Grupo de Heterobetanas (UAH)

La qumica del microondas

El grupo de la Universidad de Alcal combina investigacin bsica con la aplicada por contrato a travs de la Planta Piloto de Qumica Fina
Lo normal en un microondas es verlo en una cocina. De un tiempo para esta parte, sin embargo, tambin es posible encontrarlo en muchos laboratorios de Qumica Orgnica. Uno de ellos es el de Julio lvarezBuilla, en la Universidad de Alcal, uno de los pioneros de su uso en Europa. Gracias a este electrodomstico comn se estn revisando muchas de las reacciones qumicas clsicas, al tiempo que definiendo nuevas en investigacin bsica y aplicaciones industriales. lvarezBuilla lo emplea de forma rutinaria en su Grupo de Heterobetanas, nombre que hace referencia a unas molculas dotadas de alta reactividad, con las que se construyen complejos qumicos de inters en reas como la genmica o la electrnica molecular.
XAVIER PUJOL GEBELL lvarez-Builla (izquierda) con dos de sus colaboradores en el laboratorio.

La qumica heterocclica se ha ganado un lugar destacado en investigacin bsica y aplicada. En ella destacan las heterobetanas, compuestos de una alta reactividad gracias a la presencia, en una misma molcula, de grupos cargados positiva y negativamente. El inters de estas molculas, uno de cuyos grupos ms slidos en Espaa es el coordinado por Julio lvarez-Builla, en la Universidad de Alcal de Henares, se extiende desde las lneas ms puramente acadmicas como la investigacin y sntesis de heterociclos, hasta las de carcter ms aplicado como el diseo de molculas de inters farmacolgico o, incluso, destinadas a la electrnica molecular. De todas las opciones de trabajo del grupo de lvarez-Builla, en el que se integran unos 30 investigadores, destaca con luz propia la llamada qumica de microondas, una tecnologa muy de moda, en palabras de su coordinador, que est permitiendo redefinir multitud de reacciones en las que el factor trmico juega un papel esencial. La principal ventaja del uso de esta tecnologa es el ahorro en tiempo. Lo que antes hacas en tres das ahora lo puedes hacer en tres minutos. Pero no es la nica: por norma general, el rendimiento de las reacciones qumicas aumenta; y el precio del instrumental es extraordinariamente asequible, puesto que para una parte considerable de los experimentos pueden usarse microondas domsticos como los que hay en cualquier cocina. Cuando se calienta una muestra en una reaccin convencional durante tres das, se est generando el producto final pero, al mismo tiempo, se destruye. Esto es as por el propio efecto trmico, que induce la aparicin de contaminantes y a prdidas importantes de rendimiento. En el microondas, en cambio, los enlaces de las molculas de los reactivos vibran en resonancia con la radiacin recibida, con lo que reaccionan muy rpidamente y no se destruye el producto final. Se trata de un calentamiento rpido y sbito en toda la masa de la muestra y la vibracin, si se modula la energa, no destruye el producto.

El uso del microondas est permitiendo reescribir muchas reacciones qumicas clsicas en las que media el factor trmico, con un gran ahorro de tiempo y mejora del rendimiento

