientes bien definidos para informar
su funcin en el tratamiento clnico. Los ensayos deben utilizar definiciones estandarizadas para la diarrea aguda y la resolucin de la enfermedad, y deben presentar los datos por separado para los subgrupos importantes de participantes. Todos los estudios deben incluir una identificacin fiable del probitico estudiado y confirmar la viabilidad y el nmero de microorganismos de los probiticos vivos. Los investigadores deben informar si los probiticos evitaron o revirtieron la deshidratacin, que es la complicacin ms importante de la diarrea aguda. En especial, la seguridad y la posibilidad que ofrecen los regmenes especficos de reducir el riesgo de diarrea persistente y la desnutricin que esta conlleva en los nios con diarrea aguda en los pases en vas de desarrollo justifican un estudio adicional. Se necesita una investigacin bsica para determinar los mecanismos subyacentes de los aparentes efectos beneficiosos de los probiticos en la diarrea aguda. AGRADECIMIENTOS Agradecemos a Andreas Hansmann, Caroline Pedneault, Ludo Jobe, Saihou Sabally, Ai Koyanagi y Christianna Morgan por la traduccin de los manuscritos en idiomas extranjeros. A Hania Szajewska por proporcionar manuscritos y traducciones. A Paul Garner por la orientacin y el asesoramiento general. POTENCIAL CONFLICTO DE INTERS Stephen Allen participa actualmente en la investigacin sobre la cepa GG de Lactobacillus casei , proporcionada por Valio Ltd, Finlandia. Scientific Hospital Supplies UK proporcion este probitico para los estudios anteriores de la diarrea aguda y tambin su apoyo en la asistencia a un taller de entrenamiento. FUENTES DE FINANCIACIN Recursos externos Department for International Development UK Recursos internos Medical Research Council Laboratories GAMBIA University of Oxford UK
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REFERENCIAS
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TABLAS Characteristics of included studies Study Methods Participants Bhatnagar 1998 Study design: RCT; 2 centres. Inclusion criteria: inpatients; malnourished boys (weight for height < 80% NCHS median) with diarrhoea (>= 5 liquid stools in preceding 24 h) for <= 96 h. Exclusion criteria: females; severe non-gastrointestinal illness; gross blood in the stools; exclusive breast feeding. Number completing study: 47/49 (95.9%) in probiotic group (2 withdrawn because cholera in stool cultures); 49/53 (92.5%) in control group (2 withdrawn because cholera in stool cultures and 2 left against medical advice). (1) Yogurt formula (Lactogen-2, Nestle India Ltd; after fermentation with 90 g Streptococcus thermophilus and Lactobacillus bulgaricus standard starter (International Yoghurt Manufacturers Club, Paris) 120 ml/kg/day for at least 72 h) added to milk formula. (2) Non-fermented Lactogen-2. Given after 8 h initial observation. All participants received rehydration fluids (IV if stool > 4 g/kg/h), IV cephalosporin and gentamicin, and fed with rice lentil oil gruel. (1) Proportion recovered at 48 h and 72 h (defined as 2 consecutive formed stools, <=3 stools in 24 h of which at least 2 were formed, or no stool for 12 h). (2) Median duration of diarrhoea. (3) Treatment failures (episode of diarrhoea after 72 h or stool weight > 150 g/kg on any day). No comment regarding adverse events. Study location: India (high child and adult mortality). B Boulloche 1994 Study design: RCT; 1 centre. Inclusion criteria: inpatients; young children with acute diarrhoea (definition not stated; 3/4 had diarrhoea < 3 days); weight loss of at least 5%. Exclusion criteria: any treatment that could have affected diarrhoea during hospitalization. Number completing study: 38/38 (100%) in probiotic group and 33/33 (100%) in control group. (1) Killed Lactobacillus acidophilus (LB strain, Lacteol Forte, France; 1 sachet tds for first 24 h, then 1 sachet bd for next 3 days). (2) Placebo (no details provided; same regimen). (3) Loperamide. Timing of start of administration not stated. All young infants were given Pregestimil, and older children were given an anti-diarrhoeal diet. (1) Time to first normal stool. (2) Failure defined as no improvement by the end of day 2 (clinical criteria). No adverse events observed.
Interventions
Outcomes
Notes Allocation concealment Study Methods Participants
Interventions
Outcomes
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Characteristics of included studies Notes Study location: France (very low child and adult mortality). 18% all participants had positive stool cultures and 49% positive virology tests (no further details given). Results presented for oral rehydration group only and all children. Resolution of diarrhoea in killed L. acidophilus group similar for rotavirus positive and negative participants. B Bruno 1981 Study design: RCT; 1 centre. Inclusion criteria: inpatients; adults with "acute enteritis" (diarrhoea, fever, vomiting, nausea, abdominal pain with or without toxicity; duration not stated). Exclusion criteria: typhoid cases. Number completing study: stool cultures available after randomization; participants with Salmonella typhi withdrawn (number not stated); for non-typhoid participants, results presented for 25/25 (100%) in probiotic group and 24/24 (100%) in control group. (1) Enterococcus LAB SF68 (Bioflorin; >= 75 million lyophilized bacteria tds for 10 days). (2) Placebo. Timing of start of administration not stated. (1) Proportion of participants with diarrhoea by day of treatment. Resolution of diarrhoea defined as 2 or less formed stools/day and no abdominal pain or fever. No adverse events observed. Study location: Italy (very low child and adult mortality). Bacterial stool culture (probiotic group/placebo group): Salmonella 4/3; enteropathogenic E. coli 18/20; other enteropathogen 1/3. B Bruno 1983 Study design: RCT; 1 centre. Inclusion criteria: inpatients; adults with "acute febrile enteritis" (duration of diarrhoea not stated). Exclusion criteria: typhoid cases. Number completing study: 10/10 (100%) in the probiotic group and 11/11 (100%) in the control group. (1) Enterococcus LAB SF68 (Bioflorin; >= 75 million lyophilized bacteria tds for at least 10 days). (2) Placebo. Intervention started after initial treatment with chloramphenicol (all participants) and after stool culture results available. (1) Proportion of participants with diarrhoea by day of treatment (definition for recovery from diarrhoea not stated). No adverse events observed. Study location: Italy (very low child and adult mortality). B
Allocation concealment Study Methods Participants
Interventions
Outcomes
Notes
Interventions
Outcomes
Notes Allocation concealment
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Characteristics of included studies Study Methods Participants Buydens 1996 Study design: RCT; 2 centres. Inclusion criteria: inpatients and outpatients; adults with acute diarrhoea (>= 3 watery or loose stools in last 24 h). Exclusion criteria: diarrhoea > 3 days; blood in faeces; faecal leukocytes; temperature > 39 C; friable and haemorhagic mucosa in rectosigmoid; history of chronic diarrhoea; polyps; colon cancer; Crohn's disease; ulcerative colitis; malabsorption; use of antidiarrheals or antibiotics in past 7 days; severe diarrhoea (dehydration with weight loss > 10%); associated major diseases. Number completing study: 93/105 (88.6%) in probiotic group (4 violated protocol, 5 did not comply with study medications, 3 lost to follow up) and 92/106 (86.8%) in control group (5 violated protocol, 7 did not comply with study medications, 2 lost to follow up). (1) Enterococcus strain SF68, lyophilized (Bioflorin; 75 million CFU tds for >=5 days). (2) Placebo. Started on day of presentation. (1) Number of participants with diarrhoea by day of treatment. (2) Mean stool frequency by day of treatment. Diarrhoea resolved when stool frequency < 3/day and semisolid or solid and no associated symptoms. No adverse events observed. Study location: Belgium (very low child and adult mortality). Highly significant reduction in duration of diarrhoea in the probiotic group confirmed by an intention to treat analysis, which included the excluded participants as non-recovered on day 7 (but no data shown). A Carague-Orendain Study design: RCT; 1 centre. Inclusion criteria: inpatients and outpatients; children with non-bloody diarrhoea (not defined) of less than 5 days duration. Exclusion criteria: antimicrobials in the last 72 h; concomittent illness; severe malnutrition; antidiarrhoeal drugs; immunocompromise. Participants completing study: 35/35 (100%) in probiotic group and 35/35 (100%) in control group. (1) Lactobacillus acidophilus and Lactobacillus bifidus (Infloran Berna). (2) Placebo (no details given; unclear whether or not placebo was identical to probiotic). No details of dose, when treatment started, or duration of treatment. (1) Resolution of diarrhoea (defined as no passage of stool for 12 h or 2 consecutive formed stools). Assessed in outpatients by phoning the parents. No adverse events observed. Unpublished data. Study location: Philippines (low child and adult mortality). 42 children had some dehydration (none severe) and 28 had no dehydration. B Cetina-Sauri 1994 Study design: RCT; 1 centre.
Interventions
Outcomes
Notes
Interventions
Outcomes
Notes
Allocation concealment Study Methods
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Characteristics of included studies Participants Inclusion criteria: unclear whether inpatients and/or outpatients; children aged 3 months to 3 years with acute (duration not stated) non-bloody diarrhoea; no dehydration; no concomitant illness; no antibiotics or drugs affecting gut motility. Number completing study: unclear how many participants randomized; participants who deteriorated, developed concomitant illness, and needed other drugs, or who wished to withdraw were excluded from the analysis (details not given). (1) Saccharomyces boulardii (live Saccharomyces cerevisiae Hansen CBS 5926) 200 mg tds. (2) Glucose placebo (diluted in 5 ml cold water). Start and duration of treatment not stated. (1) Number of stools per day. (2) First day stools formed. (3) Side effects. Cure defined as < 4 stools in 24 h and absence of liquid stools. No adverse events observed. Study location: Mexico (low child and adult mortality). B D'Apuzzo 1982 Study design: RCT; unclear whether single or multicentre. Inclusion criteria: unclear whether inpatients and/or outpatients; children with acute enteritis (duration and definition not given). Exclusion criteria: none stated. Number completing study: 21/21 (100%) in probiotic group and 18/18 (100%) in control group. (1) Streptococcus faecium (Streptococcus faecium 68; 75 million live bacteria tds for 7 days). (2) Placebo (details not given). When interventions started not stated. (1) Number of participants with < 2 stools/day. (2) Formed, yellow/brown stools without mucus. (3) No abdominal pains vomiting or fever for the whole day. No adverse events observed. Study location: Switzerland (very low child and adult mortality). 7 participants in each group had positive stool cultures for bacteria. Streptococcus faecium 68 also appeared to promote recovery from abdominal pains, fever, and vomiting. B Guandalini 2000 Study design: RCT; multicentre.
Interventions
Outcomes
Interventions
Outcomes
Notes
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Characteristics of included studies Participants Inclusion criteria: inpatients and outpatients; infants and children with > 4 liquid or semi-liquid stools/day for 1 to 5 days. Exclusion criteria: previous probiotic usage; underlying chronic untreated small bowel disease; inflammatory bowel disease; any underlying chronic disease or immunosuppressive disease or treatment. Number completing study: 287 forms (269 participants) of total of 323 forms (88.9%) received at the co-ordinating center were analysed (36 incomplete data or not compliant with protocol); unclear whether withdrawals occurred at participating centres. (1) Lactobacillus GG (ATC 53103, >= 10,000 million CFU/250 ml) with ORF. (2) ORF with placebo. Interventions added to ORF and started at recruitment. (1) Number of treatment failures (need for IV fluids). (2) Mean duration of diarrhoea (time to last recorded fluid stool). (3) Weight gain. (4) Proportion of children with diarrhoea longer than 7 days. (5) Mean stool frequency by day of treatment (standard deviations not given). (6) Mean hospital stay. Some outcomes also reported for rotavirus, bacterial, and no organisms isolated subgroups. No comment regarding adverse events. Study locations: Poland (low child and low adult mortality), Egypt (high child and high adult mortality), Croatia, Italy, Slovenia, The Netherlands, Greece, Israel, United Kingdom, Portugal (all very low child and very low adult mortality). Stool analyses: rotavirus (56 probiotic/45 placebo); bacteria (35/34); parasites (7/6); no pathogen (45/54). B Guarino 1997 Study design: RCT; 1 centre. Inclusion criteria: consecutive outpatients attending 3 family physicians; infants and children with >=3 watery stools/day of < 48 h duration. Exclusion criteria: antibiotic treatment in preceding 3 weeks, breastfeeding, and weight:height ratio < 5th percentile. Number completing study: 52/52 (100%) in probiotic group and 48/48 (100%) in control group. (1) Lyophilized Lactobacillus casei strain GG (Dicloflor 30; 3,000 million CFU bd for maximum 5 days) resuspended in milk or formula feed. (2) ORF only. Interventions started after 6 h of ORF. (1) Mean duration of diarrhoea. Recovery from diarrhoea defined as time to last loose or liquid stools and assessed by mothers. Results for rotavirus subgroup also presented. No comment regarding adverse events.
Interventions
Outcomes
Notes
Interventions
Outcomes