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Debido precisamente a estas caractersticas, muchos grupos en el mundo, varios de ellos espaoles, estn reescribiendo reacciones clsicas o de uso corriente en laboratorios acadmicos o industriales, como hace aos se hiciera con otra fuente de energa, los ultrasonidos. Pero no es ste el inters del grupo madrileo, a pesar de que lvarez-Builla consta como uno de los pioneros de esta tcnica en Europa. Por el contrario, entienden que es una tecnologa que aporta ventajas en su trabajo y la utilizan de forma rutinaria en sus trabajos de investigacin siempre que se demuestre su validez. Por ejemplo, en la generacin de pequeas muestrotecas de productos, a partir de una nica reaccin, pero empleando distintos sustratos, por ejemplo, para la sntesis de carbolinas, una reaccin clsica que se realiza, por la va convencional, en tres pasos con rendimientos medios del 30% al 40% y que, gracias al microondas, es posible hacerla en uno solo, en mucho menos tiempo y con un rendimiento que supera el 95%. O la reaccin de sntesis de 1,4-dihidropiridinas (productos antihipertensivos denominados antagonistas de calcio), que hoy pueden preparase en apenas tres minutos, cuando el mtodo clsico requera de 24 a 48 horas. Grupos protectores El uso de esta tecnologa tambin les ha permitido desarrollar otras lneas propias diferenciales. Una de ellas es poner a punto protocolos para el manejo de los denominados grupos protectores, fragmentos empleados en determinadas estructuras qumicas, para bloquear grupos funcionales e impedir que reaccionen. El grupo protector tiene que ser inerte para una reaccin concreta y debe poder eliminarse, despus del proceso, con facilidad. Descubrimos que hay una serie de grupos muy comunes en qumica de aminocidos que cuando se irradiaban en un microondas desaparecan en segundos, cuenta lvarez-Builla. Son los grupos BOC. Elaboraron una pequea coleccin con derivados de este tipo y empezaron a evaluarlos en distintas reacciones. Los BOC se volatilizan, porque se convierten en subproductos gaseosos. Como resultado, queda el aminocido limpio, sin grupos protectores. Los diferentes grupos BOC, dependiendo a qu grupo o a que tomo estn unidos, tardan ms o menos en descomponerse. De este modo, el grupo de la Universidad de Alcal ha desarrollado una metodologa que permite eliminar el grupo protector selectivamente en funcin del tiempo, es decir, se puede programar la eliminacin. Esta metodologa les ha permitido desarrollar compuestos de inters en neurofarmacologa. Heterobetanas y ADN La posibilidad de disponer cargas distintas en tomos diferentes permite construir sistemas heterocclicos, con heterobetanas, ms o menos complejos. Una de las principales lneas del grupo consiste precisamente en generar sistemas complejos unidos por enlaces poliacetilnicos. Son productos del tipo colorantes de nueva generacin para ptica no lineal o para electrnica con sistemas orgnicos, resume su coordinador. Es una apuesta de futuro que se produce a travs de compuestos
Microcolumnas para sntesis qumica.

La investigacin por contrato en la Planta Piloto permite aproximaciones pluridisciplinares y solventar demandas de externalizacin de las empresas

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organometlicos de paladio para hacer sustituciones en sistemas heterocclicos complejos y unirlos con este tipo de enlaces, es decir, sustituir un sistema positivo con otro negativo a travs de un enlace poliacetilnico. El sistema permite una transferencia electrnica desde el sistema negativo al positivo con simetra lineal y trigonal. La molcula resultante, dice lvarez-Builla, abre la posibilidad de generar materiales de inters en el diseo de circuitos moleculares. Su intencin en este campo es construir esqueletos cada vez ms complejos para ofrecrselos a fsicos del estado slido, que tomen sus molculas y las ensayen como semiconductores orgnicos. Otra rea donde est destacando el grupo es en qumica radicalaria, una rama que la practica relativamente poca gente en el mundo. De lo que se trata, en esencia, es de crear radicales sobre un sistema de heterobetana, lo que facilita diversas reacciones de ciclacin. De forma simple y en un solo paso, seala el investigador, se convierten unas materias primas sencillas en sistemas heterocclicos complejos. Los sistemas resultantes son de inters por su potencial de interaccin con molculas de ADN. El grupo trabaja con el objetivo de conseguir algo as como pinzas qumicas capaces de reconocer en el ADN agrupamientos de bases determinadas. Lo que pasa es que todava no sabemos bien para que sirve eso, comenta, aunque el potencial, matiza de inmediato, parece importante. De entrada, es un reactivo que puede ser til para reconocer determinadas zonas ms ricas en pares de bases concretas. De estas molculas esperan que puedan surgir agentes antitumorales, o productos basados en la inhibicin de la expresin gnica, aunque el objetivo queda todava muy lejos. El sistema no corta el ADN sino que simplemente forma un complejo, lo que abre la puerta a un posible uso como marcador. La intencin es conferirle selectividad, algo que todava nadie ha conseguido. Nuestras pinzas estn constituidas por dos sistemas intercalantes, unidos por un linker o espaciador. Se introducen entre pares de bases y se asocian a cuatro pares. Lo que se pretende es que puedan reconocerlas. El paso siguiente sera conformar la molcula como reactivo. Si estuviera dotado de la suficiente selectividad, podra identificar secuencias de ADN cortas, con lo que podra actuar como inhibidor aadindole agrupamientos especficos.