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Characteristics of included studies Notes Study location: Italy (very low child and adult mortality). The study author clarified that Figure 1 in the published article reports the mean and standard error for the duration of diarrhoea; standard deviations derived from graph. We also extracted data from Canani 1997 (abstract), which also reports standard errors. Duration of diarrhoea derived from graph. Probiotic also reduced prevalence of rotavirus in stools on day 6. B Hochter 1990 Study design: RCT; multicentre. Inclusion criteria: outpatients attending general practitioners, gastroenterologists, and internal physicians; adults with "acute diarrhoea" (> 3 liquid stools in last 24 h; in great majority duration 2 days or less; 1 participant in the placebo group had diarrhoea for > 10 days). Exclusion criteria: chronic diarrhoea; blood in stools; drug-induced diarrhoea; antimicrobial treatment; inflammatory bowel disease. Number completing study: 92/107 (86.0%) randomized participants completed study (1 took additional drugs, 14 < 3 liquid stools at presentation). 3 participants dropped out (2 probiotic, 1 placebo) because intervention not effective; results included in analysis. (1) Saccharomyces boulardii (Perenterol) 200 mg tds for 2 days then 100 mg tds on days 3 to 7. (2) Placebo. Interventions started at presentation. (1) Mean stool frequency on days 1, 3, and 8; score derived from stool frequency and consistency. No adverse events observed. Study location: Germany (very low child and adult mortality). B Isolauri 1994 Study design: RCT; 1 centre. Inclusion criteria: inpatients; infants and children with > 3 watery stools/day for < 7 days and stools positive for rotavirus. Exclusion criteria: not stated. Definition of recovery from diarrhoea not stated. Number completing study: 21/21 (100%) in probiotic group and 21/21 (100%) in control group. (1) Freeze-dried Lactobacillus casei strain GG (10,000 million CFU bd for 5 days). (2) No probiotic. Interventions started after 6 h ORF. (1) Mean weight gain. (2) Mean duration of diarrhoea. (3) Proportion of participants with diarrhoea by day of treatment. No comment regarding adverse events. Study location: Finland (very low child and adult mortality). Stools positive for rotavirus antigen (Rotazyme, Abbott) in all cases. B
Interventions
Outcomes
Interventions
Outcomes
Notes Allocation concealment
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Characteristics of included studies Study Methods Participants Oandasan 1999 Study design: RCT; 1 centre. Inclusion criteria: inpatients; infants and children with non-bloody diarrhoea (characteristics not stated) for < 5 days. Exclusion criteria: antibiotics in last 72 h; antidiarrhoeal drugs; other illness; severe malnutrition; immunocompromise. Number completing study: 47/47 (100%) in probiotic group and 47/47 (100%) in placebo group. (1) Lyophilized Lactobacillus acidophilius and Lactobacillus bifidus (Infloran berna; 1,000 million organisms tds). (2) Placebo. When interventions started not stated. (1) Mean duration of diarrhoea. (2) Proportion of participants with diarrhoea by day of treatment. (3) Mean hospital stay. Diarrhoea improved when no stool for 12 h or 2 consecutive formed stools. No adverse events observed. Unpublished data. Study location: Philippines (low child and adult mortality). Unpublished data. A Pant 1996 Study design: RCT; 1 centre. Inclusion criteria: inpatients; infants and children with > 3 watery stools in last 24 h and diarrhoea for < 14 days. Exclusion criteria: exclusive breastfeeding; septicaemia. Number completing study: 20/20 (100%) in probiotic group and 19/19 (100%) in placebo group. However, data extractable for subset with watery diarrhoea only: 14/20 (70%) in probiotic group and 12/19 (63.2%) in placebo group. No data for children with bloody stools presented. (1) Freeze dried Lactobacillus GG (10,000 million to 100,000 thousand million CFU bd for 2 days). (2) Placebo. Interventions started after 6 h ORF. (1) Mean duration of diarrhoea (time to last watery stool). (2) Mean stool frequency on days 1 and 2. Vomiting occurred in one child in the placebo group but did nt occur in the probiotic group. No other comment regarding adverse effects. Study location: Thailand (low child and adult mortality). Mean (standard deviation) weight for age z score -1.15 (0.95) in the probiotic group and -1.8 (1.4) in the placebo group. Bloody stools in 6 children in probiotic and 7 in placebo group. All stools negative for parasites and cryptosporidium; electron microscopy showed 2 rotavirus and 1 astrovirus cases in the probiotic group and 5 rotavirus cases in the placebo group. B
Interventions
Outcomes
Notes
Interventions
Outcomes
Notes
Allocation concealment
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Characteristics of included studies Study Methods Participants Raza 1995 Study design: RCT; 1 centre. Inclusion criteria: inpatients; undernourished infants and children with > 3 watery stools in last 24 h for < 14 days duration and at least moderate dehydration. Exclusion criteria: severe malnutrition; septicaemia. Number completing study: 36/40 participants; 4 withdrawals (2 diagnosed with cholera, 1 developed pneumonia, 1 refused anything by mouth). Results presented for 19/21 (90.5%) in probiotic group and 17/19 (89.5%) in placebo group. (1) Freeze dried Lactobacillus GG (100,000 million to one billion CFU bd for 2 days). (2) Placebo. Interventions started after 4 to 6 h ORF. (1) Stool frequency on days 1 and 2. (2) Frequency of vomiting on days 1 and 2. (3) Weight gain. (4) Outcomes for watery (non-bloody) diarrhoea also presented: mean (standard deviation) stool frequency day 2 for probiotic (n = 16) versus placebo (n = 16) was 4.4 (2.0) versus 6.6 (4.2), P = < 0.05, and persistent diarrhoea at 48 h was 5 (31%) versus 12 (75%), P = < 0.01. Definition of persistent diarrhoea not stated. Less vomiting in the probiotic group; myoclonic jerks occurred in one child in each group; no other comment regarding adverse events. Study location: Pakistan (high child and adult mortality). Children with bloody stools included. Duration of diarrhoea not measured (many children discharged before stool character had changed). B Rosenfeldt 2002a Study design: RCT; 2 centres. Inclusion: inpatients; children aged 6 to 36 months with 2 or more consecutive loose stools in 24 h and duration no more than 7 days. Exclusion criteria: underlying chronic disease or antibiotics prescribed during study period. Number completing study: 86 children enrolled of which 69 (80.2%) completed the study; exclusions after randomization were because antibiotics prescribed (3 control group/2 probiotic group), rapid recovery before intervention started (3 control group/1 probiotic group), non-compliant to protocol (4 control group/4 probiotic group). (1) Lyophilized Lactobacillus rhamnosus 19070-2 and Lactobacillus reuteri DSM 12246 (10,000 million CFU of each given twice daily for 5 days). (2) Identical placebo (skim milk powder and dextrose anhydrate). Interventions started as soon as possible after randomization and did not await rehydration. (1) Duration of diarrhoea (time from treatment start to appearance of first normal stool as recorded by parents). (2) Persistence of diarrhoea at end of intervention (day 5). No comment regarding adverse events.
Interventions
Outcomes
Notes
Interventions
Outcomes