Investigacin por contrato

Julio lvarez-Builla comparte su tarea como coordinador del Grupo de Heterobetanas con el cargo de director cientfico de la Planta Piloto de Qumica Fina de la Universidad de Alcal, una instalacin que lleva funcionando desde 1998. El objetivo de la planta es centralizar los proyectos ms aplicados de la universidad, los dotados de mayor componente industrial, y dar salida a lo que se denomina investigacin por contrato. Entendamos que en Madrid haba suficientes empresas de

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alta tecnologa con demandas de servicios y proyectos tecnolgicos, resume. El centro se ha organizado desde su nacimiento con la participacin de distintos departamentos de la universidad. En especial, los de Qumica Orgnica, Qumica Analtica, Ingeniera Qumica y Microbiologa, adems de colaboraciones con otros como Matemticas o Farmacia Galnica. La suma de todos ellos permite aproximaciones interdisciplinares a proyectos que se desarrollan en el entorno de tres grandes mdulos del centro: Quimiotecnologa, Anlisis y Gestin de Residuos e Ingeniera Qumica y Biotecnologa. Los mdulos se integran en la Planta Piloto, el principal campo de trabajo de la cual es, por la abundancia de la demanda, la industria farmacutica. Una de las frmulas ms usuales de colaboracin con la industria es la externalizacin de servicios o proyectos de investigacin. Este es el caso, por ejemplo, del trabajo llevado a cabo con la multinacional Lilly, una empresa que, entre otras muchas actividades, desarrolla una intensa labor en qumica combinatoria. Sus robots generan, en paralelo, grandes colecciones de productos pero con muy pequea cantidad de cada uno, explica lvarez-Builla. Una vez ha identificado cual de esos productos tiene actividad biolgica de inters, contina, precisan de una cierta cantidad del producto para llevar a cabo estudios posteriores en modelos animales o para cualquier otro tipo de aplicacin. Desde la Planta de Qumica Fina se redisea el proceso de sntesis, se escala para ese nivel de produccin, normalmente an reducido, y se genera el producto. Es un proceso complejo que suele llevarnos varios meses y que va mucho ms all de un simple servicio tecnolgico. Otra frmula es la que se ilustra con su colaboracin con CERMOL, una promotora de investigacin farmacutica, financiada por varias empresas de tamao medio europeas. Para esta empresa se han elaborado desde colecciones de producto anlogos, para generar una patente, o adems producir lotes, de hasta unos 30 kg de producto, para ensayos en modelos animales, para los que, previamente, se ha tenido que disear y escalar el proceso de sntesis. La Planta Piloto tambin ha colaborado con empresas de frmacos genricos interesadas en la sntesis de metabolitos de frmacos, destinados a estudios toxicolgicos. Al presentar el producto a registro en el Ministerio de Sanidad, pueden aportar ms datos, puntualiza lvarez-Builla, un aspecto que puede ser relevante para su aprobacin rpida. Los distintos trabajos llevados a cabo por la Planta Piloto, concluye el investigador, son prometedores porque demuestran que hay demanda de proyectos de este tipo en Espaa. Todava es poco, dice, en comparacin con los nmeros que se manejan en Estados Unidos o Europa, pero significativo por cuanto se favorece el contacto con empresas que de otro modo nunca habran acudido a la universidad. La planta, resume, contribuye a un lento pero muy necesario cambio de cultura en las empresas espaolas, la cultura de la innovacin.

FICHA TCNICA Grupo de Heterobetanas. Departamento de Qumica Orgnica, Universidad de Alcal. 28871 Alcal de Henares Coordinador: Julio lvarez-Builla Telfono: 91 885 5068 Fax: 91 885 5057 julio.alvarez@uah.es Lneas de investigacin: Qumica combinatoria, sntesis con microondas; obtencin de agentes bisintercalantes sobre ADN. Planta Piloto de Qumica Fina: Apoyo a industrias del sector qumico-farmacutico para el desarrollo de nuevas tecnologas qumicas, biotecnolgicas y de gestin de residuos.