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Characteristics of included studies Notes Study location: Denmark (very low child and adult mortality). Stool analysis showed rotavirus as the only pathogen in 40 (58%) children; 6 children had rotavirus and a bacterial pathogen identified; in addition, Campylobacter jejuni was isolated in 3 children and Salmonella typhimurium in 1 child. 32 children (15 probiotic group, 17 control group) had mild/moderate dehydration on admission; none were severely dehydrated. The probiotics appeared to reduce significantly the duration of diarrhoea in children treated within 60 hours of the onset of diarrhoea. Hospital stay was shorter in the probiotic group than the controls (mean 1.6 (standard deviation 1.0) versus 2.7 (standard deviation 2.0) respectively; P = 0.02). The probiotics also appeared to reduce significantly the number of children excreting rotavirus in the stools on day 5. B Rosenfeldt 2002b Study design: RCT; 19 day-care centres. Inclusion criteria: outpatients; children aged 6 to 36 months with 2 or more consecutive loose stools in 24 h as assessed by parents and with a duration no more than 7 days. Exclusion criteria: underlying chronic disease; antibiotics prescribed during study period. Number completing study: 50 children enrolled of which 43 (86%) participants completed the study. Exclusions were because of hospitalization with excessive vomiting and moderate dehydration (2 placebo group/3 probiotic group), 1 antibiotics prescribed (placebo group), 1 non-compliant with protocol (placebo group). (1) Lyophilized Lactobacillus rhamnosus 19070-2 and Lactobacillus reuteri DSM 12246 (10,000 million CFU of each given twice daily for 5 days). (2) Identical placebo. Interventions started as soon as possible after randomization. (1) Duration of diarrhoea (time from treatment start to appearance of first normal stool as recorded by parents). (2) Persistence of diarrhoea at end of intervention (day 5). No serious adverse events observed. Study location: Denmark (very low child and adult mortality). Stool analysis showed rotavirus as the only pathogen in 25 children, 2 had rotavirus and a bacterial pathogen identified, 2 had infection with Campylobacter jejuni and Salmonella typhimurium. 7 children (3 probiotic group, 4 placebo group) had mild/moderate dehydration on presentation; none were severely dehydrated. The probiotics appeared to reduce significantly the duration of diarrhoea in children treated within 60 h of the onset of diarrhoea. One participant in the probiotic group complained of constipation (no stools passed from day 3 for 10 days). B Shornikova 1997a Study design: RCT; 1 centre.
Interventions
Outcomes
Notes
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Characteristics of included studies Participants Inclusion criteria: inpatients; infants and children with >= 1 watery stool in last 24 h and diarrhoea for < 5 days. Exclusion criteria: not stated. Number completing study: 123/214 (57%) eligible children admitted during the study period enrolled; no reasons given for those not enrolled. 59/59 children allocated to probiotic group and 64/64 (100%) in placebo group completed the trial. (1) Lactobacillus strain GG (American type culture collection 53 103; 5000 million CFU bd as a dried powder for 5 days). (2) Placebo. Interventions started with oral rehydration solution. All participants with positive stool cultures received antibiotics. Effect of isotonic versus hypotonic oral rehydration solution also assessed. (1) Duration of diarrhoea (defined as last appearance of watery stools). (2) Weight gain. (3) Duration of hospital stay. No comment regarding adverse events. Study location: Russia (low child and high adult mortality). Amongst children with rotavirus diarrhoea, the probiotic (n = 13) reduced the number of watery stools compared with placebo (n = 21; P = 0.02, but no data given). A beneficial effect of the probiotic was not seen in those with bacterial diarrhoea (probiotic (n = 11) and placebo (n = 115), P = 0.42). Stool samples tested for rotavirus (Rotazyme, Dakopotts AS, Denmark) and cultured for Salmonella and Shigella. A Shornikova 1997b Study design: RCT; 2 centres. Inclusion criteria: inpatients; infants and children with >= 3 watery stools in last 24 h, diarrhoea for < 7 days; stools positive for rotavirus antigen (IDEIA Rotavirus, UK). Exclusion criteria: not stated. Number completing study: 86/97 (89%) enrolled participants were positive for rotavirus. 20 participants who received exclusively or mainly IV fluids were excluded. Results presented for 66/86 (77%) participants who received oral rehydration (20 in small dose group, 21 in large dose group, 25 in placebo group). (1) Freeze-dried Lactobacillus reuteri (low dose: 10 million CFU o.d. for maximum 5 days; high dose: 10,000 million to 100,000 million CFU o.d. for maximum 5 days). (2) Placebo. Interventions started with ORF. (1) Duration of diarrhoea (time to last watery stool in a 24-h period with no watery stools). (2) Stool frequency on day 2 of treatment. (3) Weight gain. No comment regarding adverse events.
Interventions
Outcomes
Notes
Interventions
Outcomes
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Characteristics of included studies Notes Study location: Finland (very low child and adult mortality). Data from high dose probiotic group used for continous outcomes. Data from low and high dose groups combined for non-continous outcomes. Duration of diarrhoea before admission greater in probiotic group (4.2 (standard deviation 1.4) days) than placebo group (2.9 (standard deviation 1.2) days). Number with persistent diarrhoea on day 3 derived from graph. B Shornikova 1997c Study design: RCT; 1 centre. Inclusion criteria: inpatients; infants and children with >= 3 watery stools in last 24 h; diarrhoea for < 7 days; ingested bovine dairy products. Exclusion criteria: immunosuppressive therapy or immune deficiency; allergy to bovine milk; serious underlying disorder; taken an investigational product during the preceding month. Number completing study: 41 participants initially enrolled; 19/19 (100%) in the probiotic group and 21/22 (95.5%) in the placebo group (1 participant in the placebo group removed because probiotic agent (Lactobacillus reuteri) was detected in stool; probiotic was administered to his sibling). (1) Freeze-dried Lactobacillus reuteri SD 2112 (10,000 million to 100,000 million CFU o.d.) for a maximum of 5 days. (2) Placebo for a maximum of 5 days. Interventions started at recruitment. (1) Weight gain. (2) Duration of diarrhoea (last appearance of watery stools). (3) Number of participants with watery diarrhoea according to day of treatment. (4) Stool frequency on days 2 and 3. (5) Number of participants with vomiting according to day of treatment. Less vomiting in the probiotic group; no other comment regarding adverse events. Study location: Finland (very low child and adult mortality). 12 (63%) of placebo group and 18 (86%) of probiotic group had stools positive for rotavirus antigen by enzyme immunoassay. Mean (standard deviation) percentage dehydration was greater in probiotic group (n = 19; 3.9 (1.3)) versus placebo group (n = 21; 3.0 (1.2); P = 0.02). A Simakachorn 2000 Study design: RCT; 1 centre. Inclusion criteria: inpatients; infants and children with acute, watery diarrhoea (stool frequency not stated) for <= 5 days. Exclusion criteria: mucous bloody stools or major systemic illness. Number completing study: 37/37 (100%) in probiotic group and 36/36 (100%) in placebo group. (1) Lyophilized, heat-killed Lactobacillus acidophilus LB (MA65/4E; Lacteol Fort sachets, Laboratoire du Lacteol du Docteur Boucard, Houdan, France; 20,000 million organisms and fermented culture medium 5 doses over 48 h). (2) Placebo. Interventions mixed with 5 ml water and started with ORF.
Interventions
Outcomes
Notes
Interventions
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Characteristics of included studies Outcomes (1) Duration of diarrhoea (2 consecutive well formed stools or no stool passed for 12 h). (2) Recovery from diarrhoea by day of treatment. (3) Recovery from diarrhoea at 24 h in rotavirus-positive cases. No comment regarding adverse events. Study location: Thailand (low child and adult mortality). 40 children (17 probiotic and 23 placebo) had received antibiotics before admission. Effect of probiotic in shortening duration of diarrhoea more marked in children who had not received antibiotics before admission. A Sugita 1994 Study design: quasi-RCT; 1 centre. Inclusion criteria: inpatients; infants and children < 2 years with acute rotavirus diarrhoea (stool characteristics described for each participant; stool frequency x 1-10/day; duration not stated); none had bloody stools. Exclusion criteria: none stated. Number completing study: 16/17 (94.1%) in probiotic group and 11/15 (73.3%) in control group. (1) Live Lactobacillus casei (1.5 g/day in 3 doses) for up to 3 weeks. (2) No additional treatment. Not stated when interventions started. All participants received lactase (1.5 g/day in 3 doses) and albumin tannate (0.1/kg/day in 3 doses). (1) Efficacy, as judged by a clinician. (2) Time to first formed stool. (3) Average stool frequency before and after treatment. (4) Persistence of stool rotavirus antigen 1 week after intervention. No adverse events observed. Study location: Japan (very low child and adult mortality). Results for time to first formed stool given for 16/17 (94.1%) participants in the probiotic group and 11/15 (73.3%) in the control group. Reasons for missing data not stated. Rotavirus antigen persisted in the stools of 1/9 (11.1%) children in the probiotic group and 2/8 (25%) in the control group. C Wunderlich 1989 Study location: RCT; 10 centres. Inclusion criteria: adults with "acute diarrhoea" (characteristics and duration not stated). Exclusion criteria: not stated. Number completing study (for persisting diarrhoea outcomes): 40/40 (100%) in probiotic group and 38/38 (100%) in placebo group; 3 participants from each group withdrawn on day 4 or later (causes for drop outs stated to be unrelated to medication); 4 participants assigned to probiotic group and 5 assigned to placebo group did not complete the study (reasons not stated). (1) Lyophilized Enterococcus SF 68 (Bioflorin; 75 million bacteria tds for 7 days). (2) Placebo. Not stated when interventions started.
Notes
Interventions
Outcomes
Notes
Interventions
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Characteristics of included studies Outcomes Notes Allocation concealment (1) Number of cases cured by day of treatment (definition of cure not stated). No adverse events observed. Study location: Switzerland and Lichtenstein (very low child and adult mortality). B
Notas: Allocation concealment: A = adequate, B = unclear, C = inadequate (see Methods of the review). bd: twice daily CFU: colony-forming units IV: intravenous NCHS: National Centre for Health Statistics o.d.: once daily ORF: oral rehydration fluid RCT: randomized controlled trial tds: three times daily
Characteristics of excluded studies Study Alexander 1971 Alvisi 1982 Barone 2000 Beck 1961 Bellomo 1979 Bellomo 1980 Reason for exclusion Not a randomized controlled trial; no non-probiotic group. Intervention groups not treated equally; antibiotics given to the non-probiotic group. No non-probiotic group. Not a randomized controlled trial. Cause of diarrhoea unclear. Additional treatment given to children with persisting diarrhoea. No extractable outcome data for meta-analysis: no non-probiotic group. Study included children with diarrhoea secondary to antibiotic treatment or associated with respiratory infection. Cause of diarrhoea unclear. Intervention groups not treated equally; antibacterials given to the non-probiotic group. Intervention groups not treated equally; antibiotics given to the non-probiotic group. No extractable outcome data for meta-analysis. No extractable outcome data for meta-analysis. Unclear whether a randomized controlled trial. Assessment of Lactobacillus GG in the prevention of diarrhoea. No extractable data for meta-analysis. Children with gastroenteritis and antibiotic-associated diarrhoea studied together. No non-probiotic group; details of randomization and allocation concealment not given. No non-probiotic group. No non-probiotic group. No non-probiotic group. Not a randomized controlled trial; probiotic versus antibiotic. No non-probiotic group. Not a randomized controlled trial.
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Bellomo 1982 Bin Li Xie 1995 Camarri 1981 Chapoy 1985 Chicoine 1973 Costa-Ribeiro 2000a Costa-Ribeiro 2000b Frigerio 1986 Girola 1995 Gracheva 1996 Isolauri 1991 Kaila 1992 Kaila 1995 Korviakova 2000 Majamaa 1995 Michielutti 1995
Characteristics of excluded studies Mitra 1990 Niv 1963 Ortlieb 1974 Pearce 1974 Pedone 1999 Pedone 2000 Pene 1966 Rautanen 1998 Saint-Marc 1991 Satoh 1984 Sepp 1995 Singh 1987 Tojo 1987 No non-probiotic group. Not a randomized controlled trial; some children with diarrhoea thought to be caused by antibiotic treatment also included. No extractable outcome data for meta-analysis; participants with acute diarrhoea and antibiotic-associated diarrhoea combined. Intervention groups not treated equally; calcium carbonate given as the placebo and may have reduced diarrhoea in the non-probiotic group. Assessment of milk fermented by Lactobacillus casei (strain DN-114 001) in the prevention of diarrhoea. Assessment of milk fermented by Lactobacillus casei (strain DN-114 001) in the prevention of diarrhoea. No non-probiotic group; participants with diarrhoea of various causes (infectious, post-antibiotics) grouped together. No extractable outcome data for meta-analysis; no data presented for placebo group. Not a randomized controlled trial; no non-probiotic group. Not a randomized controlled trial; no non-probiotic group. No extractable outcome data for meta-analysis; duration of diarrhoea given as median value only; proportion of participants cured stated for days 5 and 10 only. No probiotic specified. Unclear whether diarrhoea acute and whether a randomized controlled trial.
de dios Pozo-O 1978 Assessment of probiotic in the prevention of traveller's diarrhoea.
TAB LAS ADICIONALES Table 01 Assessment of methodological quality Trial Bhatnagar 1998 Boulloche 1994 Bruno 1981 Bruno 1983 Buydens 1996 Allocation sequence Adequate (randomization list) Adequate (random number tables) Unclear Adequate (randomization list) Adequate (randomization by central computer) Allocation concealme Blinding Loss to follow up Adequate Adequate Adequate Adequate Inadequate (< 90% in probiotic and placebo groups)
Unclear (not stated) Unclear - probably blinding not used. Unclear Unclear Unclear Adequate (randomization by central computer) Unclear Unclear Adequate (identical placebo) Unclear Adequate (identical placebo)
Carague-Orendain Unclear
Unclear whether placebo Adequate identical to probiotic
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Table 01 Assessment of methodological quality Cetina-Sauri 1994 Adequate (random table) D'Apuzzo 1982 Unclear Unclear Unclear whether placebo Unclear how many identical to probiotic (no participants randomized details of blinding given) at beginning of study Unclear whether placebo Adequate identical to probiotic (no details of blinding given) Adequate (placebo Unclear whether identical; code broken at withdrawals occurred at end of study) participating centres; also 36/323 (11.2%) participant data forms received at the co-ordinating centre were not analysed as incomplete and/or not compliant with protocol. Open study Adequate (identical placebo) Open study Adequate Inadequate (< 90% in probiotic and placebo groups) Adequate
Unclear
Guandalini 2000
Unclear
Unclear
Guarino 1997 Hochter 1990
Adequate (random number table) Unclear
Unclear Unclear
Isolauri 1994 Oandasan 1999
Unclear Adequate (random number table) Unclear Unclear Unclear Unclear
Unclear
Adequate Adequate (administration Adequate (randomization by of probiotic by independent person) independent person) Unclear Unclear Unclear Unclear Adequate (identical placebo) Adequate (identical placebo) Adequate (identical placebo) Adequate (identical placebo) Adequate Adequate (around 90% follow up in both groups) Inadequate Inadequate Inadequate
Pant 1996 Raza 1995 Rosenfeldt 2002a Rosenfeldt 2002b
Shornikova 1997a Adequate (randomization schedule)
Adequate Adequate (identical (randomization placebo) numbers sequentially assigned to participants as enrolled) Unclear Adequate (identical placebo)
Shornikova 1997b Unclear
Inadequate (participants receiving IV fluids excluded)
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Table 01 Assessment of methodological quality Shornikova 1997c Adequate (randomization schedule) Adequate Adequate (identical (randomization placebo) numbers sequentially assigned to participants as enrolled) Adequate (numerically-coded packages) Adequate (identical placebo) Adequate
Simakachorn 2000 Adequate (randomization code) Sugita 1994 Inadequate (allocation in order of hospitalization) Unclear
Adequate
Inadequate Open study (allocation in order of hospitalization) Unclear Adequate (identical placebo)
Inadequate (< 90% follow up in placebo group) Adequate
Wunderlich 1989
Table 02 Summary of study design factors relevant to pooling data Study Probiotic Age group In- or Diarrhoea Dysentery Antibiotics Child/adult Diarrhoea Notes outpatient aetiology excluded? excluded death resolution Community Excluded N acquired if gross bloody stools High/high 2 consecutive formed stools, <= 3 stools in 24 h of which at least 2 were formed or no stool for 12 h Very low/very low Time to first normal stool All malnourished boys; all participants given intravenous cephalosporin and gentamicin
Bhatnagar Live Infants/children Inpatient 1998 Streptococcus thermophilus + Lactobacillus bulgaricus
Boulloche Killed Infants/children Inpatient 1994 Lactobacillus acidophilus LB strain
Community Not stated Y acquired + data for rotavirus subgroup
No details of nutritional status. All participants > 5% weight loss No details of nutritional status. Excluded if Salmonella typhi isolated from stools
Bruno 1981
Live Adults Enterococcus LAB strain SF68
Inpatient
Community Not stated Not stated Very acquired low/very low
2 or less formed stools/d and no abdominal pain or fever
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Table 02 Summary of study design factors relevant to pooling data Bruno 1983 Live Adults Enterococcus mainly LAB strain SF68 Inpatient Community N acquired N Very low/very low Not stated No details of nutritional status. All had c h l o r a m p h e n i c o l at start of treatment. Typhoid cases excluded < 3/day and semisoloid or solid and no associated symptoms No details of nutritional status. Excluded if severe diarrhoea (dehydration with weight loss > 10%)
Buydens 1996
Live Adults Enterococcus LAB strain SF68
Inpatient Community Y + acquired outpatient
Very low/very low
C a r a g u e O r e n d a n i Lactobacillus Children acidophilius and Lactobacillus bifidus (Infloran berna)
Inpatient Community Y + acquired outpatient
Low/low
No stool Excluded for 12 h or if severe 2 malnutrition consecutive formed stools < 4 stools in 24 h and absence of liquid stools <2 stools/day, formed, yellow/brown stools without mucus and no abdominal pains vomiting or fever for the whole day No details of nutritional status
Cetina-Sauri S a c c h a r o m y c e s Infants/children Unclear 1994 boulardii (unclear if live preparation) D'Apuzzo Live Children 1982 Streptococcus faecium strain SF68 Unclear
Community Y acquired
Low/low
No details of nutritional status
Pgina 31
Table 02 Summary of study design factors relevant to pooling data Guandalini Live Infants/children Inpatient 2000 Lactobacillus + GG (ATC outpatient 53103) Community N acquired (separate results for rotavirus and bacterial diarrhoea) N Very Last fluid low/very stool low + High/High No details of nutritional status
Guarino 1997
Live Infants/children Outpatient Community Not stated Y Lactobacillus acquired casei (separate strain GG results for (Dicoflor) rotavirus) S a c c h a r o m y c e s Adults boulardii (Perenterol; unclear if live preparation) Outpatient Community Y acquired Y
Very low/very low
Last fluid stool
Weight:height ratio < 5 percentile excluded No details of nutritional status
Hochter 1990
Very low/very low
Score derived from stool frequency and consistency
Isolauri 1994
Live Infants/children Inpatient Lactobacillus casei strain GG
Rotavirus Y only
Not stated Very low/very low Y Low/low
Not stated All well nourished
Oandasan Live Infants/children Inpatient 1999 Lactobacillus acidophilius and Lactobacillus bifidus (Infloran berna) Pant 1996 Live Infants/children Inpatient Lactobacillus GG
Community Y acquired
No stool Excluded for 12 h or if severe 2 malnutrition consecutive formed stools
Community N acquired
Low/low
Last watery stool
Some malnutrition. Data for watery stools only All u n d e rn o u ri s h e d , but severe malnutrition excluded
Raza 1995
Live Infants/children Inpatient Lactobacillus casei strain GG
Community N acquired
High/high Not used
Pgina 32
Table 02 Summary of study design factors relevant to pooling data Rosenfeldt Live Infants/children Inpatient 2002a Lactobacillus rhamnosus 19070-2 + Lactobacillus reuteri DSM 12246 Community Not stated Not stated Very acquired low/very low First normal stool No details of nutritional status. Participants excluded if given antibiotics during study period No details of nutritional status. Participants excluded if given antibiotics during study period No details of nutritional status. Antibiotics for all participants with Salmonella or Shigella in stool cultures No details of nutritional status. Intravenous fluid excluded No details of nutritional status. Intravenous fluid excluded
Rosenfeldt Live Infants/children Outpatient Community Not stated Not stated Very 2002b Lactobacillus acquired low/very rhamnosus low 19070-2 + Lactobacillus reuteri DSM 12246
First normal stool
Shornikova Live Infants/children Inpatient 1997a Lactobacillus GG (American type culture Collection 53 103)
Community Not stated N acquired + data for rotavirus subgroup
Low/high
Last watery stool
Shornikova Live Infants/children Inpatient 1997b Lactobacillus reuteri
Rotavirus Y only
Not stated Very low/very low
Last watery stool in a 24-h period with no watery stools Last watery stool
Shornikova Live Infants/children Inpatient 1997c Lactobacillus reuteri SD 2112
Pgina 33
Table 02 Summary of study design factors relevant to pooling data Simakachorn Killed Infants/children Inpatient 2000 Lactobacillus acidophilus LB strain Community Y acquired, some results for rotavirus positives Rotavirus Y only N Low/low 2 consecutive well-formed stools or no stool passed for 12 h First formed stool Some participants had severe or moderate malnutrition No details of nutritional status. All participants received lactase and albumin tannate
Sugita 1994
Live Infants/children Inpatient Lactobacillus casei
Very low/very low
Wunderlich Live Adults 1989 Enterococcus mainly LAB strain SF68
Inpatient
Not stated No details of nutritional status
CARTULA Titulo Autor(es) Contribucin de los autores Probiticos para el tratamiento de la diarrea infecciosa Allen SJ, Okoko B, Martinez E, Gregorio G, Dans LF Stephen Allen, Leonila Dans, y Germana Gregorio identificaron artculos para la inclusin en la revisin. Leonila Dans y Elizabeth Martinez evaluaron la calidad del estudio y Germana Gregorio resolvi cualquier discrepancia. Stephen Allen y Okoko Brown extrajeron los datos. Stephen Allen asumi la responsabilidad principal del anlisis y la redaccin de la revisin.Todos revisores contribuyeron a la versin final. 2001/2
Nmero de protocolo publicado inicialmente Nmero de revisin publicada inicialmente Fecha de la modificacin ms reciente" "Fecha de la modificacin SIGNIFICATIVA ms reciente
2004/2
20 diciembre 2003
20 junio 2003
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Cambios ms recientes
ISSUE 2, 2004- Resultados primarios: Se agreg el resultado "diarrea de tres das de duracin o ms, y de cuatro das de duracin o ms". Despus de revisar los estudios seleccionados, estaba claro que muchos estudios informaron la proporcin de participantes con diarrea de tres o cuatro das de duracin o ms despus de la intervencin. Por lo tanto, estas medidas de resultado se incluyeron en el metanlisis.- Resultados secundarios: se reemplaz "efectos secundarios" y "vmitos" por "eventos adversos". Se obtuvieron datos sobre los resultados adversos registrados durante los ensayos, independientemente de la evaluacin de su causalidad. Los resultados "Necesidad de realizar una rehidratacin intravenosa no programada despus de la asignacin al azar" y "Mortalidad" son ahora resultados secundarios. 25 junio 2002
Fecha de bsqueda de nuevos estudios no localizados Fecha de localizacin de nuevos estudios an no incluidos/excluidos Fecha de localizacin de nuevos estudios incluidos/excluidos Fecha de modificacin de la seccin conclusiones de los autores Direccin de contacto
El autor no facilit la informacin
Dr Stephen Allen Senior Lecturer in Paediatrics Swansea Clinical School University of Wales Swansea The Grove Building Swansea SA2 8PP West Glamorgan UK Tlefono: 01792 513493 E-mail: S.J.Allen@Swansea.ac.uk Facsimile: 01792 513054 CD003048 Cochrane Infectious Diseases Group HM-INFECTN
Nmero de la Cochrane Library Grupo editorial Cdigo del grupo editorial
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RESUMEN DEL METANLISIS 01 Probitico versus control Resultado 01 Diarrea de tres o ms das de duracin 02 Diarrea de cuatro das de duracin o ms 03 Duracin media de la diarrea (horas) 04 Media de la frecuencia de deposiciones durante el da 2 05 Media de la frecuencia de deposiciones durante el da 3 N de estudios 15 13 12 N de participantes 1341 1228 970 Mtodo estadstico Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95% Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC del 95% Tamao del efecto 0.66 [0.55, 0.77] 0.31 [0.19, 0.50] -30.48 [-42.46, -18.51]
417
Diferencia de medias -1.51 [-1.85, -1.17] ponderada (efectos fijos) IC del 95% Diferencia de medias -1.31 [-1.56, -1.07] ponderada (efectos fijos) IC del 95%
447
02 Anlisis de sensibilidad; diarrea de tres o ms das de duracin Resultado 01 Generacin de la secuencia de asignacin 02 Ocultamiento de la asignacin 03 Cegamiento 04 Seguimiento N de estudios N de participantes Mtodo estadstico Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95% Tamao del efecto Subtotales nicamente Subtotales nicamente Subtotales nicamente Subtotales nicamente
03 Anlisis de sensibilidad: diarrea de cuatro das de duracin o ms Resultado 01 Generacin de la secuencia de asignacin 02 Ocultamiento de la asignacin 03 Cegamiento 04 Seguimiento N de estudios N de participantes Mtodo estadstico Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95% Tamao del efecto Subtotales nicamente Subtotales nicamente Subtotales nicamente Subtotales nicamente
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04 Anlisis de sensibilidad; duracin media de la diarrea (horas) Resultado 01 Generacin de la secuencia de asignacin 02 Ocultamiento de la asignacin N de estudios N de participantes Mtodo estadstico Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC del 95% Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC del 95% Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC del 95% Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC del 95% 05 Nios con diarrea por rotavirus Resultado 01 Duracin media de la diarrea (horas) N de estudios 4 N de participantes 231 Mtodo estadstico Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC del 95% Tamao del efecto -38.10 [-68.10, -8.10] Tamao del efecto Subtotales nicamente Subtotales nicamente Subtotales nicamente Subtotales nicamente
03 Cegamiento
04 Seguimiento
06 Estrato de mortalidad de nios y adultos en los pases donde se realizaron los ensayos (nios / adultos) Resultado 01 Diarrea de tres o ms das de duracin 02 Diarrea de cuatro o ms das de duracin 03 Duracin media de la diarrea (horas) 04 Media de la frecuencia de deposiciones durante el da 2 05 Media de la frecuencia de deposiciones durante el da 3 N de estudios N de participantes Mtodo estadstico Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95% Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC del 95% Tamao del efecto Subtotales nicamente Subtotales nicamente Subtotales nicamente
Diferencia de medias Subtotales ponderada (efectos fijos) IC nicamente del 95% Diferencia de medias Subtotales ponderada (efectos fijos) IC nicamente del 95% 07 Edad de los participantes
Resultado 01 Diarrea de tres das de duracin o ms 02 Diarrea de cuatro o ms das de duracin
N de estudios
N de participantes
Mtodo estadstico Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%
Tamao del efecto Subtotales nicamente Subtotales nicamente
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07 Edad de los participantes 03 Media de la frecuencia de deposiciones durante el da 2 04 Media de la frecuencia de deposiciones durante el da 3 Diferencia de medias Subtotales ponderada (efectos fijos) IC nicamente del 95% Diferencia de medias Subtotales ponderada (efectos fijos) IC nicamente del 95%
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GRFICOS Y OTRAS TABLAS Fig. 01 Probitico versus control

01.01 Diarrea de tres o ms das de duracin
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01.02 Diarrea de cuatro das de duracin o ms
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01.03 Duracin media de la diarrea (horas)
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01.04 Media de la frecuencia de deposiciones durante el da 2
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Fig. 02 Anlisis de sensibilidad; diarrea de tres o ms das de duracin

02.01 Generacin de la secuencia de asignacin
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02.02 Ocultamiento de la asignacin
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02.03 Cegamiento
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02.04 Seguimiento
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Fig. 03 Anlisis de sensibilidad: diarrea de cuatro das de duracin o ms

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03.03 Cegamiento
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03.04 Seguimiento
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Fig. 04 Anlisis de sensibilidad; duracin media de la diarrea (horas)

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04.03 Cegamiento
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04.04 Seguimiento
Fig. 05 Nios con diarrea por rotavirus

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Fig. 06 Estrato de mortalidad de nios y adultos en los pases donde se realizaron los ensayos (nios / adultos)
06.01 Diarrea de tres o ms das de duracin
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06.02 Diarrea de cuatro o ms das de duracin
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Fig. 07 Edad de los participantes

07.01 Diarrea de tres das de duracin o ms
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07.02 Diarrea de cuatro o ms das de duracin
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Probiticos para el tratamiento de la diarrea infecciosa

Allen SJ, Okoko B, Martinez E, Gregorio G, Dans LF

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Notes Allocation concealment Study Methods Participants

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Probiticos para el tratamiento de la diarrea infecciosa

Probiticos para el tratamiento de la diarrea infecciosa

de dios Pozo-O 1978 Assessment of probiotic in the prevention of traveller's diarrhoea.

Unclear whether placebo Adequate identical to probiotic

Probiticos para el tratamiento de la diarrea infecciosa

Guarino 1997 Hochter 1990

Adequate (random number table) Unclear

Isolauri 1994 Oandasan 1999

Unclear Adequate (random number table) Unclear Unclear Unclear Unclear

Pant 1996 Raza 1995 Rosenfeldt 2002a Rosenfeldt 2002b

Shornikova 1997a Adequate (randomization schedule)

Shornikova 1997b Unclear

Inadequate (participants receiving IV fluids excluded)